CZ402791A3 - Cyclopentane derivatives and pharmaceutical composition in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových cyklopentanových derivátů s protivirovým účinkem a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Uveden je také způsob výroby těchto látek. Vynález se zvláště týká nových analogů nukleosidů s uhlíkovým kruhem.

Dosavadní stav techniky

V současné době se při lěčení virových infekcí podává řada chemických látek, které jsou analogy nukleosidů, například 2-deoxy-5-joduridin, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin a

9-beta-D-arabinofuranosyladenin. Analogy nukleosidů s uhlíkatým kruhem jsou rovněž známa jako látky, účinné proti některým virům a v britských patentových spisech 2 129 425,

179 349 a v publikaci 3. Med. Chem., 1984, 27, 1416-21 byly již popsány analogy nukleosidů s uhlíkovým kruhem, účinné proti kmenům r.berpes simplex typ I a. II. Bylo by však žádoucí nalézt další sloučeniny s dobrým protivirovým účinkem, který by byl spojen s nízkou toxicitou.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nové analogy nukleosidů s uhlíkovým kruhem mají dobrý protivirový účinek, zejména proti virům ze skupiny Herpetoviridae a současně mají také nízkou cytotoxicitu.

Nové cyklopentanová deriváty podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I

HO kde r! znamená atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxylovou skupinu,

R znamená atom fluoru,, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, například methoxyskupinu a

B znamená purinovou bázi.

Podstatu vynálezu tvoří také soli uvedených látek a jejich solváty.

Je zřejmé, že pro farmaceutické použití budou užívány soli, přijatelné z fyziologického hlediska, avšak jiné soli mohou rovněž být použitelné například při výrobě sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska.

Vhodné fyziologicky přijatelné soli nových derivátů obecného vzorce I jsou adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, benzoová, naftoová, hydroxynaftoová, p-toluensulfonová, methansulfonová, sulfamová, askorbová, vinná, salicylová, jantarová, mléčná, glutarová, glutakonová, octová, trikarballylová, citrónová, fumarová a maleinové a také soli s anorganickými bázemi, například soli s alkalickými kovy jako soli sodné.

Je samozřejmé, že do obocu vynálezu spadají také biologické prekursory sloučenin obecného vzorce I;a jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a bázemi. Biologické prekursory jsou například metabolicky labilní estery, které jsou in vivo převáděny na vlastní účinné látky.

Pod pojmem purinová baze se rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný purin, připojený v poloze 9 purinové skupiny. Vhodnými purinovými bázemi jsou tedy například adenin-9-yl nebo zvláště guanin-9-yl, 2,6-diaminopurin-9-yl a 2-aminopurin-9-yl.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž B znamená guanin -9-yl jsou výhodnými látkami, výhodnou skupinu látek je mož no vyjádřit obecným vzorcem Ia

kde

R	znamená	atom	vodíku
R2	znamená	atom	fluoru
výhodné jsou	také	soli a

nebo atom fluoru a nebo hydroxylovou skupinu, solváty těchto látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v tautomerních formách. Například sloučeniny obecného vzorce Ia mohou exis-ítovat ve formě

OH

kde R¹ a R² význam, uvedený ve vzorci Ia.

Je zřejmé, že všechny tautomerní formy sloučenin obecných vzorců I a Ia jsou zahrnuty do vynálezu.

Je dále zřejmé, že vynález zahrnuje jednotlivé enanciomery sloučenin, obecných vzorců I a Ia a jejich tautomery a také zcela nebo částečně racemické směsi těchto enanciomerů.

Zvláště výhodné ijsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž 8 znamená guanin-9-yl, R znamená atom vodíku a R znamená hydroxylovou skupinu a jejich z fyziologického hlediska přijatelné soli a solváty, zejména l'S, 3*S, 4*S enanciomer, zvláště (1 S, 3 S, 4 S) -2*-am®no-l,9-dihydro-9-/3,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl-l-cyklopentyl/-6H-purin-6-on a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty, například hydrochlorid nebo jeho sodná sůl.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou in vitro i in vivo účinné proti kmenům herpes simplex typ I a typ II a současně mají nízkou cytotoxicitu. Při zkouškách in vitro byla užita obvyklá metoda snížení tvorby plaků a in vivo byly pokusy prováděny na myši způsobem podle publikace Ericson a další, 1935, Antimicrobial Agents-Chemotherapy, 27, 753 - 759.

Je nutno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I nemají glykosidickou vazbu, která vytváří místo chemického i biologického štěpení. Je zřejmé, že při podávání in vivo je výhodná odolnost proti glykosidickému Štěpení.

Vzhledem ke své protivirové účinnosti je možno užít sloučeniny podle vynálezu a jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska k léčbě celé řady onemocnění, způsobených viry, zejména jde o primární a opakované infekce, způsobené viry ze skupiny Herpetoviridae u lidí i é živočichů!.. Mezi choroby;:,způsobené těmito viry je možno zahrnovat záněty dutiny ústní, vyrážky, puchýřky, encefalitidy, infekce očí a pohlavních orgánů, zánětyvsítnice a záněty plic.

VYnález tedy poskytuje -sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska jako látky, vhodné pro použití v lidském i veterinárním lékařství, zvláště pro použití při léčbě<a profylaxi virových infekcí, zejména těch, které jsou způsobeny viry ze skupiny herpetoviridae, jako herpes simplex u člověka i u živočichů.

Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí nebo solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska k výrobě farmaceutických prostředků, vhodných pro léčbu nebo profylaxi virových infekcí, zvláště k léčbě a profylaxi primárních a opakovaných infekcí, způsobených viry ze skupiny Herpetoviridae u lidí i u Živočichů.

Virová onemocnění, zejména choroby, způsobené viry ze skupiny Herptoviridae je možno při použití sloučenin podle vynálezu léčit tak, že se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu, přijatelné z fyziologického hlediska.

Sloučeniny podle vynálezu je možno pro podání in vivo zpracovávat obvyklým způsobem na farmaceutické prostředky pro použití při léčbě a profylaxi virových infekcí, zejména způsobených viry ze skupiny Herpetovoridae, jako jsou infekce typu Herpes simplex. Tyto farmaceutické prostředky tvoří rovněž podstatu vynálezu. Jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát, přijatelný z fyziologického hlediska a popřípadě jeden nebo větší počet fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat například pro perorální, bukální, parenterální, místní nebo rektální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako pojivá, například akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragacanthovou pryž, sliz nebo polyvinylpyrolidon nebo také vařený škrob, dále plniva jako jsou laktosa, cukr, kukuřičný škrob,, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dále látky, napomáhající rozpadu tablety, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat běžným způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry nebo mohou být dodávány ve formě suchého prášku, určeného pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například látky, napomáhající vzniku suspenze, jako sorbitolový sirup, methylcelulosu, roztok cukru, želatinu, hydroxymethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelné tuky, dále emulgační činidla, například lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou pryž, dále nevodné nosné prostředí, například poživatelný olej, jako mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, esterifikované oleje, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybénzoáty nebo kyselinu sorbovou. Sloučeniny je také možno zpracovat na čípky, například při použití běžného základu, jako je kakaové máslo nebo některé triglyceridy.

Pro bukální podání je možno sloučeniny zpracovat na tablety nebo kosočtverečné tablety obvyklým způsobem.

Pro injekční podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na formy s obsahem jednotlivých dávek, například ve formě ampulí, lékovek, infuzí malého objemu nebo ve formě předem naplněných injekčních stříkaček, nebo také do lahviček s obsahem většího počtu dávek, Ýttomto případě se přidáflá konzervační činidlo. Může jít o roztoky, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném nosném prostředí, prostředek může obsahovat pomocné látky, například antioxidační Činidla, pufry, antimikrobiální látky a/nebo látky pro úpravu toxicity. Účinná látka může být pro tento účel dodávána také ve formě prášku, určeného ke smísení s vhodným nosným prostřédfm před použitím, například se sterilní bezpyrogenní vodou. Pevný suchý prášek je možno plnit za sterlních podmínek asepticky do jednotlivých sterilních zásobníků nebo je možno plnit asepticky sterilní roztok do zásobníku a pak jej lyofilizovat.

Pro místní podání je možno zpracovat sloučeninu podle vynálezu na mazání, krémy, emulze, prášky, pesary, spreje, aerosoly nebo kapky, například oční nebo nosní kapky. Mazání a krémy je možno zpracovat s vodným nebo olejovým základem za přidání vhodných zahušťujících látek a/nebo gelů. Základem může být voda a/nebo olej, jako kapalný parafin nebo rostlinný olej, například arašídový nebo ricinový olej.

Ze zahušťovadel je možno uvést měkký parafin, stearan hořečnatý, cetostearylalkobol, polyethylengiykoly, mikrokrystalický vosk a včelí vosk.

Emulze je možno připravit na vodná nebo olejové bázi a obvykle budou obsahovat jedno nebo větší počet emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, látek, napomáhajících vzniku suspenze nebo zahušťovadla.

Prášky pro zevní podání je možno zpracovat při použití jakéhokoliv práškového základu, jako je mastek, laktosa nebo škrob. Kapky je možno zpracovat při použití vodné nebo nevodné baze a mohou obsahovat jedno nebo větší počet dispergačních činidel, solubillzačních činidel nebo látek, napomáhajících vzniku suspenze.

Aerosolové spreje se obvykle dávkují z balení, která jsou pod tlakem při použití vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat jiné účinné složky, například antimikrobiální látky nebo konzervační látky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinnou látku v množství 0,1 až 99 % hmotnostních. Pro místní podání bude například prostředek obvykle obsahovat 0,01 až 20, s výhodou 0,5 až 5 % účinné látky.

Pro místní podání je denní dávka u dospělého v rozmezí 0,1 až 1000, s výhodou 0,5 až 10 mg. V případě rozsáhlých infekcí kůže však může být zapotřebí použít vyšší dávku účinné látky.

Pro systemické podání se denní dávka pro dospělého člověka bude pohybovat v rozmezí 5 až 5000 mg, s výhodou 50 až 2000 mg, tuto dávku je možno podat v 1 až 5 denních dávkách, například o velikosti 50 až 500 mg. V případě závažných infekcí je možno sloučeniny podle vynálezu podat ve formě nitrožilní infuse, kterou se podá například 0,01 až 10 mg/kg účinné látky za hodinu.

Sloučeniny podle^vynálezu mohou být podány v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek, například s různými dalšími protivirovými látkami.

Dále budou popsány způsoby výroby sloučenin obecného l ?

vzorce I. Není-li uvedeno jinak, mají symboly B, R a R význam, uvedený ve vzorci I. Je zřejmé, že při provádění dále uvedených reakcí může být nutné nebo žádoucí užít výchozí látky s chráněnými funkčními skupinami, po provedení reakce nebo z meziproduktu je pak nutno odštěpit ochrannou skupinu, aby bylo možno získat požadovaný produkt. Zavedení ochranných skupin a jejich opětné odštěpení je možno provést obvyklým způsobem. Například aminoskupiny je možno chránit aralkylovými skupinami, jakorbenzylovou skupinou, acylovými nebo arylovýi skupinami, například 2,4-dinitrofenylovou skupinou, odstranění ochranné skupiny je pak možno provést hydrolýzou nebo hydrogenolýzou při použití standardních podmínek. Hydroxylovou skupinu je možno chránit při použití obvyklých ochranných skupin, tak jak byly popsány například v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 nebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Uiley and Sons, 1981. Ze vhodných ochranných skupin pro

Oa hydroxylovou skupinu je možno uvést alkyl, například methyl, terč.butyl nebo methoxymethyl, aralkyl, jako benzyl, difenylmethyl nebo triíenylmethyl, dále heterocyklické skupiny, jako tetrahydropyranyl,< dále acyl, jako acetyl nebo benzoyl a také silylové skupiny, jako trialkylsilyl, například terc.butyldimethylsilyl. Hydroxylové skupiny v polohách 3' a 5' mohou být současně chráněny jedinou ochrannou skupinou, například disiloxanylovou skupinou, jako tetraalkyldisiloxanylovou skupinou, jako 1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-l,3-diylovou skupinou nebo také benzylidenovou skupinou. Ochranné skupiny na hydroxylové skupině je možno odstranit běžnými postupy. Například alkyl, silyl, acyl, a heterocyklické skupiny je možno odstranit solvolýzou, například hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí. Aralkylové skupiny, například trifenylmethyl, je obdobně možno odstranit například hydrolýzou v kyselém prostředí. Aralkylové skupiny jako benzyl, je možno odštěpit hydrogenolýzou za přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, například za přítomnosti paladia na aktivním uhlí. Silylové skupiny včetně disiloxanylových skupin je možno snadno odstranit při použití zdroje fluoridových iontů, například tetra-n-butylamoniumfluoridu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno získat různými postupy. Například při provádění způsobu A pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž B znamená guanin-9-yl a ostatní symboly mají význam, uvedený u obecného vzorce I se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

X

HO kde X znamená atom nebo skupinu, kterou je možno převést na hydroxylovou skupinu a

2

R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo sůl této látky tak, aby byl atom nebo skupina ve významu X převeden na hydroxylovůu skupinu.

Jak bylo uvedeno, může X znamenat atom nebo skupinu, kterou je možno převést na hydroxylovou skupinu například hydrolýzou. X může znamenat například atom halogenu jako chloru, aminoskupinu, alkoxyaminoskupinu, jako methoxyaminoskupinu nebo alkaxyBkupinu jako methoxyskupinu.

Je zřejmé, že výsledné látky, v nichž X znamená hydroxylovou skupinu, jsou tautomery sloučenin obecného vzorce I, v němž B znamená guanin-9-yl.

Hydrolýzu je možno snadno provést ve vodě nebo ve směsi vody a vhodného rozpouštědla, mísitelného s vodou jako alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, etheru, jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu, ketonu, jako acetonu, amidu, jako dimethylformamidu nebo sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu Rekiace snadno probíhá za přítomnosti kyseliny nebo zásady. Vhodnými kyselinami jsou například organické kyseliny, jako kyselina p-toluensulfonová a anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, dusičná nebo sírová. V některých případech je možno kyselinu užít také jako reakční rozpouštědlo, zvláště v případě, že použitou kyselinou je kyselina chlorovodíková. Vhodnou baží může být anorganická baze, například hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Hydrolýza snadno probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 150 °C, například +50 až +120 °C.

V případě, že X v obecném vzorci II znamená alkoxyamin, například methoxyamin, je možno tuto skupinu převést také na hydroxylovou skupinu působením adenosindeaminázy, popřípadě po předchozí reakci s vhodným redukčním činidlem, například amalgamem hliníku.

Rozpouštědlem pro redukci může být například ether, jako tetrahYdrofuran, popřípadě obsahující vodu, reakce probíhá při teplotě místnosti.

Adenosindeaminázu je možno přidat k roztoku sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená alkoxyamin nebo k produktu redukční reakce, to znamená ke sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená aminoskupinu, ve fosfátovém pufru, například při pH 7,5.

Podle dalšího postupu 8 pro výrobu sloučenin obecného 2 vzorce I, v němž R znamená hydroxylovou skupinu se postupuje tak, že se podrobí oxidační reakci sloučenina obecného vzorce III

(III) kde R·· ma význam, uvedený pro R ve vzorci I nebo znamená

Λ skupinu OR a 4

R znamená atom vodíku ochrannou skupinu na hydroxylové skupině a

8* znamená skupinu ve významu 8 nebo jde o chráněnou purinovou bázi, nebo sůl této látky, načež se odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina.

Oxidaci je možno provést při použití jakéhokoliv vhodného oxidačního činidla, například oxidu osmičelého ve vhodném rozpouštědle, například pyridinu. Oxidaci je možno provádět při běžných teplotách, s výhodou při teplotě místnosti.

Oxidační reakcí se získají požadované sloučeniny obecného vzorce I a jejich chráněné deriváty spolu se sloučeninami obecného vzorce IV

4 kde R , R a 8 mají svrchu uvedený význam, nebo sůl této látky. Sloučeniny obecného vzorce IV a požadované isomerní sloučeniny obecného vzorce I a jejich chráněné deriváty je od sebe možno oddělit při použití běžných postupů, k dělení je možno užít například chromatografu, jako chromatografií na silikagelu nebo preparativní chromatografii na deskách.

Při dalším postupu C pro výrobu sloučenin obecného vzor2 ce I, v němž R znamená atom fluoru se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce V

kde

8

R⁷ znamená atom vodíku, atom fluoru nebo skupinu OR a

A 7 S

R , R a R znamenají vhodné ochranné skupiny na hydroxylové skupině, nebo sůl této sloučeniny s fluoračním činidlem a pak se odstraní přítomné ochranné skupiny.

Vhodným fluoračním činidlem je například diethylaminosulfotrifluorid DAST nebo diethyl-(2-chlor-l,l,2,-trifluorethyl)amin. Reakce se provádí obvykle v inertním rozpouštědle, jako halogenované uhlovodíky, například dichlormethanolu nebo chloroformu nebo v etheru, například tetrahydrofuranu například při teplotě -70 až 0 °C. Reakci je možno také provádět při použití fluorovodíku v pyridinu nebo triethylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV při použití běžného způsobu ochrany hydroxylových skupin.

Podle dalšího způsobu D pro výrobu sloučenin obecného 2 vzorce I, v němž R znamená hydroxyskupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI

6 7 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam a

L znamená vhodný, snadno odštěpitelný amin nebo skupinu nebo sůl této sloučeniny s purinovým derivátem obecného vzorce b'h kde

8* má svrchu uvedený význam, nebo se solí této sloučeniny.

Ve svrchu uvedeném vzorci VI může L znamenat například 9 9 běžnou odštěpitelnou skuinu, jako skupinu 0S0₂R , v níž R znamená alkyl, například methyl, halogenalkyl, například trifluormethyl nebo aryl, například tollyl.

Odštěpení je možno provést v rozpouštědle, například sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu, s výhodou za přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného. Reakci je například možno provádět při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C.

Další postup E pro výrobu sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, Že se odstraní jedna nebo větší počet ochranných skupin na aminoskupině a/nebo hydroxylové skupině z příslušně chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I. Vhodné ochranné skupiny a podmínky jejich odstranění jsou známé a zahrnují svrchu uvedené skupiny a podmínky.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII

kde R⁵, R* a X mají svrchu uvedený význam a rIO je atom vodíku nebo ochranná skupina, oxidací za podmínek, uvedených u postuu B při výrobě slouče2 nin obecného vzorce II, v němž R znamená hydroxyskupinu, s následnou fluorací za podmínek, uvedených při provádění způsobu C při výrobě sloučenin obecného vzorce II, v němž Rt znamená atom fluoru, s následným odstraněním jakékoliv ochranné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R znamená hydroxy skupinu, je možno připravit také ze sloučenin obecného vzorce

VII epoxidací dvojné vazby například při použití peroxidu jako terč.butylhydroperoxidu s následným běžným otevřením epoxidového kruhu, čímž se získá diol, tj. sloučenina obec2 ného vzorce II, v němž R znamená hydroxyskupinu, s následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny. V případě, že se k epoxidaci užije terč.butylhydroperoxid, provádí se epoxidační reakce běžně za přítomnosti katalyzátoru na bázi vanadu, například vanadylacetylacetonátu.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená alkoxyamin, například methoxyamin, je možno také připravit ze sloučenin obecného vzorce VIII

(VIII)

4 7 kde R , R a R mají svrchu uvedený význam a

R znamená alkylový zbytek, například methyl, zahříváním, například na teplotu varu pod zpětným chladičem ve vodném rozpouštědle, jako alkoholu, například ethanolu a za přítomnosti vhodné baze, například l,8-diazabicyklo/5,4,0/ undec-7-enu s následným odstraněním jakékoliv přítomné ochran né skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IX

kde R³, R⁴ a R mají svrchu uvedený význam, za podmínek, které byly popsány svrchu při výrobě sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce VII a pak se zavede ochranná skupina R⁷.

Sloučeniny obecných vzorců III, VII a IX je možno připravit z příslušné sloučeniny obecného vzorce X

kde R³ a R⁴ mají svrchu uvedený význam a A znamená skupinu

kde R¹⁰, X a R mají svrchu uvedený význam, jodací, například při použití vhodného jodačního činidla, za vzniku sloučeniny jodovaného typu obecného vzorce XI

(XI)‘ kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a pak se jodovaná sloučenina obecného vzorce XI zpracuje na požadované meziprodukty obecného vzorce III, VII nebo IX.

Vhodným jodačním činidlem jsou například fosfoniom+í jodidy, například methyltrifenoxyfosfoniumjodid, jodační reakci je možno snadno provést při teplotě v rozmezí -70 až +20 °C ve vhodném rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo v amidu, jako dimethylformamidu.

Přeměnu sloučeniny obecného vzorce XI na příslušný alken je možno uskutečnit zahříváním této látky, například na teplo tu v rozmezí 50 až 80 °C ve vhodném rozpouštědle, například v pyridinu a popřípadě za přítomnosti baze, například 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-enu.

Sloučeniny obecného vzorce X, v němž R znamená skupinu QR^ a A znamená skupinu i) nebo ii) jsou známé sloučeniny nebo je tyto látky možno připravit postupy, které jsou analogické způsobům pro výrobu známých sloučenin obecného vzorce X. Podobně sloučeniny obecného vzorce X, v němž R^ znamená atomfluoru a A také znamená skupinu obecného vzorce i) nebo ii) jsou známé látky, které byly popsány v britském patentovém spisu č. 2 179 '349 nebo je tyto látky možno připravit postupy, které jsou analogické způsobům pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce X, v němž A znamená skupinu obecného vzorce iii) je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XII

λ *, kde R má svrchu uvedený význam a bud má význam R^ a R^ je atom vodíku nebo

12 R je atom vodíku a R je hydroxyl, přidáním vhodné baze, například terciárního aminu, jako triethylaminu k roztoku sloučeniny obecného vzorce XII ve vhodném rozpouštědle, například v amidu jako v dimethylform- i amidu, načež se na výslednou směs působí alkoholem obecného | vzorce ROH, v němž R má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě v případě potřeby převede skupina 2*-alfa-0H na atom vodíku, na 2^,-beta-atom fluoru nebo na 2'-beta-QH-skupinu, jak bude dále popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce XII je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XIII

kde a 11 ίο

R , R a R mají svrchu uvedený význam, reakcí s bromkyanem v rozpouštědle, například alkoholu jako methanolu při nižší teplotě, například -50 až 0 °C s případnopu následnou přeměnou 2'-alfa-OH-skupiny, v případě, že tato skupina je přítomna na atom vodíku, na skupinu 2*-beta-fluor nebo 2'-beta-0H, jak bude dále popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce-·· XIII je možno připravit ze známé sloučeniny aristeromycinu oxidací, například při použití perkyseliny jako kyseliny m-chlorperbenzoové. Skupina 2*-alfa-0H aristeromycinu může být v případě potřeby převede na na atom vodíku, na skupinu 2*-beta-fluor nebo 2'-beta-0H buď před oxidací nebo až po provedené oxidaci při použití postupů, které budou dále uvedeny.

Sloučeniny obecného vzorce VI, například látky, v nichž g

L znamená skupinu OSC^R ve svrchu 'uvedeném významu je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XIV (XIV)

kde r\ R^ a R⁷ mají svrchu uvedený význam, například sulfonací pomocí vhodného sulfonylahalogenidu obecného vzorce

R⁹S0₂Hal kde R má svrchu uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, například chloru.

Sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž R znamená atom fluoru, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XV

(XV) kde R má svrchu uvedeny význam, nebo z derivátu této látky s chráněnou hydroxyskupinou fluorací při použití vhodného fluoračního činidla, například· hydrogendifluoridu draselného s následnou ochranou volné hydro xylové skupiny v poloze 3’. Sloučeniny obecného vzorce XIV,

A v němž R znamená skupinu OR , je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XV hydrolýzou, popřípadě s následnou přeměnou skupiny 2^#-QH při použití dále uvedeného postupu s následným zavedením ochranné skupiny do skupiny 2*-beta-0H.

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XVI (XVI)

kde R⁷ má svrchu uvedený význam, oxidací při použití vhodného^!.peroxidačního činidla, například terč.butylhydroperoxidu za přítomnosti katalyzátoru na bázi vanadu, například vanadylacetylacetonátu.

Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravit ze sloučenin obbcného vzorce XVII r⁷och

(XVII) kde R⁷ má svrchu uvedený význam, za příslušných hydroxylačních podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravit z cyklopentadienů alkylaci při použití reakčního činidla obecného vzorce

R⁷QCH₂Hal kde R⁷ a Hal mají svrchu uvedený význam.

Je zřejmé, že sloučeniny, které v poloze 2* nejsou substituovány nebo které jsou v této poloze substituovány skupinou 2'-beta-fluor nebo 2 '-beta-hydroxyl je možno připravit v jakémkoliv vhodném stupni z odpovídajících sloučenin, které obsahují 2'-alfa-hydroxyskupinu. Přeměnu 2 '-alfa-hydroxyderivátu na derivát se skupinou 2'-beta-fluor je možno provést při použití podmínek, které byly svrchu popsány při postupu C.

-alfa-hydroxyskupinu js možno nahradit atomem vodíku tak, že se hydroxylová skupina převede na skupinu, kterou je možno odštěpit redukcí a pak se získaná látka redukuje, například hydridem alkylcínu jako hydridem tri-n-butylcínu za přítomnosti iniciátoru vzniku radikálů jako jsou peroxidy, 2,2-azobis(žsmethylpropionitril) nebo světlo. Vhodnou odštěpitelnou skuplnou je například skupina obecného vzorce -QC(=S)OR , v němž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, například fenyl, heteroaryl, jako imidazol nebo alylaryl o 1 až 6 atomech uhlíku alkylové části; například p-tolyl. Přeměnu hydroxylové skupina na uvedenou skupinu je možno uskutečnit například při použití arylhalogenthionmravenčanu, jako je fenylchlorthionuhličitan za přítomnosti vhodné baze, například aminu, jako pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu vrrozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu. Přeměnu 2'-alfa-hydroxyderiváty na 2'-beta-hydroxyderivát je možno uskutečnit tak, že se hydroxylová skupina převede na vhodnou odštěpitelnou skupinu L ve svrchu uvedeném významu a ta se pak nahradí nukleofilem s obsahem kyslíku za současné změny konfigurace. Tato nukleofilní substituce je dobře známou reakcí a vhodné podmínky pro její uskutečnění může zvolit každý chemik.

3e zřejmé, že může být zapotřebí chránit také další hydroxylové skupiny ve výchozím materiálu před reakcí v poloze 2*. Vhodné ochranné skupiny a vhodné podmínky pro jejich odstranění může určit každý odborník, zásadní podmínky a použitelné skupiny byly uvedeny svrchu.

V případě, že je požadována sloučenina podle vynálezu 2 nebo meziprodukt, v němž R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, například methoxyskupinu, je možno takové 2 látky připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž R znamená hydroxylovou skupinu při použití standardní etherifikace. Také v tomto případě může být zapotřebí chránit ostatní hydroxylové skupiny, přítomné ve výchozím materiálu před provedením etherifikační reakce.

Je zřejmé, že sloučeniny, připravené z výchozí látky aristeromycinu budou chirální. V případě, že je požadován specifický enanciomer obecného vzorce I, je možno jej připravit z vhodného chirálního meziproduktu 'nebo také rozdělením odpovídajícího racemátů obecného vzorce I při použití běžných postupů.

Anorganické šolirs^:bazemi je možno v případě sloučenin podle vynálezu připravit tak, že se uvede do reakce odpovídající volná baze s anorganickou baží, například hydroxidem, jako hydroxidem sodným ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je mož no připravit tak, že se na odpovídající volnou bázi působí příslušnou kyselinou obvyklým způsobem. Byziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami je možno připravit reakcí volné baze obecného vzorce I s vhodnou kyselinou za přítomnosti rozpouštědla, například esteru, jako ethyiácetátu nebo alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolú.

Fyziologicky přijatelné soli je možno připravit také z jiných solí včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I běžnou výměnou iontů.

Je zřejmé, že řada popsaných meziproduktů jsou nové látky, jde například o sloučeninu obecných vzorců II, IV, V, VI, VIII, XV a XVI, tyto nové sloučeniny tvoří rovněž podstatu vynálezu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou ve °C.

Příklady provedeni vynálezu

Meziprodukt 1 (+)(lalfa,2beta,3alfa,4alfa)-4-(2-amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-3-fluor-2-hydroxycyklopentanmethanol g (+)(lalfa,2beta,3alfa,4alfa)-4-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-3-fluor-2-hydroxycyklopentanmethanolu /jde o meziprodukt 15 z britského patentového spisu č.

179 349/ se přidají k roztoku 457 mg sodíku ve 25 ml methanolu a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se roztok zchladí a neutralizuje se přidáním 6,25 g pryskyřice DOWEX 50Wx8 v H⁺-formě. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se odpaří na pěnovitý produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, po rozetření s methanolem se získá 1,37 g výsledného produktu ve formě bílých krystalků.

^XH NMR (DMSO-d_ó) 7,90 (1H), 6,47 (2H), 5,43 (1H), 4,7 5,0 (3H), 4,0 (1H), 3,95 (3H), 3,52 (2H), 2,32 (1H), 1,95 2,15 (2H).

Meziprodukt 2 ( + ) (lalfa,2beta,3beta,5beta)-3-(2-amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-5-/((terč.butyldimethylsilyl)oxy)methyl/-2-fluorcyklopentanol

3,56 g meziproduktu 1 se přidá k míchanému roztoku 1,98 g terč.butyldimethylsilylchloridu a 3,26 g imidazolu ve 20 ml bezvodého N,fJ-dimethylformamidu. Po 1 hodině se směs dělí mezi 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, smísí se s 25 ml druhého ethylacetátového extraktu, promyje se 3 x 50 ml vody, vysuší a odpaří na krémově zbarvenou pevnou látku. Tento materiál se rozetře s etherem, čímž se získá 4,18 g výsledného produktu jako bílá krystalická látka s teplotou tání 87 až 90 °C.

¹H-NMR (OMSO-d^): 7,79 (1H), 6,39 (2H), 5,39 (1H), 4,6 - 4,9 (2H>, 3,92 (1H), 3,88 (3H), 3,63 (2H), 2,24 (1H) a 1,97 (2H).

Meziprodukt 3 (+)(l^,alfa,2'alfa,3^,beta,4^zalfa)-9-/4-/((terc.butyldimethylsilyl)oxy)methyl/-2-fluor-3-tri£enylmethoxy-l-cyklopentyl/-6-methoxy-2-trifenylmethylaraina-9H-purin

Směs 2,91 g meziproduktu 2, 5,91 g trifenylmethylchloridu a 30 g práškového molekulového síta 4A se zahřívá ve 250 ml dichlormethanu 3 dny na teplotu varu pod zpětným chladičem.. Pak se přidá ještě 1,72 g trifenylmethylchloridu a směs se zahřívá ještě dalších 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá žlutá pěna, která se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije nejprve směs etheru a petroletheru v poměru 2:1a pak samotný ether,, čímž se získá 5,21 g výsledného produktu jako bleděžlutá pánovitá látka.

Lambda max. (ethanol) 258,4 nm (E^144), 285 nm (£*123).

¹H NMR (DMSO-dg, 60°) 7,6 (1H), 7,1 - 7,5 (30H), 6,98 (1H), 4,57 (1H), 3,9 (1H), 3,77 (1H), 3,65 (3H), 3,45 - 3,65 (2H),

2,5 (1H>, 2,15 (1H), 1,86 (1H), 0,83 (9H), -0,02 (3H) a -0,06 (3H).

Meziprodukt 4 (+)(lalfa,2beta,3alfa,4alfa)-3-fluor-4-(6-methoxy-2-trifenylmethylamino-9H-purin-9-yl)-2-trifenylmethy1oxycyklopentanmethanol

0,2 ml IM tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 175 mg meziproduktu 3 ve 2 ml téhož rozpouštědla. Po 30 minutách se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi 5 ml vody a 5 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se 5 ml vody, vysuší a odpaří na žlutou pěnu. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití ethylacetátu jako elučního činidla s následným překrystalováním produktu z etheru, čímž bylo získáno 84 mg výsledného produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 220 až 222 °C.

^XH NMR (DMSO-dg, 60°) 7,64 (IH), 7,1 - 7,5 (30 H), 7,02 (IH),

4.4 - 4,7 (2H), 3,86 (IH), 3,64 (3H), 3,62 (IH), 3,15 - 3,45 (2H), 2,5 (IH), 2,16 (IH) a 1,82 (IH).

Meziprodukt 5 ( + )(1'alfa^2alfa,3 'beta,4'alfa)-9-/2-flůar*4-jodmethyl-3-triíenylmethoxy-l-cyklopentyl/-6-methoxy-2-trifenylmethy1amino-9H-purin

3,73 g methyltrifenoxyfosfoniumjodidu se přidá k míchanému roztoku 4,3 g meziproduktu 4 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, chlazenému na -65 °C. Směs se nechá v průběhu

1.5 hodiny zteplat na 0 °C, pak se přidá 0,25 ml methanolu a roztok se odpaří na oranžovou pěnu, která se dělí mezi ml vody a 125 ml etheru. Organická fáze se oddělí, promyje se 40 ml vody, vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 4,8 g výsledného produktu ve formě krémově zbarvené pěny, vzorek produktu se nechá krystalizovat z ethylacetátu, čímž se získají bleděžluté krystalky s teplotou tání 230 až 233 °C.

¹H NMR (DMSO-dg), 7,72 (IH), 7,15 - 7,55 (30H), 7,04 (IH), 4,64 (IH), 4,32 (IH), 3,78 (IH), 3,66 (3H), 2,9 - 3,15 (2H), 2,15 - 2,55 (2H) a 1,73 (IH).

Meziprodukt 6 ( + )(1== alfa,2*alfa,3 *beta)-9-/2-f luor-4-methy len-3-trif enylme thoxy-l-cy klopen tyl/-6-methoxy-2-tri feny lmethy lamino-9H-purin

Roztok 180 mg meziproduktu 5 a 37 mg 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-enu ve 2,45 pl pyridinu se míchá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří a odparek se dělí mezi 5 ml vody a 5 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se a odpaří na žlutou pěnu. Tato pěna se čistí preparativní chromatografií na vrstvě oxidu křemičitého (Whatman silica) při použití směsi ethylacetátu a petroletheru jako systému rozpouštědel, čímž se získá 74 mg produktu jako bílá pěna. Vzorek se nechá krystalizovat z etheru, čímž se získají bezbarvé krystalky s teplotou tání 267 až 268 °C.

¹H-NMR (DMSO-d_ó, 60°) 7,7 (IH), 7,1 - 7,5 (30 H), 7,02 (IH),

5,25 (IH), 5,15 (IH), 4,73 (IH), 4,37 (IH), 4,0 (IH), 3,63 (3H), a 2,8 (2H).

Meziprodukt 7 (+)(lalfa,2alfa,3beta,4beta) -a (lalfa,2beta,3alfa,4alfa)-3-fluor-l-hydroxy-4-(6-methoxy-2-trifenylmethylamino-9H—purin-9-y1)-2-trifenylmethoxycyklopentanmethaool

Roztok 100 mg oxidu osmičelého v 1 ml pyridinu se přidá k roztoku 300 mg meziproduktu 6 ve 2 ml téhož rozpouštědla.

Po 1,5 hodině se přidá ještě roztok 300 mg methabisulfidu sodného v 1 ml vody a směs se míchá ještě 18 hodin.· Pak se oranžový supernatant slije a dělí mezi 5 ml vody a 5 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 325 mg směsi výsledných isomerů jako bílá pěna. Preparativní chromatografií na vrstvě oxidu křemičitého (Whatman silica) při použití směsi chloro formu a ethanolu v poměru 15 : 1 jako systému rozpouštědel se získá méně polární lalfa,2alfa,3beta,4beta-isomer jako bezbarvá sklovitá látka.

^XH NMR (DMSO-dg, 60°) 7,52 (1H), 7,1 - 7,5 (30H), 6,94 (1H), 4,88 (1H), 4,4 - 4,75 (2H), 4,13 (1H), 3,97 (1H),

3,45 (3H), 3,1 - 3,3 (2H), 2,32 (lH),,a 1,93 (1H).

Méně polární lalfa,2beta,3alfa,4alfa-isomer se získá jako bílá krystralická látka s teplotou tání 201 až 203 °C.

^XH NMR (DMSO-dg, 60°) 7,63 (1H), 7,1 - 7,5 (30H), 6,97 (1H), 4,9 (1H), 4,61 (1H), 4,15 (1H), 3,87 (1H), 3,8 - 3,9 (2H), 3,45 (3H), 3,15 (iH), 2,4 - 2,5 (1H) a 2,17 (1H).

Meziprodukt 8 (+)91alfa,2alfa,3beta,4beta) a (lalfa,2beta,3alfa,4alfa)-3-fluor-4-/6-methoxy-2-trifenylmethylamino-9H-purin-9-yl/-2-trifenylmethoxy-1-trifenylmethoxymethylcyklopentanol

622 mg směsi isomerů meziproduktu 7 v poměru přibližně 6 : 4 se smísí s roztokem 272 mg trifenylmethylchloridu ve 30 ml dichlormethanu s obsahem 3 g práškového molekulového síta 4A a směs se nechá stát 3 dny. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 830 mg směsi isomerů jako bílá pěna. Oěleníifi chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel) při použití směsi etheru a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá méně polární lalfa,2beta,3alfa,4alfa-isomer jako bílá pěna.

lambda max (ethanol) 248,2 nm (E^ 130), 286,4 nm (E^ 118).

^XH NMR (DMSO-dg, 60°) 7,1 - 7,5 (46H), 6,81 (1H), 4,3 - 5,05 (1H), 4,91 (1H), 4,33 (1H), 3,92 (1H), 3,45 (3H), 2,93, 3,08 (2H) a 1,9 - 2,25 (2H).

Polárnější lalfa,2alfa,3beta,4beta-isomer se rovněž získá ve formě bílé pěny.

lambda max (ethanol) 259,2 nm (E^ 113), 286,6 nm (E^ 107).

¹H NMR (DMSO-dg, 60°) 7,63 (1H), 7,1 - 7,6 (45H), 6,47 (1H),

5,2 (1H), 4,51 (1K), 4,16 (1H), 3,88 (1H), 3,5, 3,61 (2H), 3,39 (3H) a 2,2 - 2,5 (2H).

Meziprodukt 9 (+)(lalfa,2alfa,3beta,4beta)-4-/2-amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl/-3-fluor-1-hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol

1,5 ml vody se přidá k roztoku 473 mg lalfa-isomeru meziproduktu 8 v '6 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 131 mg výsledného produktu jako krystalická pevná látka s teplotou tání 238 až 242 °C.

¹H NMR (DMSO-dg) 7,9 (1H), 6,48 (2H), 5,46 (1H), 4,6 - 5,2 (4H), 4,16 (1H), 3,97 (3H), 3,3 - 3,5 (2H), 2,5 (1H) a 2,06 (1H).

Meziprodukt 10 (+)(l*alfa,2alfa,3^<beta,4*beta)-9-/2,4-difluor-3-trifenylmethoxy-4-trifenylmethoxymethyl-1-cyklopentyl/-6-methoxy-2-trifenylmethylamino-9H-purin

Roztok 156 mg lalfa,2beta,3alfa,4alfa-isomeru meziproduktu 3 ve 2 ml dichlormethanu se po kapkách přidá v průběhu 5 minut k míchanému a ledem chlazenému roztoku

0,04 ml diethylaminosulfotrifluoridu v 1,5 ml téhož rozpouštědla. Po dalších 15 minutách se přidají 2 ml ledového vodného roztoku hydrogenuhličitanu· sodného a směs se míchá ještě 30 minut. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří na pěnu, která se čistí preparativni chromatografii na vrstvě oxidu křemičitého (Whatman silica) při použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako systému rozpouštědel, čímž se získá 65 mg produktu ve formě bílé pěny.

^XH NMR (DMS0-d_ó, 60 °) 7,58 (1H), 7,1 - 7,45 (45H), 6,83 (1H), 4,9 (1H), 4,38 (1H), 3,89 (1H), 3,56 (3H), 3,32 (1H), 2,72 (1H) a 2,25 - 2,55 (2H).

¹⁹F NMR (DMSO-dg, 60°) -188 a -164,5.

Meziprodukt 11

Aristeromycin-l-oxid

72,3 g kyseliny m-chlorperbenzoové se přidá k roztoku 56 g Aristeromycinu v 3,36 1 směsi vody a dioxanu v poměru 1:1a směs se míchá ve tmě celkem 20 hodin. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se zÍ3ká bílá pevná látka, která se postupně promyje etherem a methanolem, čímž se získá 49,4 g produktu ve formě bílé pevné látky. Po překrystalování z methanolu se získají bílé krystalky s teplotou tání 145 až 149 °C.

^XH NMR (DMSO-dg) 1,71, 2,26 (2H), 2,04 (1H), 3,39 - 3,57 (2H), 3,34 (1H), 4,62 - 4,8 (3H), 5,01 (1H), 8,2 (2H), 8,4 (1H) a 8,61 (1H). ]

Meziprodukt 12 (IR,2R,33,4R)-2,3-dihydroxy-4-/2-imino-l,2-dihydro/l,2,4/oxadiazol/3,2-i/purin-7-yl/cyklopentanmethanol i

Roztok 2,02 g bromkyanu ve 100 ml methanolu se v průběhu 15 minut přidá k míchané suspenzi 5 g meziproduktu 11 ve 300 ml téhož rozpouštědla, chlazené na -20 °C, přičemž vnitř ni teplota suspenze se udržuje pod -10 °C. Pak se směs v prů běhu 3 hodin nechá zteplat na 10 °C, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 30 °C. Pevný odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 6,39 g produktu jako bílá pevná látka. Po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá výsledný produkt jako bílá krystalická látk s teplotou tání 180 až 184 °C za rozkladu.

^XH NMR (DMSO-dg) 1,74, 2,33 (2H), 2,1 (IH), 3,4 - 3,6 (2H), 3,87 (IH), 4,36 (IH), 4,5 - 6,3 (3H), 4,94 (IH), 8,99 (IH), a 10,06 (IH).

Meziprodukt 1J (6aR,8R,9S,9aR)-hexahydro-8-/6-kyanimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-2,2,4,4-tetrakis(l-methylethyl)cyklopenta/f/-l,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-ol ml triethylaminu se přidá k míchanému roztoku 1 g meziproduktu 12 v 10 ml N,N-dimethylformamidu a směs se 20 minut míchá. Pak se přidá 0,5 ml methyljodidu a směs se míchá další 3 hodiny. Pak se roztok zchladí v ledu a přidá se 0,7 g imidazolu a 0,9 ml l,3-dichlor-L,l,3,3-tetraisopropyldisiloxanu a směs se míchá ještě 45 minut. Pak se směs dělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití ethylacetátu jako elučního rozpouštědla, čímž se získá 0,76 g výsledného produktu ve formě bílé pěny. Krystalizací z etheru se získají bílé krystalky s teplotou tání 206 až 210 °C.

^XH NMR (DMS0-d₆) 1,05 (28N), 1,7 (1H), 2,19 (2K), 3,75, 3,92 (2K), 4,1 (3K), 4,63 (1H), 4,90 (1H), 8,44 (1H) a 8,30 (1H).

Meziprodukt 14 (6aR,8R,9S,9aR)-hexahydro-8-/6-kyanimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-2,2,4,4-tetrakis-(l-methylethyl)cyklopenta/f/-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-ol-fenoxythiokarboxylát

Roztok 1,4 g fenylchlorthionkarbonátu v 10 ml dichlormethanuse po kapkách přidá k míchanému a směsí vody a ledu chlazenému roztoku 3 g meziproduktu 13 a 1,3 g 4-dimethylaminopyridinu ve 20 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách-se výsledný roztok zředí 10 ml dichlormethanu a postupně se promývá IM kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří na pěnu, která se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití gradientu směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 až 1 : 0. Odpařením příslušných frakcí se získá 2,9 g produktu ve formě bílé pěnyv Lambda max (ethanol) 226,3 nm (E^ 313), 286,6 nm (E^ 296).

¹H NMR (COC1₃) 8,12 (1H), 8,02 (1H), 7,48 - 7,36 (2H),

7,34 - 7,26 (1H), 7,04 - 7,14 (1H), 5,90 - 5,98 (1H), 4,97 (1H), 4,9 - 4,8 (1H), 4,22 (3H), 4,12 - 3,80 (2H), 2,42 - 2,26 (2H), 2,20 - 2,03 (1H), 1,20 - 0,96 (28H).

Meziprodukt 15 (6aR,8R,9aS)-hexahydro-3-/6-kyanimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-2,2,4,4-tetrakis(l-methylethyl)cyklopenta/f/-l,3,5,2,4-trioxadisilocin

Roztokem 2,8 g meziproduktu 14, 132 mg 2,2'-azobis('2-methylpropionitrilu) a 2,2 g hydridu tri-n-butylcínu ve 30 ml bezvodého toluenu se nechá procházet dusík. Po 1 hodině se roztok míchá pod dusíkem a současně zahřívá na olejové lázni na 76 °C. V průběhu následujících 5 hodin se po částech přidá 90 mg 2,2 '-azobis-(2-methylpropionitrilu) a 1,1 g hydridu tri-n-butylcínu. Po zchlazení se výsledný roztok zředí 20 ml ethylacetátu a postupně se promyje vodou, 1M roztokem kyseliny chlorovbdíkové, znovu vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří na sirup. Materiál se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití gradientu ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 až 2 : 1, čímž se získá 1,2 g produktu ve formě bílé pěny.

Lambda max (ethanol) 223,4 nm (E^ 305), 286 nm (E^^- jjg)

NMR (CDClj) 8,16 (ÍH), 7,97 (ÍH), 5,02 (ÍH), 4,65 (ÍH), 4,22 (3H), 4,09 - 3,70 (2H), 2,44 - 1,9 (5H), 1,2 - 0,9 (28H)

Meziprodukt 16 (IR,2S,4R)-4-/6-kyanimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-2-hydroxycyklopentaňmethanol ml 3M kyseliny chlorovodíkové se přidá k míchanému roztoku 20 g meziproduktu 15 ve 150 ml 1,4-dioxanu. Po 2,5 hodině se přidá ještě 10 ml 3M kyseliny chlorovodíkové. Po dalších 2,5 hodinách se přidá hydrogenuhličitan sodný ke zvýšení pH na rozmezí 6 až 7. Výsledná směs se odpaří na suspenzi, která se vysuší azeotropní destilací s ethanolem. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití gradientu chloroformu a methanolu v poměru «10 : 1 až 1 : 1, čímž se získá 4,4 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.

Lambda max (voda) 223,8 nm (eJ 571), 288,0 (e| 679).

¹H NMR (DMSO-dg) 8,38 (ÍH), 3,49 (ÍH), 5,03 (1H), 4,37 (ÍH), 4,69 (ÍH), 4,1 (4H), 3,60 - 3,33 (2H), 2,45 - 1,94 (4H),

1,81 - 1,65 (ÍH).

Meziprodukt 17 (lS,2S,4R)-4-/6-kyaňoimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-2-jodmethylcyklopentanol

Roztok 205 mg methyltrifenoxyfosfoniumjodidu v 0,5 ml Ν,ίΝ-dimethylformamidu se po kapkách přidá k míchanému a směsí vody a ledu chlazenému roztoku 92 mg/meziproduktu 16 v 1 ml N,N-dimethylformamidu. Po 15 minutách se chladící lázeň odstraní a roztok se míchá při teplotě místnosti.

Po 3 hodinách se výsledný roztok odpaří na sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití gradientu chloroformu a methanolu v poměru 40 : 1 až 20 : 1, čímž se získá 71mg výsledného produktu ve formě bleděžluté pevné látky.

Lambda max (ethanol) 228,4 nm (E^ 371), 236,8 nm (E^ 466).

¹H NMR (DMSO-dg) 8,90 (1H), 8,48 (1H), 5,19 (1H), 5,07 (1H), 4,10 (3H), 4,04 (1H), 3,6 - 3,3 (2H), 2,5 - 2,04 (4H), 1,84 - 1,66 (1H).

Meziprodukt 18 (1S,4R)-4-/6-kyanimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-2-methylencyklopentanol

Roztok 560 mg meziproduktu 17 v 15 ml pyridinu se za míchání zahřívá na olejové lázni na 70 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs odpaří na hnědý sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití gradientu chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1 až 2 : 1, čímž se získá 200 mg výsledného produktu jako bílá pevná látka.

Lambda max (ethanol) 228,4 nm (eJ 526), 287,2 nm (Ε³ 677).

¹H NMR (DMS0-d₆) 3,90 (IH), 8,43 (IH), 5,20 - 5,03 (4H), 4,57 (IH), 4,10 (3H), 3,08 - 2,70 (2H),a2,43 - 2,07 (2H).

Meziprodukt 19 (1'R, 4'S)-6-kyanoimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9-(3-methylen-4-trifenylmethoxy-l-cyklopentyl)-9H-purin

Míchaná směs 50 mg meziproduktu 18, 97 mg trifenylmethylchloridu a 500 mg molekulového síta 4A v 5 ml 1,2-dichlorethanu se vaří pod zpětným chladičem. Po 21 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří na sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 40 : 1, čímž se získá 80 mg výsledného produktu ve formě žluté pěny.

Lambda max (ethanol) 286,4 nm (E^ 383).

¹H NMR (DMSO-dg) 8,81 (IH), 8,23 (IH), 7,56 - 7,21 (15 H), 5,33 (IH), 5,16 (IH), 4,96 (IH), 4,69 (IH), 4,07 (3H), 3,04 2,55 (2H), 1,52 - 1,12 (2H).

Meziprodukt 20 (1S,2S,4S) a (lR,2S,4S)-4-(6-kyanoimino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl)-2-trifenylmethoxy-1-trifenylmethoxymethylcyklopentanol

Roztok 550 mg oxidu osmičelého ve 4 ml pyridinu se přidá k míchanému roztoku 1,05 g meziproduktu 19 v 10 ml pyridinu.

Po 1 3/4 hodině se přidá roztok 1,13 g methabisulfitu sodného ve 2 ml vody. Po další 1 1/4 hodině se přidá ještě rotzok 1 g methabisulfitu sodného v 5 ml vody. Po další 1,5 hodině se výsledný černý roztok slije a odpaří se na kal, který se dělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí a promyjí se vodou. Po vysu38 šení a odpaření se získá bleděžlutá pěna, která se rozpustí ve 30 ml 1,2-dichlorethanu. Přidá se 1,1 g trifenylmethylcnloridu a 11 g práškového molekulového síta 4A a směs se míchá a současně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách se přidá 0,5 ml triethylaminu a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří na sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2. Odpařením příslušných frakcí se získá 831 mg (IS,2S,4S)-derivátu ve formě pěny.

^XH NMR (DMSO-dg) 8,87 (IH), 8,27 (IH), 7,58 - 7,16 (30H),

5,44 (IH), 4,75 (IH), 4,17 - 4,04 (4H), 3,45 (2H), 2,67 - 2,53 (IH), 2,13 - 2,01 (IH), 1,35 - 1,11 (2H),

Ve výtěžku 135 mg se získá (IR,2S,4S)-derivát, rovněž ve formě pěny.

¹H NMR (DMSO-dg) 8,62 (IH), 7,98 (IH), 7,58 - 7,15 (30H),

5,11 - 4,95 (2H), 4,18 - 4,05 (4H), 3,22 - 3,05 (2H), 2,08 1,97 (2H), 1,18 - 1,2 (2H).

Meziprodukt 21 (lS,2S,4S)-4-(2-amino-6-methoxyamin-9H-purin-9-yl)-2-trifenylmethoxy-1-tri fenylmethoxymethylcyklopentanol

Míchaná směs 29 mg 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu a 130 mg (lS,2S,4S)-isomeru meziproduktu 20 ve 3,5 ml ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 hodinách se přidá 5 mg 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu. Po další 1 hodině se směs odpaří na sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60), ja_ ko eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 40 : 1. Odpařením příslušných frakcí se získá 63 mg výsledného produktu ve formě pěny.

i

.......-.......-..............................................—..............- i ¹H NMR (DMS0-d₆) 9,71 (1H), 7,57 - 7,15 (30H), 6,79 (1H),

6,36 (2H), 4,95 (1H), 4,72 - 4,58 (1H), 3,97 (1H), 3,71 (3H), 3,3 - 3,25 (1H), 3,0 - 2,93 (1H), 2,0 - 1,64 (4H).

Meziprodukt 22 (1 S,3 S,4 S)-6-kyanoimina-l,6-dihýdťo-9-/3-fluor-4-trifenylmethoxy-3-trifenyImethoxymethy1-1-cyklopentyl/-l-methoxy-9H-purin

Roztok 800 mg (IR,2S,4S)-isomeru meziproduktu 20 v 10 ml dichlormethanu, zchlazený směsí vody a ledové drti se v průběhu 9 minut přidá k míchanému a směsí vody a ledu chlazenému roztoku 320 mg diethylaminosulfotrifluoridu v 10 ml dichlormethanu. Po 19 minutách se přidá 60 mg diethylaminosulf otrif luoridu a po dalších 3 minutách ještě 10 ml směsi vody a ledové drti chlazeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po další 1 hodině se obě fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší a odpaří na pěnu, která se čistí chromatografií, čímž se získá 167 mg výsledného produktu ve formě bílé pěny.

NMR (DMSO-dg) 8,62 (1H), 8,15 (1H), 7,45 - 7,15 (30H), 5,23 - 5,07 (1H), 4,34 - 4,16 (1H), 4,08 (3H), 3,60 (1H), 3,35 (1H), 2,97 - 2,61 (2H), 2,25 - 1,83 (4H).

Meziprodukt 23 (1*S,3's,4'S)-9-/3-fluor-4-trifenyImethoxy-3-trifenyImethoxyme thy 1-1-cy klopen tyl/- N^ó-methoxy-9H-pur i n- 2, 6- di amin

Míchaný roztok 45 mg 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu a 160 mg meziproduktu 22 v 5 ml ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 2 1/4 hodině se výsledný roztok odpaří na sirup, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 80 : 1, čímž se získá 163 mg produktuwe formě bílé pěny.

¹HNMR (QMSO-dg) 9,73 (IH), 7,45 - 7,15 (3QH), 7,14 (IH),

6,34 (2H), 4,83 - 4-68 (IH), 4,23 - 4,05 (IH), 3,71 (3H),

3,61 - 3,43 (IH), 3,05 - 2,91 (IH), 2,70 - 2,5 (IH), 2,1 1,83 (IH), 1,7 - 1,52 (IH), i,13 - 0,99 (IH).

Meziprodukt 24 (3S,4S,6S)-6-/6-kyanoamino-l,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-yl/-4,-l-oxaspiro/2,4/heptan-4-ol ml 70¾ vodného roztoku terč.butylhydroperoxidu se přidají k 6418 ml dichlormethanu. Výsledná směs se vysuší síranem hořečnatým. 4,1 ml vysušeného roztoku se přidá k míchanému roztoku 2,5 g meziproduktu 18 a 23 mg vanadylacetylacetonátu v 80 ml dichlormethanu. Pak se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. V průběhu dalších 3,5 hodin se přidá ještě dalšíímnožství roztoku terc.butylperoxidu a vanadylacetylacetonátu. Po další 1 hodině se směs zfiltruje a k filtrátu se za míchání přidá malé množství siřičitanu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se opatrně odpaří na sirup, který se přidá za míchání k 200 ml diethyletheru. Filtrací směsi se pak získá 2,50 g výsledného produktu jako bleděžlutá pevná látka.

lambda max (ethanol) 228,0 nm (E^ 436), 287,0 nm (E^ 536).

¹H NMR (DMSQ-dg) 3,99 (IH), 8,50 (IH), 5,29 (IH), 5,01 <1H),

4,2 - 4,1 (IH), 4,1 (3H), 2,92 (2H), 2,5 - 2,17 (4H). !

Meziprodukt 25 (1S,2S,4S)-4-(6-kyanoimino-1,6-dihydro-l-methoxy-9H-purin-9-ylí-l,2-dihydroxycyklopent-l-ylmethylester kyseliny benzoové ' i

2,9 g 1,4,7,10,13-pentaoxacyklopentadekanu se přidá k míchané směsi 1,99 g meziproduktu 24 a 2,36 g benzoátu sodného ve 35 ml dimethylformamidu. Po 15 hodinách se přidá ještě 25 ml dimethylformamidu. Po dalších 43 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří na hnědý sirup, který se spojí s podobným materiálem z jiného pokusu a čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu. Příslušné frakce se spojí, čímž se získá 801 mg výsledného produktu ve formě pěny.

Lambda max (ethanol) 225,4 nm (e| 515),	286,0 nm (E1 409)
1H NMR (DMSO-d,)	8,84 (1H), 8,12	(2H), (1H),	7,67 4,49	(1K), 7,60 (1H), 4,09
7,52 (2H),	5,24 -	5,10	(1H), 4,91
(3H), 2,38	- 2,24	(4H).

Meziprodukt 26 (IS,2S,4S)-4-(2-amino-6-methoxyamino-9H-purin-9-yl)-1-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol

0,81 ml l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu se přidá za míchání k roztoku 1 g meziproduktu 25 ve 30 ml ethanolu. Výsledný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 3,5 hodinách se přidá ještě 0,1 ml 1,8-diazabicyklo/5.4.0/uadeo-7-enu. Po 1 hodině se roztok odpaří na hnědý sirup, který po rozetření s diethyletherem neposkytne žádný pevný produkt. Sirup se tedy čistí chromatografii na silikagelu v reversní fázi (Merck LiChroprep RP-3), jako eluční činidlo se užije směs acetonitrilu a vody a pak se provádí chromatografie na silikagelu (Merck Kieselgel 60) při použití směsí chloroformu a methanolu jako elučního činidla. Spojením a odpařením příslušných frakcí se získá 311 mg výsledného produktu ve formě bílé pěny.·.

¹H NMR (OMSO-d,) 9,74 (lil), 7,58 (1H), 6,50 (2H), 4,9 - 4,7 (3H), 4,3 - 4,1 (2H), 3,5 - 3,3 (2H), 2,15 - 1,95 (4H).

Příklad 1 (+)(l'alfa,2'alfa,3 'beta, 4 'beta.)-2-amino-l ,9-dihydΓO-9/2-fluoΓ-3,4-dihydΓoxy-4-(hydΓoxymethyl)cyklopeπtyl/-6H-puΓin-6-on

120 mg meziproduktu 9 se zahřívá 1 hodinu na teplotu 85 °C ve 4,5 mi 2N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří a odparek se uvede do suspenze ve 2 ml vody, pH se upraví na 7 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného. Výsledné krémové krystalky výsledného produktu se oddělí, promyjí vodou a vysuší ve vakuu, získá se 86 mg pevného produktu s teplotu tání 229 až 232 °C.

¹H NMR (DMSO-dg) 10,61 (IH), 7,72 (IH), 6,5 (2H), 5,44 (IH), 5,05 (IH), 4,98 (IH), 4,85 (IH), 4,62 (IH), 4,15 (IH), 3,4 (2H), 2,5 (IH) a 2,04 (IH).

Příklad 2 (+)(l'alfa,2'alfa,3 'beta,4'beta)-2-amino-l,9-dihydro-9-/2,4-difluor-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)cyklopentyl/-6H-purin-6-on

0,75 ml vody se přidá k roztoku 174 mg meziproduktu 10 ve 3 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 80 °C. Odpařením rozpouštědla a rozetřením odparku s etherem se získá krémově zbarvená pevná látka. Tento materiál se rozpustí ve 2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, roztok se 2 hodiny zahřívá na 80 °C a pak se odpaří. Odparek se rozpustí v 1 ml vody, pH se upraví na 6 přidáním IN hydroxidu sodného a roztok se odpaří na krémově zbarvenou pevnou látku. Tento surový produkt se čistí preparativni vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá 27 mg produktu ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 228 až 230°C.

¹H NMR (DMS0-d₆) 10,3 (IH), 7,74 (IH), 6,55 (2H), 5,78 (IH),

5,27 (IH), 5,05 (IH), 4,95 (IH), 4,32 (IH), 3,55 - 3,75 (2H), 2,35 - 2,3 (2H).

Příklad 3 (l'S,3's,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-/3,4-dihydroxy-3-hydroxyme thyl- l-cyklopentyl/-6H-purin-6-on

Roztok 90 mg meziproduktu 21 ve 2 ml směsi ledové kyseliny octové a vody v poměru 4 : 1 se zahřívá na olejové lázni na teplotu 85 °C. Po 30 minutách se výsledný roztok odpaří a odparek se rozetře s diethyletherem. Etherový roztok se odstraní dekantací. Zbývající bílá pevná látka se rozpustí ve 3 ml 3M kyseliny chlorovodíkové a pak se vaří pod zpětným chla dičem. Po 3 hodinách se roztok odpaří na sirup, který se suší azeotropní destilací s ethanolem. Získaná pevná látka se rozpustí v 1,5 ml vody, pH se upraví na hodnotu 6 až 7 přidáním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Čištěním produktu preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii se získá 15 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (DMSO-dg) 10,55 (IH), 7,79 (IN), 6,42 (2H), 4,91 (IH), 4,8ě - 4,73 (2H), 4,25 (IH), 4,2 (IH), 3,43 - 3,25 (2H), 2,15 1,98 (4H).

Lambda max (voda) 252,4 nm (E^ 424).

Příklad 4 (l^,S,3'S,4^<3)-2-amino-9-/3-fluor-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-l-cyklopentyl/-l,9-dihydro-6H-purin-6-on

Roztok 160 mg meziproduktu 23 ve směsi'3 ml ledové kyseliny octové a vody v poměru 4 : 1 se za míchání zahřívá na olejové lázni na teplotu 30 °C. Po 4 hodinách se výsledný roztok odpaří na pevnou látku, která se suší azeotropní

Μ destilací s ethanolem. Výsledná pevná látka se rozetře s diethylesthere, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se zahřívá za varu pod zpětným chladičem s 3M kyselinou cnlorovodikovou. Po 3 hodinách se výsledná směs zfiltruje a filtrát se odpaří na pryžovitý produkt, který se suší azeotropní destilací s ethanolem. Získá se hnědá pevná látka, která se rozetře s diethyletherem, čímž se získá světlehnědá pevná látka, která se rozpustí ve 2 ml vody a pH se upraví na 6 až 7 přidáním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá 11 mg výsledného produktu jako bílá pevná látka.

^XH NMR (DMSO-f₆) 10,61 (IH), 7,78 (IH), 6,44 (2H), 5,07 (IH), 5,02 (IH), 4,94 (IH), 4,46 - 4,26 (IH), 3,54 - 3,49 (2H),

2,47 - 2,07 (4H).

^X9F NMR (0MS0-d₆+D₂0) -166,6.

Lambda max (voda) 252,4 nm (eJ 596).

Příklad 5 (1 'S,3 *S,4 'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-/3,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl-l-cyklopentyl/-6H-purin-6-on

a) Roztok 330 mg meziproduktu 26 v 10 ml 3M kyseliny ·^ν chlorovodíkové se za míchání vaří pod zpětným chladičem. Po 45 minutách se přidá ještě 5 ml 3M kyseliny chlorovodíkové.

Po 3,5 hodinách se výsledný roztok odpaří na bílou pevnou látku, která se rozpustí ve 3,5 ml vody. Pak se pH upraví na 6 až 7 hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná směs se zfilttruje a pevný podíl se promyje 1,5 ml vody a vodným roztokem acetonu. Promývací roztoky se odpaří na pevnou látku, která se chromatografuje na silikagelu v reversní fázi (Merck LiChroprep RP-8). Odpařením příslušných frakcí a jejich spojení se svrchu uvedeným pevným podílem se získá 199 mg produktu ve formě bílá pevné látky.

Lambda max (voda) 253,2 nm (E^X 392), ^XH NMR (DMSO-d_ó) 10,6 (1H), 7,79 (1H), 6,46 (2H), 4,92 (1H), 4,73 - 4,25 (3H), 4,21 (1H), 3,45 - 3,3 (2H), 2,15 - 1,97 (4H)

b) Amalgam hliníku, připravený z 50 mg hliníkové folie se přidá k míchanému roztoku 30 mg meziproduktu 26 ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody. Po 16 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří na film, který se čistí chromatografií na silikagelu (Merck Kieselgel 60). K míchanému roztoku 1,5 mg produktu v 0,2 ml fosfátového pufru o pH 6 se přidá roztok adenosindeaminázy ze sliznice telecího střeva. Výsledný roztok se zahřeje na 37 °C. Po 1 hodině je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě, že došlo k vytvoření výsledného produktu.

c) Roztok adenosindeaminázy ze sliznice telecího střeva se přidá k míchanému roztoku 0,5 mg meziproduktu 26 v 0,1 ml fosfátového pufru o pH 6. Po 24 hodinách je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě tvorbu výsledného produktu.

Příklad 6

Farmaceutické prostředky

1) Krém pro místní podání g/100 ml

a) účinná složka 0,25

b) butylenglykol 15,0

c) glycerol 2,5

d) cetostearylalkohol 10,0

e) monostearin, tvořící samovolně emulzi 1,5

f) polyoxyethylen (2) oleylether 5,0

g) včelí vosk 3,0

h) chlorkresol 0,1 destilovaná voda do 100 ml

Voda se zahřeje na 70 °C a v ní se rozpustí chlorkresol. Složky d), e), f) a g) se společně roztaví zahřátím na teplotu 70 °C. Tavenina se přidá za míchání k vodnému roztoku. Složka a) se disperguje ve směsi složek b) a c) a přidá se k disperzi ostatních složek, zahřáté na teplotu 55 °C. Pak se směs za míchání zchladí na 35 °C.

2) Oční mazání g/100 mi

účinná složka	3,0
kapalný parafin	25,0
bílý měkký parafin	do 100,0
Bílý měkký parafin	se roztaví zahřátím na 70	°C. V ka-
palném parafinu se rozpustí účinná složka, disperze se zahře-
jenna 55 °C a za míchání	se přidá k roztavenému bílému měkké-
mu parafinu. Pak se směs	zchladí za míchání na 35	°C.
Oční kapky
	g/100 ml
účinná složka	0,5
benzalkoniumchlorid	0,01
chlorid sodný	0,85
voda pro injekční podání	do 100,0
Benzalkoniumchlorid	, chlorid sodný a účinná	složka se

rozpustí ve vodě. Roztok se zfiltruje, filtrát se plní za aseptických podmínek do vhodných sterilních nádobek pro oční kapky.

4a) Tableta pro perorální podání mg/tableta % hmot.

hydrochlorid účinné	složky	ekvivalent 100 mg účinné složky	40,4
laktosa		100 mg	37,0
kukuřičný škrob		50	13,5
polyvinylpyrrolidon		'2	0,75
sodná sůl glykolátu	škrobu	7	2,6
stearan hořečnatý		2	0,75

Účinná složka a kukuřičný škrob se protlačí sítem o 40 mesh. Kukuřičný škrob se smísí s účinnou složkou v mísícím zařízení. Připraví se vodný roztok polyvinylpyrrolidonu s obsahem 5 až 10 g této látky ve 100 ml vody. Tento roztok se přidá k práškovému materiálu a směs se granuluje. Granulát se protlačí sítem o 12 mesh a pak se suší v peci nebo ve vířivé vrstvě. Suchý granulát se protlačí sítem o 16 mesh, přidá se sodná sůl glykolátu škrobu a stearan horečnatý, předem prosáté sítem o 60 mesh. Směs se lisuje na automatickém tabletovacím stoji. Tablety je možno povlékat tenkým povlakem polymeru, nanášeným obvyklým způsobem. Povlak může obsahovat také pigment.

4b) Tableta pro perorální podání

	mg/tableta	% hmot.
hydrochlorid účinné složky	ekvivalent 100 mg účinné složky	36,3
mikrokrystalická celulosa	133	61,0
sodná sůl glykolátu škrobu	6	2,2
stearan horečnatý	'2	0,5

Účinná složka a mikrokrystalická celulosa se prošije sítem o 40 mesh. Sodná sůl glykolátu škrobu a stearan hořečnatý se prošijí sítem o 60 mesh. Oba prášky se smísí ve vhodném mísícím zařízení na homogenní směs. Tato směs se lisuje na automatickém tabletovacím stroji. Tablety mohou být povlékány tenkým povlakem polymeru, který se nanáší obvyklým způsobem a může obsahovat pigment.

5) Kapsle pro perorální podání mg/kapsle % hmot.

hydrochlorid účinné složky ekvivalent 100 mg účinné složky 43,6 bezvodá laktosa 126 50,4 stearan hořečnatý 2 0,8 sodná sůl glykolátu škrobu 13 5,2

Všechny složky se prošijí a mísí ve vhodném mísícím zařízení. Směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny při použití automatického zařízeni.

6) Sirup pro perorální podání hydrochlorid účinné složky sacharosa citrátový pufr methylhydroxybenzoát propylhydroxybenzoát barvivo (případná složka) chutová látka (příp.složka) destilovaná voda do g/100 ml ekvivalent 1,0 g účinné složky 60,0 k dosažení pH 4,0 0,15 0,02 podle potřeby podle potřeby

100,0

Sacharosa a hydroxybenzoáty se rozpustí ve vodě za mírného zahřátí .·. Směs se zchladí, rozpustí se v ní pufr, hydrochlorid účinná látky a zbývající složky. Zkontroluje se pH a popřípadě upraví a roztok se doplní na požadovaný objem a pak se plní do vhodných lahviček.

7) Suspenze pro perorální podání g/100 ml účinná složka sorbitan monooleát sacharosa karboxymethylcelulosa methylhydroxybenzoát propylhydroxybenzoát citrátový pufr barvivo (případná složka) chutová látka ( -'*-) destilovaná voda

5,0

1,0

60,0

3,0

0,15

0,02 k dosažení pH 7,0 podle potřeby podle potřeby do 100,0.

Sacharosa a hydroxybenzoáty se rozpustí ve většině vody za zahřátí. Roztok se zchladí a v části vody se za míchání disperguje karboxymethylcelulosa. Sirup a karboxymethylcelulosový gel se smísí. Sorbitan monooleát a pufr se rozpustí za míchání ve vzniklé disperzi a ve výsledné směsi se disperguje jemně prášková účinná složka. Přidá se barvivo a chu lová látka podle potřeby. Pak se zkontroluje pH a popřípadě se upraví. Směs se doplní na požadovaný objem a plní se do vhodných nádobek.

8) Prášek pro zevní podání % hmot.

účinná složka oxid křemičitý kukuřičný škrob

3,0

2,0 do 100,0

Účinná složka, oxid křemičitý a kukuřičný škrob se prošijí a pak se smísí ve vhodném mechanickém mísícím zařízení. Výsledná prášková směs se plní do vhodných obalů.

Ve svrchu uvedených příkladech farmaceutických prostředků byl jako účinná složka použit (l*S,3*S,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-/3,4-dihydroxy-3-hydroxymethy1-1-cyklopenty1/-6H-purin-6-on. Další sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky obdobným způsobem.

Zastupuje:

JUDr. Zdeňka KOREJZOVÁ advokátka

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Cyklopentanové deriváty obecného vzorce I

   HO kde

   R³ znamená atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxylovou skuinu,

   R znamená atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, například methoxyskupinu a

   B znamená purinovou bázi.
2. 2. Cyklopentanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž 3 znamená adenin-9-yl, guanin-9-yl, 2,6-diaminopurin-9-yl nebo 2-aminopurin-9-yl.
3. 3. Cyklopentanový derivát podle náorku 1 obecného vzorce I, v němž 3 znamená guanin-9-yl.
4. 4. Cyklopentanový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž 8 znamená guanin-9-yl, R^ znamená atom vodíku nebo atom fluoru a R znamená atom fluoru nebo hydroxylovou skupinu.
5. 5. (1'S,3 *S,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-/3,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl-l-cyklopentyl/-6H-purin-6-on a jeho soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska.
6. 6. Použití cyklopentanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí a solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití k léčbě a profylaxi virových infekcí, zvláště infekcí viry ze skupiny Herpetoviridae u lidí i u zvířat.
7. 7. Farťíceutický prostředek pro léčbu virových onemocnění, zvláště infekcí viry ze skupiny Herpetoviridae v lidském i veterinárním lékařství, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje cyklopentanové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 nebo jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska spolu s nosiči nebo pomocnými látkami, přijatelnými z fyziologického hlediska.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je vhodný pro perorální, bukální, parenterální, místní nebo rektální podání.
9. 9. Sloučeniny obecného vzorce II (II)

   HO : 2 kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1 a

   X znamená atom nebo skupinu, kterou je možno převést na hydroxylovou skupinu.
10. 10. Sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 9; v nichž X znamená atom halogenu, zbytek alkoxyaminu nebo alkoxylovou skupinu.

    Zastupuje:

    PV 4027-91 (I)