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DD251126A1 - Verfahren zur herstellung neuer 2-arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 2-arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln Download PDF

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Publication number
DD251126A1
DD251126A1 DD27146284A DD27146284A DD251126A1 DD 251126 A1 DD251126 A1 DD 251126A1 DD 27146284 A DD27146284 A DD 27146284A DD 27146284 A DD27146284 A DD 27146284A DD 251126 A1 DD251126 A1 DD 251126A1
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
oxime
inhibition
benzophenone
compounds
mol
Prior art date
Application number
DD27146284A
Other languages
English (en)
Inventor
Tankred Schewe
Hartmut Kuehn
Samuel M Rapoport
Hans-Joachim Binte
Joerg Beger
Juergen Slapke
Original Assignee
Univ Berlin Humboldt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Berlin Humboldt filed Critical Univ Berlin Humboldt
Priority to DD27146284A priority Critical patent/DD251126A1/de
Priority to DE19853544409 priority patent/DE3544409A1/de
Priority to CH550585A priority patent/CH670389A5/de
Publication of DD251126A1 publication Critical patent/DD251126A1/de

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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Abstract

Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung neuer 2-Arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren Oxime mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften fuer pharmazeutische Zubereitungen. Die erfindungsgemaessen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologisch wertvolle, insbesondere durch antiasthmatische, antiallergische, antiphlogistische, antihypertensive, spasmolytische, antirheumatische und antithrombotische Eigenschaften aus und sind in der Human und Veterinaermedizin fuer die Anwendung in der Therapie des Asthma bronchiale, von allergischen Erkrankungen, von entzuendlichen und rheumatischen Erkrankungen verschiedener Art sowie der Thrombose, von Herz-Kreislauferkrankungen und von Schockzustaenden geeignet. Die Wirkungen werden durch Hemmung der Lipoxygenase und der Cyclooxygenase verursacht. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren Oxime und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusamensetzungen. Die Verbindungen als solche und sie enthaltende pharmazeutische Mittel zeigen durch Hemmung der Lipoxygenase- und Cyclooxygenasereaktionen der Arachidonsäurekaskade wertvolle pharmakologische, insbesondere antiasthmatische, antiallergische, antiphlogistische, antihypertensive, spasmolytische, anti rheumatische, antithrombotische und kardioprotektive Eigenschaften und sind in der Human- und Veterinärmedizin für die Anwendung in der Therapie des Asthma bronchiale, von allergischen Erkrankungen, von entzündlichen und rheumatischen Erkrankungen verschiedener Art, der Thrombose sowie von Herz-Kreislauferkrankungen und von Schockzuständen verschiedener Art geeignet.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
2-Amino-benzophenone und 1-(2-Aminophenyl)-ethanone-(1) als Ausgangsketone für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind seit langem bekannt und ihre Synthesen beschrieben (z. B. H. J. Scheifele Jr. u. D. F. De Tar in Org. Syntheses 32,8 [1952] oderColl.Vol.lV,34[u1963];J.Mouzin,H.Cousse,J.M.Autin,Französ. Pat.FR 2476070[198O]; G.T.Morganu. J.E.Moss,J.Soc. Chem, Ind. 42, T 461 [1923]; W. S. Emerson et. al., J. Am. Chem. Soc. 69,706 [1947]). In den letzten Jahren hat die Zahl solcher im aromatischen Ring unterschiedlich substituierter Amino-ketone infolge ihrer zunehmenden Bedeutung als Vorprodukte für Pharmaka stark zugenommen.
Weniger variationsreich hinsichtlich ihrer Reste sind die an der Aminogruppe durch Acylierung mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten hergestellten Carbonsäureamid-Verbindungen (z.B. BeilsteinXIV, Syst. Nr. 1873, Schweiz. Pat.581606 [1967]). Erst vor kurzer Zeit wurden einige Sulfonamido-ketone und deren Oxime beschrieben, die als selektive Extraktionsmittel
zur Gewinnung von Metallen aus wäßrigen Lösungen verwendet werden (US-Pat. 4160807 [1978]). Über eine Anwendung der erfindungsgemäßen neuen Ketone und Oxim-Verbindungen als Pharmaka in der Human- und Veterinärmedizin wurden keinerlei Angaben gefunden.
Unter den bisher bekannten entzündungshemmenden Pharmaka mit Nichtsteroidnatur („non-steroidal antiphlogistic drugs") sind keine befriedigenden Mittel bekannt, deren Wirkungsweise auf der gleichzeitigen Hemmung des Lipoxygenase- und Cyclooxygenaseweges der Arachidonsäurekaskade beruht. Ein solches Wirkprinzip ist jedoch für die entzündungshemmenden Eigenschafen eines Arzneimittels von entscheidender Bedeutung. Entsprechende Verbindungen sind entweder systemisch nicht wirksam (z.B. Nordihydroguajaretsäure, 5,8,11,14-lcosatetrainsäure und deren Analoga) oder infolge zu hoher Toxizität in pharmazeutischen Zubereitungen nicht verwendbar (z.B. Benoxaprofen, BW755C und verwandte Pyrazolinderivate). Die erfindungsgemäßen neuen Oxime weichen in ihrer chemischen Struktur grundlegend von allen bisher bekannten Inhibitoren der Arachidonsäurekaskade ab. Sie weisen nicht die unerwünschten Nebenwirkungen der Steroide (z. B. Prednisolon, Dexamethazon) auf und zeigen in toxikologischen Tierexperimenten eine außerordentlich hohe Verträglichkeit. Alle bisher im therapeutischen Einsatz befindlichen nichtsteroidalen Antiphlogistica sind ausschließlich Hemmstoffe der Cyclooxygenase (Indomethacin, Sulfindac, Acethylsalcylsäure u.a.), die einige unerwünschte Nebenwirkungen, darunter die ulcerogene (magengeschwürfördernde) zeigen, wohingegen für lipoxygenasehemmende Verbindungen die gegenteiligen, d. h. gastroprotektive Eigenschaften bekannt sind.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit pharmakologisch wertvollen, insbesondere antiasthmatischen, antiallergischen, antiphlogistischen, antirheumatischen, antihypertensiven, spasmolytischen, antithrombotischen und kardioprotektiven Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen 2-Arylsulfonamido-benzo- und acetophenonen und deren Oximen mit antiasthmatischen und weiteren pharmakologisch wertvollen Eigenschaften, die auf der Hemmung der Lipoxygenase beruhen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß 2-Arylsulfonamido-benzo- und acetophenone sowie deren Oxime der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
R Methyl, Phenyl oder p-substituiertes Phenyl
R1 Ci-13-Alkyl, C^ia-Alkoxy; Amino- oder Acylamino; Wasserstoff
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2 oder NHR3, woR3für Wasserstoff, einen Acyl-oder Arylsulfonylrest steht; X O oder NOR4, wo R4für Wasserstoff, d.^-Alkyl, Aralkyl, COR5 oder CONHR6 steht und R6 aliphatische oder aromatische Reste
pharmakologisch wertvolle, insbesondere antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und antithrombotische Eigenschaften besitzen und als wirksame Bestandteile von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können. Es wurde weiterhin gefunden, daß ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamido-ketonen und deren Oxim-Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet ist, daß man die nach bekannten Vorschriften leicht zugänglichen subst. Methyloder Phenyl-(2-amino-phenyl)-ketone mit geeigneten Sulfonylhalogeniden umsetzt. Gemäß einer bevorzugten sehr einfachen Verfahrensweise werden das Methyl- oder Phenyl-(2-aminophenyl)-keton und ein geeignetes substiutiertes Beezensulfonylchlorid zusammen in einer organischen Base oder der Lösung einer organischen Base in einem indifferenten organischen Lösungsmittel in einem verschlossenen Kolben für 12-24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach wenigen Minuten setzt eine meist schwache exotherme Reaktion ein. Im allgemeinen ist eine Kühlung nicht notwendig. Das Reaktionsgemisch kann gegebenenfalls zusätzlich für 15-30 Minuten auf 60-80°C erhitzt werden. Nach der angegebenen Zeit ist eine klare oder eine ausgefallenes Pyridiniumsalz enthaltende Reaktionsmischung entstanden, die zweckmäßig auf Eis gegossen wird. Das gebildete feste Sulfonamido-keton kann dann durch Absaugen gewonnen und durch Umkristallisation gereinigt werden. Die als Ausgangsmaterial eingesetzten substituierten Benzensulfonylchloride können in bekannter Weise aus den entsprechenden Alkyl-bzw. Alkoxybenzenen mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden. Die Sulfonamido-oxime werden dadurch erhalten, daß man ein entsprechendes Sulfonamido-keton, ein Hydroxylaminsalz, vorzugsweise Hydroxylamin-hydrochlorid, und einen basischen Stoff, insbesondere Kalium- oder Natriumhydroxid, Kalium- oder Natriumcetat, Natriumformiat, Piperidin, Pyridin, Morpholin, N-Methylpiperazin, Diethanolamin u. a. in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in niederen aliphatischen Alkoholen bzw. Glykolen, Acetonitril, Dioxan, jedoch vorzugsweise in Ethanol oder in deren Gemischen mit Wasser, unter Rückflußkühlung 0,5-4 Stunden erhitzt, wobei im Temperaturbereich von 50-150"C gearbeitet wird. Durch Verdampfung des
Lösungsmittels gegebenenfalls im Vakuum und durch Zugabe von Wasser oder durch direkte Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch kann das Oxim erhalten werden. Die Oxime der Sulfonamido-benzophenone fallen stets als Gemisch aus dem anti- und dem syn-lsomeren an.
Nach diesem Verfahren konnten viele neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene und hinsichtlich Elementaranalyse, Schmelzpunkt sowie durch IR-und NMR-Spektren charakterisierte Ketone und Oxime erhalten werden, von denen eine Auswahl in den Tabellen 1 a und 1 b aufgeführt ist. Diese in den Tabellen und Beispielen enthaltenen Verbindungen illustrieren die vorhandenen Möglichkeiten und schränken diese nicht etwa ein.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aeraiiijeiiiemeii ruimci ι m tierexperimentellen Untersuchungen in vitro und in vivo ausgeprägte antiasthmatische, antiallergische bzw. antianaphylaktische,
Tabelle 1 a: Substituierte 2-Benzensulfonamidophenyl-ketone (Formel I; X = O)
R R1 R2 Fp0C Ή-NMR-Daten (in CDCI3, HMDS) CH3 (CH2Jn CHnOOd. Aromaten- SO2NH
Name Ausbeute R R' CHnAr protonen
%d.Th. 80 2,45s 1,1Ot — 2,56 qu
Me Et H 125-28 90 2,45 s — — 3,70 s 6,8-7,8 m 11,37(s)
2-(p-Ethylbenzensulfon-
amido)acetophenon Me MeO H 135 6,6-7,8 m 11,35 (s)
2-(p-Methoxybenzensul- 80 — 0,831 1,0-1,8 m 3,7Ot
fonamido)aceto-
phenon Ph C5H11O H 94-95 6,5-7,8 m 9,89(s)
2-(p-Pentoxybenzensul- 70 — 0,78t 1,18 (s) 3,7Ot
fonamidojbenzo-
phenon Ph C12H25O H 64-65 6,5-7,8 m 9,85 (s)
2-(p-Dodecyloxybenzen- 50 — CH3:2,00s
sulfonamidojbenzo-
phenon Ph CH3CONH H 173-75 6,7-7,75 m 9,96 (s)
2-(p-Acetaminobenzen- 83 — — — 2,10s
sulfonamido)benzo-
phenon Ph Me 5-CI 120-22 6,7-7,75 m 9,59 (s)
2-(p-Toluensulfon-
amido)-5-chlor-
benzophenon
Tabelle 1b: Substituierte 2-Benzensulfonamidophenyl-ketoxime (Formel 1,X = NOH)
R R1 R2 Fp0C Ausbeute %d.Th. λ 1H-NMR-Daten (in CDCI3/DMSO, R1 CH2OOd. CH2Ar HMDS) SO2NH = NOH
Name (CH2(n — Aromaten- protonen
Me Me H 138-42 55 1,95 s CH3 2,55 qu 11,16s 11,21s
2-(p-Toluensulfon- amido)-acetc~ Me Me Et MeO H H 120-21 136-38 58 90 1,93 s 1,97 s 2,24 s — 6,9-7,6 m 11,09s 11,12s 11,17s 11,32 s
2-(p-Ethylbenzen- sulfonamido) acetophenon- oxim 2-(p-Methoxyben- zensulfonamido) acetophenon- oxim 1,10t 3,68 s 6,6-7,65 m 6,6-7,7 m
R1 R2 Fp °C Ausbeute R 'H-NMR-Daten (in CDCI3, HMDS) Aromaten- SO2NH = NOH
Name R %d.Th. R1 protonen
CH3 (CH2)n CH2OOd.
Me H 156-80 90 CHnAr 6,55-7,8 m 11,08s 11,28s
2-(p-Toluensulfon- Ph 2,10+ — —
benzophenon- 2,28 sal
oxim C5H11O H 95-103 40 6,35-7,75 m 10,86 + 11,60s
2-(p-Pentoxyben- Ph 0,84+ 1,1-1,9 m 3,66 + 3,82t 11,25s
zensulfonamido) 0,851
benzophenon-
oxim C10H21O H 104-05 65 6,4-7,9 m 10,74 s O
2-(p-Decyloxyben- Ph 0,841 1,0-1,8 m 3,68 +3,851
zensulfonamido)
benzophenon-
oxim C12H25O H 85-86 55 6,35-7,8 m 11,0 + 11,57s
2-(p-Dodecyloxy- Ph 0,8Ot 1,0-1,8 m 3,69 +3,861 11,23s
benzensulfon-
amido)benzo-
phenonoxim CH3CONH H 129-30 55 6,5-7,7 m 9,70 + 11,32s
2-(p-Acetamino- Ph CH3CO:2,05s 11,03s
benzensulfon-
amido)benzo-
phenonoxim Me 5-CI 170-82 80 6,3-7,7 m 10,85 s O
2-(p-Toluensulfon- Ph 2,07 + — —
amido-5-chlor- 2,23 sb)
benzophenon-
oxim MeO 5-NO2 224-26 42 6,5-8,3 m O O
2-(p-Methoxyben- Ph 3,67 s — —
zensulfon-
amido)-5-nitro-
benzophenon-
oxim
a) anti/syn-Gemisch 82:18% b) anti/syn-Gemisch 70:30% c) nicht auffindbar
spasmolytische, antihypertensive Wirkungen zeigen. Die Prüfung auf die genannten pharmakologischen Eigenschaften erfolgte z.T. nach prinzipiell aus der Literatur bekannten Meßmethoden, die in modifizierter Form zur Anwendung kamen, und zwar an der isolierten Luftröhre vom Meerschweinchen, am isolierten Lungenstreifen vom Meerschweinchen, darunter an der Arachidonsäure induzierten und der Kaizium-Ionophor induzierten Kontraktion des isolierten Lungenstreifens (vgl. Beispiel 15) und der isolierten Arteria pulmonalis (vgl. Beispiel 16), an der spezifisch-allergisch induzierten Bronchokonstriktion an Ovalbumin-sensibilisierten narkotisierten und künstlich beatmeten Meerschweinchen („Meerschweinchenasthma" bzw. „Anaphylaxie des Meerschweinchens") sowie am isolierten menschlichen Bronchus (vgl. Beispiel 17,18): (M.W.Drazen et al., J. CMn. Invest. 63,1 [1979]; M.W.Schneider und J.M. Drazen,Amer. Rev. Resp. Dis. 121,835 [1980]; S.S.Yen und W. Kreutner, Agents Actions 10,274[198O]; S.S.Yen, Prostaglandins 22,183 [1981]; Adcock, J. J.; Garland, L. G.; Brit. J. Pharmacol. 69,167 [1980]; W.Diamantis, J. L. Melton; D. Sofia u.a., Europ. J. Pharmacol. 56,407 [1979]; P. Andersson, Brit. J. Pharmacol. 77,301 [1982];M.H.SaadundJ.F.Burka,Eur.J.Pharmacol. 100,13[1984]).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer vollständigen Hemmung der Ovalbumininduzierten Asthmareaktion bei Ovalbumin-sensibilisierten Meerschweinchen. Diese Wirkung beim allergischen Asthma ist vergleichbar mit Ketotifen, einem modernen Antiasthmatikum, dessen molekularer Wirkungsmechanismus sich jedoch von dem der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheidet (s. u.). Die erfindungsgemäßen Verbindungen übertreffen das Ketotifen jedoch durch ein weitaus breiteres Indikationsfeld; d. h. in der Wirksamkeit auch bei nicht allergischen Formen des Asthma bronchiale. Weiterhin belegt die Hemmung der arachidonsäure induzierten Kontraktion an der isolierten Arteria pulmonalis vom Kaninchen (Beispiel 16) die antihypertensive und spasmolytische Wirkung.
Bei der Ganztiermethode handelt es sich um ein adäquates Tiermodell für Formen des Asthma brochiale mit Beteiligung IgE- und IgG-vermittelter allergischer Reaktionen (R.Andersson, Brit. J. Pharmacol. 77,301 [1982]). Daher konnte geschlossen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch ausgeprägte entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen müssen. Diese Schlußfolgerung konnte an einem geeigneten tierexperimentellen Entzündungsmodell in vivo, dem carrageenin induzierten Ödem der Rattenpfote, entsprechend der Methode nach Winderund Mitarb. (C.A.Winter, E. A. Risley and G. W.Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544(1962]) bestätigt werden (vgl. Beispiel 19). 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim übte in diesem Entzündungsmodell bei einer Dosierung von 50mg/kg Körpermasse i.p. starke, hoch signifikante Hemmwirkungen aus, die von keinem der herkömmlichen antiphlogistischen Pharmaka, wie z. B. Indomethacin, in P'arallelansätzen dergleichen Versuchsserie übertroffen wurde.
Als molekularer Angriffspunkt für die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Hemmung sowohl der Lipoxygenase als auch der Cyclooxygenase identifiziert. Es ist bekannt, daß die durch das Enzym Lipoxygenase gebildeten Metaboliten der Arachidonsäure an der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind (vgl. G. A. Higgs, C. M. R. Bac and S. Moncada. Leukotrienes and other Lipoxygenase products, Raven Pross, New York 1982, S.331, E. J. Goetzl, Immunology, 40,709 [1980]; Ford-Hutchinson et al. J. Pharm. Pharmacol, 32, 517 [1980];
B.Samuelsson,Trendsin Pharmacol. Sei, Mai 1980,227; Borgeatetal., J. Med. Chem.24,121 [1981]). Ebenso ist die Schlüsselrolle von Produkten der Cyclooxygenasereaktion, insbesondere den Prostaglandinen, bei Entzündungsvorgängen heute hinreichend gesichert (S. Moncada and J. R. Vane, Pharmakol. Rev. 30,293 [1979]).
Die Hemmung der Lipoxygenase wurde überzeugend an einer geeigneten tierischen Lipoxygenase nachgewiesen, die nach dem Verfahren von Rapoportund Mitarb. (S.M.Rapoportetal., Eur. J. Biochem. 96,545 [1979]) aus Kaninchenretikulozyten isoliert wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkten in einer Endkonzentration von 1 mM überwiegend Hemmungen von 90% oder mehr (vgl. Beispiel 20). Die starken Hemmungen waren für einen Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei einer Endkonzentration von 0,1 mM nachweisbar. Durch Variation der Substanzkonzentration konnten die Titrationskurven der Hemmungen und daraus die Halbhemmungskonzentrationen (50-Werte) ermittelt werden. Sie betrug z. B. für 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim 75μ,Μ. Da diese, wie auch viele der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer begrenzten Wasserlöslichkeit bei dieser Konzentration im in vitro-Testsystem ausfielen — sichtbar an einer deutlichen Trübung des Meßansatzes, ist zu vermuten, daß die wahren Iso-Werte weitaus geringer sind. Die Eignung der Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten als Modell für den molekular-pharmakologischen Wirkort der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde dadurch bewiesen, daß andere aus der Literatur bekannte Lipoxygenasehemmer wie z. B. 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyD-pyrazolin, 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure, 5,8,11-Eikosatriinsäure, Nordihydroguajaretsäure, Propylgallat, 4-Nitrokatechol und 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-anisol dieses Enzym ebenfalls hoch wirksam hemmen. Die bisher bekannten Lipoxygenasehemmer erreichen jedoch nicht die antiasthmatische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenso wurde das andere wichtige Enzym der Arachisonsäurekaskade, die Cyclooxygenase, die aus Samenblasen von Schafsböcken nach dem Verfahren von F. J. G. van derOuderaa und M.Buytenhek, Methods in Enzymology 86,60 [1982], isoliert wurde, mit einem I5o-Wert von 100μΜ gehemmt. In dieser Hinsicht sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vielen bisher bekannten entzündungshemmenden Arzneimitteln überlegen, die nur die Cyclooxygenase hemmen (z. B. Acetylsalicylsäure, Indomethacin u.a.), woraus sich bei diesen bekannten Verbindungen unerwünschte pharmakologische Nebenwirkungen ergeben (z.B. ulcerogene, gastrotoxischeund proasthmatische Wirkungen der Acetylsalicylsäure).
Da für die neuen Arzneimittel die Hemmung der Lipoxygenase als molekularer Angriffspunkt identifiziert wurde, wurde ihr Einfluß auf die Thrombozytenaggregation untersucht. Diese wird durch das über den Cycloxygenaseweg der Arachidonsäurekaskade entstehende Thromboxan A2 ausgelöst (siehe z. B. J. M. Bailey, Trends Biochem. Sei. 4,68 [1979]). Eine unerwünschte Thrombozytenaggregation tritt bei thrombotischen und Herzkreislauferkrankungen auf. Daher ist der Befund von außerordentlicher Bedeutung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Thrombozytenaggregation je nach Versuchsbedingungen entweder vollständig hemmen oder reversibel machen (vgl. Beispiel 22). In den Experimenten wurde die Thrombozytenaggregation entweder durch Arachidonsäure oder durch den Plättchenaktivierungsfaktor (PAF-Acether) ausgelöst.
Die genannten Experimente belegen an geeigneten biologischen Modellen die antiasthmatischen, antiallergischen, antihypertensiven, spasmolytischen, antithrombotischen und antiinflammatorischen Effekte.
Von besonderer Bedeutung für den potentiellen Wert der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als neue Arzneimittel ist die außerordentlich hohe biologische Verträglichkeit im Tierexperiment. Selbst bei der höchsten angewandten Dosis (6g pro kg Körpermasse p.o.) konnte bei der Ratte keine akute Toxizität für 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim nachgewiesen werden (vgl. Beispiel 23)
Als Indikationsgebiete in der Human- und Veterinärmedizin können beispielsweise genannt werden:
1. Alle Formen des Asthma bronchiale einschließlich des infektbedingten Asthma bronchiale (intrinsic asthma), des exogenallergischen Asthma bronchiale (extrinsic asthma) vom Typ I, Il und IV nach Coombs und Gell R. R. A.Coombs und P.G. H.Gell: The classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. In: Clinical aspects of immunology, ed. by P. G. H. GeII and R. R. A. Coombs, S. 575, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968, des Analgetika-induzierten Asthma bronchiale (aspirin-induced asthma), des belastungsinduzierten Asthma bronchiale (exercise-induced asthma), des Kälteasthma, des irritativ-bedingten Asthma bronchiale und des psychogen-ausgelösten Asthma bronchiale.
2. Asthmoide Bronchitis und obstruktives Lungenemphysem sowie alle bronchokonstriktorischen Zustände, die als Begleitsymptom anderer Erkrankungen oder Nebenwirkungen medizinischer Maßnahmen, z. .B. Narkosekomplikationen oder bronchospastische Reaktionen nach Applikation beta-adrenerger Blockersubstanzen, auftreten.
3. Allergische Erkrankungen im weiteren Sinne, insbesondere:
— atopische Dermatitis
— allergische Rhinitis (saisonale Rhinitis, pereniale Rhinitis aber auch vasomotorische Rhinitis)
— Urticaria
— Angiooedem
— Kontaktdermatitis (Kontaktekzem)
— allergische Erkrankungen des Gastrointestinalkraktes
— allergische Conjunctivitis.
4. Alle Formen der Thrombose, sowohl zur Behandlung bestehender Thrombose (Thrombophlebitis) als auch zur Thromboseprophylaxe bei
— chronisch-ischämischer Herzkrankheit ν
— Nachbehandlung bei Myokardinfarkt
— chronisch rezidivierende Thrombose
— chronische Thrombophlebitis.
5. Der Einsatz als nichtsteroidale Antiphlogistika, wobei die Verbindungen der Formel I vor allem bei solchen entzündlichen Prozessen indiziert sind, bei denen die herkömmlichen Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Salicylat u. a.), die einen Angriffspunkt auperhalb der Lipoxygenase aufweisen, ungenügende therapeutische Effekte zeigen, insbesondere bei purulenten Entzündungen und bei rheumatischen und arthritischen Erkrankungen.
6. Alle Formen des arteriellen Hochdrucks, insbesondere auch des pulmonalen Hochdrucks (im Lungenkreislauf).
7. Spastische Zustände der glatten Muskulatur verschiedener Genese, insbesondere in verschiedenen Abschnitten des Verdauungs- und Urogenitaltraktes sowie der Blutgefäßmukulatur.
Aufgrund anderer aus der Literatur bekannten pharmakologischen Wirkungen von Lipoxygenäsehemmem lassen sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch antiatherosklerotische, herzkreislaufprotektive, gastroprotektive sowie antimetastatische Wirkungen ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, perlingual, rektal, parenteral, intravenös oder perkutan sowie als Aerosole oder Zerstäubungspräparate anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von verschiedenen Formen des Asthma bronchiale sowie von Thrombose, rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt das 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim besonders günstige pharmakologische Eigenschaften.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisph geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Sirupe, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Sälben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays, Aerosole und Zerstäubungspräparate für die inhalative Applikation (topische Anwendung nach dem Prinzip des Dinatriumchlromoglykat) genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten; wie a) Füll-und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B.
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, df Sprengmittel, z. B.
Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel,z.B.
Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und feste Polyethylenglycole oder Gemische der unter a) bis i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opalisierungsmittel enthaltenden Überzügen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert, abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.
Polymersubstanzen und Wachs verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der eben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglycole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure/ oder Gemische dieser Stoffe).
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silicone, Bentonite, Talkum, Kieselsäure und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Sprays, Puder und Zerstäubungspräparate können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffen enthalten, z. B.
Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie nicht toxische organische Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Dimethylsulfoxid, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Methylglycol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Cashewnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur pareneralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Dimethylsulfoxid, Ethylalkohol, Propylenglycol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar oderTragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Für die Formulierung können auch Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) verwendet werden.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eucalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccarin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90Ma.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h., in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, z. B. Antihistaminika und Mastzelldegranulationshemmer.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicherweise nach bekannten Methoden,
z. B. durch Mischen der Wirkstoffe mit den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie der pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehreren Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Krankheiten.
Die Wirkstoffe oder die pharnazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise oral, insbesondere als Aerosol oder Zerstäubungspräparate appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 50mg/kg Körpermasse je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Wirkstoffmenge auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Menge Wirkstoff überschritten werden muß
Dienachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, sollen jedoch ihren Umfang in keiner Weise beschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim
14g (0,04 Mol) 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon werden mit 6g (~0,08 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 16g Kaliumacetat (wasserfrei) in 100ml Ethanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Aus der filtrierten Lösung wird dann mit Wasser das farblose Oxim ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser, Fp. 156-1800C (syn/anti-Gemisch).
Beispiel 2 2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim
29g (0,1 Mol) 2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon werden mit 17,5g (0,25 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 50g Kaliumacetat (wasserfrei) in 300 ml Ethanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die filtrierte Lösung wird dann mit Wasser versetzt und das ausgefällte Oxim ausWasser/Ethanol umkristallisiert, Fp. 138-142°C.
Beispiel 3 2-(p-Ethylenbenzsulfonamido)-acetophenon
6,75 g (0,05 Mol) 2-Amino-acetophenon in 50 ml getrocknetem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Umschütteln mit 12,2 g (0,06 Mol) p-Ethylbenzensulfonylchlorid versetzt. Nach 5-10 Min. tritt Erwärmung ein und nach einiger Zeit fällt Pyridiniumsalz aus. Das Gemisch wird für 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das abgeschiedene Keton wird abgesaugt und aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, Fp. 125-128°C.
Beispiel 4 2-(p-Ethylbenzensulfonamido)-acetophenon-oxim
6,1 g (0,02 Mol) 2-(p-Ethylbenzensulfonamido)-acetophenon werden in 100ml Ethanol mit 10ml getrocknetem Pyridin und 3,1 g (0,044 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, lag der Fp. bei 120-1210C.
Beispiel 5 2-(p-Pentoxybenzensulfonamido)-benzophenon
5g (0,025 Mol) 2-Aminobenzophenon werden mit7,8g (0,03 Mol) p-Pentoxybenzensulfonylchlorid in 25ml getrocknetem Pyridin bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben ca. 24 Stunden stehen gelassen. Danach wird auf Eis gegossen und es scheidet sich dabei zuerst häufig eine schmierige Substanz ab, die nach einigem Stehen fest wird und abgesaugt werden kann. Aus Ethanol oder n-Heptan umkristallisiert, zeigt das Keton einen Fp. von 94-950C. Es wurde durch Elementaranalyse, IR- und NMR-Spektren charakterisiert.
Beispiel 6 2-(p-Pentoxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim
4,2g (0,01 Mol) 2-(p-Pentoxybenzensulfonamido)-benzop'henon werden in 60ml Ethanol mit 1,5g (0,022 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 3g Kaliumacetat 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach wird heiß filtriert und mit heißem Ethanol nachgewaschen. Nach Einengen des Filtrats kristallisiert der Rückstand. Durch Umkristallisation aus einem Toluen-n-Heptan-Gemisch schmilzt das Oxim bei 95-1030C. Es wurde durch Elementaranalyse, IR- und NMR-Spektren charakterisiert.
Beispiel 7 2-(p-Dodecyloxybenzensulfonamido)-benzophenon
5g (0,025 Mol) 2-Aminobenzophenon werden mit 10,8g (0,03 Mol) Dodecyloxybenzensulfonylchlorid in 30ml getrocknetem Pyridin bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben stehen gelassen. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die anfangs schmierige Substanz kristallisiert nach mehrmaligem Erneuern der wäßrigen Phase und wird dann zuerst aus n-Heptan, nachfolgend aus einem Ethanol-Wasser-Gemiserf umkristallisiert, Fp. 64-650C.
Beispiel 8 2-(p-Dodecyloxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim
2,6g (0,005 Mol) 2-(p-Dodecyloxybenzensulfonamido)-benzophenon werden in 30ml Ethanol mit 1 g (0,014 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,5g Kaliumacetat 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert, Fp. 85-86°C.
Beispiel 9 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon
6,75g (0,05 Mol) 2-Aminoacetophenon werden in 50ml getrocknetem Pyridin bei Raumtemperatur mit 12,2g (0,06MoI) p-Methoxybenzensulfonylchlorid versetzt, wobei nach wenigen Minuten eine leichte Erwärmung des Reaktionsgemisches auftritt und sich nach einiger Zeit Pyridiniumsalz abscheidet. Nach 24stündigem Stehen in einem verschlossenen Kolben wird das Gemisch auf Eis gegossen und das abgeschiedene Keton aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, Fp. 135°C.
Beispiel 10
2-(p-M ethoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim
6,1 g (0,02 Mol) 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon werden in 100ml Ethanol mit 3,1 (0,044MoI) Hydroxylaminhydrochlorid und 10 ml getrocknetem Pyridin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das abgeschiedene Oxim fällt zuerst als Öl an, das nach kurzer Zeit fest wird und abgesaugt werden kann. Aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, schmilzt es bei 136-138CC.
Beispiel 11 2-(p-Acetaminobenzensulfonamido)-benzophenon
2g (0,01 Mol) 2-Aminobenzophenon,2,5g (0,011 Mol) p-Acetaminobenzensulfonylchlorid und 10ml getrocknetes Pyridin werden in einem verschlossenen Kolben 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird auf Eis gegossen, wobei sich eine schmierige Substanz abscheidet, die durch mehrmaliges Erneuern der wäßrigen Phase bald fest wird. Aus Ethanol umkristallisiert, Fp. 173-1750C.
Beispiel 12 2-(p-Acetaminobenzensulfonamido)-benzophenon-oxim
1,2g (0,003 Mol) 2-(p-Acetaminobenzensulfonamido)-benzophenon werden in 20ml Ethanol mit 0,45g (0,0065 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0,7g Kaliumacetat unter Rückfluß 3 Stunden gekocht, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit warmen Wasser versetzt und das zurückbleibende Oxim abgesaugt. Aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert wird ein Fp. von 129-1300C erhalten.
Beispiel 13 2-(p-Toluensulfonamido)-5-chlor-benzophenon
6,1 g (0,025 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon werden mit 4,8g (0,025 Mol) p-Toluensulfonylchlorid in 30ml getrocknetem Pyridin bei Raumtemperatur für 20 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen gelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das abgeschiedene Keton aus Ethanol umkristallisiert, Fp. 120-1220C.
Beispiel 14 2-(p-Toluensulfonamido)-5-chlor-benzophenon-oxim
3,85g (0,01 Mol) 2-(p-Toluensulfonamido)-5-chlorbenzophenon werden in<40ml Ethanol mit 1,5g (0,022 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 4,9g Kaliumacetat 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel weitestgehend im Vakuum verdampft und der Rückstand mit warmen Wasser versetzt. Das zurückbleibende Oxim wird aus Ethanol umkristallisiert, Fp. 170-1820C (syn/anti-Gemisch).
Beispiel 15
Wirkung von 2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim, 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim, 2-(p-Methoxy-benzensulfonamido)-benzophenon-oxim und von 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim auf die durch exogene Arachidonsäure ausgelöste Kontraktion des isolierten Merrschweinchenlungenstreifens Die Prüfung der Verbindung auf antiasthmatische Aktivität erfolgte an den isolierten Lugenstreifen von Meerschweinchen nach aus der Literatur (M. H. Saad u. J. F. Burka, Europ. J. Pharmacol. 100,13 [1984]) bekannten Meßmethoden in modifizierter Form. Die Messungen erfolgten im thermostatierten Organbad isoton unter Verwendung einer Kontraktionsmeßvorrichtung mit Hebelaufnehmer, Meßspule, Meßverstärker (induktive Messung mit Hilfe eines Hochfrequenzschwingkreises). Die Begasung erfolgte mit Luft. Die Suspensionslösung hatte folgende Zusammensetzung: 39,46g NaCI, 2,2g KCI, 6,07 g Tris, 1,0g CaCI2, 9,9g Glukose, 1,0ml gesättigte MgCI2-Lösung, 43ml 1 N HCI pro5l, pH7,4.
Die Kontraktion wurde hierbei durch ansteigende Konzentrationen von Arachidonsäure (konzentrierte Lösung in Ethanol, in N2-Atmosphäre gelagert) ausgelöst und kumulativ gemessen.
50μΜ der o. g. erfindungsgemäßen Verbindungen führten zu einer starken Reduktion und teilweisen Aufhebung der Kontraktionsantwort auf Arachidonsäure im Bereich von 0,1-100μ,Μ („Metactoide Hemmung" nach „General Theory of Drug-Receptor-Interactions" von F. G. van den Brink in Kinetics of Drug Action ed. by J. M. van Rossum, Springer Berlin, Heidelberg, NewYor, 1977, Kap.4, S. 169-254). Die Ergebnisse sind in den Abb. 1 a-1 d dargestellt. Aus dem Vergleich der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Wirkstoffen (Tab.2) geht hervor, daß sie selbst moderne Entwicklungen wie z. B. das lipoxygenasehemmende Antirheumatikum Benoxyprofen deutlich übertreffen.
X Z • y . - ***
100
O tu 80 -7 -6 -5 -4
I- Z 60 • CONC. RS EMJ
O υ 40
χ (E 20 •
Σ 0 SS.
LOG
Abb. 1a
Hemmung der Arachidonsäure-induzierten Kontraktion durch 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim an der isolierten Lungenstreifen-Präparation des Meerschweinchen. Ordinate: Mittelwerte und Standardabweichung deröfach gemessenen normierten Kontraktionsantworten an Paarorganen im Parallelversuch nach Inkubation mit 5 χ 10"5M (durchgezogen) und ohne (gestrichelt) Testsubstanz.
Gleichzeitig wurde inkubiert mit Indometazin 5 χ 10"6M und Prothazin 5 χ 10"6M. Normierung der Einzel werte: Kontraktion in mm, ausgedrückt in Prozent der maximalen Kontraktionsantwort des Präparats auf den Standardorganisten Azetylcholin. Abszisse: 10g M Badkonzentration für Arachidonsäure. Die normierten Meßdaten wurden mittels Computerprogramm an die im
Text angegebene Modellfunktion angepaßt. Computerangepaßte Modellparameter und Güte der Anpassung: ( ):
S.A.Q. = 0,11 ED50 = 3,6 χ 10"4M, nH = 0,666 ( ): S.A.Q. = 2,7 ED50 = 9,2 χ 10"4M, nH = 0,383. Isotonische
Kontraktion, modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung, 370C, pH7,4,20ml Organbad, Modell Hoechst", kumulative Dosiszugabe des variierenden Agonisten im Flüssigkeitsverhältnis 1:100g
LOG
-7 -6 -5 CONC. HS CM3
-4
Abb.ib:
Hemmung der Arachidonsäure-induzierten Kontraktion durch 2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim an der isolierten Lugenstreifen-Präparation des Meerschweinchen. Identische Bedingungen wie in Abb. 1 a. Computerangepaßte
Modellparameter und Güte der Anpassung: ( ):S.A.Q. = 1.0ED50 = 4,5 χ 10"5M, nH = 1,724 ( ): S. A. Q. = 6,0
ED50 = 3,1 x 10"6M, nH = 3,896.
LOG CONC. BS CM3
-4
Abb. 1 c
Hemmung der Arachidonsäure-induzierten Kontraktion durch 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim an der isolierten Lungenstreifen-Präparation des Meerschweinchen. Identische Bedingungen wie in Abb. 1 a. Computerangepaßte
Modellparameter und Güte der Anpassung: ( )"S.A.Q. = 4,9ED50 = 4,5 χ 10"4M, nH = 0,44 ( ): S. A. Q. = 11,0
ED50 = 2,6 x 10"5M, nH = 1,722.
100 80 60
υ 40
20 0
-7 -6 -5 LOG CON C. PS CM3
-4
Abb.id:
Hemmung der Arachidonsäure-induzierten Kontraktion durch 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim an der isolierten Lungenstreifen-Präparation des Meerschweinchen. Identische Bedingungen wie in Abb. 1 a. Computerangepaßte
Modellparameter und Güte der Anpassung: ( ):S.A.Q. = 8,0ED50 = 2,4= 10"5M, nH = 2,808 (- ): S. A. Q. = 27,0
ED50 = 1,6 x 10"5M, nH = 0,599.
Tabelle2: Übersicht über die Wirkung von 2-Arylsulfonamidobenzo- und -acetophenon-oximen auf die
arachidonsäureinduzierte Kpntraktion1 des isolierten Meerschweinchenlungenstreifens im Vergleich mit bekannten Wirkstoffen
Testsubstanz
Badkonzentration (μ,Μ)
Hemmung (%) der Kontrolle
Dinatriumcromoglykat (DSCG; Intal, bekannt) Ketotifen (bekannt) Benoxaprofen (bekannt) t-Butylhydroxyanisol (BHA bekannt) BW755C (bekannt)
0 20 30 45 50
Testsubstanz Badkonzentration (μ,Μ) Hemmung (%)
der Kontrolle
2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim 50 60
2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim 50 65
Nordihydroguajaretsäure (NDGA, bekannt) 50 80
2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim 50 80
2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim 50 80
1 alle Versuche in Anwesenheit von 5· 10"6M Indometazin und 5 · 10"6M Prothazin.
Beispiel 16
Wirkung von 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim, 2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim, 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim und von 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim auf die durch exogene Arachidonsäure ausgelöste Kontraktion der isolierten Pulmonalarterie vom Kaninchen Die experimentelle Anordnung dieses Testsystems entspricht Beispiel 15.
Als Testobjekt dienten isolierte Streifen der Lungenarterie von Kaninchen.
Die Kontraktion wurde in Anwesenheit von 10μΜ Indometazin (Blockierung des Cyclooxygenasewegs der Arachidonsäureverwertung) durch ansteigende Konzentrationen von Arachidonsäure ausgelöst und kumulativ gemessen.
Jeweils 50μΜ der Testsubstanzen führten zu einer Reduktion der Kontraktionsantwort auf Arachidonsäure im Bereich von 0,1-100μ,Μ um 80 bis 85% („Metactoide Hemmung" nach „General Theory of Drug-Receptor-Interactions" von F.G. van den Brink in Kinetics of Drug Action ed. by I. M. van Rossum, Springer Berlin, Heidelberg, New York, 1977, Kap;4, S. 169-254).
Beispiel 17 Wirkung von 2-(p-Toluensulf onamido)-benzophenon-oxim auf die Allergen-induzierte Bronchokonstriktion am sensibilisierten Meerschweinchen in vivo („allergisches Meerschweinchenasthma")
Die Untersuchung erfolgte am männl. Meerschweinchen, 21-28 Tage nach Sensibilisierung mit 100mg AI(OH)3 und 100μ-g Ovalbumin in 0,5ml isotonischer Kochsalzlösung i.p. pro kg Körpermasse.
[Methode modifiziert nach P.Andersson, Brit. J. Pharmacol. 77,301 (1982)].
Die Untersuchungen erfolgten in mehreren Serien mit jeweils unterschiedlichen Applikationsformen bzw. Dosen der zu untersuchenden Substanz an sensibilisierten männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 350-60Og, die aus verschiedenen Zuchten stammten.
DieTiere wurden durch intraperitoneale (i.p.) Injektion mit 20%igerUrethanlösung narkotisiert (1,3g/kg KM). Danach wurde den Tieren ein flexibler Venenkatheter (Vena jugularis dextra) und eine Trachealkanüle (02,8 mm) gelegt. Die so vorbereiteten Tiere wurden in einem Tankrespirator in Rückenlage fixiert. Nach Relaxation mit Pavulon" (2mg/kg KM) i.v. erfolgte die künstliche Beatmung im Tankrespirator mit einem rhythmischen Unterdruck (f = 16min"1,1:E = 1:1, ρ = 2kPa). An der nach außen geleiteten Trachealkanüle war eine Fleisch'sche Düse befestigt (0 = 2,8mm, 1 = 40mm), über die mit einem Pneumotachographen (Fa.Hertel, Lengenfeld) die Atemparameter gemessen wurden (Strömungsgeschwindigkeit V und Atemzugvolumen V1-).
Die Primärdaten wurden mit einem 12-Kanal-UV-Schreiber (Meßgerätewerk Zwönitz) aufgezeichnet.
Die Auswertung konnte auf das Volumensignal reduziert werden, da das Atemzugvolumen bei unserer standardisierten Beatmungstechnik eine repräsentative Größe zur Charakterisierung von Veränderungen der Atemmechanik darstellt. Das mittlere Atemzugvolumen nach 3 Minuten Beatmung wurde als Ausgangswert (VTA) angesehen. Zur Kontrolle der Vitalität der Tiere wurde eine nichtstandardisierte EKG-Ableitung angelegt, über Monitor verfolgt und zusammen mit den Atemparametern registriert.
Die Bronchokonstriktionen wurden einheitlich mit einer i. v.-lnjektion mit Eiklar (0,4mg/kg KM) oder lyophylisiertem Ovalbumin (4mg/kg KM) ausgelöst. Vor Auslösung des ersten Bronchospasmus erhielten die Tiere (nach zufälliger Auswahl) die Vorbehandlung mit 2-{p-Toluensulfonamido)-benzophenonoxim. Die Vorbehandlung der Tiere erfolgte mit 2 Injektionen i. p.
von fein gemörserter Testsubstanz aufgeschlämmt in Agar-Agar-, in Dosen von je 20 mg/kg Körpermasse 90 und 60 Minuten vor Versuchsbeginn.
Die Substanz führte bei 90% der untersuchten Tiere zu einer kompletten Hemmung der Ovalbumin-induzierten Asthmareaktion.
Alle Kontrolltiere hingegen starben nach einmaliger Applikation von 4mg Ovalbumin i.v. nach protrahierend verlaufender schwerster asthmoider Reaktion im Atemstillstand infolge kompletter bronchialer Obstruktion.
Vergleichbare antiasthmatische, antiallergische bzw. antianaphylaktische Wirkungen am Ganztiermodell sind auch von modernen Antiasthmatika wie Ketotifen und Dinatriumcromoglykat nicht bekannt [C. Armour ü. D. M.Temple, Agents Actions 12,
Beispiel 18
Wirkung von 2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim, 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim, 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim, 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim auf den Basaltonus des isolierten menschlichen Bronchus.
Die experimentelle Anordnung dieses Testsystems entspricht Beispiel 15.
Als Testobjekt dienten isolierte Bronchialringe des Menschen. Bei kumulativer Dosiszugabe der Testsubstanzen kam es bei Badkonzentrationen von 1-10^.Mzu meßbaren dilatatorischen Wirkungen in einem Ausmaß von 10-30% des maximalen Isoprenalineffektes.
Beispiel 19 Hemmung des Carrageeninödems der Rattenpfote
Das Carrageeninödem wird in der internationalen Literatur als Modellsystem für entzündungsauslösende (prophlogistische) Prozesse benutzt und bietet die Möglichkeit der in vivo-Testung von Substanzen auf entzündungshemmende (antiph log istische) Aktivität. Die Testung erfolgt nach der international üblichen Methodik [C.A.Winter, E.A.Risley and G.W.Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544(1962)].
2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim wurde 10 Ratten i.p. in einer Dosis von 50 mg/kg Körpermasse bei gleichzeitiger Gabe von 0,1 ml 0,1%igerCarrageeninlösung pro Tier appliziert. Das Ausmaß des Pfotenödems wurde nach der Applikation stündlich gemessen und mit der Kontrollgruppe verglichen. Dabei ergaben sich folgende Ergebnisse:
Tabelle 3: Hemmung des Carrageeninödems durch 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim
Zeit(h) Hemmung (%)
0,5 40*
1 56**
2 55**
3 55**
4 45**
5 46**
* signifikant mit P < 0,05 ** signifikant mit P < 0,01
Beispiel 20 Hemmung der Aktivität der Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten
Die Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten wurde nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren in elektrophoretisch und immunologisch reiner Form erhalten [S. M. Rapoport et al., Eur. J. Biochem. 96,545 (1979)]. Die Bestimmung der Lipoxygenaseaktivität erfolgte bei 25°C über die amperometrische Messung des O2-Verbrauchs mittels einer Clark-Elektrode in folgendem System: 0,1 M Kaliumphosphat pH7,4 mit 0,2% Natriumcholat und 0,53mM Linolsäure. Die Enzymkonzentration betrug im Meßansatz 25 nM. Die zu prüfenden Substanzen wurden in Methylglykol (frisch destilliert im Vakuum) gelöst und 10min bei der Meßtemperatur mit dem Enzym in Abwesenheit von Natriumcholat und Linolsäure vorinkubiert. Die Verdünnungen der Verbindungen wurden so gewählt, daß die Endkonzentrationen an Methylglykol im Vorinkubationsansatz 2% nicht überstieg; unter diesen Bedingungen traten keine nennswerten Hemmungen in den Kontrollansätzen auf. Die Enzym reaktion wurde durch Zusatz von Natriumcholat und Linolsäure gestartet. Durch Variation der Wirkstoffkonzentration wurden die Titrationskurve der Hemmung und daraus die erforderlichen Konzentrationen für eine 50%ige Hemmung ermittelt. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich die modernen Antiasthmatika Ketotifen und Dinatriumcromoglykat auf die Retikulozytenlipoxygenase selbst in einer Endkonzentration von 1 mM als unwirksam.
Tabelle 4: Hemmung der Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten
Verbindung Halbhemmungs-
konzentration (μ.Μ)
2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim 75
2-(p-Toluensulfonamido)-acetophenon-oxim 200
2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim 70
2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-acetophenon-oxim 160
O O O
Abb. 2: Titrationskurve der Hemmung der isolierten Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten durch 2-(Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim
Beispiel 21
Hemmung der isolierten Cyclooxygenase aus Schafssamenblasen durch 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim Die Cyclooxygenase wurde aus Bläschendrüsen von etwa 9 Monate alten Schafsböcken nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren isoliert [J. F.G. van derOuderaa und M.Buyterrhek, Methods in Enzymology 86,60(1982)] und nach Aufbewahrung in flüssigem Stickstoff in geeigneter Verdünnung für die Testungen eingesetzt.
Die Meßansätze enthielten: 1,9ml 0,1 MTris-HCI,pH8,0,100μ.110OmM Tryptophan, 100/u.l 2,5mM Arachidonsäure, 115^g (1,66nMol) Cyclooxygenase, und 20μΙ der in Isopropanol gelösten Testsubstanzen. Der Reaktionsstart erfolgte durch Zusatz von 20μΙ ΙΟΟμ,Μ Hämin. Gemessen wurde der (^-Verbrauch oxygraphisch mittels einer Clark-Elektrode mit Polypropylenfolie bei 29°C. Die Aktivität des Kontrollansatzes mit Lösungsmittel betrug 14,1/xMol 02/mg min. Das Lösungsmittel übte selbst keinen Hemmeffekt auf die Kontrollaktivität aus. Ausgewertet wurde jeweils die Anfangsgeschwindigkeit der Reaktion. Die Eignung des Enzympräparates und des Meßansatzes für die Testungen wurde durch adäquate Hemmungen durch verschiedene aus der Literatur bekannte Cyclooxygenasehemmstoffe, wie z. B. Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Phenylbutazon u.a. nachgewiesen. In Abb.2 ist die Titrationskurve für die Hemmung der Cyclooxygenase durch 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim dargestellt. Die Halbhemmungskonzentration betrug 100μΜ.
Abb.3: Titrationskurve der Hemmung der isolierten Cyclooxygenase aus Schafssamenblasen durch 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim
Beispiel 22 Hemmung der Arachidonsäure- oder PAF-induzierten Thrombozytenaggregation
Die Prüfung der Verbindungen auf antithrombotische und thromboiytische Aktivität erfolgte am authentischen Zellsystem des Menschen in vitro. Thrombozytenreiches Plasma aus dem Blut gesunder Spender wurde durch Zentrifugation bei 1 000 χ g erhalten. Die Messung derThrombolzytenaggregation erfolgte mittels eines Aggregometers aufgrund der diffusen Lichtstreuung bzw. der Lichtabsorption der entstehenden Zellaggregate. Das thrombozytenreiche Plasma wurde bei 370C 3 min mit den Wirkstoffen vorinkubiert; danach wurde die Thrombozytenaggregation durch Zusatz von entweder 0,8mM Arachidonsäure oder 1 μ.Μ Plättchenaktivierungsfaktor (PAF-Acether) ausgelöst. Die Ansätze wurden dabei mit einer Geschwindigkeit von 800 Umdrehungen/min gerührt. Je nach der verwendeten Wirkstoffkonzentration trat entweder eine starke Verzögerung oder eine vollständige Hemmung der Thrombozytenaggregation ein.
Bei der durch PAF-Acether ausgelösten Aggregation bewirkten alle untersuchten Verbindungen in einer Konzentration von 40μ.Μ eine Auflösung der zunächst gebildeten Zellaggregate. Identische Effekte wurden beobachtet, wenn in gewaschenen Thrombozytensuspensionen die Aggregation mit 16μ.Μ Arachidonsäure ausgelöst wurde. Aus diesem Verhalten geht hervor, daß die untersuchten Lipoxygenasehemmer die Thrombozytenaggregation in ihrer irreversiblen Phase blockieren und dadurch thrombolytisch aktiv sind.
So bewirkte z. B. 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim bei einer Konzentration yon 44JaM eine Verzögerung der Aggregation um ca. 2min, während 60μ,Μ eine vollständige Hemmung verursachten. Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie mit bekannten Lipoxygenasehemmem, wie z. B. 4-Nitrokatechol, erzielt.
Beispiel 23
Bestimmung der akuten Toxizität von 2-(p-Toluensulfonamido)-benzophenon-oxim Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach einmaliger oraler Verabreichung an 15 weiblichen (172 ± 13g) und 15 männlichen (171 ± 11g) Ratten des Stammes Wistar (VEB Versuchstierproduktion Schönwalde) durchgeführt. Die Haltung der Versuchstiere erfolgte unter konventionellen Bedingungen mit künstlichem Lichtregime (12h:12h) bei einer Raumtemperatur von 22 ±2°Cin Gruppen zu maximal 10 Tieren in Plastschalen (56,5 χ 37,5cm2) mit Gitteraufsatz und Hobelspäneeinstreu. Den Tieren standen als Futter Standardpellets der Rezeptur R13 (VEB Versuchstierproduktion Schönwalde) und Leitungswasser ad libitum zur Verfugung. Vor Applikation der Prüfsubstanz bestand eine ca. 16stündige Nahrungskarenz. Die Prüfsubstanz wurde in Form einer 40%igen Suspension in 0,5%iger wäßriger Lösung von Tylose 4000P (VEB LAW) einmalig oral mit starrer Schlundsonde appliziert. Vor Herstellung der Suspension wurde die Testsubstanz im Porzellanmörser zerrieben, die durchschnittliche Partikelgröße betrug dann 10,2μΜ. Alle Versuchstiere erhielten eine Dosis von 6000 mg/kg Körpermasse; sie wurden über 14 Tage hindurch beobachtet. Die Versuchstiere beiderlei Geschlechts zeigten im gesamten Beobachtungszeitraum keine auffälligen Symptome. Mortalität trat nicht auf. Die Höhe der verabreichten Dosis läßt auf gute Verträglichkeit der Substanz nach einmaliger Applikation schließen.
Beispiel 24 2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-5-nitro-benzophenon-oxim
8,2g (0,02mol)2-(p-Methoxybenzensulfonamido)-5-nitro-benzophenon werden mit 2,8g (0,04mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 7,9g (0,08mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 80ml Ethanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt. Das ungelöste, kristalline Rohprodukt des Oxims wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach mehrfacher Kristallisation aus Eisessig bzw. Ethanol/Wasser erhält man 3,6g des Oxims (43% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C. Die Identität wurde durch Elementaranalyse, IR- und 1H-NMR-Spektren bewiesen.
Beispiel 25 2-(p-Decyloxybenzensulfonamido)-benzophenon-oxim
2,4g (0,005mol)2-(p-Decyloxybenzensulfonamido)-benzophenon werden in 50ml Ethanol mit 1,0g (0,014mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 3,0g (0,03mol) wasserfreiem Kaliumacetat 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit 100 ml Wasser und läßt über Nacht stehen. Es werden 1,6g (60% d.Th.) eines Oxim-Rohproduktes vom Fp. 90-950C abgesaugt. Dieses Oxim wurde aus einem Gemisch Toluen/n-Hexan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der analysenreinen Substanz liegt bei 104-1050C
Elementaranalyse, IR- und H-NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren Oxime der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
R Methyl oder Phenyl
R1 d-18-Alkyl, C1^8-AIkOXy, Amino-oder Acylamino, Wasserst.
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2oder NHR3, wo R3 für Wasserstoff, einen Acyl-oder Arylsulfonylrest
steht,
X O oder NOR4, wo R4für Wasserstoff, C^12-AIkYl, Aralkyl, COR5oder CONHR5 steht und R5
aliphatische oder aromatische Reste sind
Zur Verwendung als antiasthmatische, antiallergische, antiphlogistische, antihypertensive, spasmolytische, antirheumatische, antithrombotische, kardioprotektive und schocktherapeutische Arzneimittel in pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzophenon oder ein (1-(2-Aminophenyl)-ethanon-(1), ein substituiertes Benzosulfonylhalogenid und eine flüssige organische Base oder die Lösung einer organischen Base in einem indifferenten Lösungsmittel zusammen gibt und bei Raumtemperatur miteinander zum Sulfonamidoketon reagieren läßt und dieses in bekannter Weise in Anwesenheit eines basischen Stoffes mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C zum Oxi.m umsetzt;
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Stoff vorzugsweise Kaliumacetat oder Pyridin eingesetzt wird;
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel vorzugsweise Ethanol oder ein niederer Alkohol eingesetzt wird.
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