CZ89497A3 - Biphenyl compounds and a contrasting agent containing thereof - Google Patents
Biphenyl compounds and a contrasting agent containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ89497A3 CZ89497A3 CZ97894A CZ89497A CZ89497A3 CZ 89497 A3 CZ89497 A3 CZ 89497A3 CZ 97894 A CZ97894 A CZ 97894A CZ 89497 A CZ89497 A CZ 89497A CZ 89497 A3 CZ89497 A3 CZ 89497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- mixture
- groups
- bis
- mmol
- Prior art date
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 41
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- -1 hydroxy, amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 90
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 40
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 33
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 32
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 16
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 14
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 10
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- RRHDOBZTFMWNKM-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[K+].[I+].[Cl-] Chemical compound [Cl-].[K+].[I+].[Cl-] RRHDOBZTFMWNKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 5
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPCAHYMREFZGSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-carboxy-5-nitrobenzoyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)O)=CC(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 XPCAHYMREFZGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXGJZOVSGBUCLP-UHFFFAOYSA-N [K].ICl Chemical compound [K].ICl LXGJZOVSGBUCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- NQRTZDFSNPFVQH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-methoxycarbonyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-5-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(=O)OC)[N+]([O-])=O)=C1 NQRTZDFSNPFVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GTRYKHGXRVCFOV-UHFFFAOYSA-N (1-amino-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound NC(=O)C(C)OC(C)=O GTRYKHGXRVCFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMLGCBMOMNGCV-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3,5-dinitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OTMLGCBMOMNGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEMBNLWZFIWQFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UEMBNLWZFIWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRXBFOAKDOFZFD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-nitrocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)(C(O)=O)C1 XRXBFOAKDOFZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UATJOMSPNYCXIX-UHFFFAOYSA-N Trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UATJOMSPNYCXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- RCOJRQKIZVUEJX-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetamido-5-(3,5-diacetamido-2,4,6-triiodophenoxy)-2,4,6-triiodophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(OC=2C(=C(NC(C)=O)C(I)=C(NC(C)=O)C=2I)I)=C1I RCOJRQKIZVUEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGBWAYWQJKAJSP-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetamido-5-(3,5-diacetamidophenoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NC(C)=O)=CC(OC=2C=C(NC(C)=O)C=C(NC(C)=O)C=2)=C1 OGBWAYWQJKAJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(N)=O DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPZQIFHSUUZLT-UHFFFAOYSA-N 1-n-(2,3-dihydroxypropyl)-3-n-[3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-5-nitrophenyl]-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(=O)NCC(O)CO)[N+]([O-])=O)=C1 WUPZQIFHSUUZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)CO XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYOPSQHVIJGBMV-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-5-(1,3-diacetyloxypropan-2-ylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NC(COC(C)=O)COC(C)=O)=C1I NYOPSQHVIJGBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEDJSQEBRDLHX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)=C1I XEEDJSQEBRDLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSIMDFOZKGXCF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound NC1=C(I)C(CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I GRSIMDFOZKGXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZQXCLCXQHAGZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound NC1=CC(CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 HNZQXCLCXQHAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELZPLDPYWEGDV-UHFFFAOYSA-N 3-n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[3-(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-5-nitrophenyl]-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)NC(CO)CO)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(=O)NC(CO)CO)[N+]([O-])=O)=C1 ZELZPLDPYWEGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOUFSWQGCDBJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-5-nitrocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1([N+]([O-])=O)CC(C(O)=O)=CC=C1 RSOUFSWQGCDBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100267378 Bacillus subtilis (strain 168) yitH gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YQKXNEWHNMPIKL-UHFFFAOYSA-N Dioxamine Natural products C1=C2OCOC2=CC(C=CC(NCCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=O)=C1 YQKXNEWHNMPIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XITLCJZGUFUGCL-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-3-[(3-amino-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoyl)-(2,3-diacetyloxypropyl)amino]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CN(CC(COC(C)=O)OC(C)=O)C(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(N)=O)=C1I XITLCJZGUFUGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWFTQOUCYELTJ-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-3-[[3-[N-carbamoyl-3,5-bis(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(COC(=O)C)OC(C)=O)=C(I)C(N(C(N)=O)C=2C(=C(C(=O)NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)C(I)=C(C(=O)NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)C=2I)I)=C1I UNWFTQOUCYELTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWFECPOVLBXKR-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-3-[[3-amino-5-[[3-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodophenyl]carbamoylamino]-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(NC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)C(I)=C(N)C=2I)I)=C1I NQWFECPOVLBXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBDBWVJJQNMAE-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodophenyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(COC(C)=O)=C1I HHBDBWVJJQNMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N [K].[Ca] Chemical compound [K].[Ca] NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NNMLFVLQJJIINL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(hydroxymethyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNMLFVLQJJIINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- HPJXHEKSMWBVRG-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)benzamide Chemical compound OCC(CO)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HPJXHEKSMWBVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLZIHVRPQBQEL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-3-(hydroxymethyl)-5-nitrobenzamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OJLZIHVRPQBQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEDDAYJXZSAAM-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetamido-5-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(O)=CC(NC(C)=O)=C1 UAEDDAYJXZSAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUYFPQBFPYPRY-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)benzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 IOUYFPQBFPYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBQHRXFHJGZTCG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide hydrochloride Chemical compound Cl.I[K] SBQHRXFHJGZTCG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Exposure And Positioning Against Photoresist Photosensitive Materials (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Devices For Indicating Variable Information By Combining Individual Elements (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových bifenylových sloučenin a kontrastního prostředku, zvláště kontrastního prostředku pro rtg-vyšetření s obsahem jodu.
Dosavadní stav techniky
Kontrastní prostředky se podávají při zobrazování různých orgánů v lékařství, například pomocí rtg-záření, magnetické resonance a ultrazvuku ke zvýšení kontrastnosti obrazu, obvykle lidského nebo živočišného těla. Výsledný obraz se zesíleným kontrastem umožní pozorování různých orgánů, typů tkání nebo částí těla zřetelněji nebo je pomáhá identifikovat. Při zobrazování pomocí rtg-záření mají kontrastní prostředky tu funkci, že modifikují absorbční vlastnosti různých částí těla pro toto záření.
I když je použití různých materiálů jako kontrastních prostředků určováno především toxicitou použitých látek, je důležitá také účinnost při diagnostických účelech, různé další nežádoucí účinky, avšak také snadnost skladování a jednoduchost podávání.
Vzhledem k tomu, že kontrastní prostředky jsou obvykle podávány k diagnostickým účelům a nikoliv k dosažení přímého léčebného účinku, je při vývoji nových kontrastních prostředků obecně vyvíjena snaha získat prostředky, které pokud možno nemají žádný účinek na různé biologické mechanismy buněk nebo celého organismu, protože v tomto případě se zvyšuje také pravděpodobnost nízké toxicity a malého množství vedlejších účinků.
K toxicitě a nežádoucím biologickým účinkům kontrastního prostředku přispívají také složky nosného prostředí, například rozpouštědla nebo nosiče kromě kontrastních látek a jejich složek, například iontů v případě, že jde o iontový prostředek a také metabolitů kontrastních látek.
Byly identifikovány následující hlavní faktory, které přispívají ke vzniku toxicity a vedlejších účinků kontrastních prostředků:
chemická toxicita kontrastní látky, osmotický tlak kontrastního prostředku a
- iontové složení (nebo nepřítomnost iontů) v kontrast ním prostředku.
Při angiografii koronárních cév může být například injekce kontrastního prostředku do oběhového systému spojena s různými závažnými účinky na srdeční funkci. Tyto účinky jsou tak závažné, že v jejich důsledku je nutno omezit použitelnost některých kontrastních prostředků pro angiografické účely.
Při provádění tohoto postupu dochází k tomu, že po krátkou dobu proudí oběhovým systémem spíše kontrastní prostředek než krev a rozdíl v chemické a fyzikáln-chemické povaze kontrastního prostředku a krve může vést k nežádoucím účinkům, například poruchám srdečního rytmu, prodloužení úseku QT, a zvláště pak ke snížení kontraktility a síly kontrakce srdečního svalu a k fibrilaci komor. Byla provedena řada výzkumů těchto negativních účinků na srdeční funkci po vstřiknutí kontrastního prostředku do oběhového systému, například pro angiografii a byly hledány prostředky pro snížení nebo úplné vyloučení těchto vlivů.
Kontrastní prostředky pro použití při rtg-vyšetření, které byly používány nejdříve a byly založeny na použití trijodfenylkarboxylátových solí, byly zvláště spojeny s toxickými účinky na základě změn osmotického tlaku vzhledem k tomu, že kontrastní prostředky byly hypertonické.
Tato hypertonicita způsobuje osmotické účinky, například výstup vody z červených krvinek, endotheliálních buněk a svalových buněk srdce a krevních cév. Ztráta vody způsobuje, že se červené krvinky stávají tuhými a hypertonicita, chemická toxicita a nevhodnost iontového složení může jednotlivě nebo společně snížit sílu kontrakce svalových buněk a vyvolat dilataci malých krevních cév a v důsledku toho snížení krevního tlaku.
Problém toxicity na základě změn osmotického tlaku byl vyřešen vývojem neiontových trijodfenylových monomerů, jako je iohexol, protože při použití vhodných koncentrací těchto prostředků je možno dosáhnout požadované koncentrace jodu při podstatném snížení osmotických účinků.
Pozornost, která byla věnována snížení osmotického tlaku, vedla také k vývoji neiontových bis(trijodfenyl)dimeru, jako je iodixanol, při jejichž použití je možno dosáhnout požadovaných koncentrací jodu dokonce při snížení osmotického tlaku.
Příklady bis-trijodfenylových dimerů, vázaných aminokarbonylalkylenkarbonylaminoskupinou jako spojovacím řetězcem, byly uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce č.
WO 91/09007 (Mallinckrodt).
Tato možnost dosáhnout účinné kontrastní koncentrace jodu bez zvýšení osmotického tlaku až na isotonické hodnoty, to znamená přibližně 300 mOsm/kg H^O dále umožnila řešení iontové nerovnováhy možností zařazení různých kationtů z krevní plasmy, jak je uváděn například ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách W0-90/01194 a WO-91/13636 (Nycomed Imaging AS).
Avšak kontrastní prostředí pro použití v rtg-diagnos tice s vysokými koncentracemi jodu přibližně 300 mg I/ml mají poměrně vysokou viskositu, obvykle v rozmezí 15 až 60 mPas při teplotě místnosti, přičemž prostředky s obsahem dimerů mají obvykle vyšší viskositu než prostředky, které obsahují monomerní látky. Tato viskosita působí problémy při podávání kontrastního prostředku, protože je potřeba použít jehly s velkými otvory nebo zvýšeného tlaku při podávání, což je zvláště nevýhodné u dětí a tam, kde je zapotřebí vstřiknout najednou velké množství kontrastní látky, například při angiografii.
Uvedené problémy, spojené s viskositou, jsou stále ještě vážnou překážkou pro vývoj vysocekontrastních prostředků pro rtg-vyšetření, zvláště v případech vysokého obsahu jodu v kontrastních látkách a bylo by tedy zapotřebí tento problém vyřešit, aby bylo možno připravovat roztoky s vyšším obsahem jodu nebo roztoky s běžným obsahem jodu, avšak s nižší viskositou, které by mohly být snadněji podávány injekčním způsobem a byly použitelné pro širší spektrum diagnostických postupů.
Vynález si klade za úkol vyřešit problém, týkající se viskosity kontrastních prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří bifenylové sloučeniny obec ného vzorce I
kde skupiny CgRg mohou být stejné nebo různé,
R znamená atom vodíku, atom jodu nebo skupinu M, přičemž dvě nebo tři nesousední skupiny R v každé skupině CgRg znamenají atomy jodu a 1, 2 nebo 3 skupiny R na každé skupině CgR^ znamenají skupinu M, každá ze skupin CgRg je trijodfenylové skupina nebo skupina, v níž každý symbol R má význam, odlišný od atomu vodíku,
X znamená skupinu, tvořící řetězec o 1, 2 nebo 3 atomech, spojující obě skupiny CgRg a
M nezávisle znamená neiontovou hydrofilní skupinu, s výhodou monohydroxy- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, jakož i isomery, zvláště stereoisomery a rotamery těchto sloučenin.
Bylo prokázáno, že dimerní sloučeniny podle vynálezu s krátkým spojovacím řetězcem mají ve vodném roztoku žádoucí nízkou viskositu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou asymetrické. Toho je možno dosáhnout použitím asymetrické skupiny X, tvořené 2 nebo 3 atomy v řetězci a/nebo volbou skupin CgHg, které nejsou totožné, to znamená, nestejnou substitucí jodfenylových koncových skupin. Asymetrické molekuly jsou výhodné vzhledem k tomu, že byla prokázána jejich lepší rozpustnost ve vodě.
Neidentickou substituci fenylových koncových skupin CgRg je možno dosáhnout tak, že se užije odlišný počet atomů jodu nebo se tyto atomy užijí v různých polohách a/nebo se užije různý počet skupin M nebo se užijí odlišné skupiny M nebo se tyto skupiny uloží v různých polohách. Aby bylo dosaženo co největšího počtu atomů jodu, jsou výhodné zejména trijodfenylové koncové skupiny, to znamená skupiny obecného vzorce
v němž skupiny R mohou být stejné nebo různé, s výhodou však obé tyto skupiny jsou skupiny ve významu M.
V případě, že jsou fenylové koncové skupiny jodem disubstituovány, jde s výhodou o skupiny, které je možno vyjádřit obecnými vzorci
kde M je stejné nebo různé.
Obvykle jsou dijodfenyldijodfenylové dimery méně výhodné než dijodfenyltrijodfenylové nebo trijodfenyltrijodfenylové dimery vzhledem k tomu, že obsahují pouze 4 atomy jodu místo 5 nebo 6 atomů jodu v molekule dimeru. Z téhož důvodu jsou obvykle výhodné trijodfenyltrijodfenylové dimery vzhledem ke svému vyššímu obsahu jodu.
Solubilizační skupinou M může být jakákoliv neionizační skupina, obvykle užívaná ke zvýšení rozpustnosti ve vodě. Vhodnými skupinami jsou například aíkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, v nichž je popřípadě alespoň jedna skupina CH^ nebo CH nahrazena atomem kyslíku nebo dusíku, mimoto jsou tyto skupiny popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina a její deriváty a také atomy síry nebo fosforu, substituované oxoskupinou. Příklady těchto skupin mohou být polyhydroxyalkylové, hydroxyalkoxyalkylové a hydroxypolyalkoxyalkylové skupiny a takové skupiny, které jsou vázány na fenylovou skupinu amidovou vazbou, jako hydroxyalkyiaminokarbonyl, N-alkylhydroxyalkylaminokarbonyl a bis-hydroxyalkylaminokarbonyl. Výhodné jsou takové skupiny, které obsahují 1 až 6, zvláště 1 nebo 2 hydroxyskupiny, například:
-CONH-CH2CH2OH
-conh-ch2chohch2oh
-CONH-CH (CH2OH) 2
-CQN (CH2CH2OH) 2 a také další skupinyjako
-CONH2
-CONHCH3
-Q£OCH3
-N(COCH3)H
-N (COCH3) C^-alkyl
-N (COCH3)-mono, bis-, tris-bydroxy C1_4-alkyl
-N(COCH2OH)-mono, bis-, tris-bydroxy C1_4-alkyl
-C(COCH3) (mono, bis-, tris-bydroxy C1.4-alkyl)2
-N- (COCH2OH) 2
-C'ON(CH2CHOHCH2OH) (CH2CH2OH)
-CONH-C (CH2OH) 3 a
-CONH-CH (CH2OH) (CHOHCH2OH) .
Obecně jsou skupiny M s výhodou tvořeny polyhydroxyalkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, může například jít o 1,3-dihydroxyprop-2-yl nebo 2,3-dihydroxyprop-l-yl.
Je možno užít jiné skupiny M, běžně užívané v oboru trijodfenylových kontrastních prostředků pro rtg-diagnostiku, tyto skupiny M je možno navázat na jodfenylovou strukturu běžnými postupy.
Ve sloučeninách podle vynálezu je spojovací skupina X obvykle tvořena řetězcem o 1, 2 nebo 3 atomech ze skupiny uhlík, dusík, kyslík nebo síra, jde tedy například o následující řetězce:
řetězec, tvořený jediným atomem 0, S, N neoo C, řetězec o 2 atomech NN, NC, NS, CC nebo CO, řetězec o 3 atomech NCN, OCN, CNC, 0C0, NSN, CSN, COC, OCC nebo CCC, může tedy jít například o , i i atom kyslíku nebo skupiny NR, CO, SO^ nebo CE_,~, skupinu COCO, CONR1, COCE^1, SOČE.1, SCHNE1, CE^CR.,1, po li i
2'NR nebo CE?“O, skupinu NRAcoNR1, OCONR*/ CQNRřCQ, CQNEOE^, OCOO,
CE^OCE1,, OCE^CO, CE^CONR1, CE^CR^CE^, COCE^CO, ce12nrícei:, ceSschne1, ce:2ocq ř nrAscgne1;
kde E1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, oxaskupinou nebo oxoskupinou, jde tedy například o polyhydroxyalkyl, formy!, acetyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu, přičemž v případě, že je skupina R~ vázána na atom uhlíku, muže také jít o hydroxyskup inu.
V dimerních sloučeninách s výhodou není skupina X symetrická. Toho je možno dosáhnout například asymetrickou substitucí symetrického řetězce, například řetězce N-C-N, substituovaného NHCONR1, nebo volbou asymetrického řetězce, například řetězce OCN a po substituci OCONR1. Velmi výhodné je použití polární a také hydrofilní spojovací skupiny X.
Jako příklad výhodných struktur sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
r ·»
kde M a R1 mají svrchu uvedený význam.
Zvláště výhodné jsou následující látky:
O
Sloučeniny podle vynálezu je obecně možno připravit ve dvou nebo třech stupních: a) tvorba dimeru (v případě potřeby), b) jodace fenylových skupin a c) substituce fenylových skupin a/nebo popřípadě také vazných skupin pomocí solubilizačních skupin.
Teoreticky je možno uvedené stupně a), b)a c) uskutečnit v jakémkoliv pořadí, obecně je však výhodné vytvořit dimer před jodací a z ekonomických důvodů je výhodné uskutečnit jodaci co nejpozději, aby nedocházelo ke zorátám jodu. Tvorba dimeru se může sama o sobě uskutečnit v několika stupních tak, že se nejprve aktivovaný vazný řetězec naváže na jeden z monomerů a pak se takto vzniklý konjugát monomeru a spojovací skupiny nechá reagovat s druhým monomerem. Je také možno vytvořit dimer reakcí substituovaných monomerů, takže konjugací monomerů se vytvoří dimer.
V případě potřeby je možno vytvořit spojovací skupinu X modifikací, například substitucí, oxidací nebo redukcí prekurzorového spojovacího řetězce, například na prekurzorovém monomeru.
Ve všech případech je možno k tomuto účelu použít syntetických postupů, které jsou z literatury dobře známy, například postupů, které byly popsány pro sloučeniny z mezinárodní patentové přihlášky W0-94/14478.
Sloučeniny podle vynálezu mají být použity jako kontrastní látky k diagnostickým účelům při diagnostice rtg1.4
-zářením, k tomuto účelu je možno je zpracovat na diagnostické kontrastní prostředky při použití běžných typů nosičů a dalších pomocných látek.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také kontrastní prostředek pro diagnostické použití, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou, například ve vodném roztoku ve vodě pro injekční podání, popřípadě spolu s ionty z krevní plasmy nebo s rozpuštěným kyslíkem.
Kontrastní prostředek podle vynálezu může být dodáván v koncentraci, připravené k přímému použití nebo může být zpracován na koncentrovanou formu, určenou k ředění těsně před podáním. Diagnostické prostředky pro přímé použití budou obsahovat jod v koncentraci nejméně 100 mg/ml, s výhodou nejméně 150 mg/ml a zvláště v koncentraci nejméně 300 mg/ml, obvykle se za výhodné považují koncentrace v rozmezí 320 až 400 mg jodu/ml. Čím vyšší má prostředek koncentraci jodu, tím vyšší je také jeho diagnostická hodnota, avšak obvykle současně stoupá viskosita tohoto roztoku a jeho osmotický tlak. To znamená, že maximální koncentrace jodu pro určitou danou sloučeninu bude určována rozpustnost této látky a horní, ještě přijatelnou hranicí viskosity a osmotického tlaku.
V případě kontrastních prostředků, určených pro podávání ve formě injekcí je žádoucí horní hranice pro viskositu roztoku při teplotě místnosti 20 °C obvykle 30 mPas, avšak je možno připustit i viskosity až 50 nebo dokonce až 60 mPas, přesto že se použití takových roztoků při radiografickém vyšetření u dětí obvykle považuje za nevhodné.
V případě kontrastních prostředků, které mají být podávány ve formě injekce, například při angiografických postupech je zapotřebí brát v úvahu toxické účinky zvýšeného osmotického tlaku, takže osmotický tlak u těchto prostředků by měl být nižší než 1 Osm/kg vody, zvláště nižší než 850 mOsm/kg vody, žádoucí je hodnota 50 nebo nižší, s výhodou 10 mOsm isotonicity, to znamená přibližně 300 mOsm/kg vody.
Při použití sloučenin podle vynálezu je možno splnit uvedené požadavky na viskositu, osmotický tlak i koncentraci jodu. Je zřejmé, že je možno dosáhnout účinné koncentrace jodu dokonce i při použití hypotonických roztoků. Může tedy být žádoucí doplnit osmotický tlak takového roztoku přidáním kationtů z plasmy a tím dosáhnout snížení toho podílu toxicity prostředku, který je důsledkem nerovnováhy iontů po vstříknutí většího objemu prostředku v injekční formě. Kationty uvedeného typu se s výhodou přidávají v rozmezí, navrhovaném v mezinárodních patentových přihláškách W0-90/01194 a WO-91/13636.
Dále tů z krevní zvláště pro budou uvedeny výhodné hodnoty pro obsah kationplasmy v kontrasním prostředku podle vynálezu, kontrastní prostředek pro angiografii:
sodík 2 až 100, s výhodou 15 až 75, zvláště výhodně v rozmezí 20 až 70, nejvýhodnější hodnoty jsou 25 až 35 mM, vápník draslík až 3,0, s výhodou 0,05 až 1,6, zvláště 0,1 až 1,2, nejvýhodnější rozmezí je 0,15 až 0,7 mM, až 2, s výhodou 0,2 až 1,5, zvláště 0,3 až 1,2, nejvýhodněji 0,4 až 0,9 mM, hořčík až 0,8, s výhodou 0,05 až 0,6, zvláště 0,1 až 0,5, nejvýhodněji 0,1 až 0,25 mM.
Kationty krevní plasmy mohou být přítomny, zcela nebo z části, jako ionty s opačným nábojem vzhledem k iontům kontrastního prostředku. Obvykle budou tyto ionty přidávány ve formě solí s fyziologicky přijatelnými ionty s opačným nábojem, například jako chloridy, sulfáty, fosfáty, hydrogenuhličitany a podobně, zvláště výhodně jde o kationty, rovněž přítomné v krevní plasmě.
Kromě kationtů z plasmy může kontrastní prostředek obsahovat ještě jiné kationty s opačným nábojem v případě, že také dimer má iontovou povahu, v tomto případě by takové ionty měly rovněž být přijatelné z fyziologického hlediska. Jako příklady takových iontů je možno uvést ionty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné ionty, ionty megluminu, ethanolaminu, diethanolaminu, chloridové ionty, fosfátové ionty a hydrogenuhličitanové ionty. Mimoto je možno použít jakékoliv jiné ionty, běžně užívané ve farmaceutických prostředcích. Mimoto může kontrastní prostředek obsahovat další složky, běžné v kontrastních prostředcích pro rtg-diagnostiku, například pufry a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají v žádném smyslu sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
___2_2_9_Σ_θ_^_θ_2_ί___y_Z_2_á_i_e_z_u
Přiklad 1
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trijod-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminokarbemyl)-fenyl/-močoviny
Stupeň a)
Příprava 5-smino-3,4,6-trij0d-N,N-nis-(2,3-diacetΘxypropyl )-isof talamidu
Do 200,0 ml pyridinu bylo nasuspendováno l4,08g ( 0,02 molu) 5-amino-2,4,6-trÍ3©d-N,N-bÍ3-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamidu, připraveného dle postupu popsaného v britském patentu GB-A-1,548.549, a ku vzniklé suspenzi bylo přidáno potápkách, za stálého míchání a chlazení, 57,10 g ( 0,56 molu) acetanhydridu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána přes noc, byla nalita do směsi 300,0 ml ethyíacetátu, a 200,0 ml 20%ního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté byla směs vytřepána, organická a vodná fáze byly odděleny, a organická fáze byla promyta s 20,0 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; poté se 70,0 ml solanky; a následně byla vysušena se síranem sodným, 8 zahuštěna.
Bylo získáno 17,40 g ( 100%) surového materiálu,t.j. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla použita v dalším Stupni bez dalšího čištění, vzhledem ktomu,že analysou provedehou za použití vysokovýkonné kapalinové chromatografieja nukleární magnetické rezonance(1H-NMR), bylo zjištěno, že žádaný produkt vykazoval čistotu^97%.
1H-NMR ( aceton-dg):
8,76 - 8,83 ( m.; 2H; nh); 5,50 ( š.s.; 2H; nh2); 5,20 - 5,32 ( m.; 2H); 4,43 ( d.d.; J1 = 11,80 Hz*, J2 =3,40 Hz; 2H); 4,29 ( d.d.; J1 = 11,80 Hz*, J2 = 6,00 Hz);
3,69 - 3,86 ( m.; 2H); 3,49 - 3,63 ( m.*, 2H); 1,95 2,07 ( m.; 12H ).
Hmotnostní spektroskopie (ESP): 706 (M+1)
Stupen b)
Přípravě N,N-bis-/2,4,6-trijod-3,5-bis-(2,3-diacetoxypropylaminokarb©nyl)-fenyl/-močeviny
Ve 20,0 ml vysušeného dioxanu bylo rozpuštěno
10,40 g ( 0,012 molu) 5-amino-2,4,6-trijod-N,N-bis( 2,3-diacetoxypropyl)-isoftalamidu, připraveného v předcházejícím, výše popsaném Stupni a); a ku vzniklému roztoku byl přidán 20%ní roztok fosgenu ve 3,10 ml toluenu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, v uzavřené silnostěnné nádobě, po dobu jednoho týdne. Po odpaření směsi byl získaný zbytek přečištěn za použití preparativní, vysokovýkonné, kapalinové chromatografie.
Byl© získáno 10,0 g ( 94%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR :
8,24 - 8,98 (m.; 6HJ NH); 5,07 (š.s.; 4H); 4,12 4,35 ( m.; 8H ); 3,31 - 3,60 (m.J 8H); 2,00 ( s.;
24H; ch3co).
Hmotnostní spektroskopie (EPS): 1771 (M+)
Γ~ϊ·
Stupen c)
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trijod-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl- -aminokarbonyl)-fenyl/-msčoviny
Ve 25,0 ml směsi v®dy a methanolu ( 1 : 1), obsahující 1,44 g ( 36,0 mmolu) hydroxidu sodného, byly rozpuštěny 4,0 g ( 2,26 mmolu) N,N-bis-/2,4,6-trijod3,5-bis-(2,3-diace toxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močeviny, připravené v předcházejícím, výše popsaném Stupni b), a vzniklá reakční směs byla mícháne při teplotě 40°C po dobu 6,0 hodin. Poté byla směs zpracována se silně kyselou iontoměničovou pryskyřicí(Amberlyst 15).
Poté bylo rozpouštědlo odděleno, a odpařeno.Bylo získáno 3,24 g ( 100%) žádaného, v nadpise uvedeného, čistého produktu.
1H-NMB ( DMSO-dg):
7,98 - 8,60 ( m.J 6HJ NH); 4,65 - 4,80 (m.J 4H); 4,44 - 4,57 ( m.J 4H); 3,62 - 3,75 ( m.; 4H); 3,02 - 3,55 ( m.; 16H ).
13C-NME (DMSO-dg):
170,70; 170,40; 170,30; 151,80; 151,70; 150,10; 143,50; 100,90; 100,80; 100,70; 100,50; 100,30; 89,80; 89,60;
70,10; 70,00; 64,10; 42,70; 42,60.
Hmotnostní spektroskopie( ESP): 1458 (M+ + Na+).
Příklad 2
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trijod-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-N-me thy1-moč oginy
Ve 10p O ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného bylo rozpuštěno 7,32 g ( 5,10 mmolu) N,N-bis-/2,4,6 tri jod-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/ -močoviny, připravené v rámci výše popsaného,předcházejí čího Příkladu 1, 8 ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,95 ml methyljodidu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 60,0 hodin, a poté byla zpracována se silně kyselou iontoměničovou pryskyřicí( Amberlyat 15),
Po oddělení rozpouštědla a zahuštění, byl produkt přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 4,70 g ( 63%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
| 1H-NMP ( | DMSO-dg): | ||||
| 8,80 ( š | ,d.; ih; nh); s | ,42 (š.d, | .; 3h; nh); 8,05 | (š.d.; | |
| ih; nh); | 4,42 - 4,85 ( | m.; 8H); | 3,01 - | 3,78 ( m, | ,; 23H); |
| 13c-nmr | (DMSO-dg): | ||||
| 170,20; | 170,10; 170,00; | 170,od; | 152,60; | 152,50; | 150,70; |
| 150,30; | 150,20; 149,50; | 144,20; | 101,30; | 101,20; | 100,00; |
| 99,50; | 90,50; 90,10; | 70,50; | 70,30; | 64,40; | 43,10; |
| 42,90; | 36,00. |
Hmotnostní spektroskopie( ESP): 1470 (M+ + Na+)
Příklad 3
Příprava Ν,N-bi3-/2,4,6-tri jod-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropy laminokarbonyl)-fenyl/-N-hydroxyethyl-močoviny
Ve 13,0 ml vody, s®íehBné7á^7,0 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, byly rozpuštěny 2,0 g (1,40 mmolu) N,N-bis-/2,4,6-trijod-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny, připravené v rámci Příkladu 1, popsaného výše, a ku vzniklému roztoku byl přidán 1,0 g 2-bromethanolu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 60,0 hodin a poté byla zpracována se silně kyselou iontoměnišovou pryskyřicí (Amberlyst 15). Po odpaření směsi a přečištění zbytku preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, bylo získáno 1,45 g ( 70%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( DMSO-dg):
9,10 - 9,38 ( m.J 1H; NH); 7,90 - 8,65 ( m.* 4HJ NH); 3,02 - 3,91 ( m.J 24H).
13C-NMH ( DMSO-dg):
170,20; 153,20; 150,90; 150,30; 149,10; 144,10; 101,30; 100,90; 100,70; 100,30; 90,60; 89,80; 70,50; 70,40;
70,10; 64,40; 63,20; 60,60; 53,20; 43,10.
Hmotnostní spektrokskopie (ESP): 1502 (M+ + Na+).
Příklad 4
Příprava Ν,N-bis-/2,4,6-tri áod-3-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)fenyl/-močoviny
Stupeň a)
Příprava díhydrochloridu kyseliny 1-amino-2,4,6trijod-3,5-i3oftalové
Ku 150,0 ml thionylchloridu bylo přidáno 200,0 g ( 0,358 molu) kyseliny 1-amino-2,4,6-trijod-3,5-isoftalové, a vzniklá směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin, a poté byla vytemperována na teplotu místnosti.
Po odpaření směsi byl získaný pevný zbytek rozpuštěn ve 300,0 ml ethylacetátu;8 vzniklý roztok byl opět odpařen do sucha.
Zbytek byl poté rozpuštěn ve 2.000 ml ethylacetátu, a vzniklý roztok byl promyt roztokem 250,0 g chloridu sodného, a poté s roztokem 120,0 g hydrogenuhličitanu sodného, ve 2.000 ml vody, předem vychlazené na teplotu 0°C.
Po oddělení vodné a organické fáze byljar organická vrstva promyta solankou, vysušena síranem sodným, a poté byla odpařena.
Bylo získáno 202,0 g ( 94%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( DMSO-dg):
10,79 ( š.s.; 2H ).
13C-NMR ( DMSO-dg):
170,10; 149,70; 149,40; 78,94; 78,90.
Hmotnostní spektroskopie (SSPJm/e);
595J 593(M+)
Stupeň b)
Příprava 1-amino-2,4,6-trijod-3-(2-ace toxyethylamino karbonyl)-5-(1,3-diacetoxyprop-2-yl-aminokarbonyl) benzenu
Γ~«»
V 80,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylacetamidu bylo rozpuštěno 10,0 g ( 16,80 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 1-amino-2,4,6-trijod-3,5-isoftÍ|aové, připravené v předcházejícím, výše popsaném Stupni a), a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 14,0 ml triethylaminu.
K takto připravené reakční směsi bylo přidáno 2,14 g ( 23,55 mmolu) 2-emino-l,3-propandiolu, a směs byla míchána po dobu 60,0 hodin. Po skončení výše popsané operace bylo ku směsi přidáno 5,0 ml ethanolaminu, a směs byla míchána po dobu dalších 24,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědel, byl získaný pevný zbytek rozpuštěn ve 250,0 ml pyridinu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 200,0 ml acetanhydridu.
Získaný roztok byl míchán po dobu 20,0 hodin, poté byla rozpouštědla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu.^Vzniklý roztok byl postupně promyt s vodouj zředěnočMcyselinou chlorovodíkovou^ vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a následně byl yys-ašen síranem hořečnatým, a odpařen.
Získaný produkt byl poté chromatografován na silikagelujza použití směsi ethylacetát ; heptan (6 : 1,0), jako elučního činidla, a poté byl ještě přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (RP-18), za použití směsi acetonitril : voda, jako elučního činidla( 35 : 65).
Bylo získáno 4,47 g ( 35%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^H-OTIR ( CDCl-j):
6,01 - 6,17 ( 2 š.s.; 2h; nh); 5,11 ( š.s.; 2h; nh2);
4,59 - 4,67 ( a.; 1H;.CH); 4,22v- 4,40 ( m.; 6h; ch2o);
3,69 - 3,78 ( 2H; NCH-j); 2,12 ( a.; 3H); 2,08 (a.;
6H ).
Hmotnostní spektroskopie (EPSj m/e ):
823 (/M+Na+/)J 801 (/M+1/+).
Stupene)
Příprava Ν,N-bi s-/2,4,6-trijod-3-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)fenyl/-močoviny
V předcházejícím, výše popsaném Stupni b), připravený 1-amino-2,4,6-tri jod-3-(2-a ce toxye thylaminokarbonyl)-5-(1,3-diacetoxyprop-2-yl-aminokarbonyl) — benzen,(0,967 g, 1,20 mmolu), byl míchán v ailnostšnné, uzavřené baňce, a 8,86 ml 20%ního roztoku fosgenu v toluenu, a 3,0 ml dioxanu, při teplotě 60°C, po dobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční aměa vytemperována na teplotu místnosti, a rozpouštědla byla odpařena. Ku získanému zbytku bylo přidáno 5,0 ml dioxanu, který byl následně za atmosferického tlaku oddestilován.Zmíněná operace se opakovala poté ještě 2x.
Ku zbytku bylo poté přidáno 10,0 ml dioxamuj 0,926 g ( 1,16 mmolu) 1-amino-2,4,6-trijod-3-(2-acetoxyethylaminokarbonyl)-5-(1,3-diacetoxyprop-2-yl-aminokarbonyl)benzenu; a 26,0 mg ( 0,23 mmolu) rtulnáté soli kyseliny trifluoroctové, a rozpouštědlo bylo opět, za atmosferického tlaku během 1,0 hodiny,oddestilováno. Ku zbytku bylo přidáno 10,0 ni dioxanu,a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po dalším oddaštilování rozpouštědla a odpaření, byl zbytek nozpuštěn ve směsi 35,0 ml methanolu, a 50,0 ml 0,40M vodného roztoku hydroxidu sodného.
Vzniklá směs byla míchánB po dobu 2,0 hodin, a pgt^bg^rgztok zneutralizován za použití silně kyselé^lontoměničové pryskyřice, a poté byl zfiltrován a lyofilizován.
Získaný produkt byl přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 0,43 g ( 27%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR ( DMSO-dg):
8,03 - 8,59 ( m.; 6H); 4,42 - 4,47 ( m.\ 6H)J 3,10 3,83 ( m.; 18H ).
Příklad 5
Příprava Ν,N-bis-/2,4,6-tri jod-3-(2-hydroxyethylaminokarbonyl )-5-(1 ,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbony1)-fe nyl/-N-hydroxye thyl-moč oviny.
V rámci výše popsaného Příkladu 4 připravená sloučenina, t.j. N,N-bis-/2,4,6-trijod-3-(2-hydroxye thylaminokarbonyl)-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenyl/-močovina ( 0,27 g, 0,20 mmolu),byla rozpuštěna v 7,0 ml vody, obsahující 1,0 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, a 0,084 ml ( 1,20 mmolu)
2-bromethanolu.
Vzniklá reakční směa byla míchána po dobu 20,0 hodin, a poté byla zneutřelizována se silně kyselou kation. iont©měničovou pryskyřicí, a násíedáě byla vysušena do sucha;a zbytek byl přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografie.
Bylo získáno 138,0 mg ( 50%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR ( DMSO-dg):
9,06 - 9,22 ( m.J 1H); 8,03 - 8,46 ( m.J 4H); 4,22 - 4,69 ( m.J 7H)J 3,43 - 3,87 ( H.J22H ).
Příklad 6
Příprava N,N- bis-/2,4,6-trijod-3-(2-hydroxyethylaminokarbonyl )-5-( 1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenyl/-N-(2,3-dihydroxypropyl)-močoviny
V rámci výše popsaného Příkladu 4 připravená sloučenina, t.j. N,N-biá-/2,4,6-trijod-3-(2-hydroxye thylaminokarbonyl)-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenyl/-močována /0,25 gj 0,18 mmolu), byla rozpuštěna v 5,0 ml vody, a v následně přidaném 2M vodném roztoku hydroxidu sodného ( 2,10 ml). Poté, po 5 minutách, bylo ku směsi přidáno 0,196 ml brompropan2,3-diolu.
Vzniklé reakční směs byla míchána go dobu 4 dnů, poté byla zneutralizována se silně kyseloů^iontominičovou pryskyřici, a následně byla odpařena do sucha.
Po přečištění zbytku preparacivní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, bylo získáno 38,0 mg (14%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látkyj pevné konzistence.
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e): 1450 (M+)
Příklad 7
Příprava N,N-bis-/2,4,6-tri jod-3-(2-hydroxyethylaminokarbony 1 )-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbony1)-feny1/močoviny
Τ*
Stupeň a)
Příprava 1-amino-2,4,6-tri jod-3-(2-ace toxye thylaminokarbony 1 )-5-(2,3-dia ce toxypropylaminokarbony1)-benzenu
Roztok, připravený rozpuštěním 3,03 g (5,10 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 1-amino-2,4,6-trijod-3,5-isoftalové, získané postupemapopasným výše v rámci Příkladu 4,( Stupeň a), byl přidán ku roztoku 4,26 ml triethylaminu ve 20,0 ml> Ν,Ν-dimethylácetamidu, a ku vzniklé reakční směsi byl přidán roztok 0,51 g 1-amino-2,3-propandiolu ve 3,0 ml Ν,Ν-dimethylácetamidu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončeni uvedené operace bylo ku směsi přidáno 1,55 g ( 25,50 mmolu) ethanolaminu,. a reakční směs byla míchána po dobu dalších 16,0 hodin.Poté byla rozpouštědla ze směsi odpařena.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 75,0 ml pyridinu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 60,0 ml acetanhydridu, a vzniklá směs byla míchána po dobu 17,0 hodin.
Poté byla rozpouštědla odpařena a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, a vzniklý roztok byl postupně promyt s vodou; 2M Vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ‘ ·*ν '·,<'-··' i <j » · < , , · {f.
- 28 a po vysušení sírane hořečnatým, byl odpařen.
Získaný zbytek byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 1,28 g ( 31%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené,pevné látky. 1H-NMR (DMSO-dg):
8,60 - 8,71 ( m.J 2H); 5,42 - 5,51 ( m.; IH); 5,02 5,13 ( BV; 1H); 4,24 - 4,33 ( m.; IH)· 4,08 - 4,21 ( m.; 3H );. 3,32 - 3,49 ( m.; 5H); 2,00 (2a.; 9H 3.
Hmotnostní spektroskopie(ESPJ m/e):
823 1/ M+Na/+); 801 ( M+1).
Stupeň b)
Příprava N,N-bis—/2,4,6-tri jod-3-(2-hydroxyethylaminokarboayl)-5-(2,3-dihydroxypropylarninokarbonyl)-fenyl/močoviny
V silnostěnné bance bylo rozpuštěno 1,99 g (2,48 mmolu) 1-amino-2,4,6-trijod-3-(2-acetoxyethylaminokarbonyl)-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-benzenu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)*’, ve 7,0 ml dioxanu,, spolu s 18,0 ml 20%ního roztoku fosgeau v toluenu, a vzniklá reakční směs byla poté zehříváaa při teplotě 60°0 po dobu 16,0 hodin. Poté, po ochlazení směsi na teplotu místnosti, byla rozpouštědla odpařena.. Ku zbytku bylo poté přidáno 10,0 ml dioxanu,který byl za atmosferického tlaku odpařeny tato operace s dioxanem se opakovala ještě 3x.
Poté byl zbytek rozpuštěn v 10,0 ml dioxanu,obsahujícího 35,0 mg rtuínaté sole kyseliny trifluoroctové,
- 29 · - -, .'·2ν?22.?^22'22:·-^.9 -,2 2 yýíýy v
-ŠŘ 'jŠ; '-1 a 2,0 g ( 2,50 mmolu) l-amino-2,4,6-trijod-3-(2-acetoxye thylaminokarbonyl) -5- (2 ,3-dia ce toxypropylaminbkarbonyl)beazenu ; a baňka byla zahřátáaa rozpouštědlo bylo pomalu odpařeno.
Poté, po přidání dálší dávky 10,0 ml dioxanu,, byl dioxan opět oddestilován, a získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 60,0 ml methanolu a 90,0 ml 0,22M; vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 6,0 hodin a .následně byla zneutralizována se silně kyselou kationtovou inntoměničovou pryskyřicí. Po odpařeni rozpouštědel byl zbytek přečištěn preparativní,. vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 1,26 g ( 37%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené,pevné látky. 1H-NMR (DMSO-dg):
8,02 - 8,67 ( m.J 6H); 4,60 - 4,84 (m.J 4H); 4,43 - 4,57 ( m.J 2H )* 3,02 - 3,75 ( 18H);
13C-NMR (DMSO-dg):
169,70; 169,50; 151,.40; 150,00; 142,90; 99,90; 89,60; 70,10; 70,00· 69,90; 64,00;; 59,,20;. 42,60; 41,70;
Příklad 8
Příprava N, N-bi s-/2,4,6-tri jod-3- (2-hydroxye thylaminokarbonyl)-5-(2,.3-dihydroxypropylamiaok8rbonyl)-fenyl/N-hydroxyethylmočoviny
Ve směsi 6,0 ml vodyz a 0,90 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, spolu s 0,067 ml 2-brometfeanolu, bylo
- 30 rozpuštěno 0,216 g( 0,157mmolu) N,N-bis-/2,4,6-trijod3 - (2-hydroxye thylaminokarbonyi) -5- (2 ,t3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny, připravené v rámci výše popsaného Příkladu 7, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 hodin, poté byla zneutralizována se silně kyselou kationtovou iontoměničoyou pryskyřicí, a poté byla odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl přečištěn preparativní, vyákóvýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 105,0 mg (47%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bále zbarvené,pevné látky.
1 H-NMR( DMSO-dg)::
9,11 - 9,22 ( m.; IH)* 7,84 - 8,61 ( m.J 4H); 4,41 4,80 ( m.; 7H); 3,02 - 3,87 ( m.; 22H );.
13C-NMR (DMSO-dg):
170,20; 169,90; 153,20; 151,00; 150,90; 1.50,40; 144,20; 144,10; 100,20; 70,50; 64,40; 60,60; 59,60; 43,10;
42,10.
Hmotnostní spektroskopie( ESPJ m/e): 1420 (M+).
Příklad 9
Příprava N,N- bi 3-/2,4,,6-tri jod-3-(2-hydroxye thy laminokarbonyl)-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyi)-fenyl/N-(2,3-dihydroxypropy1)-močoviny
Ve směsi 8,0 ml vody a 0,90 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, bylo rozpuštěno, spolu s 0,136 ml ’ - ’ .· > ‘ > , / ·
- 31 (1,55 mmolu) 1-brom-2,3-dihydroxypropanu, celkem 0,353 g ( 0,257 mmolu) N,N-bis-/2,4,6-trijod-3-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny, získané v rámci výše popsaného Příkladu 7, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 160,0 hodin, a poté byla zneutralizéna silně kyselou k^tiontovou iontoměničovou pryskyřicí, a následně byla zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn preparartivní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 100,0 mg (27%) Žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. liB-NMR (DMSO-dg):
9,45 - 8,63 ( m.; 1H); 7,94 - 8,68 (m.; 4H); 5,82 - 6,07 ( m.; 1H ); 5,12 ( š.s.; 1H ); 4,43 - 4,80 ( m.; 6H);
4,13 ( m.; IH ); 3,04 - 3,97 ( m.J 14H ).
13e-NK· ( DBESO-dg):
169,80; 169,50; 153,50; 150,80; 150,50J 150,00' 149,90; 143,70; 99,BO; 90,30; 70,oo; 64,00; 59,20; 42,70;
,70*
Příklad 10
Příprava N,N- bis-/2,4,6-trijod-3-8cetamid-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-feByl/-mQδoviny
Stupeň a)
Sl ··<·?.·:·; · -> ' <. A,*- c ) > i JA \ V J<, i , > -, U Of
Příprava N,N- bis-(3-nitro-5-karboxyfenyl)-močoviny:
Kyselina 1-nitro-3-aminobenzoová (9,11 g*, 50 mmolu){ byla smíchána se 13,0 ml 2O%ního roztoku fosgenu v toluenu^a 7,40 g ( 70,0 mmolu) uhličitanu sodného ve 20,0 ml toluenu,, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 60°C po dobu 2,0 hodinka poté ještě 16,0 hodin při teplotě místnosti.
Po přidání dalších 4,0 ml toluenu ku směsi, míchání pokračoval© při teplotě 100°C po dobu 9,0 hodin.Poté byly přidány další 4,0 ml toluenu a směs byla míchána při teplotě 40°C po dobu dalších 20,0 hodin.
Po ochlazení na teplotu místnosti byla poté reakční směs nalita do 200,0 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá, bělavě zbarvená sraženina byisodfiltrována, promyta se směsí(4,0 ml) ethanolu,a 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, zfiltrována a nakonec byla vysušena.
Výtěžek : 8,20 g ( 84% ) 1H-N®K ( DHSO-dg)::
Hmotnostní spektroskopie (ESPpn/e)ϊ
389 (MŤ; 100%); 411 (/M+NaZ; 55% ).
- 33 Stupeň b)
Příprava Η,N-bis-(3-ni tro-5-methoxykarbonylfenyl)močoviny
V 15,0 ml methanolu, obsahujícího 0,50 ml koncentrované kyseliny sírové, bylo rozpuštěno 0,50 g N,N-bis-(3-nitro-5-karboxyfenyl)-močoviny, připravené v rémci výše popsaného Stupně a), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě po dobu 20,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs poté nalita do 40,0 ml vody, a vzniklé, žlutavě zbarvená sraženina, byla odfiltrována, promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nakonec vysušena.
Výtěžek: 0,53 g ( 98% ) ^H-NMR; (DBSO-dg):
9,78 (Š..S.; NH; IH); 8,68 ( d.d.; = 2,10 Hz; J2 »
2,00 Hz;. 2H ); 8,46 ( d.d.; J1 = 2,20 Hz*, J? = 2,00:
Hz* 2H ); 8,23 ( d.d.*, <η = 2,20 Hz*, J2 - 2,00 HzJ 2H ); 3,92 ( s.; och3; 6h);
13GL-NMR (DMSO-dg):
164,90; 153,10; 148,50; 142,00;. 131,60; 124,90; 117,00; 116,90.
Stupeň c)
Příprava N,N-bis-/3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl ) -feny l/-moč oviny
Směs 0,209 g ( 0,50 mmolu) N,N-bis-(3-nitro-5methoxykarbonylfenyl)-močoviny, získané v rámci pvýše < . ? X1 .'XX ' -X-X,. -
- 34 popsaného, předcházejícího Stupně b), a 0,114 gj (1,20 mmolu) 1-amino-2,3-propandiolu, byla zahřívána po dobu 30,0 minut na teplotu 95°G. Poté byl tlak v nádobě a reakšní směsí snížen na 26,60 K$a, a směs byla zahřívána další 3,0 hodiny.
Surová reakční směs byla přečištěna preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, a bylo získáno 164,0 mg ( 61%) žádaného, v nadpise uvedenéh produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
( DMSO-dg):
9,61 ( a.; 2H); 8,79 ( t.; J = 6,40 H«; 2H); 8,67 ( d.d.; = 2,10; ď2 = 2,00 Hz; 2H); 8,36 ( d.d.;
«η = 2rio Hz; <r2 = 4,50 Hz; oh; 2H); 4,58 ( t.; j »
5,60 Hz; oh; 2H ); 3,65 ( m.; 2H); 3,30 - 3,50 ( m.*
6H ); 3,21 ( m.J 2H )..
13C-NMS. ( DMSO-dg):
164,80; 152,60; 148,50; 141,10;; 136,80; 124,20; 115,90; 115,401
Hmotnostní spektroskopie( BSPJm/e):
537 (m+; 100%); 519(/M-H2O/+; 56% K
Stupeň d)
Příprava N ,N-bis-/3-amixo-5- (2,3-dihydroxypr opy laminokarbonyl )-fenyl/-močoviay
Ve směsi .14,0 ml methanolu^ 6,0 ml vody, obsahující 0,20 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a 0,10 g 10%ního palladia na aktivním uhlí;jako katalyzátoru, bylo rozpuštěno 0,103 g ( 0,19 mmolu) N,N*- 35 bis-/3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl 5fenyl/-močoviny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a vzniklá reakční směs byle hydrogenována při tlaku 0,42 MPa, Poté byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědla byla odpařena.
Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě a lyofilizován. Bylo získáno 0,102 g ( 97%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
( B20)::
7,60 ( s.; 4H); 7,29 ( a.; 2H)J 3,74 - 3,92 (m.j 2H );. 3,38 - 3,54 ( m.j 4H); 3,22 - 3,37 < m.j 4H)$.
13C-HMB ( D20)í
168,6o; 154,0a; 139,90; 136,10; 131,10; ns,6o; 118,50; 117,00; 116,90; 116,20; 70,10; 63,20; 42,40. Hmotnostní spektroskopie(ESP; m/e): 477 (M+; 10CS6).
Stupeň e)
Příprava N,Η-bia-/3-amino-2,4,6-trijod-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbony1)-fenyl/-močoviny
Ku aměai 4,0 ml methanolu, a 46,0 ml vody, ve které bylo rozpuštěno 0,50 g ( 0,91 mmolu) N,N-bia-/3-amino-5(2,3-dihydr oxypropylaminokarbony 1)-feny l/-moč oviny, získané v rámci výše popsaného Stupně d), byl přidán vodný roztok chloridu jodno-draaelného ( 6,0 mmolu). Po úpravě pH reakční aměai na 2,0 pomocí vodné kyaeliny chlorovodíkové, byla aměa míchána při teplotě 40°G po dobu 20,0 hodin. Poté byl ku aměai přidán vodný roztok hydrogenaiřičitanu sodného, rozpouštědla byla odpařena a získaný zbytek byl 3x mechanicky zpracován a nakonec vyjmut sebsměsí methanol : voda (3:7)·
Bylo získáno 1,02 g (89%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMB (DMSO-dg):
8,41 ( S.s.; 1H); 8,20 - 8,33 ( m.; 2H); 8,11 - 8,17 ( a.; j = 7,00 Hz; ih ); 5,40 ( š.s.; nh2; 4h); 3,62 3,74 ( 2H); 3,44 - 3,52 ( 2H); 3,34 - 333(11.;
2H ); 3,21 - 3,32 ( «.· 2H ); 3,07 - 3,21 ( m.; 2H ). 13C-NMR ( DMSO-dg):
170,70; 170,60; 151,90; 149,30; 148,90* 143,10; 143,00; 142,80; 70,60; 70,40; 64,.40; 43,10; 43,00.
Hmotnostní spektroskopieCESPJ m/e):
1232 (m+; 20% ); 1254 (/Ma/+; 100%); 1270 (/M+K/+; 50%)
S t u p e ň f)
Příprava N,N-bia-/3-acetamid-2,4,6-trijod-5-(2,3-dihydroxypropy laminokarbonyl )-fenyl/-močoviny
Ku směsi 0,155 g ( 0,126 mmolu) N,N-bis-/3-amino2,4,6-tri Jod-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/močoviny, se 2,0 ml acetanhydridu, byly přidány 3 kapky koncentrované kyseliny sírové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 70°C po dobu 5,0 hodinza poté ještě 17,0 hodin při teplotě místnosti.
Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi 2,50 ml methanolu a 0,40 ml vody, a poté bylo pH směsi upraveno s 10M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10,0, a reakční směs byla poté míchána při teplotě
50°C po dobu 5,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědel byl zbytek mechanicky zpracován s vodou,a pevná látka byla odfiltrována a vysušena.
Výtěžek: 0,15 g ( 90% ).
1H-NME ( DMSO-dg):
9,80 - 10,10 ( 2 S.a.; 2H); 8,20 - 8,75 ( 4H);
4,70 ( s.; OH; 2H); 4,48 ( s.; OH; 2H); 3,64 - 3,98 ( m.; 2H); 3,41 - 3,56 ( m.; 4H)J 3,03 - 3,26 ( m.;
4H ); 2,04 ( s.; 6H);.
13C-NMH( DMSO-dg):
1,70,30; 170,20; 168,30; 168,20; 168,10; 151,90; 151,70;
15O„3O; 144,40; 144,30; 108,20; 1Q8,10; 99,50; 99,40; 99,30; 99,20; 98,10; 98,00; 97,90; 70,60; 70,40; 64,40* 43,10; 23,50.
Hmotnostní spektroskopie( ESP*m/e): 1339 (/M+Na/+;i00%).
Příklad 11
Příprava N,N-bis-/2,4,6-tri jod-3-(2-hydroxyace taaid)5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-fenyl/-močoviny
Stupene)
Příprava ří,N«*bis-/3-amino-2,4,6-tri jod-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny
* - 38 Ve směsi 5,0 ml acetanhydridu; 5,50 ml pyridinu, a 5,0 ml dimethylformamidu, bylo rozpuštěno í,23 g ( 1,00 mmolu) N,N-bia-/3-amino-2,4,6-trÍ3od-5-(2,3— d ihy dr oxy pr opy laminokar bonyl)-fenyl/-močoviny, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 65,0 hodia.Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek rozpuštěn ve 250,0 ml dichlormethanu, a vzniklý roztok byl promyt postupně s 2 x 50,0 ml vody; s 50,0 ml 0,1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; se 100,0 ml syceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného·
Po vysušení roztoku síranem sodným^a zahuštěním, byl získaný zbytek po zanalyzování nukleární magnet· rezonancí^a vysokovýkonou kapalinovou chromátografií^ identifikován jako v podstatě čistý produkt.
Byls získáno1,0 g (71%), žádaného, v nadpise uváděného produktu.
1H-NMR (DKSO-dg):
8,73 ( š.s.; IH); 8,44 - 8,63 ( m.*, 2H); 8,32 - 8,45 ( ih ); 5,30 - 5,45 ( s.; nh2; 4h ); 5,02 - 5,16 ( m.;, 2H ); 4,10 - 4,37 ( m.J 4H ); 1,80 - 2,05 < m.J 12H )..
13C-NH£ (EHSO-dg):
170,80; 170,60; 170,30; 149,10; 148,90; 148,30; 147,80; 143,30; 143,2O; 136,60; 124,40; 92,60; 92,OO; 70,10;
70,0a; 63,50; 21,5O; 21,00).
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e): 1400 (Jí+;iOO% ).
Stupeň b)
Příprava Ií, N-bis-/2,4 ,6-tri jod-3- (2-ace toxya ce tamid )-5( 2,3-dia ce toxypropylaminokarbonyl) -feny l/-moč oviny
W 5,0 ml acetoxyacetylchloridu byl rozpuštěn 1,0 g ( 0,71 mmolu) N,N-bis-/3-amino-2,4,6-trijod-5(2 ,3-diace toxypropylaminokarbonyl) -f enyl/-moS oviny , získané v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně a), a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté byl roztok zahříván při teplotě 60°C po dobu 2,50 hodiny, poté odpařen do sucha r a získaný zbytek byl zpracován mechanicky se 40,0 ml vody. Slabě hnědě zbarvená sraženina byla odíiltrováhaý promyta opět s 20,0 mlwody a poté vysušena.
Bylo získáno 0,92 g ( 81%) žádaného, v nadpise uvedeného produfctu.
’η-ΝΪ® (DHSO-dg):
10,05 - 10,30) ( m.; 2H); 8,62 - 9,06 ( m.J 2H); 8,22 8,,58 ( m.; 2H); 5,02 - 5,15 ( m.J 2H); 4,66 (š.s.;4H);
4,23 - 4,39 ( m.J 2H); 4,12 - 4,23 ( m.; 2H)J. 3,25 3,62 ( m.; 4H ); 2,11 ( s.; 6H); 2,00 ( s.; 12H ). 13<£-NKB ( DfflSO-dg):
170,70; 17030; 170,10; 165,70; 150,1a; 150,00; 14430; 144,40; 143,30; 143,20; 108,50; 108,30; 108,10; 97,60; 97,30; 70,00; 63,50; 62,60; 61,00; 21,50; 21,0a.
Hmotnostní spektroskopie (BSP;.m/e):
1599 (M^;1OG%); 1621 (/ftf-W+,23% ).·
Stupeň c)
Příprava Ν,N-bi s-/2,4,6-tri jod-3-(2-hydroxyace tamid )5- (2 ,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny
Ve směsi 10,0 ml methanolu,a 2,50 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, bylo rozpuštěno 0,88 g(O,55 mmolu) Ν, N-bi s-/2,4,6-tri jod-3-(2-a ce toxya ce tamid)-5( 2,3-diace toxypr opy laminokarbony 1)-fenyl/-močoviny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15,0 minut při teplotě místnosti. Poté bylo pH směsi upraveno pomocí silně kyselé iontomeničové pryskyřice na pH 4,0, poté byla směs zfiltrována a odpařena do sucha.
Zbytek byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 0,58 g ( 78%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( DMSO-dg):
9„68 - 9,93 ( ar.; 2H)· 8,42 - 8,64 (m.‘ 2H); 8,2«'8,48 ( m.J 2H ); 4,00 ( s.; OH; 6H);, 3,60 - 3,73 (m.· 6H ); 3,36 - 3,54 ( m.; 6H); 3,04 - 3,38 ( m.; 4H ). 13c-nhs ( D®so-d6):
171,00; i?o;8o; 170,60; 170,30; 170,20; 151,30; 151,70; 150,30; 150,20; 144,30; 144,10; 143,90; 143,80;. 108,10; 108,00; 107,90; 99,50; 99,30; 97,90; 97,80; 97,70;
70,40; 64,40; 62,30; 43,10).
Hmotnostní spektroskopie (ESP;m/e):
1349 (Μ** 36% ); 1379 /Ma/+; 100% )>
Příklad 12
Příprava Ν, N-bia-/2,4,6-tri jod-3- (2-hydroxypropjh®amid)-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/močoviny
S t u p e ň a)
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trijod-3-(2-acetoxypropionamid)5- (2,3-ace toxypropy laminokarbony 1)-fenyl/-močoviny
Směs, připravená smícháním 1,0 g ( 0,71 mmolu)
N,N-bis-/3-amino-2,4,6-trijod-5- (2,3-acetoxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny, získané postupem popsaným výše, a 4,0 ml chloridu kyseliny 2-acetoxypropionové, byla míchána při teplotě 60°0 po dobu 2,0 hodin, a poté ještě 14,0 hodin při teplotě 85°£. Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek mechanicky zpracován se 50,0 ml vody, a zelenavě zbarvená pevná látka byla odfiltrována a bez dalších© čištění byla použita v dalším Stupni b), popsaném dále·
Bylo získáno 0,§2 g ( 79%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
^H-NMR ( DMSO-dg):
10,08 - 10,25 (m.;: 2H); 8,70 - 9,30 ( m.J 2H)J, 8,08 8,75 ( m.;, 2H ); 5,15 - 5,27 < «.J 2H)J 5,03 - 5,16 ( m.J 2H ),4,23 - 4,36 ( m.J 2H ); 4,11 - 4,25 (m.;2H);
3,23 - 3,54 ( m.J 4H)J 2,10 (s.J 3H ); 2,06 ( 2s.\ 15H)J 1,47 - 1,55 ( m.J 6H );
13C-NMR (DBSO-dg):
170,70; 170,40; 170,00* 151,80; 150,10; 149,00; 144,50;
143,30; 143,20; 108,30; 107.,90; 106,40; 97,70; 97,60;
70,50; 70,00; 69,M 63,60; 63,50; 63,40; 21,50J
21,3O; 21,00; 18,00, 1
- 42 - č
--ť,’ >
γ J
S. tupen b) J. ”
Příprava N,N- bi3-/2,4,6-trijod-3-(2-hydroxypropion- R?
amid )-5-( 2,3-dihydroxypropy laminokarbonyl )-fenyl/močoginy
Ve směsi 10,0 ml methanolu a 2,50 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, bylo rozpuštěno 0,85 g ( 0,52 mmolu) N,b£ bis-/2,4,.6-tri jod-3-(2-acetoxypr opi onamid )-5- (2,3-ace toxypropylaminokarbonyl)-f enyl/močoviny, získané v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně a)* a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté bylo pH směsi upraveno pomocí silně kyselé iontoměničové peyskyřice na pH 4,0, a směs byla po zfiltrování odpařena do sucha.
Zbytek byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 370,0 mg (51%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
’η-ΝΙΒ (DBSO-dg)::
9,58 -9,84 ( m.J 2H); 8,22 - 8,64 (»4 4H); 5,50 5,-70 ( m.; 2H ); 4,67 ( š.s.; OH; 2H ); 4,48 ( š.s.; OH; 2H); 4,13 - 4,17 ( m.; 2H); 3,64 - 3,75 (m.; 2H );
3,40 - 3,61f m.; 2H )’, 3,26 - 3,35 ( m.; 2H ); 3,07 -
| 3,25 ( m.; 4H ); 1ψ35 - | 1,42 ( m.; 6H ). | |
| 13C-NMH-) (WS0-d6):: | ||
| 173,00; 172,80; 170,30; | 170,20; 151,80; | 150,20; |
| 143,.9(¾ 108, OO; 99,50; | 99,20; 97,8(¾ | 97,60; |
| 70,40; 70,30; 68,00; | 64,40; 43,10; | 21,5(¾ |
| Hmotnostní spektroskopie( ESP;m/e): 1374 (μ+·20%)» 1397 </tó+Na/+; 100% ). .1.. * . <’ '· V * /7 .Λ 1 c ‘ ' yitH v-9 v’ \ .· ? 7áví<r? - -i |
144,20; 97„50; 21,0©.
Příklad 13
Příprava N,N-bia-/2,4,6-trijod-3-(2,3-dihydroxypropionoyl amid )-5- (2 ^-dihydrOxypropylaminokarbonylí-f enyl/močoviny
S t u p e ň a)
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trijod-3-(2,2-dimethy1-1,3u dioxalan-4-karboxamid)-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-moč oviny
Do 35,0 ml vysušeného etheru bylo nasuspendováno 1,50 g ( 8,10 mmolu) draselné sole kyseliny 2,2-dimethyl1,3-dioxalan-4-karboxylové, a vzniklá suspenze byla vychlazena na teplotu 0°C. Poté bylo ku směsi přidáno 1,03 g ( 8,10 mmolu) oxalylchloridu,a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodila poté při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté hýla směs zfiltrována a filtrát byl odpařen.
Poté byl ku zbytku přidán roztok 1,90 g ( 1,36 mmolu) Ν,Ν-bis-(3-amimo-2,4,6-trijod-5-(2,3-ace toxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-močoviny,^připravené dle postupu popsaného výše,) v 10,0 ml dimethylacetamidu, a tsto reakční aměa byla míchána při teplotě místnosti po dobu 60,0 hodin.
Po přidáhí 60,0 ml etheru vznikla sraženina, která byla dále mechanicky zpracována a 50,0 ml etheru, a bylo získáno 1,88 g (84%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (DWSO-dg):
9,57 - 10,10 (m.;, 2H); 8,26 - 8,55 ( m.; 4H );. 3,08 4,37 (m.; 16H ); 1,87 - 2,04 ( m.; 12H ).
| (DMSO-dg | ): | i | ||||
| 172,40; | 170,90; | 170,10; | 150,10; | 147,00; | 144,40; | 143,80* |
| 141,9O; | 127,90; | 100,20; | 99,80; | 99,60; | 99,1O; | 97,70; |
| 97,60; | 97,40; | 74,20; | 70,40; | 66,90; | 66,80; | 64,80* |
| 64,40; 21,50. | 64,10; | 43,1O; | 43,00; | 37,90; | 35,OO; | 21,80; |
Hmotnostní spektroskopie( ESPJm/e): 1656 (M+; 100%); 1679 (>Ns/+; 80%).
Stupeň b)
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trijod-3-(2,3-dihydroxypropinoy 1 amid )-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-f enyl/močoviny
Směs 0,60 g ( 0,36 mmolu) N,N-bi3-/2,4,6-trijod3-(2,2-dime thyi-1,3-di oxalan-4-karboxamid)-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbony1)-fenyl/-močoviny, připravené v předcházejícím Stupni a), popsaném výše; a 0,40g ( 2,80 mmolu) uhličitanu draselného, ve 40,0 ml methanolu, byla míchána po dobu 88,0 hodin,a tato reakční směs byla poté zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 sub vody, a pH takto vzniklého roztoku bylo upraveno pomocí 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0. Poté byla směs po dobu 3,0 hodin míchána, a po odpaření rozpouštědla do sucha byl zbytek přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Byly odděleny a zachyceny dvě izomerické frakce’.
Bylo získáno 240,0 mg frakce 4)+ 45,0 mg frakce 2 ;
(56%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Fyzikální údaje pro frakci Ť s 1H-NMH ( DMSO-dg):
9,67 - 9,90 (m.; 2H); 8,23 - 8,60 ( a.; 4H); 3,06 3,84 ( ta.J 16H); 4,02 - 4,20 ( ta.; 8H ).
13G..-NMR (DMSO-dg):
171,00; 170,80; 170,30; 170,20; 151,80; 151,70; 150,20; 144,30; 144,10; 144,90; 143,80· 108,BOJ 108,OO; 107,80;
99,50; 99,20; 97,80; 97,60; 74,20; 70,40; 64,70;
64,40; 43,20; 43,10.
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e):
1408 ( M+; 100%); 1431 )/Ma/+; 10% ).
Fyzikální údaje pro frakci 2 :
9,62 - 10,05 ( m.; 2H); 8,25 - 8,60 ( m.; 4H); 5,65 5,90 (m.; 2H ); 4,62 - 4,90 ( m.<; 4H ); 4,42 - 4,53 ( m.; 2H );. 4,02 - 4,10 ( a.; 2H );. 3,40 - 3,82 ( m.; 10H ); 3,05 - 3,32 ( m.; 4H )>
Příklad 14
Příprava N,N-bi3-/2,4,6-trijod-3-amino-5-(1,3-diacetoxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenyl/-močoviny
Stupeň a)
Příprava N,N-bis-/3-nitro-5-(1,3-dihydroxyprop-2-ylaminokarbonyl)-fenyl/-moδoviny
Tato reakce byla provedena analogický®^ poatupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10, (Stupeň c), za použití 12,0 g ( 28,70 mmolu) N,N-bis-(3-nitro-5-methoxykarbonylfenyl)-močoviny, a 6,83 g ( 75,0 mmolu) serinolu, jako výchozích materiálů.
Získaný^surový produkt z reakce^byl přečištěn mechanickým zpracováním s 2 x 50,0 ml acetonitrilu; poté s 200,0 ml vody a opět 3x s 50,0 ml acetonitrilu.
Bylo získáno 12,0 g ( 78%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, v 95%ní čistotě.
1H-NMB (DMSO-dg):
10,06; 9,72 ( 2s.; ArNH; 2H)J 8,68 - 8,73 (m.; 2H )·
8,44 - 8,51 ( m.; 2H ); 8,38 - 8,43 ( a.; 2H )J, 8,23 8,,27 ( m.; 2H )J 4,66 - 4,73 ( ur..; 4H ); 3,92 - 4,13 (m.; 2H ); 3,44 - 3,60 ( m.; 8H ).
13<E-NMR (DMSO-dg):
164, ;9o; 164,60; 152,90; 148,60; 148,40; 141,90; 141,10; 137,00; 131,80; 124,90; 117,40; 115,70; 115,30; 60,70;
54,80; 53,30..
S t u p e ň b)
Příprava N,N-bis-/2,4 ,6-tri jod-3-amino-5-(1,3-hydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenyl/-moč oviny
Ve -směsi 100,0 ml methanolu, a 14,0 ml vody,obsahu jící 10,40 ml 2M vodného roztoku l^yseliny chlorovodíkové, a 0,50 g 10% katalyzátoru , t.j. palladia na aktivním uhlí,; bylo rozpuštěno 5,60 g ( 10,40 mmolu) N,N-bis/3-nitro-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)fenyl/-močoviny, a tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 0,42 MPa. Poté byl katalyzátor odfiltrován, methanol byl odpařen a vodný roztok byl zlyofilizo ván. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 36,0 ml methanolu a 775,0 ml vody, a ku vzniklé směsi bylo přidáno 32,90 g ( 97,0 mmolu) chloridu jodno-draselného.
Tato reakční směs byla míchána po dobu 72,0 hodin, a po přidání 2M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného byla pevná látka odfiltrována. Poté, co byla sraženina promyta 3x a 50,0 ml methanolu, byl zbytek vysušen.
Bylo získáno 13,90 g ( 76%) žádaného^: v nadpise uvedeného produktu.
| ^H-NEffi (DMSO-dg): | 4H); 3,30 - | |
| 7,90 - 8,36 ( m.; 4H ); 4,25 ( m.;: 14H ).. | 5,32 - 5,40 (m.; | |
| 13C-NHR ( DMSO-dg)s 170,10;. 151,90; 149,10; 143,00; 88,80; 88,60; 78,60; 78,50; 76,90; | 148,90; 148,80; 83,OO; 82,80; 58,80; 53,60; | 146„6O;143,1O; 81,50; 78,70* 53,50. |
Hmotnostní spektroskopie(ESP J m/e): 1254(/Μ+Νβ/+J100%)·
Stupeň <r)
Příprava N,N-bis-/2,4,6-trÍ3od-3-amino-5-(1,3-diaeetoxy prop-2-yl-aminokarbonyl )-f enyl/-moč oviny
Do směsi 10,0 ml acetanhydridu a 10,50 ml pyridinu; byly na suspendovány 4,0 g ( 3,26 mmolu) N,N-bis/2,4,6-tri j od-3-amino-5-(1,3-hydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenyl/-močoviny, a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek rnasuspendován do 150,0 ml vody, pevná látka byla odfiltrována, promyta s 0,1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 50,0 ml), a sy2·Jf-SOyml Vody a vysušena.
Bylo získáno 3,80 g ( 84%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( DMSO-dg):
8,55 - 8,95 ( m.; 2H)J 8,JO - 8,35 ( m.; 2H); 5,36 5,68 ( »4 4H ); 4,10·- 4,20 ( m.; 8H ); 3,83 - 3,95 ( m.; 2ffi );.. 1 ,99 - 2,07 ( m.; 12H ).
^3O-NMR (DMSO-dg):
170,70; 170,20; 149,00; 148,90; 148,70; 143,3O; 143,20; 143,10; 89,20; 82,80* 78,50; 78,30; 78,20* 62,60;
47,40; 21,30.
Hmotnostaínapektroskopie(ESP; m/e):
1422 (/M+Na/+; 70%); 1478 (/*+ /*, 100%).
Příklad 15
Příprava N-/3-hy droxyme thyl-5- (2,3-dihydroxypropy1aminokarbonyl)-2,4,6-trijodfeny1/-N- /3,5-bis-(2,3dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl/ močdiviny
Stupeň a) 1
Příprava methylesteru kyseliny 1-hydroxymethy1-3—nitro5- benzoové
Ku roztoku 22,50 g ( 100 mmolu) monomethylesteru kyseliny 1-nitroisoftalové v 675,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno 25,20 ml (1200,0 mmolu) fluoridu boritého.etherátu, a poté po částech, během 1,0 hodiny, 5,10 g ( 135,0 mmolu) tetrahydroboritanu sodného. Poté, co byla reakční směs míchána další 2,0 ho-r diny, bylo ku směsi přidáno pomalu 20,0 ml ethanolu, a následně 200,0 ml vody, a 400,0 ml diethyletheru.
Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána jednou se 100,0 ml diethyletheru, a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným bodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté byly vysušeny se síranem sodným , a odpařeny.
Bylo získáno 20,0 g ( 96%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, u kterého byla zjištěna pomocí analysy vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií čistota 95%.
(QD£13):
8,72(s.; 1H); 8,42 ( s.; 1H); 8,32 ( 3.; 1H); 4,86 (s.; 2ff ); 3,97 ( a.; 3H); 2,37 ( š.s.; 1ΕΕΓ ).
Stupeň b)
Příprava 1 -hydroxyme thyl-3-ni tro-5- (2 „3-dihydroxypropylaminokarbony1)-benzenu
Z 20^,50 g ( 97,0 mmolu) methylesteru, připraveného v rámci výše popsaného Stupně a), a 9,60 g (106,0
W 'V 4-f I* * molu) 2,3-dihydr oxypr opy laminu, připravená směs {byla zahřívána na teplotu 90°C po dobu 45 minut. Poté byl v reakci snížen tlak ne 26,664 KPa a reakční směs byla zahřívána další 2,0 hodiny.
Získaný surový produkt, u kterého byla zjištěna analysou vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií čistota^k 95& >.,fcyl použit bez dalšího čištění v následujícím Stupni c)..
Bylo získáno 22,80 g ( 87%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NME (GB^OD) :
8,57 ( s.; 1H); 8,38 ( s.; IH); 8,19 ( 3.;, IH); 4,77 ( s.; 2H); 3,81 - 3,88 ( m.; 1H); 3,19 - 3,63 (m.; 4H).
Stupeň c)
Příprava 3-bydr oxyme thyl-5- (2,3-dihydroxypr opy laminokarbonyl )-anilinu
Ve 150,0 ml methanolu rozpuštěný, v rámci předcházejícího Stupně b) připravený, 1-hydroxymethyl-3-nitro-5(2 ,3-dihydiřoxypropy laminokarbonyl) -benzen < 12,0 g;
44,40 mmolu) , byl hydrogenován v atmosféře vodíku,za tlaku 0,42 KPa, a použití 100,0 mg 10%ního palladia na aktigním uhlí, jako katalyzátoru. Po odfiltrování katalyzátoru , a odpaření zbytku, bylo přidáno 10,0 ml methanolu·. Vysrážený produkty ve formě bíle zbarvené pevné látkyy byl odfiltrován a vysušen.
Bylo získáno 6,60 g ( 62%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^Ή-NMR ( O30D):
7,05 - 7,09 (m.; 1H); 6,98 - 7,03 ( m.; 1H); 6,83 6,87 ( m<; 1H ); 4,53 ( a.J 2H); 3,77 - 3,85 IH);
3,80 - 3,59 ( m.J 4H); 3,32 - 3,42 (m.; IH)..
Hmotnostní spektroskopie (ESPJm/e):
241 (/M+1
+.
Stupeň d)
Příprava 3-hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-2,4,6-tri jodanilinu
Ve 175,0 ml vody bylo rozpuštěno 500,0 mg(2,10 mmolu) 3-hydroxyme thy 1-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyi)-anilinu, získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně c), a ku vzniklému roztoku byl přidáván po částech (0,10 ml), během 8,0 hodin, 70%ní (hmotnostní poměry), roztok chloridu jodno-draaelného.Celkem byl přidán 1,0 ml roztoku chloridu jodno-draselného.Po uplynutí celkové doby reakce, t.j. 6,0 hodin, byla reakční směs vytřepána s 1,000 ml ethylace tátu, který byl po oddělení promyt s 0,2M vodným roztokem thiosíranu sodného ( 100,0 ml).Po odpaření byl zbytek přečištěn pomoci preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 432,0 mg ( 33%) žádaného, v nadpise uvedeného, čistého produktu.
1H-OTER ( CD3OD) :
5,10 ( s.; 2H); 3,90 - 3,98 (m.; IH)* 3,72 (d.d.d.;
- 0,70 Hz; ď2 - 4,20 Hz; J3 = 11,40 Hz); 3,60 (d.d.;
J1 = 6,00 Hz; J2 =11,40 Hz; 1H); 3,49 ( d.d.d.; J1 »
11,40 Hz; 1H); 3,49 ( d.d.d.; J1 = 1,20 Hz; J2 = 6,00; Hz$ J3 = 13,50 Hz; 1H); 3,37 ( d.d.d.; = 1,20 Hz;
J2 = 6,10 Hz; J3 = 13,20Hz; 1H); 2,62 (s.; 1H); 2,28
- 52 , ί· ' “ 1. ' , & 2,34 ( 2s..;ť 2H).
Hmotnostní spektroskopie( ESP; m/e):
619 (M+; 100%); 640 (/Ma/+; 55% ).
Stupeň e)
Příprava 3-ac e t oxyme thy1-5-(2,3-dia ce toxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-tri jodanilinu
Ve aměai 10,0 ml pyridinu a 10,0 ml aeetanhydridu, bylo rozpuštěno 1,32 g ( 2,10 mmolu ) 3*hydroxyme thy 1-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbony1)-2,4,6- trijodeniljSauia, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a po přidání 100,0 ml dichlormethanu ( a oddělení fází 7) byl roztok promyt 3x a 25,0 ml vody, a organická fáze byla promyta 3x a 50,0 ml vodyza 2x a 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po vysušení síranem sodným^a odpařením byl získaný zbytek přečištěn urychlenou chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi dichlormethanu a methanolu ( 95 : 5), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,30 g ( 82%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^H-NBER (CDClj):
5,99 ( š.a.; 1H); 5,52 ( a.; 2H); 5,25 ( š.s.; IH );
5,11 ( s.; 2H); 4,23 - 4,45 ( m.; 2H); 3,56 - 3,87 (m.; 3H );. 2,.08 ( s.; 9H );
λ : , (ί
- 53 S t u p e ň f) :
Příprava N-/3-acetoxyme thyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl/-N-/ 3,5-bis-(2,3dia ee toxypropylaminokarbonyl 5-2,4,6-trijodřenyl/ močoviny
V 1,0 ml dioxanu bylo rozpuštěno 260,0 mg (0,30 mmolu) 3,5-bis-(2,3-dia^toxypropylaminokarbonyl)-2, 4,6-trijodanilinu, zís^-žSto v předcházejícím, výše popsaném Stupni e), a ku vzniklému roztoku byl přidán 1,-93M ( 1,80 mibú^roztok fosgenu v toluenu. Poté byla reakční baňka pevně uzavřena^a reakční směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 17,0 hodin.
Po ochlazení směsi na teplotu místnosti, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařenofa ku zbytku byly přidány 3,0 ml dioxanu, které byly opět oddestilovány.
Tato operace s dioxanem se opakovala ještě 2x.
Po přidání 1,0 ml dioxanu ku zbytku bylo ku směsi přidáno 0,245 g ( 0,31 mmolu) 3-acetoxymethyl-5-(2,3-di* acetoxypropylaminokarbonyl)-2,4„6-trijodanilinuj a 20,0 mg rtutnaté sole kyseliny trifluoroctové.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; poté bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl přečištěn preparativní,vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 0,192 g ( 39%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu..
Hmotnostní spektroskopie( ESP; m/e):
1643 (M+; 100%); 1665 (/to+Na/+;. 34% ).
Stupeň g)
S ίΊ,^Γ·· ^.'
- 54 Příprava N-/3-hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxyproρylaminokarbonyl)->2,4 ,6-trijodfenyl/-N-/3,5-bis-(2,3dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4, β-trijodfenyl )močoviny
Produkt , připravený v rámci předcházejíčího,výše popsaného Stupně f), byl rozpuštěn v 5,0 ml methanolu, a 5,0 ml vodyza pH této reakční směsi bylo upraveno pomocí 2SF vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 12,0.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 2,0 hodin, bylo pH upraveno pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 6,50*, a rozpouštědla byla ze směsi odpařena·
Získaný produkt byl přečištěn preparaři/vní, vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií, a bylo získáno 68,0 mg ( 44%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie(ESP; m/e):
1349 (M+; 15%); 1372 (/M+Na/+; 100% ).
Příklad 16
Příprava 2,4,6-trijod-3-ačetylamino-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl-2,*4 3 *trijod-3-acetylamino-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)/-benzenu
Stupeň a)
'jr*
- 55 Příprava 1-nitro-3-amino-5-benzoové kyše liny, methylesteru. hydrochloridu
Ve 100,0 ml methanolu bylo rozpuštěno 15,00 g ( 82,40 mmolu) kyseliny 1-nitro-3-aminobenzoové, a vzniklý roztok byl probubláván plynnýma chlorovodíkem po dobu 30,0 minut. Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 17,0 hodin; a následně byla rozpouštědla odpařena^a získaný zbytek byl promyt 3x s 50,0 ml etheru.
Bylo získáno 15,80 g ( 82%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NKR ( DMSO-dg):
7,78 - 7,81 ( m.J 1H); 7,67 ( m.; ÍH)* 5,00 ( 3H );
7,68 - 7,71 ( m.J 1H)J 7,65 s.; nh3; 3H); 3,83 ( s.; och3;
S t u p e ň b)
Příprava 3-ni tro-5-me thoxykarbony lfenylaminokarbonyl(3-nitro-5-methoxykarbonylbenzenu)
Ve směsi 4,0 ml oxychloridu fosforečného^a 15,0 ml toluenu, bylo nasuspendováno 0,92 g( 4,72u9ggl#kioridu methylesteru kyseliny 1-nitro-3-amino-5-benzoové;VčHpravené/^vrá^či předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 1,06 g (4,27 mmolu) monome thy le steru kyseliny 5-nitroisoftalové, a vzniklá reakční směs byla zahřívána tak dlouho, dokud nebyla směs zhomogenizoVána, a poté byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědel ze směsiy byl zbytek olejovité konzistence rozpuštěn v dichlormethanu, a vzniklý ' »til *»*»*>? **8~ - 56 roztok byl promyt 3x s 50,0 ml 0,1M' vodného roztoku, kyseliny chlorovodíkové, a poté ještě s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Poté byl promíchán a aktivním uhlím, vysušen síranem hořečnatým a odpařen.
Bylo získáno 1,25 g ( 66%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, který byl dle analysy provedené pomocí vysokovýkonnéykapalinové chromátografie, v podstatě čistý.
1H-NM£ (DMSO-dg):
11,28 (s.; 1H)· 9,09 ( t.j J = 1,80 HzJ 1H); 9,03 (t.j
1,80 Hz; IH); 8,95 ( t.; J = 1,70 Hz;, 1H); 8,81 ( t.; je 1,60 Hz;, ih); 8,78 ( t.; j » 1,70 hz; ih);
8,38 ( 2t.; J1 e 130 Hz; J2 = 1,50 Hz; 1H); 3,96 (3.; och3; 3h );: 3,93 ( s.; och^; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie (ESP;m/e):
426 )/M+Na/+;i00%); 442 (/M+E/+; 14% )..
Stupeň c)
Příprava 3-nitro-5-(1,3-dihydroxyprop.2-yl-aminokarbonyl) -f eny laminokarbaaayl-/3-ni tro-5- (1 ,3-dihydroxyprop« 2-yl-aminoka rbonyl) -benzenu
Bylo smícháno 0,40 g (1,00 mmolu) 3-nitro-5-methoxykarbonylf eny laminokarbonyl- (3-nitro-5-me thoxykarbonylbenzenu)ja 0,23 g ( 2,50 mmolu) serinolu, t.j.
2-amiao-1,3-propandiol, a vzniklá směs byla zahřívána po dobu 30,0 minut na teplotu 95,0°©„ Po 30,0 minutách byl tlak v reakční směsi snížen na 26,60 KPa, a směs byla zahřívána po dobu dalších 3,0 hodinu.
. .:·4_ .
- 57 Poté byla reakční směs přečištěna pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 0,27 g ( 52%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NME. (DMSO-dg)::
11,20) ( š.s.; IH); 8,94 - 8,„98 ( m.; 2H); 8,89 - 8,92 ( 2H ); 8,61 - 8,65 ( m.; 1H); 8,61 ( d.J J « γ>20 Hz; 1H); 8,52 - 8,55 ( m.; ÍH ); 8,46 ( d.; «I = 7,80 Hz; 1H ); 4,60) - 4,81 ( «,; 4H ); 3,96 - 4,08 (
2H ); 3,51 - 3,59 ( m.J 8H ).
Hmotnostní spektroskopie( ESP; m/e):
522 (m+; ioo%); 504 (/m-h2q/+; 65% ).
Stupeň d)
Příprava 3-amino-5- (1,3-dihydroyyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl-/3-amino-5-( 1,3-dihydroxyprop2-yl-aminokarbonyl)-benzenu/.dihydrochloridu
V roztoku,, obsahujícím 40,0 ml methanolu; 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; 2,0 ml vody a 0,20 g 10%ního katalyzátoru, t.j. palladia na aktivním uhlí, bylo hydrogenováno při tlaku 0,42 MPa; 1,03 g (1,98 mmolu) 3-nitro-5-O ,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)f enylaminokarbonyl-/3-ni tro-5-( 1,3-dihydroxyprop~2-ylaminokarbonyl)-benzenu/, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), Po skončené operaci byl katalyzátor odfiltrován^a rozpouštědlo bylo odpařeno. Po přidání 150,0 ml vody ku zbytku byl roztok lyofilizovén.
/ Bylo získáno 0,98 g ( 93%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^H-NMR ( DMSO-dg, obsahující 1% kyseliny trifluoroctovéjU
10,83 (s.; 1H);
J « 2,00 HzJ 1H) J « 2,00 HzJ 1H) J = 2,00 HzJ 1H) J = 2,00 Hz; 1H)
2H i; 3,54 (t.;
8,25 (d.; J= 8,00) Hz; 1H); 8,23 (t.j ; 8,12 (a.; j = 8,00 Hz; ih); 8,07 (t.;
; 8,03 ( t.; j = 2,00'Hz; ih); 7,73 (t.; ; 7,70 ( t.; j = 2,00 Hz; ih );7,46 (t.; ; 4,30 ( š.s.; 6H); 3,95 - 4,01 ( m.;
J = 5,50 Hz; 8H).
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e):
461 (M+; 100%).
Stupeň e)
3-amino-2,4,6-trijod-5-(1,3-dihydroxyprop-2-y1-aminokarbony 1 ) -feny laminokarbony l-/3-amino-2 ,*4 ,'6-tri jod.-5l 1 ř3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-benzenu/ mefhaxiolu
Ve směsi 225,0 mlVa 675,0 ml vody, bylo rozpuštěno 0,50 g ( 0,94 mmolu) 3-amino-5-O,3-dihydroxyprop 2-y 1-aminokarbony1)-fenylaminokarbonyl-/3-amino-5-(1,3dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-benzenu, dihydrochloridu, a pH vzniklé reakční směsi bylo upraveno pomocí vodné kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0.Poté bylo ku směsi přidáno 1,91 g ( 5,64 mmolu) chloridu jodno-draselného, a směs byla míchána při teplotě 40°C, Po 24,0 hodinách bylo přidáno 0,10 g chloridu jodno-draselného v dalším podílu, aorgakcgsíŠ&fJo 48,0 hodinách ukončena přidáním vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného.
Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, a bylo získáno 0,05 g ( 8,30%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1Η-ΝΜΗ· (DMSO-dg):
9,85 - 10,05 ( m.; 1H); 8,87 - 9,00 (m.; 1H); 7,80 8,15 ( ta.; IH); 5,52 (s.; NH2;2H ); 5,47 ( 3«;
2H ); 4,40 ( t.j J = 7,00 Hz; 2H); 4,15 - 4,24 (m.;
2H ); 4,06 ( a.;, j = 7,oo:; ih); 4,04 (d.; j = 7,00 Hz; IH);. 3,78 - 3,85 ( m.J: 3H); 3,57 - 3,64 ( m.; 3H);
3,40 - 3,56 ( m.; 2H ).
13C-NME (DMSO-dg)::
170,30;. 170,20; 165,70; 15O,oa; 149,90; 149, .60; 148,90; 148,1O;'148,1O; 148,00; 147,50; 141,70; 64,20; 59,70;
53,40.
Hmotnostní spektroskopie ( ESPJm/e): 1215 (M+;1OCE%)
Stupeň f)
Příprava 3-acetylamino-2,4,6-trijod-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl-/3-acetylamino-2,*4Í6- tri jod-5- (1,3-dihy droxyprop-2-yl-amino karbonyl)-benzenu/
V 0,60 ml acetanhydridu, obsahujícího 0,04 ml koncentrované kyseliny sírové, bylo rozpuštěno 75,0 mg (0,062 mmolu) 3-amino-2,4,6-trijod-5-(1,3-dihydroxyprop2-yl-aminokarbonyl) -fenylaminokarbonyl-/3-8mino-2 ,*4 ,*6tri jod-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-benzenu/, připraveného v rámci výše popsaného Stupně e), a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 75,0 minut ; a po hásledném ochlazení směsijbyla rozpouštědla odpařena.
Zbylý, tmavě zbarvený zbytek, byl rozpuštěn ve směsi 0,35 ml methanolu a 0,15 ml vody, a pH vzniklého roztoku bylo upraveno pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného ne pH 10,0 až 11,0 ; a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 50®C po dobu 5,0 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti , bylo pH upraveno s 2M’ vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 7,0, a poté bylo rozpouštědlo odpařeno.
Získaný zbytek byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 0,076 g ( 94%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR- (DMSO-dg):
10,27 - 10,48 ( m.f 1H )J 9,97 ( š.s.; 1H); 9,94 (S. s.; ih); 8,21 (d.; j - 7,00 Hz; ih); 8,11 (d.; j - 7,00 Hz;. 1H ); 4,43 - 4,56 ( m.; 4H); 3,72 - 3,88 (m.;2H); 3,60- 3,70 (m.; 4H );. 3,40 - 3,60 ( m.; 4H)J 2,07 2,08 ( m.;ř 6H ).
13C-NMH (DMSO-dg):
169,905 169,70; 168,20; 165,20*, 151,00' 148,40J 144,70$ 144,60; 144,30; 144,20; 142,80‘, 142,70*, 59,60*, 59,50*,
53,60; 31,10..
Hmotnostní spektroskopie(ESP; m/e): 1300' (M+;1OO%).
Přiklad 17
Příprava 2,4,6-trijod-3-hydroxyacetylamino-5-( 1,3dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl2,* 4f 6*- trijod-3'- hydroxyacetylamino-5*- (1,3 -dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)/-benzenu
S t u p e ň a)
Příprava 2,4,6-trijod-3-amino-5-(1,3-diacetoxyprop2-yl-sminokarbonyl l-fenylaminokarbonyl-S, 4, 6*- trijod-3'-amino-5- (1,3-diaeetoxyprop-2-yl-aminokarbonyl)/benzenu
Ve směsi 5,0 ml acetanhydridu,a 5,50 ml pyridinu, bylo rozpuštěno 0,10 g ( 0,082 mmolu) 3-amino-2,4,6 tri jod-5-( 1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl-/3*- amino- 2, 4, 6'- trijod-5*- (1,3dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl )-benzenu/, získaného v rámci výše popsaného, Příkladu 15', a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 40,0 - 45,0°G po dobu 16,0 hodin. Poté byla rozpouštědla odpařena a zbytek byl rozpuštěn ve 25,0 ml ethylacetátu.
Vzniklý roztok byl promyt postupně s 25,0 ml vody; vodným 0,5M roztoke/lsyseliny chlorovodíkové; vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, a poté byl vysušen síranem hořečnatým a následně byla rozpouštědla odpařena.
Bylo získáno 0,11 g ( 100%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1 H-NMR ( DMSO-dg):
| 9,94 | - | 10, | 04 ( m.J 1H); | 8,67 | ( d.; | J = | 7,00 Hz; ih ); |
| 8,65 | ( | d.; | J = 7,00 Hz; | ih ); | 5,54 | ( 3« | nh2;2h ); |
| 5,50 | ( | s.; | nh2; 2H); 4, | 27-4 | ,40 ( | m.; | 2H); 4,11 - |
| 4,16 | ( | m.; | 8H ); 2,01 - | 2,03 | ( m.; | 12H | ). |
13C-NB® ( DMSO-dg):
| 170,70; | 170,40; | 170,30; | 165,70; | 149,60; | 149,50; | 149,00; |
| 148ř2o;; | 147,60;, | 141,80; | 139,80; | 62,6a; | 47,40; | 23,10). |
Hmotnostní spektroskopie( ESP; m/e): 1385 (M'+;1OO%)
Stupeň b) příprava 2,4,6-trijod-3-hydroxyacetylamino-5-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-aminoksrbonyl)-fenylaminokarbonyl2*, 4,* 6*- trijod-3*- hydroxyacetylamino-5(1,3 -dihydroxyprop-2-yl-aminokarbonyl)/-benzenu
Ve 3,0 ml acetoxyacetylchloridu bylo nasuspendováno 94,0 mg ( 0,068 mmolu) 2,4,6-trijod-3-amino-5-(1,
3-diacetoxyprop-2-yl-aminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl2,* 4, 6*- trijod-3*- amino-5*- (1,3-diacetoxyprop-2-ylaminokarbonyl)/-benzenu, připraveného postupem popsaným výše v předcházejícím Stupni a), a vzniklá směs byla míchána při teplotě 65,°°C po dobu 4,0 hodin; poté byla ochlazena a odpařena.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 3,0 ml methanolu; 3,0 ml vody a 0,50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, a tento roztok byl míchán po dobu 3,0 hodin, a poté byl zneutralizován za použití silně kyselé kationtové iontoměničové pryskyřice, a nakonec byla rozpouštědla odpařena.
Zbytek byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, a bylo získáno 90,0 mg(100%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e): 1582 (M+;1OO%).
Příklad 18
Příprava 2,4,6-tri jod-3-acetylamino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-fenylaminokarbonyl- 2, 4^ 6'- trijod -3*- acetylamino-5(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)/benzenu
S t u p ě a ~ a)
Příprava 3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl-/3- nitro-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl) -benzenu/
V 0,55 g ( 6,0 mmolu) aminopropan-2,3-diolu, bylo nasuspendováno 1,21 g ( 3,00 mmoly) 3-nitro-5-methoxykarbonylfenylaminokarbony1-(3-nitro-5-methoxykarbony1benzenu ), a vzniklá směs byla zahřívána po dobu 30,0 minut při teplotě 90,0°C; a poté byl tlak v reakci snížen na 0,266 KPa^a směs byla zahřívána po dobu dalších 90,0 minut. Získaný produkt byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, a bylo získáno 0,73 g (47%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu 1H-NMK ( BfflSO-dg):
11,32 ( s.; ih); 9,02 ( t.; j - 6,00 Hz; ih); 8,93 8,97 ( m.; 3H);. 8,88 ( t.; J = 1,70 HzJ 1H); 8,.86 4t.;
j = 6,00 Hz; ih );. 8,68 ( t.; j ~ 1,50 Hz; ih); 8,51 ( t.; j = 1,80 Hz; ih); 3,62 - 3,72 ( m.; 2H ); 3,36 3,48 ( m.; 2H ); 3,33 - 3,36 ( m.j 4H); 3,18 - 3,29 ( m.; 2H); 3,09 ( a.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie (ESPJm/e):
545 (/M+Na/+; 65%) 522 (M+;1OO%)J 504 (/M-18/+; 19%).
Stupeň b)
Příprava 3-amino-2,4,6-trijod-5-(2,3-dibydroxypropylaminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl-/3-amino-2^ 4^ 6 tri jod-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-benzenu/
Ve směsi 70,0 ml methanoluj 4,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; 4,0 ml vody, obsahující 0,60g 10% ního katalyzátoru, t.j. palladia na aktivním uhlí, byly hydrogenovány 2,0 g ( 2,00 mmoly) 3-nitro-5-(2,3dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenylaminokarbony1-/3nitro-5- (2,3-dihydroxypropyl-aminokarbonyl)-benzenu^, připraveného-poáftupemdpopsaným výše v předcházejícím Stupni a), za tlaku 0,42 MPa vodíku.
Po skončení výše popsané operace byla katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Ku zbytku bylo přidáno 150,0 ml vody a vzniklý roztok byl lyofilizován. Byly získány 2,0 g (98%) surového produktu.
Výše popsaný,surový produkt byl použit bezprostřed ně, bez dalšího Čištění, v dále popsaném stupni:
Surový produkt byl rozpuštěn v 1,200,0 ml směsi methanolu a vody ( 1 :: 3 ), a ku vzniklému roztoku byl přidán vodný roztok chloridu jodno-draselného ( 5,34 gj
22,,60 mmolu). Vzniklá reakční eměs byla poté míchána při teplotě 40°& po dobu 30,0 hodin, a poté byl k ní přidán 1,0 ml 0,5M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Po odpaření rozpouštědel, byl získaný zbytek přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 0,63 9 ( ^3%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (DMSa-dg):
9,86 - 10,00 ( m.; 1H)J 8,18 - 8,45 ( m.; 2H)J 5,44 53,47 ( m.; 4H); 4,66 - 4,78 ( ra.; 2H); 4,45 - 4,55 ( m.; 2H )J 3,59 - 3,78 < ra.; 2H); 3,41 - 3,56 (m.J 2H ); 3,30 - 3,43 ( ra.; 2H); 3,10 - 3,36 ( m.J 2H ).
1 3G.-NMR (DMSO-dg):
170,70; 165,60; 149,90; 148,50; 147,80; 147,10; 140,80; 108,00; 85,20; 84,40; 80,90; 79,2o; 78,30; 70,00; 64,OO; 42,60.
Hmotnostní spektroskopie(ESP;m/e): 1216 (M+;100%); 1238 (/M+Na/+; 20%.
Stupeň c)
Příprsva 2,4,6-tri jod-3-a cetylamino-5-(2,3-dihydropropylaminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl-2,*4,'6 '-trijod3'-acetylamino-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)/benzenu
Ku roztoku, připraveného^rozpuštěním 10Q\0 mg ( 0,082 mmolu) 3-amino-2,4,6-trrájod-5-(2,3-dihydnnxypropylaminokarbony1)-fenylaminokarbonyl-/3-amino-2\
4\ 6'- trijod-5*- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)benzenu, ( připraveného postupem popsaným výše v předcházejícím Stupni b)); v 7,0 ml acetanhydridu, byla přidána 1 kapka koncentrované kyseliny sírové, a vzniklá směs byla míchána při teplotě 60°C po dobu 1,50 hodiny.
Po odpaření rozpouštědla byl získaný zbytek rozpuštěn ve směsi (10,0 ml) methanolu a vody ( 3 : 1 ), a pH tohoto roztoku bylo upraveno s 2M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 13,0.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě 5O°C po dobu 16,0 hodin, poté byla naředěna a 20,0 ml vody^ a pH směsi bylo upraveno pomocí silně kyselé iontoměničové pryskyřice do neutrální reakce.
Po odstranění rozpouštědel odpařením byl zbytek přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 75,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu ( výtěžnost 71% ).
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e):
1301 (M+; 81% ); 1324 (/&+Na/+; 100%.
Příklad 19
Příprava 2,4,6-tri jod-3-hydroxyace tylamino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-fenylaminokarbonyl-2,' 4 ,' 6'- trijod-3*- hydroxyacetylamino-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)/-benzenu
Stupeň a)
Příprava 2,4,6-trijod-3-amino-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl )-fenylaminokarbony1-2 ,4,6 tri jod-3 *amino-5 *- (2,3-diace toxypropylaminokarbonyl)/-benzenu
Ve směsi 2,0 ml acetsnhydridu a 2,0 ml pyridinu, bylo rozpuštěno 100,0 mg ( 0,082 mmolu) 3-amino-2,4,6tri jod-5- (2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-f eny lamino· karbony 1-/3-a mi no-2,' 4', 6*- tri jod- 5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-benzenu, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 17, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 17,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědel byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml ethylacetátu, a vzniklý roztok byl promyt postupně 25,0 ml 0,1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; vysušen síranem sodným a odpařen.
Zbytek byl přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografie.
Bylo získáno 100,0 mg (88%) žádené, v nadpise uve děné sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-dg):
9,89 - 10,27 ( m.; 1H); 8,56 -8,70 ( m.J 2H );. 5,54 ( a.; 2H ); 5,51 ( s.*, 2H );. 5,06 - 5,13 ( m.; 2H );
4,25 - 4,36 ( m.J 2H ); 4,16 - 4,22 ( m.J 2H); 3,30 3,58 ( m.J 4H); 2,02 (s.; 12H )r
Hmotnostní spektrosH^ie( ESPJm/e):
1385 (M+; 100%); 1464 (/M+pyridin/+; 19% ).
Stupeň b)
Příprava 2,4,6-trijod-3-hydroxya ce tylamino-5-(2,3dihydr oxypr opy larninokarbonyl)-feny laminokarbonyl2,* 4,* 6*- tri jod-3*- hydroxyacetylamino-5-(2,3 dihydroxypropylarninokarbonyl)/-benzenu
V 1,0 ml acetoxyacetylchloridu bylo rozpuštěno
35,0 mg (0,025 mmolu) 2,4,6-trijod-3-amino-5-(2,3diacetoxypropylaminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl 2,* 4',6'- tri jod-3 '-amino-5 '- (2,3-diacetoxypropylaminokarbony1)/-benzenu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 70,0°C po dobu 1,50 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla ze směsi odpařena rozpouštědla^ a získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi ( 1,0 ml) methanolu a vody (3 : 1).
Po přidání 0,23 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, byla směs 15,0 minut míchána, poté bylo přidáno 20,0 ml vody a roztok byl zneutralizován pomocí silně kyselé iontoměničové pryskyřice.
Po odpaření rozpouštědel byl zbytek přečištěn pomocí preparal^tivní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 14,0 mg ( 61%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie( ESP^m/e): 1332 (M+J100%).
Příklad 20^
Příprava 2,4,6-trijod-3-(2-hydroxypropionylamino)-5( 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenylaminokarbonyl2,* 4, 6'- trijod-3*- (2-hydroxypropionylamino)-5*-(2,3dihydroxypropylaminokarbonyl)/-benzenu
V 1,0 ml alfa-acetoxypropionylchloridu bylo rozpuštěno 100,0 mg ( 0,072 mmolu) 2,4,6-trijod-3-amino5-(2,3-dia ce toxypropylaminokarbony1)-fenylaminokarbony 1-2^. 4' 6'- tri jod-3*- amino-5 *-( 2,3-diace toxypropy 1aminokarbonyl)/-benzenu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 40°C po dobu 17,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla byl zbytek nasuspendován do 4,0 ml směsi methanolu a vody ( 1 : 1), a k této směsi bylo přidáno 0,50 ml 1M vodného roztoku hydro69 xidu sodného, a vzniklý roztok byl míchán po dobu 5,0 hodin. Po přidání 20,0 ml vody bylo pH směsi upraveno pomocí silně kyselé kationtové iontoměničové pryskyřice do neutrální reakcepo odpaření rozpouštědla byl zbytek,přečištěn preparativní, vysokovýkonnnou kapalinovou chromatografií.
Bylo získáno 33,0 mg ( 43%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
(DMSO-dg):
10,16 - 10,55 ( m.J IH); 9,54 - 9,86 ( m.J 2H); 8,40^
8,65 (m.J 2H )J 5,60 ( š.s.*, 2H )*, 4,70 ( š.s.; 2H );
4,46 ( š.s.; 2H ); 4,08 - 4,22 ( m.J 2H ); 3,60’3,71 ( m.;. 2H ); 3,32 - 3,58 ( m.J 2H ); 3,15 - 3,32 (m.; 2H ); 3,04 - 3,22 ( m.J 4H); 1,39 ( d.; J - 7,00 Hz; 6H ).
13C-NMR ( DMSO-dg):
172,40; 170,00* 169,80; 169,70;. 150,70; 148,00; 143,80; 143,20' 143,10; 142,30.; 104,60; 100,80; 100,20; 100,00;
99,80; 97,20; 96,9a; 95,OO; 90,70; 90,50; 69,80;
67,60; 64,OO; 42,70; 21,00.
Hmotnostní spektroskopie( ESP; m/e):
1361 (M+J 100%); 1383 (/M+Na/+,.25% ).
Příklad 21
Příprava di-/2,4,6-trijod-Ν,Ν- (2,3-dihydroxypropyl)3,5-acetylaminofenyl/-etheru
Stupeň a)
Příprava 3,5-dinitroanisolu
Ve 100,0 ml absolutního methanolu bylo rozpuštěno 575,0 mg ( 25,0 mmolu) kovového sodíku, a ku vzniklému roztoku bylo,poté přidáno 4,26 g ( 20,0 mmolu)
1,3,5- trinitrobenzenu, a vzniklé reakční směs byla poté přes noc míchána. Po následném odpaření rozpouštědla byla ku směsi přidána voda, a vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta s vodou, a vysušena.
Získaný materiál byl bez dalšího čištění použit v následujícím stupni.
Bylo získáno 3,40 g ( 86%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (CDC13):
8,65 ( t.; J = 2,00 Hz; 1H>; 8,06 ( d.; J = 2,00 Hz;
2H ); 4,01 ( a.; 1H ).
Stupeň b)
Příprava 3,5-dinitrofenolu
Směs 1,36 g ( 6,90 mmolu) 3,5-dinitroanisólu,připraveného postupem popsaným v předcházejícím Stupni a), a 50,0 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny bromovodíkové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti, byla sraženina ve formě pevné látky odfiltrována, promyta s vodou a vysušena.
Bylo získáno 325,0 mg (26%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NME (GBC13):
8,64 ( t.; J « 2,00 Hz; 1H); 8,04 ( d.; J = 2,00; Hz; 2H ); 2,00 ( š.s.; 1H ).
Stupeň c)
Příprava 3,5-diacetylaminofenolu
V rámci předcházejícího Stupně b) připravený
3,5-dinitrofenol( 325,0 mgj 1,77 mmolu), byl rozpuštěn ve 20,0 ml ledové kyseliny octové, a tato směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 0,42 MPa, za použití 10%ního katalyzátoru , t.j. palladia na aktivním uhlí ( 50,0 mg).. Po zfiltrování byly k reakční směsi přidány 2,0 ml acetanhydridu a směs byla zahřáta na teplotu 100,0°C,a poté byla opět ochlazena. Poté byla rozpouštědla odstraněna odpařením a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silik8geluzza použití směsi methanolu a ethylacetátu (10 : 90), jako elučního činidla.
Bylo získáno 90,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (CB^OD):
7,24 ( t.; J = 2,00 HzJ 1H); 6,92 (d.J J - 2,00 HzJ 2H )·, 2,12 ( s.; 6H ).
Stupeň d)
Příprava 3,5-dinitrofeny 1-3 ,'5-diacetylaminofenyletheru
V 10,0 ml vysušeného dimethylf ormamidu bylo rozpuštěno 90,0 mg (0,43 mmolu) 3,5—di a čety lamino— fenolu, připraveného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně e); a 0,111 g ( 0,52 mmolu) trinitrobenzenu, a ku vzniklé reakční směsi bylo přidáno 0,124 g ( 0,90 mmolu uhličitanu draselného; a směs byla poté po dobu 17,0 hodin míchána.Poté bylo ku směsi přidáno 20,0 ml vody^a směs byla vytřepána s ethylacetátem.
Po promytí s 2 x 10,0 ml vody, a vysušení síranem sodným/bylo rozpouštědlo odpařeno, a zbytek byl přečištěn chromátografií na silikagelu, za použití ethylscetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,121 g ( 75%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Hmotnostní spektroskopie ( ESP; m/e)r.
375 (/M+1/+; 100% ); 397 (/M*Na/+; 39%); 413 (/K/+; 35% ).
Stupeň e)
Příprava di-(3,5-diačetylaminofeny1)-etheru
V 5,0 ml ledové kyseliny octové bylo rozpuštěno 0,12 g ( 0,32 mmolu) 3,5-dinitrofenyl-3,*5-diacetyleminofenyletheru, a vzniklá reekční smě3 byla zahřátá na refluxní teplotu, a poté by]/íu směsi přidáno postupně,během 5,0 minut, 0,30 g železa v práškovité formě ; a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin, Poté byla ochlazena na teplotu místnosti, a po přidání 1,5o ml acetanhydridu byla aměs opět zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem další 2,0 hodiny.
Po odstranění rozpouštědel odpařením, byl zbytek rozmíchán s ethylacetátem, zfiltrován, a odpařen.Poté byl zbytek rozpuštěn v acetonu, a vzniklý roztok byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu.
Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 84,0 (mg?) ( 66%) , žádaného, v nadpise uvedeného produktu. 1H-NMR ( CL^QD):.
7,62 ( s.; 2H); 7,08 ( s.J 4H)J 2,12 (s.J 12H ).
Hmotnostní spektroskopie(ESP; m/e):
399 (/M*1/+; 62%); 421 (/M+Na/+; 41%); 437 (/M+K/+);
Stupeň f)
Příprava di-(3,5-diacetylamino-2,4,6-trijodfenyl)etheru
Jodace di—(3,5-diacetylaminofenyl)-etheru, připraveného postupem^popseným výše v předcházejícím Stupni e), se provádí za použití standerdních postupů jodace aktivovaných aromatických sloučeniny, na př, za použití chloridu jodno-draselného ve vodném roztoku,nebo ve směsi vody a alkoholu, jak je také popsáno v odborné literatuře ( viz na př. Evrop.patent EP-A-501.875; a patent EE-A-2,629.228).
Přečištění produktu se provádí chromatografií, nebo překrystalizováním.
Stupeň g)
Příprava di-/2,4,6-tri jod-N,N-(2,3-dihydroxypropyl)3,5-acetylaminofenyl/-etheru
Alkylace di-(3,5-diacetylamino-2,4,6-tri jodfenyl)etheru, připraveného postupem popsaným v předcházejícím Stupni g), se provádí analogicky jako podobné reakce, popsané v odborné literatuře, na př. za použití methoxidu sodného^ jako baae^ve vhodném rozpouštědle, na př. propylenglykolu, a 3-chlorpropan-1,2-diolu ( viz na př. US patent číslo 4,250,113).
Produkt se přečistí preparatirná , vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 22
Příprava di-/3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl/-aminokarbony1)-2,4,6-tri jodřeny l/-me thanolu
Stupe&ň a)
Příprava di-(3-ačetyIfengnýllMca&urm
Bylo smícháno 57,60 g ( 0,48 mmolu) acetofenonu, a 160,0 g ( 1,20 molu) chloridu hlinitého, a vzniklá směs byla zahřívána při teplotě 100°C, v atmosféře argo nu, po dobu 30,0 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti, bylo ku směsi přidáno 300,0 ml tetrachlormethanu, a reekční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po ochlazeni na teplotu místnosti, byla ku reakční směsi přidána směs(300,0 ml) vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové ( 1 : 1). Po oddělení vod4é a organické fáze byla vodná fáze vytřepána 3 x se 200,0 ml chloroformu, a spojené organické fáze byly odpařeny. Zbytek byl rozpuštěn ve 400,0 mlj70%ního ethanolu 8 získaný roztok byl krátce zahřát na reflusní teplotu.
Po odpaření rozpouštědeljpo néšlědhér překrystalizaci z vodného acetonu, byl získán žádsný, v nadpise uvedený produkt, v čisté formě.
Výtěžek: 49,90 g ( 77% ).
1H-MEL (CDCl^):
8,36 (t.; J = 1,50 Hz*, 2H); 8,20 ( d.t.; Jd= 7,80 HzJ
Jt = 1,50 HzJ. 2H);· 7,98 ( d.t.; Jd= 7,70 Hz; Jt = 1,50
Hz; 2H); 7,62 (t..; J = 7,70 Hz; 2H);2,65 ( s.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e): 268 (M+J100%)
Stupeň b)
Příprava di-(3-nitro-5-karboxyfenyl)-ketonu
Ve 400,0 ml koncentrované kyseliny sírové bylo rozpuštěno 60,0 g ( 0,224 molu) di-(3-acetylfenenyl-)ketonu, připraveného postupem popsaným v předcházejícím. Stupni a), a vzniklý roztok byl poté ochlazen na teplotu 0°C. Poté byla k tomuto roztoku přidána po kapkách směs 120,0 ml koncentrované kyseliny sírové, a koncentrované kyseliny dusičné, a vzniklá směs byla poté míchána při teplotě místnosti po,dobu 17,0 hodin..
Poté, co byla reakční směs míchána ještě 24,0 hodin při teplotě 40,0°Cja dalších 6,0 hodin při teplotě 60°C; byla nalita na led a vzniklá sraženina byla zachycena, promyta s vodou, a vysušena.
Bylo získáno 77,60 g ( 96%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR ( DMSO-dg):
8,83 (t.j J = 1,80 HzJ 2H); 8,67 (t.j J = 1,80 Hz;
2H ); 8,57 ( t.; j = 1,80 Hz; 2H); 3,9σ ( š.s.; 2H); Hmotnostní spektroskopie (ESP; m/e): 359 )/M-1Λ,100%)
Stupeň c)
Příprava di-(3-nitro-5-karboxyfenyl)-ketonu dimethylesteru dimethylketalu
Ve směsi 250,0 ml methanolu, a 20,0 ml koncentrované kyseliny sírové, bylo rozpuštěno 10,0 g (28,0 mmolu) di-(3-nitro-5-karboxyfenyl)-ketonu, připraveného v předcházejícím, výše popsaném Stupni b), a vzniklá reakční směs byla zahřívána za^refluxu pod zpětným chladičem po dobu 17,0 hodin.Po odpaření rozpouštědla bylo ku směsi přidáno 70,0 ml vody a 300,0 ml ethylacetátu, a po odděleni vodné a organické fáze,byla organická fáze vysušena.
Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v tetrahydrofuranu, obsahujícího 3,87 g ( 28,0 mmolu) uhličitanu draselného a 0,50 ml methyljodidu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 70,0 hodin.Poté byla směs zfiltrována a odpařena do sucha, a získaný zbytek byl přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Bylo získáno 2,60 g ( 25%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMB (CDC13):
8.,76 - 8,78 ( a.; 2H); 8,58 (t.; J = 1,70 Hz*, 2H);
8,41 (t.j j = 1,60 Hz; 2H ); 3,98 ( s.J 6H); 3,19 ( a.; 6h);
Hmotnostní spektroskopie (Ei;m/e): 403 (/M-OCH^/*, 100%).
Stupeň d)
Příprava di-/3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-ke tonu
Jflě 3,0 ml methanolu, do kterých bylo přidáno 0,84 g ( 9,20 mmolu) aminopropan-2,3-diolu, bylh rozpuštěno 1,0 g ( 2,30 mmolu) di-(3-nitro-5-karboxyfenyl)-ketonu dimethylesteru dimethylketalu, získaného v rámci předcházejícíh, výše popsaného Stupně c), a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 95°C po dobu 2,50 hodiny, a při tlaku 0,266 KPa.
Po ochlazení směsi na teplotu místnosti, bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením, a získaný zbytek byl přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapa línové chromá tografie.
Bylo získáno 0,78 g (67%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
’η-ΝΜΕ ( DMSO-dg):
9,03 - 9,15 ( a. J. 2H); 8,90 - 9,03 ( m.J 2H); 8,58 8,73 ( a.; 4H); 4,38 ( š.s.; 2H); 4,12 ( š.s.; 2H);
3,61 - 3,70 ( m.J 2H); 3,39 - 3,48 ( m..; 2H); 3,35 ( š.s.; 2H ); 3,33 ( š.s.; 2H ); 3,15 - 3,26 ( m.;
2H ).
13C-NMR ( DMSO-dg):
163,9O; 148,30; 138,1O; 137,90; 136,.90; 134,4O; 126,90; 126,40; 70,50; 64,30; 43,80.
Hmotnostní spektroskopie(ESP; m/e): 504 (M+J100%)
Stupeň e)
Příprava di-/3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-fenyl/-me thanolu
Ve 40,0 ml methanolu bylo rozpuštěno 0,70 g ( 1^40 mmolu) di-/3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl) -feny l/-ke tonu, získaného v rámci výš popsaného, předcházejícího Stupně d)r a vzniklý roztok byl hydrogenován při tlaku 0,42 MPa vodíku, za použití 10%ního katalyzátoru, t.j. palladia na aktivním uhlí ( 0,20 g ). Po odfiltrování katalyzátoru bylo roz pouštědlo odstraněno.
Analysou, provedenou pomocí 1H-NMR byla prokázána kompletní konverze na žádaný, v nadpise uvedený produkt, kterého bylo získáno 0,62 g ( 100% ).
1 H-NMR ( DMSO-dg):
8,36 - 8,57 ( m.; 1H)J 7,77 - 8,35 ( m.; 3H ); 7,047,72 ( m.J 4H );. 5,62 - 5,75 ( m.; IH); 5,10 ( š.s.; ih ); 4,23 ( š.s.; ih );. 4,06 ( š.s.; 2H ); 3,60 3,85 ( m.; 4H); 2,91 - 3,40 ( m.; 10H ).
Hmotnostní spektroskopie(ESP;m/e): 449 (M+; 100%).
S t u p e a f)
Příprava di-/3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl ) -2 , 4,6-tri jodfenyl/-me thanolu
Jodace di-/3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-fenyl/-methanolu; připraveného postupem popsaným výše v předcházejícím Stupni e), se provádí za použití standardních postupů jodace aktivovaných aromatických sloučenin'*·; na př. za použití chloridu jodnodraselného ve vodném roztoku; nebo ve směsi vody a alkoholu, jak je také popsáno v odborné literatuře, ( viz na př. Evrop.patent EP-A-5O1.875 a patent DEA-2,629.228).
Přečištění produktu se provádí chromatografií, nebo překrystalizováním.
S t u p e ň g)
Příprava di-/3-hydroxyacetylamino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-2,4,6-tri jodfenyl/-me thanolu
Adyláce di-/3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-2,4 ,6-tri jodfenyl/-methanolu, připraveného postupem popsaným výše v předcházejícím Stupni f); se provádí za použití acetoxyacetylchloridu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19( Stupeň b).
Surový produkt je poté hydrolyzován s vodným roztokem hydroxidu sodného, a nakoned přečištěn pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografie.
Zastupuje:
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I kde skupiny CgRg mohou být stejné nebo různé,R znamená atom vodíku, atom jodu nebo skupinu M, přičemž dvě nebo tři nesousední skupiny R v každé skupině CgRg znamenají atomy jodu a 1, 2 nebo 3 skuoiny R na každé skuoině C.R_ znamenají skuoinu0 3M, každá ze skupin CgRg je trijodfenylové skupina nebo skupina, v níž každý symbol ?. má význam, odlišný od atomu vodíku,X znamená skupinu, tvořící řetězec o L, 2 nebo 3 atomech, spojující obě skupiny CgR5 aM nezávisle znamená neiontcvou hydrofilní skupinu, s výhodou monohydroxy- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, a isomery těchto sloučenin.
- 2. Bifenylové sloučeniny podle nároku 1, v nichž X znamená karbonyloxyskupinu nebo ji obsahuje ve svém řetězci.
- 3. Bifenylové sloučeniny podle nároku 1, v nichžM nezávisle znamená monohydroxyalkyl nebo polyhydroxyalkyl
- 4. Bifenylové sloučeniny podle nároku 1, v nichžX znamená asymetrickou skupinu, tvořenou spojovacím řetězcem obou skupin CgRg o 2 nebo 3 atomech.
- 5. Bifenylové sloučeniny podle nároku 1, v nichž jsou skupiny CgRg substituované odlišně.
- 6. Bifenylové sloučeniny podle nároku 1, v nichž je alespoň jedna skupina C-R._ skupina obecného vzorce o oR I kde skupiny R jsou stejné nebo různé.
- 7. Bifenylové deriváty podle nároku 1, v nichž je alespoň jedna skupina CgRg obecného vzorce kde skupiny M jsou stejné nebo různé.
- 8. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž M znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, v nichž je alespoň jedna skupina CH2 nebo CH nahrazena atomem kyslíku nebo dusíku nebo které jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina a její deriváty nebo atom síry nebo fosforu, substituovaný oxoskupinou.
- 9. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž M znamená polyhydroxyalkyl, hydroxyalkoxy alkyl nebo hydroxypolyalkoxyalkyl, popřípadě připojený k fenylové skupině amidovou vazbou.
- 10. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se M volí ze skupiny-CONH-CS2CH2OE,- CONH- CH2CH0HCH20H,-C0NH-CH(CH20H) 2,-CQN(CH2CH2OH) 2,-C0NH2ř-CONHCSj,-0C0CH2,-N(C0CH2)H,-N(C0CH2 )^.3 -alkyl,-N(COCH2)-tnono, bis-, tris-hydroxy CL.4-alkyl,-N(C0CH20H) -mono, bis-, tris-hydroxy Ci..4-alkyl,-C(C0CH2) (mono, bis-, · tris-hydroxy Ct.4-alkyl)2,-N- (C0CH20H) 2,-C0N(CH2CH0HCH20H) (CHjCHcOH) ,-CONH-CÍCHjOHh a-CONH-CHÍ^OH) (CHOHCH2OH) .
- 11. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž M znamená polyhydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
- 12. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená atom kyslíku nebo některou ze skupin nríí C0, Sq2i CR,1, CCCO, CONR1,COCR,1, SOCRj1, SO^NR1, CR^CR/, CS2W, CRSO, OTJřCONR1,QCONR1, CONRČCO, CONRACRS, 0C00, CR^OCR1^ CCR^CO,CR^CONR1, CR12CR1ZCR12, COCR^CO, CR^-^CR1^ CR^SQ^NR1,CR^OCO, NR^SOjNR1, kde R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou alkoxyskupinou, oxaskupinou nebo oxoskupinou nebo v případě, že je substituent R2 vázán na atom uhlíku, může také znamenat hydroxyskupinu.
- 13. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny kdeM má význam, uvedený v hlavním nároku aR1 má význam, uvedený v nároku 12.
- 14. Diagnostický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že jako kontrastní látku obsahuje alespoň jednu bifenylovou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 spolu s alespoň jedním, z fyziologického hlediska přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419206A GB9419206D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-09-23 | Contrast media |
| PCT/GB1995/002264 WO1996009285A1 (en) | 1994-09-23 | 1995-09-22 | Iodinated x-ray-contrast media |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ89497A3 true CZ89497A3 (en) | 1997-09-17 |
Family
ID=10761799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97894A CZ89497A3 (en) | 1994-09-23 | 1995-09-22 | Biphenyl compounds and a contrasting agent containing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5958375A (cs) |
| EP (1) | EP0782565B1 (cs) |
| JP (1) | JP3606583B2 (cs) |
| AT (1) | ATE178592T1 (cs) |
| AU (1) | AU710934B2 (cs) |
| CA (1) | CA2200752A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ89497A3 (cs) |
| DE (2) | DE69508949T4 (cs) |
| DK (1) | DK0782565T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700054A (cs) |
| ES (1) | ES2130650T3 (cs) |
| FI (1) | FI971200A7 (cs) |
| GB (1) | GB9419206D0 (cs) |
| GR (1) | GR3030425T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77170A (cs) |
| MX (1) | MX9702088A (cs) |
| NO (1) | NO971318L (cs) |
| NZ (1) | NZ292974A (cs) |
| PL (1) | PL319367A1 (cs) |
| SK (1) | SK35597A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996009285A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| GB9710726D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Nycomed Imaging As | Compound |
| ES2243263T3 (es) * | 1999-04-30 | 2005-12-01 | Amersham Health As | Medios de contraste. |
| CA2451117A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-12-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents |
| EP2471524A3 (en) | 2003-03-17 | 2012-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphllic polymers and oligomers and uses thereof |
| US8551449B2 (en) * | 2007-10-30 | 2013-10-08 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| JP2011509943A (ja) | 2008-01-14 | 2011-03-31 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | イオシメノールを調製するためのプロセス |
| JP5164755B2 (ja) * | 2008-09-09 | 2013-03-21 | キヤノン株式会社 | ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法 |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776241A (en) * | 1952-08-06 | 1957-01-01 | Schering Ag | Injectable x-ray contrast agents comprising salts of n-acyl derivatives of 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid |
| US2708678A (en) * | 1954-01-15 | 1955-05-17 | Schering Corp | Iodinated acyl derivatives of 2, 4, 6-trhodometa-aminobenzoic acid |
| GB1033776A (en) * | 1963-06-06 | 1966-06-22 | Sterling Drug Inc | Iodinated acid amides and esters and salts thereof |
| US3794729A (en) * | 1971-07-16 | 1974-02-26 | Schering Corp | Inhibiting blood platelet aggregation |
| CH576255A5 (cs) * | 1972-11-17 | 1976-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2737802A1 (de) * | 1977-08-22 | 1979-03-08 | Henning Berlin Gmbh | Arzneimittel oder diagnostikum zur behandlung oder feststellung von schilddruesenfunktionsstoerungen und verfahren zu dessen herstellung |
| DE3037858A1 (de) * | 1980-10-07 | 1982-05-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von reaktiven, kupplungsfaehigen derivaten der schilddruesenhormone t (pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) und t (pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts) und deren verwendung |
| IL86450A (en) * | 1987-05-22 | 1994-05-30 | Bracco Int Bv | Process for making a history of 5-acylamino-2,4,6-triiodo and tribromo-benzoic acid, and some such new compounds |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| NZ250063A (en) * | 1992-12-14 | 1996-03-26 | Eastman Kodak Co | Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
-
1994
- 1994-09-23 GB GB9419206A patent/GB9419206D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,043 patent/US5958375A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 PL PL95319367A patent/PL319367A1/xx unknown
- 1995-09-22 US US08/793,927 patent/US5958376A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 ES ES95932108T patent/ES2130650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 HU HU9701947A patent/HUT77170A/hu unknown
- 1995-09-22 CA CA002200752A patent/CA2200752A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-22 MX MX9702088A patent/MX9702088A/es unknown
- 1995-09-22 FI FI971200A patent/FI971200A7/fi unknown
- 1995-09-22 EE EE9700054A patent/EE9700054A/xx unknown
- 1995-09-22 DK DK95932108T patent/DK0782565T3/da active
- 1995-09-22 JP JP51070596A patent/JP3606583B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 AT AT95932108T patent/ATE178592T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 WO PCT/GB1995/002264 patent/WO1996009285A1/en not_active Ceased
- 1995-09-22 AU AU35293/95A patent/AU710934B2/en not_active Ceased
- 1995-09-22 CZ CZ97894A patent/CZ89497A3/cs unknown
- 1995-09-22 SK SK355-97A patent/SK35597A3/sk unknown
- 1995-09-22 EP EP95932108A patent/EP0782565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 DE DE69508949T patent/DE69508949T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 DE DE69508949A patent/DE69508949D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-23 NZ NZ292974A patent/NZ292974A/xx unknown
-
1997
- 1997-03-20 NO NO971318A patent/NO971318L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-06-03 GR GR990401509T patent/GR3030425T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9702088A (es) | 1997-06-28 |
| FI971200L (fi) | 1997-05-19 |
| ES2130650T3 (es) | 1999-07-01 |
| DE69508949D1 (de) | 1999-05-12 |
| JP3606583B2 (ja) | 2005-01-05 |
| FI971200A0 (fi) | 1997-03-21 |
| US5958375A (en) | 1999-09-28 |
| ATE178592T1 (de) | 1999-04-15 |
| GR3030425T3 (en) | 1999-09-30 |
| AU3529395A (en) | 1996-04-09 |
| EE9700054A (et) | 1997-08-15 |
| US5958376A (en) | 1999-09-28 |
| EP0782565B1 (en) | 1999-04-07 |
| NO971318L (no) | 1997-08-11 |
| DE69508949T2 (de) | 1999-09-09 |
| WO1996009285A1 (en) | 1996-03-28 |
| DK0782565T3 (da) | 1999-10-18 |
| PL319367A1 (en) | 1997-08-04 |
| FI971200A7 (fi) | 1997-05-19 |
| JPH10505856A (ja) | 1998-06-09 |
| AU710934B2 (en) | 1999-09-30 |
| CA2200752A1 (en) | 1996-03-28 |
| HUT77170A (hu) | 1998-03-02 |
| NZ292974A (en) | 1999-03-29 |
| EP0782565A1 (en) | 1997-07-09 |
| SK35597A3 (en) | 1997-11-05 |
| NO971318D0 (no) | 1997-03-20 |
| GB9419206D0 (en) | 1994-11-09 |
| DE69508949T4 (de) | 1999-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2145955C1 (ru) | Иодированные арильные соединения и диагностическая композиция на их основе | |
| JP5290773B2 (ja) | 造影剤 | |
| CZ89497A3 (en) | Biphenyl compounds and a contrasting agent containing thereof | |
| JP2011500533A (ja) | 造影剤 | |
| US8323619B2 (en) | Contrast agents | |
| MXPA97002088A (en) | X-ray contrast media, yoda | |
| JP2011506286A (ja) | 造影剤 | |
| ES2243263T3 (es) | Medios de contraste. | |
| US8066974B2 (en) | Contrast agents | |
| DE19731591C2 (de) | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie | |
| CN1164225A (zh) | 碘代x-射线造影剂 | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives |