DE10061932A1

DE10061932A1 - Wirkstoffhaltige Mikropartikel und Verfahren zur Herstellung der Mikropartikel durch Abrasion

Info

Publication number: DE10061932A1
Application number: DE10061932A
Authority: DE
Inventors: Bernd W Mueller; Ulrike Carstensen
Original assignee: Pharmatech GmbH
Current assignee: Pharmatech GmbH
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2002-10-24

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikropartikeln auf Basis von biologisch abbaubaren Polymeren, bei dem a) in einen Träger aus amorphem oder teilkristallinem, biologisch abbaubarem Polymer mindestens ein Wirkstoff eingebettet wird, indem der Wirkstoff durch Erwärmung des polymeren Trägers auf eine Temperatur oberhalb seines Glaspunktes unter Vermischen in diesem gelöst oder dispergiert wird, b) nach Abkühlen bis zum festen Zustand eine Vormahlung der erhaltenen Teilchen in einer Mühle zu einem groben Pulver mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 300 und 500 mum erfolgt und dann c) das so erhaltene grobe Pulver in einer Strahlmühle zu einem feinen Pulver aus Mikropartikeln mit einer Teilchengröße unter 25 mum vermahlen wird.

Description

Die Erfindung betrifft wirkstoffhaltige Mikropartikel, ein Verfahren zur Herstellung der Mikropartikeln aus biologisch abbaubaren Polymeren in die Wirkstoffe eingebettet wurden und deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Präparaten.

Mikropartikel aus biologisch abbaubaren Polymeren, vornehmlich aus der Gruppe der Polylactid-coglycolide, werden heute mit Hilfe einer Vielzahl von Verfahren hergestellt. Im wesentlichen sind dies die Koazervation, das Solvent Evaporation Verfahren, die Sprühtrocknung, die Grenzflächenpolymerisation, die Hochdruckho mogenisation oder die Ultraschallbehandlung und die Fällung in Nichtlösungsmitteln (überkritische Gase). Die Nachteile aller dieser Verfahren liegt entweder in der Verwendung organischer Lösungsmittel und als Folge höhere Restkonzentrationen in den Mikropartikeln mit der Schwierigkeit ihrer Entfernung in weiteren Verfahrensschritten oder in der Kompliziertheit und Aufwendigkeit der angewendeten Verfahren. Darüberhinaus zeigen viele Mikro partikel aufgrund ihrer Herstellungsweise in der Freisetzung des inkorporierten Wirkstoffs einen burst-Effekt, d. h. eine hohe Freisetzungsrate des Wirkstoffs in der Anfangsphase bedingt durch nicht oder unvollständig eingebettete Wirkstoffkristalle.

Das Mahlen von niedrigschmelzenden Polymeren, in das ein Wirkstoff eingearbeitet wurde, ist häufig die Voraussetzung für die weitere Herstellung von Mikropartikeln (siehe DE 42 44 466). Bisher wurden dabei jedoch nur Grobmahlungsprozesse angewendet, wie auch die in der Literatur dokumentierte Mahlung von L- Polylactid und L-Polylactid-coglycolid mittels einer Hammermühle (Anderson, C., Wise, D. L., Howes, J. F, Contraception 13, 375 (1976) und Gresser, J. D., Wise, D. L. Beck, L. R., Howes, J. F. Contraception 17, 253 (1978)).

Die Europäische Patentanmeldung EP-A-0 400 522 beschreibt erstmals den Einsatz einer Strahlmühle zur Mikronisation eines kristallinen Polymers, nämlich von kristallinem Polymer L- Polylactid. Entsprechend des Wissenstandes wird ausgeführt: "Als bioabbaubare Polymere eignen sich alle Polymere, welche ent sprechende kristalline Eigenschaften bzw. eine ausreichende Härte aufweisen, die ihrerseits eine Strahlmahlung ermöglichen. Bevorzugt werden Polylactide. . . ."(Seite 3, Zeile 33). Ferner werden auch die Copolymere erwähnt "Es ist jedoch auch der Einsatz anderer bioabbaubarer Polymere oder Copolymere denkbar, soweit dies für das Strahlmahlverfahren geeignete kristalline Eigenschaften aufweisen (Seite 3, Zeile 43). Kristallinität der eingesetzten Verbindung war daher die essentielle Voraussetzung für dieses Verfahren.

Ferner werden die Wirkstoffeinbettungen über die Trocknung einer Lösung aus organischen Lösungsmitteln gewonnen, was zwangsläufig zu hohen Lösungsmittelrestkonzentrationen in den produzierten Mikropartikeln führt.

Die Grobmahlung von aus Polymerlösungen entstandenen Filmen wird von M. R. Brophy und P. B. Deasy (Int. J. Pharm. 29, 223 (1986) sowie von M. X. Zou und T. M. S. Chang (J. Microencapsulation 5, 27 (1988) beschrieben.

Soll die Anwendung von Lösungsmitteln umgangen werden so kann man das Ausgangsprodukt für eine Grobmahlung auch durch Schmelz pressen herstellen, wie es J. H. R. Wooland und S. Yolles (J. Med. Chem. 16, 897 (1973)) erstmals beschrieben haben.

Schließlich kann man eine Wirkstoffmatrix durch Extrusion gewinnen und das abgekühlte Produkt vermahlen, wie es u. a. von D. L. Wise et al. (J. Pharm. Pharmacol. 30, 686 (1978)) be schrieben wurde. H. T. Wang et al. (Biomaterials 11, 679 (1990) verpreßten bei 60°C ein niedrigschmelzendes Polymer mit einem Wirkstoff und vermahlten des Preßling anschließend unter Abkühlen mit festem Kohlendioxid.

Angesichts dieses Standes der Technik war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung unter Umgehung organischer Lösungsmittel mit einem einfachen kostengünstigen Verfahren wirkstoffhaltige Mikropartikel herzustellen und dabei auch den burst-Effekt zu minimieren.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikropartikeln auf Basis von biologisch abbaubaren Polymeren bzw. den damit hergestellten Mikroteilchen gelöst, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) in einen Träger aus amorphem oder teilkristallinem, biolo gisch abbaubarem Polymer mindestens ein Wirkstoff einge bettet wird, indem der Wirkstoff durch Erwärmung des polymeren Trägers auf eine Temperatur oberhalb seines Glaspunktes unter Vermischen in diesem gelöst oder disper giert wird,
b) nach Abkühlen bis zum festen Zustand eine Vormahlung der erhaltenen Teilchen in einer Mühle zu einem groben Pulver mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 300 und 500 µm erfolgt, und dann
c) das so erhaltene grobe Pulver in einer Strahlmühle zu einem feinen Pulver aus Mikropartikeln mit einer Teilchengröße unter 25 µm vermahlen wird.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Bei kristallinen Polymeren liegt am Schmelzpunkt ein Gleichge wicht zwischen festem und flüssigem Zustand vor. Bei kristallinen Stoffen steigt die Molekularbewegung am Schmelzpunkt von einem relativ niedrigen sprunghaft auf ein hohes Niveau an. Amorphe Polymere verhalten sich dagegen anders. Die Molekularbewegung nimmt hier mit steigender Temperatur in mehreren Stufen langsam zu. Im Gegensatz zu kristallinen Polymeren sind bei amorphen oder teilkristallinen Polymeren nicht zwei, sondern mehrere ver schiedene Übergangstemperaturbereiche festzustellen. Oft sind es 5 Viskoelastizitätsbereiche, z. B. bei Polystyrol (J. M. G. Cowie, Chemie und Physik der Polymeren, Verlag Chemie (1976)).

Die Temperatur, bei der ein Polymer vom Glaszustand in den elastischen Zustand übergeht, nennt man Glasübergangstemperatur. Eine viel gebrauchte Methode zur Bestimmung der Glasübergangs temperatur ist die Differentialthermoanalyse (DSC-Methode) (W. C. Stanger, J. K. Guillory, J. Pharm. Sci. 68, 1005 (1979)).

Amorphe oder teilkristalline Polymere haben in der Regel einen niedrigen Glaspunkt (Erweichungspunkt), so daß eine Mahlung unter Anwendung von hohen Reibungskräften und der dadurch hervor gerufenen Erhitzung ohne Kühlung als nicht möglich angesehen wird.

Überraschend ist nunmehr jedoch gefunden worden, daß bei Anwendung einer Mühle mit extrem hohen Reibungskräften, ins besondere Strahlmühle, z. B. einer Gasstrahlmühle wie beispiels weise einer Luftstrahlmühle, amorphe oder teilkristalline Polymere kleine, abgerundete Teilchen ergeben und entgegen der Erwartung nicht an der Wand der Mahlkammer verkleben. Bei Bedarf kann insbesondere durch geeignete Temperierung der Zuluft oder des zugeführten Gases (z. B. Stickstoff) eine Ansinterung der Oberfläche der Polymeren erreicht werden, ohne daß die Teilchen verkleben. Diese Ansinterung der Oberflächen führt dabei zu einer verbesserten Einbettung oberflächenständiger Wirkstoffkristalle und damit zu einer Minimierung des burst-Effektes. Die erfin dungsgemäßen Teilchen besitzen eine Größe von unter 25 µm. Es ergeben sich beispielsweise Verteilungen von 1,5 bis 25 µm. Gegebenenfalls wird eine Agglomeration der erfindungsgemäßen Teilchen zu größeren Partikeln von bis zu 200 µm durch Re dispersion, Tensideinsatz und/oder Ultraschallbehandlung beseitigt.

Obwohl der Anmelder der EP-A-0 400 522 einer der größten Hersteller von amorphen und teilkristallinen Polylactid-coglyco liden ist, werden diese darin nicht erwähnt, weil sie einen niedrigen Glasübergangspunkt aufweisen und damit nicht die "erforderliche Härte" besitzen, d. h. als ungeeignet angesehen werden.

Die Herstellung der Mikropartikel erfolgt erfindungsgemäß insbesondere in der Weise, daß zunächst der Wirkstoff eventuell unter Zufügung von geeigneten Hilfsstoffen durch Erwärmung des polymeren Trägers oberhalb des Glaspunktes in diesem gelöst oder dispergiert wird. Nach dem Abkühlen erfolgt eine Vormahlung in einer geeigneten Mühle, bevorzugt einer Stift- oder Zahnscheiben mühle, auf eine mittlere Teilchengröße zwischen 50 und 500 µm. Eine anschließende Ultraschallbehandlung, um eventuell vorhandene Agglomerate aufzulösen, führt zu keiner weiteren signifikanten Teilchengrößenverkleinerung, so daß das Vorliegen von Agglomeraten bereits vorhandener kleiner Teilchen ausgeschlossen werden kann. Zur Vermeidung von Verklebungen kann auch eine Kryomühle eingesetzt werden, die mit flüssiger Luft oder Kohlendioxid gekühlt wird. Empfehlenswert ist dann auch eine entsprechende Vorkühlung des Materials selbst. Ein derartiges Kryomahlen mit Messermühle, Stiftmühle und Zentrifugenmühle von Polymerschmel zen, Polymerfilmen und Polymerextrudaten wurde bereits von C. Hartmann beschrieben (Herstellung und Eigenschaften umhüllter Poly-Lactid-Mikropartikel als Depotarzneiform, Heidelberg 1993).

Als Träger oder Einbettungsmatrizes können amorphe oder teil kristalline Polymere wie insbesondere Cellulosederivate, Schellack, Polylactide, insbesondere die Resomere der H-Reihe (z. B. Resomer 202 H®, ein Poly-d,l-lactid, bei dem zum Abbruch der Polymerisation Milchsäure verwendet wurde) der Fa. Boehringer Ingelheim, Polylactid/Polyglykolid-Mischungen, Polycoglykolide, Polyhydroxybuttersäuren, Polyester, Polyorthoester, Polyanhydri de, Poly(meth)acrylate, oder Polycyanoacrylate eingesetzt werden, wobei bevorzugt die Polylactid-coglycolide eingesetzt werden. Letztere können auch geblockt verwendet werden (sich DE 42 44 466) oder endgruppenmodifiziert werden, wie es z. B. durch Einführung von Polyethylengruppen erreicht wird. Bevorzugte Molekulargewichte (Gewichtsmittel) bei den Polylactiden und den Polylactid-coglycoliden liegen im Bereich von 2000 bis 100 000, vorzugsweise 5000 bis 20 000.

Gegebenenfalls können hohe Glasübergangstemperaturen der erfindungsgemäßen Polymere erniedrigt werden, indem Tenside, Suspensionsstabilisatoren und/oder Weichmachern zugesetzt werden. Sie werden, falls verwendet, im allgemeinen bezogen auf das Polymer jeweils in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt 1 bis 3 Gew.-% eingesetzt, wobei die Gesamtmenge solcher Hilfsmittel bevorzugt 15 Gew.-% und insbesondere 10 Gew.-% nicht überschreitet.

Darüber hinaus können weitere übliche Hilfsmittel zugesetzt werden wie beispielsweise Konservierungsmittel oder Antioxidan tien. Sämtliche Hilfsstoffe können vor der Erwärmung und/oder Zermahlung oder auch während der Zermahlung zugesetzt werden.

Als Wirkstoffe kommen alle Substanzen in Frage, die durch Einbettung in eine Polymerenmatrix in ihrem Freisetzungsverhalten modifiziert werden sollen oder die durch eine derartige Ein bettung stabilisiert werden können. Hier sind insbesondere Stoffgruppen zu nennen wie Peptide, Proteine, Hormone, Cortico steroide, Prostaglandine, β-Sympathomimetica.

Bevorzugte Arzneistoffe sind aber auch:

- hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
- Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Monosac charide, Disaccharide und Aminozucker
- Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphati scher und aromatischer Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin), Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäuren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Peptide, Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbonsäuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäureester
- Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hydantoine, Barbitursäurederivate und Thiobarbitursäurederivate
- Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und heteroaromatische Nitroverbindungen
- Amine wie aliphatische Amin, Aminoglykoside, Phenylalkylami ne, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolamine, Adrena linderivate, Amphetaminderivate, aromatische Amine und Derivate und quartäre Aminoverbindungen
- schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane, Sulfone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
- Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aromatischem Ring A, Steroide mit α,β-ungesättigter Carbonylfunktion im Ring A und α-Ketol-Gruppe (oder Methylketo-Gruppe) am C₁₇, Steroide mit einem Butenolid-Ring am C₁₇, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C₁₇ und Seco-Steroide
- O-haltige-Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Cromogli cinsäure)
- N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphena zon, Phenylbutazon), Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyridinderivate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidinderivate (z. B. Trimethoprim), Indolderivate (z. B. Indometacin), Lysergsäurederivate (z. B. Ergotamin), Yohim banderivate, Pyrroloindolderivat, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolinderivate, aminohydroxyalkylierte Chinoline, Aminochinoline, Isochino linderivate (z. B. Morphin, Codein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridinderivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocy clen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinde rivate (z. B. Trimipramin)
- S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B. Chlor prothixen)
- N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O- haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige Heterocy clen, Thiadiazinderivate, bicyclische N,S-haltige Heterocy clen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
- O,N,P-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)
- anorganische Verbindungen, wie Ferrofluid (Fe₃O₄) und Ionen.

Der Arzneistoff liegt vorzugsweise in fein gepulverter Form vor. Die Teilchengröße des Pulvers liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 1 bis 15, vorzugsweise bis 10, insbesondere bis 5 µm.

Die Menge an Arzneistoff liegt bezogen auf das Polymer im allgemeinen im Bereich 0,01 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-%.

Die durch Mahlung erzeugten Oberflächen sind in der Regel hydrophob und neigen zu einer starken Agglomeratbildung. Um dieses zu vermeiden sowie um in vivo eine Adsorption von Opsoninen einzuschränken können die Oberflächen durch Zusatz von Tensiden modifiziert werden, z. B. Zusatz von Phospholipiden, Ethylen/Propylen-Copolymeren, PEG-Sorbitanester, PEG-Glycerin estern und -ethern, PEG-Estern und -Ethern sowie anderen, physiologisch verträglichen nichtionogenen Tensiden.

Die Oberflächenmodifizierung des Polymers erfolgt vorzugsweise durch Sorption von Blockcopolymeren, Proteinen oder Gluko proteinen. Ferner kann das Polymer mit Antikörpern gekoppelt werden.

Beispielsweise kann eine Oberflächenmodifizierung durch Gemeinsa mes Mahlen mit Synperonic F68® und Lecithin erfolgen.

Die Hilfsmittel werden dabei in einer Menge von 0.001 bis 0.2 g, vorzugsweise 0.005 bis 0,1 g und insbesondere 0,01 bis 0,1 g, z. B. 0,02 g, pro g Polymer eingesetzt.

Das so vorbereitete und vorgemahlene Produkt wird dann vorzugs weise in eine Gasstrahlmühle gebracht und auf die gewünschte Teilchengrößenverteilung gemahlen. Die Mahlung wird, durch Abrasion bewirkt, wobei die feinen Partikel nach ihrer Ab scheidung dem Schmelz- bzw. Erweichungsprozeß in der Beginnphase wieder zugeführt werden können. Je nach verwendetem Typ der Strahlmühle können pro Düse bis zu 11 bar angelegt werden. In Verbindung mit der verwendeten Mühle Jet-o-Mizer Modell 00 (Fluid Energy Aljet, Plumsteadville, USA) haben die Versuche gezeigt, daß drei Mahldurchgänge bei jeweils 9 bar auf den Einlaßdüsen Produkte mit engen Partikelgrößenverteilungen ergaben. Die entstandenen Mikropartikel sind nicht wie bei Mahlprodukten üblich an der Oberfläche zerklüftet und mit zahlreichen Ecken und Kanten versehen, sondern die Oberfläche ist von glatter Beschaf fenheit mit abgerundeten Kanten. Die Mikropartikel haben ein mehr oder minder rundes Aussehen. Durch Steuerung der Temperatur des Trägergases (in der Regel Luft oder Stickstoff) kann der Prozeß so geführt werden, daß die Oberflächen ansintern, wodurch Wirkstoffpartikel, die sich in der Oberfläche befinden, von dem Polymermaterial umhüllt werden. Dadurch wird später eine frühzeitige Freisetzung des Wirkstoffes (Burst Effekt) einge schränkt.

Ein Vorteil gegenüber dem aufgezeigten Stand der Technik besteht auch darin, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine erheblich größere Menge der wirkstoffbeladenen Mikropartikel in der gleichen Zeit hergestellt werden können, als es bisher möglich war.

Beispiel 1

Zur Demonstration der Gängigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde zunächst ein hydrophiles Poly-d,l-lactid mit sauren Endgruppen und einem M_W von 11000 (Resomer R 202 H®) wurde bei 120°C auf einem Ölbad erweicht. Das heiße Polymer wurde in kleinen Portionen entnommen und nach dem Abkühlen auf Raumtempe ratur mit einer geeigneten Mühle (Rotorschnellmühle; Pulverisette 14, Fritsch, Idar-Oberstein) in zwei Schritten vermahlen. Im ersten Schritt wurde nur der Rotor mit 8 Rippen als Mahlwerkzeug eingesetzt. Im zweiten Schritt wurde zusätzlich ein Siebring mit Durchlaßöffnungen von 500 µm verwendet. Der Rotor hatte jedesmal eine Geschwindigkeit von 18000 UpM. Es ergab sich ein Pulver mit einer Partikelgrößenverteilung von 50 bis 200 µm. Das so erhaltene Pulver wurde anschließend in der Luftstrahlmühle zu Mikropartikeln mit Partikelgrößen < 25 µm vermahlen. Es wurden keine größeren Teilchen festgestellt. Bei der Luftstrahlmühle handelt es sich um das Modell 00 Jet-o-Mizer eine Strahlmühle mit drei Einlässen für Druckluft oder andere geeignete Gase, wobei einer der Produktförderung, die beiden anderen der Mahlung dienen. Auf jede der Düsen kann ein Druck von bis zu 11 bar angelegt werden. Es wurden drei Durchgänge mit jeweils 9 bar auf den Einlaßdüsen und einer Gastemperatur von 22°C gefahren. Als Trägergas diente Stickstoff. Hilfsstoffe zur Oberflächenmodifika tion wurden nicht zugesetzt.

Zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilungen wurden die Mikropartikel in einer 0,5%igen Synperonic F68® Lösung suspendiert. Die Messung erfolgte mit einem Laserdiffraktometer bei 200 mm Brennweite. Um die vorhandenen Agglomerate zu zerteilen wurden die Partikelsuspensionen vor Vermessung 90 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt.

Die Morphologie der Partikel wurde durch rasterelektonenmikrosko pische Aufnahmen bei verschiedenen Vergrößerungen visualisiert.

Tabelle 1 und Abb. 1 zeigen die Ergebnisse der laserdif fraktometrischen Messung. Die D-Werte geben an, wieviel Prozent der Partikel kleiner als dieser Wert sind.

Tabelle 1

Einzelne Meßwerte aus der Bestimmung der Teilchengrößenverteilung mittels LDA

Beispiel 2

Das mehr lipophile, amorphe Poly-d,l-lactid Resomer R 202® mit einem M_W von 11000 wurde in analoger Weise wie Beispiel 1 an gegeben verarbeitet. Auch damit waren über die Strahlmühle die erfindungsgemäßen Mikropartikel herstellbar. Die Partikel wurden wie in der oben beschriebenen Weise hergestellt. Tabelle 2 und Abb. 3 zeigen die analytischen Ergebnisse der Bestimmung der Teilchengrößen.

Tabelle 2

Beispiel 3

In einem weiteren Beispiel wurde ein hydrophiles Poly-d,l-lactid coglycolid mit einem M_W von 11000 (Resomer RG 502 H®) zur Herstellung von mikronisierten Mikropartikel herangezogen. Die Herstellung erfolgte wie sie im Beispiel 1 angegeben wurde. In Tabelle 3 sind die einzelnen LDA-Meßwerte angegeben. Abb. 4 zeigt die Verteilungskurven vor und nach Behandlung der Suspension mit Ultraschall. Abb. 5 zeigt die REM Aufnahmen.

Tabelle 3

Beispiel 4

9,5 g hydrophiles Poly-d,l-lactid Resomer R 202 H® wurde mit 0,5 g Estrioltriacetat durch Erwärmen auf 120°C homogen vermischt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer Rotorschnellmühle (Pulverisette 14, Fritsch, Idar-Oberstein) in zwei Schritten vermahlen. Im ersten Schritt wurde nur der Rotor mit 8 Rippen als Mahlwerkzeug eingesetzt. Im zweiten Schritt wurde zusätzlich ein Siebring mit Durchlaßöffnungen von 500 µm verwendet. Der Rotor hatte jedesmal eine Geschwindigkeit von 18000 UpM. Das erhaltenen Pulver wurde entsprechend Beispiel 1 weiterverarbeitet.

Die Ergebnisse bezüglich der Teilchengrößenverteilung und der Freisetzung sind in den folgenden Tabellen und Abbildungen wiedergegeben. Die Bestimmung der Freisetzung erfolgte über mehrere Tage, wobei eine modifizierte Durchflußzelle nach Langenbucher bei 37°C eingesetzt wurde. Das Freisetzungsmedium bestand aus einem Phosphatpuffer pH 7,4, dem 0,2% Synperonic F 68,5% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Natriumazid als Kon servierungsmittel zugesetzt waren. Die Durchflußrate betrug 100 ml pro 24 h.

Tabelle 4

Tabelle 5

Freisetzung bei 37°C

Beispiel 5

9,5 g Poly-d,l-lactid-coglycolid Resomer RG 502H® wurden zusammen mit 0,5 g Thymopentin und 0,2 g Poloxamer entsprechend Beispiel 4 verarbeitet. In Tabelle 6 sind die Teilchengrößenver teilungen vor und nach Behandlung der Meßsuspension mit Ultra schall aufgeführt.

Tabelle 6

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikro partikeln auf Basis von biologisch abbaubaren Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß

a) in einen Träger aus amorphem oder teilkristallinem, biologisch abbaubarem Polymer mindestens ein Wirkstoff eingebettet wird, in dem der Wirkstoff durch Erwärmung des polymeren Trägers auf eine Temperatur oberhalb seines Glaspunktes unter Vermischen in diesem gelöst oder dispergiert wird,
b) nach Abkühlen bis zum festen Zustand eine Vormahlung der erhaltenen Teilchen in einer Mühle zu einem groben Pulver mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 300 und 500 µm erfolgt, und dann
c) das so erhaltene grobe Pulver in einer Strahlmühle zu einem feinen Pulver aus Mikropartikeln mit einer Teilchengröße unter 25 µm vermahlen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das amorphe oder teilkristalline, biologisch abbaubare Polymer ausgewählt ist aus Cellulosederivaten, Schellack, Polylacti den, Polylactid/Polyglykolid-Mischungen, Polylactid-coglyko liden, Polyhydroxybuttersäuren, Polyestern, Polyorthoestern, Polyanhydriden, Poly(meth)acrylaten oder Polycyanoacrylaten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das amorphe oder teilkristalline, biologisch abbaubare Polymer ein Polylactid-coglycolid ist, das bevorzugt geblockt oder endgruppenmodifiziert ist, insbesondere durch Einführung von Polyethylengruppen.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Peptiden, Proteinen, Hormonen, Corticosteroiden, Prostaglandinen und β-Sym pathomimetica.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß die vorhandene Menge an Arzneistoff bezogen auf das Polymer im allgemeinen im Bereich 0,01 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% liegt.

6. Verfähren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, daß der Mischung aus Polymer und Wirkstoff physiologisch unbedenkliche und verträgliche Tenside, Suspensionsstabilisatoren und/oder Weichmacher zugesetzt werden, insbesondere Phospholipide, Ethylen/Propylen- Copolymere, Polyethylenglykolester, bevorzugt Poly ethylenglykolsorbitan- oder -glycerinester, Polyethylen glykolether oder nichtionogene Tenside.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, daß die Tenside, Suspensionsstabilisatoren und/oder Weichmacher bezogen auf das Polymer jeweils in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt 1 bis 3 Gew.-% eingesetzt, wobei die Gesamtmenge bevorzugt 15 Gew.-% und insbesondere 10 Gew.-% nicht überschreitet.

8. Wirkstoffhaltige Mikropartikel auf Basis von biologisch abbaubaren Polymeren, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.