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DE1493313C - 16b, 17 Cycloenolather des 17alpha Hydroxy öalpha methyl 3,20 dioxo 4 pregnen 16alpha acetaldehyds und des 1 lbeta, 17alpha Dihydroxy 9alpha fluor 6alpha methyl 3,20 dioxo 1,4 pregnadien 16alpha acetaldehyds und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

16b, 17 Cycloenolather des 17alpha Hydroxy öalpha methyl 3,20 dioxo 4 pregnen 16alpha acetaldehyds und des 1 lbeta, 17alpha Dihydroxy 9alpha fluor 6alpha methyl 3,20 dioxo 1,4 pregnadien 16alpha acetaldehyds und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1493313C
DE1493313C DE1493313C DE 1493313 C DE1493313 C DE 1493313C DE 1493313 C DE1493313 C DE 1493313C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
acetaldehyde
dioxo
16alpha
17alpha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
John Edward Kalamazoo Mich Pike (V St A)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Publication date

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Description

Gegenstand der Erfindung ist der 16b,17-Cycloenoläther des 1 Ία -Hydroxy -6α -methyl -3,20- dioxo-4 - pregnen -1 da - acetaldehyds und des 11 β, 1 la - Dihydroxy-9«-fluor-6u-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-16(i-acetaldehyds.
Diese Verbindungen haben die Formeln
10 von 35 bis 127 bedeutetem Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel cyclisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entzündungshemmende, progestatische, das Zentralnervensystem steuernde, glucorticoide, antihormonelle, den Fettstoffwechsel und die Herztätigkeit anregende, den Blutdruck und den Cholesterinspiegel senkende sowie die Fruchtbarkeit herabsetzende Wirkung und sind verhältnismäßig frei von Nebenwirkungen, wie Gewichtsverlust, Adrenalihinhibierung, Thymolyse, Geschwürbildung usw., die häufig bei entzündungshemmenden Corticoiden auftreten.
Besonders hervorzuheben ist die entzündungshemmende Wirkung des lob.H-CycloenoIäthers von
20
3°
35
CH1
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
OCH1
45
H3C-C=O
Hal CHO
CH7
deren (nicht eingezeichnete) Ringe. A, B und C in der oben angegebenen Weise substituiert sind, in Gegenwart einer Säure mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, dessen Halogenatom ein Atomgewicht von 35 bis 127 hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel l,4-pregnadien-16a-acetaldehyd, der im Granulomtest bei oraler Verabreichung an Ratten 2,8mal und bei subkutaner Verabreichung ll,0mal so wirksam ist wie Hydrocortisonacetat.
Der 16b,17-Cycloenoläther von 17a-Hydroxy-6a-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-16a-acetaldehyd ist bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft wirksamer als Progesteron. Während von Progesteron zur Erzielung einer wahrnehmbaren Wirkung im Tierversuch mit Ratten eine Dosis von mindestens 2 bis 4 mg erforderlich war, erzielte man mit nur etwa einem Zehntel dieser Dosis an lo^H-Cycloenoläther von na-Hydroxy-oa-methyl-S^O-dioxo^-pregnen-' 16a-acetaldehyd eine höhere Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in zahlreichen oralen und parenteralen Dosierungsformen einzeln oder im Gemisch mit anderen aktiven Verbindungen an Menschen und wertvolle Haustiere verabreicht werden. Sie werden hierzu vorteilhaft mit festen oder flüssigen Trägern vereinigt. Feste Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln und Pillen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsform zur einfacheren und präziseren Verabreichung, flüssige Zusammensetzungen in. Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixieren hergestellt werden.
Die Verfahrensprodukte sind ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Steroide von Bedeutung.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe stellen 2'-substit.-6'^-Alkoxy-5',6'-dihydroandrostano-[17,16a-c]-pyrane dar, die in den Ringen A, B und C die den Verfahrensprodukten entsprechenden Substituenten tragen. Die Ausgangsstoffe werden vorliegend wie folgt beziffert:
6o
in der Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht Sie können durch Umsetzung eines entsprechend
substituierten Ilh-20-K.etopregnans der allgemeinen Formel
mit einem entsprechenden Vinylalkyläther
Alkyl — O — CH = CH2
unter den in der Literatur beschriebenen Bedingungen der Diels-Alder-Reaktion hergestellt werden.
Die Umsetzung führt zu einem Gemisch aus den 16α,6'α-, 16/3,6'α-, \6a,6'ß- und 16/S,6>Epimeren des Androstano-[17,16-c]-pyrans. Dieses kann durch Anwendung üblicher Verfahren, wie Chromatographieren und Gegenstromverteilung oder eine Kombination dieser Maßnahmen in seine Komponenten zerlegt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsstoff verwendete Androstano-[17,16a-c]-pyran einer oxydativen Halogenierung unterworfen, die zur Spaltung des Dihydropyranrings und Anlagerung von Halogen in 17-Stellung sowie zur Oxydation der Seitenkette in 16-Stellung führt. Die oxydative Halogenierung erfolgt mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, in dem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure oder von p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise in mit Natriumacetat gepufferter Essigsäure. Geeignete N-Halogenamide und N-Halogenimide sind N-Chloracetamid, N - Bromacetamid, N - Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Bromphthalimid, 3-Brom-5,5-dimethylhydantoin und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhadantoin.
Die oxydative Halogenierung wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man die Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur (etwa 25° C) oder etwas darunter, vorteilhaft bei etwa 0°C, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zusammenbringt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert.-Butylalkohol oder Methylenchlorid. Das N-Halogenamid oder N-Halogenimid wird vorzugsweise in geringem Überschuß über die stöchiometrische Menge angewandt.
Sobald die Umsetzung beendet ist (je nach den Reaktionsteilnehmern im allgemeinen im Verlauf von einer Stunde oder weniger), wird das überschüssige Oxydationsmittel durch Zusatz eines Reduktionsmittels, wie Natriumsulfit oder Natriumbisulfit, zerstört und das gewünschte Produkt nach üblichen Methoden isoliert. Man kann z. B. das Reaktionsgemisch in Wasser gießen und das Produkt durch Lösungsmittelextraktion gewinnen. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Darauf wird der Rückstand in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren, gereinigt.
Die erhaltene 17/i-Halogenverbindung wird darauf durch Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei, erhöhter Temperatur. Geeignete halogenwasserstoffabspaltende Mittel sind wasserfreie Lithiumsalze, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate, wie CaI-ciumcarbonat, Bariumcarbonat und Strontiumcarbonat, tertiäre organische Amine, wie Pyridin, Collidin und N-Methylpiperidin..Vorzugsweise verwendet man ein Gemisch aus wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z. B.
Dimethylsulfoxid oder N-alkylsubstituierte aliphatische Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon.
Die Halogenwasserstoffabspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Sie benötigt zum vollständigen Ablauf im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das gewünschte Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert, z. B. durch Filtrieren und anschließendes Eindampfen des Filtrats. Die Reinigung des Rückstands erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisieren, fraktioniertes Kristallisieren, Chromatographieren oder eine Kombination dieser Verfahrensstufen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung entsprechender [3,2-c]-Pyrazole und von deren N-substituierten Derivaten, z. B. für die Herstellung von [3,2-c]-2'-Phenylpyrazol- und [3,2-c]-2'-p-Fluorphenylpyrazolderivaten. Die [3,2-c]-2'-Pyrazole stellen stark entzündungswidrige Mittel dar, insbesondere der Cycloenoläther des 6a-Methyl-9a-fiuor- und des 6α,9α-Difluor-11 /U 7a,21 -trihydroxy-3,20-diketo-2'-p-fluorphenyl - 4 - pregnen - [3,2 - c] - 2' - pyrazol -16 a - acetaldehyd-21-acetats.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispie 1 1
16b,17-Cycloenoläther des na-Hydroxy-öa-methyl-S.iO-dioxo^-pregnen-loa-acetaldehyds
a) 17^Brom-6a-methyl-16a-(2-oxo-äthyl)-17-isopregn-4-en-3,20-dion
Eine Lösung von 13,2 g N-Bromacetamid in 240 ml tert.-Butylalkohol wurde rasch unter Rühren zu einer Lösung von 24,0 g 2',6a-Dimethyl-3-keto-zl4-6'/9-methoxy-S'.o'-dihydroandrostano-Cn.loa-cl-pyran in 800 ml Methylenchlorid und 1080 ml tert.-Butylalkohol gegeben. Während der gesamten Zugabe wurde die Temperatur des Gemisches auf etwa 20C gehalten. Dann wurde unter Rühren innerhalb von
20 Minuten eine Lösung von 68 ml 20%iger Perchlorsäure in 360 ml Wasser zugetropft, wobei man die Temperatur des Gemisches auf unter 50C hielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch kurz gerührt und dann mit einer Lösung von 13,2 g Natriumsulfit in 200 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde es in überschüssiges Eiswasser gegossen und das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid
gelöst und über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat Chromatographien. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR-Analyse das gewünschte Material enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Brom-6a-methyl-16a-(2-oxoäthyl)-17-isopregn-4-en-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs; F. = 140 bis 1470C (Zersetzung).
Analyse für C24H33O3Br:
Berechnet ... C 64,15, H 7,35, Br 17,82; gefunden .... C 63,87, H 7,30, Br 17,48.
Das IR-Spektrum (Mineralöl) zeigte Maxima bei 2720, 1721, 1698, 1665 und 1605 cm"1. Das UV-Spektrum in Äthanol zeigte ein Maximum bei 240 ηΐμ U = 16850).
Alternativ kann man arbeiten wie folgt: b) Eine Lösung von 13,2 g Natriumacetat in 92 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer Lösung von 24 g 2',6a - Dimethyl - 3 - keto - Λ4 - 6'β - methoxy - 5',6' - dihydroandrostano-[17,16a-c]-pyran in 1230 ml Aceton, die auf 0°C gehalten wurde, gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren mit 24,4 g N-Bromsuccinimid und anschließend tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit'einer Lösung von 17,6ml Essigsäure in 92 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde kurz bei 00C gerührt und darauf überschüssige wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wie unter a) chromatographiert, worauf man 8,93 g 17/?-Brom-6a-methyl-16a-(2-oxoäthyl)-17-isopregn-4-en-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs erhielt; F. = 130 bis 134°C (Zersetzung).
c) 16b,17.-Cycloenoläther des 17a-Hydroxy-6a-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-l 6a-acetaldehyds
Eine Mischung aus 5.5g 17/:f-Brom-6u-methyl-16a-(2-oxoäthyl)-17-isopregn-4-en-3,20-dion, 5,5 g wasserfreiem Lithiumbromid, 5,5 g Lithiumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid (zuvor über Phosphorpentoxid destilliert) wurde 18 Stunden gerührt und unter Stickstoff auf 120 bis 1300C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und mit Benzol verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer IR- oder papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt zwei Hauptfraktionen:
1. 2,206 g eines Materials, das aus einer Mischung von Äther und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert wurde und den 16b,17-Cycloenoläther des 17« - Hydroxy - 6« - methyl - 3,20 - dioxo - 4 - pregnen-16a-acetaldehyds in Form eines kristallinen Feststoffs ergab; F. = 150 bis 153°C. Eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 155 bis 157° C wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen erhalten.
Analyse für C24H32O3:
Berechnet ... C 78,22, H 8,75;
gefunden .... C 78,05, H 8,76.
Das UV-Spektrum in Äthanol zeigte Maxima bei 241 Und 248 (Schulter) ηΐμ. Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3085, 3040, 1708, 1673, 1612, 1198, 1138, 1057 und 1038 cm"1.
2. 1,28 g eines Materials, das aus Äther umkristallisiert wurde und 0,277 g 17a-Hydroxy-6a-methyl-3,20 - dioxo - 4 - pregnen -16a - acetaldehyd - γ - lactol in Form eines kristallinen Feststoffes ergab, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen einen Schmelzpunkt von 184 bis 1880C aufwies.
Beispiel 2
lo^H-Cycloenoläther von lla,17a-Dihydroxy-
9a-fluor-6a-methyl-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-
16a-acetaldehyd
a) na-Brom^a-fluor-ll/S-hydroxy-oa-methyl-16a-(2-oxoäthyl)-l 7-isopregna-l ,4-dien-3,20-dion
Zu einer Lösung von 4,57 g /11A-3-Keto-9a-fiuorll/S-hydroxy-2',6a-dimethyl-6'/i-methoxy-5',6'-dihydroandrostano-[17,16a-c]-pyra.n in 40 ml Tetrahydrofuran und 123 ml Aceton wurde unter Rühren bei Raumtemperatur (etwa 25° C) eine Lösung von 4,68 g Natriumacetat in 100 ml Wasser gegeben. Unter Rühren wurden dem Gemisch bei 20° C 4,38 g N-Bromsuccinimid zugegeben. Dann wurde rasch auf
5 bis 100C abgekühlt und unter Rühren im Verlauf von 3 Minuten eine Lösung von 3 ml Essigsäure in
6 ml Aceton eingetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei 0 bis 5° C gerührt.
Dann wurde eine Lösung von 2,5 g Natriumthiosulfat in 35 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch kurze Zeit gerührt und darauf mit Methylenchlorid versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter, Natriumsulfit enthaltender wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der. Rückstand (6,36 g) wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und über 500 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen eluiert. die steigende Mengen Aceton enthielten. Diejenigen Fraktionen.
die auf Grund der IR-Analyse das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 3,55 g 17//-BrOm^u-IIuOr-11 //-hydroxy-6u-methyl-16«-(2-oxo-äthyl)-17-isopregna-l. 4-dien in Form eines kristallinen Feststoffs; F. = 210 bis 220 C (Zersetzung). Fine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 210 bis 215 C (Zersetzung)
wurde durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und HexankohlenwasserstofTen erhalten.
Analyse für
Berechnet
gefunden .
C 59,88, H 6,24, Br 16,63; C 58,96, H 6,98, Br 16,28.
Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei 238 ΐημ (t■ = 15550). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3280, 2720, 1730, 1700, 1660, 1615, 1190, 1120, 1075 und 1020 cm"1.
b) lo^n-Cycloenoläther von ll/U7«-Dihydroxy-9fi-fluor-6«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-
16fx-acetaldehyd
Zu einer Mischung aus 200 ml trockenem Dimethylformamid, 10 g wasserfreiem Lithiumbromid und 6,0 g Lithiumcarbonat wurden 3,76 g 17/f-Brom-9«-fluor-11 /f-hydroxy-ott-methyl-16«-(2-oxo-äthyl)-17-isopregna-l,4-dien-3,20-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und unter Stickstoff 18 Stunden auf 125 bis 1300C erhitzt. Danach wurde gekühlt, mit Äthylacetat versetzt, filtriert, das Filtrat mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2OmI Methylenchlorid gelöst und über 500 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR-Analyse das gewünschte Material enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen . umkristallisiert, worauf man 1,37 g des 16b,17-Cycloenoläthers des ll/i,17a-Dihydroxy-9<i-fluor-6u-methyll,4-pregnadien-3,20-dion-16«-acetaldehyds in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 273 bis 277° C erhielt. Eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 287 bis 289° C wurde durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und HexankohlenwasserstofTen erhalten.
Analyse für C24H29O4F:
Berechnet ... C 72,00, H 7,25, F 4,75; gefunden C 71,98, H 7,55, F 4,58.
Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei 239 πιμ (f■ = 15 600). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3300, 1715, 1665, 1615, 1250, 1170, 1150 und 106OCm"1.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. lo^H-Cycloenoläther des 17a-Hydroxy-6«-methy I-S^O-dioxo^-pregnen-1 oa-acetaldehyds.
2. lob.n-Cycloenoläther des 11/*,17«-Dihy-' droxy-9«-fluor-6(i-methyl-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-1 όα-acetaldehyds.
3. Verfahren, zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend substituiertes Pregnanderivat der Formel
mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, dessen Halogenatom ein Atomgewicht von 35 bis 127 hat, in Gegenwart einer Säure umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
H3C-C=O
Hal CHO
CH,
in der Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von 35 bis 127 bedeutet, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel cyclisiert.
10V 633/73

Family

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