DE1228265B

DE1228265B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number: DE1228265B
Application number: DER37537A
Authority: DE
Inventors: Jean-Gaston Baget; Pierre Sarret
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1963-03-25
Filing date: 1964-03-24
Publication date: 1966-11-10
Also published as: DK109142C; CH431525A; BE645602A; US3230223A; ES298013A1; DK109143C; NL6403210A; GB1027963A; DK112526B; SE302303B; FR86513E; OA01394A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-6

Nummer: 1228 265

Aktenzeichen: R 37537IV d/12 ρ

Anmeldetag: 24. März 1964

Auslegetag: 10. November 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

NH-CH-(CH₂)_n-N N-A-Z CH₃

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 2- oder 3-Stellung des Chinolinringes, η ehe Zahl 1, 2, 3 oder 4 und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenr -st mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, eine Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(I)-gruppe oder eine 4-Phenylpiperidinogruppe bedeutet, sowie von deren Salzen.

Das Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

NH₂-CH-(CH₂)„-N N-A-Z II

CH₃

mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel

III

worin X ein Chloratom oder einen Phenoxyrest bedeutet, umsetzt oder

b) einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

Υ —Α —Ζ IV

in der Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Chinolinderivat der Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Anmelder:

Rhöne-Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Jean-Gaston Baget, Sceaux, Seine; Pierre Sarret f,
Fontenay-sous-Bois, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 25. März 1963 (929 114), vom 11. Februar 1964 (963 350)

allgemeinen Formel

NH-CH-(CH₂)^-N NH CH₃

umsetzt oder
c) ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

HN

Ν —Α —Ζ

mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel

NH-CH-(CH₂)_re —Y

CH₃

609 710/305

und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überfuhrt.

Die allgemeine Formel I umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen dieser Formel.

Die Umsetzung a) kann mit oder ohne Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels vorgenommen werden, wobei vorzugsweise unter Erhitzen auf etwa 100 bis 250⁰C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit erhöhtem Siedepunkt, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Xylol, eines Amids, z. B. Dimethylformamid, oder des Phenols, gearbeitet wird.

Die Reaktion b) wird vorteilhafterweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Keton als Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkaliderivats oder eines tertiären Amins als Kondensationsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet.

Die Kondensation c) wird in zweckmäßiger Weise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Alkohol oder einem Keton, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels vorgenommen.

Die Umwandlung der erfindungsgemäß erhaltenen Basen mit Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Methylen-bis-ß-hydroxynaphthoesäure und Gentisinsäure, in ihre Salze wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, durchgeführt. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen .wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als Mittel gegen Malaria, als Anthelminica und als Amöbicide wirksam.

Verschiedene erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen wurden mit dem aus »Moderne Arzneimittel« (1956), S. 213 und 214, bekannten 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1 '-methylbutylamino)-chinolin hinsichtlich der gegen Malaria vorbeugenden Wirkung sowie der amöbiziden und anthelminthischen Wirkung und der Toxizität verglichen. Es wurden folgende Versuche durchgeführt:

1. Bestimmung der gegen Malaria vorbeugenden Wirkung

Infektion mit Plasmodium berghei bei der Maus

Die Mäuse werden in zwei bis drei Serien von drei Gruppen zu je vier bis acht Mäusen eingeteilt. Jeder Serie von drei Gruppen entspricht eine Dosis. Die ersten drei Gruppen erhalten 500 mg/kg p. o. des zu untersuchenden Produkts, die drei folgenden Gruppen erhalten 200 mg/kg p. o. und die drei letzten Gruppen 100 mg/kg p. o.

Die Mäuse werden wie folgt infiziert: Das Blut von mehreren Mäusen, die 3 oder 4 Tage vorher mit einem Stamm von P. berghei infiziert wurden und bei dem etwa 30% der roten Blutkörperchen verseucht sind, wird in physiologischer Kochsalzlösung bei 37°C derart verdünnt, daß man eine Suspension erhält, die etwa dreißig verseuchte rote Blutkörperchen je mikroskopisches Feld (G = 400) enthält. Die Mäuse werden durch Injektion von 0,25 ml i. p. dieser Suspension (etwa 3,5 · 10⁶ Parasiten) geimpft. Die Infektion erfolgt 15 Tage nach der Verabreichung des Produktes, wobei jedesmal eine Gruppe aus jeder Dosis infiziert wird.

Man beobachtet die Entwicklung der Infektion unter dem Mikroskop, beginnend mit dem Tage des Auftretens der Hämatozoen im Blut der nicht behandelten Kontrolltiere (das ist der 3. Tag nach der Impfung) bis zum 18. Tag nach der Impfung. Man bestimmt diejenigen Dosen, welche das Auftreten der Parasiten bei der Hälfte der Mäuse während der gesamten Beobachtungszeit (DP50) verhindert.

Die Ergebnisse dieser Tests sind in der weiter unten folgenden Tabelle zusammengefaßt.

2. Bestimmung der antihelminthischen Wirkung

Eine Suspension von Embryophoren von Hymenolepis nana wird hergestellt, indem man im Mörser in physiologischer Kochsalzlösung erwachsene Würmer zerreibt, welche aus dem Dünndarm von 3 Wochen vorher infizierten Mäusen gewonnen wurden.

Mäuse wurden durch orale Verabreichung von 1 ecm dieser Lösung, die fünfhundert reife Embryophoren enthält, infiziert. 14 Tage später werden die Tiere, nachdem die Infektion durch Feststellen erwachsener Würmer bei der Autopsie einiger Mäuse gesichert war, durch einmalige orale Verabreichung der zu untersuchenden Produkte behandelt. 3 Tage nach der Behandlung werden die Mäuse, welche seit dem Vorabend nüchtern sind, getötet und die im Dünndarm vorhandenen Würmer gezählt. Man berechnet dann diejenige Dosis an Produkt in mg/kg p. o. (DC50 in mg/kg p. o.), durch die 50% der Mäuse vollständig von Parasiten befreit werden.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind ebenfalls in der weiter unten folgenden Tabelle zusammengefaßt.

3. Bestimmung der amöbiziden Wirkung
(hepatische Amöbiase des Hamsters)

Man beimpft einen Hamster unterhalb der Gliessonschen Kapsel der Leber mit 0,05 ecm einer Amöbenkultur in Dobell-Deschiens-Medium. Das zu untersuchende Produkt wird oral 4 Stunden nach dieser Beimpfung verabreicht und dann einmal täglich während der folgenden 4 Tage. 4 Tage nach der letzten Behandlung werden die Hamster getötet und ihre Leber mikroskopisch und makroskopisch untersucht. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DC50 in mg/kg p. o.), welche 50% der Tiere heilt, wobei solche Tiere als geheilt angesehen werden, deren Leber keine Nekrose aufweist und bei denen man bei mikroskopischer Untersuchung keine Amöben findet.

Die Ergebnisse dieser Tests sind in der erwähnten Tabelle ebenfalls zusammengefaßt.

4. Bestimmung der Toxizität

Es wurde die Dosis an zu untersuchender Verbindung (DL50) bestimmt, die bei Verabreichung auf oralem Wege an Mäuse den Tod von 50% der Tiere zur Folge hatte. Dabei wurden die in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse erhalten.

Verbindung nach Beispiel	Vorbeugende Wirkung gegen Malaria (Infektion mit P. berghei bei der Maus) DPm in mg/kg p. o.	Antihelminthische Wirkung (H. nana) DCm in mg/kg p. o.	Amöbizide Wirkung (hepatische Amöbiase des Hamsters) DC₅₀ in mg/kg p. o./Tag	Toxizität DL50 in mg/kg p. o.
1,2	160	280	40	850
3	440	76		über 1000
4		122		900
5	350	195		über 1000
6	150			800
7	350	125		900
8		92		850
9	150		25	■ 600
10	350		66	über 1000
12	200	180		800
13	425	36		über 1000
16	370			750
17			31	900
18			12	400
19			54	320
20		140		über 1000
Vergleichs verbindung*)	inaktiv mit 200	inaktiv mit 250	inaktiv mit 100	400

*) 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-l'-methylbutylamino)-chinolin.

Aus den in der vorstehenden Tabelle zusammengefaßten Versuchsergebnisse ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer gegen die Malaria vorbeugenden Wirkung, der antihelminthischen und der amöbiziden Wirkung als auch der Toxizität gegenüber dem bekannten, strukturähnlichen 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-r-methylbutylamino)-chinolin mit gleicher Wirkungsrichtung deutlich überlegen sind und daher eine wertvolle Bereicherung der Technik darstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

45

Man erhitzt ein Gemisch von 42 g l-(2'-Piperidinoäthyl)-4-(2"-aminopropyl)-piperazin, 33,6 g 4,7-Dichlorchinolin und 47 g Phenol 2 Stunden auf 15O⁰C. Nach dem Abkühlen gießt man in ein Gemisch von 500 ecm destilliertem Wasser und 70 ecm Natronlauge (d = 1,33) und extrahiert die ausgefallene Base mit 500 ecm Methylenchlorid. Man zieht den erhaltenen Extrakt mit einem Gemisch von 500 ecm destilliertem Wasser und 57 ecm konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) aus. Man dekantiert, verwirft die organische Schicht, setzt zu der wäßrigen Lösung 5 g Entfärbungskohle zu und filtriert. Man fällt die Base erneut durch Zugabe von 80 ecm Natronlauge {d = 1,33) aus und extrahiert mit 500 ecm Methylenchlorid. Man trocknet über 30 g wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Man setzt zu dem erhaltenen öligen Extrakt 200 ecm Acetonitril zu. Die Base kristallisiert. Man saugt ab und wäscht mit 50 ecm Acetonitril. Man kristallisiert aus 300 ecm Cyclohexan um, saugt ab, wäscht mit 30 ecm Cyclohexan und trocknet im Vakuum (0,1 mm Hg) 20 Stunden bei 6O⁰C. Man erhält so 49,5 g H2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(2'"-piperidinoäthyl)-piperazin; F. 135 ⁰C.

In eine aus. 21 g Methylen-bis-^-oxynaphthoesaure, 100 ecm destilliertem Wasser und 10,9 ecm Natronlauge (d = 1,33) hergestellte Lösung gießt man innerhalb von 20 Minuten unter kräftigem Rühren eine Lösung von 15 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(2"'-piperidinoäthyl)-piperazin in 108 ecm 1 η-Salzsäure ein.

Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht viermal mit insgesamt 800 ecm destilliertem Wasser und trocknet 18 Stunden im Vakuum (0,05 mm Hg) bei 70⁰C. Man erhält 34,5 g Methylen-bis-ß-oxynaphthoat von l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(2'"-piperidinoäthyl)-piperazin; F. 220 bis 225° C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete l-(2'-Piperidinoäthyl)-4-(2"-aminopropyl)-piperazin wurde aus 80 g l-(2'-Piperidinoäthyl)-4-(2"-oxopropyl)-piperazin hergestellt, welch letzteres seinerseits aus 70 g 1-(2'-Piperidinoäthyl)-piperazin erhalten worden war. Dieses letztere Produkt wurde durch Kondensation von 93 g 1-(2'-Chloräthyl)-piperidin-hydrochlorid mit 161 g wasserfreiem Piperazin erhalten.

Beispiel 2

Man erhitzt ein Gemisch aus 30,5 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - piperazin, 20,2 g l-(2'-Chloräthyl)-piperidin-hydrochlorid, 26,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 15 g trockenem Natriumjodid in 200 ecm Äthanol unter Rühren 12 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man die Mineralsalze ab und wäscht mit 100 ecm Äthanol. Man vereinigt die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (15 mm Hg) auf einem Wasserbad, ohne 50⁰C zu überschreiten. Man nimmt den

erhaltenen Extrakt mit 100 ecm destilliertem Wasser auf und extrahiert das unlösliche öl mit 250 ecm Methylenchlorid. Man setzt 10 g wasserfreies Natriumsulfat zu, filtriert und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (15 mm Hg) auf einem Wasserbad, ohne 40⁰C zu überschreiten. Man nimmt den öligen Trockenextrakt wieder in 100 ecm Acetonitril auf und bringt zur Lösung zum Sieden. Durch Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit 50 ecm Acetonitril und kristallisiert ohne zu trocknen aus 200 ecm Acetonitril um. Man saugt ab, wäscht mit 25 ecm Acetonitril und trocknet 8 Stunden im Vakuum (0,1 mm Hg) bei 60⁰C. Man erhält so 25 g 1^2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(2"'-piperidinoäthyl)-piperazin, F. 135°C, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3

Man erhitzt ein Gemisch aus 70 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin, 41,2 g 1-Dimethylamino - 3 - chlorpropan - hydrochlorid, 106 g trockenem reinem Natriumcarbonat, 34,5 g Natriumjodid und 800 ecm Methyläthylketon unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß. Man saugt die Mineralsalze ab und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Man behandelt den erhaltenen Rückstand mit 500 ecm destilliertem Wasser und extrahiert die Base mit 500 ecm Methylenchlorid. Nach Trocknen der Lösung entfernt man das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und nimmt den erhaltenen Rückstand in 200 cem Acetonitril auf und erwärmt bis zur Auflösung zum Sieden. Durch Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Man saugt ab und wäscht mit 40 ecm Acetonitril. Man löst das nicht getrocknete Produkt (45 g) in 250 ecm Methyläthylketon, setzt 1 g Entfarbungskohle zu, filtriert und entfernt auf einem Wasserbad etwa 100 ecm Lösungsmittel. Durch Abkühlen kristallisiert die Base aus. Man saugt ab, wäscht mit 20 ecm Isopropyläther und trocknet 20 Stunden bei 40⁰C im Vakuum (0,1 mm Hg). Man erhält so 20 g 1 - {2' - [T' - Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - 4 (3"'-difnethylaminopropyl)-piperazin; F. 102⁰C.

Beispiel 4

Man erhitzt 60 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-piperazin und 27 g 1-Dimethylamino-2-chlormethyl-propan in 1500 ecm Toluol 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man eine Lösung von 60 ecm Methansulfonsäure in 11 destilliertem Wasser zu, dekantiert, verwirft die Toluöllösung, setzt zu der wäßrigen Lösung 100 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert mit 600 ecm Methyläthylketon. Durch Chromatographie an 500 g Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Durchmesser von 37 mm und einer Höhe von 55 cm, wobei man mit 11 Methyläthylketon eluiert, erhält man 52 g rohe Base durch Einengen der ersten Elutionsfraktion (600 ecm). Man extrahiert diese rohe Base mit 500 ecm Essigsäureäthylester, trennt unlösliche Bestandteile ab und setzt zu der Lösung 82 g Pikrinsäure in 250 ecm Essigsäureäthylester zu. Das erhaltene schmierige Pikrat wird nach 24 Stunden abgesaugt,· mit 500 ecm Isopropyläther gewaschen und im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 20°C 20 Stunden getrocknet (Gewicht: 104 g). Man kristallisiert aus 500 ecm Benzylalkohol um, saugt ab, wäscht mit 400 ecm Äthanol und trocknet unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40⁰C 20 Stunden. Man erhält 75 g gereinigtes Pikrat; F. 260⁰C (Zersetzung).
Man zersetzt das obige Pikrat mit einer Lösung von 100 ecm konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) und 100 ecm destilliertem Wasser, wobei man die gebildete Pikrinsäure mit insgesamt 1500 ecm Benzol extrahiert. Man entfernt die Salzsäure und etwa 50 ecm Wasser unter vermindertem Druck (20 mm

ίο Hg). Dann setzt man 30 ecm Natronlauge {d = 1,33) zu und extrahiert die ausgefallene Base mit 450 ecm Methyläthylketon. Zu der Lösung der Base setzt man 20,2 g Maleinsäure in 200 ecm Methyläthylketon zu, verfestigt den erhaltenen schmierigen Niederschlag und Zugabe von 500 ecm Essigsäureäthylester, saugt ab und wäscht mit 50 ecm Essigsäureäthylester. Man erhält nach 4stündigem Trocknen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40⁰C 43 g Maleinat. Durch Umkristallisieren aus 250 ecm Äthanol, Absaugen, Waschen mit 50 ecm Äthanol und 20stündigem Trocknen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40⁰C erhält man 21 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4 - (3'" - dimethylamine -2'"- methylpropyl) - piperazintetramaleinat, das bei etwa 125⁰C schmilzt.

Beispiel 5

Man erhitzt ein Gemisch aus 76,5 g 4-(2'-Chlorr-methyläthylamino)-7-chlorchinolin, 51,4g 1-(2'-Dimethylaminopropyl)-piperazin, 45 g Natriumiodid, 30,3 g Triäthylamin und 975 ecm Methyläthylketon 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man 400 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert mit 200 ecm Methyläthylketon. Man trocknet diese Extraktionslösung über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Den erhaltenen Trockenextrakt zieht man sechsmal mit insgesamt 1500 ecm Methylenchlorid aus, trennt unlösliche Bestandteile ab und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Zu dem erhaltenen öl (Gewicht: 100 g) setzt man 250 ecm Hexan zu; die Base verfestigt sich. Man saugt ab, wäscht mit 100 ecm Hexan und erhält 82 g Base; F. 106 bis 108⁰C. Man löst diese Base in 820 ecm Methylenchlorid und chromatographiert an 820 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 48 mm Durchmesser und 46 cm Höhe, wobei man mit 3 1 Methylenchlorid eluiert. Man verdampft das Lösungsmittel aus der ersten Elutionsfraktion (1500 ecm) und nimmt den Rückstand in 70 ecm Acetonitril auf. Die Base kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit 10 ecm Acetonitril und trocknet im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 2O⁰C 16 Stunden. Man kristallisiert diese Base (23,5 g) aus 100 ecm Acetonitril um, saugt ab, wäscht mit 10 ecm Acetonitril und trocknet 16 Stunden bei 40⁰C im Vakuum (0,2 mm Hg). Man erhält so 17,5 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino] - propyl} - 4 - (2"' - dimethylaminopropyl) - piperazin; F. 122 bis 124° C.

„ . . , „

Beispiel 6

Man erhitzt ein Gemisch aus 45,5 g 4-(2'-Chlorl'-methyläthylamino)-7-chlorchinolin, 33 g 1-(3'-Dimethylamino - 2' - methylpropyl) - piperazin, 26,8 g trockenem reinem Natriumiodid, 18 g Triäthylamin und 600 ecm Methyläthylketon 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man 250 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert die Base mit

150 ecm Methyläthylketon. Man trocknet über 10 g Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Zu dem erhaltenen trockenen Extrakt setzt man 250 ecm destilliertes Wasser und 250 ecm Methylenchlorid zu, macht mit 50 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die abgeschiedene Base mit 200 ecm Methylenchlorid. Man chromatographiert dann die Lösung an 700 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 48 mm Durchmesser und 40 cm Höhe und eluiert Ίο mit 21 Methylenchlorid. Die erste Elutionsfraktion (500 ecm) wird auf einem Wasserbad eingedampft. Man setzt zu dem erhaltenen trockenen Extrakt 50 ecm Acetonitril zu; die Base kristallisiert. Man saugt ab und wäscht mit 20 ecm Acetonitril. Man kristallisiert das erhaltene Produkt ohne zu trocknen aus 50 ecm Acetonitril um, saugt ab, wäscht mit 20 ecm Acetonitril und trocknet 16 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 20⁰C. Man erhält 14 g l-{2^/-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(3'"-dimethylamino-2'"-methylpropyl)-piperazin; F. 100 bis 102⁰C.

Beispiel 7

Man erhitzt ein Gemisch aus 39,6 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - piperazin, 20 g l-(2'-Chloräthyl)-pyrrolidin, 13,1 g Triäthylamin und 320 ecm Toluol 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man eine Lösung von 50 ecm konzentrierter Salzsäure (d — 1,19) und 250 ecm destilliertem Wasser zu, rührt bzw. schüttelt und läßt dann absetzen. Man verwirft die Toluollösung, setzt dann zu der wäßrigen Lösung 100 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base mit 450 ecm Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und setzt zu dem erhaltenen trockenen Rückstand 65 ecm Toluol zu. Nach 2stündigem Rühren saugt man ab und wäscht mit 50 ecm Toluol. Man erhält 37 g Base, die bei etwa 125⁰C schmilzt. Man löst diese Base in 370 ecm Methylenchlorid und chromatographiert diese Lösung an 400 g Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Durchmesser von 47 mm und einer Höhe von 25 cm, wobei man mit 1250 ecm Methylen-Chlorid eluiert. Durch Eindampfen der ersten Elutionsfraktion (1250 ecm), Waschen mit 70 ecm Acetonitril und Umkristallisieren aus 250 ecm Acetonitril erhält man 8 g Base, die bei etwa 160⁰C schmilzt. Durch Eindampfen der zweiten Elutionsfraktion (290 ecm) und einmaliges Waschen mit 65 ecm Acetonitril erhält man 9 g Base, die bei etwa 160⁰C schmilzt. Man vereinigt die zwei Fraktionen, kristallisiert aus 750 ecm Acetonitril um, saugt ab, wäscht mit 60 ecm Acetonitril und trocknet 15 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 30°C. Man erhält so 10 g H2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-[2'"-pyrrolidinyl-(r")-äthyl]-piperazin; F. 164 bis 166⁰C.

B e i s ρ i e 1 8

Man erhitzt ein Gemisch aus 34 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl - (4") - amino] - pentyl} - piperazin, 19,3 g l-(2'-Chloräthyl)-piperidin-hydrochlorid, 15 g Natriumjodid und 20,9 g wasserfreiem Triäthylamin in 250 ecm Methyläthylketon unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen filtriert man unlösliche Bestandteile ab und wäscht sie mit 100 ecm Aceton. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) auf einem Wasserbad, ohne 50⁰C zu überschreiten. Man verrührt bzw. schüttelt den so erhaltenen trockenen Rückstand mit 200 ecm destilliertem Wasser und 500 ecm Methylenchlorid. Nach Dekantieren trocknet man die organische Schicht über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat. Man chromatographiert die getrocknete Lösung an 300 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 37 mm Durchmesser und 40 cm Höhe. Man eluiert mit 500 ecm Methylenchlorid. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf einem Wasserbad nimmt man den trockenen Rückstand mit 200 ecm Acetonitril auf. Durch Abkühlen kristallisiert die Base aus·. Man saugt ab und trocknet im Vakuum (0,05 mm Hg) bei 2O⁰C 20 Stunden. Man erhält so 14 g l-{4'-[7"(Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-(2"'-piperidinoäthyl)-piperazin; F. 116 bis 118⁰C. Man löst 13,5 g dieser Base in 250 ecm Äthanol, setzt 10,5 ecm konzentrierte Salzsäure (d = 1,19) zu und läßt 2 Stunden im Eisschrank stehen. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit 100 ecm Äthanol und trocknet im Vakuum (0,05 mm Hg) bei 6O⁰C 16 Stunden. Man erhält 13 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-(2'"-piperidinoäthyl)-piperazin-tetrahydrochlorid, das bei etwa 270⁰C schmilzt.

Beispiel 9

Man erhitzt ein Gemisch aus 30,5 g H2'-[7"-Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - piperazin, 26,5 g l-(2'-Chlor-l'-methyläthyl)-piperidin-hydrochlorid, 15 g Natriumjodid, 26,5 g Natriumcarbonat und 200 ecm Äthanol unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man die Mineralsalze ab und wäscht mit 100 ecm Äthanol. Man entfernt den Alkohol auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg), ohne 50⁰C zu überschreiten. Zu dem erhaltenen trockenen Rückstand setzt man 300 ecm Methylenchlorid und eine Lösung von 30 ecm konzentrierter Salzsäure (d= 1,19) in 200 ecm destilliertem Wasser zu. Man dekantiert die wäßrige Lösung, setzt 5 g Entfarbungskohle zu und filtriert. Das Filtrat macht man mit 50 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit 300 ecm Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad, nimmt den erhaltenen Trockenrückstand in 200 ecm Acetonitril auf, saugt nach 6stündigem Aufbewahren im Eisschrank ab und wäscht mit 25 ecm Acetonitril und dann mit 20 ecm Essigsäureäthylester. Man kristallisiert das nicht getrocknete Produkt aus 100 ecm Acetonitril um und trocknet 12 Stunden im Vakuum (0,1 mm Hg) bei 55°C. Man erhält so 17 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino] - propyl} - 4 - (2'" - piperidinopropyl) - piperazin; F. 101 bis 102°C.

Beispiel 10

Man erhitzt ein Gemisch aus 30,5 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin, 20,6 g 2-Diäthylamino-1-chloräthan-hydrochlorid, 15 g Natriumjodid und 22,2 g wasserfreiem Triäthylamin in 250 ecm Methyläthylketon unter Rühren 12 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man den Niederschlag ab und wäscht ihn mit 100 ecm Aceton. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck (15 mm Hg) auf einem Wasserbad zur Trockne gebracht, ohne 50⁰C zu

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überschreiten. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ecm destilliertem Wasser und 500 ecm Methylenchlorid aufgenommen. Man dekantiert, verwirft die wäßrige Lösung und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Das erhaltene öl wird in 300 ecm Äthanol aufgenommen. Man setzt eine Lösung von 35 g wasserfreier Oxalsäure in 200 ecm Äthanol zu. Das ausgefallene Oxalat wird abgesaugt und mit 100 ecm Äthanol gewaschen. Das Salz wird in 600 ecm Wasser aufgenommen. Man setzt zu der Lösung 10 g Entfärbungskohle zu und filtriert. Dann macht man das Filtrat mit 100 ecm konzentriertem Ammoniak (d = 0,925) alkalisch und extrahiert die abgeschiedene Base mit 500 ecm Methylenchlorid. Man trocknet den Extrakt über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Zu dem erhaltenen öligen Rückstand (25 g) setzt man 50 ecm Acetonitril zu und läßt über Nacht im Eisschrank stehen. Man saugt den kristallisierten Niederschlag ab und wäscht mit 20 ecm Acetonitril. Man kristallisiert das nicht getrocknete Produkt aus 100 ecm Isopropyläther um, saugt ab, wäscht mit 25 ecm Isopropyläther und trocknet im Vakuum (0,05 mm Hg) 16 Stunden bei 50⁰C. Man erhält so 10 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl} - 4 - (2'" - diäthylaminoäthyl) - piperazin; F. 112°C.

Beispiel 11

Man erhitzt ein Gemisch aus 10,2 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-4')-amino]-propyl}-piperazin, 8,2 g 1-(2'-Methansulfonyloxyäthyl)-morpholin, 6,7 g Triäthylamin und 50 ecm Dimethylformamid 2 Stunden bei 140⁰C. Nach Abkühlen saugt man das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht mit 25 ecm Dimethylformamid und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (15 mm Hg) ein. Man nimmt den erhaltenen trockenen Rückstand in 100 ecm destilliertem Wasser und 25 ecm reiner Natronlauge (d — 1,33) auf und extrahiert die abgeschiedene Base mit insgesamt 250 ecm Chloroform. Dann extrahiert man die Chloroformlösung mit einer Lösung von 25 ecm reiner Methansulfonsäure in 100 ecm destilliertem Wasser. Man dekantiert, extrahiert erneut mit 50 ecm destilliertem Wasser und dekantiert wieder. Man macht die erhaltene wäßrige Lösung mit 50 ecm reiner Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert viermal mit insgesamt 500 ecm Chloroform. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und nimmt das öl in 25 ecm Acetonitril auf. Nach 15stündiger Aufbewahrung im Eisschrank saugt man ab und wäscht mit 30 ecm Acetonitril. Nach 15stündigem Trocknen im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 20⁰C erhält man 6,5 g Base; F. 122 bis 124°C. Man kristallisiert aus 20 ecm siedendem Acetonitril um, saugt nach Abkühlen ab, wäscht mit 30 ecm Acetonitril und trocknet 40 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 20⁰C. Man erhält 5,2 g 1 - {2' - [T' - Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl}-4-(2"'-morphoUnoäthyl)-piperazin; F. 130 bis 132° C. - Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-morpholin wurde aus 8,6 g 1-(2'-Hydroxyäthyl)-morpholin-hydrochlorid und 15,5 g Methansulfonylchlorid hergestellt.

Beispiel 12

Man erhitzt ein Gemisch aus 45,8 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin, 33 g 1-Piperidino-3-chlorpropan-hydrochlorid, 22,5 g Natriumjodid, 39,8 g Natriumcarbonat und 300 ecm Äthanol 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man zur Abtrennung der Mineralsalze ab und wäscht mit 100 ecm Äthanol. Man vereinigt die Filtrate und Waschflüssigkeiten und entfernt das Äthanol auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Der erhaltene trockene Rückstand • (90 g) wird in der Siedehitze in 200 ecm Acetonitril gelöst. Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit insgesamt 50 ecm Acetonitril und trocknet unter vermindertem Druck (20 mm Hg) 40 Stunden bei 40⁰C. Man erhält 52 g eines Produktes, das bei etwa 118 ⁰C schmilzt.

Man löst das oben erhaltene Produkt in 400 ecm Benzol, trennt unlösliche Bestandteile ab, setzt 4 g Entfärbungskohle zu und filtriert. Man entfernt das Benzol unter vermindertem Druck (20 mm Hg) auf einem Wasserbad und nimmt den trockenen Rückstand mit 200 ecm siedendem Acetonitril auf. Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit 60 ecm Acetonitril und trocknet bei 50⁰C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) 16 Stunden. Man erhält 41 g eines Produktes, das man in 600 ecm siedendem Isopropyläther löst. Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit 200 ecm Isopropyläther und trocknet 6 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 6O⁰C. Man erhält 32 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(3'"-piperidinopropyl)-piperazin; F. 120 bis 122°C.

Beispiel 13

Man erhitzt ein Gemisch aus 15,3 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-4")-amino]-propyl}-piperazin, 12 g 1-Piperidino-o-chlorhexan-hydrochlorid und 75 ecm Dimethylformamid unter Rühren 3 Stunden bei 140⁰C. Man entfernt anschließend das Lösungsmittel, nimmt das erhaltene rohe öl (49 g) in 150 ecm destilliertem Wasser und 35 ecm Natronlauge (d = 1,33) auf und extrahiert die Base dreimal mit insgesamt 250 ecm Chloroform. Man zieht den organischen Extrakt mit einer Lösung von 44,5 g reiner Methansulfonsäure in 200 ecm destilliertem Wasser aus. Zu der erhaltenen wäßrigen Lösung des Methansulfonats setzt man 40 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die ausgefallene Base dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid. Man chromatographiert die organische Lösung der Base an 220 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 2,5 cm Durchmesser und 55 cm Höhe, wobei man mit 1200 ecm Methylenchlorid eluiert. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und nimmt den erhaltenen Rückstand mit 75 ecm Acetonitril auf. Die Base kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit 40 ecm Isopropyläther und trocknet 20 Stunden im Vakuum (0,1 mm Hg) bei 20⁰C. Man erhält 11,2 g Base; F. 94 bis 96° C.

Man löst diese Base in 100 ecm Äthanol in der Siedehitze, entfärbt durch Zugabe von 0,5 g Entfärbungskohle und setzt zu der filtrierten Lösung 10,2 ecm wäßrige Bromwasserstoffsäure (ö?= 1,49) in 40 ecm Äthanol zu. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit insgesamt 120 ecm Äthanol und trocknet 22 Stunden bei 40⁰C im Vakuum (0,2 mm Hg). Man erhält 12,5 g 1-(2'-[7"-ChIOrchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(6'"-piperidinohexyl)-piperazin-tetrahydrobromid, das bei etwa 275° C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Piperidino-6-chlorhexan-hydrochlorid (F. 152 bis 154°C) wurde durch Chlorierung von 10,2 g 6-Piperidinohexanol-(l) (Kp.o,25 = 98 bis 100⁰C) mit 7,2 g Thionylchlorid hergestellt. Das 6-Piperidinohexanol-(l) wurde aus 10,9 g 6-Chlorhexanol-(l).(Kp.io = 98 bis 100⁰C) und 13,5 g Piperidin erhalten.

Beispiel 14

Man erhitzt ein Gemisch aus 12,8 g 4-(2'-Chlorl'-methyläthylamino)-7-chlorchinolin, 12,1g 1-(2'-Diisobutylaminoäthyl)-piperazin, 5,1 g wasserfreiem Triäthylamin, 7,5 g Natriumiodid und 150 ecm Methyläthylketon 7 Stunden unter Rückfluß. Nach beendetem Erhitzen entfernt man das Lösungsmittel auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg), setzt 150 ecm destilliertes Wasser und 5 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert mit insgesamt 200 ecm Methylenchlorid.

Den organischen Extrakt zieht man zunächst mit 300 ecm destilliertem Wasser und dann mit einer Lösung von 19,5 g reiner Methansulfonsäure in 150 ecm destilliertem Wasser aus. Zu der wäßrigen Lösung des erhaltenen Methansulfonats setzt man 25 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base viermal mit insgesamt 250 ecm Methylenchlorid. Man chromatographiert die organische Lösung an 200 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 2,5 cm Durchmesser und 50 cm Höhe, wobei man mit 1700 ecm Methylenchlorid eluiert. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Man erhält 18 g ölige Base.

Man löst diese Base in 75 ecm Äthanol in der Siedehitze, entfärbt durch Zugabe von 0,5 g Entfärbungskohle und setzt zu der filtrierten Lösung eine Lösung von 14 g wasserfreier Oxalsäure in 100 ecm Äthanol zu. Es tritt sofort eine Ausfällung auf. Man saugt ab, wäscht mit 100 ecm Äthanol und trocknet 20 Stunden bei 2O⁰C im Vakuum (0,2 mm Hg). Man erhält 27,7 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-(2'"-diisobutylaminoäthyl)-piperazin-tetraoxalat; F. 160 bis 162°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2'-Diisobutylaminoäthyl)-piperazin (Kp.o,4 = 160 bis 163°C) wurde durch Entbenzylierung von 19,6 g 1-(2'-Diisobutylaminoäthyl)-4-benzylpiperazin (Kp.0,5 = 166 bis 168 ⁰C) hergestellt, welch letzteres durch Kondensation von 15,4 g Diisobutylamin mit 17,8 g l-Methansulfonyloxyäthyl-4-benzylpiperazin in benzolischer Lösung erhalten wurde. 22,6 g des Hydrochlorids dieses letzteren Produkts (F. = 205⁰C), das zur Herstellung der obigen Base diente, wurden durch Umsetzung von 11,1 g Methansulfonylchlorid mit 17,6 g l-(2-Hydroxyäthyl)-4-benzylpiperazin (Kp.0,2 = 135°C) erhalten, das nach W. S. Ide, Journ. Am. Chem. Soc, 76, S. 1122 (1954), hergestellt worden war.

Beispiel 15

Man erhitzt ein Gemisch aus 12,5 g 4-(2'-Chlorr-methyläthylamino)-7-chlorchinolin, 23 g 1-(2'-Didodecylaminoäthyl)-piperazin, 5 g wasserfreiem Triäthylamin, 7,4 g Natriumiodid und 150 ecm Methyläthylketon 7 Stunden unter Rückfluß. Man arbeitet wie im Beispiel 14, chromatographiert jedoch an 330 g Aluminumoxyd in einer Säule von 4 cm Durchmesser und 100 cm Höhe und eluiert mit 1900 ecm Methylenchlorid und erhält so 25 g gereinigte Base, die man in 150 ecm Äthanol löst. Zu der Lösung setzt man 10 ecm Bromwasserstoffsäure (d = 1,78) zu und fällt das Hydrobromid durch Zugabe von 400 ecm Aceton aus. Man saugt ab, wäscht mit 200 ecm Aceton und trocknet 20 Stunden bei 20⁰C im Vakuum (0,2 mm Hg). Man erhält 29 g 1 -{T- [T'-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4 - (2'" - didodecylaminoäthyl) - piperazin - tetrahydrobromid; F. 244 bis 246⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2'-Didodecylaminoäthyi)-piperazin (N-Bestimmung in nicht wäßrigem Medium: 8,90%; berechnet: 9,02%) wurde durch Entbenzylierung von 28,5 g l-(2'-Didodecylaminoäthyl)-4-benzylpiperazin (N-Bestimmung in nicht wäßrigem Medium: 7,62%; berechnet: 7,55%) hergestellt, welch letzteres durch.Kondensation von 34,6 g Didodecylamin mit 29,8 g 1-Methansulfonyloxyäthyl-4-benzylpiperazin hergestellt war, das, wie im Beispiel 14 angegeben, erhalten wurde.

Beispiel 16

Man erhitzt ein Gemisch aus 35 g l-(2'-Hexamethyleniminoäthyl) - 4 - (2" - aminopropyl) - piperazin, 25,8 g 4,7-Dichlorchinolin und 37 g Phenol 2 Stunden auf 15O⁰C. Nach Abkühlen auf etwa 100⁰C gießt man in eine Lösung von 60 ecm Natronlauge (d = 1,33) und 250 ecm destilliertem Wasser ein und extrahiert die Base dreimal mit insgesamt 250 ecm Chloroform. Man extrahiert die Chloroformlösung ihrerseits zunächst mit einer Lösung von 50 g reiner Methansulfonsäure in 150 ecm destilliertem Wasser und dann mit 100 ecm destilliertem Wasser. Zu der erhaltenen wäßrigen Lösung des Methansulfonats setzt man 60 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert erneut dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg) und nimmt dann den erhaltenen Extrakt mit 75 ecm siedendem Acetonitril auf. Man saugt ab, wäscht mit 15 ecm Adetonitril und trocknet 15 Stunden bei 2O⁰C unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält 19 g Base; F. 120 bis 122⁰C. Man löst dieses Produkt wieder in 75 ecm Acetonitril in der Siedehitze, setzt 0,5 g Entfärbungskohle zu und filtriert in der Wärme. Nach Abkühlen saugt man die Kristalle ab, wäscht mit 30 ecm Acetonitril und trocknet 5 Stunden bei 40⁰C im Vakuum (0,2 mm Hg). Man erhält 17 g l-{2'-[7"-Chlorchino-IyI - (4") - amino] - propyl} - 4- (2'" - hexamethyleniminoäthyl)-piperazin; F. 122 bis 124° C.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2'-Hexamethyleniminoäthyl) - 4 - (2" - aminopropyl) - piperazin (Kp.0,2 = 152 bis 156°C) wurde durch aminierende Reduktion von 59 g l-(2'-Hexamethyleniminoäthyl)-4-(2"-oxopropyl)-piperazin (N-Bestimmung in nicht wäßrigem Medium: 15,2%; berechnet: 15,7%) erhalten, welch letzteres seinerseits aus 39,5 g Monochloraceton und 48,5 g l-(2'-Hexamethyleniminoäthyl)-piperazin (N-Bestimmung in nicht wäßrigem Medium: 19,3%; berechnet: 19,9%) hergestellt worden war. Die zuletzt genannte Substanz wurde durch Kondensation von 116 g wasserfreiem Piperazin mit 71,5 g l-Hexamethylenimino-2-chloräthanhydrochlorid, F. 210 bis 212°C, hergestellt.

Beispiel 17

Man erhitzt ein Gemisch aus 30,5 g l-{2'-J7"-Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - piperazin, 28,5 g

l-(2'-Chiloräthyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid, 26,5 g Natriumcarbonat, 15 g Natriumjodid und 800 ecm Äthanol 8 Stunden unter Rückfluß. Nach beendetem Erhitzen entfernt man das Lösungsmittel auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg), setzt zu dem erhaltenen Rückstand 200 ecm destilliertes Wasser und 10 ecm Natronlauge (d — 1,33) zu und extrahiert dreimal mit insgesamt 350 ecm Methylenchlorid. Man extrahiert die organische Lösung mit einer Lösung von 30 ecm Salzsäure (d = 1,19) in 200 ecm destilliertem Wasser und dann mit 100 ecm destilliertem Wasser. Zu der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids setzt man 50 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base dreimal mit insgesamt 400 ecm Methylenchlorid. Man trocknet über 10 g Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad. Man löst den erhaltenen trockenen Rückstand (60,5 g) in 250 ecm siedendem Acetonitril. Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit 100 ecm Acetonitril und trocknet 16 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 50⁰C. Man erhält 29 g 1 - {2' - [T' - Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl}-4-{2'"-[4""-äthoxycarbonyl-piperazinoäthyl]}-piperazin; F. 144 bis 145° C.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(2'-Chloräthyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid, das bei etwa 195 ⁰C schmilzt, wurde durch Chlorierung von 56 g l-(2'-Hydroxyäthyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin (Kp.o,4 = 127 bis 131⁰C) mit 36,5 g Thionylchlorid hergestellt. Das zuletzt genannte Piperazinderivat wurde durch Kondensation von 56,5 g GIykolchlorhydrin mit 106 g 1-Äthoxycarbonyl-piperazin erhalten.

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 6,5 g l-(2'-Chloräthyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid in 50 ecm Methyläthylketon setzt man 5 g Triäthylamin zu. Man rührt 5 Minuten und setzt dann 3,75 g Natriumjodid, 7,62 g l-i2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin und dann 50 ecm Methyläthylketon zu.

Man erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen filtriert man unlösliche Bestandteile ab, die man unter Verwendung von insgesamt 45 ecm Methyläthylketon wäscht. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum (25 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wieder in 200 ecm Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Verwendung von insgesamt 200 ecm Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum (25 mm Hg). Der schmierige Rückstand (12,5 g) wird aus 80 ecm Acetonitril kristallisiert. Nach Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man 10 g Rohprodukt, das bei etwa 160 bis 165°C schmilzt.

19 g des wie oben beschrieben erhaltenen Rohprodukts werden in 500 ecm Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen und wäscht mit 100 ecm Methylenchlorid. Man chromatographiert die so erhaltene Lösung an 200 g Aluminiumoxyd in einer Säule von 38 mm Durchmesser und 19 cm Höhe und eluiert mit 2500 ecm Methylenchlorid. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 11 g eines weißen, festen Rückstands. Man kristallisiert diese Substanz aus 150 ecm Methyläthylketon um. Man erhält so 8 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - 4 - [T" - (4"" - phenylpiperidino)-äthyl]-piperazin; F. 169 ⁰C.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-(2'-Chloräthyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid wurde durch Chlorierung von l-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenylpiperidin hergestellt, das nach N. J. Leonard und W. K.

M u s k e r, Journ. Am. Chem. Soc, 82, S. 5148 (1960), erhalten wurde.

Beispiel 19

Man erhitzt ein Gemisch aus 38 g l-{2'-[l",2",3", 4"-Tetrahydrochinolyl-(l")]-äthyl}-piperazin, 24 g trockenem Natriumjodid, 41 g 4-(2'-Chlor-l'-methyläthylamino)-7-chlorchinolin, 16,2 g wasserfreiem Triäthylamin und 200 ecm Methyläthylketon unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß.

Nach Abkühlen filtriert man unlösliche Bestandteile ab und wäscht mit 50 ecm Methyläthylketon. Die vereinigten Filtrate werden auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne gebracht. Man löst den erhaltenen Rückstand in 500 ecm Methylenchlorid und wäscht zweimal . mit je 200 ecm destilliertem Wasser. Man extrahiert die organische Schicht mit einer Lösung von 43 g reiner Methansulfonsäure und 300 ecm destilliertem Wasser. Man macht die Lösung mit 50 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch, extrahiert die Base mit 300 ecm Methylenchlorid und chromatographiert an 400 g Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,5 cm und einer Höhe von 50 cm. Man eluiert mit 1000 ecm Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad, löst den erhaltenen Rückstand in 250 ecm Acetonitril, saugt ab und wäscht mit 50 ecm Acetonitril. Man löst das nicht getrocknete Produkt wieder in 170 ecm siedendem Essigsäureäthylester.

Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit 30 ecm Essigsäureäthylester und trocknet im Vakuum (0,05 mm Hg) 18 Stunden bei 50⁰C. Man erhält so 35 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-{2"' - [1"",2"",3"",4""- tetrahydrochinolyl- (V'")]-äthylj-piperazin; F. 137⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-[T-[V',!",Y', 4"-Tetrahydrochinolyl-(r')]-äthyl}-piperazin, dessen Dihydrochlorid bei 240 bis 242° C schmilzt, wurde aus 67 g H2'-[1",2",3",4"-Tetrahydrochinolyl-(1^/0]-äthyl}-4-benzylpiperazin (Dihydrochlorid: F. 242 bis 244°C) erhalten, welch letzteres seinerseits aus 130 g l-(2'-MethansuIfonyloxyäthyl)-4-benzylpiperazin hergestellt worden war, das, wie im Beispiel 14 beschrieben, erhalten wurde.

B e i s ρ i el 20

Man erhitzt ein Gemisch aus 30,6 g 4-(2'-Chlorr-methyläthylamino)-7-chlorchinolin, 44 g 1-[4'-Methylpiperazino]-2-piperazinoäthan-tetrahydrochlorid, 60,6 g wasserfreiem Triäthylamin, 18 g Natriumjodid und 300 ecm Methyläthylketon 24 Stunden unter Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (20 mm Hg), nimmt mit 300 ecm destilliertem Wasser und 80 ecm Natronlauge (d = 1,33) auf und extrahiert die rohe Base dreimal mit insgesamt 400 ecm Methylenchlorid. Man extrahiert dann die organische Lösung mit einer Lösung von 58 g reiner Methan-

sulfonsäure und 400 ecm destilliertem Wasser und dann erneut mit 200 ecm destilliertem Wasser. Zu den vereinigten wäßrigen Extrakten setzt man 100 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu und extrahiert die Base mit insgesamt 500 ecm Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und nimmt den erhaltenen Rückstand (34 g) mit 80 ecm siedendem Acetonitril auf. Nach Abkühlen saugt man die Kristalle ab, wäscht mit 20 ecm Acetonitril und löst, ohne zu trocknen, wieder in 180 ecm siedendem Acetonitril. Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit 30 ecm Acetonitril und trocknet im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 40⁰C.

Man löst die erhaltene Base (17,4 g) in 150 ecm Äthanol und setzt 16 ecm Bromwasserstoffsäure (d = 1,178) zu. Nach 5stündigem Rühren saugt man ab, wäscht mit 50 ecm Äthanol und trocknet bei 20⁰C im Vakuum (0,2 mm Hg). Man erhält 32 g des Pentahydrobromids, das bei etwa 260⁰C schmilzt.

Man löst das Hydrobromid in 240 ecm destilliertem Wasser, macht mit 50 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die Base mit insgesamt 160 ecm Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und nimmt den Rückstand (20 g) mit 200 ecm siedendem Acetonitril auf. Nach Abkühlen saugt man ab, wäscht mit 60 ecm Acetonitril und trocknet im Vakuum (0,2 mm Hg) 16 Stunden bei 40°C.

Man erhält 15,2 g l-{2^/-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino ]-propyl}-4-{2"^/-(4""-methylpiperazino)-äthyl}-piperazin; F. 154 bis 156° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

35

NH-CH- (CH₂),, - N

N-A-Z

40

45

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 2- oder 3-Stellung des Chinolinringes, η die Zahl 1, 2, 3 oder 4 und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, eine Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit

höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(l)-gruppe oder eine 4-Phenylpiperidinogruppe bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel NH₂-CH-(CH₂)n-N N-A-Z

CH₃

mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel

III

worin X ein Chloratom oder einen Phenoxyrest bedeutet, umsetzt oder b) einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

Υ —Α —Ζ IV

in der Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel

NH-CH- (CH₂)„ - N NH CH₃

umsetzt oder
c) ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

HN Ν —Α —Ζ

mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel

NH — CH — (CH₂)n — Y CH₃

VII

und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.