DD139857A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten - Google Patents
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Abstract
Es handelt sich um neue Cephalosporinverbindungen mit einer 2- (2-Aminothiazol~4-yl) -2- (hydroxy- oder -C-|-C,~alkoxy) iminoacetamidgruppe an C-7 und einer 4- (C-j-C^-Alky 1) -5-oxo-6-hydroxy-4, 5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3-ylthiomethylgruppe an C-3. Beispielsweise wird Benzhydryl-7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4triazin-3-ylthio)-methyl-3~cephem-4-carboxylat mit dem Dicyclohexylcarbodiimidester der .2-(2-Tritylamino~4-thiazolyl)-2- methoxyiminoessigsäure umgesetzt und das erhaltene Produkt mit Ameisensäure umgesetzt, um 7-[ 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten.
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Antibiotika der Chephalosporinklas-
se. Charakter!stilc der bekannten technischen Lösungen:
Für die Entwicklung neuer Cephalosporinverbindungen zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten des Menschen ist ein beträchtlicher Forschungsaufwand getrieben worden. In jüngster Zeit ist bekannt geworden, daß Cephalosporinderivate mit einem 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido-Substituenten an C-7 und Substituenten, wie einer Acetoxymethyl-,'Carbamoyloxymethyl-, (1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl- oder (1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)methyl-Gruppe an C-3 gegen grampositive sowie gramnegative Mikroorganismen wirksam sind (BE-PS 852 860, 852 971, 850 662 und 853 545, DE-OS 2 704 712 und JP-OS 125 826/1976)
Darlegung des Wesens der Erfindung;.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Klasse von Cephalosporinverbindungen mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy- oder
-C1-C.-alkoxy)iminoacetamidogruppe an C-7 und einer 4-(C1-C4-Alkyl)-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethylgruppe an C-3. Die nach dem erfindungs gemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen haben eine ausgezeichnete antibiotische Breitbandaktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen. So zeigen sie eine überlegene antibiotische Aktivität besonders gegen grampositive Mikroorganismen, verglichen mit anderen Cephalosporinverbindungen, zum Beispiel den in jüngster Zeit bekanntgewordenen Cephalosporinen mit einem 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetamido-Substituenten an C-7. .
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
worin.R Wasserstoff oder das Kation eines Alkalimetalls, R1 Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R„ Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
Rv-
II
C00R5 .; '
worin R5 Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls oder eine Carboxylschutzgruppe, Rß eine Acetoxygruppe, Chlor, Brom, Iod oder eine Gruppe der Formel
III
FU
und R_ eine Aminogruppe, eine durch eine Silylamino schutzgruppe substituierte Aminogruppe, Aminohydrohalogenid oder eine Gruppe der Formel
ΓΊ-
;·—CCONH— τν RsNH' X/ I« N 1 RaO
worin RR für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, bedeuten, in beliebiger Reihenfolge mit einem Thiol der Formel
HS-Λ A V ,
wenn Rfi eine andere Bedeutung als die einer Gruppe der Formel III hat, und mit einem Acylierungsmittel der Formel
il /0H
X0
R3O
das in Form des Chlorids, Bromids oder eines aktivierten Esters vorliegt, wenn R_ eine andere Bedeutung als die einer Gruppe der Formel IV hat, umgesetzt wird und gegebenenfalls die Aminoschutzgruppen und Carboxyschutzgruppen abgespalten werden, und wenn R nicht für eine Carboxyschutzgruppe steht, die Verbindung der Formel I als Säure oder Alkalisalz gewonnen wird.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für die in Formel I R3 und R. stehen können, kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl sein. R- ist vorzugsweise eine Methylgruppe. Für R. bevorzugte Gruppen sind die Methyl- und Ethylgruppe. Besonders bevorzugt steht R. für Methyl.
Beispiele für den Substituenten an C-3 der erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporinverbindungen, in deren Formel R. die oben angegebene Bedeutung hat, sind 4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-n-Propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-n-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4~triazin-3-ylthiomethyl, 4-sec-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4~triazin-3-yithiomethyl und 4-Isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthipmethyl.
In der obigen Formel steht R für Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls oder eine Carbonsäureschutzgruppe. Unter "Carbonsäureschutzgruppe" ist jede beliebige Gruppe zu verstehen, die zum Blockieren oder Schützen der Carboxylgruppe an C-4 von Cephalosporin während der Durchführung von Reaktionen an anderen funktioneilen Steilen verwendet wird. Solche Carbonsäureschutzgruppen sind für die Leichtigkeit ihrer
Abspaltung, zum Beispiel durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure bekannt. Beispiele für geeignete Carbonsäureschutzgruppen sind tert.-Butyl, 1-MethylcyclohexyT, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Acetoxymethyl,. 1-Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, Carbethoxyoxyiuethyl, 1-Carbethoxyoxyethyl, Phthalidyl, 2-Iodethyl, 2~Bromethyl, Benzhydryl, Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Methoxymethyl, Tri- (C.|-C_-alkyl) silyl und Succinimidomethyl. Weitere bekannte Carbonsäureschutzgruppen sind von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry," J.F.W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, New York, 1973, Kapitel 5 beschrieben. Auf die genaue Beschaffenheit solcher Gruppen kommt es im einzelnen nicht an. Wegen leichter Zugänglichkeit und Hantierbarkeit und anderen wünschenswerten Eigenschaften sind jedoch bestimmte Carbonsäureschutzgruppen bevorzugt. Hierzu gehören u.a. Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, Carbethoxyoxymethyl, 1-Carboxyethoxyoxyethyl und Phthalidyl. Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe von Carboxyschutzgruppen gehören Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl und tert.-Butyl.
Von den für R angegebenen Bedeutungen am stärksten bevorzugt ist Wasserstoff. Die freien Säuren, die den Verbindungen entsprechen, in deren Formeln R Wasserstoff bedeutet, und die entsprechenden Alkalisalze, zum Beispiel die Natrium-, Calcium- und Lithiumsalze sind die am stärksten wirkenden der nach dem erfindungsgemäßen Vefahren erhältlichen Verbindungen. Verbindungen, in deren Formel R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, eignen sich vorwiegend als Zwischenprodukte zur Gewinnung der freien Säuren und ihrer Alkalisalze. Außer ihrer Rolle als Zwischenprodukte für die freien Säuren haben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, in deren Formel R Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, Carbethoxyoxymethyl,
1-Cärbethoxyoxyethy1 oder Phthalidyl bedeutet, jedoch auch noch eine erhöhte Absorbierbarkeit, die zu höheren Blutspiegeln führt, als dies bei den freien Säuren der Fall ist, wenn sie anders als parenteral verabreicht werden.
R2, das Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten kann, ist vorzugsweise Wasserstoff. Unter "Arainoschutzgruppe" sind Gruppen zu verstehen, die zum Blockieren oder Schützen der Aminogruppe während der Durchführung von Reaktionen an anderen funktionellen Stellen verwendet v/erden können. Viele Amino schutz gruppen und ihre Herstellung und Eigenschaften sind allgemein bekannt.. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen sind Chloracetyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Trityl. Ähnliche übliche Aminoschutzgruppen, wie die von J. W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry," J.F.W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, New York, 1973, Kap. 2, beschriebenen, sind geeignet. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Trityl. Trityl ist am stärksten bevorzugt..
Der Seitenkettensubstituent an C-7 der Verbindungen der Formel I ist eine 2-/2-(gechütztes)Aminothiazol-4-yl-2-(hydroxy-oder-Cj-C.-alkoxy)xminoacetamidogruppe. Hinsichtlich der Konfiguration der Hydroxyiminogruppe oder der Alköxyiminogruppe im Verhältnis zu der benachbarten Carboxamidofunktionalität können die Verbindungen als das syn(eis)-Isomere oder anti-Isomere vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind die syn-Isomeren bevorzugt. Die syn-Konfiguration wird wie in der folgenden Teilstruktur angegeben, strukturell angezeigt '
A ·—CCONH— RzNH X/ H
R3
Im folgenden werden Beispiele für den C-7-Seitenkettensubstituenten der erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporinverbindungen angegeben.
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-3-ethoxyiminoacetamido,
2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido,
2- (2~Aminothiazol-'4-yl) -2-n-propoxyiminoacetamido,
2-(2-tert-Butyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-sec-butoxyiminoacetamido,
2-(2-Benzyloxycärbonylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidO/
2-/27--(2-Chloracetamido) -thi amido,
2- (2-Aitiinothiazol-4-yl) -2-hydroxyirainoacetamido,
2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido,
2-/^2- (2,2, 2-Trichlorethoxycarbonylamino) thiazol-4-ry]^/-2-isopropoxyiminoacetamido,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetamido,
2—(2-Aminöthiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido und
2-^-Benzyloxycarbonylaminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoacetamido.
Es sei darauf hingewiesen, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen Tautomerisierung sowohl an der 2-Aminothiazol-4-ylgruppe an der C-7-Seitenkette als auch an der 1,2,4-Triazin-3-yl-Gruppe an C-3 erfahren können. Die mögliche Tautomerisierung jeder dieser Gruppen wird durch die folgenden Teilstrukturen veranschaulicht;
an c-7:
»—CCONH— \ A »-CCONH R2NH^ ^n/ I" Rsf/ Xn/ Il
,an C-3:
—CH2S
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind Molekularstrukturen, wenn sie für eine Struktur bezeichnet sind, in der Weise aufzufassen, daß sie auch die entsprechenden tautomeren Formen darstellen.
Wie bereits kurz erwähnt, werden'die Verbindungen der Formel I aus einer Cephalosporinkernverbindung der Formel II durch die Stufen der Acylierung in 7-Stellung und des Austausches in 3~Stellung, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, hergestellt. Wenn eine Ausgangsverbindung zur Verfügung steht, die die Triazinthiolgruppe der Formel III oder die Aminothiazolgruppe der Formel IV aufweist, dann ist für die Herstellung der. angestrebten Verbindungen der Formel I nur eine der Stufen der Acylierung und des Austausches erforderlich. Ganz allgemein verlaufen die Acylierungs- und Austauschstufe nach auf dem Gebiet der Cep.halosporinchemie allgemein bekannten Arbeitsweisen.
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Die Acylierung erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R_ eine Amino- oder eine Aminohydrohalogenidgruppe oder eine durch eine Silylaminoschutzgruppe substituierte Aminogruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel VI. Die Verbindung der Formel II kann in Form einer Säure, eines Alkalisalzes oder eines Esters je nach Zweckmäßigkeit im gegebenen Fall vorliegen. Wenn Rß ein Halogenatom bedeutet, muß die Verbindung natürlich in der Esterform vorliegen. Wenn eine Verbindung der Formel II in der Esterform verwendet werden soll, dann kann R5 eine beliebige der oben genannten Carboxylschutzgruppen oder aber auch ein Silylester sein.
Silylestergruppen sind in Verbindung mit der Synthese von Cephalosporinverbxndungen bereits häufig beschrieben und verwendet worden. Sie lassen sich ohne weiteres durch Umsetzung der 4-ständigen Säuregruppe einer Cephalosporinverbindung mit einem Silylierungsmittel ausbilden, das zweckmäßigerweise ein Silazan, wie N-Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, bis(Trxmethylsilyl)amin, Trimethylsilylmethylamin, N,O-bis(Trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(Trxmethylsilyl)trxfluoracetamid, N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluoracetamid und N-Trimethylsilylimidazol, ist. Die Silylester bilden sich aus der Säure und dem Silylierungsmittel unter milden Reaktionsbedingungen.
Die Acylierungssstufe wird mit Verbindungen der Formel II, worin R_ eine unsubstituierte Aminogruppe, Aminohydrohalogenidgruppe oder eine durch eine Silylgruppe substituierte Aminogruppe bedeutet, durchgeführt. Die jeweiligen Silylgruppen sind die gleichen wie diejenigen, die als Silylsäureschutzgruppen beschrieben wurde. Wenn also.die Acylierung mit einer silylgeschützten Verbindung durchgeführt werden soll, dann ist es sehr zweckmäßig, die gewünschte
Cephemverbindung der Formel II in der Säureform, wobei R7 eine unsubstituierte Aminogruppe bedeutet, mit einem Silylierungsmittel umzusetzen und dadurch die Verbindung der Formel II auszubilden, worin sowohl die 7-Aminogruppe als auch die 4-ständige Säuregruppe mit der gleichen Silylgruppe geschützt sind.
Die 2-/2-(geschütztes)Aminothiazol-4-yl/-2-(C.-C.-alkoxyoder-hydroxy)iminoessigsäuren der Formel VI, die zum Acylieren der oben beschriebenen 3-Triazinylthiomethylcephalosporinstammsubsträte verwendet werden, werden nach den Arbeitsweisen der BE-PS 850 662 hergestellt. Im allgemeinen werden die Iminoessigsäuren aus Ethyl-2-acetyl-2-hydroxyiminoacetät durch (1) gegebenenfalls Alkylierung der Hydroxyiminofunktionalität, (2) Bromierung mit Brom in Methylenchlorid bei Zimmertemperatur unter Bildung von Ethyl-2-(alpha-bromacetyl)-2-(hydroxyimino-oder-C--C.-alkoxyimino)acetat, (3) Umsetzung mit Thioharnstoff in wäßrigem Ethanol unter Bildung von Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino- oder -C.-C--alkoxyimino)acetat, (4) Blockieren der 2-Aminogruppe mit einer Aminoschutzgruppe und (5) basenkatalysierte Esterspaltung erhalten. .
Die Aminogruppe der Verbindung der Formel VI kann je nach dem gegebenen Fall geschützt werden oder ungeschützt bleiben. Ist eine Schutzgruppe erwünscht, dann wird sie aus der oben angegebenen Klasse solcher Gruppen gewählt. Derartige Gruppen sind seit langem auf dem Cephalosporingebiet sowie allgemein in der organischen Chemie bekannt und lassen sich durch einfache Reaktion an die 2-Aminogruppe anfügen.
"•11 "~
Die Struktur der Verbindung der Formel VI ist in der Säureform dargestellt, aber die Verbindung wird tatsächlich als Acylierungsmittel verwendet, indem sie zuerst in ein Säurechlorid oder -bromid oder einen aktivierten Ester übergeführt wird* Zu derartigen aktivierten oder aktivierenden Estern gehören die beispielsweise- mit Dicyclohexylcarbodiimid, Isobutylchlorformiat, 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Hydroxypentachlorbenzol, N,N-Diisopropylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N1-(2-morpholinethyl)carbodiimid und anderen verwandten allgemein bekannten Reagenzien gebildeten Ester. Derartige aktivierende Ester werden bei Acylierungsreaktionen in großem Umfang seit langem verwendet.
Acylierungen werden in inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen im Bereich von -20 bis 5O 0C durchgeführt. Am zweckmäßigsten sind Temperaturen von 0 0C bis Zimmertemperatur und deshalb bevorzugt. Auf das im einzelnen für die Durchführung der Acylierung verwendete Lösungsmittel kommt es nicht an. In vielen Fällen ist wäßriges Aceton ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittel. In anderen Fällen können halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlorethan und Chlorbenzol., gut geeignet sein. Auch Ketone im allgemeinen, z. B. Methylethylketon und MethyI-isobutylketon, sind brauchbar genauso wie Ether, insbesondere Diethylether und .Tetrahydrofuran. Für den Organiker ist offensichtlich, daß für die Acylierungen die gleichen inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden können, die gewöhnlich bei derartigen Reaktionen eingesetzt werden.
Wenn das Acylierungsmittel in Form eines Halogenids vor- : liegt, soll das Reaktionsgemisch einen Halogenwasserstoffakzeptor enthalten, damit der Wirkungsgrad der Reaktion verbessert wird. Als Halogenwasserstoffakzeptoren können ein-
fache Basen, wie tertiäre Amine und Alkalihydroxide, -carbonate und -bicarbonate in üblicher Weise verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin Rg eine Acetoxygruppe bedeutet, sind die allgemein bekannten Derivate von Cephalosporin C, die durch Fermentation leicht zugänglich sind. Die Verbindungen der Formel II, worin Rg Chlor, Brom oder Iod bedeutet, können beispielsweise durch Halogenierung nach US-PS.4 042 585 aus den entsprechenden 3-Exomethylencephamverbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin R1 eine Methoxygrup-. pe bedeutet, können nach der Methode von Koppel und Koehler, J. Am. Chem. Soc. 95, 2403 (1973) hergestellt werden. Diese 7-Methoxyverbindungen können auch aus 3-Exomethyleneephemverbindungen hergestellt werden, wobei gleichzeitig Chlor oder Brom als Gruppe Rg nach den Methoden von US-PS 4 048 160 oder 4 048 163 eingeführt werden können.
Wie bereits erwähnt, kann die Verbindung der Formel II, worin R7 eine andere Bedeutung hat als die einer Aminothiazolgruppe der Formel IV, vor oder nach Einführung der Triazingruppe der Formel III in die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls aeyliert werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel II, worin R, die Triazingruppe der Formel III bedeutet, herzustellen und die Acylierung als Endstufe der Herstellung der Verbindungen der Formel I durchzuführen. Auf die Reihenfolge der Stufen des Austausches und der Acylierung kommt es jedoch nicht an, und die Verbindungen lassen sich mit guter Wirkung auf die eine oder
andere Weise herstellen. . . !
Der Ersatz einer Acetoxygruppe, von Chlor, Brom oder -Iod j
in der Rg-Stellung der Verbindung der Formel II wird j
nach allgemein bekannten Maßnahmen durchgeführt. Beispiels- j
weise zeigt die BE-PS 831 787 den wäßrigen nucleophilen j
Austausch einer Acetoxygruppe als Gruppe R- gegen das Triazin der Formel III. Diese wäßrigen Austauschverfahren werden bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 80 0C in wäßrigen Reaktionsmedien durchgeführt, die vorzugsweise auf einen pH-Wert von 5 bis 8 gepuffert sind.
Der Ersatz einer Rg-Acetoxygruppe kann auch, insbesondere bei Verbindungen der Formel II, worin R1- Wasserstoff bedeutet und die deshalb Säuren sind, unter praktisch wasserfreien Bedingungen durch einfachen Kontakt der 3-Acetoxymethylverbindung der Formel II mit dem Triazinthiol der Formel V erfolgen. Derartige Austauschreaktionen werden in vorteilhafter Weise bei Temperaturen von 50 bis 1.40 0C in den verschiedensten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkansäuren, Alkylestern von Alkan- . säuren, Nitroaromaten, Nitroaliphaten, Nitrilen und Ketonen durchgeführt. Weitere Angaben über dieses Verfahren finden sich in der am 20. 12. 1977 in den V.St.A. eingereichten Patentanmeldung Serial No.· 862 871.
Die Triazingruppe der Formel III kann auch ohne weiteres durch Austausch eines Halogens als Rest R, in die R,-Stel-
D O
lung der Verbindung der Formel II eingeführt werden. Diese Austauschreaktionen werden durch .Umsetzung des Thiols der Forml V mit einer Verbindung, in deren Formel Rfi Halogen bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise von 0 bis 50 0C, durchgeführt. Der Austausch erfordert lediglich einen wie oben erörterten Halogenwasserstoffakzeptor, damit hohe Ausbeuten in einer mäßigen Zeitspanne erzielt werden. Eine derartige Austauschreaktion ist in einem Beispiel veranschaulicht.
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Das Triazin der Formel III kann in die Verbindung der Formel II unabhängig davon eingeführt werden, ob sie in geschützter Form vorliegt oder die Säuregruppe in 4-Stellung und die Aminogruppe in 7-Stellung in ungeschützter Form enthält. Der Austausch kann in beiden Fällen durchgeführt werden mit der Ausnahme/ daß, wie obern erörtert, der nichtwäßrige Austausch einer Acetoxygruppe mit einer Kernverbindung in der Säureform durchgeführt werden muß. Carboxylschutzgruppen und Aminoschutζgruppen sind bereits erörtert worden.
Die letzte Stufe der Synthese der Verbindungen der Formel besteht in der Entfernung der R^-Carboxylschutzgruppe und der Ro-Aminoschutzgruppe, wenn solche bei der Synthese verwendet werden. Bei diesen Gruppen handelt es sich, wie be- reist erwähnt, um in der organischen Chemie übliche Gruppen, die nach üblichen Arbeitsweisen entfernt werden. Beispielsweise können Carboxylschutzgruppen, wie Benzhydryl, t-Butyl und 4-Methoxybenzyl ohne weiteres durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, entfernt werden. Andere Carboxylschutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, lassen sich bekanntlich durch Reduktion, z.B. mit Zink und Essigsäure, leicht entfernen. Wieder andere Gruppen, wie die 4-Nitrobenzylgruppe, werden am einfachsten durch Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, entfernt.
Als Carboxylschutzgruppen sowie als Aminoschutzgruppen verwendete Silylgruppen lassen sich zweckmäßigerweise durch Hydrolyse der so geschützten Verbindung mit Wasser oder einem Alkohol entfernen. Somit können sowohl die Aminoschutζgruppe als auch die Carboxylschutzgruppe in einer einzigen Stufe sehr einfach entfert werden, wenn es sich bei beiden um Silylgruppen handelt.
Aminoschutzgruppen im allgemeinen werden durch an sich bekannte Verfahren entfernt. Beispielsweise lassen sich Aminoschutzgruppen, wie die Tritylgruppe durch Behandlung mit einer starken Säure, insbesondere Ameisensäure, leicht entfernen. Andere, üblicherweise verwendete Aminoschutzgruppen, wie die Chloracetylgruppe, werden durch Behandlung der geschützten Verbindung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base entfernt. Im allgemeinen werden Aminoschutzgruppen durch übliche hydrolytische Maßnahmen unter milden Bedingungen entfernt, was häufig in der gleichen Stufe geschehen kann, in der eine Carboxylschutzgruppe entfernt wird.
Häufig ist es vorteilhaft das Produkt der Formel I in Form eines Alkalisalzes zu gewinnen. Derartige Salze lassen sich leicht in üblicher Weise einfach durch Behandlung der Säure mit einer Alkalibase, wie dem Hydroxid oder Carbonat von Natrium, Kalium oder Lithium, in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Aceton oder einem wäßrigen Alkohol, herstellen.
Beispiele für die biologisch wirksamen 7-Methoxycephalosporinverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind
7-/2-{2-Aminothiozol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido/-7-methoxy-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3~cephem-4-carbonsäure,
7-/2- (2-Aminothiazol~4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido_/-7-niethoxy-3-(4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido/-7-methoxy-3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido/-7-methoxy-3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3~ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-isobutoxyiininoacetainido/-7-inethoxy-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, sowie die entsprechenden Lithium-, Kalium- und Natriumsalze der vorstehend aufgeführten 7-Methoxycephalosporinverbindungen.
Beispiele für die erfindungsgemäß erhältlichen biologisch wirksamen Verbindungen, in deren Formel R„ Wasserstoff bedeutet, sind folgende:
7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3-(4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido_/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2- (•2-Aminothiazol-4-yl) -2-ethoxyiminoacetamido_/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido_/-3-(4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2—(2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/~ 3- (4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4- r triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoxyiminoacetamido_/-3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure .
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7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4—triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- ylthio)methyl-3-cephera-4-carbonsäure,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-hydroxyiminoacetamidoy-S-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und die entsprechenden Lithium-, Kalium- und Natriumsalze der vorstehend aufgeführen Cephalosporinsäure.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporinverbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R. eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, wobei von dieser Gruppe am stärksten bevorzugt die Verbindungen sind, in deren Formel R. eine Methylgruppe bedeutet.
Gleichfalls bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, für die R1 Wasserstoff bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besteht aus solchen, in deren Formel R3 eine C..-C .-Alkylgruppe bedeutet, wobei innerhalb dieser Gruppe die Verbindungen noch stärker bevorzugt sind, in deren Formel R., eine Methylgruppe bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporinverbindungen besteht aus den Verbindungen, in deren Formel R Wasserstoff oder ein Alkalikation bedeutet- Innerhalb dieser Gruppe von Cephalosporinen am stärksten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in deren Formel auch R3 Wasserstoff bedeutet. Diese im Rahmen der Erfindung am stärksten bevorzugten Amino- und Säuregruppen aufweisenden Cephalosporine sind diejenigen, die
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insbesondere antibiotische Aktivität aufweisen. Verbindungen, in deren Formel R und R- eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, eignen sich hauptsächlich als Zwischenprodukte für die wirksamsten der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen.
Die neuen Cephalosporincarbonsäuren und ihre Alkalisalze eignen sich zur Bekämpfung von Infektionen von warmblütigen Säugern, wenn sie parenteral in nichttoxischen Dosen zwischen etwa 10 und 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die im Einzelfall angewandte Dosis schwankt natürlich entsprechend den jeweils angewandten Arbeitsweisen, wie sie bei der Verabreichung von Cephalosporinantibiotika allgemein üblich sind, und wird durch Faktoren,"wie Art und Schwere der Infektion, der Häufigkeit und Dauer der Verabreichung und dem Allgemeinzustand des zu behandelnden Lebewesens bestimmt.
Die Verbindungen können in den verschiedensten oralen und parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen Substanzen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können Mischungen von O,01 bis 99 % einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger, der fest oder flüssig sein kann, worin die Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert sind, sein. Sie können sich in einer Einheitsdosierungsform befinden. Die festen Zubereitungen können Tabletten, Pulver, Trockensirupe, Dragees, Granulate, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder ähnliche Zubereitungen sein. Die flüssigen Zubereitungen können in Form von Injektionen, Einreibmitteln, Dispersionen, Inhalationsmitteln, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup öder Elixieren vorliegen. Sie können aromatisiert und gefärbt sein/ und. Tabletten, Granulate und Kapseln können mit überzügen .versehen sein. .
Alle üblichen Verdünnungsmittel (zinn Beispiel Stärke, Saccharose, Lactose, Calciumcarbonat, Kaolin), das Volumen vergrößernde Mittel (zum Beispiel Lactose, Zucker, Salz, Glycerin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Sorbit), Bindemittel (zum Beispiel Stärke, Akaziengummi, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Traganth, Carboxymethylcellulose, Sirup, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Zerfallmittel (zum Beispiel Stärke, Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat), Gleitmittel (zum Beispiel Stearinsäure, Talkum, Paraffin, Borsäure, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Polyethylenglykol, Kakaoöl, Magnesiumstearat), Emulgiermittel (zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat, Acaciagummi) Suspendiermittel (zum Beispiel Sorbit, Methylcellulose, Glucose, Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Fette), Lösungsmittel (zum Beispiel Wasser, Puffer, Erdnußöl, Sesamöl, Methyloleat)', Konservierungsmittel (zum Beispiel Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure) , eßbare farbgebende Mittel, aromatische Substanzen, löslichmachende Mittel, Puffer, stabilisierende Mittel, Analgetica, Dispergiermittel, Netzmittel und Antioxidantien können verwendet werden, wenn die Mittel keine nachteiligen Wirkungen auf die Verbindungen ausüben, wobei die Verwendung nach an sich üblichen Verfahren erfolgt.
Verbindungen in Salzform sind in Wasser löslich, und zweckmäßigerweise werden sie als Lösung für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendet. Die Verbindungen können in wäßrigen oder öligen Lösungsmitteln für Injektionszwecke gelöst werden, wodurch eine Lösung erhalten wird, die in Ampullen, abgefüllt werden kann, doch ist im allgemeinen eine längere Lagerung möglich, indem ein Phiolenpräparat, das Kristalle, Pulver, Mikrokristal-Ie oder ein Lyophilisat der Verbindung enthält, hergestellt und der Wirkstoff vor der Verwendung mit den genannten Lösungsmitteln zur Injektion aufgelöst oder suspendiert wird. Die Präparate können ein Konservierungsmittel enthalten.
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Zur Behandlung oder Verhütung von bakteriellen Infektionen von Menschen oder Tieren wird dem Lebewesen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in einer täglichen Dosis von zum Beispiel 10 bis 500 mg/kg Körpergewicht in Abständen von beispielsweise 3 bis 12 Stunden verabreicht. Vorzugsweise wird die Verbindung in Form eines pharmazeutischen Mittels, wie oben beschrieben, verabreicht.
Verbindungen der Formel I sind gegen beispielhafte grampositive und gramnegative Mikroorganismen geprüft worden, um den Bereich ihrer Wirksamkeit als Antibiotika zu ermitteln. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen außergewöhnlich gut wirksam sind. Zum besseren Verständnis des breiten Wirkungsbereichs, dieser Verbindungen' werden im folgenden beispielhafte Werte mitgeteilt. Bei der angewandten Testmethode handelt es sich um einen üblichen Medienverdünnungstest, und .die angegebenen Werte sind die geringsten Konzentrationen der Verbindung in mcg/ml, die bei dem Test das Wachstum des Mikroorganismus inhibieren.
In der folgenden Tabelle ist die Verbindung A 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, Natriumsalz und die Verbindung B 7-/2- (2-Amino-4~thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidc)/--3-(4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazih-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Bei beiden Verbindungen handelt es sich' um die syn-Isomeren.
aerogenes sp. sp. morganii aureus sp.
A 0,25 : 0,25 0,25 0,25 2 0,125
B 2 2 2 2 4 0,06
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| Haeinophxlus | Shigella | Escherichia | Klebsiella' |
| influenza | sonnei | coli | sp. |
| 0,125 0,06 | 0,25 0,5 | 0,25 0*5 | 0/125 0,06 |
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Aüsführunflsbei'spiele:
Durch die folgenden Präparate und Beispiel wird die Erfindung weiter erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, handelt es sich bei der Aminothxazolgruppe um das syn-Isomere. .
Präparat 1
Zu 20 ml Wasser werden 3,46 g (12,0 mmol) 7-Formamido-3-acetoxymethyl-3—cephem-4-carbonsäure und 2,0 g (12,55 mmol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren allmählich mit 1n Natriumhydroxid versetzt, bis der pH-Wert bei 7,0 bleibt. Anschließend wird die Mischung 26 Stunden bei etwa 55 0C gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 20 ml eingeengt und durch Zugabe von 3n Salzsäure unter Kühlen bis zu einem pH-Wert von 1,2 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und unmittelbar danach im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Material (2,75 g) wird in einem Mörser mit einem Pistil verrieben und dreimal jeweils mit 150 ml siedendem Isopropylalkohol behandelt. Die Isopropylalkohollösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zweimal mit 30 ml Ethylacetat behandelt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 1,56 g 7-Formamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten v/erden.
Präparat 2
0,74 g des nach Präparat 1 erhaltenen Produkts werden in 12 ml trockenem Methanol unter Rühren mit 1,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei vollständige Lösung eintritt. Nach kurzer Zeit beginnt ein weißer Feststoff auszufallen. Das Rühren wird 1,7 Stunden lang fortgesetzt,
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und die Mischung wird durch einen weißen Niederschlag dickflüssig. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,346 g Produkt erhalten, dessen TLC zeigt, daß es eine sehr reine Probe des Hydrochlorids von 7rAmino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin~3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure ist.
Präparat 3
Zu einer Suspension von 3,71 g (10 mmol) 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol werden 1,94 g (10 mmol) Dxphenyldiazomethan gegeben. Das ReaJctxonsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden weitere 500 mg Dxphenyldiazomethan zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zu einem öl eingeengt. Dieses Produkt wird in etwa 25 ml Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu Hexan gegeben. Es bildet sich ein hellgelbbrauner amorpher Feststoff. Durch Filtrieren und Trocknen werden 2,8 g (52 %) Benzhydryl-7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4~triazin-3-ylthio)methyl-3~ cephem-4-carboxylat erhalten; nmr · (CDCl-,) delta 3,33 (s, 3, N-CH3), 3,5 (m, 4, C3-H, C3-H), 4,86 (q, 2, Cg-H, C7-H), 7,0 (s, 1, Benzhydryl-CH), 7,36 (s, 10, ArH).
Beispie 11
Zu einer Lösung von 0,55 g (T mmol) Benzhydryl-7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carboxylat und 886 mg (2 mmol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure in
· - 25 -
209 940
15 ml Methylenchlorid werden 208 mg (1 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Nach 6-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das FiI-trat wird im Vakuum bis zu einem öl eingeengt, das dann in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen wird. Die Ethylacetatlösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 800 mg (83 %) Benzhydryl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(4-rnethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylat als roter amorpher Feststoff erhalten werden; nmr (CDCl3, DMSO d-6) delta 3,3 (s, 3, N-CH3), 3,7 (s, 2,'C2-H), 4,1 (s, 3, -OCH3), 5,2 (d, 1, J=5,0 Hz, Cg-H), 5,8 (q, 1, J=5,0 und 8,0 Hz, C7-H), 6,8 (s, 1, ThIaZoIyI-C5-H),. 7,0 (s, 1, Benzhydryl-CH) und 7,4 (s, 25, Trityl- und Benzhydryl-ArH).
500 mg des nach Beispiel 1 erhaltenenen Benzhydrylesters werden in 10 ml einer 50-prozentigen wäßrigen Ameisensäure suspendiert und 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wird die Mischung 45 Minuten bei 50 bi-s 60 0C auf einer Heizplatte gerührt. Nach Abkühlenlassen der Mischung auf etwa 3O 0C wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum bis zu einem öligen Rückstand eingeengt. Durch Verreiben des Rückstands mit Ethylalkohol und Filtrieren wird ein hellbrauner amorpher Feststoff erhalten, der mit Methylenchlor· id gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 161 mg (56 %), Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie ergibt, daß es sich dabei um sehr reine 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoy-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure handelt; nmr (DMSO d-6) delta 3,29 (s, 3, N-CH-),
-. 26 -
3,65 (s, 2, C2-H), 3,03 (s, 3, OCH3), 4,10 (g, 2, C3-H), 5,15 (d, 1, J=5,0 Hz, Cg-H), 5,77 (q, 1, J=5,0 und 8,0 Hz, C7-H), 6,73 (s, 1, Thiazolyl-C5-H), 7,20 (s, 2, NH3), 9,58 (d, 1, J=8,0 Hz, Seitenketten-NH). '....'
Eine Mischung aus 84 ml Wasser, 42 ml Aceton, 2,42 g Natriumbicarbonat und 2,87 g 7-Amino~3-(4-methyl-5~oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-T,2,4-triazin-3~ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid wird unter Kühlen in einem Eis-Ethanol-Bad gerührt. Nach Lösung der Feststoffe wird eine Lösung von 2,34 g 2-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiininoacetylchlorid in 42 ml Aceton zugegeben^ Das Reaktionsgemisch wird in dem Kühlbad 95 Minuten und nach Entfernung des Kühlbads noch weitere 10 Minuten gerührt. Das Aceton wird in einem Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur verdampft, und nach Zugabe von 50 mi Ethylacetat zu dem Rückstand wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure bis pH 2,2 angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch 3,76 g des Produkts von Beispiel 2 in der N-Chloracetylform erhalten werden.
Die nmr-Analyse in DMSO d-6 zeigt ein Einprotonensingulett bei delta 7,44 ppm; Cl-Analyse: gefunden 5,52 %; berech- . net 5,62 % (C20H19N8O8S
-27-209
Beispiel 4 ....
4,4 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiitiinoessigsäure werden in das Säurechlorid übergeführt, und dieses wird in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird zu einer eiskalten Suspension von 3,86 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triaζin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid und 4,77 g Natriumbisulfit in 200 ml Aceton gegeben. Danach wird das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, 1n-Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem gelben öl eingeengt. Das öl wird in Dichlormethan gelöst und filtriert, und das Filtrat wird mittels Durchleiten durch eine Kieselgelschicht gereinigt,'wobei zuerst mit Dichlormethan und dann mit Ethylacetat/Dichlormethan 1:9 eluiert wird. Es werden insgesamt 2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carboxylat vom F. =140 bis 146 0C erhalten.
Die 4-Nitrobenzylestergruppe dieses Zwischenprodukts wird durch Hydrierung entfernt, wobei 85 mg der entsprechenden Säure aus 1,5 g des Zwischenprodukts erhalten werden. Die Säure wird in 5 ml 50-prozentiger Ameisensäure suspendiert, kurz auf einem Dampfbad auf 60 bis 80 0C erwärmt und 10 Minuten gelinde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert. Durch Zugabe von Wasser zu dem Filtrat wird ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes öl erhalten wird, das in einigen Milliliter vergällten Ethanols gelöst wird. Diethylether wird bis zur vollständigen Fällung zugegeben. Durch Filtrieren der Suspension werden 18 mg Produkt erhalten, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
30 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Produkts werden in 1 ml eines Lösungsmittels gelöst, mit einer kleinen Menge Base und dann mit 7,3 mg Thioharnstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, und der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das nach Beispiel 2 erhaltene Produkt wird in praktisch reinem Zustand nach Reaktionszeiten von 5 bis 24 Stunden in mehreren Fällen identifiziert. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden die' folgenden Lösungsmittel und Basen mit Erfolg verwendet:
(a) Dimethylformamid plus Triethylamin,
(b) Dimethylformamid plus Natriumacetat, .
(c) Wasser plus Natriumbicarbonat,
(d) Pyridin (keine weitere Base).
10 g 4-Nitrobenzyl-7-V2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat werden in 4O ml Dimethylformamid mit 2,5 g 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe v/eiterer 0,5 g des Thiols wird die Mischung weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine. 1:1-Mischung aus Ethylacetat und verdünnter wäßriger Salzsäure gegossen, und die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird filtriert und im Vakuum bis zu
einem Schaum eingeengt. Die Ausbeute beträgt 10,5 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird, wodurch 1,5 g' 4-Nitrobenzyl-7-'/2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden. 100 mg dieses Produkts werden zu 5 ml 50-prozentiger wäßriger Ameisensäure gegeben und auf einem Dampfbad unter Rühren 10 Minuten erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum bis zu einem öl eingeengt. Das öl wird mit vergälltem Ethanol verrieben, und der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert. Auf diese Weise werden 52 mg des Produkts von Beispiel 2 in Form des 4-Nitrobenzylesters erhalten.
Durch Hydrieren dieses Produkts wird das Produkt von Beispiel 2 in praktisch reiner Form erhalten.
Es wird eine Acylierung wie in Beispiel 3 durchgeführt mit der Ausnahme, daß die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchgeführt wird. Als Ausgangsmaterialien werden 1,85 g 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,58 g 2-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid als das anti-Isomere verwendet·. 1,06 g des erhaltenen Produkts werden bei Zimmertemperatur mit Thioharnstoff und Natriumbicarbonat wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt, wodurch 0,55 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, die hauptsächlich in Form des anti-Isomeren vorliegt, erhalten, die durch das nmr-Spektrum identifiziert wird, das ein Einprotonensingulett, das das C-5-Proton des Thiazolrings anzeigt, bei delta 7,98 ppm zeigt. .
-: 30 -
• Beispiel8
Λ ,9 <3 (7 mmol) 7-Aminocephalosporansäure werden in 70 ml trockenem Acetonitril suspendiert und mit 7 ml N,O-bis-(Trimethylsilyl)acetamid versetzt. Die Mischung wird kräftig gerührt und dann in Eis-Aceton unter einer Stickstoff atmosphäre gekühlt. Danach werden 7 mmol 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäurechlorid zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wird das Eisbad entfernt, und das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und in 200 ml Wasser gegossen. Nach 15-minütigem Rühren wird die wäßrige Mischung mit 20-prozentiger Salzsäure auf pH 1,7 angesäuert, und das Zwischenprodukt wird durch Filtrieren 'abgetrennt. Dadurch werden 4,5 g 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid^/cephalosporansäure erhalten.
Dieses Produkt wird mit Hilfe von Ameisensäure, wie in Beispiel 2 beschrieben, von den Schutzgruppen befreit und 113 mg davon werden mit 70 mg 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin und 38 mg Natriumbicarbonat in 6 ml eines Puffers von pH 6,4 vereinigt. Die wäßrige Mischung wird bei einem pH-Wert von 6,2 22 Stunden"bei 55 0C gehalten. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschiehtchromatographie verfolgt, und das Produkt wird durch TLC als mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch identifiziert.
Claims (11)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelR3O I ;COORworin R Wasserstoff oder das Kation eines Alkalimetalls, R1 Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R„ Wasserstoff, R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4.Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der FormelR7—f—COORsworin R5 Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls oder eine Carboxylschutzgruppe, Rß eine Acetoxygruppe, Chlor, Brom, Iod oder eine Gruppe der Formel—s—* A ; inund R_ eine Aminogruppe, eine durch eine Silylaminoschutzgruppe substituierte Aminogruppe, Aminohydrohalogenid oder eine Gruppe der Formel ·worin R0 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, bedeuten, in beliebiger Reihenfolge mit einem Thiol der Formelwenn Rfi eine andere Bedeutung als die einer Gruppe der Formel III hat und mit einem Acylierungsmittel der FormelVIR3Odas in.Form des Chlorids, Bromids oder eines aktivierten Esters vorliegt, wenn R_ eine andere Bedeutung als die einer Gruppe der Formel IV hat, umgesetzt wird und die Aminoschutzgruppen und Carboxyschutzgruppen abgespalten werden, und die Verbindung der Formel I als Säure oder Alkalisalz gewonnen wird.
- 2. Verfahren nach Punk4. 1, dadurch g e - · k e η η zeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, worin Rfi eine Gruppe der Formel III bedeutet und R_ eine andere Bedeutung als die einer Gruppe der Formel IV hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel VI, worin R1, R5, R., R_ und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,^ umgesetzt wird, die Amino- und Carboxylschutzgruppen abgespalten werden und die Verbindung der Formel I als Säure oder als Alkalisalz gewonnen wird. :
- 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 50 0C durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 0C bis Zimmertemperatur durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 2, dadurch' gekennzeichnet , daß Benzhydryl-7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro~1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carboxylat mit dem Dicyclohexylcarbodiimidester der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt und das Produkt dieser Umsetzung mit wäßriger Ameisensäure umgesetzt und 7-/2-(2-Amino-4-thiazo-IyI)^-methoxyiminoacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gewonnen wird.
- 6.. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß 7-AmXnO-S-(4-methyl~5-oxo-6-hydroxyi-4/ 5-dihydro-1,2,4~triazin-3-ylthio) -methy1-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid mit 2-(2-Chioracetylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäurechlorid umgesetzt, das Produkt dieser Umsetzung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt und 7-/2-(2-Amino-4-thiazo-IyI)~2-methoxyiminoacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4, 5-^-dihydro-i, 2, 4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gewonnen wird.
- 7. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß 4-Nitrobenzyl~7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäurechlorxd umgesetzt, das Produkt dieser Umsetzung hydriert, das Hydrierungsprodukt mit wäßriger Ameisensäure umgesetzt und .7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gewonnen wird.
- 8. . Verfahren nach Punkt 1, dadurch' gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel II, worin R„ eine Gruppe der Formel IV bedeutet, wox"in R3 und Rq die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Thiöl der Formel V, worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, die Amino- und · Carboxylschutzgruppen abgespalten werden und die Verbindung der Formel I als Säure Oder als Alkalisalz gewonnen wird.
- 9. 'Verfahren nach Punkt 8, dadurch gekennzeichnet , daß 4-Nitrobenzyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)^-methoxyiminoacetamid^Z-S-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat mit 3-Mercapto~4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydrd-1,2,4-triazin umgesetzt, das so erhaltene Produkt mit wäßriger Ameisensäure umgesetzt, das Produkt dieser Umsetzung hydriert und 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure gewonnen wird.
- 10. Verfahren nach Punkt. 8, dadurch gekennzeichnet, daß 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/cephalosporansäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-öxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin umgesetzt und 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-S-methoxyiminoacetamido/^- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure gewonnen wird.
- 11. Verfahren nach einem der !Punkte : 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Formel IV oder das Acylierungsmittel der Formel VI in Form der syn-Isomeren eingesetzt und das Produkt der Formel I in Form des syn-Isomeren gewonnen wird.
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