DE1593762A1

DE1593762A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen

Info

Publication number: DE1593762A1
Application number: DE19671593762
Authority: DE
Inventors: Zeile Karl Prof Dr; Albrecht Dr Engelhardt; Herbert Dr Koeppe; Gerhard Dr Ludwig
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-02-06
Filing date: 1967-02-06
Publication date: 1972-06-08
Also published as: FI49496C; FI49496B; CH510635A; YU32761B; ES369540A1; ES369538A1; ES369539A1; ES369537A1; CH511212A; YU25268A; IL29416A; YU32701B; CH521310A; CH510636A; CH506482A; FR8040M; ES369542A1; ES369544A1; ES369543A1; CH510633A

Description

Case 1/275
Dr.Ve/Ba

Dr. F Zumetein sen. - Dr. E. Aesmann Dr.ILKoenigtberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumttein jun. Pqtentanwfllte

8 München 2, Bräuhauutraß· 4/III

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

CH. BOEHRINGEH SOHN, Ingelheim am Rhein

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-

2-hydroxy-3-alkylaminopropanen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten l-Phenoxy-Z-hydroxy-i-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel

^El

^R3

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Neue Unterlagen (Art.; § l aus. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungeges. v. 4. 9.1967J

In dieser Formel bedeuten

R die Isopropyl- oder die t-Butylgruppe; R₁ einen Rest mit der Teilformel -(0Η₂)_χ-0Ν, (ΟΗ₂)_χ-ΝΗ₂ oder (⁰Hp)_x+-I-OH (wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet), -COOH oder -COOCH₅; Rp eine Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Thiοalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Cyano (= -CN)-gruppe, oder dann Wasserstoff, wenn R₁ von einer Cyano- sowie von einer Aminogruppe verschieden ist;

R, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.

Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:

1.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

'/ \>-OOH,-Z II

^S3

in der R₁ - R₅ wie in Formel I definiert sind und Z die Gruppe -CH-CH₂ oder -CHOH-CH₂-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit

0
einem Ν,Ν'-Dialkylharnstoff der allgemeinen Formel

RHN - J - NHR III

in der R wie in Formel I definiert ist.

Dabei bildet ach in einer Stufe die gewünschte Verbindung der Formel I.

Man läßt die Reaktion am besten in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel wie Tetralin, Dekalin, Benzonitril o.a. oder in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 150 - 220⁰C, vorzugsweise 180 - 220⁰C, ablaufen. Die Verwendung von nicht

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mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Tetralin bietet dabei den Vorteil, daß die basischen Anteile durch Extraktion mit sauren wäßrigen Lösungen direkt isoliert werden können. Die Reaktion ist nicht bzw. nur sehr schlecht durchführbar, wenn hitzeempfindliche Gruppen (z.B. ungesättigte Reste oder Aminogruppen) im Ausgangsmaterial der Formel II anwesend sind.

Die neuen Verbindungen können auch nach anderen üblichen Methoden hergestellt werden, wobei sich folgende Verfahren besonders bewährt haben:

2.) Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Isopropyl- oder t-Butylamin in für derartige Reaktionen üblicherweise.

3.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-OKt IV

in der R^ - R, wie in Formel I definiert sind und in der Kt ein Wasserstoffatom oder ein Kation, beispielsweise das Ion eines Alkalimetalls bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Z - CH₂ - NHR

in der Z wie in Formel II und R wie in Formel I definiert ist,

4.) Einführung des Restes R in ein primäres Amin der Formel

R-,

// Xs-OCH₉-CHOH-CH₉-NH₉ VI

V/

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in dor R^ - R, wie ir» Formel I definiert sind, auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit lsopropyl- oder t-Butylhalogeniden oder bei Einführung des Isopropylrestes, auch durch reduktive Alkylierung mittels Wasserstoff und Aceton.

5.) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel

^-U, Sch

// v\ I

// \\-QCH₀-CHOH-CH₀-N - R VIΊ

in der R und R, - R~ die oben genannte Bedeutung haben und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest, bedeutet.

6.) Reduktion der Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

'/ \>-00H₂-X-NHR VIII

R₃

in der R und R^ - R, wie bei Formel I definiert sind und X die Gruppe -CO-CH₂- oder -CHOH-CHO- bedeutet. Die Reduktion kann in üblicher Weise, z.B. mittels Aluminiumisopropylat oder Natriumamalgam erfolgen.

7.) Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formel

// X^ -OCH₀-CH CH₀ IX

/ 2 ι ι <L

R₀ -η C

2 R₃ ,ι

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oder »ines Harnstoffderivate der Formel

-UOHo-CHOH-CH₀-N-C-NR,Rc X

² I Il ^{4 5}

R₂ Λ—t—' R 0

in welchen Formeln R und R-, - R, wie bei Formel I definiert sind und R, sowie R₁-* die gleich, oder verschieden sein können, einen Alkylrest, vorzugsweise niederes Alkyl, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, bedeuten, beispielsweise mittels starker Natron- oder Kalilauge.

ii.) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß bei Verbindungen, die bereits die 3-Alkylaminopropanol-(2)-Kette tragen, bei denen jedoch einer der Substituenten R-, R« oder R, im Phenylkern noch nicht vorhanden ist, sondern eine leicht in den betreffenden Rest überführbare Gruppe bedeutet, diese Gruppe nach üblichen Methoden in den Rest R₁ bzw. Rg bzw. R, überführt wird. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel

XS₁-OCH₂-CHOh-CH₂-NHR XIa

in der R, R₂ und R, wie in Formel I definiert sind und A eine nach üblichen Methoden in R₁ überftihrbare Gruppe wie die CONH₂-, -CH=NOH, -(CH₂)^-HaI (Hai = Halogen) oder NOg-Gruppe bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

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^Rl

// \>-OCH₀-CHOH-CH₀-NHr

_o—VJIl¹UiL—\Jiirt—HiUl XXb

in der R, R-, und R^ wie in Formel I definiert sind und B eine nach üblichen Methoden in R₂ überführbare Gruppe wie eine Hydroxyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgruppe bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

-OCH₂-CHOh-CH₂-NHR XIc

in der R, R-, und Rp wie in Formel I definiert sind und C eine leicht nach üblichen Methoden in E₅ überführbare Gruppe wie die Hydroxy- oder Aldehydgruppe bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen, indem man die jeweils erforderliche übliche Methode (Wasserabspaltung, Reduktion, Austauschreaktion, Alkylierung) anwendet.

9.) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

R-,

// XV-OCH₀-CHOB-Ch₀NHR XII

in der R und R-, - R, wie in Formel I definiert sind und G eine 13

leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acetalgruppe) bedeutet.

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'/ V^-OCH₂-CHOH-CH₂-NHr XIII

— 7 —

10.) üinführung ein·- Halogenat ;Ef? in Verbindungen der Formel

^El

R₂

in der R, R, und R₂ wie in Formel I definiert sind, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid bei erhöhter Temperatur. Hierbei werden solche Verbindungen der Formel I erhalten, worin R, ein Halogenatom bedeutet.

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren 1 - 10 sind zum großen Teil bereits bekannt. Sie können generell nach Üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die zumeist als Ausgangsmaterial benutzten substituierten l-Phenoxy-2,3-epoxypropane der Forael II können beispielsweise durch Umsetzung eines am Benzolkern entsprechend substituierten Phenols oder Phenolate der Formel IV mit l-Halogen-2,3-epoxypropanen, z.B. Epichlorhydrin, unter alkalischen Bedingungen gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel IV können, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So können die Cyanophenole (insbesondere solche mit zusätzlichen Alkyl- und Alkoxygruppen) durch Wasserabspaltung aus entsprechend substituierten phenolischen Benzaldoximen gewonnen werden, die ihrerseits aus den entsprechenden (bekannten) phenolischen Benzaldehyden zugänglich sind. Sie können durch Reduktion In die entsprechenden Aininomethylphenole überführt werden.

Cyanophenole mit zusätzlicher Alkylgruppe am Benzolkern werden am besten durch Umsetzung des einfachen Cyanophenols mit Allylbromid unter Umlagerung des als "wischenstufe entstehenden Allyläthers in die am Kern allylierte Verbindung gewonnen. Cyanophenole mit zusätzlichem Halogen am Benzolkern können zweckmäßig auch durch

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Halogenierung der einfachen Cyanophenole mit Halogenwasseratoffsäure/HpC^ gewonnen werden. Gyanome Allylphenole sind aus den entsprechenden Benzylnitrilen durch Einführen einer Nitrogruppe und deren Überführung in eine Hydro,·.„, ig/.uppe in üblicher Weise (Reduktion, -Diazotieren und Verkochen) zugänglich, sie können durch Reduktion in üblicher Weise in die entsprechenden Aminoä-thy!phenole überführt werden.

Bezüglich der Herstellung von Ausgangsmaterialien wird zusätzlich auf das belgische Patent 641 133, das britische Patent 894 189 sowie folgende Literaturstellen verwiesen:

Journal of pharm. med. Ghem. 5/S. 69 - 76 (1962 Journal pharm. pharmacol. 5/S. 359 - 369 (1963) Chemical Abstracts 58/S. 3337 c (1962) sowie das Handbuch von Houben-Weyl, 1. u; 2. Auflage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der -CHOIJ-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erfindungsgemäßen 1-Phenoxy-^-aininopropanole der allgemein; v. Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliehen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der

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Herzkranz gefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksanden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Als wirksam haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, b?i denen-R eine Isopropylgruppe bedeutet; vorzugsweise darunter solche Substanzen der Formel I, bei denen R-, eine Cyanogruppe (ain besten in 2-Stellung am Benzolkern), Rg eine Alkoxy-(vorzugsweise Methoxy-) oder eine Alkenyl (vorzugsweise AlIyI-)-gruppe und R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl bedeuten. Auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Isopropylgruppe, R^ eine Hydroxymethylgruppe bedeutet | und R₂ sowie R, eine der dafür bei der Definition der Formel I genannten Bedeutungen (vorzugsweise aber Wasserstoff) hat, haben sich als wertvoll herausgestellt. Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise'genant das l-(2-Methoxy-6-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid, das l-(2-Allyl-4·- cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid, das l-(2-Allyl-6-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydroChlorid und das l-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydroChlorid.

Die den im vorstehenden Absatz geschilderten Isopropylaminoverbindungen entsprechenden t-Butylaminoverbindungen \4rken generell ähnlich wie jene, sind jedoch meist etwas schwächer wirksam.

Die Eixizeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt je nach -.Wirksamkeit "zwischen 1 und 300 mg, bei den besonders wirksamen ■Verbindungen zwischen 1 und 150 mg (oral) und 1 - 20 mg (parenteral).

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfss'toffe erfolgen.

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- ίο -

Die folgenden Beispiele erläutern die Eriindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1

l-( 2-Methoxy--4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-iBopropylaminopropan . HCl

15,4 g (0,075 Mol) l-(2-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst, 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin zugegeben und eine Stunde auf 50 - 60 C erwärmt. Dann wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert (im Vakuum) und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wird kräftig ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit NaOH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Der Äther wird sodann abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Die so gereinigte Base wird in Äthanol gelöst-, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt: Pp: 135 - 137⁰C
Ausbeute 8,2 g = 37 ^ d.Th.

Beispiel 2

1-(2-Methoxy-5~cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl 20 g (~0,l Mol) l-(2-Methoxy-5-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan wer1^n in 150 ml Methanol gelöst, 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin zugegeben und nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur zwei Stunden an. Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter HOl digeriert und die nicht ganz klare Lösung über Celite filtriert. Die so gereinigte wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknung tter MgSO, im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 10,5 g

Die Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert, heiß filtriert und dann noch etwas Äther zugegeben. Das kristallien anfaulende Hyarrolilorid wird abfiltriert und getrocknet. Pp: 127 - 130⁰C. Ausbeute 10,7 g = 36 # d.Th.

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Beispiel 3

1- ( 2-Methoxy-6-cyanophenoxy) -2-hyaroxy-3~isopropylaminopropan · HCl

Entsprechend dem vorhergehenden Beispiel werden 19»5 g (0,095 Mol) l-(2-Methoxy-6-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan in Methanol mit 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin umgesetzt. Durch Lösen der gereinigten, festen Base in Äthanol wird nach Zugabe von ätherischer HCl das Io j.stalline Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt - Pp: 148 - 151⁰C gewonnen. Ausbeute 14,4 g = 50 $> d.Th.

Beispiel 4

1- (2-Cyano-5-methoxyphenoxy)-2-hyaroxy-3-isopropylaminopropan · HCl

Analog Beispiel 2 werden 17,5 g (0,088 Mol) l-(2-Cyano-5-methoxy)-phenoxy)-2,3-epoxypropan in 100 ml Methanol mit 20 ml Isopropylamin umgesetzt. 9,5 g der umkristallisierten festen Base vom Pp: 71 - 73⁰C werden in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das reinweiße 3
38 % d.Th.

reinweiße Hydrochlorid isoliert. Fp: 147 - 149°C Ausbeute 9,8 g =

Beispiel 5 l-(2-Allyl-4~cyanophenoxy)-2--hydroxy-3-isopropylaminoi)ropan · HCl

16 g (0,0745 Mol) l-(2-Allyl-4-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden entsprechend Beispiel 2 mit Isopropylamin in Äthanol umgesetzt. Die gereinigte Base (13 g) vom Fp: 92 - 94°C wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Es werden 12,5 g Hydrochlorid = 54 S* d.Th. isoliert. Fp: 140 - 142°C.

Beispiel 6 l~(4-Cyanomethylphenoxy)~2-hydroxy-3-isopropylaminopropan * HCl

21,2 g (0,112 Mol) l-(4-Cyanomethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden wie in Beispiel 2 in Methanol mit Isopropylamin umgesetzt. Die feste Base (22,2 g) wird in Äthanol mit ätherischer HCl versetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 - 158⁰C.

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Beispiel 7 . I-(2-Gyanome thy !phenoxy )-2-h.ydroxy-3-isoprop.ylaininopropaii · HCl

7,8 g (0,041 MoI) l-(2-Cyanomethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden nach Beispiel 2 mit Isopropylamin in Äthanol umgesetzt. Die isolierte feste Base (7,0 g) wird in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt. Pp: 119 - 121⁰C.

Beispiel 8 l-(2-Amino-5~methoxyphenoxy)-2-hydroxy-5--isopropylaminopropan ·.. 2 HCl

5,68 g (0,02 Mol) l-(2-Nitro-5-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan werden in 200 ml Methanol gelöst und "bei Raumtemperatur über Raney-Nickel hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die klare Lösung im Vakuum eingeengt, wobei5,6 g basischer Rückstand gewonnen wird. Dieser wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl versetzt und das kristallin ausfallende Dihydroehlorid isoliert. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert, wobei 3,5 g = 53 1° d.Th. gewonnen werden. Fp: 223 - 225⁰C

Beispiel 9 l-(4--Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isoprQpylaminopropan » 2 HCl

22,2 g (0,95 Mol) l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan werden in 200 ml Methanol gelöst, Ammoniak zugegeben und bei 20⁰C und 20 atü über Raney-Niekel hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand in Äthanol gelöst und mit alkoholischer HCl angesäuert. Die Lösung wird heiß filtriert, anschließend abgekühlt. Das Dihydroehlorid scheidet sich als farbloses Kristallisat ab. Ausbeute: 18,1 g = 61,5 # d.Th. Fp: 241 - 244⁰C

Beispiel 10 l-(3-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan , 2 HBr

13 g (0,055 Mol) l-(3-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan werden wie im vorhergehenden Beispiels hydriert und aufgearbeitet. Der basische Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit HBr versetzt und das farblose Dihydroehlorid abfiltriert.

Th. Fp: 178 --181⁰C .. .,

2 0:9824/1096 BAD ORIGINAL

Ausbeute: 12,5 g = 57 # d.Th. Fp: 178 --181⁰C

— LL "5 —
Beispiel 11

-;»·.—-»,τ mti,- Α»"'·-.· iiwiinr ιιι ιβ» . - .

trLj£~'ΐi lyl"~6~cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ♦ HCl

Entsprechend Beispiel 2 wird durchUmsetzung von l-(2-Allyl-6-cysnoT ueno2:y)-2, 3-epoxypropan mii Isopropylamin der Aminoalkohol ■erhalten. Die Base schmilzt bei 52 - 54⁰C

-Be.Lsp;,; .1 1.2 1- (2-A.LIyl-5-cyanophenoxy)-^-hydroxy-^-isop'ropylaminopropan · HGl

l--(2-Allyl-5-cyanophenox"y)-2,3-epoxypropan wird in Analogie zu Beispiel 2 mit Isdpröpylamiii umgesetzt. Durch Fällung der Base -iiit HOl erhärt man das Hydrochloride ^:VÖm ^p: 150 - 152°C. -

1-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isoj>ropyiaminopropan ♦ HCl

23,4 gr (0,13 Mol), l-(3^Hydroxyinethylphenöxy}-2v3-epoxypropan werden in Analogie zu" Beispiel 2 mit 23,6-g(O,Q4 MbI) Isopropylamin umgesetzt. Es werden nach Aufarbeitung und Umkristallisation 18,6 g Base vom Fp: 79 - 80⁰C erhalten. Das in Äthanol mit ätherischer HCl gefällte Hydrochlorid schmilztbei98 - 101⁰C .

Beispiel'14 ''^ ' - ^:' ■ '- "■■ ^;.

l-(3-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan . HCl

20,8 :g;--{p-,.X Mol) l-(-3-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan . werden wie.-in Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt. Nach AufarbeitLmg und Umkristallisation werden 13,6 g Base .vom Fp: 75 - 76°a gewonnen. Das Hydrochlorid hat einen Fp; von 117 - 119⁰C

Beispiel 15 ■■■"

l·-(3-H:/'droxycarbonylphehoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan » HCl

2,5/ g (Ö_f01 Mol) !-(^r-Methoxycärbonyl —phenoxy)-2-hydroxy-3-^:-isopropylaaainop^opan werden in 25 ml 2,5 η NaOH 30 Minuten auf 95⁰C unter Rühren erhi-fezt) wobei am Ende eine klare, lösung erhalten wird. Nach Abkühlung wird,-mit HCl angesäuert tmd; aas. Wasser im Botationsverdampfer ^m %kuunt ab^dj^^ wird aus Acetonitril umkristallisiert'^iEarwerden. Oiji ,gilHydiochlorid vom Fp: . . .

154 - 156⁰C gewonnen. „ . _(Λ1(,,_Αι

^%8^ ^%%%S BAD ORIGINAL

__ _1A _ 16937-62.

Beispiel 16

l-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan . HGl

55,2 g (0,17 Mol) l-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden wie in Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt. Man erhält 31 g Base vom Fp: 93 - 95⁰C. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von ätherischer HCl isoliert. Fp: 78 - 81⁰C. .

Beispiel 17

1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)~2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl

107 g (0,515 Mol) 1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit Isopropylamin in. Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Die aus Essigester umkristallisierte Base (67,8 g) schmilzt bei 85 - 87⁰C Das mittels ätherischer HGl aus Ithanol/Äther umgefällte Hydrochlorid schmilzt bei 171 -172⁰C. _;

Beispiel 18 .

1-(2-Hydroxycarbonyl-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl^ aminopropan . HCl

4 g (0,015 Mol) l-(2-Hydroxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isöproijylaminopropan werden in 25 ml konz. HCl gelöst, 1,7 g (0,015 Mol) 32#iges H₂O₂ innerhalb von, 2 Minuten bei 45⁰C eingetropft. Die exotherme Reaktion wrde durch Kühlung gebremst, so daß die Temperatur nicht über 65⁰C steigt. 30 Minuten wird bei 65°C gehalten, dann im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Man erhält 2 g Reinsubstanz vom Fp: 181 - 183⁰C.

Beispiel 19 - "

1- (2-Hydroxycarbonyl-4-brompheiioxy)--2-hydroxy-3-isopropylaminopropan « HBr

8 g (~0,03 Mol) l-(2-Hydroxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan wird in Analogie zu Beispiel 18, jedoeh in HBr und H₂O₂, umgesetzt. Es werden 4 g Hydrobromid vom Schmelzpunkt 188 - 189⁰C gewonnen. .

20 9 824/10 9 6 BAD original

::■:- -.,;■; . ; 1593782

Beispiel· 20

1- (2, 4-dicyanophenoxy)-2-hydroxy—3-isopropylaminopropan . HCl

Analog zum Beispiel 2 werden 3,9 g (0,0195 Mol) 1~(2,4-Dicyanophenoxy)~2,3~epoxypr0pan in 50 ml Methanol mit Isopropylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung werden 2,6 g Eohbase isoliert, die nach Umkristallisation aus Essigester unter Zusatz von Petroläther bei 108 - 110°C schmilzt.

Beispiel· 21

l-(2-Chlor~4~iBetho3qrcarbonylpheno3qr)--2-hydroxy-3-isopropylaminopropan » HCl

Durch Chlorieren des geittäß Beispiel 17 hergestellten l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropans analog Beispiel 18» Behandeln ijiit ätherischer HGl und ümlcrlstallisieren erhält man die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz vom Pp: 163 ^ 165°G_V

Beispiel 22

1- (2-Methoxy~4-amiiLOPhenoxy) -2-hydroxy-3-i sopropylaminopropan-oxalat

Analog Beispiel 8 erhält man aus l-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaniinopropan durch katalytische Hydrierung die im Titel· dieses Beispiels genannte Substanz (Base). Das Oxalat erhält man durch Behandeln der Base mit ätherischer Oxalsäure. Fp: 146 - 147°C.

Beispiel 23

1- (3~Amino-4~methoxyphenoxy) -^-hydroxy^-igopropyiaminopropan » 2 HCl

Anaiog Beispiel 8 gewinnt,man durch katalytische Reduktion von l-(3-Iiitro-4-methoxy)-2-hydroxy-3--isopropylaminopropan, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz.
Fp: 215 - 217°C.

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Beispjel 24

l-(4-Hydroxycarbonylphenoxy)--2-hydro3cy-3-isopropylaminopropan . HCl

Analog Beispiel 14 gewinnt man aus l-(4-Hydroxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan und Isopropylamin, Behandeln mit ätherischer HCl und Umkristallisieren de im Titel dieses Beispiels genannte Substanz. Fp: 214 - 217⁰C.

Beispiel 25 l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan » HCl

Analog Beispiel 13 läßt sich aus l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-" epoxypropan und Isopropylamin, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz darstellen. Fp: 111 - 113⁰C.

Beispiel 26

1-(2-Brom-4-methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan * HBr

Durch Bromieren des gemäß Beispiel 17 hergestellten l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan analog Beispiel 19, Behandeln mit ätherischer HCl und Umkristallisieren erhält man das Hydrochlorid der im Titel genannten Substanz. Fp: 157 - 158⁰C.

Beispiel 27

l-(4-Hydroxymethylphenoxy)~2-hydroxy-3-iBopropylaminopropan · HCl

Analog Beispiel 13 erhält man aus 1-(4-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und Isopropylaain, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Xitel dieses Beispiels genannte Substanz vom Fp: 105 - 108⁰C.

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Beispiel 28

l-( 2-Hydroxycarbonyl)-2-hydroxy-3-iBopropylaminopropan · HCl

Analog Beispiel 15 wird aus l-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan durch Erhitzen mit NaOH, Behandeln mit HGl und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels bezeichnete Substanz vom Pp: 155 - 157°C gewonnen.

Beispiel 29

l-(2-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan « HQl

9»9 g (0,048 Mol) l-(2-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol mit 14,6 g (0,02 Mol) = 21 ml tert. Butylamin 3 Stunden im Wasserbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl digeriert und vom Unlöslichen abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Äther extrahiert, mit Η«0 gewaschen und die organische Phase über MgSO, getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der ölige Rückstand in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl versetzt und die ausfallenden Kristalle des Hydrochloride abgesaugt. Sie werden aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Ausbeute: 7,1 g, Pp: 210 - 213°C

Beispiel 30

1-(2-Aminomethyl-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan « 2 HOl

6,3 g IhO,02 Mol) l-(2-Cyano-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan · HCl werden in 100 ml Methanol unter Zugabe von 10 ml NH, gelöst und unter Normaldruck bei 20⁰C über Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther und Wasser versetzt. Nach Zugabe von etwas NaOH wird die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit H₂O gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers verbleibt ein fester Rückstand, der aus Essigester unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert wird. Die Base wird in Äthanol gelöst, ätherische HCl zugegeben und die ausfallenden Kristalle des Hydrochloride isoliert. Ausbeute 3*1 g. Pp; des Hydrochloride 118 - 120⁰C.

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- ie -

Analog hergestellt wurden das l-(2-Methox^-4-aTinonietl:'yl3>henoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (Pp. des DihydroChlorids: 235 - 238⁰C) durch Hydrieren von l-(2-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan ·. HCl; das l-(2-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (Pp. des DihydroChlorids 220 - 222⁰C) durch Hydrieren von l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan * HCl und das l-(2-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (Pp. des Dihydrochloride: 176 -179⁰C) durch Hydrieren von l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan . HCl.

Beispiel 31

1- (2-Methoxycarbonylphenoxv) -2~hydroxy-3-tert .butylaminopropan * HCl

Analog Beispiel 16 bzw. 2 wurde, ausgehend von 1-(2-Methoxycarbonylphenoxy )-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin, das l-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaniinopropan (Pp. des HCl-Salzes: 144 - 146⁰C) hergestellt.

Beispiel 32 l-(2-Hydroxycarbonylphenoxy)~2~h.vdroxy»3-tert.butylaaiinopropan · HCl

Analog Beispiel 28 bzw. 15 wurde, ausgehend von 1-(2-Methoxy carbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (β. Beispiel 31) durch Verseifen mit NaOH das l-(2-Hydroxycarboynlphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (Pp. des HCl-Salzee: 138 - 140⁰C) hergestellt.

Beispiel 33

1-(2-Methoxy-5-'Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-tert.butylaainopropan · HCl

Analog Beispiel 2 wurde, ausgehend von l-(2-Methoxy-5-cyanophenoxy)-2,3-epoxpropan und tert.Butylamin, das l-(2-Methoxy5-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-butylaminopropan (Pp. des Hydrochloride: 149 - 152⁰C) hergestellt.

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Beispiel 34

l~(4~Methoxycarbony !phenoxy )-2~hydroxy-3--t ert. but ylaminopropan . HCl

Analog Beispiel 17 bzw. 2 wurde, ausgehend von l-(4-Methoxycarbo_iiylphenoxy)-2,3-epoxypropan und tert.Butylamin das 1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (Fp. des HClüalzes: 205 - 207°C) hergestellt.

Beispiel 35

1- (2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy--3-tert. butylaminopropan-oxalat

Analog Beispiel 13 erhält man aus l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin das l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaininopropan (Pp. des Oxalate: 180 - 183⁰C).

Beispiel 36

1-(2-Chlor-4-methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan « HCl

Analog Beispiel 18 erhält man durch Chlorieren von l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (hergestellt nach Beispiel 34) daa l-(2-Chlor-4-methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan · HCl (Pp.: 208 - 210⁰C).

Beispiel 37

1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan . HCl

2,08 (0,01 Mol) l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 2,88 g (0,02 Mol) NjN'-Diisopropylharnstoff in Gegenwart von 10 g lithiunhydroxid in 20 ml Tetralin zwei Stunden auf 190 - 200⁰C erhitzt. Nach Abkühlung werden 20 ml Äther zugegeben und das Ganze mit 50 ml lOftiger HCl ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und nochmals mit Äther extrahiert. Sie wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt und der ausfallende basische Anteil in Äther aufgenommen. Sie ätherische Phase wird mit H₂O gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch vergleichende Dünnschichtchromatographie läßt sich der gewünschte Aminoalkohol nachweisen. Der Bückstand (1 g) wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert, wobei eine starke Anreicherung eintritt. Eine kleine Menge Reinsubstanz wird durch Säulenchromatographie erhalten, die nach Zugabe von Oxalsäure in Äther auskristallisiert.

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Beispiel 38

1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2~hydroxy~3-isopropylaminopropan . HCl

0,3 g l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-liydroxy-5-isopropylaminopropaiiⁱtetrahydropyranyläther-oxalat werden in 20 ml lO^iger HCl 10 Minuten im Wasserbad erhitzt. Nacht Abkühlung wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen» Im Dünnschichtchromatogramm läßt sin bereits die reine Base nachweisen. Die Ätherlösung wird eingeengt und mit ätherischer HCl versetzt. Es werden etwa 0,1 g reinweiße Kristalle isoliert, die nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 171 - 172⁰C schmelzen. Der Tetrahydropyranyläther wird wie folgt hergestellt:

Zu 8,67 g (0,03 Mal) l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden unter Zugabe einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure langsam 7,6 g (0,09 Mol) Dihydropyran zugetropft. Unter exothermer Reaktion steigt die Temperatur auf etwa 5O⁰O an. Es wird noch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann in 100 ml Äthannol gelöst. Nach Zugabe von 5,9 g (0,1 Mol) Isopropylamin wird fünf Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend im Vakuum eingeengt. Durch Lösen des Rückstandes in Äthanol und Zugabe von 3 g Oxalsäure in Äther fällt das Oxalat kristallin an. Nach Abtrennung wird es aus Isopropanol/Äther umkristallisert und der oben aufgezeigten Hydrolyse unterworfen.

Beispiel 39 l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3~isopropylaminopropan * HCl

21 g (0,064 Mol) l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan werden in 100 ml Methanol über Palladium-Chlorür bei 80⁰C und 5 atti hydriert. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator abgetrennt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Nach lösen des Rückstandes in Äthanol wird durch Zugabe von ätherischer HCl das Hydrochlorid kristallin ausgefällt. Bs wird zweimal aus Isoprqpanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g, Pp: 111 - 113⁰C

BAD ORIGINAL

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158376-2

■ - 21 -

Beispiel 40

1-(4-H.ydroxycarbonylphenoxy)^-hydroxy^-isopropylaminopropan · HCl

5>85 g (0,02 Mol) 3-Isopropylamino-5-(4-methoxycar'bonylphenoxymethyl-oxazolidinon^/werden in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe einer lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das lösungsmittel im Vakuum abdestil- -Liert und der Rückstand nach Ansäuern mit HCl mehrmals mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit abs. Äthanol digeriert. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, die äthanolische lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, filtriert und Äther zugegeben,, Das Hydrochlorid kristallisiert aus und wird abgesaugt. Ausbeute 1,4 g, Fp: 2O5-2O7°G. .:""""

Beispiel 41

1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan * HCl

2,25 g (0,01 Mol) l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan werden in 60 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 ml Aceton 1,52 g (0,04 Mol) NaBH., in 50 ml Äthanol gelöst, zugetropft. Nach Abklingen der exothermenReaktion wird noch zwei Stunden auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Dann wird mit HCl angesäuert und das lösungs mittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in HpO gelöst, mit NaOH alkalisch gemacht und die ausfallende Base mit Äther ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO«getrocknet und der Äther abdestilliert. Die feste Base wird aus Essigester unter Zugabe von Petroläther und dann noch zweimal aus Essigester umkristallisiert. Ausbeu-cö'0,'9 g» Fp: 82 - 84°C

Beispiel 42

l-(3-HydroxymethylT)henoxy)-2-hydroxy-3-tert.butvlamlnopropan * HCl

Entsprechend Beispiel 2 wurden 20 g l-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan mit 18,5 g tert. Butylamin in Methanol ragesetzt. Fp: 82 - 84⁰C--

«AD OBiG>NAL 209824/1096 ^BAD

Pharmazeutische Anwenduagc'oeispiele

a) Tabletten

Rac. l-(2-Cyano-6-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl 4OyO g

Maisstärke 164,0 g

Calciumphosphat 240,0 g

Magnesiumstearat 1,0 κ

445,0 g

Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu.1000 Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, jede Tablette ent- * hält 40 mg des Wirkstoffs.

b) Gelatine-Kapseln

Der Inhalt der Kapsel setzt sich wie folgt zusammen:

(-)-1-(2-Cyano-6-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl 25,0 mg

Maisstärke 175,0 mg

200,0 mg

Die Bestandteile werden intensiv vermischt und 200 mg-Portioneji der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.

c) Injektionslösung

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Rac. l-(2-Cyano-6-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3- 2,5 Teile isopropylaminopropan · HCl

Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetra- 0,2 Teile essigsäure

dest: Wasser ad 100,0 Teile

BAD ORIGiNAL 209824/1098

Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und. mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

d) Depotdragees
Kern;

Kac. l-(2-Allyl-4-cyano-phenoaqr)-2-hydroxy-isopropylaminopropan-maleinat 25 tO g

Carboxymethylcellulose 295-_f.O g

Stearinsäure 20,0 g

Gelluloseacetatphthalat 40,0 g

380,0 g

Der Wirkstoff, die Carboxymethylcellulose und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei Bau eine Lösung des Celluloseacetatphthalats in 200 Al eines Gemisches aus Ithanol und ithylacetat verwendet. Bas Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5£igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

e) Tabletten . .

1- (3-Hydroxymethyl-phenoxy) -2-hytooacy-3-iβopΓopylaminopropansulfat 50,0 Teile

Milchzucker 164,0 Teile

Maisstärke 194,0 Teile

kolloidale Kieselsäure 14,0 Teile

Polyvinylpyrrolidon 6,0 Teil«

Magnesiumstearat 2,0 Teile

lösliche Stärke 10,0 Teile

440,0 Teile

BAD OBSG'NAL

209824/1096

Der Wirkatoff, der Milchzucker, die Maisacärke, die kolloidale Kieselsäure und das Polyvinylpyrrolidon werden intensiv gemischt und die Mischung granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 440 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt verpreßt.

8AD ORIGINAL

209824/109 6

Claims

Pat entansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten, racemischen oder optisch aktiven l-Phenoxy~2-hydroxy-3-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel

-OCH₂-CHOH-Ch₂-NHR

in der R die Isopropyl^ oder die t-Butylgruppe;

R₁ einen Rest mit der Teilformel -(CHg)_x-CN, (0Η₂)_χ-ΝΗ₂ oder (CHg)_x+Tr-OH (wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1 - 5 bedeutet), -COOH oder -COOCH₅;

R₂ eine Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Thioalkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Cyano (= -CN)-gruppe, oder dann Wasserstoff, wenn R, von einer Cyano- sowie von einer Aminogruppe verschieden ist;

R, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen

bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalaen, dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Verbindung der allgemeinen Formel

-OCH₂-Z . II

in der R₁ bis R, wie in Formel I definiert sind und Z die Gruppe ^CH-GH₂ oder -CHOH-CH₂-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit

0
einem N,N'-I)ialkylharnstoff der allgemeinen Formel .

209824/1096 BAD 0»»"«·

Unterlagen (Art. AS IAbB. UNr. 1 S.JU 3 des Änderungeues» V. 4.9. T96W

- 26 RHN- C - NHR III

in der R wie in Formel I definiert ist, umsetzt, oder daß man

~b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit leopropylamin oder t-Butylamin umsetzt, oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-OKt IV

in der R₁ bis R, wie in Formel I definiert sind und Kt ein Wasserstoffatom oder ein Kation, beispielsweise das Ion eines Alkalimetalls bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .

Z-CH₂- NHR V

in der Z wie in Formel II und R wie in Formel I definiert ist, umsetzt, oder daß man

) . ■ ■

_d) den Rest R in ein primäres Amin der allgemeinen Formel

-OCH₂-CHOH-CH₂-NH₂ VI

in der R-, bis R~ wie in Formel I definiert sind, einführt, oder daß man

SAD 209824/1096

=.'. =■ 1533762

e) in Verbindung der allgemeinen■-Formel

Sch

-OCH₂-GHOH-CH-Im \ VII

in der B und E-^ bis B, wie in Formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

±y in Verbindungen der allgemeinen Formel

VS₁-OCH₂-X-NHR VIII

in der R und R^ bis R, wie in Formel I definiert sind und X die Gruppe -CH-CH₂- oder -CHOH-CO- bedeutet, die Oxogruppe reduziert, oder daß man

g) eine Oxazolidinon der Formel

-O0H,-0H CH, IX

R, "C

³ D

oder ein Harnstoffderivat der Formel

BAD ORIGiNAL 209 824/1,0.9 6

^Rl

// \\-OCH₂-CHOH-CH₂-N-C-NR₄R₅ X

A—C/ ' RO

E₂ ^
R

in welchen Formeln R und R₁ bis R, wie in Formel I definiert sind und R, sowie R,-, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest, vorzugsweise niederes Alkyl, einen Aralkyl- oder Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest bedeuten, einer hydrolytischen Behandlung unterwirft, oder daß man

h.) Verbindungen der allgemeinen Formel

: A

-OCH₂-CHOH-Ch₂-NHR XIa

in der R, R« und R~ wie in Formel I definiert sind und A einen nach üblichen Methoden in R-, überführbaren Rest bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

*1

XIt

in der R, R₁ und R, wie in Formel I definiert sind und B einen nach üblichen Methoden in R₂ überführbaren Rest bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

209 824/10 96

in der R,' R₁ und R₂ wie in Formel I definiert sind und C eine in den Rest R, üb er führ "bare Gruppe bedeutet, der für die Über führung in Verbindungen der Formel I notwendigen Behandlung nach üblichen Methoden unterwirft, oder daß man

1) in Verbindung der allgemeinen Formel

/ \\-OCH₂-CHOH-Ch₂-NHR XII

in der R und R-, bis R, wie in Formel I definiert sind und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

k) in Verbindungen der allgemeinen Formel

R-,

(/ \\-OCh₂-GHOH-CH₂-NHR XIII

R₂

ein Halogenatom einführt

und gewünsehtenfalls die nach einem der Verfahren 1 - 10 erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

2.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der aligemeinen Formel I bzw. von deren Säureadditionssalzen, dadurch, gekennzeichnet, daß man entweder bei Durchführung der Verfahren a) bis k) von optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder die nach, den Verfahren a) bis k) erhältlichen Racemate auf übliche Weise in ihre .optischen Antipoden spaltet.

209824/109 6

3.) Verbindungen der allgemeinen Formel

R-,

// NS-OCHp-CHOH-CHp-NH-R

^E3

in der R und R₁ bis R, wie in Formel I definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

4.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Ver- ^ Windungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch ™ verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfe- und/oder Trägerstoffen.

5.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der . allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

6.) Methode zur Behandlung der Taehycardie mittels Substanzen der allgemeinen Formel Γ bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

\ 7.) Methode zur Behandlung von Hypertonie mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

8.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenisehen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

SAD ORIGINAL 209824/109 6

9.) Verfahren zur Herstellung von phannazeutis^lien Zubere i tungen naeh Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit aadereit-Wirkstöifen sowie ihre galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoff ein isü üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeiteis»

10.) Raeemisches oder optisch aktives l-(2-Methoxy-6-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

11.) Raeemisches oder optisch aktives l-(2-Ällyl-4-cyanophenoxy5~2-hydroxy-3-isOpropylaminopropan sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

12.) Raeemisches oder optisch aktives l-(2-Allyl-6-cyanophenoxy)-2-hydröxy-5-isopropylaminopropan sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

13.) Raeemisches oder optisch aktives l-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

14.) Raeemisches oder optisch aktives l-(2-Allyl-5-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

209824/1096 ^BA°