DE1493567A1

DE1493567A1 - Esters of alpha-alkylthyronine derivatives and process for their preparation

Info

Publication number: DE1493567A1
Application number: DE19651493567
Authority: DE
Inventors: Kummer Dr Horst; Beckmann Dr Ruediger
Original assignee: Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1964-04-10
Filing date: 1965-10-07
Publication date: 1969-02-06
Also published as: DE1493567B2; DE1493533B2; DE1493533A1

Description

LU 10 Ester von a-Alkylthyroninderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung als 2. Zusatz zur Patentanmeldung P 14 93 533.2.LU 10 Esters of α-alkylthyronine derivatives and process for their preparation as a 2nd addition to patent application P 14 93 533.2.

In den Patenten... (Patentanmeldung P 14 93 533.2 und Patentanmeldung P 14 93547. 8) wurde beschrieben, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 für einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet und R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- oder Jodatome stehen die Eigenschaft haben, den Serumcholesterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen.In the patents ... (patent application P 14 93 533.2 and patent application P 14 93547. 8) it was described that the compounds of the general formula where R1 stands for an aralkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R2 stands for an amino group or an acylamino group and R3 to R5 are identical or different and stand for hydrogen or iodine atoms have the property of significantly lowering the serum cholesterol level without increasing the basal metabolic rate.

Bei der weiteren Bearbeitung der in den genannten älteren Patenten beschriebenen Verbindungsklasse wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- oder Jodatome stehen und R6 einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet, wobei R6 durch eine Gruppe in der und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammengenommen mit dem btickstoffatom für ein gegebenenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochenes heterocyclisches Ringsystem stehen, substituiert sein kann, sowie Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen ebenfalls in der Lage sind, den Serumcholesterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen, und zwar bei parenteraler sowie bei oraler Applikation.In further processing of the class of compounds described in the earlier patents cited, it was found that the compounds of the general formula where R1 represents an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R2 represents an amino group or an acylamino group, R3 to R5 are identical or different and represent hydrogen or iodine atoms and R6 represents an optionally branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl radical, where R6 by a group in which and R8 are identical or different and can be substituted for hydrogen atoms, lower alkyl radicals or, taken together with the nitrogen atom, for a heterocyclic ring system optionally interrupted by further heteroatoms, and salts of these compounds with organic or inorganic acids or bases are also capable to significantly lower the serum cholesterol level without increasing the basal metabolic rate, both with parenteral and oral administration.

Die Verbindqmgen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man eine Säure der allgemeinen Formel worin R1 bis R5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben ein Salz dieser Säure oder ein reaktionsfähiges Derivat wie z. B. ein Halogenid oder Anhydrid der Säure der allgemeinden Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X - R6 III worin R6 dieselbe Bedeutung wie in formel I hat und X für eine Oxygruppe, eine veresterte Oxygruppe, ein Halogenatom oder für eine Oxygruppe, in welcher der Wasserstoff durch ein Metallatom ersetzt ist, steht, zur Reaktion bringt. Man kann die Reaktion unter Verwendung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III durchführen, man kann jedoch auch eine der Komponenten im überschub verwenden. Vorzugsweise werden, sofern weder die Verbindung der Formel II als Salz mit einer Base noch eine Verbindung der Formel III, in der X für eine Oxygruppe, in welcher der Wasserstoff durch ein Metallatom ersetzt ist, zur Anwendung gelangen, saure Veresterungskatalysatoren eingesetzt. In den Fällen, in denen bei der Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Säure frei wird, arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart basischer Stoffe zur Reaktionsbeschleunigung bzw. Bindung der Säure.The compounds of the general formula I can be prepared by adding an acid of the general formula wherein R1 to R5 have the same meaning as in formula I a salt of this acid or a reactive derivative such as. B. a halide or anhydride of the acid of the general formula II with a compound of the general formula X - R6 III in which R6 has the same meaning as in formula I and X for an oxy group, an esterified oxy group, a halogen atom or for an oxy group in which the hydrogen has been replaced by a metal atom, reacts. The reaction can be carried out using stoichiometric amounts of a compound of the general formula II with a compound of the general formula III, but one of the components can also be used in excess. If neither the compound of the formula II is used as a salt with a base nor a compound of the formula III in which X is used for an oxy group in which the hydrogen is replaced by a metal atom, acidic esterification catalysts are preferably used. In those cases in which an acid is liberated during the formation of a compound of the general formula I, it is expedient to work in the presence of basic substances to accelerate the reaction or to bind the acid.

Wird bei der Bildung der Vebindung der allgemeinen Formel I aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einer Verbindung der allgemeinen Formel III Wasser frei, so kann das entstehende Wasser auch mittels azeotroper Destillation entfernt werden.Is in the formation of the compound of general formula I from a Compound of the general formula II and a compound of the general formula III water free, so the resulting water can also by means of azeotropic distillation removed.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 bis R4 die vorgenannte Bedeutung haben ein Salz dieser Säure oder ein reaktionsfähiges Derivat wie z. B. ein Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der vorgenannten Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 bis R4 und R6 die vorgenannte Bedeutung haben umsetzt und in diese mit Jodierungsmitteln wie z. B. Jod/Jodkalium, N-Jodacetamid, N-Jodsuccinimid, Chloråod usw. ein oder zwei Jodatome gegebenenfalls stufenweise, einführt.The compounds of general formula I can also be prepared by adding a compound of general formula wherein R1 to R4 have the aforementioned meaning a salt of this acid or a reactive derivative such as. B. a halide or anhydride of the general formula IV with a compound of the general formula III in the aforementioned manner to a compound of the general formula wherein R1 to R4 and R6 have the aforementioned meaning and are converted into these with iodizing agents such as. B. iodine / iodine potassium, N-iodoacetamide, N-iodosuccinimide, Chloråod, etc. one or two iodine atoms, optionally in stages, introduces.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R6 die vorgenannte Bedeutung haben, R9 für eine Acylaminogruppe und R10 für eine Nitrogruppe oder für den Rest R4 steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R11 für einen Aralkylrest mit einem Kohlenstoffatom im aliphatischen Teil steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt, in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R6 und R9 bis R11 die vorgenannte Bedeutung haben die Nitrogruppe(n) durch Reduktion - vorzugsweise katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel - und Diazotierung in Diazoniumgruppe (n) überführt und diese nach an sich bekannten Methoden, wie Sandmeyer-Reaktion oder Desaminierung, gegen die Reste R3 bzw. R3 und R4 austauscht, den Rest R11 nach an sich bekannten Methoden hydrogenolytisch - vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren - entfernt und in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel V,wie oben beschrieben, ein oder zwei Jodatome gegebenenfalls stufenweise einführt, sowie gegebenenfalls R9 in eine Aminogruppe nach an sich bekannten Verfahren überführt.The compounds of the general formula I can also be prepared by adding an activated ester, preferably the p-tosyl ester, of a compound of the general formula in which R1 and R6 have the aforementioned meaning, R9 represents an acylamino group and R10 represents a nitro group or represents the radical R4 with a compound of the general formula wherein R11 stands for an aralkyl radical with a carbon atom in the aliphatic part, in the presence of a solvent and / or an inorganic or organic base, preferably pyridine, optionally reacts at an elevated temperature, in the resulting compound of the general formula wherein R1, R6 and R9 to R11 have the aforementioned meaning, the nitro group (s) by reduction - preferably catalytically in the presence of Raney nickel - and diazotization in diazonium group (s) and these by methods known per se, such as Sandmeyer reaction or Deamination, exchanged for the radicals R3 or R3 and R4, the radical R11 hydrogenolytically by methods known per se - preferably in the presence of noble metal catalysts - removed and in the resulting compound of the general formula V, as described above, one or two iodine atoms, optionally in stages and, if appropriate, R9 is converted into an amino group by processes known per se.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiter hergestellt werden, indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R5 und R11 die vorgenannte Bedeutung haben in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt und in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel worin 5, R5, R6 und R9 bis R11 die vorgenannte Bedeutung haben die Nitrogruppe(n) nach an sich bekannten Methoden (vergleiche oben) gegen die Reste R3 bzw. R3 und R4 austauscht und den Rest R11 in der für die Verbindung der allgemeinen Formel UII beschriebenen Weise abspaltet, sowie gegebenenfalls R9 in eine Aminogruppe nach an sich bekannten Verf ahren überführt.The compounds of the general formula I can be further prepared by adding an activated ester, preferably the p-tosyl ester, of a compound of the general formula VI with a compound of the general formula in which R5 and R11 have the abovementioned meaning in the presence of a solvent and / or an inorganic or organic base, preferably pyridine, optionally at an elevated temperature, and in the resulting compound of the general formula where 5, R5, R6 and R9 to R11 have the aforementioned meaning, the nitro group (s) are exchanged for the radicals R3 or R3 and R4 by methods known per se (compare above) and the radical R11 in the for the compound of the general formula UII is split off as described, and optionally R9 is converted into an amino group by methods known per se.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auBerdem hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 bis R4 und R6 die vorgenannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R11 die vorgenannte Bedeutung hat und An für ein Anion steht in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metallalkoholates, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkoholes als Lösungsmittel zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 bis R4, R6 und R11 die vorgenannte Bedeutung haben durch hydrogenolytische Abspaltung des Restes R11 in eine Verbindung der allgemeinen Formel V umwandelt, die dann, wie vorher beschrieben, weiter umgesetzt wird.The compounds of the general formula I can also be prepared by adding a compound of the general formula wherein R1 to R4 and R6 have the aforementioned meaning with a compound of the general formula where R11 has the aforementioned meaning and An stands for an anion in the presence of an alkaline substance, preferably a metal alcoholate, advantageously using an alcohol as the solvent, and brings the resulting compound of the general formula to reaction in which R1 to R4, R6 and R11 have the aforementioned meaning, by hydrogenolytic cleavage of the radical R11, is converted into a compound of the general formula V, which is then reacted further as described above.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I schließlich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI bei dem Neutralpunkt angenäherten pH-Werten, vorzugsweise im schwach alkalischen Bereich mit einer Säure der allgemeinen Formel worin R5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat kondensiert. Die Kondensation kann erfolgen, index man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI in einer Pufferlösung, wie z. B. einer wässrigen Lösung von Borar und sekuzidärem Natriumphosphat, Zitronensäure und sekundären Natriumphosphat oder weiteren Puffersubstanzen oder -mischungen bei einem schwach alkalischen pH-Wert, vorzugsweise pH 7,6 - 7,8 gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie z.B. eines niederen Alkanols, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykolmonoäth@yläther oder dergleichen löst und mit einer entsprechenden Lösung einer Säure der allgemeinen Formel XIV auf einmal oder portionsweise versetzt. Man kann stöchiometrische Nennen von Verbindungen der Formel XI und XIV oder eine der Komponenton ii Überschuss verwenden. Die Kondensation kann auch unter Zusatz einer zweiten mit Wasser nicht mischbaren Phase, wie höheren Alkoholen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen usw. erfolgen. Man kann dabei gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen, wie z. B. organischen Peroxyden oder Salzen des zweiwertigen Mangans, unter anaeroben oder aeroben Bedingungen, z. B. Einleitung von Sauerstoff während. der Dauer der Kondensation, bei Temperiuren unterhalb 1000 C arbeiten.Finally, the compounds of the general formula I can be prepared by treating a compound of the general formula XI at pH values approaching the neutral point, preferably in the weakly alkaline range, with an acid of the general formula wherein R5 has the same meaning as in formula I condensed. The condensation can take place indexing a compound of the general formula XI in a buffer solution, such as. B. an aqueous solution of borar and secondary sodium phosphate, citric acid and secondary sodium phosphate or other buffer substances or mixtures at a weakly alkaline pH, preferably pH 7.6 - 7.8 optionally with the addition of a water-miscible organic solvent such as a lower alkanol, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, ethylene glycol monoeth @ yl ether or the like and mixed with an appropriate solution of an acid of the general formula XIV all at once or in portions. You can use stoichiometric names of compounds of the formulas XI and XIV or one of the components ii excess. The condensation can also take place with the addition of a second water-immiscible phase, such as higher alcohols, chlorinated hydrocarbons, aliphatic or aromatic hydrocarbons, etc. You can optionally in the presence of catalytically active substances, such as. B. organic peroxides or salts of divalent manganese, under anaerobic or aerobic conditions, e.g. B. Introduction of oxygen during. the duration of the condensation, work at temperatures below 1000 C.

Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden sollen, in denen R2 fü eine Acylaminogruppe steht, können die nach einem der vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäureanhydrid, -halogenid oder ester in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.If compounds of the general formula I are to be obtained, in which R2 stands for an acylamino group, the can according to one of the preceding Compounds obtained with a free amino group by reaction with a method reactive derivative of a carboxylic acid, such as. B. a carboxylic acid anhydride, halide or ester are reacted in a manner known per se.

Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Versetzen mit einer Base oder einer Säure in das betreffende Salz überführen, wodurch bei Verwendung optisch aktiver Verbindungen zur Salzbildung die entsprechenden Salze der isomeren Formen erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufgespalten werden können.If desired, the compounds of the general formula can be used I convert into the salt in question by adding a base or an acid, whereby when using optically active compounds for salt formation the corresponding Salts of the isomeric forms are obtained, which according to methods known per se in the optically active components can be split.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelz-und Siedepunktsangaben sind durchweg unkorrigiert.The following examples serve to further illustrate the invention. The melting point and boiling point data are all uncorrected.

Beispiel 1 7,91 g a-Methylthyroxin werden in 150 ml abs. Äthanol suspendiert. Unter Erwärmen leitet man bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Man entfernt das Lösungsmfttel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 50 %igem Äthanol gelöst und mit einer 5 %igen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Dabei erhält man den ethylester des a-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 141 - 14300 nach Umkristallisation aus Äthanol.Example 1 7.91 g of a-methylthyroxine are dissolved in 150 ml of abs. Ethanol suspended. While warming, dry hydrogen chloride gas is passed in until it is saturated. Man removes the solvent by distillation in vacuo. The residue is in 50 Dissolved% ethanol and neutralized with a 5% solution of sodium bicarbonate. This gives the ethyl ester of α-methylthyroxine with a melting point of 141-14300 after recrystallization from ethanol.

Ausbeute 6,05 g, d.s. 74 % der Theorie.Yield 6.05g, d.s. 74% of theory.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Methanol den Methylester des a-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 123 - 125°C nach Umkristallisation aus Methanol.Example 2 Analogously to Example 1, methanol is used the methyl ester of a-methylthyroxine with a melting point of 123-125 ° C after recrystallization from methanol.

Ausbeute 85 % der Theorie.Yield 85% of theory.

Beispiel 3 2 g a-Methylthyroxin werden portionsweise zu einer auf 95°C erwärmten Mischung von 20 ml Benzylalkohol und 5 g Polyphosphorsäure gegeben. Die klare Lösung wird bei 95°C 4 Stunden nachgerührt. Man läßt abkühlen, gießt in 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit In Ammoniaklösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstandes in Äthanol erhält man auf Zugabe von Wasser den Benzylester des a-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 178 - 180°C nach Umkristallisation aus n-Butanol.Example 3 2 g of a-methylthyroxine are added in portions to form one 95 ° C heated mixture of 20 ml of benzyl alcohol and 5 g of polyphosphoric acid added. The clear solution is stirred at 95 ° C. for 4 hours. Allow to cool, pour in 200 ml of water and extracted with ether. The ethereal solution is made with In ammonia solution washed, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After solving the The residue in ethanol gives the benzyl ester of α-methylthyroxine on addition of water melting point 178-180 ° C after recrystallization from n-butanol.

Beispiel 4 5,7 g 3,5-Dijod-α-methylthyronin-äthylester werden in einer Mischung von 60 ml Butylamin und 120 ml Äthanol gelöst. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 5,1 g Jod in 50 ml ethanol hinzu und rührt eine Stunde nach. Anschlie#end wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert.Example 4 5.7 g of 3,5-diiodo-α-methylthyronine ethyl ester become dissolved in a mixture of 60 ml of butylamine and 120 ml of ethanol. One gives drop by drop a solution of 5.1 g of iodine in 50 ml of ethanol is added and the mixture is stirred for one hour. Then is neutralized with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice.

Durch Zusatz einer Lösung von Natriumacetat in Wasser erhält man den Äthylester des a-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 156 - 1570C, in einer Ausbeute von 83 % der Theorie, identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.The addition of a solution of sodium acetate in water gives the Ethyl ester of a-methylthyroxine with a melting point of 156-1570C, in one yield of 83% of theory, identical to the product obtained according to Example 1.

Den vorstehend als Ausgangsprodukt verwendeten 3,5-Dijoda-methylthyronin-ester erhält man auf folgende Weise: 11,8 g 3,5-Dijod-α-methylthyronin werden in 240-ml absolutem Äthanol suspendiert. Unter Eiskühlung sättigt man die Lösung mit trockenem Chkrwasserstoff. Unter weiterem Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff wird anschließend mehrere Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 %igem Äthanol gelöst und mit 5 %iger wässriger Bikarbonatlösung neutralisiert. Dabei erhält man den ethylester des 3,5-Dijod-α-methylthyronins vom Schmelzpunkt 152 - 154°C in einer Ausbeute von 73 % der Theorie.The 3,5-Dijoda-methylthyronine ester used as the starting product above is obtained in the following way: 11.8 g of 3,5-diiodo-α-methylthyronine are in Suspended 240 ml of absolute ethanol. The solution is saturated with ice cooling dry hydrogen. With further introduction of dry hydrogen chloride is then heated to reflux temperature for several hours. The clear solution is concentrated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 50% ethanol and neutralized with 5% aqueous bicarbonate solution. This gives the ethyl ester of 3,5-diiodo-α-methylthyronine with a melting point of 152-154 ° C. in one yield of 73% of theory.

Beispiel 5 Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem 3,5,3'-Trijod-α-methyl-thyronin den Ethylester vom Schmelzpunkt 177,5 - 180°C nach Umkristallisation aus Äthanol in einer Ausbeute von 78,5,' der Theorie.Example 5 The procedure is as in Example 1 and the 3,5,3'-triiodo-α-methyl-thyronine is obtained the ethyl ester with a melting point of 177.5-180 ° C. after recrystallization from ethanol in a yield of 78.5 'of theory.

Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete 3,5,3'-Trijod-α-methyl-thyronin erhält man auf folgende Weise: 5,4 g 3, 5-Dijod-α-methyl-thyronin werden in einer Mischung von 26 ml In Natronlauge und 108 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einre Lösung von 3,15 g p-Toluolsulfonsäurejodamid-Kalium in 53 ml Wasser versetzt.The 3,5,3'-triiodo-α-methyl-thyronine used as the starting product above is obtained in the following way: 5.4 g of 3, 5-diiodo-α-methyl-thyronine are in a mixture of 26 ml dissolved in sodium hydroxide solution and 108 ml water and at room temperature dropwise with a solution of 3.15 g of p-toluenesulfonic acid iodamide-potassium in 53 ml of water are added.

Man rührt einige Zeit nach und stellt mit 95 %iger Essig säure einen pH-Wert von 6 ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und in einer Mischung von 25 ml 2n Natronlauge und 62 ml Äthanol gelöst Nach Klären mit Aktivkohle fällt man in der, Siedehitze durch Zusatz von 2nSalzsäure bis zum pH-Wert von 6. Man saugt ab, wäscht mit Äthanol-Wasser (1:2), trocknet in Vakuum bei 100°C und erhält so das 3,5,3'-llrijod-ar-methyl-thyronin vom Schmelzpunkt 260-264°C in einer Ausbeute von 66 % der Theorie.The mixture is stirred for some time and then made with 95% acetic acid pH of 6 a. The precipitate is filtered off and in a mixture of 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and 62 ml of ethanol dissolved. After clarifying with activated charcoal, it is precipitated in the, boiling point by adding 2N hydrochloric acid up to PH value of 6. It is suctioned off, washed with ethanol-water (1: 2), dried in vacuo at 100 ° C and thus receives the 3,5,3'-llriiodo-ar-methyl-thyronine with a melting point of 260-264 ° C in a yield of 66% of theory.

Beispiel 6 Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem α-Äthylthyroxin den Ethylester vom Schmelzpunkt 138 - 14000 in einer Ausbeute von 72 % der Theorie.Example 6 The procedure is as in Example 1 and the α-ethylthyroxine is obtained the ethyl ester with a melting point of 138-14,000 in a yield of 72% of theory.

Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete α-Äthylthyroxin erhält man auf folgende Weise: 35,6 g 1-p-Methoxyphenyl-butanon-(2), 19,5 g Kaliumcyanid und 62,5 g Ammoniumcarbonat werden in 330 ml 50 % igem Äthanol suspendiert und unter Ruhren 7 Stunden auf 65 bis 70°°C erwärmt. Beim Abkuhlen, gegebenenfalls nach Einleiten von Kohlendioxid, kristallisiert das 6-Äthyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 191 - 19300 nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser.The α-ethylthyroxine used as the starting product above obtained in the following manner: 35.6 g of 1-p-methoxyphenyl-butanone- (2), 19.5 g of potassium cyanide and 62.5 g of ammonium carbonate are suspended in 330 ml of 50% ethanol and taken under Stirring heated to 65 to 70 ° C for 7 hours. When cooling down, if necessary after introduction of carbon dioxide, the 6-ethyl-5- (4-methoxybenzyl) hydantoin crystallizes in the form white crystals with a melting point of 191-19300 after recrystallization from ethanol / water.

Ausbeute 90 % der Theorie.Yield 90% of theory.

24,8 g der vorstehenden Verbindung werden in 110 ml 57 %iger wässriger Jodwasserstoffsäure 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 5-thyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin vom Schmelzpunkt 290 - 291°C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 68 % der Theorie 25,4 g der vorstehenden Verbindung werden unter starkem Rühren portionsweise in 70 ml einer auf 35 - 37°C erwärmten Salpetersäure von der Dichte 1,42 eingetragen. Man rührt 2 Stunden nach und verdünnt die Lösung mit 2000 11 Eiswasser.24.8 g of the above compound are dissolved in 110 ml of 57% aqueous Hydroiodic acid heated to reflux temperature for 2 hours. Preserves on cooling the 5-thyl-5- (4-hydroxybenzyl) hydantoin with a melting point of 290-291 ° C. after recrystallization from ethanol. Yield 68% of theory 25.4 g of the above compound will be while stirring vigorously in portions in 70 ml of nitric acid warmed to 35 - 37 ° C entered with a density of 1.42. The mixture is stirred for 2 hours and the solution is diluted with 2000 11 ice water.

Dabei fällt das 5-Äthyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin in kristalliner Form aus. Schmelzpunkt 236-238°C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 70 * der Theorie.The 5-ethyl-5- (3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl) hydantoin falls in crystalline form. Melting point 236-238 ° C after recrystallization from ethanol. Yield 70 * of theory.

64,8 g der vorstehenden Verbindung und 42 g p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 150 ml Pyridin 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man 62 g 4-Methoxyphenol, gelöst in 62 ml Pyridin, hinzu und erhitzt eine Stunde auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen erhält man durch Verdünnen mit dem 6-fachen Volumen Eiswasser das 5-Xthyl-5-[3, 5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin vom Schmelzpunkt 195 - 197°C nach Umkristallisation aus verdünnter Essigsäure. Ausbeute 93 % der Theorie.64.8 g of the above compound and 42 g of p-toluenesulfonic acid chloride are heated to reflux temperature in 150 ml of pyridine for 10 minutes. After cooling down 62 g of 4-methoxyphenol, dissolved in 62 ml of pyridine, are added and the mixture is heated for one hour to reflux temperature. After cooling, it is obtained by diluting 6 times Volume of ice water of the 5-ethyl-5- [3, 5-dinitro-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin melting point 195-197 ° C after recrystallization from dilute acetic acid. yield 93% of theory.

43,0 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung von 300 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum.43.0 g of the above compound are in a mixture of 300 ml of methanol and 100 ml of tetrahydrofuran dissolved and with the addition of Raney nickel hydrogenated at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off and removes the solvent by distillation in vacuo.

Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther das bei 207 - 208°C schmelzende 5-Äthyl-5-[ 3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin in einer Ausbeute von 77,5% der Theorie.After recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, the residue is obtained 5-ethyl-5- [3,5-diamino-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin which melts at 207-208 ° C in a yield of 77.5% of theory.

37,0 g der vorstehenden Verbindung, gelöst in 80 ml Eisessig, werden tropfenweise zu 40 ml konzentrierter Schwefelsäure von 1000 gegeben. Diese Lösung gibt man innerhalb von 2 - 3 Stunden tropfenweise zu einer auf -4 bis 200 gekühlten Lösung von 17,5 g Natriumnitrit in 175 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Eisessig. Manrührt 1 Stunde bei OOC nach und läßt die Lösung schnell unter starkem Rühren zu einer Mischung von 87 g Kaliumjodid, 68,0 g Jod, 10,0 g Harnstoff, 1,3 1 Wasser und 450 ml Chloroform zulaufen. Man rührt 2 Stunden nach, trennt die Chloroformschicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entferaung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das bei 241 -24300 schmelzende 5-lihyl-5-F 3, diJ od-4-(4' -methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin in einer Ausbeute von 73 % der Theorie.37.0 g of the above compound dissolved in 80 ml of glacial acetic acid added dropwise to 40 ml of concentrated sulfuric acid at 1000. This solution are added dropwise within 2-3 hours to a cooled to -4 to 200 Solution of 17.5 g of sodium nitrite in 175 ml of concentrated sulfuric acid and 200 ml Glacial acetic acid. The mixture is stirred for 1 hour at OOC and the solution is quickly left under vigorous Stir to a mixture of 87 g potassium iodide, 68.0 g iodine, 10.0 g urea, 1.3 1 water and 450 ml chloroform run in. The mixture is stirred for a further 2 hours and the chloroform layer is separated and the aqueous phase extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with sodium bisulfite solution and then with water and over Dried sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo 5-lihyl-5-F 3, diJ od-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin is obtained, which melts at 241-24300 in a yield of 73% of theory.

59,2 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 180 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 180 ml Eisessig 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 5-Äthyl-5-£ 3, 3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin vom Schmelzpunkt 313 - 3160C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 93,7 % der Theorie.59.2 g of the above compound are mixed with a mixture of 180 ml of hydriodic acid (d = 1.7) and 180 ml of glacial acetic acid at reflux temperature for 1 hour heated. On cooling, the 5-ethyl-5- £ 3,3,5-diiodo-4- (4'-hydroxyphenoxy) benzyl] hydantoin is obtained melting point 313-316 ° C after recrystallization from ethanol. Yield 93.7% the theory.

115,6 g der vorstehenden Verbindung werden in 2.200 ml 2 n-Natronlauge gelöst und im Autoklaven 100 Stunden auf 140°C erhitzt.115.6 g of the above compound are dissolved in 2,200 ml of 2N sodium hydroxide solution dissolved and heated to 140 ° C in the autoclave for 100 hours.

Anschließend wird in der Siedehitze mit 16 %iger Salzsäure neutralisiert. Der ausfallende Niederschlag wird noch heiß abgesaugt. Er besteht überwiegend aus a-thyl-3,5-dijod-thyronin. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Abkuhien das α-Äthyl-3-jod-thyronin. Beide Fraktionen werden durch Lösen in Äthanol/konzentrierter Salzsäure und anschließendem Ausfällen der Aminosäure mit gesättigter Natriumacetatlösung gereinigt. Man erhält so das a-thyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelzpunkt 285 - 2880C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 46,6 % der Theorie und das α-Äthyl-3-jod-thyronin vom Schmelzpunkt 210 - 2150C in einer Ausbeute von 39 % der Theorie. Das a-Äthyl-3-jodthyronin erstarrt bei weiterem Erhitzen zwischen 220 -240 0C und schmilzt anschließend erneut bei 281 - 283 0C unter Zersetzung.It is then neutralized at the boiling point with 16% hydrochloric acid. The precipitate which separates out is filtered off with suction while it is still hot. It consists mainly of a-ethyl-3,5-diiodothyronine. The α-ethyl-3-iodo-thyronine crystallizes from the filtrate when it is boiled. Both fractions are by dissolving in ethanol / concentrated hydrochloric acid and then Precipitation of the amino acid purified with saturated sodium acetate solution. You get so the a-ethyl-3,5-diiodothyronine with melting point 285-2880C with decomposition in a yield of 46.6% of theory and the α-ethyl-3-iodo-thyronine from the melting point 210-2150C in a yield of 39% of theory. The α-ethyl-3-iodothyronine solidifies with further heating between 220-240 0C and then melts again 281 - 283 0C with decomposition.

22,1 g α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin werden in 130 ml einer wässrigen 33 %igen Äthylaminolösung gelöst und tropfenweise mit 86,5 ml einerl,85n Jod-Jodkalilösung versetzt. Man riihrt 1 Stunde nach und versetzt mit 16 einer Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5. Die ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und einer Mischung von 250 ml Äthanol und 100 ml 2n NaOH gelöst.22.1 g of α-ethyl-3,5-diiodothyronine are in 130 ml of an aqueous Dissolved 33% ethylamino solution and add dropwise 86.5 ml of a 85N iodine-iodine potassium solution offset. The mixture is stirred for 1 hour and mixed with 16 hydrochloric acid up to one pH value of 5. The precipitated amino acid is filtered off and washed with water and a mixture of 250 ml of ethanol and 100 ml of 2N NaOH dissolved.

Nach Klären mit Aktivkohle erhält man durch Zusatz von 2n Salzsäure bei pH 6 das α-Äthylthyroxin vom Schmelzpunkt 236 - 238°C in einer Ausbeute von 60% der Theorie.After clarifying with activated charcoal, it is obtained by adding 2N hydrochloric acid at pH 6 the α-ethylthyroxine with a melting point of 236-238 ° C. in one yield of 60% of theory.

Beispiel 7 Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem α-n-Propyl-thyroxin den Äthylester vom Schmelzpunkt 174 - 1760C in einer Ausbeute von 57 , der Theorie.Example 7 The procedure is as in Example 1 and the α-n-propyl-thyroxine is obtained the ethyl ester of melting point 174 - 1760C in a yield of 57, the theory.

Das vorstehend als Äusgangsprodukt verwendete α-n-Propyl-thyroxin erhält man analog der in Beispiel 6 für das Ausgangsprodukt beschriebenen Weise über folgende Zwischenstufen: 5-n-Propyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 244 - 245°C aus Äthanol, Ausbeute 63,' der Theorie.The α-n-propyl-thyroxine used as the starting product above is obtained analogously to the manner described in Example 6 for the starting product via the following intermediate stages: 5-n-propyl-5- (4-methoxybenzyl) hydantoin, melting point 244 - 245 ° C from ethanol, yield 63, 'of theory.

5-n-Propyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 286 - 288°C aus Äthanol, Ausbeute 90 * der Theorie.5-n-propyl-5- (4-hydroxybenzyl) hydantoin, melting point 286-288 ° C from ethanol, yield 90 * of theory.

5-n-Propyl - 5(3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin Schmelzpunkt 212 - 213°C aus Esessig, Ausbeute 74 * der Theorie.5-n-propyl - 5 (3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl) hydantoin melting point 212-213 ° C from acetic acid, yield 74 * of theory.

5-n-Propyl-5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 196 - 198°C aus verdünnter Essigsäure, Ausbeute 55 % der Theorie.5-n-propyl-5- [3,5-dinitro-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin, Melting point 196-198 ° C from dilute acetic acid, yield 55% of theory.

5-n-Propyl-5-E 3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Ausbeute 96,' der Theorie.5-n-propyl-5-E 3, 5-diamino-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin, Yield 96, 'of theory.

5-n-Propyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 247 - 248°C aus Methanol/Äthylcellosolve.5-n-propyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin, melting point 247 - 248 ° C from methanol / ethyl cellosolve.

5-n-Propyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 298 - 299°C aus Äthanol, Ausbeute 80 % der Theorie.5-n-propyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-hydroxyphenoxy) benzyl] hydantoin, melting point 298-299 ° C from ethanol, yield 80% of theory.

α-n-Propyl-3,5-dijod-thyronin, Schmelzpunkt 278 - 280°C, Ausbeute 58 % der Theorie.α-n-Propyl-3,5-diiodothyronine, melting point 278-280 ° C, yield 58% of theory.

α-n-Propyl-thyroxin, Schmelzpunkt 231 - 232°C, Ausbeute 46,5 % der Theorie.α-n-Propyl-thyroxine, melting point 231-232 ° C, yield 46.5 % of theory.

Beispiel 8 Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem (+)-a-Methyl-thyroxin den ethylester vom Schmelzpunkt 156 - 15800 in einer Ausbeute von 84 % der Theorie.Example 8 The procedure is as in Example 1 and (+) - a-methyl-thyroxine is obtained from the (+) - a-methyl-thyroxine the ethyl ester with a melting point of 156-15800 in a yield of 84% of theory.

[α]29@ 0 D + 10,0 0, (0 - 5 in In Salzsäure/95% Äthanol 1:2).[α] 29 @ 0 D + 10.0 0, (0-5 in 1 n hydrochloric acid / 95% ethanol 1: 2).

Die im vorstehenden Beispiel als Ausgangsprodukt verwendeten optisch aktiven Aminosäuren erhält man auf folgende Weise: 53,9 g α-methyl-3,5-dijod-thyronin wreden in 270 ml 100 %iger Ameisensäure unter Zusatz von 27 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach einiger Zeit kristallisiert das N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser säurefrei und trocknet. Ausbeute 45,5 g d. s. 80 * der Theorie, Schmelzpunkt 221 - 223°C.The optical products used in the above example as starting material Active amino acids are obtained in the following way: 53.9 g of α-methyl-3,5-diiodothyronine wreden in 270 ml of 100% formic acid with the addition of 27 ml of acetic anhydride solved. After a while, the N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine crystallizes the end. It is filtered off with suction, washed acid-free with water and dried. Yield 45.5 g d. see 80 * of theory, melting point 221-223 ° C.

56,7 g der vorstehenden Verbindung werden in 560 ml absolutem Isopropanol suspendiert und zum Sieden erhitzt.56.7 g of the above compound are dissolved in 560 ml of absolute isopropanol suspended and heated to boiling.

Man läßt eine zum Sieden erhitzte Lösung von 47,3 g (-) Brucin in 240 ml absolutem Isopropanol zulaufen und hält die Lösung auf Rückflußtemperatur. Dabei scheidet sich das (+)-N-Formyl-α-methyl-3, 5-dijod-thyronin-(-) Brucinsalz in kristalliner Form ab und wird noch heiß abgetrennt. Aus dem Filtrat kristallisiert das (-)-N-Formyl-methyl-3 , 5-dij od-thyronin-(-)-Brucinsalz, das in 200 ml In Ammoniak gelöst und mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit Salzsäure neutralisiert. Man erhält so das (-)-N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelzpunkt 234 - 236°C nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol in einer Ausbeute von 74 % der Theorie.A solution of 47.3 g of (-) brucine in 240 ml of absolute isopropanol run in and keep the solution at reflux temperature. The (+) - N-formyl-α-methyl-3, 5-diiodothyronine - (-) brucine salt separates in crystalline form and is separated off while still hot. Crystallized from the filtrate the (-) - N-formyl-methyl-3, 5-dij od-thyronine - (-) - brucine salt, which in 200 ml in ammonia dissolved and extracted several times with chloroform. The aqueous phase is under Cooling neutralized with hydrochloric acid. This gives (-) - N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine from melting point 234-236 ° C after recrystallization from aqueous isopropanol in a yield of 74% of theory.

[α]23D = -24°C (C = 5 in 95 %igem Äthanol).[α] 23D = -24 ° C (C = 5 in 95% ethanol).

Das (+)-N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin-(-) Brucinsalz wird aus Dimethylformamid/Essigsäureäthylester umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 258 -262°C. Das reine Brucinsalz wird wie vorstehend für die linksdrehende Form beschrieben in die Säure umgewandelt.The (+) - N-formyl-α-methyl-3,5-diiodo-thyronine - (-) brucine salt is recrystallized from dimethylformamide / ethyl acetate and then shows a Melting point of 258-262 ° C. The pure brucine salt is as above for the levorotatory Form described converted into the acid.

Schmelzpunkt 234 - 2360C nach Umkristallisation aus Isopropanol. Ausbeute 90 % der Theorie.Melting point 234-2360C after recrystallization from isopropanol. yield 90% of theory.

[α]22N = +24,2°C (C = 5 in 95 %igem Äthanol).[α] 22N = + 24.2 ° C (C = 5 in 95% ethanol).

14,3 g (-)-N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin werden in 150 ml 16 %iger Bromwasserstoff säure 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das beim Abktihlen ausfallende Hydrobromid wird abgetrennt und in 70 %igem Äthanol gelöst. Durch Fällen mit Natriumacetatlösung, wie für das Razemat beschrieben, erhält man das @ (-)-α-Methyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelzpunkt 285 - 288°C in einer Ausbeute von 89 % der Theorie.14.3 g (-) - N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine are in 150 ml of 16% hydrobromic acid heated to reflux temperature for 3 hours. That The hydrobromide which precipitates out on cooling is separated off and dissolved in 70% ethanol. By precipitation with sodium acetate solution, as described for the racemate, one obtains the @ (-) - α-methyl-3,5-diiodothyronine with a melting point of 285 - 288 ° C in one Yield of 89% of theory.

[α]D22=-14,6°C (C = 5 in @n Salzsäure/Äthanol 1:2).[α] D22 = -14.6 ° C (C = 5 in @n hydrochloric acid / ethanol 1: 2).

Analog erhält man das (+)-a-Methyl-3, 5-dijod-thyronin vom Schmelzpunkt 286 - 2880C in einer Ausbeute von 86 % der Theorie.The (+) - a-methyl-3, 5-diiodothyronine is obtained analogously from the melting point 286-2880C in a yield of 86% of theory.

25 - + 14,500 CC = 5 in In Salzsäure/Äthanol 1:2). 25 - + 14,500 CC = 5 in 1: 2 hydrochloric acid / ethanol).

Analog dem in Beispiel 6 für das Razemat beschriebenen Verfahren erhält man das (+)-α-Methyl-thyroxin vom Schmelzpunkt 273 - 274°C in einer Ausbeute von 84 % der Theorie.Obtained analogously to the method described in Example 6 for the racemate you get the (+) - α-methyl-thyroxine with a melting point of 273-274 ° C in one yield of 84% of theory.

29 [α]D - + 1000 (@ = 5 in In Salzsäure/95 %igem Äthanol 1:2) Beispiel 9 Man verfährt wie in Beispiel 5 und erhält unter Verwendung der optisch aktiven Ausgangssäuren den Äthylester des C+)-α-Methyl-3,5,3'-tri@@de-thyroni@s in einr Ausbeute von 67 % der Theorie. 29 [α] D - + 1000 (@ = 5 in In hydrochloric acid / 95% ethanol 1: 2) Example 9 The procedure is as in Example 5 and, using the optical active starting acids the ethyl ester of C +) - α-methyl-3,5,3'-tri @@ de-thyroni @ s in a yield of 67% of theory.

24 = + 12,0°C (C = 2 in Eisessig) bzw. des (-)-α-Methyl 3,5,3'-trijod-thyronins in einer Ausbeute von 52 % der Theorie. 24 = + 12.0 ° C (C = 2 in glacial acetic acid) or des (-) - α-methyl 3,5,3'-triiodothyronine in a yield of 52% of theory.

[α]29D= -11,1°C (C = 2 in Eisessig). [α] 29D = -11.1 ° C (C = 2 in glacial acetic acid).

Die analog Beispiel 5 als Ausgangsprodukte erhältlichen optisch-aktiven Trijodthyronine haben folgende physikalische Konstanten: (-)-α- Methyl-3,5,3'-trijod-thyronin, Schmelzpunkt 281-283°C.The optically active products obtainable as starting materials analogously to Example 5 Triiodothyronines have the following physical constants: (-) - α-methyl-3,5,3'-triiodothyronine, Melting point 281-283 ° C.

[α]23D = - 12,8°C (C = 5 in 1n Salzsäure/Äthanol 1:2).[α] 23D = - 12.8 ° C (C = 5 in 1N hydrochloric acid / ethanol 1: 2).

(+)-α-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronin, Schmelzpunkt 277,5 -2780C.(+) - α-Methyl-3,5,3'-triiodothyronine, melting point 277.5-2780C.

[α]22D = + 13,0°C (C = 5 in 1n Salzsäure/Äthanol 1:2).[α] 22D = + 13.0 ° C (C = 5 in 1N hydrochloric acid / ethanol 1: 2).

Beispiel 10 Analog Beispiel 8 erhält man den (-)-x-Methylthyroxinäthylester, Schmelzpunkt 156 - 158°C in einer Ausbeute von 78,3 % der Theorie.Example 10 Analogously to Example 8, the (-) - x-methylthyroxine ethyl ester is obtained, Melting point 156-158 ° C. in a yield of 78.3% of theory.

[α]24D D4 - 12° (4 % in Eisessig).[α] 24D D4 - 12 ° (4% in glacial acetic acid).

Das als Ausgangsprodukt verwendete (-)-α-Methylthyroxin vom Schmelzpunkt 271 - 273 0C erhält man analog der in Beispiel 8 für die (+)-Form beschriebenen Weise.The (-) - α-methylthyroxine used as the starting product from Melting point 271-273 ° C. is obtained analogously to that described in Example 8 for the (+) - form Way.

[α]D21 = - 11°C (5 % in 1n Salzsäure/Äthanol 1:2).[α] D21 = - 11 ° C (5% in 1N hydrochloric acid / ethanol 1: 2).

Beispiel 11.Example 11.

7,2 g N-Formyl-a-methyl-3 , 5-dijod-thyronin-#-diäthylaminoäthylester Hydrochlorid werden in 140 ml abs. Methanol gelöst und mit 40 ml n-Butylamin versetzt. Man läßt 5,45 g Jod, gelöst in 55 ml abs. Methanol, unter Rühren langsam zutropfen und rührt eine Stunde nach. Man fügt Eisessig bis zu einem pH-Wert von 6 hinzu. Nach Zusatz von wässriger Natriumacetatlösung erhält man den N-Formyl-α-methylthyroxin-#-diäthylami@ noäthylester in einer Ausbeute von 89,4 % der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol 1350C unter Zersetzung.7.2 g of N-formyl-a-methyl-3, 5-diiodo-thyronine - # - diethylaminoethyl ester Hydrochloride are abs in 140 ml. Dissolved methanol and mixed with 40 ml of n-butylamine. 5.45 g of iodine, dissolved in 55 ml of abs. Methanol, slowly add dropwise with stirring and stir for an hour. Glacial acetic acid is added to pH 6. To Addition of aqueous sodium acetate solution gives the N-formyl-α-methylthyroxine - # - diethylami @ noäthylester in a yield of 89.4% of theory. The melting point is after recrystallization from absolute ethanol 1350C with decomposition.

Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Formyl-a-methyl-3,5-dijod-thyronin-#-diäthylaminoäthylester Hydrochlorid erhält man auf folgende Weise: 11,3 g N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin werden in 300 ml absolutem Isopropanol suspendiert, mit 28 g #-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und 4,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen erhält man durch Zusatz von absolutem Äther das N-Sormyl-a-methyl-3, 5-di ; oithyronin-ß-diäthylaminoäthylester-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 115 - 12O0C in einet Ausbeute von 85,8 * der Theorie.The N-formyl-a-methyl-3,5-diiodothyronine - # - diethylaminoethyl ester used as the starting product The hydrochloride is obtained in the following way: 11.3 g of N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine are suspended in 300 ml of absolute isopropanol, with 28 g of # -diethylaminoethyl chloride added and heated to reflux temperature for 4.5 hours. After cooling, one obtains by adding absolute ether the N-Sormyl-a-methyl-3, 5-di; oithyronin-ß-diethylaminoethyl ester hydrochloride with a melting point of 115-1200C in a yield of 85.8 * of theory.

Beispiel 12 Analog Beispiel 11 erhält man den N-Formyl-x-methyl-thyroxin-B-pyrrolidinoithylester in einer Ausbeute von 82,5%. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisation aus Butanol/Isopropanol 143 - 1450C unter Zersetzung.Example 12 Analogously to Example 11, the N-formyl-x-methyl-thyroxine-B-pyrrolidinoithyl ester is obtained in a yield of 82.5%. The melting point after recrystallization is from Butanol / isopropanol 143 - 1450C with decomposition.

Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin-#-pyrrolidinoäthylester Hydrochlorid erhält man analog Beispiel 11 aus N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin und ß-Pyrrolidinoäthylchlorid. Ausbeute 98 % der Theorie, Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Isopropanol 158 - 16000 unter Zersetzung.The N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine - # - pyrrolidinoethyl ester used as the starting product Hydrochloride is obtained analogously to Example 11 from N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine and ß-pyrrolidinoethyl chloride. Yield 98% of theory, melting point after recrystallization from isopropanol 158 - 16000 with decomposition.

Beispiel 13 Analog Beispiel 11 erhält man den B-Formyl-x-methyl-thyroxin -#-morpholinoäthylester in einer Ausbeute von 73 % der Theorie. Nach Umkristallisation aus butanol/Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 170 - 17500 unter Zersetzung.Example 13 Analogously to Example 11, B-formyl-x-methyl-thyroxine is obtained - # - Morpholinoethyl ester in a yield of 73% of theory. After recrystallization from butanol / isopropanol the melting point is 170-17500 with decomposition.

Der Schmelzpunkt des Ausgangsproduktes, N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin-#-morpholinoäthylester Hydrochlorid beträgt 165 - 1680C unter Zersetzung.The melting point of the starting product, N-formyl-α-methyl-3,5-diiodothyronine - # - morpholinoethylester Hydrochloride is 165 - 1680C with decomposition.

Beispiel 14 Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem a-n-Pentylthyroxin den Ethylester vom Schmelzpunkt 160 - 161°C nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser.Example 14 The procedure is as in Example 1 and the α-n-pentylthyroxine is obtained the ethyl ester with a melting point of 160-161 ° C after recrystallization from ethanol / water.

Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a-n-Pentyl-thyroxin erhält man analog der in Beispiel 6 für das Ausgangsprodukt beschriebenen Weise über folgende Zwischenstufen: 5-n-Pentyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 203 -205°C aus Äthanol/Wasser. Ausbeute 95 % der Theorie.The a-n-pentyl-thyroxine used as the starting material above is obtained analogously to the manner described in Example 6 for the starting product via the following intermediate stages: 5-n-pentyl-5- (4-methoxybenzyl) hydantoin, melting point 203 -205 ° C from ethanol / water. Yield 95% of theory.

5-n-Pentyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin. Schmelzpunkt 280-286°C aus Eisessig. Aubeute 80 % der Theorie.5-n-pentyl-5- (4-hydroxybenzyl) hydantoin. Melting point 280-286 ° C Glacial acetic acid. Yield 80% of theory.

5-n-Pentyl- 5- (3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin. Schmelz punkt 187-188°C aus Isopropanol/Wasser.Ausbeute 70,3% der Theorie.5-n-pentyl-5- (3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl) hydantoin. Melting point 187-188 ° C from isopropanol / water. Yield 70.3% of theory.

5-n-Pentyl-5-[3,5-dinitro-4-(methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin. Schmelzpunkt 193 - 19500 aus Methanol/Wasser. Ausbeute 86,2 * der Theorie.5-n-Pentyl-5- [3,5-dinitro-4- (methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin. Melting point 193 - 19500 from methanol / water. Yield 86.2 * of theory.

5-n-Pentyl-5-( 3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydan toin. Schmelzpunkt 189 - 190°C aus Methanol/Wasser. Ausbeute 89,4 % der Theorie.5-n-Pentyl-5- (3, 5-diamino-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydanoin. Melting point 189-190 ° C from methanol / water. Yield 89.4% of theory.

5-n-Pentyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin. Schmelzpunkt 2290 aus Aethanol.Ausbeute 93 » der Theorie 5-n-Pentyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxy-phenoxy)-benzyl]-hydantoin. Schmelzpunkt 2350 aus Eisessig. Ausbeute 85,3 % der Theorie.5-n-Pentyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin. Melting point 2290 from ethanol. Yield 93 »of the theory 5-n-pentyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-hydroxyphenoxy) benzyl] hydantoin. Melting point 2350 from glacial acetic acid. Yield 85.3% of theory.

α-n-Pentyl-3,5-dijodthyronin, Schmelzpunkt 280 - 281°@unter Zersetzung, Ausbeute 79 * der Theorie.α-n-Pentyl-3,5-diiodothyronine, melting point 280 - 281 ° @ below Decomposition, yield 79 * of theory.

α-n-Pentylthyroxin, Schmelzpunkt 222 1 - 225°C unter Zersetzung Ausbeute 75,2 X der theorie.α-n-Pentylthyroxine, melting point 222 1 - 225 ° C with decomposition Yield 75.2X of theory.

Beispiel 15 4,04 g 3,5-Dijod-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronin-[2-(diäthylamino)-äthylester]-hydrochlorid werden in 20 ml Eisessig gelöst und bei 60°C mit 20 ml 2normaler Bromwasserstoff säure versetzt. Nach 30 Minuten kühlt man ab. Durch Zusatz von Äther erhält man das 3,5-Dijod-α-methyl-thyronin -[2-(diäthylamino)-äthylester)-hydrobromid in Form eines hygroskopischen Niederschlages. Der Niederschlag wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 35 ml n-Butylsmin versetzt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 3,05 g Jod in 35 ml. Äthanol. Man läßt einige Zeit nachreagie. ren und stellt durch Zugabe eines 1:1-Gemisches von Eisessig-Äthanol einen pH-Wert von 7 ein. Durch Zugabe einer 5 siegen Lösung von Natriumbikarbonat erhält man den a-Methyl-thyroxin -2-(diäthylamino)-äthylester in einer Ausbeute von 4 g, das sind 90 % der Theorie.Example 15 4.04 g of 3,5-diiodo-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronine [2- (diethylamino) ethyl ester] hydrochloride are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid and at 60 ° C with 20 ml of 2 normal hydrogen bromide acid added. After 30 minutes it is cooled down. By adding ether one gets 3,5-Diiodo-α-methyl-thyronine - [2- (diethylamino) ethyl ester) hydrobromide in the form of a hygroscopic precipitate. The precipitate is absolute in 50 ml Dissolved ethanol, mixed with 35 ml of n-butylsmin and then added dropwise a solution of 3.05 g of iodine in 35 ml. ethanol. Allow some time to react. ren and set a pH value by adding a 1: 1 mixture of glacial acetic acid-ethanol of 7 a. The addition of a 5% solution of sodium bicarbonate gives the a-methyl-thyroxine -2- (diethylamino) ethyl ester in a yield of 4 g, that is 90% of theory.

Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete 3,5-Dijod-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronin-[2-(diäthylamino)-äthylester)--hydrochlorid erhält man auf folgende Weise: 11,06 g 3,5-Dijod-α-methyl-thyronin-methylester und 5,52 g Kaliumcarbonat werden bei OOC in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise mit 13,6 g einer 50 %igen Lösung von Carbobenzoxychlorid in Toluol versetzt.The 3,5-diiodo-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronine- [2- (diethylamino) ethyl ester) hydrochloride used as the starting product above obtained in the following way: 11.06 g of 3,5-diiodo-α-methyl-thyronine methyl ester and 5.52 g of potassium carbonate are suspended in 50 ml of absolute tetrahydrofuran at OOC and dropwise with 13.6 g of a 50% solution of carbobenzoxychloride in toluene offset.

Man läßt eine Stunde nachreagieren und filtriert vom Ungelösten. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, das resultierende Öl wird in eine Lösung von 10 g Natronlauge in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser gegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst.The reaction is allowed to continue for an hour and the undissolved material is filtered off. That The filtrate is concentrated to dryness in vacuo, the resulting oil is poured into a Solution of 10 g of sodium hydroxide solution in 50 ml of methanol and 10 ml of water and 20 hours kept at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue dissolved in water.

Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 erhält man das 3, 5-DiJod-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronin vom Schmelzpunkt 135°C.By adding dilute hydrochloric acid to a pH of 2 to 3 one obtains the 3,5-Diiodo-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronine from the melting point 135 ° C.

6,73 g der vorstehenden Verbindung werden in 40 ml absolutem Isopropanol gelöst und mit 1,39 ml frisch destilliertem Triäthylamin versetzt. Man gibt 1,89 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid hinzu und erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß 5 Stunden auf Rückflußtemperatur.6.73 g of the above compound are dissolved in 40 ml of absolute isopropanol dissolved and treated with 1.39 ml of freshly distilled triethylamine. You give 1.89 g of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride are added and the mixture is heated with exclusion of moisture 5 hours at reflux temperature.

Bei Abkilhien erhält man das 3,5-Dijod-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronin-[2-(diäthylamino)-äthylestero]-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 177 - 17800.At Abkilhien one obtains the 3,5-diiodo-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronine- [2- (diethylamino) -ethylestero] -hydrochloride from melting point 177-17800.

Beispiel 16 Man verfährt wie in Beispiel 1 5 und erhält aus dem 3,5-Dijod-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronin-[2-(N-piperidino)-äthylester) -hydrochlorid den α-Methylthyroxin-2-(N-piperidino). äthylester in einer Ausbeute von 85 % der Theorie. Die vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung erhält man analog der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise.Example 16 The procedure is as in Example 1 5 and from the 3,5-diiodo-N-carbobenzoxy-α-methyl-thyronine [2- (N-piperidino) ethyl ester) α-methylthyroxine-2- (N-piperidino) hydrochloride. ethyl ester in one yield of 85% of theory. The compound used as the starting product above is obtained one analogous to the procedure given in Example 5.

3, 5-Dizod-N-carbobenzoxy-x-methyl-thyronin-[2-(N-piperidino)-äthylester]-hydrochlorid, Schmelzpunkt 140°C.3, 5-Dizod-N-carbobenzoxy-x-methyl-thyronine- [2- (N-piperidino) ethyl ester] hydrochloride, Melting point 140 ° C.

Beispiel 17 6,57 g 3,5-Dijod-N-benzoyl-α-methyl-thyronin-methylester werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit 50 ml n-Butylamin versetzt. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 6,09 g Jod in 70 ml Methanol hinzu. Man läßt bei Raumtemperatur 2 Stunden nachreagieren. Auf Zusatz von methanolischer Salzsäure erhält man den a-Methyl-N-benzoyl-thyroxin methylester vom Schmelzpunkt 1250 nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser.Example 17 6.57 g of 3,5-diiodo-N-benzoyl-α-methyl-thyronine methyl ester are dissolved in 100 ml of absolute methanol and mixed with 50 ml of n-butylamine. Man add dropwise a solution of 6.09 g of iodine in 70 ml of methanol. You let yourself go React at room temperature for 2 hours. On the addition of methanolic hydrochloric acid the α-methyl-N-benzoyl-thyroxine methyl ester with a melting point of 1250 is obtained Recrystallization from methanol / water.

Beispiel is 0,48 g einer 50 siegen Ölsuspension von Natriumhydrid werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und auf 50°C rhitzt. Man gibt unter gutem Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,75 g 2-Phenyl-4-methyl-oxazolinon-(5), in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, hinzu. Bach beendeter Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,5-Dijod-4-(3'-jod-4'-benzoyloxy-phenoxy)-benzylbromid, in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, versetzt. Nach dem Zutropfen wird die Temperatur allmählich bis zum Sieden des Tetrahydrofurans gesteigert und noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 70 ml Methanol aufgenommen und wiederum 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Zur Spaltung der O-Benzoylschutzgruppe wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf Rauntemperatur mit einer frisch zubereiteten Alkoholatlösung (hergestellt aus 275 mg Natrium und 50 ml Methanol) versetzt. Nach 2-stündigei Stehen wird mit 2 ml Eisessig angesäuert, das Lösungsmittel Im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther im Eisbad zur Kristallisation gebracht. Man erhält so den α-Methyl-N-benzoyl-3 3,5,3 ,3'-trijod-thyronin-methylester in einer Ausbeute von 80 - 90 % der Theorie.Example is 0.48 g of a 50% oil suspension of sodium hydride are suspended in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and heated to 50.degree. One gives a solution of 1.75 g of 2-phenyl-4-methyl-oxazolinone- (5), drop by drop, with good stirring, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, added. Bach stopped hydrogen evolution will the mixture cooled to room temperature and added dropwise with a solution of 3,5-Diiodo-4- (3'-iodo-4'-benzoyloxy-phenoxy) -benzyl bromide, in 30 ml of tetrahydrofuran solved, offset. After the dropping, the temperature gradually increases to boiling of tetrahydrofuran increased and heated under reflux for a further 2 hours. then the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in 70 ml of methanol and again heated to boiling for 2 hours. For cleavage of the O-benzoyl protective group the reaction mixture after cooling to room temperature with a fresh prepared alcoholate solution (made from 275 mg sodium and 50 ml methanol) offset. After standing for 2 hours, the solvent is acidified with 2 ml of glacial acetic acid Distilled off in vacuo and the residue with petroleum ether in an ice bath for crystallization brought. The α-methyl-N-benzoyl-3 3,5,3,3'-triiodothyronine methyl ester is obtained in this way in a yield of 80-90% of theory.

Beispiel 19 3,31 g α-Methyl-#-[3, 5-dinitro-4-(3' « ,-jod-4'-benzyloxy-phenoxy)-phenyl]-N-acetyl-alaninäthylester werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 5 % Palladium-Kohle-Katalysator wird unter Atiosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnabie hydriert. Vom Katalysator wird abfiltriert und unter Ausschluß von Luft das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.Example 19 3.31 g of α-methyl - # - [3, 5-dinitro-4- (3 '", -iodo-4'-benzyloxyphenoxy) -phenyl] -N-acetylalanine ethyl ester are dissolved in 40 ml of absolute tetrahydrofuran and 25 ml of methanol. After addition of 5% palladium-carbon catalyst is under atmospheric pressure until completion the hydrogen uptake hydrogenates. The catalyst is filtered off and excluded the solvent is evaporated from air in vacuo.

Die Tetrazotierung des Diamins wird mit frisch hergestellter Nitrosylschwefelsäure durchgeftihrt. Hierzu werden 0,76 g fein gepulvertes Natriumnitrit unter Rohren zu 5 ml im Eisbad gekühlter konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur 100 nicht Wbersteigen darf. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere 10 Minuten bei d gleichen Temperatur, entfernt das Eisbad und läßt auf Bawrtemperatur kommen. Man beginnt sehr langsa8P aufzuwär@@n Lfid hält unter dauerndem RUhren auf 700 bis das Nitrit vollständig gelöst ist. Die Nitrosylschwefelsäure wird jetzt auf-4° bis -2 abgekühlt und mit 9 ml Eisessig versetzt. Zu dieser Lösung wird langsam die in 5 ml Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure gelöste Diaminlösung bei einer Temperatur zwischen-2° und -4° gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1/2 Stunde bei -2° weiter.The diamine is tetrazotized with freshly prepared nitrosylsulfuric acid carried out. To do this, 0.76 g of finely powdered sodium nitrite are placed under pipes added to 5 ml of concentrated sulfuric acid cooled in an ice bath, the temperature 100 not allowed to climb. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 10 minutes at the same temperature, remove the ice bath and allow to come to the base temperature. One begins to warm up very slowly. Lfid holds up to 700 bis with constant stirring the nitrite is completely dissolved. The nitrosyl sulfuric acid will now cooled to -4 ° to -2 and mixed with 9 ml of glacial acetic acid. This solution becomes slow the diamine solution dissolved in 5 ml of glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid at a Temperature between -2 ° and -4 ° given. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 1/2 Hour at -2 °.

Zur Sandmeyer-Reaktion wird eine Lösung von 4,82 g Kalium-Jodid, 3,76 g Jod und 0,6 g Harnstoff in 65 ml Wasser vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren die gekühlte Tetrazoniumsalzlösung zu, wobei die Reaktionstemperatur auf höchstens + 320C ansteigen darf. Die Jodierung setzt sofort ein. Die zunächst ausgeschiedene dunkelbraune Substanz wird durch20 ml Essigester in Lösung gehalten.For the Sandmeyer reaction, a solution of 4.82 g of potassium iodide, 3.76 g iodine and 0.6 g urea placed in 65 ml of water. It is added dropwise to this solution while stirring the cooled tetrazonium salt solution, the reaction temperature may rise to a maximum of + 320C. The iodination starts immediately. The first The dark brown substance precipitated is kept in solution by 20 ml of ethyl acetate.

Nach Zugabe der Tetrazoniumsalzlösung wird noch eine Stunde nachgerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedene schmierig-braune Substanz wird durch Vertreiben mit Natriumpyrosulfit zur Kristallisation gebracht und mit destilliertem Wasser ionentrei gewaschen.After adding the tetrazonium salt solution, stirring is continued for a further hour and left to stand overnight at room temperature. The isolated greasy brown Substance is made to crystallize by expelling it with sodium pyrosulfite and washed free of ions with distilled water.

Man erhält so den α-Methyl-N-acetyl-3' 3, , 5-trijod-thyroninäthylester in einer Ausbeute von 72 % der Theorie. Schmelzpunkt: 102°C. Den vorstehend als Ausgangsprodukt verwendeten α-Methyl-#-[3, 5-dinitro-4-C3' benzyloxy-phenoxy)-phenyl]-N-acetyl-alaninäthylester erhält man auf folgende Weise: 21,4 g Hydrochinon-monobenzoat werden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst. Man kühlt wieder auf 800 C ab und versetzt die Lösung unter gutem Rühren mit einer Lösung von 34 g Chlorjod in 50 ml Eisessig. Die Reaktionslösung wird noch 3 Stunden bei 800C gehalten und dann zur Ausfällung des Jodierungsproduktes auf Eiswasser gegossen. Überschüssiges Jodierungsmittel wird mit Natriumpyrosulfit reduziert.The α-methyl-N-acetyl-3 '3,, 5-triiodo-thyronine ethyl ester is obtained in this way in a yield of 72% of theory. Melting point: 102 ° C. The above as Starting product used α-methyl - # - [3, 5-dinitro-4-C3 'benzyloxyphenoxy) phenyl] -N-acetylalanine ethyl ester is obtained in the following way: 21.4 g of hydroquinone monobenzoate are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid dissolved in the boiling point. It is cooled again to 800 ° C. and the solution is added with good stirring with a solution of 34 g of chlorine iodine in 50 ml of glacial acetic acid. The reaction solution is held at 80 ° C. for a further 3 hours and then for the precipitation of the iodination product poured onto ice water. Excess iodizing agent is made with sodium pyrosulfite reduced.

Die kristalline Monojodverbindung wird scharf abgesaugt und einige Male mit wenig eiskaltem Wasser ausgewaschen bis die Mutterlauge säurefrei ist. Man erhält so das 2-Jod-4-benzoyloxy-phenyl vom Schmelzpunkt 165 - 16600 in einer Ausbeute von 93 % der Theorie.The crystalline monoiodine compound is sucked off sharply and some Wash out times with a little ice-cold water until the mother liquor is acid-free. This gives 2-iodo-4-benzoyloxyphenyl with a melting point of 165-16600 in one Yield of 93% of theory.

34 g obenstehender Verbindung werden in 200 ml wasserfreie Aceton gelöst. Nach Zusatz von 27,6 g fein verriebenem Kaliumcarbonat werden in die Suspension 17,9 ml Benzoylbromid in 30 ml Aceton gelöst, eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird vom Ungelösten abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit 150 ml Petroläther im Eisbad verrieben, worauf sofort Kristallisation einsetzt. Nach 2-stundigem Stehen bei 0o C wird abgesaugt. Das 3-Jod-(4-benzyloxyphenyl)-benzoat vom Schmelzpunkt 90 - 91°C entsteht in einer Aubeute von 95 % der Theorie.34 g of the above compound are dissolved in 200 ml of anhydrous acetone solved. After adding 27.6 g of finely ground potassium carbonate are added to the suspension 17.9 ml of benzoyl bromide dissolved in 30 ml of acetone, added dropwise. The reaction mixture is refluxed for 8 hours, then the undissolved material is filtered off, with washed a little acetone and the solvent evaporated in vacuo. The leftover Oil is triturated with 150 ml of petroleum ether in an ice bath, whereupon crystallization immediately begins. After standing for 2 hours at 0 ° C. it is suctioned off. The 3-iodo- (4-benzyloxyphenyl) benzoate with a melting point of 90 ° -91 ° C. results in a yield of 95% of theory.

43 g obenstehender Verbindung werden in 400 ml Methanol suspendiert, mit 150 ml In Natronlauge versetzt und durch kurzes Erwärmen auf dem Wasserbad weitgehend in Lösung gebracht; man rührt noch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriertvon wenig Ungelöstem ab, dampft das Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf.43 g of the above compound are suspended in 400 ml of methanol, with 150 ml in sodium hydroxide solution and largely by briefly heating on the water bath brought into solution; the mixture is stirred for a further 2 1/2 hours at room temperature, filtered off little undissolved, the methanol evaporates in vacuo and the residue is taken in little water.

Es wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert und zur Kristallisation über Nacht in den Eisschrank gestellt Die ausgeschiedenen Kristalle werden zweimal mit wenig kaltem Wasser ausgewaschen und die mitauskristallisierte Benzoesäure nach dem Trocknen mit 5 % Natriumbicarbonatlösung herausgelöst. Die nicht in Lösung gegangenen Kristalle werden mit Wasser carbonatfrei gewaschen. Nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man das 3-Jod-4-benzoyloxy-phenyl vom Schmelzpunkt 65 - 6600 in einer Ausbeute von 92 * der Theorie.It is acidified to pH 2-3 with dilute hydrochloric acid and allowed to crystallize Put in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are twice Washed out with a little cold water and the benzoic acid which also crystallized out dissolved out by drying with 5% sodium bicarbonate solution. The ones that did not go into solution Crystals are washed carbonate-free with water. After recrystallization from benzene petroleum ether the 3-iodo-4-benzoyloxyphenyl with a melting point of 65-6600 is obtained in one yield of 92 * of the theory.

3,55 g α-Methyl-3,5-dinitro-N-acetyl-tyrosinäthylester und 2,1 g p-Toluolsulfochlorid werden in 15 ml siedendem Pyridin gelöst, noch 10 Minuten bei maßigem Sieden gehalten und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Ladung versetzt man mit 6,32 g 3-Jod-4-benzylosy-phenol und erhitzt eine Stunde unter Rückflu#. Nach dem Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert.3.55 g of α-methyl-3,5-dinitro-N-acetyl-tyrosine ethyl ester and 2.1 g of p-toluenesulfochloride are dissolved in 15 ml of boiling pyridine for a further 10 minutes kept at moderate boiling and cooled to room temperature. The charge shifts one with 6.32 g of 3-iodo-4-benzylosyphenol and heated under reflux for one hour. After cooling, it is poured onto ice water and adjusted to pH with dilute hydrochloric acid 3 acidified.

Man stellt über Nacht in den Eisschrank und dekantiert von der nur teilweise kristallinen Substanz ab. Das noch stark verunreinigte Rohprodukt wird aus 96 %igem Äthanol unkristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt der α-Methyl-#-[3, ,5-dinitro-4-(3'-jod-4'-benzyloxy-phenoxy)-phenyl]-N-acetyl-alaninäthylester bei 155 - 1560 C. Ausbeute 75,5 % der Theorie.Place in the refrigerator overnight and decant from the only partially crystalline substance. The still heavily contaminated crude product is recrystallized from 96% ethanol. Melts after recrystallization from ethanol the α-methyl - # - [3,, 5-dinitro-4- (3'-iodo-4'-benzyloxy-phenoxy) -phenyl] -N-acetylalanine ethyl ester at 155-1560 C. Yield 75.5% of theory.

PatentansprücheClaims

Claims

Claims 1) Esters of alkyl-thyronine derivatives of the general formula characterized in that R1 stands for an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R2 stands for an amino group or an acylamino group, R3 to R5 are identical or different and stand for hydrogen or iodine atoms and R6 is an optionally branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or a Aralkyl radical, where R6 is represented by a group in which R7 and R8 are identical or different and can be substituted for hydrogen atoms, lower alkyl radicals or, taken together with the nitrogen atom, for a heterocyclic ring system optionally interrupted by further heteroatoms, as well as salts of these compounds with organic or inorganic acids or bases.

2) Esters of α-alkyl-thyronine derivatives of the general formula characterized in that R1 stands for an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R3 to R5 are identical or different and stand for hydrogen or iodine atoms and R6 denotes an optionally branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl radical, where RR denotes the group in which R7 and R8 are identical or different and can be substituted for hydrogen atoms, lower alkyl radicals or, taken together with the nitrogen atom, for a heterocyclic ring system optionally interrupted by further heteroatoms, as well as salts of these compounds with organic or inorganic acids or bases.

3) Esters of alkyl thyronine derivatives of the general formula characterized in that R1 stands for an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R5 stands for a hydrogen or iodine atom and R6 stands for an optionally branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl radical, where R6 represents a group in which R7 and R8 are identical or different and can be substituted for hydrogen atoms, lower alkyl radicals or, taken together with the nitrogen atom, for a heterocyclic ring system optionally interrupted by further heteroatoms, as well as salts of these compounds with organic or inorganic acids or bases.

4) a-methyl-thyroxine-ethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

5) (+) - α-methyl-thyroxine-ethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

6) (-) - a-Methyl-thyroxine-ethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

7) α-methyl-3,5,3'-triiodothyronine-ethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

8) (+) - α-methyl-3,5,3'-triiodothyronine ethyl ester and its Salts with organic or inorganic acids or bases.

9) (-) - α-Methyl-3,5,3'-triiodo-thyronine-ethyl ester and its Salts with organic or inorganic acids or bases.

10) a-methyl-N-formyl-thyroxine-ß-diethylanino-ethyl ester and its Salts with inorganic or organic acids or bases.

11) α-methyl-N-formyl-thyroxine-ß-pyrrolidinoethyl ester and its Salts with inorganic or organic acids or bases.

12) α-methyl-N-formyl-thyroxine-ß-morpholinoethylester and its Salts with inorganic or organic acids or bases.

13) α-methyl-thyroxine-ß-diethylaminoethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

14) α-methyl-thyroxine-ß-piperidinoethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

15) a-ethyl-thyroxine-ethyl ester and its salts with inorganic ones or organic acids or bases.

16) «-n-propyl-thyroxine-ethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

17) «-n-pentyl-thyroxine-ethyl ester and its salts with organic or inorganic acids or bases.

18) Process for the preparation of compounds of the general formula where R1 stands for an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R2 stands for an amino group or an acylamino group, R3 to R5 are identical or different and stand for hydrogen or iodine atoms and R6 stands for an optionally branched alkyl radical with 4 to 6 carbon atoms or an aralkyl radical, where R6 can be substituted by a group, N / R7, in which R8, R7 and R8 are identical or different and represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals or, taken together with the nitrogen atom, represent a heterocyclic ring system optionally interrupted by further heteroatoms, and salts thereof Compounds with organic or inorganic acids or bases, characterized in that a) a compound of the general formula wherein R1 to R5 have the aforementioned meaning a salt of this acid or a reactive derivative of the compound of the general formula II with a compound of the general formula R6 III wherein R6 has the aforementioned meaning and X is an oxy group, an esterified oxy group, a halogen atom or for an oxy group in which the hydrogen has been replaced by a metal atom is reacted using acidic or basic esterification catalysts or by azeotropic removal of water, or b) brings about a compound of the general formula in which R1 to R4 have the aforementioned meaning, a salt of this acid or a reactive derivative of the compound of the general formula IV with a compound of the general formula III using acidic or basic esterification catalysts or by azeotropic water removal to react and convert it into the resulting compound the general formula wherein R1 to R4 and R6 have the aforementioned meaning. with iodising agents such as iodine and / or other iodising agents, one or two iodine atoms, optionally gradually introducing, or c) an activated ester, preferably the p-2osyl ester, a compound of the general formula in which R1 and R6 have the aforementioned meaning, R9 represents an acylamino group and R10 represents a nitro group or represents the radical R4 with a compound of the general formula wherein R11 stands for an aralkyl radical with a carbon atom in the aliphatic part, reacts in the presence of a solvent and / or an inorganic or organic base, preferably pyridine, optionally at an elevated temperature and in the resulting compound of the general formula in which R1, R6 and R9 to R11 have the aforementioned meaning, the nitro group (s) converted into diazonium group (s) and, after replacing R3 or R3 and R4 and converting the radical R9 into a free amino group, the resulting compound of the general formula V as in b) converts to a compound of the general formula I or d) an activated ester, preferably the p-2osyl ester, a compound of the general formula VI, with a compound of the general formula in which R5 and R11 have the abovementioned meaning and reacts in the resulting compound of the general formula wherein R1, R5, R6 and R9 to R11 have the aforementioned meaning, the nitro group (s) converted into @azoniumgruppe (s), these against the radicals R3 or. R3 and R4 are exchanged and, after the radical R has been converted into a free amino group, the resulting compound is converted into a compound of the general formula I by catalytic removal of the radical R11, or e) a compound of the general formula wherein R1 to R4 and R6 have the aforementioned meaning with a compound of the general formula in which R11 has the aforementioned meaning and in o stands for an anion cn o in the presence of an alkaline substance, preferably a metal alcoholate, expediently with the use of an alcohol as a solvent, the reaction brings about the ent @@@ ks @@@ Connection of general @@ gi @@@ Fer @@@ in which R1 to R4, R6 and R11 have the aforementioned meaning by hydrogenolytic cleavage of the radical R11 is converted into a compound of the general formula V and this further converts as in b), or f) a compound of the general formula Xl at the pH approximated to the neutral point Values, preferably in the weakly alkaline range, with an acid of the general formula wherein R5 has the same meaning as in formula I under anaerobic or aerobic conditions at temperatures below 1000C, preferably at temperatures below 600C, optionally in the presence of catalytically active substances and / or after the addition of water-miscible or immiscible solvents condensed and optionally in such a way Compounds of the general formula I obtained in which R2 stands for an amino group, the amino group. acylated and / or the compounds of the general formula I thus obtained are converted into salts with inorganic or organic bases or acids.