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DE1570001B2 - Piperazinderivate und Verfahren zu irer Herstellung - Google Patents

Piperazinderivate und Verfahren zu irer Herstellung

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Publication number
DE1570001B2
DE1570001B2 DE1570001A DE1570001A DE1570001B2 DE 1570001 B2 DE1570001 B2 DE 1570001B2 DE 1570001 A DE1570001 A DE 1570001A DE 1570001 A DE1570001 A DE 1570001A DE 1570001 B2 DE1570001 B2 DE 1570001B2
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DE
Germany
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2hcl
general formula
methyl
group
compound
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DE1570001A
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English (en)
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DE1570001A1 (de
DE1570001C3 (de
Inventor
Hubert Karel Frans Dr.Chem. Beerse Hermans
Wolfgang Karladolf Dr.Med. Turnhout Schaper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE1570001A1 publication Critical patent/DE1570001A1/de
Publication of DE1570001B2 publication Critical patent/DE1570001B2/de
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • D21—PAPER-MAKING; PRODUCTION OF CELLULOSE
    • D21J—FIBREBOARD; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM CELLULOSIC FIBROUS SUSPENSIONS OR FROM PAPIER-MACHE
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Description

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar1 — CH — CH2 — CH2 — CH2 — Y Ar2 (II)
40
worin Y' eine reaktionsfähige Esterfunktion bedeutet,
zur Reaktion bringt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr pharmazeutisch unbedenkliches Säureaddilionssalz durch Reaktion mit einer geeigneten Säure umwandelt.
worin Y eine reaktionsfähige Esterfunktion 45 Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgebedeutet, mit einer Verbindung der allgemei- meinen Formel I
/-^ Il
Ar1 — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N N — CH2 — C — N — Ar3
Ar7
in denen Ar1 und Ar2 eine Phenyl-, Halogenphenyl- Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine
oder Trifluormethylphenylgruppe bedeuten, R ein 55 Methoxy- oder Nitrogruppe bedeuten und R4 eine
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar3 eine Methyl- oder Äthylcarbonylgruppe darstellen, sowie
der Gruppen deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddi-
£ tionssalze.
2 Die Piperazinderivate besitzen gefäßerweiternde 60 und antihistaminische Wirksamkeit, die am isolierten
Meerschweinchendarm bestimmt worden ist. Des
j^ weiteren besitzen sie eine Koronarvasodilation von
3 langer Dauer, beobachtbar bei oraler, parenteraler λ ^v und intravenöser Anwendung, und außerdem haben
\^ O, 65 sie lokalanästhetisierende Eigenschaften. Schließlich
~~ ρ haben sie auch das Zentralnervensystem stimulierende
Eigenschaften und eine Wirksamkeit gegenüber dem
darstellt, wobei R2 und R3 ein Wasserstoff- oder carragenininduzierten ödem.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ntweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar1 — CH — CH2 — CH2 — CH2 — Y
Ar2 (II)
worin Y eine reaktionsfähige Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Il
Η—Ν N-CH2-C-N-Ar3 (III)
R H
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ar1-CH-CH2CH2CH2-N N-H
25 Ar2 R (IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
O
Il
Y' — CH2 — C — N — Ar3 (V)
worin Y' eine reaktionsfähige Esterfunktion bedeutet,
35
ar Reaktion bringt, und gegebenenfalls eine erhaltene erbindung der allgemeinen Formel I in ihr pharmaologisch unbedenkliches Säureadditionssalz durch eaktion mit einer geeigneten Säure umwandelt, weckmäßig werden diese Reaktionen unter Erhitzen er Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigne-•11 inerten organischen Lösungsmittels unter Rückiiß durchgeführt.
Abhängig von den während des Reaktionsverlaufs agewendeten Bedingungen werden die neuen Verindungen entweder in Form der freien Basen oder er Salze derselben erhalten. Die Salze werden in bücher Weise in die freien Basen umgewandelt, beinelsweise durch Reaktion mit Alkali, wie Natriumtier Kaliumhydroxyd.
Vorteilhafte organische Lösungsmittel zur Durchihrung der Verfahren der Erfindung sind Ketone, wie eeton oder 4-Methyl-2-pentanon, aromatische und liphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, ylol oder Heptan, Äther, wie Tetrahydrofuran, Di- <an oder Diäthyläther. Auch können andere Löingsmittel wie niedere Alkanole, beispielsweise Ätha- <>1, 2-Propanol oder Butanol, verwendet werden.
Die überlegene pharmakologische Wirksamkeit der findungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekann-•n, zu diesem Zweck bisher eingesetzten Verbindun-•n wurde an Hand einer größeren Anzahl von Verichen belegt. Die Verbindungen, die als Koronarisodilatoren mit den bekannten Vasodilatoren, nämh Pentaerithrityltetranitrat und Prcnylamin, verglichen wurden, wurden an Hunden getestet. Die Versuche wurden nach folgender Methodik durchgeführt:
a) Das Verfahren basiert auf der Annahme, daß die therapeutische Verwendbarkeit eines Koronarvasodilators gekennzeichnet ist durch seine Fähigkeit, den Sauerstoffgehalt des Koronarvenenbluts zu erhöhen. Der Sauerstoffgehalt des Koronarvenenbluts wird nach dem polarographischen Verfahren gemessen. Wenn eine Platinkathode auf einer bestimmten Spannung in bezug auf eine nicht polarisierbare Anode gehalten wird, ist der Strom, der fließt, wenn der Sauerstoff vermindert wird, proportional der Sauerstofftension des Bluts.
b) Die Versuchstiere wurden mit Morphindialdehyd anäthesiert. Nach Freilegen der rechten Jugularvene durch chirurgischen Eingriff wurde ein Goodale-Lubin-Katheter unter Röntgendurchleuchtung in den Koronarsinus eingeführt. Der Katheter wurde mit einer Sauerstoffmeßvorrichtung verbunden, die aus einer stabilisierten Platin-Glas-Elektrode bestand und in eine Blutfluß-Küvette eingepaßt war. Das Koronarvenenblut wurde durch die Küvette geleitet und unter Verwendung einer Sigma-Motor-Pumpe wieder in die Oberschenkelvene zurückgeführt. Der Oberschenkelarterienblutdruck wurde mit einer elektronischen Druckübertragungsvorrichtung gemessen. Die Messungen der Koronarvenen-Sauerstofftension, des Blutdrucks, der Herz- und Atemgeschwindigkeit wurden im Abstand von 5 Minuten durchgeführt und die Werte auf Diagrammpapier übertragen.
Aus den Versuchsergebnissen resultiert, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen deshalb überlegen sind, da sie
1. den Teil-Sauerstoffdruck im Koronarsinus erhöhen,
2. eine längere Wirkungsdauer zeigen und
3. praktisch keinen Einfluß auf den Blutdruck ausüben.
Eine Toxizität der Verbindungen wurde nicht festgestellt. Dosen von 0,53,1,25 und 2,5 mpk, bei Hunden intravenös injiziert, zeigten keine Sterblichkeit und keine schädlichen Nebenwirkungen.
Das nachfolgende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Ein Gemisch aus 6,6 Teilen l-[4,4-di-(4-Fluorphenyl)-butyl]-piperazin, 4,33 Teilen N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin, 3,2 Teilen Natriumkarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 70 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 80 Teilen Diisopropyläther gelöst und die Lösung, heiß filtriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats auf 0°C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet und man erhält 5,9 Teile rohes l-[4,4-di-(4- Fluorphenyl)- butyl] -4- [(2,6-dimethylanilincarbonyl)-methyl]-piperazin. Diese Fraktion wird aus Teilen Äther umkristallisiert, und es werden 4,2 Teile des Pipcrazins mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161°C erhalten.
Dem Herstellungsverfahren liegt folgendes Reaktionsschema zugrunde:
-CH2-CH2-CH2-N NH + Cl-CH2 — C-NH
l-[4,4-di-(4-Fluorphenyl)-butyl]-piperazin
N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin
Na2CO3
KJ
4-MethyI-2-pentanon
-♦ F-/ V-CH-CH2-CH2-CH2-
0 —'CH2-C-NH
l-[4,4-di-(4-Fluorphenyl)-butyl]-4-[(2,6-dimethylaniIin-carbonyl)-methyl]-piperazin
Ar1- CH- CH2- CH2-
Ar2
/^ Il
-CH2-N N-CH2-C-N-Ar3
R
Ar1 Ar2 R Ar3 Base oder Salz Schmp., 0C
C6H5 C6H5 H 2-CH3 C6H4 2HCl 223,5—227
C6H5 C6H5 H 2,3-(CH3)2-C6H3 2HCl 226,5—229
C6H5 C6H5 H 2,6-(CH3)2-C6H3 2HCl 247—250
C6H5 C6H5 H 2,6-(C2Hs)2-C6H3 2HCl 151—155
C6H5 C6H5 H 2,5-(OCH3)2-C6H3 Base 100—101
4-F-C6H4 C6H5 H 2,6-Cl2 C6H3 2HCl 232—233,5
4-F-C6H4 C6H5 H 2-CH3-C6H4 2HCl 218—224
4-F-C6H4 C6H5 H 2,3-(CH3)2 C6H3 2HCl 239, 242 (Zers.)
4-F-C6H4 C6H5 H 2,5-(CH3)2-C6H3 2HCl 246,5—247,5
4-F-C6H4 C6H5 H 2,6-(CH3)2-C6H3 Base 139,5—141
4-F-C6H4 C6H5 H 2,6-(C2Hs)-C6H3 2HCl 235,5—238
4-F-C6H4 C6H5 H 2,5-(OCH3)2—C6H3 2HCl 189,5—192
4-F-C6H4 C6H5 H 2,4-(NO2)2-C6H3 Base 129—131
4-F-C6H4 C6H5 H C6H5 2HCl 227,5—232,5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H C6H5 2HCl 240—251
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-Cl2-C6H3 2HCl 239—243
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2-CH3 C6H4 2HCl 234,5—238,5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,3-(CH3J2-C6H3 2HCl 241—242 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,5-(CH3)2-C6H3 2HCl 241—244
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(CH3J2-C6H3 Base' 159—161
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(C2Hs)2-C6H3 Base 104—105
Fortsetzung
Ar, Ar2 R Ar3 Base oder Salz Sehmp.. C
4-F-C6H4 4-F—C6H4 , H 2,5-(OCH3)2—C6H3 2HCl 187,5—196 (Zers.)
4-F—C6H4 4-F-C6H4 H QH5 2HCl 218,5—219,5
3-CF3-C6H4 3-CF3 C6H4 H 2,6-(CH3J2-C6H3 2HCl 224—225,5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H QH5 2HCl 240—241
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H QH5 2HCl 199,5—201
4-F—QH4 4-F—C6H4 H 2,6-(CH3)2—C6H3 2HCl 189,5—193
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2,6-(CH3)2-QH3 2HCl 239—246
4-F—C6H4 4-F—C6H4 3-CHj 2,6-(CH3, Cl)-C6H3 2HCl 236,5—238
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2,6-Cl2 C6H3 2HCl 243—245 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F—C6H4 3-CH3 2-CH3-C6H4 2HCl 218—228,5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 3,4-(CH3)2—C6H3 2HCl 209—210 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F—C6H4 H 2,6-(CH3)2-QH3 2HCl 240—246
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(Cl, CH3)- C6H3 2(COOH)2 145,5—150 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(C2Hj)2 C6H3 2(COOH)2 186—186,5
4-F—C6H4 4-F-C6H4 H 3,4-(CHj)2-C6H3 2(COOH)2 182-183,5
4-F—C6H4 4-F—C6H4 H 2-CH3CO-C6H4 2HCl 192—194
4-F—C6H4 4-F-C6H4 H 2-C2H5CO-C6H4 2HCl 162—176
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 3-C2H5CO-C6H4 2HCl 225,5—227
4-F-C6H4 QH5 H 3,4-(CH3J2-C6H3 2HCl 234,5—236
4-F-C6H4 QH5 H 2,4-(CHj)2-C6H3 2HCl 226—237 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,4-(CH3J2-C6H3 2HCl 236—239,5
4-F-C6H4 QH5 H 2,6-(CHj)2-C6H3 2HCl 216—217
4-F—C6H4 4-F-C6H4 H 3,4-(CHj)2-C6H3 2HCl 234—239
4-F-C6H4 4-F—C6H4 H 2,6-Br2-C6H3 2HCl 252—255 (Zers.)
4-F-C6H4 QH5 H 2,6-Br2-C6H3 2HCl 241—244,5
QH5 QH5 H 2,6-(OCH3)2-QHj Base 115—117
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(CH3)2-QH3 2HCl 220—221
4-FC6H4 QH5 H 2,6-(OCH3)2—C6H3 2(COOH)2 197,5—198,5
4-F-C6H4 4-F—QH4 H 2,6-(Cl7CH3)-C6H3 2HCl 229—234
4-F-C6H4 QH5 H 2,6-(Cl5CHj)-C6H3 2HCl 219—226
QH5 QH5 H 2,6-(Cl1CH3)-C6H3 2HCl 223—227,5
4-F-C6H4 4-F C6H4 H 2,6-(OCHj)2-C6H3 2(COOH)2 199—199,5

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
    Ar1-CH-CH2-CH2-CH2-N N-CH2-C-N
    Ar1
    Ar2
    in denen Ar1 und Ar2 eine Phenyl-, Halogen- 10 phenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar3 eine der Gruppen
    R O
    nen Formel III
    H-N N-CH2-C
    R
    (III)
    -N-Ar3
    H
    oder
    20
    und
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Ar1 — CH — CH2CH2CH2 — N N-H Ar2 R (IV)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    darstellt, wobei R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Methoxy- oder Nitrogruppe bedeuten und 30 R4 eine Methyl- oder Äthylcarbonylgruppe darstellen, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche . Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 35 man in an sich bekannter Weise entweder
    Y'·
    CH2 — C — N-
    -Ar,
    (V)
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