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DE01991193T1 - Neue kristall- und solvatformen von ondansetronhydrochlorid und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue kristall- und solvatformen von ondansetronhydrochlorid und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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DE01991193T1
DE01991193T1 DE0001339707T DE01991193T DE01991193T1 DE 01991193 T1 DE01991193 T1 DE 01991193T1 DE 0001339707 T DE0001339707 T DE 0001339707T DE 01991193 T DE01991193 T DE 01991193T DE 01991193 T1 DE01991193 T1 DE 01991193T1
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ondansetron
hydrochloride
ethanol
theta
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DE0001339707T
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Judith Aronhime
Revital Lifshitz
Shlomit Weizel
Valerie Niddam
Asher Maymon
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

Ondansetronhydrochloridmonohydrat.

Claims (93)

  1. Ondansetronhydrochloridmonohydrat.
  2. Ondansetronhydrochloridmonohydrat, das etwa 5% Wasser enthält.
  3. Ondansetronhydrochloridmonohydrat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit großem Spitzenwert bei 23,3 ± 2 Grad Zwei-Theta.
  4. Ondansetronhydrochloridmonohydrat nach Anspruch 3, weiterhin gekennzeichnet durch Spitzenwerte im Pulverröntgenbeugungsmuster bei 6,1, 12,4, 17,0, 18,3, 19,2, 20,3, 20,9, 24,1, 25,8, 28,1 und 30,3 ± 2 Grad Zwei-Theta.
  5. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochloridmonohydrats nach Anspruch 1, mit den Stufen: a) Inkontaktbringen von Kristallen von Ondansetronhydrochloriddihydrat mit einem Gemisch von etwa 4% bis etwa 50% Wasser in Ethanol, b) Trennung des Ethanol-Wasser-Gemischs und c) Rückgewinnung der Kristalle als Ondansetronhydrochloridmonohydrat.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Inkontaktbringen bei der Rückflußtemperatur des Ethanol-Wasser-Gemischs stattfindet.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Dihydrat und das Monohydrat als Form A bezeichnet werden, wodurch ausgedrückt wird, daß sich ihre Kristallstrukturen gleichen.
  8. Verfahren zur Herstellung von Ondansetronhydrochloriddihydrat der Form A, mit den Stufen: a) Bereitstellen von Kristallen des Ondansetronhydrochloridmonohydrats nach Anspruch 1, b) Hydratisieren der Kristalle in einer Atmosphäre mit 50% oder mehr relativer Feuchte und c) Sammeln der hydratisierten Kristalle, die etwa 10% Kristallisationswasser enthalten.
  9. Ondansetronhydrochlorid der Form A, das zwischen etwa 5% Wasser und 10% Wasser enthält.
  10. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochlorids der Form A nach Anspruch 9, mit den Stufen: a) Suspendieren der freien Ondansetronbase in einem flüssigen Medium, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die absoluten Ethanol, ein Gemisch aus Ethanol und Isopropanol sowie Chloroform umfaßt, b) Lösen der freien Base durch Zugabe von wasserfreiem HCI zu der Suspension, c) Kristallisieren des Ondansetronhydrochlorids aus dem flüssigen Medium und d) Abtrennung der Kristalle von dem flüssigen Medium.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das flüssige Medium absoluter Ethanol ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei HCI in Bezug auf die freie Ondansetronbase in einer Menge von 1 ± 0,1 Äquivalent zugegeben wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das wasserfreie HCI als ein Gas zugegeben wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das wasserfreie HCI in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel zugegeben wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 10, wobei der absolute Ethanol erhitzt wird, um das Auflösen der freien Ondansetronbase zu beschleunigen.
  16. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochlorids der Form A nach Anspruch 9, mit den Stufen: a) Dehydratisieren von Kristallen von Ondansetronhydrochloriddihydrat durch Inkontaktbringen mit einem flüssigen Medium, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ethanol, Gemische von Ethanol und Wasser, Toluol und Gemische von Ethanol und Toluol umfaßt, b) Abtrennung des flüssigen Mediums von den Kristallen und c) Sammeln der Kristalle.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Kristalle während der Dehydratisierung mechanisch bewegt werden.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das mechanische Bewegen die Behandlung mit Ultraschall ist.
  19. Wasserfreies Ondansetronhydrochlorid.
  20. Wasserfreies Ondansetronhydrochlorid der Form B.
  21. Ondansetronhydrochlorid der Form B, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsspitzenwerte bei 10,5, 11,9, 13,0, 13,5 und 15,1 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  22. Ondansetronhydrochlorid der Form B, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsspitzenwerte bei 10,5, 11,9, 10,5, 13,0, 13,5, 15,1, 20,9, 22,7, 24,0 und 25,7 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetronhydrochlorid nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  24. Verfahren zur Behandlung von Übelkeit und/oder Erbrechen mit der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 23.
  25. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochlorids nach einem der Ansprüche 19 bis 22, bei dem man Ondansetronhydrochlorid mit einem wasserfreien Alkohol behandelt.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Lösungsmittel absoluter Ethanol ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, wobei Ondansetronhydrochlorid, das mit trockenem Alkohol behandelt wird, in der Form A vorliegt.
  28. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Behandlung bei etwa 20°C durchgeführt wird.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei Ondansetronhydrochlorid, das mit wasserfreiem Alkohol behandelt wird, in der Form A vorliegt.
  30. Verfahren nach Anspruch 25, wobei der Alkohol Ethanol, Isopropanol, 1-Butanol oder ein Gemisch davon ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei Ondansetronhydrochlorid, das mit wasserfreiem Alkohol behandelt wird, in der Form A vorliegt.
  32. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochlorids nach einem der Ansprüche 19 bis 22, bei dem man Ondansetron-HCI in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel behandelt.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Lösungsmittel absoluter Ethanol ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 32, wobei Ondansetronhydrochlorid, das mit wasserfreiem Alkohol behandelt wird, in der Form A vorliegt.
  35. Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Lösungsmittel ein Keton ist.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei Ondansetronhydrochlorid, das mit wasserfreiem Alkohol behandelt wird, in der Form A vorliegt.
  37. Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Behandlung bei etwa 20°C durchgeführt wird.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei Ondansetronhydrochlorid, das mit wasserfreiem Alkohol behandelt wird, in der Form A vorliegt.
  39. Ondansetronhydrochlorid der Form B, das eine Partikelgröße von weniger als etwa 300 μm aufweist.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetronhydrochlorid der Form B nach Anspruch 39 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  41. Ondansetronhydrochlorid der Form B, das eine Partikelgröße von weniger als etwa 200 μm aufweist.
  42. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetronhydrochlorid der Form B nach Anspruch 41 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger aufweist.
  43. Ondansetronhydrochlorid der Form B, das eine Partikelgröße von weniger als etwa 40 μm aufweist.
  44. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetronhydrochlorid der Form B nach Anspruch 43 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  45. Wasserfreies Ondansetronhydrochlorid der Form B mit einem Wassergehalt bis zu etwa 2%.
  46. Verfahren zur Herstellung von Ondansetronhydrochlorid der Form B, bei dem man HCI-Gas mit einer Toluollösung der Ondansetronbase umsetzt.
  47. Verfahren nach Anspruch 46, wobei das Ondansetronhydrochlorid bei der Rückflußtemperatur des Toluols gelöst wird.
  48. Verfahren nach Anspruch 46, wobei das gasförmige Hydrochlorid in die Toluollösung des Ondansetrons eingesprudelt wird.
  49. Ondansetronhydrochlorid der Form C und Hydrate davon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsspitzenwerte bei 6,3 und 24,4 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und andere Spitzenwerte bei 9,2, 10,2, 13,1 und 16,9 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  50. Ondansetronhydrochlorid der Form C und Hydrate davon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsspitzenwerte bei 6,3, 9,2, 10,2, 13,1, 16,9 und 24,4 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  51. Verfahren zur Herstellung des Produkts nach den Ansprüchen 49 oder 50, mit den Stufen: a) Lösen von Ondansetronbase in Ethanol, b) Zugabe einer ethanolischen Lösung von Hydrochlorid, c) Filtrieren und d) Abdampfen der Mutterlauge.
  52. Ondansetronhydrochlorid der Form D und Hydrate davon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsspitzenwerte bei 8,3, 14,0, 14,8 und 25,5 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  53. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochlorids der Form D und Hydraten davon nach Anspruch 52, mit den Stufen: a) Schmelzen von Ondansetronhydrochlorid in der Anwesenheit von Xylol und b) Zugabe der Schmelze zu Ethanol.
  54. Verfahren nach Anspruch 53, wobei Ondansetronhydrochlorid der Form A in der Anwesenheit von Xylol geschmolzen wird.
  55. Verfahren nach Anspruch 53, wobei der Ethanol eine Temperatur von etwa –15°C bis etwa Raumtemperatur aufweist.
  56. Verfahren nach Anspruch 55, wobei der Ethanol eine Temperatur von etwa –10°C aufweist.
  57. Ondansetronhydrochlorid der Form E und Hydrate davon, gekennzeichnet durch einen starken Pulverröntgenbeugungsspitzenwert bei 7,4 Grad Zwei-Theta und andere charakteristische Spitzenwerte bei 6,3, 10,5, 11,2, 12,3, 13,0, 14,5, 15,9, 20,1, 20,8, 24,5, 26,2 und 27,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  58. Ondansetronhydrochlorid der Form E und Hydrate davon, gekennzeichnet durch einen starken Pulverröntgenbeugungsspitzenwert bei 7,4 Grad Zwei-Theta und andere charakteristische Spitzenwerte bei 6,3, 10,5, 11,2, 12,3, 13,0, 14,5, 15,9, 20,1, 20,8, 24,5, 26,2 und 27,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  59. Verfahren zur Herstellung des Produkts nach einem der Ansprüche 57 oder 58, welches die Stufe der Behandlung des Ondansetronhydrochlorids in Isopropanol umfaßt.
  60. Verfahren nach Anspruch 59, wobei das Ondansetronhydrochlorid in der Form A vorliegt.
  61. Verfahren nach Anspruch 59, wobei die Temperatur des Isopropanol von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur beträgt.
  62. Ondansetronhydrochloridisopropanolat.
  63. Ondansetronhydrochlorid-Form-E-isopropanolat.
  64. Ondansetronhydrochlorid-Form-E-mono-isopropanolat.
  65. Ondansetronhydrochlorid-Form-E-hemi-isopropanolat.
  66. Ondansetronhydrochlorid der Form E, das einen Wassergehalt von bis zu etwa 10% aufweist.
  67. Ondansetronhydrochlorid der Form H und Hydrate davon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsspitzenwerte bei 7,8, 14,0, 14,8, 24,7 und 25,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  68. Verfahren zur Herstellung des Ondansetronhydrochlorids der Form H nach Anspruch 67, mit den Stufen: a) Suspendierung der Ondansetronbase in absolutem Ethanol, b) Zugabe einer Ethanollösung von Salzsäure, c) Präzipitieren unter Zugabe von Ether und d) Isolierung des Produkts.
  69. Verfahren nach Anspruch 68, wobei der Ether Methyl-tert-butylether oder Diethylether ist.
  70. Verfahren nach Anspruch 68, wobei der Ether wasserfrei ist.
  71. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetronhydrochlorid nach einem der Ansprüche 49, 50, 52, 57, 58 und 62 bis 67 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  72. Ondansetronhydrochloridmethanolat.
  73. Ondansetronhydrochloridmethanolat der Form I.
  74. Ondansetronhydrochlorid der Form I und Hydrate davon, gekennzeichnet durch einen starken XRD-Spitzenwert bei 25,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und andere XRD-Spitzenwerte bei 8,2, 9,3, 9,9, 11,1 und 24,9 ± 0,2 Grad.
  75. Ondansetronhydrochlorid der Form I und Hydrate davon, gekennzeichnet durch einen starken XRD-Spitzenwert bei 25,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und andere XRD-Spitzenwerte bei 8,2, 9,3, 9,9, 11,1, 13,9, 16,0, 17,0, 21,0, 22,6, 25,8, 27,3 und 28,0 ± 0,2 Grad.
  76. Ondansetronhydrochlorid der Form I und Hydrate davon, gekennzeichnet durch einen starken XRD-Spitzenwert bei 25,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta und andere XRD-Spitzenwerte bei 6,9, 8,2, 8,7, 9,1, 9,3, 9,9, 11,1, 11,6, 13,8, 16,1, 16,9, 17,9, 21,1, 22,7, 25,7, 26,6, 27,4 und 27,9 ± 0,2 Grad.
  77. Verfahren zur Kristallisierung von Ondansetronhydrochlorid der Form I, welches das Aussetzen von Ondansetronhydrochlorid an Methanoldampf umfaßt.
  78. Verfahren nach Anspruch 77, wobei das Aussetzen über einen Zeitraum von etwa drei Wochen oder weniger erfolgt.
  79. Verfahren nach Anspruch 77, wobei das Aussetzen bei Raumtemperatur erfolgt.
  80. Verfahren nach Anspruch 77, wobei Ondansetronhydrochlorid der Form A Methanoldampf ausgesetzt wird.
  81. Verfahren nach Anspruch 77, wobei Ondansetronhydrochlorid der Form B Methanoldampf ausgesetzt wird.
  82. Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem Ondansetronhydrochlorid der Form B mit den Stufen: a) Lösen der Ondansetronbase in absolutem Ethanol, b) Zugabe einer Ethanol/Salzsäure-Lösung und c) Filtrieren.
  83. Verfahren nach Anspruch 82, wobei der Ethanol im wesentlichen wasserfrei ist.
  84. Verfahren nach Anspruch 82, wobei die Ondansetronbase und die Ethanol/Salzsäure-Lösung bei Raumtemperatur gemischt werden.
  85. Verfahren nach Anspruch 82, wobei das Gemisch der Ondansetronbase auf Rückflußtemperatur erhitzt wird.
  86. Verfahren nach Anspruch 82, wobei die Ondansetronbase und die Ethanol/Salzsäure-Lösung über einen Zeitraum von etwa 30 bis etwa 70 Stunden bei Raumtemperatur gemischt werden.
  87. Ondansetronhydrochlorid mit einer Partikelgrößenverteilung mit 100% Partikelgröße unter etwa 100 μm.
  88. Ondansetronhydrochlorid mit einer Partikelgrößenverteilung mit 100% Partikelgröße unter etwa 50 μm.
  89. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetron mit einer Partikelgrößenverteilung mit 100% Partikelgröße unter etwa 200 μm und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  90. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetron mit einer Partikelgrößenverteilung mit 100% Partikelgröße unter etwa 100 μm und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  91. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetron mit einer Partikelgrößenverteilung mit 100% Partikelgröße unter etwa 50 μm und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  92. Verfahren zur Behandlung von Übelkeit und/oder Erbrechen, das die Stufe der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 91 an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
  93. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ondansetronhydrochlorid der Form I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
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