DE1492011B2 - Lipolytisch wirksames Arzneimittel auf Dextransulfatester-Basis - Google Patents

Description

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Bisher wurde das wasserlösliche Salz von Dextransulfatestern niemals oral sondern direkt in den Blutstrom als intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht.

Es wurde angenommen, daß ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatestern nur bei parenteraler Verabreichung wirksam wäre, und es wurde demzufolge ausschließlich direkt in die Blutbahn durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Wenn jedoch ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester zur Behandlung von Hyperlipämie verwendet wird, ergibt es sich, daß — selbst wenn die angewendete Dosis geringer ist als bei Anwendung als Antikoagulans, da seine Anwendung während eines ausgedehnten Zeitraums fortgesetzt werden muß, — diese fortgesetzte Verabreichung unvermeidlich eine Störung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes hervorruft. Infolgedessen unterliegt die klinische Anwendung der sulfatierten Polysaccharide bei der Behandlung von Arterio-Sklerose einer Beschränkung.

Es wurden nun Versuche mit peroraler Verabreichung von sulfatierten Polysacchariden durchgeführt, wobei diese in Kombination mit bestimmten Salzen der Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) verwendet wurden, um dadurch unter Ausnutzung der Ca⁺⁺- und Mg~⁺- abfangenden Aktivität, welche der Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) zueigen ist, die Metallionen aus den Polysacchariden zu entfernen, welche einen Einfluß auf die Inaktivierung der Polysaccharide haben könnten. Jedoch wurde gemäß den Untersuchungen gefunden, daß keine zufriedenstellenden Ergebnisse durch dieses Verfahren erhalten werden konnten, da die sulfatierten Polysaccharide gegenüber der Wirkung des Magensaftes nicht genügend geschützt werden konnten, wobei auf Grund der Anwesenheit vieler Faktoren nicht ohne weiteres festgestellt werden kann, ob der Mechanismus der Inaktivierung unbedingt auf die Aktivität der Ca⁺⁺- oder Mg⁺⁺-Ionen allein zurückzuführen ist. Es wurde ferner gefunden, daß, falls nicht eine beachtliche Menge an EDTA verwendet wird, es sogar überhaupt nicht möglich war, in zufriedenstellendem Ausmaß die Wirkungen dieser metallischen Ionen zu verhüten.

Bei der bekannten Toxizität der Äthylendiamintetraessigsäure, welche mittels intravenöser Injektion von Mäusen unterhalb 50 mg je kg ermittelt wurde, ist die Verabreichung einer solchen Substanz in einer beträchtlichen Menge und überdies während eines ausgedehnten Zeitraums nicht nur unerwünscht, sondern tatsächlich ziemlich gefährlich.

Obgleich der Mechanismus, nach welchem das Natrium- oder Kaliumsalz des Dextransulfatesters im Magen zersetzt oder inaktiviert wird, noch nicht geklärt ist, ist es ersichtlich, daß dies nicht nur auf Grund des Einflusses der Metallionen, wie Ca⁺⁺ oder Mg ^{+ +} allein in der Magenflüssigkeit erfolgt, da die Wirkungen der verschiedenen Enzyme auch nicht übersehen werden dürfen. Deshalb können möglicherweise auch keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei Zugabe einer Substanz, wie z. B. EDTA bei der Verabreichung der vorstehenden Salze von Dextransulfatester erzielt werden. Außerdem ist es ziemlich gefährlich, eine derartige toxische Substanz in großen Mengen während eines ausgedehnten Zeitraums zu verabreichen.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines oralverabreichbaren lipolytisch wirksamen Arzneimittels auf Dextransulfatesterbasis. Hierzu wird ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatestern, das bisher direkt in die Blutbahn mittels intravenöser oder intramuskulärer Injektion verabreicht wurde, einheitlich und gleichförmig mit einem magensaftunlöslichen Überzugsmaterial überzogen das in einer nachgemachten oder simulierten Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert unterhalb von 3,0 unlöslich ist, sich jedoch in einer ^- nachgemachten oder simulierten Darmflüssigkeit mit \l, einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 auflöst oder zerfällt.

Das lipolytisch wirksame Arzneimittel gemäß der Erfindung auf Dextransulfatester-Basis ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein wasserlösliches Salz eines Dextransulfatesters mit einer grundmolaren Viskositätszahl von 0,02 bis 0,05 (gemessen bei 25°C in einer OJmolaren Salzlösung) und einem Schwefelgehalt von wenigstens 13 Gewichtsprozent in einer Tablette mit einem magensaftunlöslichen Überzug enthält.

Die obere Grenze des Schwefelgehaltes ist durch den theoretisch höchstmöglichen Wert von 20,5 % gegeben.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei oraler Verabreichung das wasserlösliche Salz von Dextransulfatestern in Form einer mit einem magensaftunlöslichen Überzug überzogenen Tablette der vorstehend angegebenen Art praktisch keine Aktivität als Antikoagulans aber eine sehr hohe lipolytische (fettspaltende) Aktivität aufweist.

Es wurde gefunden, daß bei oraler Verabreichung der Dextransulfatestertabletten gemäß der Erfindung, die mit dem magensaftunlöslichen Überzug überzogen if, sind, die Inaktivierung der Dextransulfatester im Magen verhindert wird. Die Tabletten gemäß der Erfindung sind gleichmäßig mit einem Überzugsmaterial, welches in einer simulierten Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von unterhalb 3,0 unlöslich ist, jedoch sich in einer nachgemachten Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 auflöst oder darin zerfällt, überzogen.

In dieser Form können die erfindungsgemäßen Arzneimittel sicher während eines ausgedehnten Zeitraums unter Beibehaltung ihrer medizinischen Eigenschaften verabreicht werden.

Im allgemeinen ist der Magensaft stark sauer, während die Darmflüssigkeit alkalisch ist. Bei einer genaueren Untersuchung zeigt es sich, daß der pH-Wert des Magensafts unterhalb 3,0 liegt, und wenn dieser saure Saft sich fortbewegt und sich mit der alkalischen Darmflüssigkeit im Zwölffingerdarm vermischt, erreicht sein pH-Wert eine Höhe von etwa 3,6 bis 6,6, und zwischen Jejunum und Ilium von etwa 3,6 bis 7,9, whärend nur in der Nähe des Colons ein pH-Wert von oberhalb 7 vorhanden ist. Es ist ersichtlich, daß sich die Magenflüssigkeit nicht plötzlich von sauer zu alkalisch ändert. Demzufolge besteht hin-

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sichtlich des Materials, welches als darmsaftlöslicher sitzen in geringem Ausmaß das Verhalten einer semiFilm verwendet werden soll, die Forderung, daß es permeablen Membran. Wenn daher die darin enthalein solches ist, welches einerseits überhaupt keinerlei tenen aktiven Substanzen leicht löslich sind, findet eine Veränderungen in saurem Medium von einem pH- beachtliche Diffusion aus dem Inneren ebenso wie von Wert von unterhalb 3,0 unterliegt oder mindestens 5 5 der Außenseite statt, und es kann ein Ausschwitzen bis 6 Stunden lang nicht angegriffen wird, während es der darin enthaltenen aktiven Bestandteile stattfinden, andererseits sich möglichst rasch in einem schwach Indem man auf die Oberfläche des vorstehenden Überalkalischen Medium, d. h. schwach sauer oder bei zugs eine Lösung aus Acetoglycerid (ein acetyliertes einem pH-Wert von etwa 7,9 löst oder in seine Be- Produkt eines aliphatischen Glycerids mit Fettsäuren, • standteile zerfällt. Außerdem soll dieses Überzugs- 10 welche üblicherweise 12 bis 20 Kohlenstoffatome bematerial durch Verdauungsenzyme in der Magen- sitzen) und einer unschädlichen Wachssubstanz, wie flüssigkeit nicht angegriffen werden, jedoch gegenüber Bienenwachs, Carnaubawachs, Pflanzenwachs, Ibotaden Bestandteilen der Darmflüssigkeit instabil sein. wachs, synthetisches Wachs od. dgl., das in einem Das Überzugsmaterial (was als solches nicht Gegen- organischen Lösungsmittel gelöst ist, aufsprüht, kann stand der Erfindung ist) besteht zweckmäßig aus einem 15 die semipermeable Membrannatur der Alginate überMaterial, das in einer nachgemachten Magenflüssigkeit wunden werden.

mit einem pH-Wert unterhalb 3,0 unlöslich ist, sich Die Überzugsdicke des magensaftunlöslichen Über-

jedoch in einer nachgeahmten Darmflüssigkeit mit zugsmaterials beträgt zweckmäßig zwischen 0,05 bis

einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 löst oder darin zerfällt. 1,0 insbesondere etwa zwischen 0,1 bis 0,5 mm. Da die

Die hier angeführte nachgemachte Magenflüssigkeit ao wasserlöslichen Salze von Dextransulfatestern im Ma-

besitzt die folgende Zusammensetzung, wobei ihr pH- gen äußerst instabil sind und da deren Aktivität unter

Wert mittels Einstellung der Salzsäuremenge darin auf Einwirkung von Feuchtigkeit zu einer Abnahme neigt,

weniger als 3,0 geregelt wird: ist eine gleichförmige Überzugsschicht erwünscht, die

j 4 in vorteilhafter Weise erhalten wird, indem man das

05 2 ²⁵ Überziehen unter Verwendung eines pulverisierten

o'o6 2 Materials ausführt. Wenn man das Überzugsmaterial

PeDsin 3*2 2 ^m Form einer Lösung in einem organischen Lösungs-

HC₁ geeignete Menge ™^ttel aufbringt, treten auf der Oberfläche des gebil-

Destniiertes Wasser.'.".".'.'.'.'.".'.''. Rest auf 1000 ml ^dete _u ⁿ Überzugs auf Grund der starken Verklebungs-

r· —: 3° erscheinung Ungleichmaßigkeiten oder Störungen bei

Gesamtmenge 1000 ml · _der Verflüchtigung des Lösungsmittels auf, wodurch

Andererseits besitzt die hier angeführte nachge- ungleichmäßige Überzüge erhalten werden. Wenn zur

machte Darmflüssigkeit die nachstehende Zusammen- Vermeidung dieses Nachteiles die Überzugsdicke er-

setzung, wobei ihr pH-Wert durch Regelung der höht wird, kann ein rascher Zerfall desselben in der

Natriumbicarbonatmenge auf 5,0 bis 8,0 eingestellt 35 Darmflüssigkeit verhindert werden,

wird. Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen

NaHCO₃ geeignete Menge Dextransulfatester können in an sich bekannter Weise

Pankreassaft 2 8s hergestellt werden, wie dies z. B. m der japanischen

Destilliertes Wasser WWW'.'.'.'.', geeignete Menge Patentveröffentlichung 4796/601 und in Kochern. Jour-

^ — 40 nal, Bd. 51 (1952) S. 129 beschrieben ist.

Gesamtmenge 1000 ml Tabletten, die Natriumdextransulfat mit einer

Geeignete Substanzen für das magensaftresistente grundmolaren Viskosität von 0,02 bis 0,05 in einer

Überzugsmaterial sind z. B.: Natriumalginat, Kalium- 0,7molaren Salzlösung bei 25°C und einem Schwefel-

alginat, Ammoniumalginat, Celluloseacetatphthalat, gehalt von wenigstens 13,0 Gewichtsprozent oder dar-

Natriumcelluloseacetatphthalat, Kaliumcelluloseace- 45 über enthalten und mit dem magensaftunlöslichen

tatphthalat, Ammoniumcelluloseacetatphthalat, Cellu- Überzug versehen sind, zeigten bei Untersuchung eine

loseacetatmaleat, Natriumcelluloseacetatmaleat, Ka- vollständige lipolytische Aktivität (wohingegen das

liumcelluloseacetatmaleat, Ammoniumcelluloseacetat- unbehandelte Produkt, welches durch den Magensaft

maleat, Polyvinylalkoholphtkalat, Natriumpolyvinyl- zersetzt und inaktiviert wurde, nicht für die orale Ver-

alkoholphthalat, Kaliumpolyvinylalkoholphthalat, 50 abreichung geeignet war) und verursachten im Fall

Ammoniumpolyvinylalkoholphthalat, Polyvinylalko- einer günstigen Dosierung keine Verlängerung der

holmaleat, Natriumpolyvinylalkoholmaleat, Kalium- Blutgerinnungszeit.

polyvinylalkoholmaleat und Ammoniumpolyvinyl- Die Tabletten gemäß der Erfindung können bei der alkoholmaleat. Die wasserlöslichen Salze der Algin- Behandlung von Hyperlipämie oder ähnlichen Kranksäure, wie Natriumalginat, Kaliumalginat und Am- 55 heiten, wie Arteriosklerose, in wirksamer Weise angemoniumalginat werden besonders bevorzugt. wendet werden.

Als wasserlösliches Salz der Alginsäure ist beispiels- Bei dem in vitro Versuch mit dem Arzneimittel weise ihr Natriumsalz geeignet, das in einer 1 %igen gemäß der Erfindung wurden die Änderungen seines wäßrigen Lösung bei 20⁰C eine absolute Viskosität Zustandes gemäß der Prüfung von magensaftunlösvon 500 cP aufweist. Falls rasche Ergebnisse im Darm ^6o löslichen, darmsaftlöslichen, überzogenen Präparaten, erwünscht sind, werden Salzlösungen von geringer wie sie in der 6. Ausgabe von Japanese Pharmacopoeia Viskosität bevorzugt. Üblicherweise ist jedoch eine beschrieben ist, beobachtet. Es wurde festgestellt, daß Salzlösung im Bereich von 60 bis 100 cP besonders überhaupt keine Abnormalitäten, wie Abschürfung, geeignet, wobei die Dicke des Überzugs kaum irgend- Schädigung od. dgl. des Überzugs in einer nachgemacheinen Einfluß auf seine Löslichkeit im Darmtrakt be- ⁶5 ten Magenflüssigkeit beobachtet wurden. Andererseits sitzt. zerfiel das Präparat in einer nachgemachten Darm-

Die wasserlöslichen Salze der Alginsäure, sowie die flüssigkeit innerhalb 10 bis 60 Minuten. Bei dem Veranderen darmsaftlöslichen Überzugsmaterialien be- such mit der simulierten Magenflüssigkeit, wobei eine

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Prüfung insbesondere der Ausschwitzung des Dextransulfatesters, des in dem Präparat enthaltenen Medikaments, mittels der Metachromasie-Reaktion unter Verwendung von Toluidin-blau durchgeführt wurde, war das Ergebnis mindestens während eines Zeitraums von 2 Stunden negativ.

Dann wurden in vivo Versuche unter Verwendung von vier normalen Hunden, welche zwischen 7 und 10 kg wogen, durchgeführt, welchen im nüchternen Zustand das Präparat gemäß der Erfindung oral in Mengen von 10 mg, 20 mg, 30 mg bzw. 75 mg (ausgedrückt in mg Dextransulfatester) je 1 kg Körpergewicht verabreicht wurde. Dann wurde alle zwei Stunden Blut abgenommen und durch die Untersuchung der Änderungen der Blutgerinnungszeit mit der Zeit und der lipolytischen Aktivität bei den jeweiligen Dosierungen die Wirksamkeit des magensaftunlöslichen Überzugs beurteilt. Für diesen Versuch wurde ein Dextransulfatester mit einer grundmolaren Viskosität von 0,03 in einer 0,7molaren Salzlösung bei 25° C ao und mit einem Schwefelgehalt von 18,0% verwendet.

Auf Grund der Ergebnisse wurde festgestellt, daß bei Verabreichung des Dextransulfatesters in einer Menge von 10 bis 30 mg kaum irgendeine Verlängerung der Blutgerinnungszeit auftrat, während bei Verabreichung von 75 mg eine bestimmte Verlängerung vorhanden war. Es wurde ferner bestätigt, daß die lipolytische Wirksamkeit eindeutig in allen Fällen beibehalten wurde.

Hinsichtlich der Bestimmungsverfahren wurde die Blutgerinnungszeit gemäß der Lee Whitis-Methode bestimmt, während die lipolytische Aktivität durch die Fähigkeit der sogenanntes aktives Plasma enthaltenden Lipoprotein-Lipase, welche in dem Blut durch die orale Verabreichung des Präparats gemäß der Erfindung hervorgerufen wird, die Emulsion von nachstehend beschriebener Zusammensetzung in einem Reagensglas zu klären, was den Lipämie-Klärungsfaktor darstellt, gemessen wurde.

Hierbei wurde alle zwei Stunden nach der Verabreichung mittels einer Spritze Blut abgezogen, in welches 0,2 cm³ einer 10%igen Citratlösung eingebracht wurde, worauf dieses 5 Minuten lang zur Abtrennung des Plasmas zentrifugiert wurde. Ein cm³ davon wurde zu 10 cm³ einer 7₁₅molaren Phosphorsäurepufferlösung (pH 7,4) zusammen mit zwei Tropfen einer 20%igen Sesamölemulsion gegeben, welcher dann 25 cm³ menschliches Plasma zugemischt wurden (wobei getrocknetes normales menschliches Plasma verwendet wurde). Nach dem Vermischen wurden 2 cm³ dieser Emulsion während einer Stunde bei 37° C inkubiert, worauf die Trübung bei 630 bis 650 nm unter Anwendung eines photoelektrischen Colorimeters gemessen wurde, wobei diese Bestimmung mit A bezeichnet wurde. Danach wurde diese Mischung während zwei Stunden bei 37° C inkubiert, worauf in gleicher Weise ihre Trübung gemessen wurde, wobei diese Bestimmung mit B bezeichnet wird. Diese Trübungsabnahme, nämlich A—B, ergibt die lipolytische Aktivität.

Wenn andererseits Tabletten von Dextransulfatester ohne magensaftunlösliche Überzüge oral an einen normalen Hund so verabreicht wurden, daß die Dosierung 75 mg/kg in Angaben von Dextransulfatester, betrug, und das Ausmaß der Absorption geprüft, wurde weder eine Verlängerung der Blutgerinnungszeit noch ein Hinweis auf lipolytische Aktivität beobachtet. Überdies wurde aus den Ergebnissen von Versuchen, die bei der Verabreichung des Dextransulfatester-Präparats gemäß der Erfindung an den Menschen gemacht wurden, die interessante Tatsache beobachtet, daß in Abhängigkeit von der verabreichten Menge eine lipolytische Aktivitätswirkung ohne Verlängerung der Blutgerinnungszeit hervorgerufen werden konnte.

Bei der Herstellung der überzogenen Tabletten von Dextransulfatester werden zu dem Medikament, das ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester enthält, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, wie Stärke, Lactose, Glucose, Dextrin, Talk usw. zugegeben und dann gemäß der gebräuchlichen Praxis Tabletten hergestellt, wobei die nichtüberzogenen Tabletten erhalten wurden.

Nachdem auf die Tabletten in üblicher Weise ein Abdichtungs- und HilfsÜberzug aufgebracht wurde, werden sie anschließend gleichmäßig mit einem magensaftunlöslichen Überzugsmaterial, welches in einer nachgemachten Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von unterhalb 3,0 unlöslich ist, jedoch in einer nachgemachten Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 sich auflöst oder darin zerfällt, überzogen. Außerdem wird die Außenoberfläche der Tabletten mit Acetoglycerid und einer Wachssubstanz überzogen. _^

Zweckmäßigerweise wird das Überziehen mit dem (if*> vorstehenden magensaftunlöslichen Überzugsmaterial ^v wirksam in dessen pulverförmigem Zustand durchgeführt. Bei der Bildung der Pulverschicht wird auf die Oberfläche des Abdichtungs- und HilfsÜberzugs ein üblicherweise verwendetes Klebemittel, wie Gelatine, Gummi arabicum, Zucker od. dgl. auf die Tablettenoberfläche aufgebracht. Dann wird ein pulverisiertes, wasserlösliches Salz der Alginsäure aufgebracht und erforderlichenfalls die Aufbringung des Klebemittels und des vorstehenden Pulvers mehrmals wiederholt, wodurch ein zusammenhängender Überzug einer Pulverschicht des wasserlöslichen Salzes der Alginsäure erreicht wird und in dieser Weise die gewünschte Dicke der Pulverschicht gebildet wird. Obgleich bisher für diese Art des Überziehens die gebräuchliche Praxis darin bestand, das Überzugsmaterial zu lösen und entweder durch Aufsprühen, Aufbürsten oder andere Mittel den Film auf den Tabletten zu bilden, ist im Fall des wasserlöslichen Salzes von Dextransulfatester dieser Art des Überziehens nicht erwünscht.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Bei- _{|- spiele näher erläutert. "--

Beispiel 1

Zu 600 g pulverisiertem Natriumsalz von Dextransulfatester (grundmolare Viskositätszahl 0,025, Schwefelgehalt 16,9%) wurden 432 g Stärke und 120 g Lactose zugegeben und die Mischung wurde gründlich vermischt. Dann wurden zum Zweck einer raschen Dispergierung des Medikaments im Darmtrakt und zur Beschleunigung der Absorption dieser Substanz in das Intestinalsystem 12 g Stearinsäureester von Polyoxyäthylen und 12 g Isopropylmyristat, gelöst in 100 g wasserfreiem Äthylalkohol, zugegeben und gründlich gemischt. Anschließend wurde eine geeignete Menge wasserfreier Äthylalkohol der vorstehenden Mischung zugegeben, worauf die Mischung granuliert oder in Körnerform übergeführt wurde. Nach der Lufttrocknung bei Raumtemperatur wurden 24 g Talk als Gleitmittel zugesetzt, worauf aus der Mischung Tabletten gebildet wurden, wovon jede eine Größe von 300 mg aufwies. 1000 g der so erhaltenen, unüberzogenen Tabletten wurden in einen flachen Überzugsbehälter gebracht und nach Aufbringen des Abdichtungs- und HilfsÜberzugs wurden 15 g der flüssigen Masse von

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Ansatz 1 eingegossen. Nachdem die Flüssigkeit die Tabletten gleichmäßig befeuchtet oder benetzt hatte und ein Teil derselben zu trocknen begann und Klebrigkeit auftrat, wurden 50 g Natriumalginatpulver (mit einer Teilchengröße, entsprechend einem Sieb mit einer Maschenzahl von etwa 2750 Maschen/cm², bzw. eine Lösung von 60 cP) über die Tabletten gesprüht oder gestreut und anschließend der Behälter während 5 Minuten in Drehung versetzt, wobei warme, von Feuchtigkeit befreite Luft eingeblasen und der Pulverüberschuß entfernt wurde, während gleichzeitig die Trocknung beschleunigt wurde. Nachdem der erste darmsaftlösliche Überzug getrocknet war, wurde die gleiche flüssige Masse mit gesteigerten Mengen von 30 g und dann 55 g verwendet, worauf das Natriumalginatpulver übergestreut und der Überzug getrocknet wurde. Hierauf wurden mehrere 45 g-Anteile der als Ansatz 2 gezeigten flüssigen Masse zugegeben und die Trocknungsarbeitsgänge wiederholt, wodurch die semipermeable Membrannatur des Natriumalginatüberzugs beseitigt wurde. Anschließend wurden glättendes Überziehen und polierende oder schleifende Arbeitsgänge gemäß allgemein bekannten Verfahren durchgeführt, um hierdurch die Fertig-Produkte zu erhalten.

Das Gewicht der entsprechend diesem Verfahren hergestellten, mit einem magensaftunlöslichen Überzug versehenen Tablette ist 600 mg, wobei ihr Natriumalginatüberzug im Durchschnitt etwa 30 bis 50 mg wiegt.

Diese Tabletten zeigten keine Änderung in einer simulierten Magenflüssigkeit, zerfielen jedoch in etwa 10 Minuten in einer simulierten Darmflüssigkeit.

Ansatz 1

Gelatine 3 g

Gummi arabicum 3 g

Zucker 28 g

Wasser 66 g

100 g

Ansatz 2

Bienenwachs 10 g

Acetylmonoglycerid 10 g

Tetrachlorkohlenstoff 80 g

100 g

Wenn die gemäß diesem Beispiel hergestellten Tabletten oral an an Arteriosklerose erkrankte Patienten kontinuierlich in einer Menge von 15 mg/kg, bezogen auf den Dextransulfatestergehalt, verabreicht wurden und das gesamte Cholesterin, das freie Cholesterin- und der c/p-Wert gemessen wurde, zeigten in allen Fällen die Ergebnisse eine bemerkenswerte Abnahme.

Wenn andererseits die Wirkungen dieses Medikaments auf die Blutgerinnungszeit von gesunden Lebewesen bei kontinuierlicher oraler Verabreichung dieser Tabletten während eines Zeitraums von 90 Tagen in einer Menge von 50 mg/kg je Tag beobachtet wurden, zeigten die Ergebnisse keine Verlängerung der Blutgerinnungszeit.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß an Stelle von Natriumaiginat eine Gesamtmenge von etwa 80 g Natriumcelluloseacetatphthalat verwendet wurde.

Das Gewicht der erhaltenen magensaftunlöslich überzogenen Tabletten von Dextransulfatester betrug 600 mg und die Dicke ihrer Pulverschicht aus Natriumcelluloseacetatphthalat betrug etwa 0,1 mm.

Diese Tablette zeigte keine Änderung in einer simulierten Magenflüssigkeit, zerfiel jedoch etwa in 30 Minuten in einer simulierten Darmflüssigkeit. Wenn diese Tablette oral an an Arteriosklerose erkrankte Patienten verabreicht wurde, waren die Ergebnisse im wesentlichen gleich wie diejenigen gemäß Beispiel 1.

ίο Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß an Stelle von Natriumalginsäure etwa 150 g Natriumpolyvinylalkoholphthalat verwendet wurden.

Das Gewicht der erhaltenen magensaftunlöslich überzogenen Tablette betrug 600 mg und die Dicke ihrer Pulverschicht aus Natriumpolyvinylphthalat betrug etwa 0,2 mm.

Die Ergebnisse des mit dieser Tablette in vitro und

in vivo durchgeführten Versuchs waren praktisch die gleichen wie bei Beispiel. 1.

Beispiel 4

Zu 600 g pulverisiertem Natriumsalz von Dextransulfatester ([»,] 0,048, Schwefelgehalt 19,5%) wurden 432 g Stärke und 120 g Lactose zugegeben und gründlich damit vermischt. Dann wurde zum Zweck einer raschen Dispergierung des Medikaments im Darm und zur Beschleunigung der Absorption dieser Substanz in das Intestinal-System eine Masse aus 12 g Stearinsäureester von Polyoxyäthylen und 12 g Isopropylmyristat, gelöst in 100 g wasserfreien Äthylalkohol, zugegeben und gründlich vermischt. Anschließend wurde eine geeignete Menge wasserfreier Äthylalkohol der vorstehenden Mischung zugesetzt, worauf die Mischung granuliert oder in Körnerform übergeführt wurde. Nach der Lufttrocknung bei Raumtemperatur wurden 24 g Talk als Gleitmittel zugegeben, worauf aus der Mischung Tabletten von einer Größe von 300 mg gebildet wurden. 1000 g der so erhaltenen, nicht überzogenen Tabletten wurden in einen flachen Überzugsbehälter gebracht und nachdem das bekannte Abdichten und Unterschichten angewendet wurde, wurde warme Luft eingeblasen und die Tabletten auf etwa 30°C erhitzt. Dann wurde die flüssige Masse von Ansatz 3 auf die Tabletten mittels einer Sprühvorrichtung aufgebracht und nach der Trocknung der Tabletten wurde das Aufsprühen erneut durchgeführt. Dieser

so Arbeitsgang wurde mehrmals wiederholt und anschließend die Aufbringung eines Glättungsüberzugs und das Schleifen oder Polieren entsprechend den bekannten Methoden durchgeführt, wobei das fertige Produkt erhalten wurde.

Das Gewicht der magensaftunlöslich überzogenen, entsprechend diesen Verfahren hergestellten Tablette betrug 600 mg und der Polyvinylalkoholphthalatüberzug besaß eine Dicke von 0,05 mm und ein Gewicht von etwa 2 bis 3 mg.

Diese Tablette zeigte keine Änderung in einer simulierten Magenflüssigkeit, zerfiel jedoch in etwa 50 Minuten in einer simulierten Darmflüssigkeit.

Ansatz 3

Polyvinylalkoholphthalat 10 g

Eine 5O:5O-Mischung von

Alkohol:Aceton .9Og

100 g

509 529/347

Claims (1)

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Patentanspruch:

Lipolytisch wirksames Arzneimittel auf Dextransulfatester-Basis, dadurch gekennzeichnet, daß es ein wasserlösliches Salz eines Dextransulfatesters mit einer grundmolaren Viskositätszahl von 0,02 bis 0,05 (gemessen bei 25° C in einer 0,7-molaren Salzlösung) und einem Schwefelgehalt von wenigstens 13 Gewichtsprozent in einer Tablette mit einem magensaftunlöslichen Überzug enthält.