DD299946A5

DD299946A5 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DD299946A5
Application number: DD339325A
Authority: DD
Original assignee: Kinaform Technology
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-04-02
Publication date: 1992-05-14
Also published as: DE69003568D1; AU622526B2; US5026559A; AU5079290A; DE69003568T2; HU214576B; EP0391518A3; AR244088A1; HUT74088A; EP0391518B1; EP0391518A2; JPH02289512A; MX166703B; HU900583D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Praeparaten mit verzoegerter Wirkstoffabgabe, die laenger anhaltende und konstantere Konzentrationen eines Arzneimittels im Blut ergeben. Die pharmazeutischen Praeparate bestehen aus Teilchen von mehrwandig beschichtetem Arzneimittel, die so hergestellt werden, dasz Arzneimittelkerne mit einem enterischen oder Darmueberzug, der sich nicht leicht im Magen loest oder dispergiert, sich aber im Darm leicht loest oder dispergiert, und einem aeuszeren Steuerueberzug, der sich nicht leicht im Darm loest oder dispergiert, aber eine Abgabe des Arzneimittels durch den Steuerueberzug hindurch gestattet, ueberzogen werden.{Verfahren; Herstellung; pharmazeutische Praeparate; verzoegerte Wirkstoffabgabe; Humanmedizin; Veterinaermedizin}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate können in der Humanmedizin und Veterinärmedizin als Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabeverwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Wie bekannt ist, liegt die maidmale Wirkungszeit vieler pharmazeutischer Präparate, besonders jener, die ein Arzneimittel, wie Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Propranololhydrochlorid oder Dextromethorphanenthahen, nur bei wenigen Stunden wegen biologischer Veränderung und/oder Ausscheidung des Medikaments im Körper. Folglich müssen in häufigen Abständen wiederholte Dosierungen vorgenommen werden, um über lange Zeit eine therapeutische Konzentration des Arzneimittels zu bekommen. Außerdem lösen sich diese Arzneimittel gewöhnlich leicht in den Verdauungssäften, so daß die Gesamtdosierung unmittelbar an die Blutbahn abgegeben wird. Nach anfänglichen hohen Spitzenkonzentrationen nimmt der Arzneimittelspiegel in der Blutbahn wegen der biologischen Ausscheidung konstant ab, so daß es am Ende der Periode zwischen zwei Dosierungen nur eine geringe oder gar keine therapeutische Wirkung gibt. Folglich fluktuiert die therapeutische Wirkung zwischen Dosierungen entsprechend Spitzen und Tälern im Arzneimittelspiegel im Blut, wie üblicherweise durch die Verhältnisse von Tal zu Spitze gemessen wird.

Viele Versuche wurden gemacht, um zeitlich verzögerte pharmazeutische Präparate zu entwickeln, die eine konstantere Konzentration des Arzneimittels im Blut über mehrere Stunden ergeben.

Ein bekannter Versuch Ist der, beispielsweise Aspirin mit einem Kapselwandmaterial, das eine langsamere Auflösungsgeschwindigkeit als freies Aspirin ergibt, in Mikrokapseln einzuschließen. Die jüngsten Arbeiten in dieser Hinsicht ergeben sich aus den US-Patentschriften 3155590,3341416,3488418 und 3531418. Jene Patente beschreiben unter anderem das Dispergieren von Aspirinteilchen in Ethylcellulose enthaltender Cyclohexanlösung und anschließende Einführung eines eine Phasentrennung induzierenden Mittels, wie von Butylkautschukoder Polyethylen. Beim Kühlen werden dieAspirinteilchen mitEthylcelluIose überzogen. Die überzogenen Teilchen werden dann mit Tablettierungshilfsmrttelnvemnischtundzu Tabletten in Dosierungsgröße geformt. Beim Einnehmen zergehen die Tabletten schnell und werden die einzelnen Teilchen von eingekapseltem Aspirin im Magen verteilt Die Magensäfte diffundieren langsam durch die Kapselwände, lösen das Aspirin, und das gelöste Aspirin diffundiert langsam durch die Kapsetwände in den Körper. Obwohl der resultierende Gehaltim Blutmeßbar verzögert wird, diffundiert das Aspirin schnell genug in den Körper, um einen anfangs hohen Blutspiegel zu ergeben, der innerhalb einiger Stunden ziemlich rasch abnimmt. Diese Auflösungseigenschaften ergeben unerwünschte Kurven der Blutaspirinkonzentration gegen die Zeit.

An erster Stelle ist die zum Erreichen therapeutischer Gehalte nach der Einnahme erforderliche Zeh langer bei zeitlich verzögertem Aspirin als bei freiem Aspirin. Aus diesem Grund wurde vorgeschlagen,freies Aspirin mit überzogenen Aspirinteilchen zu tablettieren. Siehe beispielsweise die US-PS 3115441, die beschreibt, Aspirinteilchen mit einer Reihe von Oberzügen darauf mit unüberzogenem Aspirin zu vermischen und so zu tablettieren, daß die überzogenen Teilchen von unüberzogenem Aspirin eingeschlossen werden. Nach dem Verfahren hergestellte Tabletten haben den Vorteil einer unmittelbaren Abgabe, da das freie Aspirin (welches die Anfangsdosierung bildet) sich unmittelbar nach der Einnahme auflöst. Wie bei den anderen oben diskutierten Präparaten zergehtaber die Tablette rasch im Magen. Sieheauch die US-PS 4025613, wo eine mehrschichtige Tablette beschrieben ist Eine Schicht umfaßt mit Celluloseacetatphthalat beschichtetes Aspirin, und die andere Schicht ist freies Aspirin. Obwohl nach diesem Verfahren hergestellte Aspirintabletten erwünschte Abgabeeigenschaften in vitro zeigen, sind jedoch, wie in derUS-PS 4520 009 beschrieben ist, mit der Herstellung Verfahrensschwierigkeiten verbunden. Gemäß der letzteren US-Patentschrift soll eine Verbesserung darin bestehen, daß ein Verarbeiten in großen Ansätzen angeblich eine Erleichterung schafft. Gemäß dieser Patentschrift wird ein Gemisch von Aspirin, mikrokristalliner Cellulose, Celluloseacetatphthalat, Weichmacher, Malsstärke und Schmiermittel zu Tabletten verpreßt Es gibt keine Mikroeinkapselung als solche gemäß dieser Literaturstelle, und folglich werden die Vorteile einer Dosierung mit vielen Einheiten durch mikroeingekapselte Teilchen zugunsten der Vereinfachung des Verfahrens aufgegeben.

Mit mikroeingekapselten Teilchen nimmt, wie oben diskutiert, die Auflösungsgeschwindigkeit rasch ab und muß die Blutaspirinkonzentration 2bis3h den therapeutischen Wert stark überschreiten, um nach 8h noch einegeeignete Aspirinkonzentration zu haben. Folglich wurden Bemühungen unternommen, die Auflösungsgeschwindigkeit einzustellen und so das Timing verzögerter Wirkstoffabgabe zu steuern. Siehe beispielsweise die US-PS 3492397, gemäß der die Auflösungsgeschwindigkeit durch Einstellung des Wachs/Ethylcellulose-Verhältnissesdes durch Aufsprühen aufgebrachten Oberzuges gesteuertwerdensoH,unddieUS-PS4752470,bei der die gesteuerte Wirkstoff abgabe für Indomethacin In Abhängigkeit von dem Verhältnis von Ethylcellulose zu Hydroxypropylcellulose indem Oberzug variiert wird. Siehe auch die US-Patentschriften 4205060und3488418,in denen angegebenist, daß die Auflösungsgeschwindigkeit verschiedener Arzneimittel durch Variieren der Dicke des auf diesen Arzneimitteln aufgebrachten Überzuges gesteuert werden kann.

So wurden nicht nur Aspirin, sondern auch andere mit Verdauungsflüssigkeiten lösliche Arzneimittet behandelt oder vermengt, um eine bessergesteuerte Abgabe des Arzneimittels indem Verdauungssystem zu erreichen. Wie erwähnt, schlossen viele jener Versuche Einkapselungsverfahren ein.

Ein anderes Verfahren, um eingekapselte pharmazeutische Zusammensetzungen zu bekommen, ist in der europäischen OffenlegungsschriftNr.77956diskutIert. Diese beschreibt die Verwendung von Mikrokapseln, die ein überzogenes Kernmaterial, wie pharmazeutische Verbindungen und Nährstoffe, enthalten. Der Überzug wird durch Dispergieren des Kernmaterials in einer Lösung aufgebracht, die Ethylcellulose als das wandbildende Material enthält. Eine Phasentrennung der Ethylcellulose aus der Kernmaterialdispersion erfolgt durch Kühlen der Dispersion. Während dieses Kühlens wird ein Darmpolymermaterial bzw. enterisches Polymermaterial in die EthylceUuloseüberzugswände eingearbeitet, indem das Darmpolymermaterial unter Rühren zugegeben wird, während die Ethylcellulose sich noch im Gelzustand befindet. Das so zugegebene Darmpolymermaterial dringt in die Überzugswände ein und wird darin dispergiert. Wenn die Mikrokapseln verabreicht werden, erfolgt die Abgabe des

Wirkstoffes nicht allgemein im Magen. Das Darmpolymermaterial wird jedoch leicht im Magen-Darm-Kanal aufgelöst, wodurchJf die Mikrokapseln porös werden. Die Porosität der Mikrokapseln fördert die rasche Abgabedes Wirkstoffes im Verdauungskanal. Ein ähnlicr-ar Versuch findet sich in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 12614/81, die am 23. März 1981 veröffentlicht wurde. Diese beschreibt eine Darmschutzüberzugszusammensetzung, die sich nicht leicht in sauren Magensäften löst, aber rasch (innerhalb von Minuten) bei dem pH-Wert aufgelöst wird, der sich in den Därmen findet. Der Darmüberzug ist eine wäßrige Dispersion beispielsweise von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, eines Geliermittels, wie Diacetin, und von Hydroxyp-ropylmethylcellulose. Siehe auch die japanische Patentveröffentlichung Nr.11687/81, die am 16. März 1981 veröffentlicht wurde und die Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als Darmüberzug verwendet Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Systeme sind im wesentlichen Mechanismen mit „verzögerter" Abgabe. Es gibt eine Verzögerung der Arzneimittelabgabe im Magen, doch wenn das überzogene Arzneimittel den Darm erreicht, erfolgt die Medikamentenabgabe rasch. Es gibt keine verzögerte Arzneimittelabgabe im Darm.

Noch andere Systemefür das Einkapseln oder Überziehen pharmazeutischer Präparate sind bekannt Beispielsweise diskutieren Lehmann et al in .Practical Course in Lacquer Coating (Rohm Pharma)" mögliche Kombinationen von Überzugsmitteln. Sie schlagen de Verwendung mehrschichtiger Dragees vor, um das erwünschte Abgabeprofil zu bekommen. Sie beschreiben die Verwendung von Gemischen von EUDRAGIT-Acrylharz-Verzögerungsüberzügen und Lacksubstanzen, die gegen Magensäfte resistent sind, wenn die Aufgabe darin besteht, das Abgabeprofil zu modifizieren. Sie beschreiben aber keine speziellen Rezepturen oder Richtlinien für das Erreichen eines erwünschten Abgabeprofils.

Beachtet werden sollte auch die US-PS 4728512, die-die Verwendung von drei bestimmten Abgaberezepturen beschreibt Das Präparat besteht aus drei Gruppen von Sphäroiden, die aktive medizinische Substanz enthalten. Die erste Gruppe von Sphäroiden ist unüberzogen und zergeht schnell bei der Einnahme, um eine Anfangsdosis von medizinischer Substanz freizusetzen. Eine zweite Gruppe von Sphäroiden ist mit einem pH-empfindlichen Überzug versehen, um eine zweite Dosis zu ergeben, und schließlich ist eine dritte Gruppe von Sphäroiden mit einem pH-unabhängigen Überzug versehen, um eine dritte Dosis zu ergeben. Die US-Patentschrift verwendet drei bestimmte Sphäroide, die in einer Dosierungskapsel eingekapselt sind, und nicht eine einzige mikroeingekapsette Sphäroidzusammensetzung. Folglich besteht das Ergebnis aus drei bestimmten Abgaben in unterschiedlichen Zeiten anstelle einer gleichförmigen verzögerten Wirkstoffabgabe. Außerdem gibt es bei Verwendung dieser Formulierung nur eine sehr begrenzte Flexibilität beim Erreichen verschiedener Abgabeprofile. Schließlich wird auf die europäische Offenlegungsschrift 239361 und die schwebende europäische Patentanmeldung 87 302518.3 hingewiesen. In der schwebenden Anmeldung ist ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffcbgabe beschrieben, das ein doppelwandig überzogenes Arzneimittel umfaßt, welches als Innenwand einen Mikroeinkapselungssteuerüberzug, wie Ethylcellutose, und einen Außenwanddarmüberzug, wie Celluloseacetatphthalat, hat. Ein solches doppelwandiges Material gibt weniger als 10% Kernmaterial je Stunde während des Aufenthaltes im Magen ab, setzt aber das Kernmaterial im Darm langsam frei, um einen geeigneten Arzneimittelspiegel während acht oder mehr Stunden zu bekommen. Obwohl dies ein verbessertes Ergebnis ist, würde ein System, das eine längere Verzögerung bei der Auflösung von Arzneimfcel aus der langsam freisetzenden Komponente liefert, größere Flexibilität für verzögerte Abgabeprofile ergeben, besonders für einmal am Tag verabreichte Formulierungen mitverzögerterWirkstoffabgabe bei einer Vielzahl von Arzneimitteln, j

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Heistellung neuer besserer pharmazeutischer Präparate mit verzögerter Wirkstoff abgabe.

Darlegung des Wesens der .Erfindung

Die Aufgebe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mitverzögerterWirkstoffabgabe, die ein längeres Dosierungsintervall haben, konstantere Blutkonzentrationswerte ergeben, wirtschaftlich hergestellt werden können und die Vorteile von Formulierungen mit mehreren Einheiten haben.

Nach der Erfindung wird diese Aufgabe durch Mehrfacheinheiten von Mikroteilchen in der Form eines mehrwandig überzogenen Arzneimfeels gelöst, das ein Kemarzneimittel, als Innenwand einen Darmüberzug, vorzugsweise mit einer festen Säure in den Darmüb&rzug eingelagert oder als Schicht auf ihm, und dann als Außenwand einen Mikroeinkapselungssteuerüberzug hat. Nach dem Einrahmen der Dosis verhindert die Säure in dem Darmüberzug oder die Säureschicht zwischen dem Darmüberzug und dem Steuerüberzug eine Arzneimittelfreisetzung, indem das Darmmaterial bzw. enterische Material auf einem niedrigen pH-Wert gehatten wird. Gegebenenfalls wird die Säure durch die Verdauungsflüssigkeiten aufgelöst und diffundiert aus oder wird neutralisiert. Anschließend an die Entfernung oder Neutralisierung der Säure diffundiert die Darmflüssigkeh mit höherem pH-Wenir. den Darmüberzug, und das Arzneimittel wird gelöst und durch den Außenwand-Steuerüberzug in gesteuerter Weise freigegeben.

Die Länge der Zeit für die Verzögerung wird durch die Menge der vorhandenen Säure und die Neutralisations- oder Lösungsg-eschwindigkeit und die Diffusion der Säure und/oder die Zeit, die zum Lösen oder Dispergieren des Darmmaterials erforderlich ist, gesteuert. Die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit anschließend an die Verzögerung wird durch die Geschwindigkeit der Arzneimittelauflösung aus dem Kern und die Geschwindigkeit der Diffusion durch den Außenwc.-idsteuerüberzug bestimmt. Übermäßige Arzneimittelkonzentrationen werden auf ein Minimum herabgesetzt, und die konstante Langzeitfreisetzung des Arzneimittels wird maximiert.

Der Innenwanddarmüberzug ist vorzugsweise ein Mikroeinkapselungsüberzug, wie ein Polymethacrylsäure/ acrylsäurecopolymer oder Celluloseacetatphthalat. Beides sind bekannte Überzugsmaterialien. Innenwanddarmüberzüge von dieser Nriir verhindern stark die Freisetzung des Kernarzneimittels bei einem pH-Wert unter 5, wie er durch die gegebenenfalls enthaltene Säure oder durch die Magenflüssigkeit hervorgerufen wird. Solche Darmüberzüge lösen sich jedoch bei pH 5,5 bis 7,5, wie e: sich nach der Diffusion oder Neutralisation der Säure, falls solche vorhanden ist, findet, um die Freisetzung des Arzneimfcsls in dem Darm zirgestatten. Andere Darmüberzüge können verwendet .verden, solange sie sich nicht leicht in der sauren Ut.gebung auflösen oder darin dispergieren, die durch die in den Darmüberzug eingearbeitete oder auf ihr als Schicht

aufgebrachte Säure oder durch die Magensäfte nervorgerufen wird, sich aber in der Darmflüssigkeit der Därme aufl ösen oder darin dispergieren. Beispielsweise sind Hydrox'.aropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxyethylethylcellulosephthalat.CelluloseKetatteirahydrophthalat, Acrylharz, Celluloseacetettrimellitat oder andere filmbildende Materialien, die sich im Darm auicsen oder darin dispergieren, aber im Magen intakt bleiben, mögliche Alternativen.

Die Säure wird aus der Gruppe der festen, nicrnziftigen Säuren, die den pH-Wert niedrig genug halten können, um die Darmeigenschaften oderenterischen Eigenschaften des Kerns zu bewahren, ausgewählt. Beispielsweise sind mögliche Alternativen Zitronensäure, Ascorbinsäure, Accinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Milchsäure und Bernsteinsäure oder polymere Säuren und saure Ionenaustauscherharze, wie Carboxymethylcellulose und Amberlite IRP-64 (Rohm and Haas, Philadelphia, PA).

Der als Außenwand verwendete Mifcroeinkapssiungssteueruberzug wird vorzugsweise aus der Gruppe der Methacrylsäureester«!polymere und EthylcelLlose ausgewählt. Beides sind übliche Mikroeinkapselungsüberzüge, die sich im Magen oder in den Därmen nicht leicht !ösen ooer dispergieren, die aberdie Abgabe des wasserlöslichen Arzneimittels durch die Kapselwand gestatten.

Das Kernarzneimittel sollte ein solches sein, das in den Verdauungsflüssigkerten annehmbarlöslich ist, um langsam durch den als Außenwand verwendeten MikroeinkapselL-ngssteuerüberzug in den Darm freisetzbar zu sein. Bevorzugt sind Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Propranololhycrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid, Disopyramidphosphat und Furosemid. Andere geeignete Arzneimittel, die in Verdauungsflüssigkeiten löslich sind,sind beispielsweise verschiedene Vitamine, Mineralien, Antibiotika und andere Analgetika. Der bevorzugte Größenbereich von Arzneimittelkörnern liegt bei etwa 100 bis etwa 2000 pm, stärker bevorzugt bei 5CG bis 800 μπη.

Arzneimittelkörner werden vorzugsweise mit einem Darmüberzug durch ein Coazervierungsverfahren, Sprühbeschichtungsverfahren oder anderes Verfahren aufgebracht. Das Sprühbeschichtungsverf ahren ist am meisten bevorzugt. Der Oberzugsanteil desmikroeingecapselten Kernarzneimittels mit dem Darmüberzug liegt vorzugsweise bei etwa 4 bis 25% des Gesamtgewichtes des mit Damvnaterial überzogenen Kügelchens, je nach der Korngröße und Arzneimittellöslichkeit Dies führtzueinerlnneswanddickezwischenetwaSundetwa 100 pm. Wenn die Säure als einegetrennte Schicht vorhanden ist, wird sie auch durch Sprühbeschichten oder andere Verfahren aufgebracht. Der Oberzugsanteil für die Säureschicht liegt vorzugsweise bei 0 bis 50% des Gesamtgewichtes des mit Säure beschichteten Kügelchens, je nach der .erwünschten Verzog erungszeh.Dies führt zu einer Säureschichtdicke zwischenOund etwa 150 pm. Alternativ kann Säure in den Da rmüberzug in einer Menge im Bereich von ewa 0 bis 50 % des Gesamtgewichtes des Oberzuges eingearbeitet werden. Der Überzugsanteil der Kombination von Säureüterzug und Dsrmüberzug Iiegtvorzugsweisebei4 bis 50%, was zu einer Innenwanddicke von etwa 5 bis 200 um führt. Der Überzugsanteil des als Außenwand verwendeten Mikroeinkapselungssteuerüberzuges ist vorzugsweise etws 3 bis 20% des Gesamtgewichtes des fertigen Kügelchens und stärker bevorzugt etwa 4 bis 10%, je nach der Körnchengröße, der Arzneimittellöslichkeit und der erwünschten Abgabegeschwindigkeit. Dies führt zu einer Außenwanddicke von etwa 5 bis 50 um. Die Gesamtmikroteilchengröße liegt bei etwa 110 bis 2300 pm. Mehrere Einheiten dieser Mikroteitchen werden in einer Gelatinekapsel vereinigt oder zu einerTablette verpreßt, um die erwünschte Dosierungsmenre zu erhalten.

In dieser Form gibt das mehrwandig überzogne Medikament keine wesentlichen Mengen an Arzneimitteln an den Magen ab. Der Innenwanddarmüberzug löst oder dispercert sich jedoch in den Därmen, nachdem die Säure, wenn solche in der Mikrokapsel anfänglich vorhanden ist, neutralisiert wurde,sich gelöst hatte oder wegdiffundierte. Da der als Außenwand verwendete Mikroeinkapselungssteuerüberzis bleibt, wird das Arzneimittel langsam und stetig an die Därme abgegeben. Die Mikroteilchen für Mehrfacheinheiten können auch mit anderen Anteilen von freiem und/oder zeitlich verzögertem Arzneimittel vermischt oder konzentrisch beschichtet werden. Das Gemisch kann entweder in Kapseln oder in Tabletten zusammen mit anderen üblichen Bestandteilen, wie Bindemitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln usw. untergebracht werden. In dieser Form wird freies Arzneimittel unmittelbar in den Magen abgegeben. Das mehrwandig beschichtete Medikamentgibt kein Arzneimittel an den Magen ab, sondern stattdessen an die Därme. Nach einer Zeitverzögerung, die durch die in die Mikrokapsel eingeschlossene Säuremenge bestimmt wird, wird Arzneimittel langsam und stetig von dem mehrwandig beschichteten Teil des Gemisches aufgrund des oben diskutierter Mechanismus freigesetzt. Das Gemisch liefert somit sowohl unmittelbare als auch verzögerte Freisetzung des Arzneimittels.

Unabhängig davon, ob'die Mikroteilchen nach der Erfindung mit freiem oder einwandig beschichteten Arzneimittel zusammengepackt werden oder nicht, bekonvnt man folgende Vorteile durch Verwendung der Mehrfacheinheiten dieser Mikroteilchen:

a) Es gibt eine gleichmäßigere und längere verzogene Freisetzung des Arzneimittels, da jedes Mikroteilchen individuell wirkt und im gesamten Magen-Darm-Kanal ver&rt wird, so daß man eine statistisch günstige Abgabe bekommt.

b) Mögliche Reizung des Magen-Darm-Kan=!= durch das Arzneimittel wird wegen der geringen, lokalisierten individuellen Freisetzung durch jedes Mikroteilchen auf ein Minimum herabgesetzt·

c) Die Gefahr einer Oberdosierung infolge dss .Aufplatz*-. .Konzentrationsstoß"- und _<rKumuIations"-Effektes, die bekanntermaßen mitgroßen nichtverzög=rsn Dosierungen oder bei vorzeitiger Freisetzung verzögerterDosierungen infolge von Defekten auftreten, wird tatsachlich ELjgescheltet, ca die kleinen, einzeln freisetzenden Mikroteilchen eine verzögerte statistische Freisetzung gewährleisten. Eir-s vorzeitige Freisetzung durch ein defektes Mikroteilchen ist unbedeutend, da jedes Mikroteilchen nur einen Eruchteil d=- resamien Arzneimitteldosierung ausmacht.

Demnach bekommt man mit der vorliegende- Erfindung ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das eine erwünschte Freisetzungskine;i'< und einer besseren therapeutischen Indexhat und/oder wirtschaftlicher zu produzieren ist und die erwünschten Eigenschaften einer Me-nacheinheitscosierung besitzt. Man bekommt ein mehrwandig überzogenes Medikament, das entweder allein oder mit anr-sren Anteilen von freiem und/oder zeitlich verzögertem Arzneimittel als ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter \Vcxstoffabgabe vereinigt werden kann.

Das bevorzugte mehrwandig überzogene M&iicament nach der Erfindung ist ein kornartiger Arzneimittelkern, der mit einem inneren Darmüberzug bzw. enterischen Überr.g aus Polyrnethacrylsäure/acryfsäure-Copolymer oder Celluloseacetatphthalat mikroelngekapseltist, wonach eine 2itronenss_re-,Acipins£ure-od3rsaureionenaustauscherharzschicht folgt und dann ein als

Außenwand dienender mikroeingekapse lter Steuerüberzug aus Ethylcellulose oder einem Methacrylsiureestercopolymer folgt. Eine alternativ bevorzugte Ausführungsform ist das Einarbeiten von Zitronensäure in dem Darmüberjg aus PolymethacrylsäureZ-acrylsäure anstelle einer Schicht der Säure auf dem Darmüberzug.

Beispiele von Arzneimitteln, die als der Arzneimittelkern verwendet werden können, sind am meiste·- bevorzugt Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Propranololhydrochlorid, Funosemid, Disopyramidphosphat und Dextromethorphanhydrobromid. Außer diesen Arzneimittelklassen können auch noch andere verwendet werden. Beispielsweise können Vitamine, Mineralien, Antibiotika und Analgetika im Arzneimittelkern verwertet werden. Solange das Arzneimittel genügende Löslichkeit hat, um durch den als Außenwand verwendeten Mikroeinkapsei-ngssteuerüberzug an die Därme abgegeben werden zu können, d.h. eine Größe von etwa 100bis 2000 pm hat, und die mehrbändige Struktur nach der Erfindung als Aufbringung auf dem Arzneimittelkorn haben kann, ist es brauchbar.

Wie erwähnt, sollte der als Außenwand verwendete Mikroeinkapselungssteuerüberzug ein solcher Sein, der sich nicht leicht im Magen oder den Därmen auflöst oder dispergiert. Er muß jedoch gestatten, daß die wäßrigen DarmSüssigkehen durch die Kapselwand diffundieren, den wasserlöslichen Arzneimittelkern auflösen und langsam durch die Kapselwand diffundieren bzw. den Kern auslaugen. Es sollte ein Material sein, das vorzugsweise durch Coazervierung, Sprühbeschichtung oder andere Verfahren auf den Arzneimittelkern aufbringbar ist.

Celluloseacetatphthalat oder ein Polymethacrylsäure/acrylsäure-Copolymer ist der bevorzugte Innenwanddarmöberzug. Diese Materialien sind auch besonders bevorzugt, da sie eine undurchlässige Barriere bilden, die sich bei cem niedrigen pH-Wert, der von der in der Mikrokapsel eingeschlossenen Säure oder durch die Magensäfte im Magen hervorgerufen wird, nicht leicht löst oder dispergiert. Stattdesseji bleiben sie unter diesen Bedingungen ungelöst. Doch bei den höheren jH-Werten der Darmflüssigkeiten lösen oder dispergieren sich diese Darmüberzüge bzw. enterischen Oberzüge. Ärgere Materialien, die für diesen Zweck benutzt werden können, sind Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetachthalat, Hydroxyethylcellulosephthalat, Celluloseacetattetrahydrophthalat, Acrylharz, CelluloseacetattrimelSxat und Phthalat- oder Polyphthalatester von filmbildenden Polymeren, wie jenen, die bereits erwähnt wurden.

In einem Fließbettsprühbeschichtungsverfahren wird ein Innenwanddarmüberzug gebildet, indem man Celluloseacetatphthalat oder ein Polymethacrylsäure/acrylsäure-Copolymer auf den kornartigen Arzneimittelkern, wie Dextromethorphan, aufsprüht. Danach läßt man den Innenwanddarmüberzug trocknen. Eine Säureschicht wie aus Zitronensäure, Adipinsäure oder einem sauren Ionenaustauschern, wird dann auf den Innenwanddarmüberzug als Beschichtung aufgesprüht. Nachdem man die Säureschicht hattrocknen lassen, wird als Außenwand ein mikroeinkapselnder Steuerüberzug auf die Säureschicht aufgesprüht. Der Überzugsanteil der lnnenwanddarmüberzugsphase liegt vorzugsweise bei etwa 4% bis 25% und siärker bevorzugt bei etwa 5% bis 10%. Der Überzugsanteil der Säureschicht liegt vorzugsweise bei 0 bis 50%. Der Überzugsarceil des Mikroeinkapselungsüberzuges als Außenwand liegt vorzugsweise bei etwa 3% bis 20% und stärker oevorzugt bei etwa 4% bis 10%. Die Überzugsanteile bestimmen die Wanddicke, wie oben diskutiert, was zu einem Bereich der kinenwonddicke von etwa 5 bis etwa 100 pm, einer Säureschichtdicke von etwa 0 bis 150 pm und einer Außenwanddicke von etwa 5 bis 50μπι führt. Stattdessen können die Säureschicht und die Darmschicht in einer einzigen Schicht vereinigt werden, die vorzugsweise 0 bis 50Gew.-% Säure enthält. Der Überzugsanteil für diese Schicht liegt vorzugsweise bei 4 bis 50%, was zu einer Wanddicke von 5 bis 200 μηι führt. Der Außenwandsteuerüberzug wird dann, wie oben beschrieben, aufgebracht.

Die Länge der Zeit für die Verzögerung wird durch die Menge der vorhandenen Säure in der Mikrokapsel und die Geschwindigkeit der Löslichkeit und Diffusion oder Neutralisation der Säure gesteuert. Wie erwähnt, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels nach der Verzögerung durch die Geschwindigkeit der Arzneimittelauflösung aus dem Kern und die Geschwindigkeit der Diffusion durch die Barriere bestimmt. Die nachfolgenden Tabellen erläutern, =aß die Säure die Undurchlässigkeit der Darmschicht aufrechterhält, was eine Freisetzung von Arzneimittel so lange wie 4 h verhindert.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Zwei pharmazeutische Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit 28% aktivem Dextromethorphan, 16% Darmüberzug, 20% Zitronensäureüberzug und 4% und 6% Steuerüberzügen wurden unter Verwendung des Wurssr-Verfahrens folgendermaßen hergestellt:

A. Dextromethorphankügelchen (28%) wurden durch Wurster-Beschichtung von Zuckerkügelchen mit 25/30 Maschen mitder folgenden Formulierung 1 hergestellt:

Formulierung 1: Dextromethorphanhydrobromid-Beschichtungsformulierung Dextromethorphan HBr 40%

Opadry(1)VS-1-7006 . 5% - .

Talkum 2%

Wasser 53%

(1) Bindemittel von Colorcon, West Point, PA.

B. Die Dextromethorphankügelchen wurden dann Wurster-beschichtet, um 16% Überzug von Innercarrr.beschichtung mit der folgenden Formulierung 2zu erzeugen:

Formulierung 2: Darmbeschichtungsformulierung

EudragitL30D(3) 70% Myvacet 9.40 (4) 3%

Talkum 2%

Tween80(5) 0,2%

Wasser 24,8%

(3) Ein Polymethacrylsäure/acrylsäure-Copolymer von Rohm Pharma GmbH,Weiterstadt,Westdeutschland.

(4) EinWeichmachervonDistalIationProducts,lnc.,Rochester,NY.

(5) Ein Emulgiermittel von ClCAmericas, Newcastle, DE.

C. Die inneren mit Darmüberzug versehenen Dextromethorphankügelchen wurden dann mit20%Zitronensäure unter Verwendung derfolgenden Formulierung 3beschichtet:

Formulierung 3: Zitronensäureschichtformulierung Zitronensäure 45%

PovidoneK30(6) 6%

Talkum 4%

Wasser 45%

(6) Ein Bindemittel von GAF,TexasChy,TX.

e D. Schließlichwurden nach dem Wurster-Verfahren4%und6%Außensteuerschichten unterVerwendung derfolgenden

ir Formulierung 4 aufgebracht:

Formulierung 4: Steuerüberzugformulierung EudragitE30DC7) 71.5% Magnesiumstearat 3,5%

Wasser 25,0%

(7) Ein Methacrylsäure/acrylsäureester-CopoIymer von Rohm Pharma GmbH,Weiterstadt,Westdeutschland.

Die resultierenden Mikroteilchen hatten einen mittleren Durchmesser des komförmigen Arzneimittelkernes (d. h. des Dextromethorphankügelchens) von etwa750pm, einen inneren Darmüberzug von etwa 20 pm Dicke, einefesteSIureschicht von etwa 30 pm Dicke und äußere Steuerüberzüge von etwa 5 und8pm Dicke für einen mittleren

>t- Gesamtmikroteilchendurchmesservon etwa 850 pm.

E. EineLösungsuntersuchungwurdemitdenoben hergestellten Mikrokapseln folgendermaßen durchgeführt: Tabelle!

%Gel5stes VerstricheneZeit 4-%-Steuerüberzug 6-%-Steuerüberzug

0,50h 0 0

1,00h 1,3 0

1,50 h 6,7 2,5

2.00 h 9,4 2.7

3.00 h 20.2 7,2

5.00 h 36,9 14.8

Die Versuchewurden unterVerwendung der USP XXI-Korbmethodedurchgeführt Der Korb wurdemitetwa 500mg Probe beladenundmit50U/min5hin einem 1+BehäItergedreht, dereinen Puffermit einem pH-Wertder Darmflüssigkeiten, d.h. pH6Äenthielt.WieTabellelzeigt,hältdieSäureschichtvon20%dieUndurchlässigkeitderDarmschichtvon16%während etwa2h und ergibt so die erwünschte verzögerte Freisetzung des Arzneimittels (Dextromethorphanin Tabelle I). Wie ersichtlich ist, diffundiertdas Kernarzneimittel ausden Mikrokapseln mitgesteuerter Geschwindigkeit, wenn die Säure ausdiffundiertund neutralisiert wird und dasDarmüberzugspolymeroderenterische Polymeraus der Säureform in die Salzform umgewandelt wird. Die Verwendung eines dünneren Steuerüberzuges vermindert die Verzögerungszeit und steigert die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit.

Beispiel 2

Ein zweiter Ansatz von Mikroteilchen wurde hergestellt. Diese Mikroteilchen wurden wie in Beispiel 1 mit einem 6%igen Steuerüberzug hergestellt, jedoch mit derAusnahme, daß die Dextromethorphankügelchen 22,2% Wirkstoff waren und die folgende Formulierung 5fürdieSäureschichtvon20%verwendetwurde:

Formulierung 5: Adipinsäurebeschichtungsformulierung Adipinsäure 26,5%

PovidoneK90{6) 3.5%

Wasser 70,0%

(6) wie in Beispiet 1

Die resultierenden Mikroteilchen hatten einen mittleren komförmigen Arzneimittelkern von etwa 725pm,eineninneren Darmüberzug von etwa 20 pm Dicke, eine feste Säureschicht von etwa 30 pm Dicke und einen äußeren Steuerüberzug von etwa pm Dicke bei einer mittleren Gesamtmikroteilchengröße von etwa 850pm. Wiederum wurde eine Lösungsuntersuchung mit den folgenden Ergebnissen durchgeführt:

Tabelle II	% Gelöstes
Verstrichene Zeit	0%
0,50 h	0,5%
1,00 h	2.5%
1,50 h	5,3%
2,00 h	15,7%
3,00 h	37,8%
5,00 h

Die gleiche USPXX-Korbmethode wurde für die oben erwähnten Tabellen verwendet. Tabelle Il erläutert, daß Adipinsäure auch den Innenwanddarmüberzug in dem undurchlässigen Säurezustand hält. Daher liefert der Zusatz eine Adipinsäureschicht wie die Zitronensäureschicht auch die erwünschte Verzögerung der Abgabe des Arzneimittels.

Beispiel 3

Ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe aus 24% Dextromethorphan, einem Darmüberzug von 16%, ohne Säureschicht und mit variierenden Mengen des Steuerüberzugs wurde folgendermaßen hergestellt:

A. Dextromethorphankügelchen wurden wie im Beispiel 1 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Menge der Formulierung 1 so eingestellt wurde, daß die Wirkstoffmenge24%war.

B. Die Kügelchen aus 24 % aktivem Dextromethorphan und mit einem Durchmesservon etwa 725 pm wurden dann mit einem inneren Darmüberzug wie in Beispiel 1B unter Bildung einer Darmbeschichtung von etwa 20 \xm Dicke beschichtet

C. Es wurde keine Säureschicht verwendet.

D. Zwei verschiedene Versuche mit 4 % und 6 % eines Steuerüberzuges unter Verwendung der Formulierung 4 wie in Beispiel 1 D wurden durchgeführt. Die Überzugsdicken waren etwa 5 und 8 μιτι.

E. Eine Lösungsuntersuchung wurde mitzwei Versuchen von Mikrokapseln folgendermaßen durchgeführt: Tabelle III

	4-%-Steuer-	6-%-Steuer-	8-%-Steuer-
Verstrichene	überzug	überzug	überzug
Zeit	Gelöstes	Gelöstes	Gelöstes
0,50 h	8,9%	0,4%	0,2%
1,00 h	27,2%	7,0%	1,3%
1,50 h	39,7%	12,5%	3,4%
2,00 h	52,0%	22.0%	6,6%
3,50 h	77,1 %	36,3%	15,4%
5,00 h	90,6%	52,4% '	23,3%

Die Ergebnisse in derTabelle III erläutern wiederum, daß eine Abnahme der Steuerüberzugsschicht die Geschwindigkeit steigert, mit der der Darmüberzug durchlässig wird und daher das Arzneimittel ohne die erwünschte Verzögerurig vorder verzögerten Wirkstoff abgabe freigibt. Außerdem zeigen die Ergebnisse die Erwünschtheit der bevorzugten Ausführungsform, die eine Säureschfchtenthält, beispielsweise durch die raschere Auflösung, wenn keine Säureschicht verwendet wird. Es wird angenommen, daß die Säureschicht die Arzneimittelabgabe verhindert, indem sie den Darmüberzug in der undurchlässigen Säureform hält, was zu der erwünschten Verzögerung der Arzneimittelfreisetzung führt.

Beispiel 4

Ein Propanololhydrochloridpräparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit 35% Wirkstoff, eine Darmüberzug von 30%, ohne Säureschicht und mit variierenden Mengen des Steuerüberzuges wurde folgendermaßen hergestellt:

A. Zuckerkügelchen von 25/30 Maschen wurden mit Propanololhydrochlorid beschichtet, um Kügelchen mit 35% Wirkstoff zu ergeben, wobei folgende Formulierung verwendet wurde:

. Formulierung 6: Propanololschichtformulierung

Propanolol 35,7%

Opadryd) 4,5%

Talkum 1,8%

Wasser 58,0%

(I)wiein Beispiel 1

B. Die Propanololhydrochloridkügelchen mit einem Durchmesservon etwa 775 pm wurden dann überzogen, um einen inneren Darmü berzug von 30 S zu ergeben, wobei die Formulierung 2 wie in Beispiel 1 B verwendet wurde, um eine Innenwand von etwa 50 pm Dicke zu erzeugen.

C. Es wurde keine Säureschicht aufgebracht.

D. Drei verschiedene Versuche wurden mit 6%,9% bzw. 12% eines Steuerüberzuges unterVerwendung cer Formulierung wie in Beispiel 1D durchgeführt. Die Steuerüberzugdicke lag bei etwa 10,15 bzw. 20 \im. Der Durchmesser der resulie-snden Mikrokapseln waretwa900pm.

E. Eine Lösungsuntersuchung wurde mit drei Arten von Mikrokapseln folgendermaßen durchgeführt:

Tabelle IV	6-%-Steuer-	9-%-Steuer-	12-%-Steuer-
	überzug	überzug	überzug
Verstrichene	Gelöstes	Gelöstes	Gelöstes
Zeit	0%	0%	0%
1,00 h	0,1%	0%	0%
2.00 h	2.2%	0,7%	0.2%
3.00 h	8,0%	3,1%	1.3%
4,00h	26.2%	9.9%	5,1%
6.00h	673%	323%	8,4%
12.00 h	83.2%	45.4%	34.0%
16.00h	91.8%	55.3%	42^%
20.00 h	98,0%	64.0%	51.2%
24,00 h

Die in Tabelle IV gezeigte Lösungsuntersuchung benutzte zunächst eine zweistündige Folge bei pH 1.1 jnterSimulierung der Magenflüssigkeiten), gefolgt voneinem Puffervon pH 6,8 (Simulierung derDarmflüssigkeiten) während 3 bis 2-4 n. WieImBeispiel3istdie Wirkung elnerSteigerungderSteuerüberzugsdlcke ersichtlich.

Das Auflösungsverfahrenkann auch unterVerwendung simulIerterVefdauungsflüssIgkeitdurchgeführtwerden.Dfe Zusammensetzung der Pufferund Verdäuungsflüsslgkeiten ist In USP XXbeschrieben-ln diesem Fall wird simuliere Darmflüssigkeit anstelle des Puffers von pH 6,8 verwendet. Die Verwendung der Dann flüssigkeiten Ist sevorzugt, wein Enzyme die Auflösung beeinflussen.und ist erforderlich, wenrtder Überzug Lipidpolymere oder ander= enzymatisch abbaubare Materialien enthält. Keine dieser Bedinungen liegt aberin den Lösungsversuchen derobigsn Tabellen (o:er der nachfolgendenTabellen) vor, und das Auflösen In simulierten Verdauungsflüssigkehen beeinflußt nicht wesentlich =ie Auflösungsgeschwindigkeiten desmehrwandig beschichteten Medikamentes nach der Erfindung.

Beispiel 5

Dieses Beispiet erläutert die Bildung der mehrwandigen Mikrokapseln nach der Erfindung nach der bevorzugten Sprühbeschlchtungsmethode.

1200g granuliertes Aspirin (Asagran 1640) wurden in die Wurster-Schüssel emer Uniglatt-Fließbett-SprOhbeschichtungsmaschlne gegeben. Die Dispersion für die Innenbeschichtung wurde durch Zugabe von 325g Wasser, langsam gerührt, irr einen Mischer sowie von 12g Talkum (2755 Lo-micron Täte USP, Whhtaker), 0.75gSchaumverhinderungsmittel (Medical Antifoam AFEmulsion, Dow Corning) und 10g Polyethylenglycol 8500 (Baker) hergestellt. Diese Suspension wurde in 400g Eudragk L30D, eine wäßrige Acrylharzdispersion, ein Polymethacrylsejre/Acrylsäurs-Copolymer (von Rohm Pharma) eingegossen. Nach der Aufbringung dieser 10%Igen Darmbeschichtunc wurde das Asoirin getrocknet und gekühlt.

Die äußere Mikroeinkapselungswand wurde auch durch Fließbettsprühbeschichtung aufgebracht 1200=des mit Darmüberzug versehenen Aspirin (Asagran 1640, Monsanto) wurde in die Wurster-Schüssel einer Uniglatt-Fließbettsprühschichtungsmaschlne gegeben. 120g wäßrige EthylcellutosecSspersion (FMC Corporation], 9g Myvacec 9-40, acetyllerte Monoglyceride (Eastman Chemical Procuts) und 20g Wasser wurden in Form einer Dispersion auf das Aspirin gesprüht, um eine Steuerschicht von 3,2% zu erzeugen. Anschließend ließ man die Mikrokapseln trocknen und abkühfen. Die Arzneimittelkernteilchen hatten einen Durchmesser Im Bench von 400 bis 1100 μιη. Der Innenwandcsrmüberzug hatte eine Dicke von etwa 15 μιη. Der Außenwandsteuerüberzug hatte eine Dicke von etwa 5pm.

Die gleiche Korbauflösungsmethode, wie sie in Verbindung mit den in den obigen Tabellen angegebenen Werten verwendet wurde, wurde benutzt, um die mehrwandigen Mikrokapseln dieses Beispiels zu testen. Die Werte aus der. Versuchen —it mehrwandigen Mikrokapseln, die durch Sprühbeschichtung hergestellt wurden, finden sich in denTabeaen V(A) und V (B). Tabelle V(A) zeigt, daß die doppetwandige Struktur wirksam die Auflösung (und Arzneimittelabgabe) irr Puffer mit ph 'Λ verhindert, der die Bedingungen im Magen simuliert, wo die Verdauungsflüssigkeiten etwa den gleichet; pH-Wert haben. Tbelle V(B) erläutert, daß das Aspirin in gesteuerter Weise In dem Puffervon pH 7,5 freigesetzt wird, der =«e Bedingungen im Darm simuliert.

TabelleV(A)

pH 1,1 HCI/NaCI-Puffer

Verstrichene Zeft % Gelöstes

lh 2h	10 10
Tabelle V(B)
pH 7,5 Phosphatpuffer VerstrlcheneZelt	% Gelöstes

lh 32

2h 47

4h 63

Beispiel 6

In diesem Beispiel wird die Säure in die Darmschicht eingearbeitet Ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit Kügelchen aus 28% aktivem Indomethacin, einem Innenwanddarmüberzug von 27% mit einem Gehalt von 35% Zitronensäure und einem Steuerüberzug als Außenwanddiffusionsbarriere wurde unter Verwendung des Wurster-Verfahrens hergestellt. Der in diesen Beispielen verwendete Beschichtungsprozentsatz ist so berechnet, daß man das Gewicht des aufgebrachten Überzuges durch das Gesamtgewicht der Kügelchen nach Aufbringung des Überzuges teilt.

A. Indomethacinkügelchen (28% Wirkstoff) wurden durch Wurster-Beschichtung von Zuckerkügelchen mit 25/30 Maschen mit derfolgenden Formulierung hergestellt:

Indomethacin 30%

Opadryd) 5%

Wasser 65%

(Dwiein Beispiel 1

B. Indomethacinkügelchen wurden dann überzogen, um einen Innenwanddarmüberzug von 27 % mit einem Gehalt von 35% Zitronensäure zu erzeugen, wobei die folgende Formulierung verwendet wurde:

EudragitL30D(3)	52%
Zitronensäure	10,5%
Myvacet9-40{4)	2,3%
Talkum	1,6%
Tween 80 (5)	0,1 %
Wasser	33,5%

(3), (4) und (5) wie in Beispiel 1

C. Der Außenwandsteuerüberzug von 6% wurde unter Verwendung derfolgenden Formulierung aufgebracht:

EudragitNE40D(7) 71,5%

Magnesiumstearat 3,5%

Wasser 25%

(7) wie in Beispiel 1

Die oben hergestellten Mikrokapseln haben einen Arzneimittelkügelchendurchmesservon etwa 725μηη. Der Innenwanddarmüberzug und die Säureschicht haben etwa 40 pm Dicke und der Außenwandsteuerüberzug etwa 10 pm. Der Durchmesser der fertigen Mikrokapsel liegt bei etwa 825 pm.

D. Eine Lösungsuntersuchung wurde mit den oben hergestellten Mikrokapseln unter Verwendung der USPXXI-Korbmethode durchgeführt. Der Korb wurde mit etwa 400mg Mikrokapseln gefüllt und mit 50U/min 2h in 750 ml 0,1 N HCI gedreht, was den pH-Wert des Magensaftes simulierte. 250ml 0,2 M Na₃PO₄ wurden zugegeben» um den pH-Wert auf 6,8 einzustellen und so Darmbedingungen zu simulieren. Die Ergebnisse sind nachfolgend gezeigt.

Tabelle V	% Gelöstes
Verstrichene Zeit (h)	0
1	0,5
2	2
3	3
4	17
6	27
8	46
12	64
16	75
20	85
24

Wie die Tabelle Vl zeigt, hält die in den Darmüberzug eingearbeitete Zitronensäure die Undurchlässigkeit der Darmschicht während 4 h. Danach erfolgt cle Auflösung mit gesteuerter Geschwindigkeit. Eine Kombination von etwa 15%freiem Arzneimittel mit eiwa 85% dieser Mikrokapseln in einer einzigen oralen Dosis ergibt eine unmittelbare Anfangsdosis von Indomethacin, 4 h später gefolgt von einer zweiten verzögerten Wirkstoffdosis. Computersimulierung von Bedingungen in vivo zeigen, daß diese Formulierung therapeutische Arzneimittelwerte während 24 h aufrechterhält, während über therapeutische Spinenkonzer.irationen vermieden werden.

Beispiel 7

Mikrokapseln wurden wie im Beispiet 6 hergestellt, wobei jedoch die Steuerüberzüge auf 2% und 4% eingestallt wurden. Auflösung erfolgte wie im Beispiel 6, jedoch mit der Ausnahme, daß der pH-Wert während der gesamten AuSösung auf 6,8 gehalten wurden. Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist, steigert eine Erhöhung der Überzugsdicte die Verzögerungszeit und vermindert die Auflösungsgeschwindigkeit nach der Verzögerung.

Tabelle VlI

Verstrichene 2-%-Überzug 4-%-Überzug * 6-%-Uberzug

Zeit(h) % Gelöstes % Gelöstes % Gelöstes

1 42 4

2 62 14

4 79 36 ΙΟ6 87 51

. Beispiel 8

' Mikrokapseln wurden wie in Beispiel 6 oben hergestellt, jedoch mit der Ausnahme/ daß der Innenwandüberzug 10% statt 27%

war. Die Dicke der Innenwand war etwa 15μτη.Εΐη Auflösungsversuch wurde wie in Beispiel 6 durchgeführt. Wie in der Tabelle nachfolgend im Vergleich mit Beispiel 6 ersichtlich ist, vermindert eine Abnahme des Innenwandüberaiges von 27 auf 10% die Verzögerungszeit von 4h auf 2h.

Tabelle VIII	% Gelöstes
VerstricheneZeit (h)	0
1	0
2	5
3	11
4	21
6

Beispiels

34% Furosemidkügelchen, überzogen mit 5% Darmüberzug,20% saurem Ionenaustauschharz (Amberilte IRP-64) und 14% eines Diffusionsbarrieren-Steuerüberzugeswurden nach dem Wurster-Verfahren hergestellt.

A. 34% Furosemidkügelchen wurdendurchBeschichtenvonZuckerkügelchenvon 35/40 Maschen mitderfctgender» Formulierung hergestellt:

Furosemid	25%
PovidoneK30(6)	8%
Talkum	7%
Tween80{5)	0.2%
Wasser	59,8%

(5) und (6) wie in Beispiel 1 B. 5% Darmüberzug wurden unterVerwendung derfolgenden Formulierung aufgebracht:

EudragrtL30D(31	70%
Myvacet9~40	3%
Talkum '	2%
Tween80{5)	0,2%
Wasser	24,8%

(3), (4) und (5) wie in Belspiefi

C. Eine Schicht von 20% Amberlite"IRP-64,von saurem lonenaustauscherharz, wurde auf die miiDarmüoefz.g versehenen Arzneimlttelkügelchen unter Verwendung derfolgenden Formulierung aufgebracht:

Amberlite IRP-64 (8)	13%
Opadry YS-1-7006 (1)	2%
PovidoneK30(6)	6%
Wasser	79%

(1) und (6) wie in Beispiel 1

(8) saures lonenaustauscherharz der Rohm und Haas, Philadelphia, Pennsylvania

D. Ein Diffusionsbarrieren-Steuerüberzug von 14% wurde auf den obigen Kügelchen unter Verwendung der Formulierung C des Beispiels 6 aufgebracht. Die resultierenden Mikrokapseln hatten einen Arzneimittelkügelchendurchmesser von etwa 600 pm, einen 5 pm dicken Darmüberzug, eine 25 pm dicke Säureschicht und einen 15 pm dicken Steuerüberzug. Der Gesamtdurchmesser Mikrokapsel war etwa 700 pm.

Ein Auflösungstest wurde mit den Mikrokapseln unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle IX	% Gelöstes
Verstrichene Zeit (h)	0,5
1	1
2	3
3	7
4	18
6	33
8	70
12	^: 87
16	96
20	99
24

Wie in der obigen Tabelle gezeigt ist, hält das saure lonenaustauscherharz die Undurchdringlichkeit des Darmüberzuges etwa 4 h. Danach löst sich das Arzneimittel in gesteuerter Weise. Dies erläutert, daß die Schicht von saurem lonenaustauscherharz auf dem Darmüberzug das Darmüberzugsmaterial in der undurchlässigen Form während erwünschter Zeitdauer hält. Andere beschichtete Geometrien können auch verzögerte Wirkstoffabgabe ergeben. Beispielsweise kann eine andere Schicht von wasserlöslichem Arzneimittel auf dem Außenwandsteuerüberzug als Schicht aufgebracht werden, um eine unmittelbare Arzneimittelfreisetzung zu ergeben. Diese Beschichtungsgeometrie besteht dann aus dem Arzneimittelkern, sodann der Innenwanddarmschicht, der Säureschicht, dem Außenwandsteuerüberzug und schließlich einer weiteren Arzneimittelschicht, um unmittelbare Arzneimittelfreisetzung im Magen zu ergeben. Eine andere mögliche Schichtungsgeometrie kann aus dieser Konfiguration und einer weiteren Steuerüberzugsschicht auf der äußeren Arzneimittelschicht bestehen, was eine langsamere unmittelbare Freisetzung von Arzneimittel im Magen ergibt.

Ein anderes Beispiel einer Beschichtungsgeometrie auf der Basis der vorliegenden Erfindung besteht aus dem Arzneimittelkern, gefolgt von der Darm schicht, einer Säureschicht, sodann einer anderen Arzneimittelschicht und schließlich dem Außenwandsteuerüberzug. Diese Konfiguration liefertauch eine langsamere Arzneimittelfreisetzung im Magen gegenüber der unmittelbaren Freisetzung, die man ohne äußere Steuerüberzugsschicht bekommt Noch ein anderes Beispiel einer Geometrie, die eine verzögerte Arzneimittelfreisetzung ergeben kann, besteht aus einem Arzneimittelkern, der mit einem Steuerüberzug, einer Darmschicht, einer Säureschicht und einer zweiten Diffusionsbarriere überzogen ist. Bei allen diesen Geometrien ist das wesentliche Element, um verzögerte Wirkstoffabgabe zu bekommen, eine Säureschicht, die eine Arzneimittelfreisetzung aus einer Darmschicht verhindert, bis die Säure ausdiffundiert oder neutralisiert wird und/oder die Darmschicht oder enterische Schicht durch den höheren pH-Wert der Darmflüssigkeit aufgelöst wird. Die Säureschicht und die enterische oder Darmschicht können· in einer einzigen Schicht miteinander vereinigt sein.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe, gekennzeichnet dadurch, daß man Arzneimittelkerne mit einer Innenschicht eines enterischen oder Darmüberzuges überzieht, der sich nicht leicht im Magen löst oder dispergiert, sich aber im Darm löst oder dispergiert, und sodann mit einer Außenwand eines Steuerüberzuges beschichtet, der sich nicht leicht im Darm löst oder dispergiert, aber eine Freisetzung des Arzneimittels durch den Steuerüberzug hindurch gestattet.

2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man die mehrwandig beschichteten Mikroteilchen mit unbeschichtetem oder einwandig beschichtetem Arzneimittel vermischt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als innere enterische oder vi Darmüberzugsschicht Polymethacrylsäure/acrylsäurecopolymer, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxyethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetattetrahydrophthalat, Acrylharz und/oder Celluloseacetattrimellitat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als innere enterische oder Darmschicht ein Polyrnethacrylsäure/acrylsäurecopolymer verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man für den äußeren Steuerüberzug Methacrylsäureestercopolymer oder Ethylcellulose verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Arzneimittel Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Propranololhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid, Disopyramidphosphat oder Furosemid verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche T bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine feste Säure in die enterische oder Darmschicht einarbeitet oder auf ihr als Überzug aufbringt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als feste Säure Zitronensäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, polymere Säuren oder ein saures lonenaustauscherharz verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß man für den Säureüberzug Zitronensäure verwendet. "

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis9, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Präparat gewinnt, dessen Arzneimittel Indomethacin, dessen enterische oder Darmschicht Polymethacrylsäure/acrylsäurecopolymer und dessen Außenwand-Steuerüberzug ein Methacrylsäureestercopolymer ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man 85% mehrwandig überzogenes Arzneimittel mit etwa 15% unüberzogenem Arzneimittel vermischt

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) einen Kern, der ein wasserlösliches Arzneimittel enthält, mit einer enterischen oder Darmschicht aus Polymethacrylsäure/acrylsäurecopolymer, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetattetrahydrophthalat, Acrylharz und/oder Celluloseacetattrimellitat mikroeinkapselt,

b) Zitronensäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, eine polymere Säure und/oder ein saures lonenaustauscherharz als Schicht auf dem enterischen oder Darmüberzug aufbringt oder in diesen Überzug einarbeitet und

c) mit einer Außenwand aus Methacrylsäureestercopolymer oder Ethylcellulose mikroeinkapselt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man die Mengen so einstellt, daß das wasserlösliche Arzneimittel etwa 28Gew.-%, die enterische oder Darmschicht etwa 27Gew.-%, die Säureschicht etwa 35Gew.-% und der äußere Steuerüberzug etwa 6Gew.-% ausmacht.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man als äußerste Schicht auf dem Steuerüberzug eine zweite Schicht des Arzneimittels aufbringt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daß man einen zweiten Steuerüberzug auf der zweiten Arzneimittelschicht aufbringt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man die zweite Arzneimittelschicht zwischen einer Säureschichi und dem äußeren Steuerüberzug aufbringt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, gekennzeichnet dadurch, daß man einen zweiten Steuerüberzug zwischen dem Arzneimittel und der enterischen oder Darmschicht aufbringt.