DE1492011A1 - Enteral ueberzogene Dextransulfatestertabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

MÖNCHEN NUSSBAUMSTRASSE 10 DIPL.-ING. W. NIEMANN telefon = 55547«

HAMBUeO

W. 10956/62 7/Nö.

Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Nagoya (Japan)

Enteral überzogene DextranBulfateBtertabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht eich auf enteral überzogene Tabletten aus wasserlöslichen Salzen von üextraneulfatester, welche für die orale Verabreichung brauchbar sind, und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere bezieht sioh die Erfindung auf Dextransulfatester in Tablettenform, d.h. der Form, welche am besten für die orale Verabreichung dieses Medikaments geeignet 1st, das ausge-

909807/093A

zeichnete medizinische Eigenschaften besitzt, insbesondere, da es im wesentlichen keine Wirkung als itntikoagulans, sondern eine sehr hohe lipolytische Aktivität aufweist, und auf das Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten. Bisher · wurde dieses wasserlösliche Salz von Duxtransulfatester niemals oral und insbesondere nicht in Tablettenform verabreicht, sondern es wurde direkt in den Blutstrom als

k intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf enteral überzogene Dextransulfatestertabletten, mit einem wasserlöslichen Salz von Dextransulfatester, das einheitlich und gleichmäßig mit einem enteralen ü^rberzugsmaterial überzogen ist, welches in einer nachgemachten oder simulierten lia^enflüssigkeit mit einem pH-V/ert unterhalb von 3,0 unlöslich ist, sich jedoch in einer nachgemachten oder simulierten DarmflUssigkeit mit einem pH-.vert von 5,0 - 8,0 auflöst oder zerfällt, und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser

* Tabletten.

Bieher wurde angenommen, daß ein wasserlösliche» Salz von Dextransulfatester nur bei parenteraler Verabreichung wirksam wäre und es wurde demzufolge ausschließlich direkt in die Blutbahn durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Wenn jedoch ein wasserlösliches Salz

909807/0934

U92011

von Dextranaulfatester zum Zweok der Behandlung von Hyperlipämie verwendet wird, ergibt es sich, daß - selbst wenn die angewendete Dosis geringer ist als bei Anwendung als Antikoagulans, da seine Anwendung während eines ausgedehnten Zeltrauns fortgesetzt werden muß, - diese fortgesetzte Verabreichung unvermeidlich ein Hindernis hervorruft, welches in der Gerinnungsfähigkeit des Blutes auftritt. Infolgedessen ist die klinische Anwendung der sulfatisierten Polysaccharide bei der Behandlung von Arteriosklerose behindert worden.

In diesem Zusammenhang wurde -efunden, daß ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester, das den spezifischen Bedingungen eines ( ) V/erts innerhalb eines speziellen Bereiches, d.h. eines ( ) Werts von 0,020 bis 0,050 (in einer 0,7 molaren Salzlösung bei 25⁰C) und mit einem Schwefelgehalt innerhalb eines bestimmten Bereichs, d.h. einem S-Gehalt zwischen 2,0 und 13»0 Gew.?·' genügt, praktisch keine Aktivität als Antikoagulier- oder Antigerinnungsmittel, sondern eine βehr hohe lipolytische (fettspaltende) Aktivität aufweist.

Bei weiteren Untersuchungen auf dem Gebiet von wasserlöslichen Baizeh von Dextraneulfatester, insbesondere hinsichtlich eines Verfahrene zur Ermöglichung der oralen Ver-

BAD ORIGINAL

909807/0934

abreichung dieser wasserlöslichen Salze von Dextransulfatester, welche bisher nioht während eines ausgedehnten Zeitraums klinisch für die verschiedenen beabsichtigten Zweoke mit Sicherheit angewendet werden konnten, wurde gefunden, daß unter Beibehaltung ihrer medizinischen Eigenschaften als Antigerinnungs- oder llpolytisches Mittel bei oraler Verabreichung die Inaktivierung dieser Salze im Magen verhindert werden kann, wenn man aus diesen Salzen enteral überzogene Tabletten herstellt, welche gleichmäßig mit einem enteralen Überzugsmaterial, welches in einernachgeahmten Magenfltissigkeit mit einem pH-Wert von unterhalb 3,0 unlöslich ist, jedooh sich in einer nachgemachten Darmflttesigkeit mit einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 auflöst oder darin zerfällt, übersogen sind.

In überraschender Welse wurde außerdem gefunden, daß im Fall dieser enteral überzogenen Tabletten, selbst bei Verwendung eines Dextransulfatesters solcher Eigenschaft, daß er als lipolytisohes Mittel nicht brauchbar war, wobei eine hohe Antikoagulansaktivität naturgemäß auftritt» wenn er wie bisher angewendet wird, d.h. bei der direkten Zuführung in den Blutstrom durch parenterale Verabreichung, wie mittels intravenöser oder intramuskulärer Injektion, oder selbst, falls die Verabreichung während ein·« ausgedehnten Zeitraums, was aus den gleiohen Gründen praktisch nioht durchführbar war, ausgeführt wird, die beabsichtigen medizinischen Eigenschaften wirksam beibehalten werden, und Bwar ohne üble Reaktionen, wtlohe diese medizinischen Eigen eohaften beeinträchtigen oder hindern wurden, woduroh die

909807/0934

orale Verabreichung dieser Tabletten äußeret zweokmäßig gemacht wird.

Bisher sind Vereuohe zur oralen Verabreichung von sulfatierten Polysacchariden durchgeführt worden» wobei sie in Kombination mit bestimmten Salzen der Äthylendiaminintetraeseigsäure (EBTA) verwendet wurden, um dadurch unter Ausnutzung der Ca⁺⁺- und Mg⁺⁴"*- abfangenden Aktivität, welohe der Äthylendiamintetraeesigeäure (iJDTA) zueigen ist, die Metallionen auβ den Polysacchariden zu entfernen, welohe einen Einfluß auf die Inaktivierung der Polysaccharide haben könnten* Jedoch wurde gemäß den Untersuchungen gefunden, daß keine zufriedenstellenden Ergebnisse durch dieses Verfahren erhalten werden konnten, da die sulfatierten Polysaccharide gegenüber der Wirkung des Magensaftes nicht benügend geschützt werden konnten, wobei das orhandensein vieler Faktoren eine einfache Entscheidung, daß der Mechanismus der Inaktivierung unbedingt auf die Aktivität der Ca⁺⁺- oder Mg⁺⁺-Ionen allein zurüokzuführen ist, erschwert} es wurde ebenfalls gefunden, daß falls nioht eine beachtliche Menge an EDTA verwendet wird, es sogar überhaupt nicht möglich war, in zufriedenstellendem Ausmaß die Wirkungen dieser metallischen Ionen auch zu verhüten·

909807/0934

^BAD °*IG,_NAL

149201V

Bei der biologischen Toxizität (LDc₀), welche mittels intravenöser Injektion von Mäusen unterhalb 50 mg je kg ermittelt wurde, ißt die Verabreichung einer solchen ^ubstan« in einer beträchtlichen ^enge und überdies während eines ausgedehnten Zeitraums nicht nur unerwünscht, sondern tatsächlich ziemlich gefährlich.

Demzufolge besteht ein allgemeiner Zweck der Erfindung in der Schaffung einer enteral überzogenen Tablette, welche die orale Verabreichung von wasserlöslichen Salzen von Dextransulfat ermöglicht, was bieher praktisch nicht durchführbar war.

Ein anderer Zweck der Erfindung besteht in der Schaffung einer enteral überzogenen Tablette von Dextransulfatester, in welcher das wasserlösliche Salz des Dextransulfatestere, welches bisher direkt in die Blutbahn mittels intravenöser oder intramuskulärer Injektion verabreicht wurde, über das Verdauungssystem aufgenommen und sicher und während eines ausgedehnten Zeitraums verabreicht werden kann, während seine medizinischen Eigenschaften beibehalten warden.

Hoch ein anderer Zweck der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser oral verabreichbaren Zusammensetzungen·

909807/0934

BAD

Weitere Zwecke und Vorteile der Erfindung sind aua der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.

In allgemeinen ist der Magensaft stark sauer, während die Darmflüssigkeit alkalisch ist. Bei einer genaueren Untersuchung zeigt es eioh, daß der pH-Wert des Magensafts unterhalb 3,0 liegt, und wenn dieser saure Saft sich fortbewegt und sich mit der alkalischen Dartaflüseigkeit im Zwölffingerdarm vermisolit, erreicht sein pll-7ert eine Höhe von etwa 3,6-6,6, und zwischen Leerdarm und Darmbein (from jejunum to ilium) von etwa 3,6 - 7,9» während nur in der Nähe des öri jadarms (Mittelteil des Dickdarms "color") ein pH-Wert oberhalb von 7 angegeben wird. In jedem Fall steht fest, daß eich die Magenflüssigkeit nicht plötzlich von sauer zu alkalisch ändert. Demzufolge besteht hinsichtlich des Materials, welches als darmlöslicher (enteral löslicher) Film verwendet werden soll, die Forderung, daß es ein solches ist, welches einerseits überhaupt keinerlei Veränderungen in säurest Medium von einem pH-Wert von unterhalb 3*0 unterliegt oder mindestens 5 bie 6 Stunden lang nicht angegriffen wird, während es andererseits sich so rasch wie möglich in einem schwach alkalischen Medium, d.h. schwach sauer oder bei einem pH-V/ert von etwa

BAD ORIGINAL

909807/0934

7,9 löst oder in «eine Bestandteile zerfällt. Außerdem wird verlangt, daß es durch Verdauungsenzyme (peptio enzymes) in der ^agenflüssigkeit nicht angegriffen wird und daß es keine V/iderstandsfähigkeit gegenüber den Beetandteilen der Daroflüeeigkeit besitzt.

Obgleich es nicht völlig geklärt iet, nach welchem MechaniemuB das Natrium- oder Kaliumsalz dee Dextraneulfateetere im Magen sersetzt oder inaktiviert wird, iet ea ersichtlich, daß dies nicht nur aufgrund dee Einflusses der Metallionen, wie Ca ⁺ oder Mg⁺ , allein in der Magenflüeeigkeit erfolgt, da die Wirkungen der verschiedenen Enzyme auch nicht übersehen werden dürfen. Deshalb können möglicherweise auch keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei Zugabe einer Substanz, wie z.B. EDTA bei der Verabreichung der vorstehenden Salze von Dextransulfatester erzielt werden. Ee ist tatsächlich ziemlich gefährlich, eine derartige toxische Substanz in großen Mengen während eines ausgedehnten Zeitraums zu verabreichen.

Gemäß der Erfindung wird das wasserlösliche Salz von Dextransulfatesttr, während es zumindest im Magen im wesentlichen nicht angegriffen wird, in Darn zufriedenstellend absorbiert, und die Verwendung des wasserlöslichen Salzes von Dextrane'ulfat als lipolytisches Mittel, welohe bisher selbst bei parentaraler Verabreichung mittels intravenöeer

909807/0934

BAD

H92011

oder intramuskulärer Injektion, - abgesehen von seiner Anwendung ala Koagulans, nicht durchführbar war, ist nicht nur ermöglicht worden, sondern ee kann auch die kontinuierliche Verabreichung einer Dosierung während eines ausgedehnten Zeitraums, welche bisher nicht angewendet werden konnte, nun in sicherer und wirksamer '7eise durchgeführt werden.

Dae enterale Überzugsmaterial, welches für diesen Zweck verwendet werden soll, muü ein solches sein, welches in einer nachgemachten Ii<,genflüssigkeit mit einem pH-Wert unterhalb 3,0 unlöslich ist, sich jedoch in einer nachgeahmten Darmflüseigkeit rait einem pH von 5,0 - 8,0 löst oder darin aerfällt.

Die hier angeführte nachgemachte oder simulierte Magenflüssigkeit besitzt die folgende Zusammensetzung, wobei ihr pH-V^fert mittels Hinetellung der Salzsäuremenge darin auf weniger alB 3,0 geregelt werden kann:

NaCl	1,4 g
KCl	0,5 g
CaCl2	0,06 g
Pepsin	3,2 Q
HCl	Geeignete Menge
Destilliertes Wasser	Rest auf 1000 ml
Gesamtmenge	1000 ml

909807/0934

Andererseits besitzt die hier angeführte nachgemachte oder simulierte Darmflüsaigkeit die nachstehende Zusammensetzung, weobei ihr pll-Vfert durch Regelung der Natriumcarbonatmenge ai f 5»0 - 8,0 eingestellt v/erden kunn:

NaHCO, Geeignete Menge

Pankreassaft 2,8 g

Destilliertee V/asser Geeignete Menge

Gesapitmenge 1000 ml

Gemäß der Erfindung umfassen Substanzen, welche als enterales ^berzugsmaterial wertvoll sind, eine oder mehrere der nachstehenden, beispielsweise angeführten Substanzen: Natriumalginat, Kaliumalginat, Anmoniunialginat, Celluloseacetatphthalat, Hatriumcelluloseacetatphtlialat, Kaliumcelluloseacetatphthalat, Aimnoniumcelluloseacetatphthalat, Celluloseacetatnialeat, Natriumcelluloseacetatmaleat, Kaliumcelluloseacetatmaleat, Anmoniuiucelluloseacetatmaleat, lolyvinylalkoholphthalat, Natriumpolyvinylalkoholphthalat, Kaliumpolyvinylalkoholphthalat, Ammoniumpolyvinylalkoholphthalat, Polyvinylalkoholraaleat, Natriumpolyvinylalkoholmaleat, Kaliumpolyvinylalkoholmaleat und Ammoniumpolyvinyl~ alkoholiaaleat. Insbesondere sind jedoch die wasserlöslichen. Salze der Alginsäure, wie Natriumalginat, Kaliumalglnat und Ammoniumalginat geeignet.

909807/0934

BAD ORIGINAL

Ale wasserlösliches 3alz der Alginsäure, beispielsweise ihr Natriumsalz, ist βineβ mit einer absoluten Viskosität von 500 cp in einer 1-^'igen wäßrigen Lösung bei 20⁰C geeignet. Falls rasche ftrgebniese im Darm erwünscht sind, werden Salze von geringer Viskosität bevorzugt. Üblicherweise ist jedoch ein Salz im Bereich von 60 bis $00 cp besonders geeignet, wobei die Dicke des Überzugs kaum irgendeinen .Einfluß auf seine Löslichkeit im Eingeweide oder · Darmtrakt besitzt.

Die wasserlöslichen Balze der Alginsäure, sowie die anderen enteralen Überzugsmaterialien besitzen in geringem Ausmaß die Natur einer semipereablen Membran. Falls deshalb die darin enthaltene I-iediain aus einer leicht löslichen Substanz besteht, findet eine beaohtliche Diffusion aus dem Inneren ebenso wie von der Außenseite statt, und es besteht die Möglichkeit, daß ein Ausschwitzen der darin enthaltenen Lledizin auftritt. Indem man auf die Oberfläche des vorstehenden Überzugs eine Lösung aus Acetoglycerid (ein acetyliertee l'rodukt eines aliphatischen Glyceride mit Fettsäuren, welche üblicherweise 12 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen) und einer unschädlichen Wachesubetanz, wie Bienenwachs, Cprnaubawachs, Pflanzenwaohs, Ibotawachs, synthetisches Wachs od.dgl., das in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, aufsprüht,

909807/0934

BAD ORIGINAL

kann die semipermeable &embrannatur <*^ΘΓ Alginate überwunden werden.

Die ^icke der Überzugsβchicht des enteralen Überzugsmaterials beträgt in geeigneter /eise ewiechen 0,05 bis 1,0 insbesondere etwa zwischen 0,1 bis 0,5 mm. Außerdem ist es im Hinblick darauf, daß die wasserlöslichen Salze von Dextransulfatester im Magen äußerst instabil sind undjdaß ihre Aktivität dazu neigt, leicht auch durch Feuchtigkeit abzunehmen, insbesondere erwünscht, daß die LiberBugeechioht gleichmäßig ist und daß bei der Ausführung des tJbereiehene eine gepulverte Schicht gebildet wird, indem mit pulverisierten Material überzogen wird. Bei dem Verfahren, welches darin besteht, daß man das überzugsmaterial in einem organischen Lösungsmittel auflöst und anschließend aufbringt, treten in dem gebildeten überzug auf der Oberfläche der Herstellung Ungleiohmäßigkeiten oder Störungen aufgrund des Phänomens eines starken Verklebens auf, welches sich während der Verflüchtigung des Lösungsmittels einstellt. Folglich neigt der Überzug zur ungleichmäßigen und demzufolge mangelhaften Ausbildung. Falls, um dies zu verhindern, der überzug dicker gemacht wird, kann eine Verhinderung des raschen Zerfalle desselben in der Darmflüeeigkeit auftreten.

909807/0934

BAD

V/βηη Natrlumdeattransulfat enthaltende Tabletten (welche eine grundmolare Viskosität von 0,02 - 0,05 in einer 0,7 molaren Salzlösung bei 25⁰C und einen i,chwefelgehalt von 13,0 Gew.$ oder darüber besitzen) zu enteral-löslichen Präparaten gemäß dem Verfahren der Erfindung geformt und untersucht wurden, zeigte das gemäß der Erfindung hergestellte Produkt- obgleich das unbehandelte Produkt, welches' durch den Magensaft zersetzt oder inaktiviert wird, nicht für die orale Verabreichung geeignet war - völlige lipolyti-Bche Aktivität und verursachte im Fall einer günstigen Dosierung keine Verlängerung der BlutgerinnungBzeit.

Ee wurde somit durch die Erfindung erstmals möglich, die orale Verabreichung des wasserlöslichen Salzes von Dextransulfatester sicherund während ausgedehnter Zeiträume in der Behandlung von Hyperlipäi^Le oder verwandten Krankheiten, wie Arteriosklerose od.dgl. anzuwenden.

In dem Versuch in vitro mit diesem pharmazeutischen Präparat wurden die Änderungen seines ZuBtandes gemäß der ^Arüfung von enteral überzogenen Präparaten, wie in der 6. Ausgabe von Japanese Pharmacopoeia beschrieben ist, beobachtet. Es zeigte sich, daß überhaupt keine Abnormalitäten, wie Abschürfung, Schädigung od.dgl. des Überzugs in

909807/0934 ^ΒΑ^ original

-H-

einer nachgemachten Magenflüssigkeit festgestellt wurden. Andererseite zerfiel das Präparat in einer nachgemachten Da.rmflüssigkeit innerhalb 10 bla 60 Minuten. Bei dem Versuch mit der simulierten r.iagenflüHSigkeit, wobei eine Prüfung insbesondere der Ausechwitzung des Dextransulfatesters, des in dem Präparat enthaltenen i«edikaments, mittels der Metachromasie-Keaktion unter Verwendung von Toluidin-blau (Toluidine Blue) durchgeführt wurde, war das Ergebnis mindestens während eines Zeitraums von 2 ütunden negativ.

Dann wurden in vivo Versuche unter Verwendung von vier normalen Hunden, welche zwischen 7 und 10 kg wogen, durchgeführt, welchen in nüchternen Zustand (in faet) daß ^xräparat gemäß der Erfindung oral in Mengen verabreicht wurde, um 10 mg, 20 mg, 30 mg bzw. 75 mg, angegeben in mg .Dextransulfateater j 1 kg Körpergewicht, zu eralten. Dann wurde alle zwei stunden Blut abgenommen und durch die Untersuchung der Änderungen der Blut^erinnungszeit mit dem Zeitfortgang und der lipolvtisehen Aktivität bei den jeweiligen Dosierungen die Wirksamkeit des enteralen -berzugs beurteilt.

Aug diesuii Ergebnissen wurde beobachtet, daß während die Verabreichung, angegeben in Mengen Dextransulfatester (mit

309807/0934

BAD ORIGINAL

U92011

einer grundmolaren Viskosität von 0,03 in einer 0,7-raolaren Salzlösung bei 25⁰O und mit einem kchwefelgehalt von 18,0 #) bei 10 bis 30 rag sich kaum irgendeine Verlängerung der Blutgerinnungszeit ergab, die Verabreichung von 75 mg eine bestimnte Verlängerung zeigte. Andererseits wurde bestätigt, daß die lipolytische Wirksamkeit eindeutig in allen Fällen beibehalten wurde.

Hinsichtlich der Bestinimungeverfahren wurde die Blutgerinnungzeit gemäß der Lee Whitis - Methode bestimmt, während die lipolytische Aktivität durch die Fähigkeit der sog. aktives Plasma enthaltenden Lipoprotein-Lipase, welche in dem Blut durch die orale Verabreichung des Präparats gemäß der Erfindung begründet wird, die Emulsion von nachstehend beschriebener Zusammensetzung in einem Reagensglas zu klären, was den Lipämie-Klärungsfaktor darstellt, gemessen wurde.

Hierbei wurde alle zwei Stunden nach der Verabreichung mittels einer Spritze Blut abgezogen, in welche 0,2 cm einer 10-^igen Citratlösung eingebracht wurde, worauf dieses 5 Minuten lang zur Abtrennung des Plasmas zentrifugiert wurde. Ein cur davon wurde zu 10 cm einer 1/15-molaren Phoe phorsäurepufferlusung (pH 7t4) zusammen mit zwei Tropfen einer 20-^igen Sesamölemulsion zugegeben, welchem dann 25

909807/093A bad original

menschliches Plasma eugemisoht wurden (wobei getrocknetes normales menschliches Plasma verwendet wurde). Haoh dem Vermischen mit 2 onr während einer Stunde bei 37°C inkubierten Emulsion, wurde die Trübung bei 630 - 650 mu unter Anwendung eines Photoelektrischen Colorimeters gemessen wurde, wobei diese Messung mit A bezeichnet wird* Anschließend, nach der Inkubation dieser Mischung während zwei Stunden bei 37⁰C, wurde wiederum in gleicher Weise ihre Trübung gemessen, wobei diese Messung mit B angegeben wird. Die Trübungeabnahme, d.h. A-B (wiedergegeben in »long T") ergibt die lipolytieche Aktivität.

Wenn andererseits Tabletten von Dextransulfatester ohne enterale Überzüge oral an einen normalen Hund so verabreicht wurden, daß die Dosierung 75 mg/kg in Angaben von Bextransulfatester, betrug, und das Ausmaß der Absorption geprüft wurde, wurde weder eine Verlängerung der Blutgerinnungsee it noch ein Hinweis auf lipolytieche Aktivität beobachtet. Überdies wurde aus den Ergebnissen von Versuchen, die bei der Verabreichung des DeKtraneulfatester-Präparats gemäß der Erfindung an den Menschen gemacht wurden, eine interessante Tatsache beobachtet, daß in Abhängigkeit der verabreichten Menge eine lipolytisoh· Aktivitätewir-

909807/0934

kung ohne Verlängerung der Blutgerinnungszeit hervorgerufen werden konnte.

Bei der Herstellung der enteral überzogenen Tabletten γόη Dextransulfatester gemäß der Erfindung, werden zu dem Medikament, welches ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester enthält, Verdünnungsmittel als Grundstoffe und Gleitmittel, wie Stärke, Lactose, Glucose, Dextrin, Talk -usw. zugegeben und dann gemäß der gebräuchlichen Praxis Tabletten hergestellt, wobei die unüberzogenen Tabletten gebildet wurden.

Haohdem auf die Tabletten ein Abdichten und Untersohiohten gemäß der üblichen Praxis angewendet wurde, werden sie anschließend gleichmäßig mit einem enteralen Überzugsmaterial, welohes in einer naohgemaohten MagenflUssigkeit mit einem pH-Wert von unterhalb 3,0 unlöslich 1st, jedooh in einer naohgemaohten Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 sich auflöst oder darin zerfällt, überzogen. Weiterhin wird die Außenseite der Tabletten mit Aoetogly- · oerid und einer Waohssubstanz überzogen.

Gemäß der Erfindung wird da· überziehen mit dem vorstehenden enteralen Uberzugsmaterials äußerst wirksam in dessen pulverförmigen Zustand durchgeführt. Bei der Bildung der Pulversohloht, nachdem eine Abdichtung und Unteraohioh-

909807/0934 ^BAD

tung auf die Oberfläche der nicht überzogenen Tabletten aufgebracht worden ist, wird ein Üblicherweise verwendetes Klebemittel, wie Gelatine, Gummi arabicum, Zucker od.dgl. auf die Tablettenoberflache aufgebracht. Dann wird ein pulverisiertes, wasserlösliches SaIs der Alginsäure aufgebracht und erforderlichenfalls die Aufbringung des Klebemittels und des vorstehenden Pulvers mehrmale wiederholt, wodurch ein zusammenhängender Überzug einer Pulverschicht des wasserlöslichen Salzes der Alginsäure erreicht wird und in dieser /eise die gewünschte Dicke der Itilverschioht gebildet wird. Abgleich bisher für diese Art des Überziehend die gebräuchliche Praxis darin bestand, das Überzugsmaterial zu lösen und entweder durch Aufsprühen, Aufbürsten oder andere Mittel den Film auf den Tabletten zu bilden, 1st im Fall des wasserlöslichen Salzes von Dextransulfatester dieser Art des Uberziehens nicht erwünscht.

Abdichten, Herstellung von Unterschichten und glatten Überzügen, Polieren usw. können nach gebräuchlichen Methoden durchgeführt werden, wobei wunschgemäß die erforderlichen oder notwendigen Abänderungen durchgeführt werden.

Die Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiele näher erläutert·

909807/0934

BAD ORIGINAL

H92011

Beispiel 1

Zu 600 g pulverisiertem Natriumsale von Dextransulfatester (grundnolare Yiskositätszahl 0,025, Schwefelgehalt 16,9 IA wurden 432 g Stärke und 120 g Lactose zugegeben und die Mischung wurde gründlich vermischt. Dann wurden zum Zweck einer raschen Dispergierung des Uauptmedikaments in dem Darm und zur Beschleunigung der Absorption dieser Substanz vom Darm in das System 12 g Stearinsäureester von Polyoxyäthylen und 12g Isopropylmyrlstat, gelöst in 100 g wasserfreiem Äthylalkohol, zugegeben und gründlich gemischt. Anschließend wurde eine geeignete benge wasserfreier Äthylalkohol der vorstehenden Mischung zugegeben, worauf die Mischung granuliert oder in Körnerform übergeführt wurde. Nach der Lufttrocknung bei Raumtemperatur wurden 24 g Talk als Gleitmittel zugesetzt, worauf jiaus der Mischung Tabletten gebildet wurden, wovon jede eine Größe von 300 mg aufwies. 1000 g der so erhaltenen, unüberzogenen Tabletten wurden in einen flachen überzugsbehälter gebracht und nach Anwendung der Abdichtung und Unterschichtung wurden 15 g der flüssigen Masse von Ansatz 1 eingegossen. Nachdem die Flüssigkeit die Tabletten gleichmäßig befeuchtet oder benetzt hatte und ein Teil derselben zu trocknen begann und Klebrigkeit auftrat,

909807/0934 BAD ORIGINAL

U92011

wurden 50 g Natriumalginatpulver (mit einer Teilchengröße, welche durch ein Sieb mit einer Masohenzahl von etwa 2750 Maschen/cm (120 mesh) ging, und mit 60 op) über die Tabletten gesprüht oder gestreut und aneohließend dor Behälter während 5 Minuten in Drehung versetzt, wobei warme, von Feuchtigkeit befreite Luft eingeblaeen und der Pulverübersohuß entfernt wurde, während gleichzeitig die Trooknung beschleunigt wurde. Nachdem der erste eribrale Überzug getrocknet war, wurde die gleiche flüssig· Masse mit gesteigerten Mengen von 30 g und dann 55 g verwendet, worauf das Natriumalginatpulver übergestreut und der Überzug getrocknet wurde. Hierauf wurden mehrere 45 g-Anteile der als Ansatz 2 gezeigten flüssigen Hasse zugegeben und die Trocknungsarbeltsgänge wiederholt, wodurch die semipermeable Membrannatur des Natriumalginatüberzugs überwunden wurde· Anschließend wurde glättendes überziehen und polierende oder schleifende Arbeitsgänge gemäß allgemein bekannten Verfahren durchgeführt, um hierdurch die fertiggestellten Produkte zu erhalten·

Bas Gewicht der entsprechend diesem Verfahren hergestellten, enteral überzogenen Tablette ist 600 ag, wobei ihr Natriumalginatüberzug Im Durchsohnltt etwa 30 - 50 ng wiegt.

90980 7 /0934 _BAD

U92011

Diese Tabletten zeigten keine Änderung in einer simulierten MagenflUssigkelt, zerfielen jedoch in etwa Minuten in einer simulierten Darraflüssigkeit.

Anaat» 1

Gelatine 3 g

Gummi arabicum 3 g

Zuoker 28 g

Wasser 66 g

Gesamt 100 g

Ansät» 2

Bienenwachs 10 g Acetylmonoglycerld 10 g Tetrachlorkohlenstoff 80 g

Gesamt 100 g

Wenn die gemäß diesem Beiepiel hergeetellten Tabletten oral an an Arterioskleroee erkrankte Patienten kontinuierlich in einer Meng· von 15 mg/kg, angegeben als Dextraneulfateeter« Terabreloht wurde und das gesamte Cholesterin, das freie Cholesterin«· und der o/p-Wert gemessen wurden, lelgten in allen lullen die Ergebnisse eine bemerkenswerte Ab-

ORIGINAL

909807/0934

nähme. Wenn andererseits die Wirkungen dieses Medikaments auf die Blutgerinnungsxeit von gesunden Lebewesen bei kontinuierlicher oraler Verabreichung dieser Tabletten während eines Zeitraums von 90 Tagen in einer Menge von 50 mg/kg je Tag beobachtet wurden, zeigten die Ergebnisse keine Verlängerung der Blutgerlnnungsseit.

Beispiel 2

Das Verfahren genäfi Beispiel 1 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß anstelle Ton Natrlumalginat eine Gesamtmenge von etwa 80 g Hatrlumoelluloseaoetatphthalat verwendet wurde.

Bas Gewicht der erhaltenen enteral Überzogenen Tablette von Dextraneulfatester betrug 600 rug und die -Dicke ihrer Pulversohicht aus Jfatrlumcelluloseacetatphthalat betrug etwa 0,1 mm.

Diese Tablette zeigte keine Änderung in einer simulierten MagenflUssigkeit, serfiel jedoch etwa In 30 Hinuten in einer simulierten DarmflUssigkeit. Xfenn diese Tablette oral an an Arterlosklerose erkrankte Patienten verabreicht wurde, waren die Ergebnisse im wesentlichen gleich wie diejenigen geaäfi Beispiel 1.

909807/0934 _BAD

U92011

Beispiel 3

Dae Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde mitder Abweichung wiederholt, daß anstelle von Natriumalginsäure etwa 150 g Natriumpolyvinylalkoholphthalat verwendet wurden.

Das Oewicht der erhaltenen enteral überzogenen Tablette betrug 600 mg und die Dicke ihrer 1/ulverschiclit aus Natriumpolyvinylphthalat betrug etwa 0,2 mm.

Die ürgebnisse des mit dieser Tablette in vitro und in vivo durchgeführten Versuchs waren praktisch die gleichen wie bei Beispiel 1.

Beispiel 4

Zu 600 g pulverisiertem Hatriurasalz von Dextransulfatester (£>/ _7Φ»(Η8, Schwefelgehalt 19,5 #) wurden 432 g Stärke und 120 g Lactose zugegeben und gründlich damit vermischt . Dann wurde zum Zweck einer raschen Dispergierung des Hauptmedikamente im Darm und zur Beschleunigung der Absorption dieser Substanz in das System aus dem Darm eine Masse aus 12g tftearinsäureester von Polyoxyäthylen und 12 g Isopropylmyristat, gelöst in 100 g wasserfreiem Äthylalkohol,

909807/0934 BAD original

zugegeben und grundlich vermischt. Anschließend wurde eine geeignete Ifenge wasserfreier Äthylalkohol der vorstehenden Mischung zugesetzt, worauf die Liechung granuliert oder in Körnerform übergeführt wurde. Wach der Lufttrocknung bei Raumtemperatur wurden 24 g Talk als Gleitmittel zugegeben, worauf aus der Mischung Tabletten von einer Größe ron 300 mg gebildet wurden. 1000 g der so erhaltenen, nicht überzogenen Tabletten wurden in einen flachen Überzugsbehälter gebracht und nachdem das bekannte Abdichten und Unterschichten angewendet wurde, wurde warme Luft eingeblaeen und die Tabletten auf etwa 3O⁰C erhitzt. Dann wurde die flüssige Hasse von Ansatz 3 auf die Tabletten mittels einer Sprühvorrichtung aufgebracht und nach der Trocknung der Tabletten wurde das Aufsprühen erneut durchgeführt. Dieser Arbeitsgang wurde mehrmals wiederholt und anschließend die Aufbringung eines Glättungsüberzugs und das Schleifen oder Polieren entsprechend den bekannten Methoden durchgeführt, wobei das fertige Produkt erhalten wurde.

Das Gewicht der enteral überzogenen, entsprechend diesem Verfahren hergestellten Tablette betrug 600 mg und der Polyvlnylalkoholphthalatüberzug besaß eine Dicke von 0,05 mm und ein Gewicht von etwa 2 - 3 mg.

909807/0 9 3 4

BAD ORIGINAL

Diese Tablette zeigte keine Änderung in einer simulierten MagenflUeeigkeit, zerfiel jedoch in etwa 50 Minuten in einer simulierten DarmflUseigkeit.

Anaate 3

Polyrinylalkoholphthalat 10 g Eine 50 t 50-Mieohung von Alkohol{Aceton 90 g

100 g

Bei einem in vivo Vereuoh mit der gemäß diesem Beispiel hergestellten, enteral überzogenen Tabletten wurde bei einer Dosierung, angegeben als Dextransulfatester, von 30 mg/kg eine bedeutende Verlängerung der Blutgerinnungzeit beobachtet.

909807/0934

BAD ORIGINAL

Claims (8)

1. ι ι

   Pat entaneprüche

   \i)) Enteral überzogene Dextransulfatestertablette mit einem wasserlöslichen Salz von Bextransulfatester, dae gleichmäßig mit einem enteralen Überzugematerial überzogen let, welches in einer nachgemachten oder simulierten Hagenflüssigkeit mit einem pH-Wert unterhalb -von 3,0 unlöslich 1st, jedoch in einer nachgemachten oder simulierten Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert in Bereich von 5,0 bis 8,0 sich auflöst oder darin zerfällt.
2. 2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das enterale Überzugematerial eine oder mehrere der Substanzen, wie Natriumalginat, Xaliumalginat, Ammoniumalginat, Celluloseacetatphthalat, Natriumcelluloeeacetatphthalat, Kaliumoelluloeeacetatphthalat, Ammoniumcelluloeeacetatphthalat, Celluloseacetatmaleat, Natriumoelluloseacetatmaleat, Kaliumcelluloseaoetatmaleat, Ammonlumoellulosoacetatmaleat, Polyvinylalkoholphthalat, Natriumpoiyvinylalkoholphthalat, Kaliumpolyvinylalkoholphthalat, AmmoniumpbIyvinyl alkoholphthalat, Polyvinylalkoholmaleat, Natriumpolyvinylalkohlmaleat, Kailumpolyvinylalkoholmaleat oder Ammoniumpolyvinylalkoholmaleat umfaßt.

   909807/0934
3. 3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke der Schicht dee enteralen Überzügematerials 0,05 * 1,0 mm, vorzugsweise 0,1 - 0,5 ram beträgt.
4. 4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das enterale Überzugsmaterial aua einem als Überzug aufgebrachten Pulver besteht, welches eine oder mehrere der nachstehenden Substanzen: Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze der Alginsäure, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Celluloeeacetatphthalat; Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Celluloeeuoetatmaleat; Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Folyvinylalkoholphthalat und Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Polyvlnylalkoholmaleat umfaßt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von enteral Überzogenen Dextransulfatestertabletten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein medizinisches Präparat, welches ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester enthält, preßt und dadurch eine unüberzogene Tablette herstellt und diese Tablette einheitlich mit einem enteralen Überzugsmaterial, welches in einer nachgemachten Hagenflüssigkeit mit einem pH-V/ert unterhalb 3,0 unlöslich ist, jedoch in einer nachgemachten Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert im Bereich zwischen 5,0 und 8,0 sich 100t oder darin zerfällt, Überzieht.

   BAD ORIGINAL 909807/0934

   U92011

   - 2ü --
6. 6. Verfaliren nach Anspruch f), dadurch gekennzeichnet, daß als enteraleo 'iberzugSEiaterial eine oder mehrere der Substanzen: Natriurial^inat, Kaliunalginat, Aiur;oniumalginat, Gelluloseacetatphthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat, Kaliumcelluloeeacetatphthalat, Arimoniumcelluloseacetatphthalat, Oelluloseacetutraaleat, liatriumcelluläeeacetatmaleat, Kaliumcelluloseacetatmaleat, Amnioniumcelluloseacetatmaleat, Polyvinylalkoholphthalat, Natriumpolyvinylalkoholphthalat, Kaliiimpolyvinylalkoholphthalat, Anmoniunpolyvinylalkoholphthalat, ]'olyvinylalkoholnaleat, Natriumpolyvinylalkoholrnaleat, Kaliunpolyvinylalkoholmaleat oder Acunoniunpolyvinylalkoholnaleat verwendet wird.
7. 7· Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Überziehen solange auegeführt wird, bie die Dicke der Gcliicht dea enteralen t/berzugsmaterial 0,05 - 1,0 mm und vorzugsweise 0,1 - 0,5 mru erreicht hat.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7₍ dadurch gekennzeichnet, daß dae enterale Überzugsmaterial in Pulverform auf die Tablette als Überzug aufgebracht wird, indem man seine Haftung oder Klebung nittele eines geeigneten Klebemittels bewirkt, wobei der Arbeitsgang des Aufklebens erfor- ' derlichenfalls mehrmals wiederholt wird.

   90980 7/093-4

   BAD