DE1005970B

DE1005970B - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone der 5-Nitrofuran-Reihe

Info

Publication number: DE1005970B
Application number: DEN9246A
Authority: DE
Inventors: Gabriel Gever; Julian G Michels
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1953-08-10
Filing date: 1954-07-24
Publication date: 1957-04-11

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone der 5-Nitrofuran-Reihe Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer chemischer Verbindungen, welche in vivo eine hohe therapeutische Wirkung gegen mikrobielle Infektionen entfalten, und welche vom Organismus bei oraler Verabreichung sehr gut vertragen werden. Sie besitzen die allgemeine Formel in welcher X Schwefel oder eine Imino- oder Methylengruppe vorstellt.
Die Glieder dieser Verbindungsklasse sind durch den Umstand ausgezeichnet, daß sie trotz überraschend niedriger Toxizität gegen Infektionen wirksam sind, welche sowohl von gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen verursacht werden. Sie besitzen, wenn sie peroral in subtoxischen, geeignet eingeteilten Dosen bei mit pathogenen Organismen, z. B. Salmonella typhosa, tödlich infizierten Tieren nach der Infektion angewandt werden, eine höhere Wirksamkeit als die Verbindungen, die gemäß der USA.-Patentschrift 2 610 181 erhältlich sind. Der Prozentsatz der überlebenden Tiere betrug hier nur 20 0%, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen 65 bis 95 %. Sie stellen also außerordentlich wirkungsvolle Chemotherapeutica vor. Die neuen Verbindungen wirken sowohl heilend als auch prophylaktisch bei mikrobiellen Infektionen. Sie können demzufolge nicht nur in hohen Einzeldosen, um einem akuten Anfall zu begegnen, verabreicht werden, sondern auch in kleinen, unterschwelligen Dosen, um das Auftreten einer Infektion von vornherein zu verhindern. Die orale Verabreichung kann sowohl in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und Suspensionen erfolgen. Die neuen Verbindungen können auch als Prophylaktica in der Veterinärmedizin verwendet werden, wobei man sie zweckmäßig dem Futter oder dem Trinkwasser zufügt.
Wir haben entdeckt, daß die Glieder unserer neuen Verbindungsreihe in guter Ausbeute durch Umsetzung von 5-Nitrofurfurol oder seinen Diacylaten mit den Aminoverbindungen der entsprechenden heterocyclischen Verbindungen, d. h. Imidazolidonen, Pyrrolidonen und Thiazolidonen, erhalten werden, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, säureenthaltenden Lösungsmittels, wie im einzelnen aus den folgenden Beispielen hervorgeht. Für die in diesen Beispielen erwähnten Herstellungsverfahren der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung kein Schutz begehrt. Beispiel 1 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-imidazolidon A. N-Carbäthoxy-N-(2-benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazon.
146 g (0,57 Mol) 2-Aminoäthylhydrazin-dioxalat werden mit Wasser angefeuchtet, worauf unter Zugabe von 15%iger Natronlauge eine Lösung bleibender Basizität hergestellt wird. Das Gemisch wird gut abgekühlt und das abgeschiedene Natriumoxalat abfiltriert; der Filterkuchen wird gut mit kaltem Wasser ausgewaschen. Das klare, wäßrige Filtrat wird auf 55° erwärmt und mit 130 ccm (1,3 Mol) Benzaldehyd behandelt. Die Mischung wird etwa 15 Minuten gerührt und durch Zugabe der notwendigen Menge Natriumhydroxyd auf einem pH-Wert von etwa 8 gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und vollständig mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers hinterbleibt ein sirupöser Rückstand von N-(2-Benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazon, C,Hb-CH=N-CHz-CH,-NH-N=CH-CBHs, Dieser Rückstand wird in 300 ccm Alkohol gelöst und im Verlaufe von etwa 35 Minuten mit 57 ccm (0,6 Mol) Chlorkohlensäure-äthylester bei 15 bis 25° behandelt. Während der Reaktion wird durch Zugabe von 150%iger Natronlauge das p$ auf etwa 7 bis 7,5 gehalten. Das Rühren wird dann noch eine Stunde fortgesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 107 g (580/0). Dieses Material ist für die nächste Reaktion rein genug. Es kann durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 105 bis 105,5°. Formel: B. Äthyl-1-(2-aminoäthyl)-carbazat [= N-Amino-N-(2-aminoäthyl)-carbaminsäureäthylester]. Zu 107 g (0,33 Mol) des rohen N-Carbäthoxy-N-(2-benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazons werden 300 ccm 10°/°ige Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Benzaldehyd mehr übergeht. Die wäBrige Lösung wird dann mit Tierkohle behandelt und filtriert. Hierauf wird Bariumhydroxyd-Lösung in geringem 1.TberschuB zugesetzt; das ausgefallene Bariumsulfat wird abfiltriert und mit Wasser gut gewaschen. Das wäBrige Filtrat wird im Vakuum weitgehend wasserfrei destilliert und der Rückstand mit Methanol aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und der Rückstand mit Methanol gut gewaschen. Die methanolische Lösung wird eingedampft und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Benzol vom Wasser befreit. Das erhaltene Produkt befriedigt die Ansprüche für die nächste Reaktion. Es kann durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Der reine Carbaminsäureester siedet bei 131 bis 131,5°/2mm. Formel: C. 1-Amino-2-imidazolidon.
Der rohe Carbaminsäureester, wie er vorstehend erhalten wurde, wird zu einer Lösung von 1,6 g (0,07 Mol) Natrium in 25 ccm Methanol zugefügt. Die :Mischung wird unter Rühren 40 Minuten erhitzt, wobei die Temperatur von 103 auf 120° gesteigert wird. Während dieser Zeit gehen 33,5 ccm Destillat von 65 bis 72° über. Der Rückstand, im wesentlichen aus rohen 1-Amino-2-imidazolidon bestehend, kann direkt zur Herstellung von N-(5-nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-imidazolidon verwendet werden, oder er kann durch Destillation bei 2 mm und 200° gereinigt werden. Das destillierte Material schmilzt nach der Umkristallisation aus Alkohol bei 111,5 bis 112° und ist reines 1-Amino-2-imidazolidon. D. N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-_ 2-imidazolidon. Das rohe 1-Amino-2-imidazolidon wird in Wasser gelöst, dieses mit Salzsäure angesäuert und mit einer Lösung von 40 g 5-Nitro-furfurol in Alkohol behandelt. Man erhält so 34 g N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-imidazolidon vom Schmelzpunkt 253 bis 260° (unter Zersetzung), das sind 46 °%, bezogen auf eingesetztes N-Carbäthoxy-N-(2-benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazon. Die Umkristallisation aus Nitromethan unter Verwendung von Tierkohle ergibt die reine Verbindung, die bei 261,5 bis 263° schmilzt.
Unter Einhaltung der in 1 D beschriebenen Arbeitsweise werden an Stelle _der- 40 g 5-Nitrofurfurol 69 g 5-Nitro-2-furfuroldiacetat.,verwendet. Darauf wird die Reaktionsmischung kurz auf 80 bis 90° erhitzt, wobei die gleiche Ausbeute des gewünschten Endproduktes erhalten wird.
Beispiel 2 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-pyrrolidon Eine Lösung von 107g (1,26 Mol) 2-Pyrrolidon in 650 ccm 2-n Salzsäure wird auf - 3° abgekühlt und im Verlaufe von 2 Stunden mit 91,3 g (1,26 Mol) Natriumnitrat versetzt, derart, daB die Temperatur 0° nicht übersteigt; die Lösung wird dann unter Eiskühlung eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird Natriumchlorid bis zur Sättigung hinzugefügt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet; Ausbeute 106 g (740/0) N-Nitrosopyrrolidon-(2) als gelbes Öl.
Die so erhaltene Nitrosoverbindung wird elektrolytisch an einer Quecksilberkathode von 9 cm 0 reduziert; dabei werden 2 Bleianoden in porösen Zylindern als Anode und 100%ige Schwefelsäure als Elektrolyt verwendet. Eine Stromdichte von 0,158 amp./cm2 wird dadurch erhalten, daB man einen Strom von 10 Amp. verwendet und die Temperatur auf - 5 bis 0° hält. Um 53 g (0,465 Mol) der Nitrosoverbindung zu reduzieren, sind theoretisch 5 Stunden nötig. Nach 3 Stunden entweichen Blasen, und am Ende der 5 Stunden ist die Lösung farblos. Zur Entfernung von etwa 3 g gelben Öles wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die gereinigte wäßrige Lösung wird mit einer Lösung von 23 g 5-Nitro-2-furfurylaldehyd in Alkohol versetzt und über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 33,8 g (32,5 °/°) vom Schmelzpunkt 228 bis 230°. Durch Umkristallisation aus Nitromethan-Alkohol-Gemisch (1 : 2) steigt der Schmelzpunkt auf 233 bis 233,5°. Die Verbindung muB im Dunkeln aufbewahrt werden, da sie am Licht schnell dunkel wird.
Die im Beispiel 2 beschriebene Arbeitsweise wird eingehalten, mit der Ausnahme, daB an Stelle der 23 g 5-Nitrofurfurol 39,6 g 5-Nitro-2-furfurol-diacetat verwendet werden. Die Mischung wird kurz auf 80 bis 90° erhitzt, wobei die gleiche Ausbeute des gewünschten Endproduktes erhalten wird.
Beispiel 3 N-(5-Nitro-2-furfuryhden)-3-amino-2-thiazolidon Eine Mischung von 248g (2,2 Mol) 2-Aminoäthylmercaptanhydrochlorid und 264g (4,4 Mol) Harnstoff werden im Ölbad auf 170 bis 180° erwärmt, danach noch 30 Minuten auf 200°, bis die Ammoniak-Entwicklung ganz gering geworden ist. Die gekühlte Mischung wird mit Äthylalkohol verrührt; das Ammoniumchlorid wird abfiltriert und mit Alkohol gründlich gewaschen. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols hinterbleibende Öl wird mit Dioxan behandelt; das abgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert und gründlich mit Dioxan gewaschen. Das Dioxan wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert; Ausbeute 134 bis 140 g (600%) an rohem 2-Thiazolidon vom Siedepunkt 142 bis 150° bei 3,5 bis 4,5 mm (126 bis 127,5° bei 1,7 mm); der Schmelzpunkt beträgt 36 bis 46°. Das Rohprodukt kann durch Umkristallisation aus Schwefelkohlenstoff gereinigt werden, wobei der Schmelzpunkt auf 50 bis 52° ansteigt.
Eine Lösung von 34,7 g (0,34 Mol) des rohen 2-Thiazolidons in 110 ccm 10°/oiger Salzsäure wird auf 0° abgekühlt und im Laufe von annähernd 15 Minuten mit einer Lösung von 23,3 g (0,34 Mol) Natriumnitrit in 70 ccm Wasser bei 0 bis 4° behandelt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt und die feste Nitrosoverbindung abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Die Substanz kann direkt weiterverarbeitet werden.
Die rohe, feuchte Nitrosoverbindung wird elektrolytisch an einer Quecksilberkathode reduziert; es wird eine Bleianode im Tonzylinder und 10°/oige Schwefelsäure als Elektrolyt verwendet. Man benutzt eine Stromdichte von 0,159 amp./cmz, bei einer Temperatur von -2°bis -E- 2°. Die Reduktion wird 3 Stunden und 10 Minuten lang durchgeführt, das sind 30 Minuten länger als die theoretisch benötigte Zeit. Nach der Reduktion wird die wäBrige Lösung mit Äther extrahiert, um einige ölige Verunreinigungen zu entfernen, und hierauf mit einer alkoholischen Lösung von 25 g 5-Nitro-furfurol behandelt. Nach Abkühlen über Nacht wird das gelbe Produkt abfiltriert und mit Alkohol-Äther gewaschen. Ausbeute 37,5 g (46 °%) vom Schmelzpunkt 224 bis 226°. Umkristallisation aus einem Nitromethan-Alkohol-Gemisch 1 : 1 verbessert den Schmelzpunkt auf 226,5 bis 227°.
Die im vorstehenden Beispiel beschriebene Arbeitsweise wird mit der Änderung beibehalten, daB an Stelle der 25 g 5-Nitro-2-furfuro143 g 5-Nitro-2-furfurol-diacetat zur Kondensation verwendet werden. Es wird kurz auf 80 bis 90° erhitzt. Man erhält die gleiche Ausbeute des gewünschten Endproduktes.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone der 5-Nitrofuran-Reihe der allgemeinen Formel in welcher X -S-, - N H - oder -CH,- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man 5-Nitrofurfurol oder seine Diacylate mit Aminen der allgemeinen Formel vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, säureenthaltenden Lösungsmittels kondensiert. In Betracht gezogene Druckschriften-USA.-Patentschrift Nr. 2 610181.