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DE1470386A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Dihydropyrrolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Dihydropyrrolderivaten

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Publication number
DE1470386A1
DE1470386A1 DE19631470386 DE1470386A DE1470386A1 DE 1470386 A1 DE1470386 A1 DE 1470386A1 DE 19631470386 DE19631470386 DE 19631470386 DE 1470386 A DE1470386 A DE 1470386A DE 1470386 A1 DE1470386 A1 DE 1470386A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cis
azabicyclo
diphenyl
acid
azlactone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19631470386
Other languages
English (en)
Inventor
Dr H O Bayer
Dipl-Chem H Gotthardt
Dr R Huisgen
Dr F C Schaefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Union Carbide Corp
Original Assignee
Union Carbide Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Union Carbide Corp filed Critical Union Carbide Corp
Publication of DE1470386A1 publication Critical patent/DE1470386A1/de
Pending legal-status Critical Current

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PAItNIANWALIC
dr. w. Schalk. · dipl.-ing. p. Wirth · dipl.-ing.g. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD
6 FRANKFURT AM MAIN
CR. ESCHENHEIMER STR. 39
U70386
P H 70 386.7
UNION CARBIDE CORPORATION
270, Park Avenue
New York, N.Y. 10017 / USA
Verfahren zur Herstellung von substituierten Dihydropyrrolderivaten
Das erfindungsgemäße Verfahren "betrifft die Herstellung von substituierten, gegebenenfalls N-substituierten, Dihydropyrrolderivaten der Fomieln
RR R
I I i
R —*■*· C ■ C"~~"~"~ R R C ————— (y ——— j^
I I oder j !
H-_ π η ο *^*» Π Π _____ TJ
R1 H' 1N
Ε,
durch Umsetzung von substituierten Azlaotonen der allgemeinen Formel
909822/1245
Unterlagen (Art. l § l Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungsge-, v. 4. U. ϊ-
bzw. von mesoionischen Azlactonen der Formel
Cn "D
R3
mit äthylenisch ungesättigten Verbindungen der Formel (R)2C=C(R)2 unter Austritt von Kohlendioxyd "bei l1emperaturen von 50-14O0C. Die Substituenten R, R., und Rp können gleich oder verschieden sein und ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heterocyclogruppe bedeuten. Der Substituent R~ im Falle eines mesoionischen Azlaetons air- die eine Reaktionsköinponente kann eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder verzv/eigtkottige Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heterocyclogruppe sein. Bei der Umsetzung mit einem mesoionischen Azlacton muß mindestens ein Substituent R der äthylenisch ungesättigten Verbindung ein V/asserstoffatom sein.-
• In gewissen Fällen können die Substituenten R-, f Rp und R auch eine Doppelbindung enthalten. Die Substituenten R^ und R, und zv/ei Substituenten R der olefinischen Verbindung können auch einem. Ringsystem angehören.
Als äthyleniQch ungesättigte Verbindung, d.i. die andere Reaktionslcomponente, kann man demnach die verschiedenartigst
909822/1245
BADORlGfNAL
substituierten Olefine verwenden; es hat sich gezeigt, daß auch, große substituierende Gruppen keinen schädlichen Einfluß auf die Umsetzung zu den Pyrrolinen haben.
Als Azlactone kann man in der erfindungsgemäßen Umsetzung praktisch alle verwenden, deren zugrundeliegende .χ-Aminosäuren "bekannt sind und die sich zu den Azlactonen cyclisieren lassen.
Es hat sich bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung als außerordentlich zweckmäßig erwiesen, die Azlactone * wie auch die mesoionischen Azlactone nicht getrennt herzustellen, zu isolieren und rein zu gewinnen, sondern innerhalb des Reaktionssystems i& Gegenwart der anderen Reaktionskomponente, d.h.· der ungesättigten Verbindung, in situ zu erzeugen. Man kann hier von den primären oder sekundären Aminosäuren bzw. deren N-Acy!derivaten ausgehen und die Cyclisierung zum Azlacton mit Hilfe eines Säureanhydrids erreichen. Diese bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens v/eist noch den Vorteil auf, daß die Isolierung von Azlacton und mesoionischem Azlacton in manchen Fällen nicht nur schwierig und verlustreich ist, sondern gar nicht gelingt, weil sich die Azlactone oder ihre meßoioniachen Abkömmlinge rasch weiter verändern. Das in situ gebildete Azlacton bzw. mesoionische Azlacton reagiert sofort nach der Bildung mit der anderen Reaktionskomponente unter Bildung des angestrebten Pyrrolinderivatc«
Wie oben bereits angedeutet, können in den beiden Roaktionakomponerrten die Substituents R, R^ und R2 ein V/asseratoffatom oder eise Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralltyl-, Aryl* oder heterocyc lische $ruj»pe UM B- eiK<§ Alkyl«y Cycloalkyl*r Aralkyl-, Aryl-
Il SS 2 2 / f £ 41 BAD ORIGINAL
oder heterocyclische Gruppe sein, die gegebenenfalls ihrerseits wieder substituiert ist. Ils Substituenten für diesen Zweck seien als Beispiel die Halogenatoiae, die iTi tr ο gruppe, Ätherfunktionen . und die Hydroxyl-, Acylamino- oder Alkylaminogruppe, eine Alkyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe genannt. Der Substituent Ii, kann · auch jeder beliebige Rest natürlicher^-Aminosäuren sein. Für Substituenten Rp könnte man als Beispiel noch die Methyl-, Äthyl-, n-Pentyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, ß-Pyridyl-, p-Chlorphenyl-, o-Mtrophenyl-, ß-BTaphthyl- oder p-Aeetaminophenylgruppe
"* nennen. Die Substituenten der Olefinkoraponente können beispielsweise alle ',Vas s er stoff sein, d.h. die Reaktionskomponente wird Äthylen sein, oder man kann hierfür Propylen, Cyclopentene 1-Hexen, ITorbornen, BOrbornadien, Styrol, Acenaphthyleri, Stilben, 1,2-Dihydronaphthalin, Inden, Butadien, Isopren, Pheny!butadien, Chloropren, Zimtsäureester, Acrylsäureester, Fumarsäureester, Maleinsäureester, LIesaconsäureester, Äthylentetracarbonsäureester, Benzalaceton, Dibenzoyläthylen, Bonzalacetophenon, Acrylnitril, .Methacrylnitril, Pumarsäuredenitril, l-Phenyl-2-
' · nitroäthylen oder Zimtsäurenitril verwenden.
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß sehr-verschiedene Substituenten der Ausgangsprodukte in keiner ',Veise die erfindungsgemäße Umsetzung des Azlactone bzw. der nesoionischen Form mit der äthylenisch ungesättigten Verbindung-unter Austritt von Kohlendioxyd stören.'Die Reaktionsfähigkeit ist unterschiedlich und die der mesoionischen Azlactone um Größenordnungen besser als die der neutralen Azlactone. Dies zeigt sich deutlich in der Reaktionsgeschwindigkeit und der Aun-
.',..,. 90 98 22/124 5
beute,
BAD OBlGINAL
Bei der Umsetzung wei'den die Substituenten R-, und Hp es Azlactone bzw. des mesoionischen Azlaetons gleichberechxigt. So liefern etwa H-Benzoyl-alanin und U-Ace'ty1-phenylglyein mit Ilalein säuredime thy le st er (Beispiel 7a und 7b) das gleiche A1 -Pyrrolin.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach in 'seiner Durchführung. Ha werden die "beiden Reaktionsltomponenten im allgemeinen gemischt, wobei eine oder "beide gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst zur Anwendung gelangen können. Die Umsetzung selbst findet bei mäßigen Temperaturen, d.h. um ungefähr 5O°-14O C - 3e nach den zur Anwendung gelangenden Reaktionskoraponenteii - statt. Es gibt selbstverständlich Systeme, welche bereits bei tieferen Temperaturen reagieren, aber auch solche, bei denen ein längeres Sieden in einem höhersiedenden Lösungsmittel erforderlich ist. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischeo gelingt meistens durch .Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes in einem geeigneten Medium oder durch Destillation. Die Ausbeute ist je nach Reaktionssintern verschieden, doch im allgemeinen beträchtlich hoch, so daß Ausbeuten bis zu 80$ nicht selten sind.
Ein Überschuß der olefinischen Verbindung ist nicht erforderlich, sofern diese genügend aktiv ist; in den Beispielen 14» la und Ib- werden die Komponenten äc|uimolar bzw. mit nur 61 oder 2ρ Überschuß der äthyleniach ungesättigten Verbindung eingesetzt. Weniger aktive Komponenten verwendet wan vorteilhaft in Überschuß, eventuell sogar als Lösungsmittel (Beispiel
ς inH -irN 909822/1245
5 UnI lj)* BAD ORIGINAL
Die g3nerelle Anwendbarkeit des erfindungGgemassen Verfi-hrens v/ird im folgenden an einer großen Ana aiii von Beispielen dargelegt. Die 'j-'abelle I bringt einige Beispiele für die erfindungsgemäße Umsetzung von Azlactonen mit Mthylenisch ungesättigten Verbindungen zu substituierten Dihydropyrrolen entsprechend der Gleichung
λ-
S R
In dar tabelle sind die olefinischen Verbindungen, Ausbeute und der Schmelzpunkt des erhaltenen Pyrrolins zusammengestellt. · .
Ilit Ausnahme der Beispiele 7a und 7b wurden alle Umsetzungen unter Vorv/endung .von kristallinem, reinem /zlactO2i durchgeführt. Bei den Umsetzungen entsprechend 7a und 7b vmrde das Azlacton in situ aus der Aeylaminosäure mit einen Säureanhydrid gebildet.
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BAD ORIGINAL COPY
U70386
Tabelle I
■\ -Pyrgölin L, Rp äthyienisch. unges. Verbdg. cß> d-.Th. Schmp. 0 Ώβίε
!cHr- CcH1- Fumarsäure-diiiiethyiester
ο ρ ο 5 '
IgH1- CgHp. Llaleinsäure-dimethylester
'cHr- C^-H1- Acrylnitril
JgHp. CgHp. LIethacrylnitril
JrH1- C1-H1- Acenaphthylen
6 5 6 5
JrHr- C1^H1- Zimtsäur e-äthvle s ter
ο ρ ο 5
3cHt- G^Hr- !,iesaconsäure-dimethylester
ο 5 . 6 5
DH^, υβΗ,- Llaleinsüure-diiaethylester
. !,ialeinsäure-diniethylester
67 : 137-138 la
45 . 137-138 lh
48 : 127-128 2
26 116-117 3
23 171-173 4
64 ' 144-150 5
16 134-135 6
98 flüssig 7a
97 flüssig lh
Tabelle II "bringt Beispiele für die orfindungsgeniäße Umsetzung von mesoionischen Oxazolen mit äthylenisoh ungesättigten Verbindungen nach der G-leichung
Η ° H Ά R-L7. ,.-.
1J G02 R1 ^H-
4,
In dieoer Tu^cllc eiVt die erate «palte einen Hinweis, o"b die Umsotaung mit isolierte;.! ueuoiOniochen Oxazol (arbeitsweii.se Λ) odur mit in situ gebildetem (:,r"beitsv;c-ise 13) vorgenommen wurde. Die in situ-Bildung des mesoionifjchen Ozazols erfolgte durch· Cyclialeruug einer IT-A.cyl-H-alkyl-, li-Acyl-lT-aryl-, Ii-Al>;l- oder II-Aryl-aminoöüure mit einem SLlureanhydrid.
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IGlNAL
lA-27
Für derartige Cyclisierung-sreaktionen können verschiedene Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid, verwendet werden.
Tabelle II
H-
olefinische Verbdg.
/Λ -Pyrrolm io a.Th. Beispiel
A °6H5 C6H5 CH5
A C6H5 C6H5 CH5
A. °6H5 °6H5 CH5
A °6H5 C6H5 CE5
A C6H5 C6H5 CII5
A C6H5 °6H5 CH5
A C6H5 C6H5 CH5
B C6H5 C6H5 CH5
A C6H5 C6H5 CH5
A °6H5 C6H5 CH5
B °6H5 C6H5 CH5
B CH5 CH3 C6H5
"B CH5 CH5 °6H5
3 H CH5 CH5
B H H C6H5
B * CH5 •
1t1-Mphenyläthylen Styrol
trans-Stilben
Acenaphthylen
Zimtsäure-äthylester Fumarsäure-dimethylester Maleinsäure-dimethylester Maleinsäure-dimethylester trans-Dibenzoyläthylen n-Hexen-(l)
Horbornen · .
Fumarsäure-dimethylester Maleinsäure-dimethylester Funiarsäure-dimethylester FuPiarsäure-dimGthylester Fumarsäure-dzmethylester
70 8
45 9
16 10
31 11
96 12
43 13a
31 13b
20 13c
64 14
57 15
50 16
73 17a
77 17b
70 18
20 19
87 20
und R5 durch -(CH2)5 cyclisch verbunden
Die erfindungsgemäß erhaltenen Dihydropyrrole eignen sich ausßezeichnet als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharnaka, Schädlings"bckümpfungsniittel und dgl.. Sie sind im allgemeinen als leicht zugänglich zu "bezeichnen} man kann sie in hoher üoiiihcit gewinnen.
BAD ORIGINAL
Folgen S iiton 10 bis
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele naher erläutert. Beispiel 1 ■ : · . ■·.. ../· -.■ ■■.. . · , ·; ;l :;;■·.. ,.:-...;.;·;«■?.V;f-■■?■ Herstellung von 2,5-Diphenyl-^ -pyrrolin-3,4-dicarbonsäure-dimethylester.
a) 3,56 g 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) (15.0 mMolj und
2,30 g Pumarsäure-dimethyleater (15,9 mMöiy wurdeir "—·
in 20 ecm Xylol 60 Hinuten auf 120° C erhitzt; die'; A ' < ' Kohlendioxydentwicklung v;ar mit 12,3 mlJol abgeschlossen. Man verdünnte dieklare Lösung mit 30 ecm Cyclohexan und saugte nach mehrstündigem Aufbewahren ^ f im Kühlschrank von 3,39 g farblosen Nadeln (67v/$) ab, die nach Umlüsen aus Methanol bei 137 -138 C schmolzen. Das IR-Spektrum zeigt keine NH-Bandenj das Maximum der Ultraviolettabsorption findet sich in Chloroformlösung bei 252mu (log%= 4,27).
Chem. Analyse:
C20II19NO4 (Llol.Gew.: 337,4)
Ber. C=71»2O$ 11=5,68?5 N=4
Gef. C=71,O3^ 11=5,6 7?$ N= 4
b) Beim 3-otünöigen Erhitzen von 2,0 g 2,4-Diphenyloxazolon-(5) (8,4 ml.iol) mit 1,24 g Malein säur e-dimcthylüster (8,6 iilol) in 10 ecm Xylol auf 12O0C wurden 95/ Kohlendioxyd entbunden. Beim Erkalten schieden 3ich zunächst 80 ms des 1:2-Addukts (2/0 ab; Kohrjchmolzpunkt: 258-261 0» Mach einer Woche hatten »ich aus der I.Iut ierlaugc 1,26 g farblose KriotuLle (45/0 abgesetzt, die nach Umlösen aus Methanol einen SqtaräURupkt von 138-139°0 zeigten BAD
12 4 5
und sich &£»-;:ischsehmelspunkt und Infrarotäpektrutn.'· ;.··'■ ' mit dem aus DimethyIfumarat erhaltenen Pyrrolim -Derivat' ' identisch erwiesene ''■"'-■" ■ . . .„:■,;. r
Herstellung von 2,5-Diphenyl-3-cyan-1<A -pyrrolin*"..-..■■. -, .,!:■'
10,0 mMol 2,4-3iphenyl-o±azölon(5) wurden mit 10 ecm Acrylnitril (nit 0,5^ Hydrochinon stabilisiert) 30 Minuten rückfluSgel'-ocht, wobei mit einer Halbumsatzzeit von cav 4 -iinuten 9,8 mlJol Köhl-en'diösy-d- freige- '-'■- = se tat vnirden. Li^n- engte im \\fasöerstrahlvakuum ein; : die Umlösuns des hellbraunen Rückstands aus !Methanol ergab 193 mg des Is2-Addukts (0,7?0 in farblosen Kristallen, Sclinp.: 217-2180C.
Durch Einengen der methanolischen Mutterlauge erhielt «- ■ · ■ man 1,19 g farbloses ljl-Addukt {48?'), das nach Umkristallisieren aus !.!ethanol bei 127-1280C schmolz·. Die Mtrilbande im Infrarot sp eic tr um liegt bei 2240 cm"1·
Chem. JLnalvset
C17II14JtT2 (Llol.iew. ί 246,3)
Ber. 0=82,90 $ H=5,73 ρ U=Il,37 }
Get. C=83,10 7* 11*5,73 Ϊ* 11=11,38 <f>
Beispiel 3
Herstellung von 2,D-Diphonyl~3-raethyl-3-cyan-J^ -pyrrolin
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10,0 ml.Iol 2,4-DiPhGnJ1-I-OXaZOlOn-(S) wurden rait IO com
BAD ORIGINAL
Methacrylnitril 80 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Methanol. Ausbeute: 667 mg farblose Rhomben (26;4), Schmelzpunkt 116~117°C. £as kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die Konstitution. Ghent. Analyse:
C-,QH,rNo (Mol.Gew. t 2.60,3)
JLtJ IO «£ " .
Ber. F=IO,76 $ 0=83,04 £ H=6,20 $ Gef. Ii=IO,74 # 0=32,82 <f* 11=6,04 eJ>
Die Hydrolyse der liitrilgruppe mit 30-proz- Kalilauge und die Behandlung der Carbonsäure mit rulladiumkohle bei 250° lieferte 2,5-Mphenyl-3-methyl-pyrrol.
Beispiel 4
Herstellung von 7,9-Diphenyl-6b,9a-dihydro-acenaphtho^,2-c7~ 7H-pyrrol.
2,5 mMol 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) und 5,0 ml.Iol Acenaph-
thylen wurden in 5 ecm Xylol 2 Stunden rückfließend '
gekocht; die Kohlendioxydenfhindung betrug 6l>o. Aus der gelten Lösung schieden sich beim Erkalten 199 mg farVloaor Kristalle (23'.'-) aus, die nach Unilösen aus Äthanol bei 171-173°C schmolzen. Das Infrarotspektrum
_1
weiot bei 1620 cm~ eine ON-Doppelbindungsbande auf, während eine IiII-Seh.•in.'jiung fohlt.
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' :; c ■■■·■■■■·. BAD ORIGINAL
Ohem.Analyse: 4X
C26H19Ii (Mol.Gew.: 345,4) Ber. 0=90,40 $ H=5,54 $ ff=4,05 $ Gef. C=90,67 $ H=5,69 $ N=3,86 <fo
Beispiel 5
Herstellung von 2,3,5-Triphenyl- A -pyrrolin-4-earbonsäureäthylester und 2f 4,5-Triphenyl- /-} -pyrrolin-3-carTDonsäure-äthylester
Aus 10,0 mMol 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) und Ί0 ecm Zimtsäureäthylester wurden in 2 Stunden bei 12O0C 9,6 mMol Eohlendioxyd freigesetzt. Die unter 11 Torr eingeengte Lösung hinterließ einen öligen Rückstand, der bei Anreiben mit Methanol kristallisierte. Ausbeute: 2,38 g farblose Kristalle (64^), Schmelzpunkt: 144-1480C, Auch nach Umlösen aus Methanol/Methylenchlorid zweigten die verfilzten Nadeln noch den breiten Schmelzbereich 144-1500C, gaben aber eine korrekte Analyse. Wahrscheinlich liegt ein Gemisch dieser beiden Ester vor, die sich nur in der Additionsrichtung unterscheiden.
Chem. Analyse»
e25H23ir02 (Mol.-Gew.: 369*5) Ber. C=81,27$6 H=6,28^ N=3, Gef. 0*81,24-96 H=6,23?S N=4,
Beispiel 6
Herstellung des 2,5-Diphenyl-3-methyl- O -pyrrolin-3,4 dicarbonsäure-dimethylesters
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. ■:-' 1A-27 104
Beim zweistündigen Erhitzen von 10 mMol 2,4-Diphenyloxazolon-(5) in 10 ecm Mesacons'äure-dimethylester auf 1200C wurden 9,6 mMol Kohlendioxid freigesetzt. Man engte im Wasserstrahlvakuum ein und kristallisierte den Rückstand aus Methanol· Ausbeute: 0,58 g des farblosen Pyrrolin-Derivats (-16$), Schmelzpunkts 134-t35°C.
Chem. Analyse:
C21H21IO, (Mol.Gew.: 351,3)
Ber. 0=71,80 # H=6,O3 $ E=3,99 1° Gef. C=71,85$ H=5,83 $ N=4,14 '$>
Bei der alkalischen Hydrolyse gelangte man zur 2,5-Diphenyl-3—methyl-/i~*ijyrrolin-3»4-di carbonsäure, die beim Erhitzen mit Palladiumkohle zu 2,5-Di phenyl- 3-methyl-pyrroIdehydriert und decarboxyliert wurde, das durch Misch-Schmelzpunkt (100-1010C) und Infrarotspektrum mit einem authentischen Präparat identifiziert wurde.
Beispiel 7
Herstellung von 2-Phenyl-5-methyl-A -pyrrolin-3,4-dicarbonsäure-dimethylester
a) 1,93 g N-Behzoyl-alanin (10 mMol) wurden mit 10 ecm Maleinsäure-dimethylester und 4 ecm Acetanhydrid 3 Stunden auf 14O0C erhitzt, wobei mit einer Halbwertszeit von etwa 75 Minuten 9,5 mMol Kohlendioxyd austraten. Die im ',Vasserstrahlvakuum eingeengte hellbraune Lösung lieferte bei der
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Mi1 ■ I*f/Uäö6
fit
Destillation unter0,02 Torr bei 175-190 C (Badtemperatur) 2,70 g blaß gelb es zähes Öl (98$)-* das nach erneuter De^- stillation bei 175-180°C/Q,02 Torr analysiert wurde. . .
Chem. Analyse: : .. ■
r,» 275,3)
Ber. C=65,44 i» H=6,22
Gef. C=64,29?i H=5,91
b) 1,93 g U-Acetyl-phenylglycin (lOrifol) v/urden mit 5 ecm Acetanhydrid 2 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, v/obei eine klare Lösung erzielt wurde. Nach Zusatz von 10 ecm Maleinsäure-dimethylester erwärmte man 30 Ltinuten im 130°0-Badj mit ca. 2 Minuten Halbwertszeit entwickelten sich 10 mMol Kohlendioxyd. Die Aufarbeitung durch Hochvakuumdestillation erfolgte wie unter a) beschrieben. Man erhielt 2,67 g (97$) blaßgelbes Öl ohne Kristallisationsneigung, dessen Infrarotspektrum mit dem des nach a) hergestellten Präparats identisch war. ,
Beispiel 8
Herstellung von 1-Methyl-2,3,3>5-tetraphenyl-2,3-dihydro~ pyrrol
2,51 g Anhydro-S-hydroxy^-methyl^^-diphenyl-oxazoliumhydroxyd (10 mMol) wurden mit 1O,O ecm 1,1-Diphenyläthylen und 10,0 ecm Xylol 70 Minuten auf 1100C erhitzt, v/obei mit einer Halbwertszeit von etwa 8 Minuten 1,0 Moläquivalent Kohlendioxyd austrat. Beim Abdestillieren des Lösungs·
909822/1245
mittels und des überschüssigen Olefins unter 11 Torr verblieb ein hellbrauner Rückstand, der kristallisierte. Aus Methanol/Chlorofprai erhielt man 2,71 g (70$) farblose derbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 169-1700C. Die angegebene Konstitution wird durch das Infrarot- und das kernmagnetische Kesonanzspektrum gestützt.
Ohern. Analyse;
G29H25IT (Mol.Gew.: 387,5)
Ber. C=89,88 $ H=6,5O $ N=3,62 $ \
G^f. G=89,67 fo H=6,52 $ 1T=3,35 $ .
Beispiel 9
Herstellung von 1-Methyl-2,4,5-triphenyl-2,3-dihydrapyrrol
Beim Erwärmen von 2,51 g des mesoionischen Azlactone von Beispiel 8 (10 mMol) in 1O ecm frisch destilliertem Styrol (mit 0,1$ Hydrochinon stabilisiert) auf 5°°C v/urden innerhalb von 15 Minuten 9 mMol Kohlendioxyd entwickelt* Nach destillativer Entfernung des überschüssigen Styrols kristallisierten aus Methanol 1,41 g grün fluoreszierende Nadeln, die bei 97-99°C schmolzen. Ausbeute 45$.
Ohem. Analyse; v
O23II21K (Mol.Gew.: 311,4) ■
Ber. 0=88,70 f- H=6,80 $ N=4,5O $ Gef. C=88,14 $ H=6,58 $ 11^4,33 ^i ::· ;/ .,
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Aus der methanolischen Mutterlauge ließen sich weitere 0,11 g farbloser Kristalle isolieren, die nach Reinigung bei 176-1780G sclimolzen und sich als 2,^,5-Triphenyl-1-methylpyrrol erwiesen. Beim Erhitzen von 0,20 g des angestrebten Produkts -mit °,15 g 1Obiger Palladiumkohle auf 25O0C wurde zu 96$ das gleiche, bei 177-1780O schmelzende 2,3,5-Tripheny1-1-methylpyrrol erhalten.
Beispiel 10
Herstellung von ipyrrol
Aus 1,26 g des mesoionischen Azlactone aus Beispiel 8 (5 mMol) wurden beim dreistündigen Erhitzen mit 2,16 g trans-Stilben (12 mMol) und 10 ecm Xylol auf. 110°0 ca. 3»5 mMol Kohlendioxyd freigesetzt. Das Lösungsmittel wurde im 'Vasserstrahlvakuum, das überschüssige Stilben im Hochvakuum abdestilliert. Beim Anreiben des Rückstandes mit Methanol kristallisierten 0,31 g lichtgrüne, fluoreszierende Tafeln, die nach Umlösen aus Methanol/Chloroform bei 202-2040C schmolzen. Ausbeute
Chem. Analyse:
C29Hp5N (Mol.Gew.: 387,5)
Ber. 0=89,88 $ H=6,5O $ K=3,62 -96 ffef. 0=89,58$ H=5,86 $ N=3,35 $
Beispiel 11
Herstellung von 7,9-Diphenyl-8-methyl-6b,-7-dihydro acenaphtho-^T,2-o7-8H-pyrrol
9098 2 2/124S
Einstündiges Erhitzen einer Suspension von 5 mMol des mesoionischen Azlactone aas Beispiel 8 und 1,52 g (10 mMol) Aeenaphthylen in 10 ecm Xylol führte unter Freisetzung von 3,1 mMol Kohlendioxyd zu einer klaren gerben Lösung, die beim Erkalten 0,56 g des angestrebten Produktes abschied. Nach Umlösen aus Benzol schmolzen die gelben, blaugrün fluoreszierenden Nadeln bei 290-292 C.
Ghem. Analyse^
C27H21N (Mol.Gew.! 359,5)
Ber. 0=90,21 <fo H=5,89 cß> N=3,9O <fo ,
G-ef. 0=90,68 °/o Η=5,31 f N=3
Beispiel 12
Herstellung von 1-Methy1-2,4,5-triphenyl-2,3-dihydropyrrol
3-carbonsäureäthylester
2,51 g des mesoionischen Azlactons aus Beispiel 8 (10 mMol) entwickelten beim Erhitzen mit 10 ecm Zimtsäureäthylester auf 1000C Kohlendioxyd mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Minuten. Aus der unter 0,5 2orr eingeengten Lösung wurden mit Methanol 3,70 g (96$) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95-13O0C erhalten. Nach mehrfachem Umlösen aus ^ethylenchlorid/Methanol fiel als Hauptprodukt das angestrebte Dihydropyrrol-Derivat in grünlich fluoreszierenden Nadeln mit Schmelzpunkt 96-980C aus.
Chem. Analyse:
C26H25NO2 (Mol.Gew.: 383,5) .. ■ ■
Ber. N=3,65 # C«81,43£ H=6,57 fi Gef. N=3,91 1* C~81,17 $> H=6,63 fr
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Die Aufarbeitung der Mutterlauge führte zu farblosen, bei 170-171° schmelzenden Spießen, die mit 1-Methyl-2,3»5-triphenylpyrrol-4-earbonsäureäthylester identifiziert wurden. Beim Erhitzen des obigen, bei 96~98°0 schmelzenden Esters mit 1Obiger Palladium-Eohle auf 260-28O0C wurden 1-Methyl-2,3,5-triphenylparrol und dessen 4--Carbonsäureäthylester erhalten.
Beispiel
Herstellung von 1-Methyl-2,5-diphenyl-2,3-dihydropyrrol-3,4-dioarbonsäuredimethylester
a) Beim zweistündigen Erwärmen von 2,51 g des mesoionischen Azlactons aus Beispiel 8 (10 m3$ol) mit 2,88 g Fumarsäure-dimethylester (20 mMol) in 20 ecm Xylol auf 80-1000C wurden 9,5 mMol Kohlendioxyd freigesetzt. Hach Abdestillieren des Xylols und Entfernung dos überschüssigen Dimethylfumarats durch Hochvakuumsublimation wurde das blaßgelbe Harz in Methanol aufgenommen. Innerhalb von zwei Tagen schieden sich 1,51 g (43$) farblose derbe Prismen aus, die nach Umlösen aus Methanol einen Schmelzpunkt von 1O3-1O4°C aufweisen.
Ohem. Analyse;
C21H21NO. (Mol.Gew.: 351,3)
Ber. C=71,80 $ H=6,O3 °ß> N=3,99 $ Gef. C=72,06 <f> 11=6,02 j> 1T=4,O3 $
Erhitzen dieses Esters mit 10biger Palladiumkohle auf 26O0C führte unter formaler Abspaltung von Ameisen3äure-
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methylester zu i-Methyl-ajS-diphenylpyrrol^-carbonsäuremethylester·
"b) In gleicher Weise wurden. 1'0 mMol Anhydro-5-hydroxy-2>4-diphenyl-3-methyl-oxazolium-hydroxyd in 10 ecm Xylol mit 2 ecm Haleinsäure-dimethylester (16 mMol) umgesetzt. Die oben "beschriebene Aufarbeitung ergab 1,07 g (31^) der bei 103-1040G schmelzenden Verbindung. Es ergab sich keine Schmelzpunktsdepression im Gemisch mit dem nach a) erhaltenen Produkt.
c) 2,69 g ΪΓ-Benzoyl-lJ-methyl-phenylglycin (10 mMol) wurden mit 10 ecm Kaleinsäure-dimethylester und 5 ecm Acetanhydrid 15 Minuten auf 1OO°C erhitzt, wobei 9,8 mMol Kohlendioxyd entbunden wurden. Bei der Hochvakuumdestillation des Produkts wurden 3,22 g blaßgebh.es, zähes οχ mit Siedepunkt 175-2000C (Badtemperatur)/0,02 ü?orr erhalten. Aus Methanol schieden sich langsam 0,69 g kristalle (20$) aus, die nach TJmlösen in Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem nach a) hergestellten Pyrrolin-Derivat übereinstimmten.
Beispiel 14
Herstellung von
dihydropyrrol
Beim Erwärmen von 2,51 g des mesoionischen Azlactone aus Beispiel 8 (10 mMol) mit 2,36 g trans-Dibenzoyläthylen (10 mMol) in 20 ecm Xylol auf 11O0C traten inner halb 30 Minuten 9t8 mMol Köhlendioxyd aus. Die obige Aufarbeitung erbrachte 2,82 g (64$) des angestrebten
909B22/12*4S
Produkts in J», llgelben Uadeln, die nach Umlösen aus Methanol bei 164-165 C schmolzen. Die Carbonylbande im Infrarotspektrum "bei 1555 cm ist charakteristisch für ß-Amino-;,ß-unge sättigte Ketone y die zweite Carbonylbande liegt "bei 1690 cm"" .
Chea. Analyse:
C31H25Ii02 (Hol»&ew·« 443,8)
Ber. C=33,91 ;·> H=5*68 $ 11=3,16 f>
Gef. 0=84,32 $ H=5,76 $ N=3,20 jS
. Die Palladium-Dehydrierung dieses Pyrrolderivatos bei 26O0C lieferte zu 73>£ das l-Liethyl-2,5-diphenyl-3,4-dibenzoyl-pyrrol in elfenbeinfarbenen MadeIn mit einem Schmelzpunkt von 198-199°C.
Beispiel 15
Herstellung von l-Hethyl-2,5-diphenyl-3-n-butyl-pyrrol·
Efach zv/eitägigem Hückflußkochen einer Suspension von 2,0 g des
8
mesoinischen Aalactons von Beispiel 3Φ (7,96 raliol) in 20 ecm
n-Hexen-(l) waren 0,75 Moläquivalente 'Kohlendioxyd entbunden. Die "blaßgelbe lösung ergab bei der Destillation 1,31 g eines bei 16O-1650/0*001 iorr übergehenden blaßgelben üls, dessen Infrarot- : ■ Spektrum mit den eines authentischen Präparats übereinstimmte. • üb hat also bei der Aufarbeitung eine Aromatisierung unter Abgabe von "Vasserstoff stattgefunden. '
Ohea. Anaryse: ' ■
C21H25H (:.iol.Gew. t 289,4)
Ber. 2T=4,84 $> ' .
Gef. 'J=A,63 Io
Beispiel 16
Herstellung von l,3~Diphenyl~2-methyl-4,7-methano~3,3a,4, 5,6,7^hexahydro-isoindol
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5inö ifliGCliun^ aus 3,23 S 2—Benzoyl—IT—niethyl-phenyl— .'·-'···-"■ •glycin (12,Ö mliol), 4,35- "g iior^ornen ( 45-* Εΐ.Ισ1). und ■■■■-■-10. oca Acetanhydrid vrarde'n 60 Ltinuten auf 80°" erhitzt, v;o"hjsi 11 n^Jiol ICohlendioxyd entwichen. Die Koehvakuumdestillation >>ei 16O-19O°C (P>adtemperatur) und 0,002 Tori-Druck erg&b 1,80 π eines nahezu farblosen öls (5O.p) ohne Kristallisationsneigunj.
Chem. Analyses
C22II25II (!.ToI.Gew. 301,4) ■
■ ■ ■ * : ■ · : -■ " ■ ■ ■■■■·- ι
Ber. IT=4,65 ;' ^
Gef. F=4,57 y
Beispiel 17
Herst:;llung; von l-?henyl-2,5-dimethyl~2,3-diIiydropyrrol~3,4-dioarhonsäure-dimethylester
&) 5 Z -T-Acetyl-'i-phenyl-alanin (24,2 τλ'ΙοΙ) v/urden in 40 com Acetanhydrid mit 8 g Fumarsäure-diraethylester (55 mi'.Iol) drei -ituaden auf 130°0 erhitzt. Noch IJin^ießen in 300 ccn lYacsser überließ man das Acetanhydrid einer mehrstündigen Hydrolyse. Dann wurde das 'Realrfcionsprodukt in Äther ein'geschüttelt, gev/aschen, getroclrnot und vom Löaun^saittel n--!e2?eit. Die Doütillation unter 0,02 Torr lieferte "hei 160-180 C 5,1 β (73;') eines fast farblosen üla, das nach Uedeatillation anal/niert wurde.
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BAD
Chfcr.1. Anal:/se: .- -■ ■ - _
C16H19IiO4 (::öi:GeiY.i 239,5)- - -
Ber. 0=66,42 ;.; 11=6,62 # S=4,O4:? -
_&ef. C=65,97 £ 11=6,4-6 ';& ¥=4,99 ·;ί
Eino Pro"he dieses Pyrrol-Ins ;/urde mit IQ-proz. Palladluafcohle 25'Minuten auf 260GG erhitzt.· ■■":...·
liach der .Destillation stiarite das Infrarotspektruri nit dc-Γι von authentischem-l-PheB^l—2,5-diiiiethyl~pyrrol-3,4-dicG.r'b
W- üTierein·
Td) In ßleicbor 'Tci.se wurden 1,50 g ri-Acetyl-IT-^ alanin (7»2 ml;Jol) Kit 3 g I.-üleinsäure-aimetlrylester (21 Bi'.Jol) und 20 com Acetanhydrid unter Iiückiluß gekocht, vvov-ei 6,5 Ki-MoI Kohlordioxy.ö freigesetzt wurden.. Kie untor a) "bsschrielDene Aufarbeitung führte zu 1,60 g eines öligen, ''roi 15O-16O°C/O,O1 i'orr übersehenden Produkts (77λ), dossen Infrarotspektruin lait dem des öligen Pyrrols ühereinstiasite. ;
Ohein. Ancil-se:
16194 (::ol.:ew.: 289,3)
Ber. 0=66,42 f 11=6,62 /s i;=4,O4 $
Gef. Ό=6ΰ,24 / 11=6,56 Γ' -·=5,54 '-,Ό
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BAD ORIGINAL
Beispiel 18
Herstellung von 1 ,2-Diiaethyl-4,5-dihydropyrrol-3,4-dicarbonsäure-dimethylester
1,76 g Sarkosin (20 mMol) wurden mit 5,76 g Fumarsäuredimethylester (40 mMol) in 15 ecm .Acetanhydrid 5 Stunden auf 13O0C erhitzt, wobei 18,8 mMol Kohlendioxyd freigesetzt wurden. Bei 175-2100C (Badtemperatur)/0,01 Torr gingen 2,97 g (70?£) hellgelbes, zähes Öl ohne Kristallisationsneigung über. Nach erneuter Destillation bei 160-165°C/0,008 Torr wurde analysiert.
Chemische Analyse;
C10H15KO4 (Mol.Gew.: 213,2)
Ber. 0=56,33 f> H=7,09■$ N
Gef. C=56,16# B=6,34 $ E
Beispiel 19
Herstellung von 1-Phenyl-2,3-dihydΓopyr.rol-3,4-dicarbonsäuredimethylester
Eine Mischung von 3,58 g K-iormyl-U-phenyl-glycin (20 mMol), 7,20 g Fumarsäure-dimethylester (50 mMol) und 3° ecm Acetanhydrid, v/urde 16 Stunden auf 13°-14O°C erhitzt; dabei entwickelten sich 19,6 mMol Kohlendioxyd. Das im Hochvakuum bei 190-2300C (Badtemperatur)/0,08 Torr übergehende hellgelbe öl (2,16 g) kristallisierte aus Methanol. Ausbeute« 1,06 g (2056) farbloser Pyrrolinkörper, Schmelzpunktί 97-98pC
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Chem. Analyse;
C14II15IO4 (Mol.Gew.: 261,3)
Ber. 0=64,36 56 H=5,79 ^ N=5,36 # Gef· 0=64,57 $ H=5,75 $ ff=5,62 ^
Beispiel 20
Herstellung τοη 1,2-Trimethylen-5-methyl-2,3-dihydropyrrol-3,4-cIicarbonsäure-dimethylester
ψ 2,30 g Prolin (20 raMol) und 5»76 g Pu/marsäure-dimethylester (40 mMol) wurde mit 15 ecm Acetanhydrid 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die Kohlendioxyd-Entwicklung 0,95 Moläquivalent betrug. Die Destillation ergab 4,14 g (87$) blaßgelbes Öl mit Siedepunkt 165-17O°C/O,O1 Torr. Möglicherweise liegt die 2,3-Dihydro-Ter"bindung im Gemisch mit der 4,5-Dihydropyrrol-Yerbindung vor·
Chem. Analyse?
°12H1?H04 (Mol.Gew.i 239,3)
Ber. 0=60,24 i° Ε=7,ϊ6</0 Ν=5,
Gef. 0=60,13 & H=6,93 1= N=5,
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Claims (9)

Patent a β s υ r ü c h e
1. Verfahren zur Herst ellung "von sub e t It ul ex-ten Dlhydropyrroldcrivaten der allgemeinen Pormeln
RR R
R_ö C-R R-C 0-^K
i oder
Gn. -p -»J··^ η. η
E3
daaurcli gekennzeichnet , daß man ein ™
AzIacton der formel
oder ein mesolonischec Azlacton der Formel
0~
R1- 0 0 -
mit einer äthylenicch ungesättigten YerlDindung der ]?ormol
R ' x R
909822U24I- --
Unterlagen (Art. 7 § 1 Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 des Änderungagee. v. 4.9.T"" ORlGlNAl-
worin die Substitucnten P1, R- , H0 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine, gegebenenfalls substituierte, geradkettig oder vcrzweigtkettigo Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Eeterocyclcgrappe und R-, eine, gegebenenfalls substituierte, geradkottige oder verzv.reigtkettige Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heterocyclograppe bedeuten} die Su" stituenten H^ UiId1 sowie zwei der Substituonten S auch einem Ringsysteia angehören können und im Palle der Umsetzung mit ruesoionicchera. Azlacton mindestens ein Sub^tituent R ein '„rasserstoffatom ist, unter Abspaltung von Kohlendioxyd bei erhöhter !Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in situ durch Reaktion - einer,^\ -Aminosäure mit primärer oder sekundärer Aainogruppe oder deren IT—Acylderivate mit einem Säureanhy— drid gebildetes Azlacton bzw. aesoionisches Azlacton verwendet.
0a.B22/1245
■■■■■■■' BAD ORIGINAL
Π -U70386
3. Tetramethyl-1,4-diph.enyl-7-azabicyclo-(2.2.1 )lieptan-2,3,5,6-trans,trans-tetracarboxylat.
4. Tetratnethyl-1 ,4-diphenyl-7-azabicyclo(2.2.1 )h.eptan-2,3,5,6-cis,cis-tetracarboxylat.
5. 1,4-Diphenyl-7-azabicyclo(2.2.1)heptan-2,3,5,6-cis,eiste tracarbonsäure-bis-N-phenylimid.
6. 1,4-Diphenyl-2,3,5,6-tetrabenzPyl-7-azabicyclo (2.2.1 )heptan.
7. 1 ,4-Diph.enyl-7-azabicyclo (2.2.1 )h.eptan-2,3,5,6-cis , cis-tetracarbonsäur e-bis-aniiydrid.
8. Ditnetlayl-1 ,4-diphenyl-7-azabicyclo(2.2.1 )heptan-2,5-dicarboxylat.
9. 1-(p-Met]αoxypl·lenyl)-4-pl·lenyl-7-azabicyclo(2.2.1 )h.eptan-2,3,5,6-cis,cis-tetracarbonsäure-bis-anhydrid.
10. 1 ^--Diplienyl^-rnGtliyl^-azabicyclo (2.2.1) heptan-2,3,5,6-cis, cis-tetracarbonsaure-bis-U-plienyliTnid.
11. 7, T4-Sipiienyl-7,14-itolno-6a,7,7a, 13b, 14,14a-h.exahydroacenapiitho( 1,2-k)fluoranthen.
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BAD ORIGINAL
12 · Die«thyl-7,10-diphenyl-6b,7,8,9,10,1Oa-htxahydrofluoranthen-7,10-lfflln-8,9-4ictarboxyXat ·
D«r Pattnt»nwaltι
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