DD240818A3 - Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD240818A3 DD240818A3 DD22751181A DD22751181A DD240818A3 DD 240818 A3 DD240818 A3 DD 240818A3 DD 22751181 A DD22751181 A DD 22751181A DD 22751181 A DD22751181 A DD 22751181A DD 240818 A3 DD240818 A3 DD 240818A3
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- item
- general formula
- alkyl
- hydrazino
- amino acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical class NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- JCAWCSXFQSFUCH-UHFFFAOYSA-N hydrazinyl formate Chemical class NNOC=O JCAWCSXFQSFUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- NELACHBDCVNKTB-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-2-azaspiro[2.5]octane Chemical compound C1CCCCC21ON2 NELACHBDCVNKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMQMQIALVIXUTQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-hydrazinyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](NN)C(O)=O PMQMQIALVIXUTQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZUQASNHJHJYLPZ-LURJTMIESA-N (2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinylpropanoic acid Chemical compound NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ZUQASNHJHJYLPZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDWRYUSCYAJEOZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methyloxaziridine Chemical compound CCC1(C)NO1 ZDWRYUSCYAJEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FZOOXGZQJUAYHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-phenylacetic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FZOOXGZQJUAYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDAKFXQUNZHOU-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxaziridine Chemical compound CC1(C)NO1 HQDAKFXQUNZHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWVVUGGAIDYHZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-propyloxaziridine Chemical compound CCCC1(C)NO1 DRWVVUGGAIDYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die Erfindung betriff ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsaeurederivaten durch N-Aminierung von Aminocarbonsaeurederivaten. Ziel der Erfindung ist es, durch ein neuartiges Verfahren zur N-Aminierung von leicht zugaenglichen, N-ungeschuetzten Aminosaeurederivaten in rationeller Arbeitsweise Hydrazinocarbonsaeure herzustellen, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Asymmetriezentrum erhalten bleibt. Die Hydrazinocarbonsaeurederivate der allgemeinen Formel I, in der R1 bis R4 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl; n 0,1 bis 6; R5 COOR6, CN, CONH2; R6 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, werden hergestellt, indem aus durch Umsetzung eines Aminosaeurederivates der allgemeinen Formel II und einem Oxaziridin der allgemeinen Formel III in einem Loesungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 200C erhaltenen Reaktionsgemischen die Zielprodukte I mittels waessriger Mineralsaeuren in salzartiger, geloester Form gewonnen und durch Entfernen des Wassers und ueberschuessiger Mineralsaeure und/oder durch Einstellen eines bestimmten p H-Bereiches in Substanz isoliert werden. Die Erfindung ist in der chemisch-pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel I
Description
Hydrazinocarbonsäuren und deren Derivate sind als Zwischenprodukte, z. B. für die Synthese von Peptidanalogen, bzw. als biologisch aktive Verbindungen von Interesse (W. Knobloch u. a., J. prakt. Chem., 36 [1967] 29) [1 ]. Zum Beispiel ist L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyI)propionsäure ein wirksamer L-DOPA-Decarboxylaseinhibitor, der nicht die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.
Verfahren zur Hersteilung von optisch aktiven Hydrazinocarbonsäuren aus technisch zugänglichen Aminosäuren sparen die aufwendige Stufe eine Racemattrennung, wenn optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden, und sind somit synthesestrategisch den Totalsynthesen (z. B. Streckersynthese mit Hydrazin, Umsetzung von Halogencarbonsäuren mit Hydrazin) überlegen. Bei den bisher beschriebenen oder in Betracht gezogenen Verfahren wird jedoch dieser Vorteil durch eine aufwendige Arbeitsweise oder ungenügende Selektivität der chemischen Reaktion erheblich gemindert. Als ein typisches Beispiel dafür steht die Synthese von L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure 1
COOH
1 ,
NHNH,
die eingehend untersucht wurde (S. Karady u.a., J. Org. Chem. 36 [1971] 946) [2], (wie [2] 1949) [3], (DD-PS 88 091 vom 16.12.1970 und Analogpatente)'[4].
Der potentielle Ausgangsstoff für eine N-Aminierung, L-a-Methyl-DOPA 2
COOH
2 ,
NH,
ein weltweit verwendetes Antihypertonikum, wird von mehreren Firmen im Tonnenmaßstab produziert. Ausführliche Angaben enthält die o.g. Literatur zu drei Verfahren, wobei O-geschützte Vorstufen oder Derivate von 2 eingesetzt werden: 1. Umsetzung der 0,0-Dimethylvorstufe 3 mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure
MeO L-MeO-//
H2NOSO3H
MeO
COOH
Es wird ein Gemisch aus Ausgangsmaterial und Hydrazinoderivat erhalten, das nur sehr schwer (chromatographisch) trennbar ist. Die Autoren wandten sich von dieser, nach ihren eigenen Angaben „für große Maßstäbe unbrauchbaren Methode" [3] ab
2. Umsetzung des Anions 5 einer L-a-Methyl-DOPA-Vorstufe mit Chloramin
MeO
ClNH,
-> L- MeO
COR
B= Me, Ph
Das Verfahren besitzt folgende Nachteile:
— aufwendige Erzeugung des Anions 5 (Acylschutzgruppe, Verwendung von NaH in DMSO)
— Handhabung von Chloramin
— lange Reaktionszeit (bis 12 Stunden)
— mäßige Ausbeute an Aminierungsprodukt 6, wobei auch unsere Untersuchungen die in [3] dargelegte Erkenntnis bestätigten, daß die Aminierung nicht vollständig gelingt und daß zum Erhalt eines von Ausgangsmaterial freien Präparates chromatographische Trennverfahren angewendet werden müssen.
3. Umsetzung der Hydrantoinsäure 7 mit Hypochlorit-Lösung und Hydrazin
NHCONH2
Auch dieses Verfahren weist starke Nachteile auf:
— viele technologische Schritte
— niedrige Gesamtausbeute der Aminierung 2 4 (bis 35%), 3 4, (bis 46%, jeweils aus Angaben aus [3]
und [4]), da auch die Einführung der N-Carbamoylgruppe nicht quantitativ gelingt
— umständliche Isolierung des Endproduktes, da färbende Abbauprodukte von 4 (3,4-Dimethoxyphenylaceton und Kondensationsprodukte) extraktiv entfernt werden müssen.
Weitere in [4] und Analogpatenten ohne Ausbeuteangaben genannte Methoden schließen sich auf Grund der aufwendigen (zahlreiche Stufen, lange Reaktionszeiten, kostspielige Reagenzien, Feuchtigkeitsausschluß) und oft risikoreichen Arbeitsweise (Verwendung von metallischem Natrium, Chloramin, Phosgen, N-Nitrosoverbindungen als Zwischenstufen) für eine rationelle technische Nutzung aus.
Die Fähigkeit von bestimmten Oxaziridinen, mit stark basischen, sekundären, aliphatischen Aminen unter Knüpfung einer N-N-Bindungzu reagieren, wurde kürzlich festgestellt (E.Schmitz u.a., J. prakt. Chem. 319 [1977] 195) [5].
Zum Beispiel konnte Morpholin mit Hilfe von 3,3-Pentamethylenoxaziridin zu 89% in N-Aminomorpholin überführt werden.
Andere Untersuchungen, z. B. mit aromatischen Aminen, zeigten jedoch, daß der Anwendungsbereich der Reaktion nicht allgemein vorhersehbar ist (E. Schmitz u. a.,üebigs Ann. Chem., 725 [1969] 1) [6]. Bei der Umsetzung mit Anilin konnten nur 22% d.Th. des Phenylhydrazons mit Benzaldehyd gefällt werden.
Von a-Aminosäurederivaten, wie z. B. den Estern, die in Nachbarschaft zur Aminogruppe noch eine elektronenziehende, desaktivierende Gruppierung enthalten, konnte demnach nicht erwartet werden, daß die ungeschützte (und auch nicht deprotonierte) Aminogruppe einer direkten Aminierung mit Hilfe von Oxaziridinen zugänglich ist.
Bezüglich des Einsatzes von Aminosäureestern mit freier Aminogruppe gibt es selbst für die Anwendung anderer N-Aminierungsreaktionen, die für die Herstellung von Alkylhydrazinen gut geeignet sind, bisher keine Beispiele (vgl. auch Patentansprüche in [4]!). Über die Chancen einer Umsetzung von Aminosäuren und deren Estern mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure wird in der Literatur sogar die Meinung vertreten, daß diese Methode zur Gewinnung von optisch aktiven ct-Hydrazinosäuren „völlig unökonomisch" ist, da ein großer Überschuß der Ausgangsaminosäuren eingesetzt werden muß [1].
Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch ein neuartiges Verfahren zur N-Aminierung von leicht zugänglichen, N-ungeschützten Aminosäurederivaten in rationeller Arbeitsweise Hydrazinocarbonsäuren herzustellen, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Asymmetriezentrum erhalten bleibt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein allgemein anwendbares, technisch einfaches und sicheres Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäuren zu entwickeln, das durch entsprechende Wahl der Reaktionsbedingungen die Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermeidet
Das Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
"" λ ' " — —_~ .
R2 R1 - C - (CR3R4)n - R5
NH - NH2
in der bedeuten:
R1 bis R4 = H, Alkyl (Ci bis Cs, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert), Aryl oder Aralkyl (z. B. Phenyl, Benzyl, auch substituiert, z. B. durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Alkoxyalkylidenoxy- und
Alkylidendioxygruppen, vorzugsweise in 4- oder 3,4-Stellung) η = Ofa-Hydrazinocarbonsäurederivate), 1 bis6
R5 = COOR6, CN, CONH2
R6 = H, Alkyl (C1 bis C18, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert). Aryl oder Aralkyl (gegebenenfalls
substituiert)
indem erfindungsgemäß Aminocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
«8
R7 - C- (CR9R10) - R11ι η
'NH,
II
in der R7 bis R10 bzw. R11 diefür R1 bis R4 bzw. R5 angegebene Bedeutung haben (R11 Φ COOH), aber je nach Aufarbeitungsvariante in ihren funktioneilen Gruppen nicht mit diesen identisch sein müssen, mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formel
NH
"III
in der bedeuten:
R12 und R13 = H, Alkyl (C1 bis C18, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes)
in einem Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von -20 bis+2000C umgesetzt werden. Die Zeit der Umsetzung beträgt bis zu 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise mit Wasser nicht mischbare, z.B.
Toluol. Chlorbenzol, Diethylether, Methylenchlorid, in denen die Verbindungen IiI bereits durch ihren Herstellungsprozeß nach bekannten Methoden [5] in gelöster Form enthalten sind und aus denen sich die Reaktionsprodukte I mit wäßrigen Mineralsäuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, leicht in salzartiger Form extrahieren lassen.
Infolge der milden Reaktionsbedingungen treten keine störenden Nebenprodukte auf. Die Anteile von III, die nicht in das Reaktionsprodukt I eingehen und vorwiegend die allgemeine Formel R12R13CO (R12 und R13 wie in Formel III) besitzen, verbleiben in der organischen Phase und können wie das Lösungsmittel destillativ aufgearbeitet und wiederzur Erzeugung von IM verwendet werden.
Bei der Aufarbeitung der Ansätze sind mehrere Varianten möglich, wobei je nach den angewendeten Bedingungen, z. B. beim Erwärmen der mineralsauren Extrakte im Temperaturbereich von 20 bis 160°C, gegebenenfalls unter Anwendung von Druck im Bereich von 0,001 bis 20at und gegebenenfalls unter einem Schutzgas, auch Umwandlungen in funktioneilen Gruppen der Substituenten R7 bis R11 von Il zu R1 bis R5 in I, z. B. durch eine als Nebenreaktion ablaufende Hydrolyse, eintreten können, so daß mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr weitgehende Molekültransformationen mit Hilfe weniger technologischer Schritte realisierbar sind.
Zum Beispiel ist es erstmals möglich, aus der leicht zugänglichen, veresterten L-a-Methyl-DOPA-Vorstufe 8 die bereits weiter oben diskutierte Hydrazinocarbonsäure 1 mit Hilfe weniger, einfachster technologischer Operationen in guter Ausbeute und Qualität herzustellen:
MeO L- MeO -//
COOMe
CXf-O
3 HBr - 3 MeBr
Es sind Gesamtausbeuten 8 -> 1 von mehr als 60% erreichbar. Die bei den weiter oben erläuterten Verfahren bestehenden Nachteile treten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf, wobei bedeutend weniger Hilfsstoffe und Abprodukte vorkommen.
Aminocarbonsäuren mit underivatisierter Carboxylgruppe sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht zu Hydrazinocarbonsäuren der allgemeinen Formel I umsetzbar.
Sind im Substituent R7 der Ausgangsprodukte entsprechend allgemeiner Formel Il phenolische Hydroxygruppen enthalten, sollen diese entweder in veresterter oder veretherter Form vorliegen.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die ausgeführten Verbindungen waren, wenn keine ausführlichen Daten angegeben sind, in ihren Eigenschaften und Spektren identisch mit Präparaten, die nach anderen Verfahren gewonnen wurden.
Beispiel 1: L-N-Aminovalin
5,2g (40mmol) L-Valinmethylester werden in einer 50 bis55mmol 3,3-Pentamethylenoxaziridin enthaltenden toluolischen Lösung, hergestellt nach [5], erwärmt. Der Endpunkt der Reaktion ist erreiccht, wenn die Oxydationswirkung der Mischung (Titration des aus Kaliumjodid/Essigsäure freigesetzten Jods mit Thiosulfat) auf einen annähernd konstanten Restwert gesunken ist. Bei 1100C genügen dazu, je nach der Konzentration der Reaktionsmischung, meist 1 bis 4 Stunden. Die abgekühlte Mischung wird mit 6 N HCI extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden nach 2 Stunden bei 90 bis 95°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 95%igen Alkohol aufgenommen. Durch Einstellen des pH-Wertes durch Zugabe von Diethylamin wird das Zielprodukt in kristalliner Form abgeschieden. Ausbeute: 2,9g (55%). Schmp. 246°C(zers.).
Beispiel 2: L-N-Aminovalinmethylester(Hydrochlorid) Analog Beispiel 1 ergeben 5,2g (40mmol) L-Valinmethylester4,5g (62%) des Zielproduktes in sirupartiger Form, wenn ein mit 2 N HCI gewonnener wäßriger Auszug der Reaktionsmischung sofort unter vermindertem Druck eingedampft wird. (Saure oder alkalische Verseifung ergibt L-N-Aminovalin). Beispiel 3: D^-N-Aminophenylglycin
Analog Beispiel 1 ergeben 6,6g (40mmol)D,L-Phenylglycinmethylester2,4g (36%) des Zielproduktes. Schmp. 191 bis 192°C (zers.)
Beispiel 4: D,L-N-Amino-3-phenylalanin
Analog Beispiel 1 ergeben 7,2g (40mmol) D,L-3-Phenyl-alanimethylester3,7g (51%) des Zielproduktes. Schmp. 193 bis 194°C (zers.).
Beispiel 5: L-2-Hydrazino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure
Analog Beispiel 1 ergeben 9,6g (40mmol) L-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)alaninmethylester6,5g (67%) des Zielproduktes. Beispiel 6: L-2-Hydrazino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure
Analog Beispiel 5 werden nach zweistündigem Erwärmen eines mit insgesamt 100 ml 45%iger HBr gewonnenen Extraktes der Reaktionsmischung auf 1100C oder eines mit 6 N HCI gewonnenen Extraktes unter Druck 3,5g (41%) des Zielproduktes erhalten.
Beispiel 7: L-2-Hydrazino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 9,6g (40mmol) L-3-(3,4-Dimethoxy)phenylalaninmethylester7,9g (68%) des kristallinen Zielproduktes. (Saure oder alkalische Verseifung ergibt L-2-Hydrazino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, Erwärmen mit 45%iger HBr ergibt L-2-Hydrazino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure.) Beispiele: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäure
Analog Beispiel 1 ergeben 10,3g (40mmol) L-2-(3,4-dimethoxybenzyl)alaninmethylester8,4g (77%) des Zielproduktes als Monohydrat. Schmp. 179 bis 181 °C (zers.)
Ia]IS6=-10° (c= 1,H2/).
. (Erwärmen mit 45%iger HBr ergibt 80% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure.) Beispiel 9: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure
Analog Beispiel 8 werden nach zweistündigem Erwärmen eines mit45%iger HBr gewonnenen Extraktes der Reaktionsmischung auf 1100C oder eines mit 6 N HCI gewonnenen Extraktes unter Druck 6,1 g (62%) des Zielproduktes als Monohydrat gewonnen. Schmp. 196 bis 1980C.
[a]§46 = — 18°(c = 1, MeOH). Nach Umkristallisation aus Methanol und aus Wasser unter Schutzgas beträgt der Schmelzpunkt 203 bis 206°C (zers.).
Beispiel 10: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäuremethylester (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 10,3g (mmol) L-2-(3,4-Dimethoxybenzyl)alaninmethylester 10,4g (85%) des Zielproduktes. Schmp. 206 bis 207°C (zers.) nach Digerieren oder Umfallen mit Hilfe von Alkohol/Ether.
[a]l°6 = -7o(c=1,Me0H).
Schmp. der D,L-Verbindung 189 bis 190°C(zers.). (Saure oder alkalische Verseifung ergibt 85% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyOpröpionsäure. Erwärmen mit 45%iger HB ergibt 80% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyDpropionsäure.)
Beispiel 11: L-2~Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäuremethylester (Hydrochlorid) Von einer Mischung aus 10,3g (40mmol) L-2-(3,4-Dimethoxybenzyl)alaninmethylester und 54mmol 3,3-Pentamethylenoxaziridin in Toluol werden ca. 80% des Lösungsmittels abdestilliert. Das restliche Lösungsmittel und das sich als Nebenprodukt bildende Cyclohexanon werden nach Zusatz von 30 ml 2 N HCI mit Hilfe von Wasserdampf ausgeblasen. Der Rückstand, aus dem bereits beim Abkühlen eine Fraktion des Ziel produktes gewonnen werden kann, ergibt unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, nach Digerieren oder Umfallen mit Hilfe von Alkohol/Ether eine Gesamtausbeute von 9,9g (81 %) des Zielproduktes.
Beispiel 12: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäure
Analog Beispiel 11 wird das restliche Lösungsmittel nach Zusatz von 25 ml 12N HCI mit Hilfe von Wasserdampf ausgeblasen und noch 1,5 Stunden bei 950C erwärmt. Das Zielprodukt wird,wie in Beispiel 1 angegeben,aus Ethanol isoliert. Ausbeute: 8,2g (75%) als Monohydrat
Schmp. 179 bis 1800C (zers.)
Beispiel 13: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure
12,4g (40 mmol) L-2-Amino-2-(3,4-diacetoxybenzyl)propionsäuremethylester (hergestellt analog einer Methode von H. J. Harwood u. a., J. Amer. Chem. Soc. 79 [1957] 4360) ergeben analog Beispiel 1 3,5 g (36%) des Zielproduktes als Monohydrat. Schmp. 198 bis 200°C (zers.).
Beispiel 14: L-2-Hydrazino-2-(3,4-isopropylidendioxybenzyl)propionsäure
10,6g (40mmol) L-2-Amino-2-{3,4-isopropylidendioxybenzyl)propionsäuremethylester ergeben analog Beispiel 2 und nach alkalischer Verseifung und vorsichtiger Neutralisation der wäßrigen Lösung 5,5g (58%) des Zielpröduktes als weiße, kristalline Substanz.
Schmp. 197 bis 198°C (zers.).
1H-NMR (DMS0-d6/HMDS): Me 1,05 (s, 3H), CH2 2,77 (s, 2H),
Me0C 1 ,54(s, 6H), aromatische Protonen 6,5 bis
6,8 (m, 3HJ, mit D2O austauschbare Protonen 5,5 bis 5,6 (bs, 4H)
MS (70 eV): M = 266, Hauptpeaks: 164/164 und 103 (Fragmente der Benzylspaltung), 85 (4-Methyl-1,2-diazetidinon-Fragmentj. Beispiel 15: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure , .,
10,6g (40mmol) L-2-Amino-2-(3,4-isopropylidendioxybenzyl)propionsäuremethylester ergeben analog Beispiel 1 6,7g (69%) des Zielproduktes als Monohydrat
Schmp. 198 bis 200°C (zers.).
Beispiel 16: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 8,8g (4OmM) L-(+)-2-Amino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril (hergestellt nach einer Methode von M.Hohnjecund M.Japelj, DE-OS 2812712 vom 30.3.1978) durch Extraktion der Reaktionsmischung mit 35ml 1 N Chlorwasserstoffsäure, vorsichtigem Eindampfen des salzsauren Auszuges unter vermindertem Druck und Umfällung des teilkristallinen Abdampfrückstandes mit Hilfe-von Isopropanol/Ethansäureethylester/n-Pentan 6,3g (58%) des Zielproduktes in kristalliner Form
Schmp. 106 bis 1090C (zers.)
1H-NMR (DMSO-d6,TMS, 80MHz):
Me 1,46 (s, 3H), CH2 3,16 (AB, 2H), MeO 3,75 (s, 6H), aromatische Protonen 6,8 bis 7,0 (m, 3H) (Vorsichtige Verseifung mit 45 bis 47% Chlorwasserstoffsäure bei -5 bis 0°C während 15 Stunden ergibt 72%d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäureamid-Hydrochlorid.) Beispiel 17: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäureamid (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 9,5g (4OmM) L-2-Amino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäureamid 7,5g (64,7%) des Zielproduktes in Form des hygroskopischen Hydrochlorids.
Schmp. 104 bis 1060C nach Umfällung mit Hilfe von Isopropanol/Pentan
[a]g5 = -95°C (c = 0,5, Methanol) 1H-NMR (DMSO-d6,TMS, 80MHz):
Me 1,32 (s, 3H), CH2 2,92 (m, 2H), MeO 3,73 (s, 6H), aromatische. Protonen 6,7 bis 6,9 (m, 3H) (Saure oder alkalische Verseifung ergibt 92%d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäure. Erwärmen mit47%iger Bromwasserstoffsäure ergibt 78% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure.) Beispiel 18: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure
10,3g (40mmol) L-2-Amino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäuremethylester werden mit einer toluolischen Lösung von 48mmol3-Phenol-oxaziridin (hergestellt analog einer Methode von E. Schmitz u.a., Liebigs Ann. Chem. 702 [1967] 131) 3 Stunden auf 75°C und 1 Stunde auf 110°C erwärmt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 100ml 6 N HCI extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden 4 Stunden auf 95°C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 90ml 95%igem Ethanol aufgenommen und aus dieser Lösung durch Einstellen des pH-Wertes mit Diethylamin auf 6,4 das Zielprodukt in Form seines Monohydrates abgeschieden. Ausbeute: 7,2g (66%) Schmp. 179 bis 1800C (zers.) !
Beispiel 19: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzol)-propionsäuremethylester (Hydrochlorid) 10,3g (40mmol) L-2-(3,4-dimethoxybenzyl)alaninmethylesterwerden mit einer toluolischen Lösung von 60mmol 3-Methyl-3-ethyloxaziridin (hergestellt analog einer Methode von E.Schmitz u.a, Chem. Ber. 97 [1964], 2521) während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Anschließend extrahiert man die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung mit 25ml 2 N HCI und dampft die vereinigten salzsauren Extrakte sofort untei^vermindertem Druck ein.
Der so gewonnene Rückstand wird mit 10 ml absolutem Ethanol digeriert und mit Hilfe von Methanol u. Diethylester umgefällt.
Man erhält 8,3g (68%) des Zielproduktes.
Schmp. 203 bis 205°C.
NlS6=-7 0C(C= 1,MeOH)
Nach der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend aufgeführten Verbindungen IM an Stelle des 3-Methyl-3-ethyloxaziridin das gleiche Zielprodukt in folgenden Ausbeuten:
3,3-Dimethyl-oxaziridin: 57%
3-Methyl-3-propyl-oxaziridin: 48%
S-Methyl-S-pentyl-oxaziridin: 52%
Die angewandten Oxaziridine wurden analog der in o.g. Literatur beschriebenen Methode unter Austausch des Lösungsmittels Diethylether gegen Toluol aus Aceton (18%), Pentanon-(2) (12%) bzw. Heptanon-(2) (20%) dargestellt.
Claims (7)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen FormelR2R1- C - (CR3R4) - R5NH -in der bedeuten:R1 bis R4 = H, Alkyl mit Ci bis C8, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert. Aryl oder Aralkyl wie z. B.Phenyl, Benzyl, auch substituiert, z. B. durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Alkoxyalkylidenoxy- undAlkylidendioxygruppen, vorzugsweise in 4-oder 3,4-Stellung η = Ofüra-Hydrazinocarbonsäurederivate, 1 bis6R5 = COOR6, CN, CONH2R6 = H, Alkyl mit Ci bis C18, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert, Aryl oder Aralkyl,gegebenenfalls substituiert, unter Verwendung von Oxaziridinen als Aminierungsreagenz, gekennzeichnet dadurch, daß ein Aminosäuredervat der allgemeinen Formel11- C - (CSV0) - Hin der R7 bis R10 bzw R11 diefürR1 bzw n5angegebeneBedeutun9haben-ied0C^nichtmit<iieseniclentiscl1seinmiissen'un()mitcierAusna|lme'da|SR11 COOH bedeuten soll, mit einem Oxaziridin der allgemeinen FormelR1 2NH·IIIK^ 0in der bedeuten:R12 und R13 = H, Alkyl mit Ci bis C1S, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes,in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +2000C zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch anschließend mit wäßriger Mineralsäure versetzt wird.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Oxaziridin 3,3-Pentamethylenoxaziridin III in der Bedeutung R12 und R13 = -(CH2)s-eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß 0,8 bis 2,0mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,4mol 3,3-Pentamethylenoxaziridin pro mol Aminosäurederivat Il eingesetzt werden.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Toluol verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß aus dem Reaktionsgemisch nach Zugabe der Mineralsäure Wasser und überschüssige Mineralsäure entfernt und das Rohprodukt in üblicherweise aufgearbeitet wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit Mineralsäure in Form einer Extraktion erfolgt, wobei als Mineralsäuren vorzugsweise wäßrige Halogenwasserstoffsäuren im Molverhältnis bezogen auf das eingesetzte Aminosäurederivat von 1,0:0,8 bis 7,0 eingesetzt werden.
- 7. Verfahren nach Punkt 1,5 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrig-mineralsauren Extrakte vor der Isolierung der Verbindungen I bei einem Druck bis 20at, vorzugsweise bei Normaldruck, gegebenenfalls unter einem Schutzgas, einer Temperatur bis zu 160°C, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 12O0C, ausgesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22751181A DD240818A3 (de) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22751181A DD240818A3 (de) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD240818A3 true DD240818A3 (de) | 1986-11-19 |
Family
ID=5529013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD22751181A DD240818A3 (de) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD240818A3 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052841A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
| WO2007042848A3 (en) * | 2005-10-12 | 2007-05-31 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of carbidopa |
-
1981
- 1981-02-10 DD DD22751181A patent/DD240818A3/de active IP Right Grant
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052841A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
| WO2007042848A3 (en) * | 2005-10-12 | 2007-05-31 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of carbidopa |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69617948T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminomethyl)-5-Methylhexansäure | |
| DE1795763A1 (de) | Verfahren zur herstellung von desacylierten vielkernigen indolverbindungen sowie deren estern | |
| Sheehan et al. | Amino group protection in peptide synthesis. 4, 5-Diphenyl-4-oxazolin-2-one group | |
| DE2336718A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten oxazolinon-(5)-verbindungen | |
| DE2457617C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2- und/oder 4-hydroxyphenylglycinderivaten | |
| DE1593036A1 (de) | Substituierte p-Cyclohexyl-phenyl-essigsaeuren,Derivate derselben und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DD240818A3 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten | |
| EP0194521B1 (de) | Phosphorhaltige alpha-Aminonitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2813340C2 (de) | ||
| DE3200662C2 (de) | Nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel diese enthaltend | |
| DD230865B1 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten | |
| DE2400489B2 (de) | Salze aus D- oder L-N-Methylephedrin und Enamin-Derivaten von a -Aminomonocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE4331840A1 (de) | Verfahren zur Reinigung tertiärer Amine von primären und sekundären Aminen | |
| Nenajdenko et al. | A novel convenient approach to the synthesis of 2-substituted analogs of ornithine and homolysine | |
| DE2031228A1 (de) | Arylpyrazin und pynmidincar bonsauren | |
| DE2233457A1 (de) | Thienyldiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2251556B2 (de) | a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1518009C2 (de) | alpha-Aminomethyl-S^-dihydroxyphenylalanin, Alkalisalze und Säureadditionssalze dieser Verbindung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, enthaltend eine dieser Verbindungen | |
| DE3879434T2 (de) | Oximinothiazol-derivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutik. | |
| DE1143516B (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
| DE2210938C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-alanin | |
| DE1929038C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden oder Carbonsäureestern | |
| EP1102738B1 (de) | Verfahren zur sauren oder alkalischen verseifung von biphenylnitrilen | |
| FI59396B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-karboxi-n-tertbutylacetamider | |
| DE1545831A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenylpyrrols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| UW | Conversion of economic patent into exclusive patent | ||
| RPV | Change in the person, the name or the address of the representative (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| PL23 | Willingness to grant licences declared | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| RPV | Change in the person, the name or the address of the representative (searches according to art. 11 and 12 extension act) |
Free format text: ALPHARMA-ISIS GMBH & CO.KG HERRN K!NIG/GEWERBLICHER RECHTSSCHUTZ, 40764 LENGENFELD |