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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist eine pharmazeutische Zusammensetzung als Darreichungsform zur
Kolon-spezifischen Wirkstofffreisetzung von α-Liponsäure(-Derivaten) und deren Verwendung.
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α-Liponsäure (Thioctsäure, 1,2-Dithiolan-3-pentansäure) kommt
in geringen Konzentrationen in Form ihres R-Enantiomeres in pflanzlichen und
tierischen Zellen als Naturstoff vor. Die ursprünglich als Wachstumsfaktor
entdeckte α-Liponsäure wirkt
physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym bei
der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren, wie z. B. Pyruvaten, und
als Antioxidans. Außerdem
dient α-Liponsäure der
Regeneration von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q
10.
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α-Liponsäure erhöht den Glukose-Metabolismus
und wird bereits seit geraumer Zeit zur Behandlung der diabetischen
Polynewopathie eingesetzt (D. Ziegler, M. Hanefeld, K.J. Ruhnau,
H.P. Meissner, M. Lobisch, K. Schutte, F.A. Gries, Treatment of
symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid:
A 3-week multicentre randomised controlled trial (ALADIN study),
Diabetologia 38 (1995) 1425–1433). α-Liponsäure ist
zudem ein ausgezeichneter Radikalfänger, der bei inflammatorischen
Erkrankungen einen entzündungshemmenden Effekt
zeigt (R.W. Egan, P.H. Gale, G.C. Beveridge, G.B. Phillips, L.J.
Marnett, Radical scavenging as the mechanism for stimulation of
prostaglandin cyclooxygenase and depression of inflammation by lipoic
acid and sodium iodide. Prostaglandins. 1978 Dec;16(6):861–9). Eine
spezielle Form solcher inflammatorischer Erkrankungen sind Entzündungen des
Kolons wie z. B. ulzerative Kolitis, Bowel Disease oder Morbus Crohn.
Aufgrund seiner antioxidativen sowie Radikalfänger-Eigenschaften könnte α-Liponsäue, die
auch als Nahrungsergänzungsmittel
Anwendung findet, einen positiven Effekt auf den Verlauf bzw. den
Heilungsprozess solcher inflammatorischer Erkrankungen des Kolons
zeigen. Bei peroraler Verabreichung wird α-Liponsäure jedoch bereits im Magen
und Dünndarm
vollständig resorbiert,
so dass der Wirkstoff das Kolon als eigentlichen Zielort nicht erreicht.
Vorangegangene Studien von Tozaki et al. (H. Tozaki, T. Fujita,
T. Odoriba, A. Terabe, T. Suzuki, C. Tanaka, S. Okabe, S. Muranishi,
A. Yamamoto, Colon-specific delivery of R68070, a new thromboxane
synthase inhibitor, using Chitosan capsules: therapeutic effects
against 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced ulcerative colitis
in rats, Life Sci. 64 (1999) 1155–1162; H. Tozaki, J. Komoike,
C. Tada, T. Maruyama, A. Terabe, T. Suzuki, A. Yamamoto, S. Muranishi,
Chitosan capsules for colon-specific drug delivery: improvement
of insulin absorption from the rat colon, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 1016–1021) konnten
zeigen, dass unter Einsatz von Chitosan für Wirkstoffe wie z. B. Insulin
eine Kolon-spezifische Wirkstofffreigabe erzielt werden kann, da
das Polymer im Kolon von Mikroorganismen abgebaut werden kann, wodurch
es zur Wirkstofffreigabe kommt.
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Eine Anwendung dieses Prinzipes auf α-Liponsäure scheiterte
jedoch bislang daran, dass der Wirkstoff nicht solange am Polymer
gehalten werden kann, bis die Formulierung das Kolon erreicht hat.
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Außerdem haben klinische Studien
zur Pharmakokinetik von α-Liponsäure sowohl
eine nur sehr geringe absolute Bioverfügbarkeit von 24,1 bis 38,2 %
für das
(R)-Enantiomer und 19,1 bis 28,3 % für das (S)-Enantiomer von α-Liponsäure gezeigt. Überdies wurde
eine relativ kurze Plasma-Halbwertzeit
nach peroraler Verabreichung von weniger als zwei Stunden beobachtet
(R.Hermann, G.Niebch, Human pharmacokinetics of α-lipoic acid, in Antioxidants
in Health and Disease, 1997, 6 (Lipoic Acid in Health and Disease),
337; R.Hermann, G.Niebch, H.O.Borbe, H.Fieger-Büschges, P.Ruus, H.Nowak, H.Riethmüller-Winzen,
M.Peukert, Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability
of different racemic α-lipoic
acid formulations in healthy volunteers, Eur.J.Pharm.Sci. 1996,
4, 167).
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Diese Nachteile von unbefriedigender
Bioverfügbarkeit
und geringer Plasma-Halbwertzeit hat man deshalb mit Hilfe von sogenannten
Retardformen, die eine verzögerte
Freisetzung gewährleisten sollen,
versucht, zu überwinden.
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In der
DE 100 45 904 A1 wird bspw.
eine α-Liponsäure und
Chitosan enthaltende Retardformulierung beschrieben, die neben der
Liponsäure-Komponente aus mindestens
einem kationogenen Polymer und mindestens einer von der Liponsäure-Komponente
verschiedenen Säure
besteht, und die den Wirkstoff α-Liponsäure bei
in vitro Freisetzungsstudien über
8 Stunden kontrolliert abzugeben vermag. Ergänzende in vivo Studien an gesunden Probanden
zeigten, dass α-Liponsäure nach
peroraler Verabreichung zu einem überwiegenden Teil bereits im
Dünndarm
freigegeben wird (Andreas Bernkop-Schnürch, Elisabeth Reich-Rohrwig,
Michaela Marschütz,
Hans Schuhbauer, Martin Kratzel; noch unveröffentlicht).
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α-Liponsäure/Chitosan
Formulierungen sind somit zwar als Retardformen geeignet, den Wirkstoff α-Liponsäure über einen
verlängerten
Zeitraum abzugeben und so über
längere
Zeit im Plasma auf einem hohen Konzentrationsniveau zu halten, derartige
Formulierungen sind aber ungeeignet, um eine Kolon-spezifische Wirkstofffreisetzung
zu erzielen.
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Aus dem bekannten Stand der Technik
heraus und insbesondere aufgrund der damit verbundenen Nachteile
hat sich für
die vorliegende Erfindung nun die Aufgabe gestellt, eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereitzustellen, die insbesondere eine verbesserte
Freisetzung und damit Bioverfügbarkeit
der α-Liponsäure und/oder
deren geeigneter Derivate im Kolon-Bereich ermöglicht und die bei Verabreichung
einen über
mehrere Stunden konstant bleibenden α-Liponsäure-Plasma-Spiegel gewährleistet,
um so den therapeutischen Effekt von α-Liponsäure(-Derivaten) deutlich zu
verbessern.
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Mit dem neuen Wirkstofffreisetzungs-System sollte
somit vor allem die kontrollierte Wirkstofffreigabe von α-Liponsäure oder
deren geeigneter Derivate im Kolon gewährleistet werden.
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Gelöst wurde diese Aufgabe mit
einer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die aus
- (a) mindestens einem kationogenen Polymer,
- (b) α-Liponsäure oder
mindestens einem ihrer Derivate,
- (c) mindestens einer von der Liponsäure-Komponente (b) verschiedenen
organischen Säure
und
- (d) mindestens einem synthetischen und von der Komponente (α) unterschiedlichen
polymeren Hilfsstoff
besteht.
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Überraschend
wurde gefunden, dass es bei der Kombination von α-Liponsäure mit bspw. Chitosan als
Komponente (a) tatsächlich
erst im Kolon zu der gewünschten
Wirkstofffreigabe kommt, wenn der Wirkstoff (b) und das Polymer
(a) in einem bevorzugten Verhältnis
zueinander, aber stets unter Zugabe von bestimmten Hilfsstoffen,
wie z. B. Essigsäure
als Komponente (c) und synthetischen Polymeren wie geeigneten Hydrogel-Bildnern als Komponente
(d), eingesetzt werden. Auch war nicht zu erwarten, dass diese Hilfsstoffe
(c) und (d) das Quellverhalten des α-Liponsäure/Chitosan-Homogenates in
einer so entscheidenden Weise beeinflussen, dass der Quellprozess
tatsächlich
erst dann beginnt, wenn die Formulierung bereits den letzten Abschnitt
des Dünndarmes
erreicht hat. In Abhängigkeit
von diesem Quellprozess, der somit erst im Kolon voll einsetzt,
kommt es zu einer kontrollierten Kolon-spezifischen Wirkstofffreisetzung,
die durch den enzymatischen Abbau von Chitosan im Kolon noch zusätzlich verstärkt wird.
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Für
die vorliegende Erfindung ist es wichtig, zwischen der ort- und
zeitabhängigen
Freisetzung zu differenzieren: "Retard"-Formen sind durch
zeitlich verlängerte
Freisetzungsprofile der Wirkstoffe gekennzeichnet. Meist unabhängig vom
Freisetzungsort (Magen, Dünndarm)
erfolgt bei diesen Abgabesystemen die Freigabe der Wirkstoffe im
Idealfall kontinuierlich über
einen längeren
Zeitraum, was im englischen Sprachgebrauch mit "slow release" umschrieben wird. Im vorliegenden Fall
der Erfindung erfolgt die Freisetzung der α-Liponsäure als Wirkstoff aber nicht
vorrangig über
einen längeren
Zeitraum, sondern nach einem bestimmten Zeitraum, nämlich nach
der Passage des Magens und Dünndarmes
und erst im Kolon.
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Die vorliegende Erfindung stellt
somit eine Kolon-spezifische Darreichungsform dar, mit der durch
Kombination eines anionogenen Wirkstoffes wie α-Liponsäure mit einer speziellen kationogenen Trägermatrix
und Hilfsstoffen Freisetzungssysteme zur Verfügung gestellt werden, die aufgrund
von überwiegend
ionischen Wechselwirkungen zwischen den Komponenten den Wirkstoff
mit zeitlicher Verzögerung
und nach einer gewissen Passage-Strecke zum überwiegenden Teil erst im Kolon
freigeben.
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Das kationogene Polymer (a) wird
erfindungsgemäß vorzugsweise
ausgewählt
aus Chitosan (Poly-D-Glucosamin), einem Chitosan-Salz (wie z. B.
Chitosan-Hydrochlorid, -Acetat oder -Glutamat), kationogenen Polypeptiden
(wie Poly-L-Lysin), basischen Lektinen (Glykoproteine, z. B. aus
Extrakten wie Phytohämagglutininen,
oder anderen basischen Polypeptiden), Polysacchariden (wie z. B.
Hexosaminzucker) oder Biopolymeren pflanzlichen, tierischen oder
synthetischen Ursprungs sowie beliebigen Mischungen daraus.
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Für
das erfindungsgemäße Darreichungssystem
haben sich insbesondere sowohl racemische als auch enantiomerenreine
R-(+)-α-Liponsäure oder S-(–)-α-Liponsäure oder
Salze davon bzw. beliebige Mischungen davon bewährt. Ebenso möglich ist
es, racemische Dihydroliponsäure
(6,8-Dimercaptooctansäure)
oder enantiomerenreine S-(+)-Dihydroliponsäure oder R-(–)-Dihydroliponsäure oder
Salze davon bzw. beliebige Mischungen daraus einzusetzen.
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Es wir angenommen, dass der Mechanismus der
verzögernden
Wirkstoff-Adhäsion auf
Basis von ionischen, dipolaren sowie anderen intermolekularen Wechselwirkungen
zwischen den Komponenten prinzipiell wie in 1 gezeigt erfolgt.
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Dort ist zu erkennen, dass Wechselwirkungen
zwischen kationogenem Chitosan (als Beispiel für Komponente (a)), anionogener α-Liponsäure (Komponente
(b)), einer weiteren Säure-Komponente
(c) (Anion A θ)
sowie der Hilfsstoff-Komponente (d) bestehen.
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Das als kationogenes Polymer bevorzugte Chitosan
kann durch chemische Umwandlung (Deacetylierung) aus Chitin (Poly-N-Acetyl-D-Glucosamin)
gewonnen werden. Zu den natürlichen
Quellen von Chitosan gehören
Krill sowie die Schalen von Krabben, Langusten, Hummer und anderen
Vertretern der Crustaceen. Hochmolekulares Chitosan mit einer Molmasse
von 50 bis 500 Kilo-Dalton und einem Deacetylierungsgrad von 80
bis 95 % ist besonders geeignet für den Einsatz in kosmetischen
Formulierungen sowie in Nahrungsergänzungsmitteln.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die Liponsäure-Komponente ganz
oder teilweise in Form ihrer Salze als anionogene Komponente eingesetzt.
So sind Salze besonders geeignet, die Kationen aus der Reihe der
Alkali- (wie z. B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z.
B. Calcium oder Magnesium) enthalten.
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Der Gehalt der Liponsäure-Komponente
(b) im Freisetzungssystem kann in weiten Grenzen variiert werden.
Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, den Gewichtsanteil
der Liponsäure-Komponente
bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstofffreisetzungs-Systems
zwischen 0,1 und 90 Gew.-%, insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-%,
einzustellen. Analog dazu sollte der Gewichtsanteil der kationogenen
Polymer-Komponente (a) vorzugsweise zwischen 0,1 und 90 Gew.-% und insbesondere
zwischen 10 und 75 Gew.-% betragen.
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Wie bereits angedeutet findet die
eigentliche Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
dann überwiegend
im Kolon statt, wenn die Komponenten (α) und (b) in bestimmten Verhältnissen
zueinander vorliegen, die sich zwischen 1 : 3 und 3 : 1 bewegen
sollten.
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Auch die Anteile der organischen
Säure-Komponente
(c) können
breit variiert werden. So sind gemäß Erfindung vorzugsweise Anteile
von 0,001 bis 80 Gew.-% vorgesehen, wobei allerdings Anteile von
0,1 bis 50 Gew.-% und insbesondere Anteile von 0,1 bis 25 Gew.-%,
wieder bezogen auf das Gesamtgewicht des Darreichungssystems, zu
bevorzugen sind.
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Dieses breite Anteilsspektrum hängt nicht zuletzt
mit der Vielzahl an möglichen
Säuren
zusammen, die gemäß vorliegender
Erfindung als Komponente (c) in Fragen kommen: So können organische oder
anorganische Brönsted-Säuren, wie
z. B. Essigsäure,
Salzsäure,
(modifizierte) Polymethacrylsäure und
Glutaminsäure,
ebenso eingesetzt werden, wie organische oder anorganische Lewissäuren, aus
deren Reihe sich vor allem Kohlendioxid, Ca2+ und
Fe2+ besonders eignen. Zweckmäßigerweise
werden physiologisch verträgliche
Säuren
eingesetzt.
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Die Erfindung berücksichtigt somit beliebige Mischungen
einzelner Säureformen
untereinander aber auch zwischen den einzelnen Säureformen.
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Als bevorzugte Vertreter der Komponente (d),
dem synthetischen, polymeren Hilfsstoff, sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung entsprechende Hydrogelbildner wie das Polyvinylpyrrolidon
oder ein modifiziertes Polymethacrylat anzusehen. Für die Komponente
(d) sind Anteile als besonders geeignet zu betrachten, die bezogen
auf das Gesamtgewicht des Systems zwischen 0,1 und 80 Gew.-% und
insbesondere zwischen 1,0 und 10 Gew.-% liegen.
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Als besondere Variante bevorzugt
die vorliegende Erfindung eine Darreichungsform, die zusätzlich zu
den erfindungswesentlichen Komponenten (α) bis (d) noch ein Sulfat, insbesondere
Na2SO4 und/oder
K2SO4, enthält, wodurch
das Quellverhalten des kationogenen polymeren Trägerstoffs (also bspw. Chitosan)
durch das mehrwertige Anion in einer für den Anwender besonders vorteilhaften
Weise beeinflusst werden kann. Für
die fakultative Sulfat Komponente sind Anteile als besonders geeignet zu betrachten,
die bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems bei max. 30 Gew.-%
und insbesondere zwischen 0,5 % und 5 Gew.-% liegen.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform
ist auf kein spezielles Verfahren beschränkt, doch empfiehlt sich aufgrund
seiner Einfachheit eine Vorgehensweise, bei der das kationogene
Polymer (z. B. Chitosan) unter Zugabe einer Säure, wie z. B. Eisessig, in
Wasser gequollen wird und dann dieser Ansatz mit der Liponsäure-Komponente
und dem Hilfsstoff homogenisiert wird. Schließlich kann das System entsprechend
konfektioniert werden.
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Die mit Chitosan oder einem gemäß Erfindung
anderen geeigneten kationogenen Polymer sowie den Komponenten (c)
und (d) homogenisierte Liponsäure
kann aber auch mittels eines beliebigen anderen geeigneten Verfahrens
hergestellt werden. Es spielt hierbei nämlich vorrangig keine Rolle,
ob die Liponsäure-Komponente
bspw. durch Umkristallisation mit einem organischen Lösemittel
oder Lösemittelgemisch
hergestellt wurde oder ob die rohe α-Liponsäure ohne jegliches organisches
Lösemittel
eingesetzt wird.
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Für
bestimmte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Systems können übliche Formulierungs-Hilfsmittel
als zusätzliche
fakultative Komponenten des Mittels eingesetzt werden. In Frage
kommen hierfür
insbesondere Füllstoffe,
Schmiermittel, Fließhilfsmittel,
Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe,
Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder
Gegenklebemittel.
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Aus dem breiten Spektrum der möglichen geeigneten
Formulierungs-Hilfsmittel
kommen als Füllstoffe
die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium oder Titan, mikrokristalline
Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw.
Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat, als Schmiermittel
Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone, als Fließhilfsmittel
Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil,
als Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare
organische Weichmacher, wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat,
-Diacetat oder -Triacetat, Propylenglykol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat,
als Farbstoffe Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente und natürliche Farbmittel,
oder sonstige übliche
Hilfsstoffe, wie Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside, in
Frage, die im Bedarfsfall in Konzentrationen zwischen 0,02 und 50
Gew.-% enthalten sein sollten.
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Neben dem Darreichungs-System betrifft
die vorliegende Erfindung auch dessen Verwendung, insbesondere zur
Herstellung eines Mittels zur Behandlung und/oder Prävention
von inflammatorischen Erkrankungen des Kolons, wobei erfindungsgemäß insbesondere
Erkrankungsformen wie Kolitis, Enterokolitis, Gastrokolitis, Gastroenteritis
oder Enteritis in Frage kommen. Aber auch die Herstellung eines
Mittels zur Behandlung von Reizkolon oder Morbus Crohn, besonders
persistierenden Erkrankungsformen, ist vorgesehen.
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In diesem Zusammenhang hat sich die
Verwendung spezieller Darreichungsformen des Mittels bewährt, die
für eine
orale Einnahme geeignet sind, wie Tabletten (bspw. magensaftresistente
Filmtabletten), Dragees, Mikro- und Nanopartikel, wobei die beiden
letztgenannten Formen auch in den Tabletten und Dragees oder einem
anderen Mittel enthalten sein können.
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Die nachfolgenden Beispiele belegen
die Vorteile der erfindungsgemäßen Darreichungsform zur
Kolon-spezifischen Wirkstofffreisetzung von α-Liponsäure(-Derivaten).
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Beispiele
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Beispiel 1
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1.1 Herstellung von Tabletten
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32 g Chitosan wurden in 64 ml konzentrierter Essigsäure und
320 ml entmineralisiertem Wasser versetzt; anschließend wurde
das resultierende Gel mit 36 g α-Liponsäure, die
zuvor mit der gleichen Menge warmen Wassers angelöst worden
war, homogenisiert. Dann wurden 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® 90F)
in 136 ml heißem
Wasser gelöst
und dem Homogenisat zugegeben.
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Diese Mischung wurde bei 37 °C getrocknet und
granuliert (ERWEKA, Brikett-Brecher). Mit einem Walzenbrecher wurde
das Granulat nochmals zerkleinert und mit einer Exzenterpresse zu
Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm, einer Höhe von 3,5
mm und einem Gewicht von 3,3 g ± 0,2 g verpresst.
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1.2 Konfektionierung der
Tabletten
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Die Tabletten wurden anschließend mit
einem Magensaft-resistenten Überzug
versehen. Dazu wurden 1,08 g Eudragit L100-55 in 10 ml Aceton, das 1
mg NaOH enthielt, gelöst.
Dann wurden 0,54 g Talkum und Farbpigment (q.s.) zugegeben. Nach
der Zugabe von 120 μl
Triethylcitrat wurden die Tabletten mit dieser Suspension gleichmäßig überzogen
und mindestens 3 Tage getrocknet. Als Farbpigment wurde gemäß der Farblehre
nach Lüscher
gelb gewählt, da
diese Farbe aus psychologischen Gründen bei Magen/Darm Erkrankungen
als am besten geeignet anzusehen ist.
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1.3 Gehaltsbestimmung
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Zur Bestimmung des Gehalts an α-Liponsäure wurden
Tabletten zerstoßen
und Aliquote von 50 mg in 20 ml 50 %iger Essigsäure 70 Minuten bei 37 °C gelöst. Nach
Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran wurde der Lösungsprozess noch weitere 20
Minuten bei 37 °C
durchgeführt.
Danach wurden 60 ml demineralisiertes Wasser hinzugefügt und Aliquote
von 20 μl
direkt einer HPLC-Bestimmung unterworfen. Die Auftrennung erfolgte
durch eine C 18-Säule bei
20 °C mit
einer Flussrate von 0,8 ml/min. Als Eluent dienten 10 mM Phosphorsäure und
Acetonitril im Verhältnis
6 : 4. Die α-Liponsäure wurde
bei einer Absorption von 200 nm detektiert. Die Konzentration wurde
anhand einer Eichgerade berechnet und betrug 44,65 ± 1,1 %.
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1.4 Freisetzungsprofile
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Das Freisetzungsprofil der Tabletten
wurde mittels der Blattrührmethode
in einem Dissolutionstester bestimmt. Als Freisetzungsmedium dienten
in den ersten beiden Stunden 800 ml 0,08 M HCl, für den weiteren
Zeitraum diente ein Phosphatpuffer pH 6,7 als Freisetzungsmedium.
Mit einem Wasserbad wurde auf 37 °C
erwärmt.
Die Drehzahl des Rührens betrug
50 Umdrehungen pro Minute. In bestimmten Zeitabständen wurden
Aliquote von 1 ml entnommen und mittels HPLC wie oben beschrieben
analysiert. Die Freisetzung zeigte keinerlei Wirkstofffreigabe im künstlichen
Magensaft (0,08 M HCl). Durch einen pH-Shift auf pH 6,7 konnte jedoch
eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung erreicht werden. Die Ergebnisse dieser
Studie sind in 2 zusammengefasst.
Um eine in vitro/in vivo Korrelation zu erhalten, ist zusätzlich die
stündliche „differentielle" Wirkstofffreisetzung in
mg graphisch dargestellt worden (3).
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Beispiel 2
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Einem Probanden (männlich;
36 Jahre) wurden vier α-Liponsäure Tabletten
(330 mg pro Tablette), die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt
wurden, peroral verabreicht und in 30 Min.-Abständen die Konzentration an α-Liponsäure im Blut
bestimmt. Dabei zeigte sich, dass der Wirkstoff vollständig im Kolon
freigesetzt wird. Die Verweildauer im Magen im nüchternen Zustand liegt nämlich im
Durchschnitt zwischen 30 und 90 Minuten, die im Dünndarm bei 150
bis 200 Minuten (Coupe, Davies, Wilding, Zitat siehe unten). Da
der Wirkstoff α-Liponsäure zwar
unmittelbar nach seiner Freisetzung resorbiert wird und somit ohne
Verzögerung
ins Blut gelangt (R.Hermann, G.Niebch, Human pharmacokinetics of α-lipoic acid,
in Antioxidants in Health and Disease, 1997, 6 (Lipoic Acid in Health
and Disease), 33T; R.Hermann, G.Niebch, H.O.Borbe, H.Fieger-Büschges, P.Ruus,
H.Nowak, H.Riethmüller-Winzen, M.Peukert,
Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different
racemic α-lipoic
acid formulations in healthy volunteers, Eur.J.Pharm.Sci. 1996, 4,
167), beim Probanden jedoch erst nach 240 Minuten im Blut nachweisbar
wurde, werden also die in der Literatur mehrfach beschriebenen Verweilzeiten von
einzeldosierten Arzneiformen im menschlichen Magen und Dünndarm überschritten
(z. B. A.J. Coupe, S.S. Davis and I.R. Wilding, Variation in gastrointestinal
transit of pharmaceutical dosage formα in healthy subjects, Pharm.
Res. 8 (1991) 360–364). Die
Wirkstofffreigabe erfolgt somit erst im Kolon. Die Ergebnisse dazu
sind in 4 dargestellt.
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Vergleich
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Derselbe Proband zeigte nach Einnahme entsprechend
DE-OS 100 45 904 unmodifizierter α-Liponsäure/Chitosan
Tabletten bereits nach 15 Minuten eine erhöhte α-Liponsäure Konzentration im Blut.
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Beispiel 3
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An einer klinischen Studie beteiligten
sich 9 Freiwillige, drei Männer
und sechs Frauen, mit einem durchschnittlichen Alter von 26,7 ± 3,4 Jahren.
Nach 12-stündiger
Nahrungskarenz wurden jeweils vier Kolon-spezifische Tabletten von
je 3,3 g Gewicht (wie im Beispiel 1 beschrieben) mit einem Gehalt
von insgesamt 589 mg α-Liponsäure peroral
verabreicht. Aus der Antebrachialvene wurden vor und nach der Einnahme
stündlich über 12 Stunden
hindurch je 5 ml Blut abgenommen. Positiv war zu vermerken, dass die
Größe der Tabletten
von allen Probanden als angenehm empfunden wurde, dass die Tabletten
leicht einzunehmen waren und auch während des Schluckens keinerlei
Beschwerden auftraten. Darüber
hinaus traten keinerlei Nebenwirkungen auf. Die durchschnittliche
Pharmakokinetik zeigte deutlich, dass α-Liponsäure erst im Kolon freigesetzt
wird (5). In Tabelle
1 sind die pharmakokinetischen Parameter zusammengefasst. Bei der
Konzentrationsbestimmung der α-Liponsäure im Blutplasma
wurde bei 78 % der Probanden unwesentlich mehr R- Enantiomer detektiert
als S-Enantiomer.