[go: up one dir, main page]

DE1793776A1 - ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents

ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Info

Publication number
DE1793776A1
DE1793776A1 DE19651793776 DE1793776A DE1793776A1 DE 1793776 A1 DE1793776 A1 DE 1793776A1 DE 19651793776 DE19651793776 DE 19651793776 DE 1793776 A DE1793776 A DE 1793776A DE 1793776 A1 DE1793776 A1 DE 1793776A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
inorganic
acids
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651793776
Other languages
German (de)
Inventor
Ruediger Dipl Chem Dr Beckmann
Anneliese Dipl Chem D Hillmann
Guenter Prof Dipl Che Hillmann
Lambert Dipl Chem Dr Re Hoenen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Chemie Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19641493533 priority Critical patent/DE1493533C/en
Application filed by Chemie Gruenenthal GmbH filed Critical Chemie Gruenenthal GmbH
Priority to DE19651793776 priority patent/DE1793776A1/en
Priority to DE19651493567 priority patent/DE1493567C3/en
Publication of DE1793776A1 publication Critical patent/DE1793776A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Patentanmeldung der Firma chemie Grünenthal GmbH., Stolberg im Rheinland als Zusatz zum DBP 14 93 533.Patent registration of the company chemie Grünenthal GmbH., Stolberg in the Rhineland as an addition to DBP 14 93 533.

α-Alkyl-thyroxine und Verfahren zu ihrer Herstellung.α-alkyl-thyroxine and process for their preparation.

Sei der weiteren Bearbeitung der dem Hauptpatent 44 93 533 zu Grunde liegenden Aufgabe wurde festgestellt, daB man Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 für eine der Gruppen Äthyl, Propyl, butyl oder Pentyl steht und R2 eine aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, sowie gegebenenfalls walze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Sauren herstellen kann, indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-osylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A1 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 für einen Alkylrest steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt, die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, nach an sich bekannten Methoden wie Reduktion, Diazotierung und Sandmeyer-Reaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben überführt, nach entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure/ Eisessig zu einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, hydrolysiert, diese Verbindung durch gelindes erwärmen mit wassrig-alkalischen Lösungen oder mit wässrigen Lösungen von Mineralsäuren in das entsprechende 3,5-Dijod-αalkylthyronin umwandelt und das ifydrolysat vorzugsweise in alkalischen Medium mit Jod oder anderen jodierend wirkenden Agenzien zunentsprechenden α-alkylkthyroxin kodiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls an der Aminogruppe acyliert' und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Basen oder sauren in die entsprechenden salze überführt. los sind schon lange Versuche bekannt, die Arteriosklerose und vor allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu beeinflussen. Experimentell ist eine solch günstige Beeinflussung durch eine senkung des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar. Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhöhung des Grundumsatzes auf, die eine hnwendung zumindest bei Coronarsklerosen verbietet. Es wird z.B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, durch subcutane Applikation von 0,06 mg L-Thyroxin/kg Ratte um 41 + 5,2 06, durch subcutane Applikation von 0,3 mg L-Thyroxin/kg Ratte sogar um 70 + 6 erhöht. Die Verbindungen der Formel I haben nun den Vorzug, den Serumcholesterinspieges wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage täglich 30 g ol/kg Ratte DL-α-Äthylthyroxin-Natrium subcutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der behandelten Tiere um 37 %, durch tägliche Applikation von 30 g ol/kg Ratte DI-a-Pentylthyroxin-Natrium um 15 °ß. Bestimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die subcutane Applikation der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I in der erwähnten Konzentrat ion keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs. Die antigoitrogene Wirkung, das ist die Aufhebung der durch Thiouracil hervorgerufenen Vergrößerung der Schilddrüse bei der Ratte, kann als weiteres Maß für die unerwünschte thyreomimetische Wirkung einer Verbindung herangezogen werden. Dabei entsprechen 20 mg dl-α-Äthylthroxin in ihrer Wirkung 0,020 mg L-Thyroxin. Eine Verminderung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabreichung von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thyreotoxischen Wirkung dieser Verbindungen auftritt, ist bei der Verbindung der allgemeinen Formel I nicht beobachtet worden. So entspricht z. B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte a-Äthyl-thyroxin über einen Zeitraum von 14 Tagen behandelten Ratten dem der Diätkontrollen, Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die vorstehenden Angaben beziehen sich auf das Isomerengemisch Die Auftrennung in die d- und l-i'orm kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Außerdem kann man bei der nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu optisch aktiven a-Alkyl-thyroxinen gelangen.In the further processing of the problem on which the main patent 44 93 533 is based, it was found that compounds of the general formula where R1 stands for one of the groups ethyl, propyl, butyl or pentyl and R2 stands for an amino group or an acylamino group, as well as optionally rolling these compounds with inorganic or organic bases or acids can be produced by an activated ester, preferably the p-osyl ester, a compound of the general formula wherein A1 has the same meaning as in formula I, with a compound of the general formula in which R2 stands for an alkyl radical, in the presence of a solvent and / or an inorganic or organic base, preferably pyridine, reacts, if appropriate at an elevated temperature, the resulting compound of the general formula where R1 and R2 have the same meaning as in the previous formulas, according to methods known per se such as reduction, diazotization and Sandmeyer reaction into a compound of the general formula where R1 and R2 have the same meaning as in the previous formulas, after removal of the solvent, optionally without prior purification, with acidic saponifying agents, preferably hydrobromic acid / glacial acetic acid or hydroiodic acid / glacial acetic acid, to a compound of the general formula where R1 has the same meaning as above, hydrolyzed, this compound is converted into the corresponding 3,5-diiodo-αalkylthyronine by gentle heating with aqueous-alkaline solutions or with aqueous solutions of mineral acids and the hydrolyzate is preferably iodinated in an alkaline medium with iodine or other iodine active agents encoded to the corresponding α-alkylkthyroxine and the compound obtained is optionally acylated on the amino group and the compound of the general formula according to claim 1 thus obtained is converted into the corresponding salts with inorganic or organic bases or acids. Attempts have long been known to favorably influence arteriosclerosis and especially coronary sclerosis by using thyroid hormones. Such a favorable influence can be demonstrated experimentally by lowering the cholesterol level in the serum. However, an undesirable side effect of the administration of active thyroid substances is an increase in the basal metabolic rate, which prohibits its use, at least in the case of coronary sclerosis. For example, the basal metabolic rate in male rats, measured by the increase in oxygen consumption, by subcutaneous application of 0.06 mg L-thyroxine / kg rat by 41 + 5.2 06, by subcutaneous application of 0.3 mg L-thyroxine / kg rat even increased by 70 + 6. The compounds of the formula I now have the advantage of substantially lowering the serum cholesterol level without increasing the basal metabolic rate. Are you z. B. Rats fed a cholesterol-rich diet, daily 30 g ol / kg rat DL-α-ethylthyroxine sodium subcutaneously for 14 days, the serum cholesterol level of the treated animals falls by 37%, by daily application of 30 g ol / kg of rat DI-a-pentylthyroxine sodium by 15 ° ß. If the basal metabolic rate is determined in rats, the subcutaneous administration of the compounds of general formula I mentioned in the concentration mentioned does not result in an increase in oxygen consumption. The antigoitrogenic effect, that is, the abolition of the thiouracil-induced enlargement of the thyroid gland in the rat, can be used as a further measure of the undesired thyreomimetic effect of a compound. The effect of 20 mg dl-α-ethylthroxine is equivalent to 0.020 mg L-thyroxine. A reduction in weight gain, as occurs when thyroid hormones are administered as an expression of the thyrotoxic effect of these compounds, has not been observed in the case of the compound of the general formula I. So z. B. the final weight of the rats treated with 4.0 mg / kg rat α-ethyl-thyroxine over a period of 14 days that of the diet controls. The compounds of general formula I contain an asymmetric carbon atom and can therefore occur in two optically active forms. The above information relates to the mixture of isomers. The separation into the d- and l-i'orm can be carried out by methods known per se. In addition, in the preparation according to the invention of the compounds of the general formula I, which is described below, one can start from optically active starting materials and thereby arrive at optically active α-alkyl-thyroxines.

Beispiel 1 22,1 g a-kthyl-3,5-diod-thyronin werden in 130 ml einer wässrigen 33 %igen Äthylaminlösung gelöst und tropfenweise mit 86,5 ml einer 1,85 n Jod-Jodkalilösung versetzt. Man rührt 1 Stunde nach und versetzt mit 16 %iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5. Die ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Mischung von 250 ml Äthanol und 100 ml 2n NaOH gelöst.Example 1 22.1 g of a-ethyl-3,5-diodothyronine are in 130 ml of a aqueous 33% ethylamine solution and added dropwise with 86.5 ml of a 1.85 n iodine-iodine potassium solution added. The mixture is subsequently stirred for 1 hour and 16% strength is added Hydrochloric acid up to a pH value of 5. The precipitated amino acid is filtered off, washed with water and in a mixture of 250 ml of ethanol and 100 ml of 2N NaOH solved.

Nach Klären mit Aktivkohle erhält man durch Zusatz von 2n Salzsäure bei pH 6 das a-Äthylthyroxin vom Schmelzpunkt 236 - 238°C in einer Ausbeute von 60 * der Theorie.After clarifying with activated charcoal, it is obtained by adding 2N hydrochloric acid at pH 6 the a-ethylthyroxine with a melting point of 236-238 ° C in a yield of 60 * the theory.

Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin erhält man auf folgende Weise: 35,6 g 1-p-Methoxyphenyl-butanon-(2), 19,5 g Kaliumcyanid und 62,5 g Ammoniumcarbonat werden in 330 ml 50 *igem Äthanol suspendiert und unter Rühren 7 Stunden auf 65 bis 700C erwärmt. Beim Abkühlen, gegebenenfalls nach Einleiten von Kohlendioxid, kristallisiert das 5-Äthyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin in torm weißer Kristalle vom Dchmelzpunkt 191 - 193°C nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser.The α-ethyl-3,5-diiodothyronine used as the starting product above obtained in the following manner: 35.6 g of 1-p-methoxyphenyl-butanone- (2), 19.5 g of potassium cyanide and 62.5 g of ammonium carbonate are suspended in 330 ml of 50% ethanol and taken under Stirring heated to 65 to 700C for 7 hours. When cooling, if necessary after introduction of carbon dioxide, the 5-ethyl-5- (4-methoxybenzyl) hydantoin crystallizes in torm white crystals with a melting point of 191 - 193 ° C after recrystallization from ethanol / water.

Ausbeute 90 * der Theorie.Yield 90 * of theory.

24,8 g der vorstehenden Verbindung werden in 110 ml 57 %iger wässriger Jodwasserstoffsäure 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man des 5-Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantion vom Schmelzpunkt 290 - 29100 nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 68 % der Theorie.24.8 g of the above compound are dissolved in 110 ml of 57% aqueous Hydroiodic acid heated to reflux temperature for 2 hours. Preserves on cooling one des 5-ethyl-5- (4-hydroxybenzyl) -hydantion from melting point 290-29100 after Recrystallization from ethanol. Yield 68% of theory.

23,4 g der vorstehenden Verbindung werden unter starkem Rühren portionsweise in 70 ml einer auf 35 - 37°C erwärmten Salpetersäure von der Dichte 1,42 eingetragen. Man rührt 2 Stunden nach und verdünnt die Lösung mit 200 ml Eiswasser.23.4 g of the above compound are added in portions with vigorous stirring entered in 70 ml of nitric acid heated to 35 - 37 ° C with a density of 1.42. The mixture is stirred for 2 hours and the solution is diluted with 200 ml of ice water.

Dabei fällt das 5-Äthyl-5-(3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin in kristalliner Form aus. Schmelzpunkt 236-238°C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 70 % der Theorie.The 5-ethyl-5- (3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl) hydantoin falls in crystalline form. Melting point 236-238 ° C after recrystallization from ethanol. Yield 70% of theory.

64,8 g der vorstehenden Verbindung und 42 g p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 150 ml Pyridin 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man 62 g 4-Methoxyphenol, gelöst in 62 ml Pyridin, hinzu und erhitzt eine Stunde auf Bückflußtemperatur. Nach Abkühlen erhält man durch Verdünnen mit dem 6-fachen. Volumen Eiswasser das 5-Äthyl-5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydan toin vom Schmelzpunkt 195 - 1970 nach Umkristallisation aus verdünnter mssigsäure. Ausbeute 93 % der Theorie.64.8 g of the above compound and 42 g of p-toluenesulfonic acid chloride are heated to reflux temperature in 150 ml of pyridine for 10 minutes. After cooling down 62 g of 4-methoxyphenol, dissolved in 62 ml of pyridine, are added and the mixture is heated for one hour to reflux temperature. After cooling, it is obtained by diluting 6 times. Volume of ice water 5-ethyl-5- [3,5-dinitro-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydane toin with a melting point of 195 - 1970 after recrystallization from dilute macetic acid. Yield 93% of theory.

43,0 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung von 300 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Kaltalysator ab und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum.43.0 g of the above compound are in a mixture of 300 ml of methanol and 100 ml of tetrahydrofuran dissolved and with the addition of Raney nickel hydrogenated at normal pressure and room temperature. It is filtered off from the cold analyzer and removes the solvent by distillation in vacuo.

Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Essigester/Peteroläther das bei 207 - 208°C schmelzende 5-Xthyl-5-L3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin in einer Ausbeute von 77,5 % der Theorie.After recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, the residue is obtained 5-ethyl-5-L3,5-diamino-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin which melts at 207-208 ° C in a yield of 77.5% of theory.

37,0 g der vorstehenden Verbindung, gelöst in 80 ml Disessig, werden tropfenweise zu 40 ml konzentrierter Schwefelsäure von 10°C gegeben. Diese Lösung gibt man innerhalb von 2 - 3 Stunden tropfenweise zu einer auf -4 bis - 2°C gekühlten Lösung von 17,5 g Natriumnitrit in 175 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Eisessig. Man rührt 1 Stunde bei 0° nach und läßt die Lösung schnell unter starkem Rühren zu einer Mischung von 87 g Kaliumjodid, 68,0 g Jod, 10,0 g Harnstoff, 1,3 1 Wasser und 450 ml Chloroform zulaufen. Man rührt 2 Stunden nach, trennt die Chloroformschicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das bei 241 -243°C schmelzende 5-Äthyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyli-hydantoin in einer Ausbeute von 73 % der Theorie.37.0 g of the above compound dissolved in 80 ml of disacetic acid added dropwise to 40 ml of concentrated sulfuric acid at 10 ° C. This solution are added dropwise to a cooled to -4 to -2 ° C within 2 - 3 hours Solution of 17.5 g of sodium nitrite in 175 ml of concentrated sulfuric acid and 200 ml Glacial acetic acid. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° and the solution is quickly left under vigorous Stir to a mixture of 87 g potassium iodide, 68.0 g iodine, 10.0 g urea, 1.3 1 water and 450 ml chloroform run in. The mixture is stirred for a further 2 hours and the chloroform layer is separated and the aqueous phase extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with sodium bisulfite solution and then with water and over Dried sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo 5-ethyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzyli-hydantoin which melts at 241-243 ° C. is obtained in a yield of 73% of theory.

59,2 der vortehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 180 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 180 ml bisessig 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 5-Äthyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin vom Schmelzpunkt 313 - 316°C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 93,7 * der Theorie.59.2 of the above compound are mixed with 180 ml of hydriodic acid (d = 1.7) and 180 ml of acetic acid at reflux temperature for 1 hour heated. On cooling, 5-ethyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-hydroxyphenoxy) benzyl] hydantoin is obtained melting point 313-316 ° C after recrystallization from ethanol. Yield 93.7 * the theory.

115,6 g der vorstehenden Verbindung werden in 2.200 ml 2n-Natronlauge gelöst und im Autoklaven 100 Stunden auf 140°C erhitzt. Anschließend wird in der fiiedehitze mit 16 %iger Salzsäure neutralisiert. Der ausfallende Wiederschlag wird noch heiß abgesaugt. Man löst in einer Mischung von Äthanol und konz Salzsäure, fällt durch Zusatz von gesättigter Natrium-Acetat-Lösung und erhält so das o-Äthyl-3,5-diäod-thyronin vom Schmelzpunkt 285 - 28800 unter Zersetzung in einer Ausbeute von 46,6 % der Theorie.115.6 g of the above compound are dissolved in 2,200 ml of 2N sodium hydroxide solution dissolved and heated to 140 ° C in the autoclave for 100 hours. Then in the fiiedehitze neutralized with 16% hydrochloric acid. The failing rebound will vacuumed while still hot. Dissolve in a mixture of ethanol and concentrated hydrochloric acid, falls through the addition of saturated sodium acetate solution and thus obtains the o-ethyl-3,5-dioodothyronine melting point 285-28800 with decomposition in a yield of 46.6% of theory.

Beispiel 2 Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man das α-n-Propyl-thyroxin vom Schmelzpunkt 231 - 23200 über folgende Zwischenstufen: 5-n-Propyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantion, Schmelzpunkt 244 -2450C aus Äthanol, Ausbeute 53 % der Theorie.Example 2 is obtained analogously to the manner described in Example 1 the α-n-propyl-thyroxine from melting point 231 - 23200 via the following intermediate stages: 5-n-Propyl-5- (4-methoxybenzyl) -hydantione, melting point 244-2450C from ethanol, yield 53% of theory.

5-n-Propyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantion, Schmelzpunkt 286 -2880C aus Äthanol, Ausbeute 90 % der Theorie.5-n-Propyl-5- (4-hydroxybenzyl) -hydantione, melting point 286-2880C from ethanol, yield 90% of theory.

5-n-Propyl-5-(3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 212 - 213°C aus Eisessig, Ausbeute 74 % der Theorie.5-n-propyl-5- (3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl) hydantoin, melting point 212-213 ° C from glacial acetic acid, yield 74% of theory.

5-n-Propyl-5-[5, 5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy) Menzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 196-198°C aus verdünnter Essigsäure, Ausbeute 55 °w6 der Theorie.5-n-propyl-5- [5,5-dinitro-4- (4'-methoxyphenoxy) menzyl] hydantoin, Melting point 196-198 ° C from dilute acetic acid, yield 55 ° w6 of theory.

5-n-Propyl-5-[3,5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Ausbeute 96 % der Theorie.5-n-propyl-5- [3,5-diamino-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl] hydantoin, Yield 96% of theory.

5-n-Propyl-5-L3, 5-diJod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantion, Schmelzpunkt 247 - 248°C aus Methanol/Äthylcellosolve.5-n-propyl-5-L3, 5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzyl] -hydantione, Melting point 247 - 248 ° C from methanol / ethyl cellosolve.

5-n-Propyl-5[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 298 - 29900 aus Äthanol, Ausbeute 80 % der Theorie.5-n-propyl-5 [3,5-diiodo-4- (4'-hydroxyphenoxy) benzyl] hydantoin, melting point 298-29900 from ethanol, yield 80% of theory.

α-n-Propyl-3,5-dijod-thyronin, Schmelzpunkt 278 - 280°C, Ausbeute 58 % der Theorie.α-n-Propyl-3,5-diiodothyronine, melting point 278-280 ° C, yield 58% of theory.

Beispiel 3 Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man das α-n-Pentyl-thyroxin vom Schmelzpunkt 222 - 225°C unter Zersetzung über folgende Zwischenstufen: 4-Methoxybenzyl-n-pentylketon, Kp 15300 bei 0,2 mm Hg, Ausbeute 57,5 % der Theorie.Example 3 Analogously to the manner described in Example 1, one obtains the α-n-pentyl-thyroxine from melting point 222-225 ° C with decomposition over following intermediate stages: 4-methoxybenzyl-n-pentyl ketone, bp 15300 at 0.2 mm Hg, Yield 57.5% of theory.

5-n-Pentyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantion, Schmelzpunkt 280-2860C aus Essigsäure, Ausbeute 80 % der Theorie.5-n-Pentyl-5- (4-methoxybenzyl) -hydantione, melting point 280-2860C Acetic acid, yield 80% of theory.

5-n-Pentyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantion, Schmelzpunkt 187 - 188°C aus Isopropanol-wasser, Ausbeute 70 % der Theorie.5-n-pentyl-5- (3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl) -hydantione, melting point 187-188 ° C from isopropanol-water, yield 70% of theory.

5-n-Pentyl-5-[3, 5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyll-hydantoin, Schmelzpunkt 193 - 195°C aus Methanol-Wasser, Ausbeute 86 % der Theorie.5-n-pentyl-5- [3, 5-dinitro-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl hydantoin, Melting point 193-195 ° C. from methanol-water, yield 86% of theory.

5-n-Pentyl-5-[3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyll-hydantoin, Schmelzpunkt 189 - 190°C aus Methanol-Wasser, Ausbeute 89 % der Theorie.5-n-pentyl-5- [3, 5-diamino-4- (4'-methoxyphenoxy) benzyl hydantoin, Melting point 189-190 ° C. from methanol-water, yield 89% of theory.

5-n-Pentyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantion, schmelzpunkt 229°C aus Äthanol, Ausbeute 93 % der Theorie.5-n-pentyl-5- [3,5-diiodo-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzyl] -hydantione, melting point 229 ° C from ethanol, yield 93% of theory.

5-n-Pentyl-5-[3,5-dijod-4(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantion Schmelzpunkt 235°C aus #isessig, Ausbeute 85 % der Theorie.5-n-Pentyl-5- [3,5-diiodo-4 (4'-hydroxyphenoxy) -benzyl] -hydantione Melting point 235 ° C from #isessig, yield 85% of theory.

α-n-Pentyl-3,5-dijod-thyronin, schmelzpunkt 280 - 281°C, Ausbeute 79 % der Theorie.α-n-Pentyl-3,5-diiodothyronine, melting point 280-281 ° C, yield 79% of theory.

PatentansprücheClaims

Claims (4)

Patentansprüche 1) o'-Alkylthyroxine der allgemeinen Formel in der R1 für eine der Gruppen äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl steht und R2 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.Claims 1) o'-Alkylthyroxine of the general formula in which R1 represents one of the groups ethyl, propyl, butyl or pentyl and R2 represents an amino group or an acylamino group, as well as salts of these compounds with inorganic or organic bases or acids. 2) DL-α-Äthyl-thyroxin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder säuren.2) DL-α-ethyl-thyroxine and its salts with inorganic or organic bases or acids. 3) DL-α-propyl-thyroxin und dessen salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.3) DL-α-propyl-thyroxine and its salts with inorganic or organic bases or acids. 4) DL-α-Pentyl-thyroxin und essen Salze mit anorganischen oder roganischen Basen oder Säuren.4) DL-α-pentyl-thyroxine and eat salts with inorganic or Rogan bases or acids. 5j Verfahren zur Herstellung von a-Alkyl-thyroxinen der allgemeinen Formel in der R1 für eine der Gruppen Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl steht und R2 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet sowie Salzen dIeser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren, als Zusatz zum DBP 1 49) 53), dadurch gekennzeichnet, daß man einen aktivierten ster, vorzugsweise den p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel 1 hat, mit einer Verbindung der allgemeinen formel worin R2 für einen Alkylrest steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder iner anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei ernöhter Temperatur zur deaktion bringt und die resultierende Verbindung der allgemeinen ormel worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben nach an sich bekannten Methoden, wie Reduktion, Diazotierung und Sandemyer-Reaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben überführt, nach entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure/Sisessig oder Jodwasserstoffsäure/Lisessig, zu einer Verbindung der allgemeinen lSormel worin R1 die gleicne Bedeutung wie oben hat hydrolysiert, diese Verbindung durch gelindes zrwärmen mit wäserig alkalischen Lösungen oder mit wässrigen Lösungen von Hineralsauren in das entsprechende 3,5-Dijod-αalkyl-thyronin umwandelt und das Hydrolysat vorzugsweise im alkalischen Medium mit Jod oder anderen jodierend wirkenden agenzien zuin entsprechenden α-Alkylthyroxin jodiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls an der Aminogruppe acyliert, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Basen oder säuren in die entsprechenden salze überführt.5j Process for the preparation of α-alkyl-thyroxines of the general formula in which R1 is one of the groups ethyl, propyl, butyl or pentyl and R2 is an amino group or an acylamino group and salts of these compounds with inorganic or organic bases or acids, as an additive to DBP 1 49) 53), characterized in that an activated ster, preferably the p-tosyl ester, of a compound of the general formula wherein R1 has the same meaning as in formula 1, with a compound of the general formula where R2 stands for an alkyl radical, in the presence of a solvent and / or an inorganic or organic base, preferably pyridine, optionally at elevated temperature, and causes the resulting compound of the general formula where R1 and R2 have the same meaning as in the previous formulas according to methods known per se, such as reduction, diazotization and Sandemyer reaction into a compound of the general formula where R1 and R2 have the same meaning as in the previous formulas, after removal of the solvent, if necessary without prior purification, with acidic saponifying agents, preferably hydrobromic acid / sis acetic acid or hydriodic acid / Lis acetic acid, to a compound of the general formula where R1 has the same meaning as above hydrolyzed, this compound is converted into the corresponding 3,5-diiodo-αalkyl-thyronine by gentle warming with aqueous alkaline solutions or with aqueous solutions of intrinsic acids and the hydrolyzate is preferably iodinated in an alkaline medium with iodine or other iodine active agents are iodized to the corresponding α-alkylthyroxine and the compound obtained is optionally acylated on the amino group, and the compound of the general formula according to Claim 1 thus obtained is converted into the corresponding salts with inorganic or organic bases or acids.
DE19651793776 1964-04-10 1965-03-11 ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION Pending DE1793776A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19641493533 DE1493533C (en) 1964-04-10 1964-04-10 alpha alkyl thyroxine and process for their preparation
DE19651793776 DE1793776A1 (en) 1964-04-10 1965-03-11 ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE19651493567 DE1493567C3 (en) 1965-10-07 1965-10-07 Esters of alpha-alkylthyroxine derivatives and process for their preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEC0032613 1964-04-10
DE19651793776 DE1793776A1 (en) 1964-04-10 1965-03-11 ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1793776A1 true DE1793776A1 (en) 1974-08-29

Family

ID=7020410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651793776 Pending DE1793776A1 (en) 1964-04-10 1965-03-11 ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Country Status (13)

Country Link
AT (3) AT268547B (en)
BE (1) BE662271A (en)
BR (1) BR6568876D0 (en)
CH (1) CH469664A (en)
DE (1) DE1793776A1 (en)
DK (1) DK123229B (en)
ES (1) ES311669A1 (en)
FI (1) FI43439C (en)
FR (1) FR1587317A (en)
GB (1) GB1100643A (en)
NL (1) NL142402B (en)
OA (1) OA01689A (en)
SE (1) SE332994B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
AT268552B (en) 1969-02-10
FR1587317A (en) 1970-03-20
NL6503266A (en) 1965-10-11
DK123229B (en) 1972-05-29
FI43439B (en) 1970-12-31
BR6568876D0 (en) 1973-08-07
NL142402B (en) 1974-06-17
CH469664A (en) 1969-03-15
GB1100643A (en) 1968-01-24
ES311669A1 (en) 1965-07-01
SE332994B (en) 1971-03-01
AT268553B (en) 1969-02-10
OA01689A (en) 1969-12-15
FI43439C (en) 1971-04-13
BE662271A (en) 1965-10-08
AT268547B (en) 1969-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1174770B (en) Process for the preparation of polyincarboxylic acids and their esters
DE1695069A1 (en) Process for the preparation of 3-hydroxy-2-oxo-1 (2H) -pyridinesulfonic acid sodium salt and of 2,3-pyridinediol
DE3102769A1 (en) "BIS-MORANOLINE DERIVATIVES"
DE1793776A1 (en) ALPHA-ALKYLTHYROXINS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE1593091C3 (en)
DE1668990A1 (en) Halogen-substituted p- (p-alkoxyphenoxy) -phenoxyalkanecarboxylic acids and the corresponding alkyl esters and alkanecarboxamides
DE1493513C3 (en) Sulphamylanthranilic acids, their therapeutically useful salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
AT163638B (en) Process for the preparation of methylchlorophenoxyalkylcarboxylic acid compounds
DE898899C (en) Process for the preparation of N-carbothione compounds of the oxy-carboxy-phenylamines and their derivatives
DE915085C (en) Process for the production of long-chain carboxylic acids
DE1072988B (en)
DE1493567C3 (en) Esters of alpha-alkylthyroxine derivatives and process for their preparation
DE1200832B (en) Process for the preparation of 3,5-Diiodothyronine derivatives
DE1493547A1 (en) Alpha-alkyl-thyronine and process for their preparation
CH305891A (en) Process for the preparation of isonicotinic acid hydrazide.
AT356100B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW ARYLIMINO IMIDAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
DE1493533C (en) alpha alkyl thyroxine and process for their preparation
AT269110B (en) Process for the preparation of the new 1- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene and its salts
AT225176B (en) Process for the preparation of new hydrazine derivatives
DE1620206C (en) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
AT163637B (en) Process for the preparation of 2,4-dichlorophenoxy compounds
AT239790B (en) Process for the production of new hydrazino-triazines
DE750061C (en) Process for the production of leucopterin emulsions
DE1793467C (en) Process for the preparation of 4-hydroxybenzonitriles
DE1768787C3 (en) (o-Carboxy-phenyl) -acetamidine, process for their preparation and (o-CarboxyphenyO-acetamidine-containing preparations