DD297816A5 - Hdrometallurgisches gewinnungsverfahren fuer uran - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Arylimidazolderivaten, die eine Hemmung des Enzyms Lipoxygenase ausloesen und somit auf biochemische Prozesse, bei denen dieses Enzym von Bedeutung ist, regulierend oder veraendernd einwirken koennen. Ziel der Erfindung ist es, einfach herstellbare neue Lipoxygenasehemmer hoher Aktivitaet zu entwickeln. Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung hochwirksamer, bisher unbekannter Lipoxygenasehemmer auf der Basis von 2-Arylimidazolen zu entwickeln. Erfindungsgemaesz wird die technische Aufgabe dadurch geloest, dasz ein a-Oximinoketon mit einem substituierten Arylaldehyd im aequimolaren Verhaeltnis in einem geeigneten Loesungsmittel und in Gegenwart von Ammoniak bei Temperaturen von 60-100C und Reaktionszeiten von 0,25-2 Stunden zu 2-Aryl-1H-imidazol-N-oxiden der allgemeinen Formel (XN O ){2-Arylimidazole; 2-Arylimidazol-N-oxide; Lipoxygenasehemmer; a-Oximinoketone; Arylaldehyde}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Arylimidazolderivaten, die eine Hemmung des Enzyms Lipoxygenase auslösen und somit auf biochemische Prozesse, bei denen dieses Enzym von Bedeutung ist, regulierend oder verändernd einwirken können.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Substanzen, die das Enzym Lipoxygenase hemmen, können in entsprechender pharmazeutischer Zubereitung zur medikamentösen Bekämpfung von Krankheiten, wie asthmatischen, Allergien und Entzündungen, herangezogen werden. Obwohl Lipoxygenasehemmer mittlerweile aus vielen chemischen Stoffklassen bekanntgeworden und zum Teil auch patentrechtlich geschützt worden sind, sind 2-Arylimidazole als Lipoxygenasehemmer nicht bekannt. 1 H-lmidazol-N(3)-oxide sind nach Diels und Mitarbeiter (Ber. dtsch. ehem. Ges. 51 [1918] 965) durch Kondensation von a-Oximinoketonen mit Aldehyden in Gegenwart von Ammoniak oder mit Aldiminen dargestellt worden. Dieses Syntheseprinzip wurde durch Allen, F. J. und Allen, G. G. (Chem. Ind., London 44 (1964] 1837) sowie Lettau, H. (Z. Chem. 10 (1970] 338) weiter ausgedehnt. Die 1 H-Imidazole sind unter anderem durch Reduktion aus den 1 H-lmidazol-N-oxiden zugänglich. Die Herstellung der nachfolgenden 2-Aryl-1 H-lmidazol-N-oxide nach o. g. Syntheseprinzip ist nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, einfach herstellbare neue Lipoxygenasehemmer hohe·' Aktivität zu entwickeln.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die technische Aufgabo zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung hochwirksamer, bisher unbekannter Lipoxygenasehemmer auf der Basis von 2-Arylimidazolen zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird die technische Aufgabe dadurch gelöst, daß ein a-Oximinoketon mit einem substituierten Arylaldehyd im äquimolaren Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Ammoniak bei Temperaturen von 60-100°C und Reaktionszeiten von 0,25-2 Stunden zu 2-Aryl-1H-imidazol-N-oxiden der allgemeinen Formel (X=N+-O")
ι -
HN
— R5
R1, R2 sind dabei gleiche oder unterschiedliche Reste wie Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituierte Aryl, wie Alkylaryl, Alkoxyaryl R3, R4, R5 bedeuten gleiche oder unterschiedliche Reste wie Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amino
umgesetzt werden und die 2-Aryl-imidazol-N-oxide gegebenenfalls zu den entsprechenden 2-Aryl-1 H-imidazolen (X = N) reduziert werden. Als a-Oximinoketone können z. B. rein aliphatische Verbindungen wie Diacetylmonoxim oder Cyclohexan-1,2-dionmonoxim oder gemischte aliphatisch-aromatische Typen, wie 1-Phenylpropan-1,2-dion-2-oxim oder 1-Phenylpropan-1,2-dion-1-oxim, 1-(4-Methylphenyl)butan-1,2-dion-2-oxim, 1-(4-Cyclohexyl)phenylethan-1,2-dion-2-oxim, 1 -(4-Hydroxyphenyl)propan-1,2-dion-2-oxim oder rein aromatische Vertreter, wie Bcnzilmonoxim in Form rein isolierter Verbindungen oder der Produktgemische, wie man sie bei der a-Oximierung von Ketonen erhält, eingesetzt werden. Die a-Oximierur.j der Ausgangsketone, wie Acetophenon, Propiophenon, Phenylnonylketon, 4-lsopropylphenylketor, Phenylaceton, Methylethylketon, Desoxybenzoin usw. wird nach bekannten Vorschriften wie z.B. der Einwirkung von Alkylnitriten und Chlorwasserstoff, vorgenommen. Der zur Imidazolbildung notwendige Ammoniak wird zweckmäßigerweise in Form organischer Salze, wie Ammoniumacetat, Ammoniumpropionat usw. zugesetzt.
Als substituierte Arylaldehyde eignen sich besonders hydroxy- und alkoxysubstituierte Verbindungen, wie Salicylaldehyd, Protocatechualdehyd, o-Vanillin, Vanillin, Ethylvanillin, ß-Resorcylaldehyd, 5-Bromsalicylaldehyd, o- und p-Anisaldehyd oder 2-Hydroxynaphth-1 -aldehyd. Es sind auch andersartig substituierte Aldehyde, wie Tolylaldehyde, Nitrobenzaldehyde, Cyanbenzaldehyde, Aminobenzaldehyde, heterocyclische Aldehyde usw. einsetzbar.
Das aus der heißen Reaktionslösung oder nach dem Abkühlen ausfallende oder nach weitgehendem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Imidazol-N-oxid wird durch Umkristallisation gereinigt.
Bei der Reduktion der Imidazol-N-oxide zu den entsprechenden Imidazolen kann sowohl das reine Imidazol-N-oxid als auch dessen Rohprodukt mit einer Kombination aus unedlem Metallpulver und Säure, wie z. B. Fe/Eisessig oder Zn/Eisessig oder einem sonst geeigneten Reduktionssystem umgesetzt werden. Die Reaktionstemperaturen betragen dabei 20-120°C. Nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile fällt man das Imidazol durch Verdünnen mit Wasser und eventueller Neutralisation mit Basen aus. Die anfallenden Rohprodukte werden durch Umkristallisation gereinigt.
Sowohl die hergestellten Imidazole-N-oxide als auch deren Reduktionsprodukte, die Imidazole, weisen unterschiedliche, oft überraschend hohe Werte für die Hemmung des Enzyms Lipoxygenase auf.
Ausführungsbeisplel
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden die in der Tabelle 1 aufgeführten neuen Verbindungen analog der Beispiele 1, 2,3 oder 4 hergestellt. Die Werte der Elemontaranalyse stimmen im Rahmen der üblichen Toleranzen von ± 0,3% mit den berechneten Werten überein. Die Strukturzuordnung ist aus den angefertigten IR- und 'H-NMR-Spektren eindeutig. Die Werte für die Hemmung des Enzyms Lipoxygenase sind für einige Substanzvertreter in der Tabelle 2 zusammengestellt. Die Prüfung auf Lipoxygenasehemmung erfolgte in Anlehnung an die von SCHEWE und Mitarbeiter (SCHEWE1T., R. WIESNER, S. M. PAPOPORT: Meth. Enzymol. 71 [1981] 430) entwickelte Methode, die in Kurzfassung folgendes beeinhaltet: Mittels Sauerstoffelektrode wird der Zeitverlauf des Sauerstoffverbrauchs bei der durch die Lipoxygenase aus Kaninchenretikulocyten katalysierten Peroxygenierung des Substrats Linolsäure in vitro registriert. Die Anfangsgeschwindigkeit des Sauerstoff— brauchs ist ein Maß für die Enzymaktivität. Die Reaktion wird nacheinander in Ab- und Anwesenheit des potentiellen Li^oxygenasehemmstoffes durchgeführt und die Reaktionsgeschwindigkeiten werden miteinander verglichen. Die
hier eingehaltene Verfahrensweise ist im Detail beschrieben in GRUPE, R., T. ZISKA, A. RICHTER, B. BÖHME, E. GÖRES: Biomed.
Biochem.Acta47(1988)955.
Die Substanzen hemmen zusätzlich bei peroraler Verabreichung schwach die passive cutane Anaphylaxie der Ratte (PCA), eine allergische Reaktion in vivo. Die Hemmaktivität ist für einige Substanzvertreter ebenfalls in Tabelle 2 wiedergegeben. Bei der Wirkungsprüfung wird folgendermaßen vorgegangen:
Zur Serumgewinnung werden weibliche Ratten nach Watanabe u.a. (WATAMABE, N., Z. OVARY: J. Immunol. Methods 14 [1977)
381) an den Tagen O, +2 und +3 i.m. mit 10^g Ovalbumin und 20mg Aluminiumoxidhydrat in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung, zusätzlich am Tag 0 mit 109 Bordetella-pertussiv-Vaccine in 0,5 ml isotonischer Kochsalzlösung i. p. immunisiert.
Am Tag 8 erfolgt Entblutung der Ratten über Aorta abdominalis und Serumgewinnung.
Die Bestimmung des relativen IgF-Gehaltes dieses Serums erfolgt mittels Durchführung einer PCA an der Ratte unter Verwendung des Originalserums und daraus mittels physiologischer Kochsalzlösung stufenweise verdünnter Serumchargen (jeweils im Volumenverhältnis 1:1 aus der vorhergehenden Verdünnungsstufe).
Für die PCA zur Testung von Substanzwirkungen wird dann eine Serumverdünnungsstufe verwendet, bei der in der PCA-Reaktion zur Ermittlung des relativen IgE-Gehaltes 0,1 ml gerade noch die Bläuungsstufe IM und die Fleckengröße zwischen 10-12 mm Durchmesser erzielt wird. Gewöhnlich liegt das im Bereich der Verdünnungsstufen 1:1 bis zur 4. Verdünnungsstufe.
Die Durchführung der PCA erfolgt folgendermaßen:
0,1 ml des wie oben charakterisierten Serums werden in der als geeignet ermittelten Verdünnungsstufe weiblichen Ratten (Shoe:
Wistar) der Körpermasse zwischen 180-23Og an 2 Stellen der Bauchhaut i.e. injiziert. Die Einstichstellen werden am Fell farbig markiert.
48h später werden jeder Ratte 2,6mg Eavens blue in 1,0ml isotonischer Kochsalzlösung i.V. appliziert und sofort anschließend werden an eine der beiden Stellen der Serumgabe 5^g Ovalbumin (in 0,1 ml physiologischer Kochsalzlösung) i.e. appliziert (Kontrollreaktion). Es folgt die p. o. -Applikation der Prüfsubstanz in der Dosis von 5 10~smol/kg und 60,100 oder 130 min später die i.e.-Gabe von 5/jg Ovalbumin (in 0,1, I physiologischer Kochsalzlösung) an die 2. Stelle der Serumgabe jedes Tieres. Nach weiteren 20 Minuten werden die Ratten getötet und das Bauchfell zur Beurteilung der Farbflecken hinsichtlich Tiefe (visuelle Beurteilung in den Abstufungen 0,1, Il und III) und Größe (in mm abgemessen) herausgeschnitten. Beide Maße werden multipliziert und der errechnete WeK des Testfleckes als % Hemmung gegenüber dem Bezugskontrollfleck angegeben.
Beispiel 1 (Weg A)
2-(2'-Nitrophenyl-)4-methy!-5-phenyl-1 H-imidazol-N-oxid (Verbindung 5 in Tabelle 1) wird hergestellt, inder*· 1,1 mol 1 Phenylpropan-i^-dion^-oxim, 0,1 mol 2-Nitro-benzaldehyd und 20g Ammoniumacetat in 100ml tfthanol galöst und 2h unter Rückfluß erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der anfallende Feststoff aus Methanol umkristallisiert. Bezogen auf analysenreine Substanz wurde 2-(2'-Nitrophenyl-)4-methyl-1 H-imidazol-N-oxid in einer Ausbeute von 47% d.Th. mit einem Schmelzpunkt von 270-272°C erhalten.
2-(2'-Hydroxyphenyl-)4-butyl-5-phenyl-1 H-imidazol-N-oxid (Verbindung 2Ί in Tabelle 1) wird hergestellt, indem zum Produktgemisch der Oximierung von 0,1 mol Phenylpentylketon, gelöst in 100ml Ethanol, 0,1 mol Salicylaldehyd (2-Hydroxybenzaldehyd) und 20g Ammoniumacetat gegeben werden und 2 h lang am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels, wird der zurückbleibende Feststoff aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Die erhaltene analysenreine Substanz 21 wurde in einer Ausbeute von 75% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 158-161 °C erhalten.
2-(2'-Hydroxyphenyl-)4-ethyl-5-phenyl-1H-imidazol (Verbindung 29 in Tabelle 1) wird hergestellt, indem 10g 2-(2'-Hydroxyphenyl-)-4-ethyl-5-phenyl-1 H-imidazol-N-oxid (Verbindung 20 in Tabelle 1) in 100ml Eisessig gelöst und portionsweise mit 15g Fe-Pulver versetzt werden, wobei eine stürmische Gasentwicklung einsetzt und sich das Reaktionsgemisch rotviolett färbt. Anschließend erhitzt man 30 Minuten auf 1000C, filtriert die anorganischen Bestandteile von der heißen Reaktionslösung ab und läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, wobei ein Teil des Zielproduktes als Feststoff ausfällt. Weiteres Produkt erhält man nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Neutralisation mit Ammoniak. Das anfallende 2-(2'-Hydroxy-phenyl-)4-ethyl-5-phenyl-1 H-imidazol wird aus Ethanol umkristallisiert und mit einem Schmelzpunkt von 184-186°C bei einer Ausbeute von 90% d.Th. erhalten.
Beispiel 4 (Weg D)
2-(2'-Hydroxyphenyl)-4-decyl-5-phenyl-1 H-imidazol (Verbindung 30 in Tabelle 1) wird hergestellt, indem zum Produktgemisch der a-Oximierung von 0,1 mol Phenylundecylketon, gelöst in 100ml Ethanol, 0,1 mol Salicylaldehyd und 20g Ammoniumacetat gegeben werden und 2 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird das Produktgemisch in 100ml Eisessig gelöst, mit 33g Zn-Staub versetzt und anschließend auf 100°C erhitzt. Nach 3 Stunden werden die anorganischen Bestandteile durch Filtration der heißen Lösung abgetrennt und nach Abkühlen das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Dabei scheidet sich ein zähes Öl ab, welches anschließend säulenchromatographisch über neutralem AI2O3 mit Toluen oder einem Gemisch Toluen/Heptan (50:50) als Elutionsmittel gereinigt wird. Das so erhaltene Produkt wird aus n-Heptan umkristallisiert. Bezogen auf eingesetztes Keton wurde analysenreines 2-(2'-Hydroxyphenyl)-4-decyl-5-phenyl-1 H-imidazol in einer Ausbeute von 35% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 80-81 °C erhalten.
Dargestellte 2-Arylimidazole der allgemeinen Fürmel
R1
R3 R4
| Verb.- | Weg | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | X | Fp. (um- | Ausbeute |
| Nr. | krist.) | %d.Th. | |||||||
| 1 | A | Ph | H | 2-OH | H | H | NMr | 225-228(MeOH) | 25 |
| 2 | A | Ph | Me | 2-OH | H | H | NMr | 234-236(BuOAc) | 82 |
| 3 | A | Ph | Me | 2-OMe | H | H | NMr | 113-117(Benzen) | 46 |
| 4 | A | Ph | Me | 4-OMe | H | H | NMr | 112-115 (Ether) | 37 |
| 5 | A | Ph | Me | 2-NO2 | H | H | NMr | 270-272(MeOH) | 47 |
| 6 | A | Ph | Me | 3-NO2 | H | H | NMr | 129-132bl (EtOH) | 65 |
| 7 | A | Ph | Me | 4-NO2 | H | H | NMT | 197-200"'(EtOAc) | 47 |
| 8 | A | Ph | Me | 4-iPr | H | H | NMr | 225-228(EtOH) | 16 |
| 9 | A | Ph | Me | 4Br | H | H | NMT | 193-195(EtOAc) | 56 |
| 10 | A | Ph | Me | •ι | NMD" | 248-250(MeOH) | 85 | ||
| 11 | A | Ph | Me | 3-OMe | 4-OMe | H | N+-O" | 127-132b| (EtOAc) | 70 |
a) Rest in 2-Stellung am Imidazol: lndol-3-yl
b) Verbindung liegt als Monohydrat vor
Dargestellte 2-Arylimidazole der allgemeinen Formel
Teil 2
R1
| Verb.- | Weg | R1 | R2 | R3 | "cc | R5 | X | Fp.(um- | Ausbeute |
| Nr. | krist.) | %d.Th. | |||||||
| 12 | A | Ph | Me | 3-OMe | 4-OH | H | N+-O" | 238-242(MeOH) | 85 |
| 13 | A | Ph | Me | 3-OH | 4-OH | H | N+-O" | 217-220(Z)(EtOH) | 70 |
| 14 | A | Ph | Me | 3-OEt | 4-OH | H | N+-O' | 147-148"' | 60 |
| 15 | A | Ph | Me | 3-OMe | 2-OH | H | NMT | 199-201 | 50 |
| 16 | A | Ph | Me | 2-OH | 5-CI | H | NMT | 136-138(MeOH) | 84 |
| 17 | A | Ph | Me | 2-OH | 5-Br | H | N+-O" | 139-140(MeOH) | 83 |
| 18 | A | Ph | Me | 2-OH | 3-NO2 | 5-NO2 | NMT | 2.i-232 (HOAc) | 72 |
| 19 | A | 4-Me-C6H4 | Me | 2-OH | H | H | NMT | 221-222(MEOH) | 83 |
| 20 | B/A | Ph | Et | 2-OH | H | H | N+-O" | 242-245 | 50 |
| 21 | B | Ph | Bu | 2-OH | H | H | NMT | 158-161(EtOAc) | 75 |
| 22 | B | 4-Me-C6H4 | Bu | 2-OH | H | H | N+-O" | 213-215(MeOH) | 57 |
| 23 | B | 4-Et-C6H4 | Bu | 2-OH | H | H | N+-O" | 199-201 (BuOAc) | 60 |
| 24 | B | 4-IPr-C6H4 | Bu | 2-OH | H | H | NMT | 161-165(MeOH) | 40 |
b) Verbindung liegt als Monohydrat vor
D?rgestellte 2-Arylimidazole der allgemeinen Formel
R2
Teil 3
H R3 R4
| Verb.- | Weg | R1 | R1 | R3 | R4 | R6 | X | Fp. (um- | Ausbeute |
| Nr. | krist.) | %d.Th. | |||||||
| 25 | B | Ph | C6Hn | 2-OH | H | H | N+-O" | 131-133 (Ether) | 30 |
| 26 | B | Ph | CjH|7 | 2-OH | H | H | N+-O- | Öl | 70 |
| 27 | B | Ph | Ci0H21 | 2-OH | H | H | N+-O" | Öl | 70 |
| 28 | C | Ph | Me | 2-OH | H | H | N | 220-221 (MeOH) | 90 |
| 29 | D/C | Ph | Et | 2-OH | H | H | N | 184-186(EtOH) | 90 |
| 30 | D | Ph | C10H21 | 2-OH | H | H | N | 80-81 (n-Heptan) | 35 |
| 31 | A | Ph | Me | 2-OH | 3-NO2 | H | N+-O" | 194-195(MeCN) | 36 |
| 32 | A | Ph | Me | 2-OH | 5-NO2 | H | N+-O' | 255-257 (MeCN) | 80 |
| 33 | A | 4-Et-C6H4 | Mr | 2-OH | 3-NO2 | 5NO2 | N+-O" | 192-195bl | 30 |
| (MeOH/DMSO) | |||||||||
| 34 | A | Ph | Me | 4-OH | H | H | N+-O" | > 260 (Z) (EtOH) | 50 |
| 35 | C | Ph | Me | 4-OH | H | H | N | 245-248(MeOH) | 80 |
| 36 | C | 4-Me-C6H4 | Me | 2-OH | H | H | N | 163-165(MeOH) | 40 |
Hemmung der Lipoxygenase (LOX) aus Kp.ninchcnretikulocyten in vitro und der passiven cutanen Anaphylaxie (PCA) der Ratte
nach p.o. Gabe der Dosis 51Q-smol/kg
| Substanz-Nr. aus Tab. 1 | Konzentration (μπΊοΙ/Ι) | LOX-Hernmung (%) | Zeit11 (min) | PCA-Hemmung (x±sx-t)% |
| 4 | 11bl | 50 | 60 100 | 20,4 ±2,9 16,5 + 6,8 |
| 34 | 100 | 55 | 100 130 | 27,7 ±13,6 36,1 ± 8,1 |
| 11 | 100 | 22 | 60 100 | 23,1 ±11,3 38,7 ±10,1 |
*' Zeit zwischen Substanzapplikation und Auslösung der PCA
bl Vertrauensgrenzen (5%-Niveau) für 50%ige Enzymhemmung: 8,7-1 ΊμηιοΙ/Ι
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Arylimidazolderivate als Lipoxygenasehemmer der allgemeinen Formel
HN
3
.4
.4
R1, R2 sind dabei gleiche oder unterschiedliche Reste wie Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, wie Alkylaryl, Alkoxyary
R3, R4, R5 bedeuten gleiche oder unterschiedliche Reste wie Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amino
X=N+-O", N
dadurch gekennzeichnet, daß α· Oximinokr tone mit einem Arylaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Ammoniak bei Temperaturen von 60-1000C und einer Reaktionszeit von 0,25-2 Stunden umgesetzt werden und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls einer Reduktion unterworfen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß a-Oximinoketon und Arylaldehyd im äquimolaren Verhältnis eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die a-Oximincketone in Form der isolierten reinen Produkte, aber auch in Form der Produktgemische der a-Oximierung (Isonitrosierung) von Phenylalkylketo..™ bzw. kernsubstituierten Phenylalkylketonen, eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzei hnet dadurch, daß der Ammoniak in Form organischer Ammoniumsalze, vorzugsweise Ammoniumacetat, eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Reaktionsprodukt in gereinigter Form oder als Rohrprodukt mit dem System Fe/Eisessig oderZn/Eisessig bei Temperaturen von 20 bis 100°C reduziert wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33338189A DD297816A5 (de) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | Hdrometallurgisches gewinnungsverfahren fuer uran |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DD33338189A DD297816A5 (de) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | Hdrometallurgisches gewinnungsverfahren fuer uran |
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ID=5612861
Family Applications (1)
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| DD33338189A DD297816A5 (de) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | Hdrometallurgisches gewinnungsverfahren fuer uran |
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| DD (1) | DD297816A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3573957A4 (de) * | 2017-01-24 | 2020-11-04 | Rivara, Mirko | Zusammensetzungen und verfahren zur blockierung von natriumkanälen |
-
1989
- 1989-10-06 DD DD33338189A patent/DD297816A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3573957A4 (de) * | 2017-01-24 | 2020-11-04 | Rivara, Mirko | Zusammensetzungen und verfahren zur blockierung von natriumkanälen |
| US11090289B2 (en) | 2017-01-24 | 2021-08-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for blocking sodium channels |
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