DE1091114B

DE1091114B - Verfahren zur Herstellung von Benzotropolonderivaten

Info

Publication number: DE1091114B
Application number: DEF27669A
Authority: DE
Inventors: Dr Leopold Horner; Dipl-Chem Walter Duerckheimer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1959-02-07
Filing date: 1959-02-07
Publication date: 1960-10-20

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzotropolonderivaten Es ist bereits bekannt, Pyrogallol durch Oxydation in Purpurogallin überzuführen (Chem. Rev., Bd. 55, 1955, S. 108): 3,4-Benzotropolon hat man durch Dehydrierung mit Palladiumkohle bzw. Brom- oder N-Bromsuccinimid aus dem Dion der Formel erhalten (J. Pharm. Soc. Japan, Bd. 72, 1952, S. 1283; J. Chem. Soc., 1951, S.5Q3; Nature, Bd. 163, 1949, S. 410; Chem. Abstracts, Bd. 46, 1952, $spalte 5034).
4,5-Benzotropolqne entstehen durch Kondensation von o-Phthaldialdehyd und Alkaxyaceton gemäß . Am.
Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 4935 und 1234, und Lieb.
Ann. d. Chem., Bd. 576, 1952, S. 131, nach folgendem Schema: 2,3,4,5-dibenzotropolon wurde auf den durch das nachstehende Formelschema angegebenen Wegen gewonnen (J. Chem. Soc., 1947, S. 746): Eine Synthese zur Herstellung von Tribeuzotropon wurde in J. Qrg. Chem., Bd. 17, 1957, 5. 1243., angegeben.
Die bisher bekannten Synthesen zur Herstellung von Tropolonderivaten gestatten im allgemeinen nur die Gewinnung einzelner oder einiger spezieller Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, daß man Benzptropolonderivate in einfacher Weise gewinnen kann, wenn man auf Pyrogallol oder dessen Derivate o-Chinone der all gemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoff, beliebige Reste, insbesondere Kohlenwasserstoffreste oder AlkoxJ,zeste oder auch zusammen den Rest anderer Ringsysteme, insbesondere aromatischer, bedeuten können, einwirken läßt.
Als o-Chinone der vorstehend angegebenen Formel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise in Betracht: Durch Alkyl-, Alkenyl-, Oxalkyl-, Thioalkylgruppen, Halogenatome substituierte Alkylreste enthaltende Chinone. Im einzelnen seien genannt: o-Benzochinon, 3- bzw. 4-Alkyl- oder Alkoxy-o-benzochinone, wie 4-Methyl-o-benzochinon, 3-Athyl-o-benzochinon, 3-Methoxy-o-benzochinon, jB-Naphthochinon oder das dimere o-Benzochinon der Formel (L. Horner und. Dürckheimer, Chemische Berichte, Bd. 91, 1958, S. 2532).
Die im o-Chinon vorhandenen Substituenten dürfen das Redoxpotential nicht so weit erhöhen, daß das entsprechende Brenzkatechin gegen Tetrachlor-o-chinon resistent wird. Andererseits dürfen die Substituenten das Redoxpotential der o-Chinone auch nicht so weit erniedrigen, daß das Pyrogallol bzw. seine Derivate nicht mehr dehydriert werden können.
Als Pyrogallolderivate kommen durch Alkylreste und/oder Halogenatome und/oder Carboxylgruppen bzw.
Carboxyalkylgruppen substituierte Pyrogallole in Frage.
Im einzelnen seien genannt: Pyrogallol, 4-Äthylpyrogallol, 4,5-Dimethylpyrogallol, 4,6-Diäthylpyrogallol, 4-Brompyrogallol, 4,5-Dimethyl-6-brompyrogallol, Gallussäure, Pyrogallussäure, Gallussäuremethylester oder Gallussäureäthylester.
Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise 3 Mol o-Chinon pro Mol Pyrogallol bzw. dessen Derivaten eingesetzt. Dem o-Chinon kommt hierbei eine doppelte Funktion zu. Zunächst dient es als Dehydrierungsmittel für das Pyrogallol bzw. dessen Derivate, zum anderen ist es Kondensationspartner für die dehydrierte Pyrogallolkomponente. Diese lagert sich nach der Dehydrierung an eine Doppelbindung des o-Cbinons an. Führt man das Verfahren in wäßrigem Medium durch, so spalten sich aus dem gebildeten Zwischenprodukt 1 Mol Kohlendioxyd sowie 2 Atome NVasserstoff ab. Die letzteren lagern sich an das im Überschuß vorhandene o-Chinon an. Verwendet man statt Wasser als Reaktionsmedium absoluten Alkohol, so tritt keine Kohlendioxydabspaltung ein, und es bildet sich ein Carbalkoxytropolonester.
Bei Pyrogallolderivaten, die in 6-Stellung ein Halogenatom enthalten, kann bei entsprechender Belastung des Pyrogallolrings durch andere Substituenten das in 6-Stellung befindliche Halogenatom bei der Umsetzung abgespalten werden. Die bei dem Verfahren gebildeten Benzotropolonderivate fallen meistens direkt aus. Restliche Mengen können durch Einengen der Lösungen gewonnen werden. Sie können durch Umkristallisieren, Sublimieren oder Chromatographieren gereinigt werden.
Das vorliegende Verfahren gestattet es, in einfacher einstufiger Verfahrensweise die verschiedensten Tropolonderivate in guter Ausbeute aufzubauen. Die nach dem V erfahren gewonnenen Verbindungen können als bakteriostatisch wirkende Heilmittel verwendet werden und stellen darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte zum Aufbau von Heilmitteln dar.
Beispiel 1 In eine Suspension von 3,3 g o-Benzochinon in 40 ccm Aceton läßt man langsam unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 1,26 g Pyrogallol in 20 ccm Wasser zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch noch etwa 5 Minuten stehen, fügt dann 50 ccm Wasser und so viel Natriumdithionit hinzu, daß die Farbe der Lösung nach Orange umschlägt. Man engt die Lösung ohne Rücksicht auf schon auskristallisiertes Tropolon im Vakuum ein, läßt sie abkühlen und saugt den Niederschlag ab. Das erhaltene rohe 1',2'-Dioxybenzotropolon wird nach dem Trocknen bei etwa 140 bis 1500C bei 0,1 mm Hg-Druck durch Sublimation gereinigt. Die Verbindung schmilzt bei 186 bis 187"C. Die Ausbeute beträgt 0,7 g = 340/o der Theorie.
Beispiel 2 2,1 g 3-Methoxy-o-benzochinon werden in 50 ccm Wasser gelöst. Zu dieser Lösung läßt man unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 0,6 g Pyrogallol in 20 ccm Wasser langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch färbt sich zunächst dunkel. Gegen Ende der Umsetzung schlägt aber der Farbton nach Orange um, und der Purpurogallinmonomethyläther fällt aus. Ein eventuell vorhandener Überschuß an 3-Methoxy-o-benzochinon kann durch Zugabe von etwas Natriumdithionit beseitigt werden. Das erhaltene Rohprodukt wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus Eisessig in reiner Form erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 191 bis 1920C.
Die Ausbeute beträgt 0,7g = 60°/o der Theorie.
Mit Natriumcarbonatlösung entsteht eine tiefviolette Färbung.
Beispiel 3 Zu einer Suspension von 3,5 g 3-Methoxy-o-benzochinon in 100 ccm Wasser und 10 ccm Aceton läßt man unter Rühren eine Lösung von 1 g 4-Äthylpyrogallol in 5 ccm Aceton langsam zutropfen. Die Umsetzung verläuft unter Kohlendioxydentwicklung, wobei schon während der Zugabe des Pyrogallolderivates der entstehende 3-Äthylpurpurogallin-3"-monomethyläther ausfällt. Nach Beendigung der Umsetzung setzt man dem Reaktionsgemisch unter Rühren so viel Natriumdithionit zu, daß der Chinonüberschuß reduziert wird und die Farbe der Lösung nach Gelborange umschlägt. Man läßt die Mischung 1 bis 2 Stunden im Eisschrank stehen und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man den 3-Äthylpurpurogallin-3'-monomethyläther in Form gelbbrauner Nädelchen vom 136 bis 1370C in einer Ausbeute von 1,4 g = 820in der Theorie.
Beispiel 4 Eine Lösung von 1 g 4-Brompyrogallol in 30 ccm Wasser läßt man langsam in eine Suspension von 2,2 g 3-Methoxy-o-benzochinon in 30 ccm Wasser unter Rühren zutropfen. Die Reaktion setzt sofort unter Kohlendioxydentwicklung ein. Bereits während der Zugabe des Pyrogallolderivates fällt der gebildete 3-Brompurpurogallin-3'-monomethyläther aus. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch noch einige Minuten weiter und reduziert das überschüssige 3-Methoxy-o-benzochinon mit Natriumdithionit bis zum Farbumschlag der Reaktionslösung nach Orange. Durch 2stündiges Kühlen wird die Abscheidung des Tropolonderivates vervollständigt, der Niederschlag anschließend abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 217 bis 218"C. Die Ausbeute beträgt 0,9 g = 60°lo der Theorie.
Beispiel 5 Zu einer Suspension von 2,5 g 3-Methoxy-o-benzochinon in einem Gemisch von 100 ccm Wasser und 10 ccm Aceton läßt man unter Rühren eine Lösung von 1 g Gallussäureäthylester in 10 ccm Aceton langsam zutropfen. Die Reaktion verläuft unter Kohlendioxydentwicklung sehr rasch. Nach Beendigung der Zugabe des Esters rührt man die Mischung noch einige Minuten weiter, dann wird das überschüssige Chinon mit Natriumdithionit reduziert. Das Ende der Reduktion ist an dem Farbumschlag der Reaktionslösung nach Gelborange erkenntlich. Man bewahrt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde unter Kühlung auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert denselben aus möglichst wenig Eisessig um. Man erhält 1,3 g = 840/, der Theorie 4-Carboxyäthylpurpurogallin-3 "-monoäthyläther in Form roter Blättchen vom Schmelzpunkt 203"C.
Beispiel 6 3 g 3-Methoxy-o-benzochinon werden in 50 ccm absolutem Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension fügt man im Verlauf einer Stunde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 0,9 g Pyrogallol in wenig absolutem Äthanol zu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde stehen, versetzt es mit dem gleichen Volumen Wasser und gibt so lange Natriumdithionit zu, bis sich die Farbe der Mischung nach Rotorange aufhellt. Beim Abkühlen fallen 0,25 g 5-Carboxyäthylpurpurogallin-3'-monomethyläther aus, die aus Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält 0,2 g = 1001, der Theorie der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 138 bis 140"C.
Beispiel 7 Eine Lösung von 0,35 g 4,5-Dimethylpyrogallol in 30 ccm Wasser läßt man innerhalb von 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und Rühren in eine Suspension von 1,2 g 3-Methoxy-o-benzochinon in 25 ccm Wasser eintropfen.
Die dunkle Reaktionslösung wird durch Zugabe von etwas Natriumdithionit aufgehellt (Farbumschlag nach Gelborange) und mehrere Stunden unter Kühlen aufbewahrt.
Der ausgeschiedene Niederschlag von 3,4-Dimethylpurpurogallin-3'-monomethyläther wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Die Verbindung bildet fein verfilzte Nädelchen vom Schmelzpunkt 232"C, die Ausbeute beträgt 0,45 g = 75 0/, der Theorie.
Das Tropolon gibt eine fast schwarze Enolreaktion, löst sich in 2 n-Natronlauge mit violetter Farbe, die beim Schütteln mit Luft über ein schmutziges Rot nach Gelbbraun umschlägt.
Beispiel 8 Im Verlauf von 10 Minuten läßt man unter Kühlen mit Eis und Schütteln (Rühren) eine Lösung von 0,75 g 4,5-Dimethylpyrogallol in 10 ccm Aceton und 30 ccm Wasser zu einer Suspension von 1,7 g o-Benzochinon in 30 ccm Aceton zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch noch einige Minuten stehen, reduziert einen eventuell vorhandenen Überschuß des Chinons mit Natriumdithionit und setzt noch Wasser zu, wobei ein Teil des gebildeten 1',2'-Dioxy-3,4-dimethylbenzotropolons-(6,7) ausfällt. Man filtriert den Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum so weit ein, bis der größte Teil des Acetons abdestilliert ist. Der Rückstand wird noch einige Zeit unter Kühlen aufbewahrt, wobei weitere Mengen der Verbindung auskristallisieren.
Die erhaltenen Niederschläge werden vereinigt und aus Eisessig umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 208 bis 209"C, die Ausbeute beträgt 0,6 g = 530/, der Theorie.
Beispiel 9 0,4 g 6-Brom-4,5-dimethylpyrogallol werden in 150ccm Wasser unter Erwärmen gelöst, die Lösung rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt und zu einer Suspension von 0,9 g 3-Methoxy-o-benzochinon in 50 ccm Wasser unter Rühren und Kühlen zutropfen gelassen. Nach beendeter Zugabe läßt man die Mischung noch ll2 Stunde stehen, reduziert das überschüssige Chinon mit Natriumdithionit und engt die Lösung im Vakuum auf dem Wasserbad bis auf etwa 50 ccm ein. Schon in der Wärme fällt der 4, 5-Dimethylpurpurogallin-3 '-monomethyläther aus, der nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert wird. Die Verbindung schmilzt bei 223 bis 224"C. Die Ausbeute beträgt 0,32 g = 71 °lo der Theorie. Die Verbindung enthält kein Brom mehr.
Beispiel 10 Zu einer Suspension von 3 g 3-Methoxy-o-benzochinon in einer Mischung von 20 ccm Aceton und 30 ccm Wasser läßt man unter Rühren im Laufe von 15 Minuten eine Lösung von 1 g 4,6-Diäthylpyrogallol in 30 ccm Wasser zutropfen. Nach der Zugabe des Pyrogallolderivates setzt man weitere 40 ccm Wasser zu und reduziert anschließend den Überschuß des Chinons mit Natriumdithionit. Die Lösung wird dann mit 2 n-Natronlauge auf einen p-Wert zwischen 9 und 10 eingestellt, filtriert und schwach angesäuert. Die Abscheidung des gebildeten 3,5-Diäthylpurpurogallin-3'-monomethyläthers wird durch Abkühlen der Reaktionsmischung vervollständigt. Nach dem Absaugen des Niederschlages wird derselbe aus möglichst wenig Eisessig umkristallisiert. Die in einer Ausbeute von 0,3 bis 0,4 g = 20 bis 250/o der Theorie in Form roter Blättchen erhaltene Verbindung schmilzt bei 167 bis 168"C.
Das Tropolonderivat gibt eine rotbraune Enolreaktion mit Eisenchlorid in äthylalkoholischer Lösung. Die Verbindung ist in Natriumbicarbonat und Sodalösung unlöslich, löst sich dagegen in 2 n-Natronlauge.
Beispiel 11 Eine Lösung von 0,3 g 4,5-Dimethylpyrogallol in 30 ccm Wasser wird im Verlauf von 10 bis 15 Minuten zu einer Suspension von 1 g ß-Naphthochinon in 30 ccm Aceton unter Rühren zutropfen gelassen. Die tiefrote Lösung wird nach kurzem Stehen mit etwas Natriumdithionit versetzt, um den Chinonüberschuß zu reduzieren.
Man fügt 50 ccm Wasser zu der Reaktionsmischung, wobei ein Teil des entstehenden 3 ,4-Dimethyldioxynaphthotropolons-(6,7) als rotbrauner Niederschlag ausfällt, der abgesaugt wird (0,3 g). Beim Einengen des Filtrats im Vakuum können durch Abkühlen weitere 0,3 g der Substanz isoliert werden. Beim Umkristallisieren aus Eisessig erhält man die reine Verbindung in einer Ausbeute von 0,4 g (6501, der Theorie) vom Schmelzpunkt 218°C (ab 215°C langsames Sintern).
Beispiel 12 Zu einer Suspension von 0,5 g des von Horner und D ü r c kh eimer beschriebenen Chinons der Formel (Chemische Berichte, Bd. 91, 1958, S. 2532) in 5 ccm Aceton läßt man unter Schütteln (Rühren) eine Lösung von 0,12 g 4,5-Dimethylpyrogallol in eine Mischung von 5 ccm Wasser und 1 ccm Aceton langsam zutropfen. Nach 10 Minuten wird die klare, tiefrote Lösung mit 15 ccm Wasser versetzt und gekühlt. Es scheidet sich ein rotbrauner Niederschlag ab, der aus wenig Eisessig umkristallisiert wird. Man erhält die Verbindung der Formel in einer Ausbeute von 0,15 g = 57% der Theorie in Form kleiner orangeroter Kristalle, die sich beim Erhitzen bei einer Temperatur von 2400 C langsam zersetzen.
Beispiel 13 Zu einer durch Dehydrierung von 3.,8 g 3-Methylbrenzkatechin in 30 ccm Aceton mit 12 g Silberoxyd, Abfiltrieren und Auswaschen mit 20 ccm Aceton hergestellten Lösung von 3,72 g 3-Methyl-a-benzochinun in 50 ccm Aceton fügt man langsam unter Umschütteln eine Lösung von 2 g Gallussäureäthylester in 8 ccm Aceton.
Schon während der Zugabe scheidet sich das Tropolon in orangeroten Kristallen aus. nach Abziehen der Hauptmenge des Acetons unter vermindertem Druck wird der Niederschlag nach 1 stündigem Kühlen abgesaugt und aus Eisessig-Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute an 1',2' - Dihydroxy - 3' - methyl - 4 - carbäthoxy - 6,7 - benzotropolon vom Schmelzpunkt 178 bis 1800 C beträgt 0,45 g (15,5 °/o der Theorie) bezagen auf 3-Methylbrenzkatechin.
C,H,4O6 (Molekulargewicht = 290,26): Berechnet ... C 62,06%, H 4,86%, gefunden .... C 62,10%. H 4,780/0.
Beispiel 14 Zu einer Suspension von 3,7 g 4-Methyl-o-benzochinon in 100 ccm Wasser tropft man langsam unter Rühren oder Umschütteln 20 ccm einer Lösung von 2,4 g Gallussäureäthylesterhydrat in Aceton-Wasser 1; 1. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung eine Viertelstunde weitergerührt, etwas Natriumdithionit zugesetzt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde gekühlt und das ausgefallene Tropolon abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Eisessig-Wasser erhält man 1,5 g (52°/o der Theorie) 1',2'- Dihydroxy-4'-mehtyl-4-carbathoxy-6,7-benzotroopolon vom Schmelzpunkt 182 bis 1830C.
C15H14O6 (Molekulargewicht = 290,26): Berechnet ... C 62,06%. H 4,860/0; gefunden .... C 61,92%, H 4,950/0 Beispiel 15 Zu einer Lösung von 3 g 4-tertiärem Butyl-o-benzochinon in 30 ccm Aceton fügt man unter Umschütteln 10 ccm Wasser und dann anteilweise 1,6 g Gallussäureäthylesterhydrat. Nach vollständiger Zugabe setzt man vorsichtig weitere 10 bis 15 ccm Wasser zu. Das Tropolon scheidet sich beim Anreiben in tiefroten Blättchen aus.
Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton Wasser erhält man 0,95 g (470/0 der Theorie) 1',2'-Dihydroxy - 4' - tertiäres butyl 4- carbäthoxy -6,7- benzotropolon vom Schmelzpunkt 187 bis 1880 C.
C,8H20O6 (Molekulargewicht = 332,34): Berechnet ... C 65,050/0, H 6,07%; gefunden .... C 65,100/0, H 6,030/0.
Beispiel 16 Zu einer Suspension von 0,15 g 3-Chlor-o-benzochinon in einem Gemisch von 5 ccm Wasser und 1 ccm Aceton fügt man langsam unter Umschütteln eine Lösung von 0,1 g Gallussäureäthylesterhydrat in 1 ccm Aceton. Der orangerote kristalline Niederschlag wird nach stündigem Kühlen abfiltriert und aus Eisessig unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute an 1',2'-Dihydroxy-3'-chlor-4-carbäthoxy-6,7-benzotropolon vom Schmelzpunkt 202 bis 203°C beträgt 0,05 g (46% der Theorie).

Claims

Cl4HllO6Cl (Molekulargewicht = 310,69): Berechnet ... C 54,12%, H 3,75%, CI 11,41%; gefunden .... C 45,20%, H 3,62%, CI 11,36%; PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzotropolonderivaten aus Pyrogallol, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Pyrogallol bzw. dessen Derivate o-Chinone der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoff, beliebige Reste, insbesondere Kohlenwasserstoff- oder Alkoxyreste oder auch zusammen den Rest anderer Ringsysteme, insbesondere aromatischer, bedeuten können, einwirken läßt.

In Betracht gezogene Druckschriften: P. Karrer, Lehrb. d. organ. Chemie, 13. Auflage, 1959, S. 607.