CZ390897A3 - Přípravek pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagregovaného erytropoetinu - Google Patents
Přípravek pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagregovaného erytropoetinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390897A3 CZ390897A3 CZ973908A CZ390897A CZ390897A3 CZ 390897 A3 CZ390897 A3 CZ 390897A3 CZ 973908 A CZ973908 A CZ 973908A CZ 390897 A CZ390897 A CZ 390897A CZ 390897 A3 CZ390897 A3 CZ 390897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- epo
- polymer
- composition according
- erythropoietin
- buffer
- Prior art date
Links
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 224
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 222
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 222
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 222
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 25
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 25
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 25
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 21
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 20
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 20
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical group N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- -1 anionic ion Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical group [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 12
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 6
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- SAZUGELZHZOXHB-UHFFFAOYSA-N acecarbromal Chemical group CCC(Br)(CC)C(=O)NC(=O)NC(C)=O SAZUGELZHZOXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIOAEVPMYCHKX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(O)=O ONIOAEVPMYCHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- CAVWSTLONPAPQG-UHFFFAOYSA-L zinc acetic acid sulfate Chemical compound C(C)(=O)O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Zn+2] CAVWSTLONPAPQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Closed-Circuit Television Systems (AREA)
Description
Přípravek pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagregovaného erytropóetinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravku pro kontrolované uvolňováni biologicky aktivního neagregovaného erytropóetinu (EPO).
Dosavadní stav techniky
Erytropoetin (EPO) je glykoprotein, který je možno izolovat z moci, nebo je možno jej syntetizovat metodou rekombinačnihó genetického inženýrství. Je ..používán jako. aktivní látka způsobující zvýšení počtu červených krvinek. Běžná tyorba červených krvinek vyžaduje sekreci erytropóetinu; v ledvinách. Erytropoetin řídí vznik a diferenciaci .populace kmenových buněk V kostní, dřeni, stimuluje syntézu hemoglobinu v dospívajících ěrythroidních buňkách, urychluje uvolňování červených krvinek z kostní dřeně do krevního oběhu a tím zvyšuje celkové množství čeřvéných krvinek. EPO je Obvykle používán pro léčení ánemie, zvláště je-li ariémie spojena se Selháním ledvin. V Současné době je pro udržování · dostatečné, 'koncentrace EPO v krevním séru tato látka podávána ve formě vodných roztoků subkutánně nebo intravenóžiiě třikrát týdně. - ... -U nemocných,- -kterým -je·>·--dlouhodobě- -podáván- :-EPO- ve formě -injekcí, dochází k výraznému kolísání jeho koncentrace v séru, tento způsob aplikace je rovněž píro nemocného nepohodlný.
Aby byly vyřešeny přóblémy Spojené s Opakovaným inj ikováním vodných roztoků, byly činěný pokusy navrhnout přípravky obsahující větší dávky EPO, než jsou dávky používané v injekcích, ze kterých by se EPO uvolňoval in vi.vo po dobu jednoho týdne nebo delší.
Nevýhodou těchto přípravků však je, že obvykle je· rychlost .uvolňbyání na počátku příliš vysoká, poté však klesá na příliš 2 • · ··♦ Μ • · · * I · nízké hodnoty. Dále se po uplynutí několika dnů Vlivem vysoké koncentrace EPO v těchto přípravcích pro kontrolované uvolňování projevuje tendence molekul ÉPO (monomeru) ke tvorbě agregátů, které jsou ha roždí! od monomeru EPO in vivo imunógenní.
Proto existuje potřeba vyvinout prostředky pro .kontrolované uvolňování biologicky aktivního EPO in vivo, které by po dobu uvolňování EPO nevyvolávaly imunitní odezvu.
Podstata vynálezu Stručný popis vynálezů Přípravek pro kontrolované uvolňování podle tohoto vynálezu sestává z pólyměrní matrice tvořené biokompatibilním polymerem a z částeček biologicky aktivního EPO stabilizovaného proti agregaci, které. jsou rožptýleny V tomto biokompatibilním polymeru.
Způsob podle tohoto vynálezu, kterým je získáván přípravek pro kontrolované uvolňování neagregovaného EPÓ spočívá v rozpuštění biokompatibilního polymeru v rozpouštědle tohoto polymeru, kterým vzniká jeho roztok, v dispergaci částeček biologicky aktivního EPÓ stabilizovaného proti agregaci v po!ymerním roztoku a v následném ztužení polymeru, kterým se vytvoří polymexní matrice obsahujíc! disperzi zmíněného EPO. Výhodou tohoto přípravku pro kontrolované uvolňování EPO je delší doba trvání stálých koncentrací EPO v krvi, snížení počáteční-cň - vysokých koncentrací - ΕΡΘ - na počátku·: uvolňování- -a zlepšení léčebných účinků, způsobené odstraněním kolísáni v koncentracích EPÓ v krevní plazmě. Výhodou je rovněž skutečnost, že aplikace je pohodlnější pro nemocného, protože se snižuje počet injekcí. Výhodou je dále možnost použití menších množsiví EPO ve srovnání s množstvími, která jsou potřebná při aplikaci běžnými injekcemi, protože koncentrace EPO jsou udržovány na hodnotách bližších prahovým terapeutickým koncentracím. - 3
• · * • «I • * • I • * • · *> • « k é ι • · · · · • · ·*9 I · * · I * I ♦ ··* ·· »·
Stručný popis obrázků
Na obr. 1 je znázorněna závislost a) celkového množství uvolněného monomerního EPO na čase, b) celkového množství uvolněného EPO (monomerni. EPO plus agregovaný EPO) na čase, č) podílu ĚPO v procentech., který je uvolňován jako monomer v časovém intervalu ohraničeném daným experimentálním bodem a·bezprostředně předcházejícím experimentálním bodem. Jedná se o uvolňování in vitro v HEPES-puf tu z mi krosfér neblokovaného póly (fakt iúu^co- giykolidu) (PLGÁ, molekulová hmotnost 10 000), obsahujícího 10 hmot. % MgCO-j a 5 hmot. % směsi Aral z příkladu-1. Celková doba měření byla -28 dní.
Na obr. 2 je znázorněna závislost a) celkového množství uvolněného monomerního ĚPO na čase, b) celkového množství uvolněného EPO (monomerni EPO .plus agregovaný ÉPO) na čase, c) podílu EPO v procentech, který je uvolňován jako monomer.. Jedná se o uvolňování in vitro v HEPES - puf r.u z mikrosfér neblokovaného PLGA, (molekulová hmotnost 10 000), Obsahujícího 10 hmot. % MgCO-j a 5 hmot. % směsi Am7 z příkladu 1. Celková doba měření byla 28 dní.
Na obr. 3 je znázorněna závislost a) celkového množství uvolněného mononierního EPO na Čase, b) celkového množství uvolněného ÉPO (monomerni EPO plus agregovaný EPO) na oase, c) podílu EPO v proceň těch, který je uvolňován jako monomer·. Jedná se o uvolňování in vitro v HEPES-pufru z mikrosfér neblokovaného PLGA, (molekulová hmotnost 10 000 Dalton), Obsahujícího 10 hmot. % MgCOj a 5 hmot. % směsi Žni z příkladu-1.-Celková doba měření bylá 28- dní ;-------- - --** ------------
Na obr. 4 je znázorněna závislost podílu retikulocytů v krvi krys, které byly podrobeny, nebo nebyly podrobeny, proceduře. CS/HC, a -kterým bylo ve dni 0 subkutánně injikováho 10 000 jednotek EPO obsaženého v mikrosférách . pro kontrolované uvolňování RMAm7, popsaných v. přikladu 5, a kterým bylo vě dni 28 inj ikpvário 2000 jednotek EPO ve formě vodného roztoku. Celková doba měření byla 28 dní.
Na obr. 3 je znázorněna · závislost koncentrace (v lU/ml) EPO v krevním séru krys, kterým byly subkutánně aplikovány různě 4 4 4 4 I * · · » · ·« • · · · 4 • 4 * 4* 4 * mikrpsféry obsahující EPO, popsané v příkladu 3. Celková doba měření.byla 28 dní.
Na obr. 6 je znázorněna časová závislost podílu retikulocytů v krvi krys, kterým bylo subkútánně in.jikováno 10 00.0 mikřosfér podle přikladli 2, obsahují cích směs AM7 z příkladu 1 v. neblokovaných polymerech s molekulovou hmotností a) 10 000 'Dálton,' bj 31 000 Dalton ňébo c) 48 000 Dálton. Celková doba měření byla 28 dni.
Podrobný popis vynálezu
Termín erytroptíetin (EPO), jak je užíván v tomto dokumentu, znamená všechny formy ÉPO, jako jé EPO-a a ΕΡΟ-β. EPO může být získáván ze surovin živočišného původu, nebo může být vyráběn způsobem.popsaným v patentu USA Č. 4 703 .008. EPO používaný při postupech podle tohoto vynálezu je biologicky aktivní ÉPO v molekulární (monomem í t.j. neagregované) formě. Typickou vlastností monoroěrního EPO je to, že není imunogenní.
Agregované molekuly EPG mohou ztratit svoji schopnost být biologicky aktivní a stimulovat tvorbu červených krvinek. Agregovaný EPG může dále vyvolávat imunitní odezvu, jejímž důsledkem je tvorba protilátek proti EPO. Tím může být snížena účinnost dlouhodobé léčby pomocí EPO. Navíc může agregovaný EPO stimulovat autoimunitní odezvu na vlastní EPO.
Kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagrégovanéhp rytropoetinu umožňuje, aby Se v krevním . séru udržovaly měřitelné koncentrace biologicky, akt-ivního monomemího EPO po delší dobu než při přímé aplikaci vodných roztoků EPO. S výhodou je doba, po kterou probíhá kontrolované uvolňováni, týden nebo déle něž týden, výhodněji je. tato doba dva týdny nebo více.
Kontrolované uvolňováni biologicky aktivního neag-regóvaného EPO z polymerní matrice může být nepřerušované nebo přerušované, rychlosti uvolňování mohou být relativně stálé, nebo se mohou měnit. Stálost, rychlosti uvolňování a dosahované koncentrace mohou být . m.j. dosazeny .použitím jednoho nebo více typů .polymerních přípravků, koncentraci EPO v těchto přípravcích - 5 Μ « • · • * · I » · *· · ·« • · V · « · 9 • · ·
• * I ·· ·««· *» Μ 9 9 9 9 * Φ* • · · « · • · * a-/nebo volbou vhodných vehikul. V tomto dokumentu uváděný erytropoetin, ktér.ý je stabilizován proti vzniku agregátů., je tvořen biologicky aktivním monomem ím . EPO, který je stabilizován proti agregaci alespoň jedním protiagregačním činidlem. V jednom .provedení jsou jako materiály, vhodné jako stabilizátory proti agregaci, používány látky, které snižují rozpustnost EPO ve vodných kapalinách, jako je PBS, HEPES nebo tělní těkutiný (např. lymfaj. Tím se lokální koncentrace EPO udržuje v oblasti nižších koncentrací, než jsou koncentrace, při kterých dochází k výrazné agregaci molekul EPO. Lokální koncentrace EPO znamená ve smyslu tohoto dokumentu koncentraci EPO uvnitř, mezi nebo. v bezprostředním okolí mikročástic pouzíváných pro kontrolované uvolňování, této látky. V jiném provedení jsou vhodnými protiagregačními činidly cukry, které z neznámých důvodu zabraňuj i výraznější agregaci monomerního EPO. Významná agregace je agregace v takovém rozsahu, který přesahuje 1,0 % počátečního množství enkapsulovaného monomerního EPO. S výhodou je míra agregace udržována pod 5 % původně přítomného množství EPO. Výhodněji je míra agregace udržována pod 2 % původně přítomného množství EPO. Bližší informace týkající se míry agregace pozorované při kontrolovaném uvolňování prováděném postupy podle tohoto vynálezu se nacházejí v příkladech 3 a 4. V jednom provedení je použitím prot iagiregačriiho činidla dosahováno snížení rozpustnosti EPO jeho srážením ž vodného prostředí- a- v důsledků-toho udržováním- nízké-lokální 'koncentrace*" EPO: Vhodnými materiály, kterými se dosahuje vysráženi proteinu bez toho,, že by zároveň byl denaturován jsou solí Hofmeisterovy řady srážéděl krevních globuliiiů (neboli "vysolovaeí soli”), uvedené v knize Thomase E. Creightona: "Proteihs: Structures and
Molecular Principles", str. 149 až 150. (vydáno V.H. Freeman and
Company, New York). Vysolovacími solemi, vhodnými pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou nápř-íklad solí, které obsahují jeden nebo více kationtů Mg^*, Li* Na*, K*, NH*^, nebo . ,o O __ soli Obsahující jeden nebo více aniontů SO4 · , HPO^- acetátový - .6 - .6 • * * • * • • • • * Ml • ♦ • t Μ « t · * · ·» • · ♦ · · « * · anion, citrátový anion, šfavelanový anion, Cl , NO^-, I , 0104", a SCN". V jiném provedení je protiagregáčním činidlem cukr nebo cukry, jako napřiklad mannitol.
Vhodnost požití určité látky jako prot iagregačního činidla stabilizujícího roztoky BPO může být odborníkem v této oblasti Stanovena použitím řůznýčh metodik, jako jé SEC, elektroforěza s použitím polyarylamidového gelu (polyaerylamidé gel electrophoresis - PAGE-.) a zkoušky úč-ínk-u proteinu uvolněného z částeček obsahujících ÉPG a příslušné protiagregační .činidlo, případně trvání uvolňování z přípravků pro kontrolované uvolňování, které jsou popsány v příkládu 3.
Vhodnými částečkami biologicky aktivního érytroproteinu stabilizovaného .proti agregaci jsou pevné částečky získané lyofdlizácí, vymrazováním, lisováním a jakýmkoliv jiným způsobem, vhodným pro přípravu pevných částic zě Směsi dvou složek (např. ze směsi EPO á protiagregačniho Činidla), z nichž jedna není odolná zvýšeným teplotám.
Je-li biologicky aktivní a proti agregaci stabilizovaný EPO lyófilizován, je výhodné, aby tento EPO rovněž obsahoval pufr, který udržuje pH v rozmezí, ve kterém nedochází k významným ztrátám biologické aktivity v důsledku změn pH, které nastávají během lýofilizace. Vhodným pH je pH v rozmezí 4,0 až 8,0. Preferováno je pH v rozmezí 5,0 až 7,0. Vhodných hodnot pH se zpravidla dosáhne použitím vodných puftů, jako je například hydrogenuhličitan sodný. Příklady vhodných pufrů jsou fosfátové puf ry, citřátqvě pufry á. jejieh kombinace. .Část ice EPO může......rovněž obsahovat - j iná aditiva, jako jsou stabilizátory a aditiva zvětšujíc! objem. Stabilizátory jsou přidávány pro udržování účinnosti EPO po celou dobu jeho uvolňování. Vhodné stabilizátory, například cukry, aminokyseliny, mastné kyseliny a povrchově aktivní látky jsou .známy odborníkům v příslušné oblasti. Množství použitého stabilizátoru se určí na základě hmotnostního poměru k EPO. Hmotnostní poměr pro aminokyseliny., mastné kyseliny a cukry, jako je sacharóza, iiíaltóza., inulin, dextran a heparin je. obvykle 1:1 až 20:1. Pro povrchově aktivní látky, jako je Tween™ - 7 - 7 »» ·· • * * · * * Μ ··· « · • » ·· « · *f « • · · · • * » • · · · • « * Μ ·««· Τ*Μ a PlurOňic1 je hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k EPO obvyklé 0,01:1 až 1:1.
Aditivy zvyšujícími objem js.ou běžné inertní materiály. Vhodná aditiVa zvyšující objem jsou známa odborníkům v daně oblasti.
Polymery vhodné pro vytvářeni polymeřní matrice pro kontrolované uvolňování při postupech podle tohoto vynálezu jsou biokompatibilní polymery., ktérě mohou být buď biodegrádovatelné nebo nebiodegradbvatelhé, nebo jejich směsi a.kopplymery.
Termín ”biodegradovatélný”, jak je užíván v tomto dokumentu, Znamená, že příslušná kompozice je iri vivo degradována nebo érodována za vzniku chemických sloučenin o nižší molekulové hmotnosti. K degradaci může docházet enzymatickými, Chemickými a fyzikálními -procesy. Vhodnými biókoinpatibilními a Zároveň biodegradbvatelnými polymery jsou například polylak-tidy, polyglykolidy, poly(laktidy-co-glýkoiidy), kyselina polyroléčná, kyselina polyglykolová, kopolyméry kyseliny mléčné a glykolové, polykaprolakton, bpolykarbonáty, polyesteramidy, polyanhydridy, pplyaminokyšeliny, polyorthoestery, polykyanoakryláty, poly-(p-dioxanon), polyalkylenoxaláty, biodegrádovatelné polýurethány a jejich, směsi a kopolyméry. B i. ok om pa t i b i 1 nimi ' neb i ode-.gradovátelnými polymery, vhodnými pro použiti podle tohoto vynálezu, jsou něbioděgrádbvatelné polymery zvolené ze skupiny tvořené polyakryláty, kopplymery ethylen-vinylacetát, estery celulózy, nedegrádpváťelné polyurethány, polystyreny, polyvinylChlorid, polyví nylfluorid, póly(vinylimidazol), chlorsulfonované polýolefiny, polyethylenoxid, jejich směsi —a- kopolyméry,. - -----------τ·---------.----------- -------« — - -- -- - -
Polymer nebo polymeřní matrice jsou biokompatibilní, jsou-li polymer nebo jakékoliv produkty.vznikající jeho degradací pro - pří jemce netox ické a nemají-li na příjemce· žádný významný škodlivý nebo nepříjemný vliv, jakým je například imunitní reakce v místě, kde tato látka byla iňj i kována.
Koncové skupiny· polymeru mohou .být dále modifikovány. Tak například mohou být polyestery buď blokovány nebo neblokovány, nebO.se může jednat o směs blokovaných a neblokovaných polymerů. Blokované polymery jsou běžně Známy z dosavadního stavu - 8 - 8 — ·* w v ** V • · • · ♦ ♦ t ·♦· ·«
• ♦ «I M II • · · · · · · • * f * ·· • * · ··· · · • · * · · ·· ♦·« ·· ·· techniky, zvláště še jedná o polymery s blokovanými kárboxylevými skupinami. Obecně jsou blokující skupiny odvozený od iniciátoru polymerace. Neblokovanými polymery jsou obvykle polymery s jejichž koncovými skupirtanii jsou kar boxy ly. Přijatelné molekulově hmotnosti polymerů používaných při postupech podle tohoto vynálezu niohou být určovány osobou, která je zkušená v daném Oboru. Je třeba při tom brát v úvahu takové faktory, jako je · požadovaná rychlost degradace polymeru, fyzikální vlastnosti jako je . .mechanická pevnost a rychlost rozpouštěni polymeru v rozpouštědle- Obvykle je přijatelné rozmezí molekulových hmotností 20.00 Dal ton až 2 000 000 Dalton. V preferovaném provedení je .polymerem degrado.vate 1 ný polymer nebo kppolymer. Ve více preferovaném provedeni, je polymerem póly(laktid-eo-glykolid) (dále "PLGA") s poměrem laktid.rglykblid 1:1 a s molekulovou hmotností 5000 až 70 000 Dalton. V ještě více preferovaném provedení tohoto vynálezu je molekulová hmotnost PLGA 10 000.
Množství EPO, který je Obsažen v jedné dávce liiikrosfér obsahujících biologicky aktivní EPO stabilizované proti ágregaci, používaných píó kontrolované uvolňování nebo v alternativní lékové formě vhodné pro kontrolované uvolňování léčiv je terapeuticky á prófylaktieky účinně množství, které může určit osoba zkušená v daném oboru s přihlédnutím k takovým faktorům jako jsou tělesná hmotnost, stav pacienta., typ použitého polymeru· a rychlost uvolňování z tohoto polymeru. V jednom z provedení obsahuje přípravek pro kontrolované uvolňování EPO obsahovat 50 hmot. % biologicky účinného EPO ve f ormě-částeček, stabi 1izovahého-prot i - agregaci: Množst ví EPO ve formě.částeček, které je použito, závisí na požadovaném účinku, předpokládaných koncentracích uvolněné látky a době po kterou bude docházet k uvolňování EPO. Preferovaný Obsah částeček EPO je 0,1 až 30 hmot. %. Více preferovaným obsahem částeček EPO je 0,1 až lOhmotNejvíce préférOváným· Obsahem částeček EPÓ je 5 hmot. V jiném prpvedeňí obsahuje přípravek pro kontrolované uvolňování EPO rovněž biokompatibilní složku s kationtem kovu, která není obsažena v biologicky aktivních a proti agregaci stabilizovaných částečkách EPÓ, ale je rozptýlena v polymeru.
Složka obsahuj íc-í kation kovu je složkou jejíž součástí je alespoň je alespoň jeden druh kátiontu kovů s více náboji (s nábojem +2 a vyšším) v nédisociováném stavu, nebo v částečně d i sdělovaném, stavu.. Vhodnými sloučeninami kovů j sou napří klad soli kovů, hydřóxydy kovů a bazické soli slabých kyselin a hydroxy.dů kovů (s pH 7 nebo vyšším) . $ výhodou je náboj kátiontu kovu +2.
Složka s kat iontem, kovu je biokdmpat. i b i ln i., je-li při použitém dávkování pro příjemce netoxická a nevýkazuje-li ha příjemce žádný významný škodlivý nebo nepříjemný vliv, jakým je například imunitní reakce v místě, kde byla injikována. Složka s kationtem kovu může případně obsahovat' kation nebo aňion, který je ob sázen v pr ot iag regačníin činidle v částečkách EPO. Tato složka s katióntem kovu. působí ták, že ovlivňuje průběh uvolňování EPÓ z polymerní matrice přípravku pro kontrolované uvolňování a může rovněž zvyšovat stabilitu EPO v přípravku. Při tomto modulovaném uvolňování EPÓ je alespoň jeden parametr charakterizující uvolňování, jako je například počáteční rychlost uvolňování, rychlost uvolňování v' období následujícím po počátečním období, doba uvolňování a/nébo množství uvolněného EPO, odlišný od charakteristických parametrů uvolňování EPO v případě, že polymerní matrice neobsahuje dispergovanou složku s kationtem kovu.
Složka s katióntem kovu používaná pro modulaci uvolňování obsahuje obvyklé alespoň jeden kátion kovů s více náboji. Příklady kátiontu kovů vhodných modulovat uvolňování EPO jsou .dále .uvedené -sloučeniny-nebo •'Tátky tyto sloučeniny obsahuj í čí , například: Mg(0H)2, MgC03 (jako 4MgC03.Mg(OH)2-5H20), ZnC03 (jako je 3Zn(0H)2.2ZnC03) CaC03, Žn3(C6H507)2, Mg(OAc)2,.MgS04, Zrr(OAc) 2, ZnS04, ZnCl2, MgCl2, a Mg3 (CgHgOy) 2. Vhodný hmotnostní poměr složky s katióntem kovu k polymeru je 1:99 až 1:2. Optimální poměr závisí na použitém polymeru a na použité složce s katióntem kovu. Polymerní matrice .obsahujíeí dispergovanou Složku s katióntem kovu, schopnou modulovat uvolňování biologicky aktivní látky z polymerní matrice je dále popsána v přihlášce vynálezu USA, č. 08/237 057, podané 3. května 1994 a v přihlášce, vynálezu PCT/US95/05511, které jsou v řízení současně s touto přihláškou vynálezu a které jsou zde uvedeny jako odkazy. V.ještě dalším provedení je v míkročástečce obsažena alespoň jedna látka tvořící póry, jakou je například vodbirozpustná sůl, cukr nebo aminokyselina, jejíž přítomnost způsobuje změnu struktury mikročástbčky. Koneentřacě látky tvořící póry, přidané do roztoku polymeru je 1 až 30 hmot. %. S výhodou obsahuje hebiódegradovatelná. pólyměrní matrice podle tohoto vyriálézu. alespoň jednu látku tvořící póry.. Přípravek .pro kontrolované uvolňováni EPO podle tohoto vynálezu může být formován do různých tvarů jako je folie, granule, válec., disk nebo mikročástice. Terminem "mikročástice", jak je užíván v tomto dokumentu* se rozumí polymerni přípravek ve formě částice s průměrem nižším než 1 mm, ve které jsou rozptýleny částečky biologicky aktivního ĚPO stabilizovaného proti agregaci. Mikročástice může mít sférický tvar, tvar odlišný od sférického, nebo tvar. nepravidelný. S výhodou má mikročástice tvar mikrosféry. Obvykle je velikost mikročástic taková, aby bylo možno je injikovat. Preferovaiiány jsou mikročástice s velikostí 1 až Í80 pm, které je možno injikovat pomocí injekčních stříkaček velikosti 23. Při provádění způsobu výroby přípravku pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neágregovaného EPO podle tohoto vynálezu se vhodné množství částeček biologicky aktivního neagregováného EPO disperguje v polymerním roztoku. Tato dispergaeé může být prováděna mícháním, třepáním, působením ultrazvuku., nebo jinými známými -prostředky·, kterými se provádí míšení. Polymerni roztok, ve kterém je dispergováni biologicky aktivní EPO stabilizovaný proti agregací, se potom vhodným způsobem ztuží a tak vznikne přípravek pro kontrolované uvolňování EPO podle tohoto vynálezu. Příprava disperze částeček EPO v polymernim roztoku může být rovněž prováděna tak, že Částečky biologicky aktivního neagregovaného EPO jsou vmíchávány do rozpouštědla polymeru po částech, v obráceném pořadí, odděleně nebo současně.
Vhodný roztok polymeru obsahuje 1 až 30 hmot. % vhodného b i ok om pat i b i 1 n iho polymeru, přičemž tento roztok se připravuje rozpuštěním tohoto biokompatibilního polymeru ve vhodném rozpouštědle. S výhodou obsahuje roztok polymeru 2 až 20 hmot. % polymeru, nej.výhodněji 5 až 1.0 hmot. % polymeru.
Vhodným rozpouštědlem polymeru je rozpouštědlo, ve kterém se rozpouští polymer, ve kterém jsou však částečky EPO stabilizovaného proti agregaci v podstatě nerozpustné a se kterým tyto částečky nereagují: Příkladem vhodných rozpouštědel polymeru jsou polární organické kapaliny jako je methylenčhTorid, chloroform, octan ethylnatý a aceton. Příprava mikročástic pro kontrolované uvolňování EPO podle tohoto vynálezu je dále popsána v příkladu 2.
Aby se získaly Částečky biologicky aktivního EPO, stabilizovaného proti agregaci, EPO se zamíchá do vhodného vodného rozpouštědla, obsahujícího alespoň jedno prótiagregacní činidlo, čímž se vytvoří stabilizační směs, jejíž jednotlivé složky mohou být suspendovány nebo rozpuštěny, nebo mohou být částečně suspendovány a částečně rozpuštěny.
Je třeba podotknout, že než je EPO uvedeno do kontaktu s protiagrěgačním činidlem, můžé existovat v pevné i v rozpuštěné formě.. Rovněž přotiagregačrrí činidlo může existovat v pevné i v rozpuštěné formě, před tím, než je uvedeno do kontaktu s EPO. Preferován je postup, při kterém se stabilizační směs připraví -smísením vodného roztoku EPO s vodným roztokem protiagregačního činidla.
Stabilizační .směs sě potom formuje do částic biologicky aktivního erytropoetimi stabilizovaného proti agregaci. Může být -použita--jakákoliv známá metoda, vhodná k vytváření pevných částeček že směsi dvóu složek z nichž jedna je citlivá na vyšší teploty. Tak může být Soivatovaná stabilizační směs Odpařována, lyofxl-izóvána nebo v.ymražóyána. Pevná stabilizační směs může být lisována do granulí. V preferovaném, .provedení je stabilizační směsí soivatovaná směs, kteřá je pufirována takovým množstvím piifru, které udržuje její pH v oblasti, ve které. nedochází k výrazné ztrátě biologické aktivity v důsledku změn pH během vytváření částic (například během lybfilizaee). Obvykle je obsah pufru ve 12 • A 9 # « é · · · · ·
• · A A A A * *A
A A A A A · · · A · A A A A A · A A · · · • AA AA ·· A · A · A* ·· stabilizační směsi 5 až 20 hmot. -%; vztaženo na, celkovou hmotnost pevných látek. Vhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, ve kterých jsou jak· EPO, tak protiagregační činidlo, alespoň' mírně rozpustné, jako je v.otíný hydrogenuhliěitanový „piifr nebo voďný fosfátový pufr. Přo přípravu vodných roztoků je preferováno použití deionizované vody-nebo vody pro injikování.
Stabilizační -Směs je obvyklé pufrována na pH v rozmezí 4,0 až 8,0, preferované rozmezí -pH je 5,0 až 7,0. Vhodné pH jé .obvyklé nastaveno za použití vodného pufru., jako je hydr.ogenuhliči tanový pufr. Více je preferováno použití fosfátových pufrů, eitrátov.ých pufrů a jejich kombinací. pH ve vhodném rozmezí se může dosáhnout dialýzou s puf rem., použitím pufru jako řbzpouštětílá nebo protiagregačního činidla EPO a přidáním jedné nebo více dávek pufru k roztoku. EPO před přidáním protiagregační ho činidla., případně pb tomto· přidání nebo během něho.
Sol vatovaná stabilizační směs se potom suší lyofilizací, čímž se vytvářejí částečky biologicky aktivního EPO, stabilizovaného proti agregaci. Stabilizační směs může být sušena vcelku, nebo před sušením rozdělena na méňší části. V preferovaném provedení je stabilizační směs mikroni-zována, například pomocí ultrazvukové sondy, zmrazována a potom lýofiližóvána za vzniku biologicky aktivních Částeček EPO, stabilizovaných proti agregaci. V j irtém preferovaném provedení je stabilizační směsí pufrovaný roztok obsahující EPO, síran amonný (6 až 8 g síranu amonného ha 1 g EPO) a roztok pufru (5 až 30 g roztoku pufru na 1 gEPO) s pH v rozmezí 5 až -7 ;~Výhodněj:i je roztokem puf řů směs 5 m’M citrátového pufru s 5 mM fosfátovým pufrem. nébo 5 mM fosfátový pufr (pH 7). S výhodou je průměr částeček EPO stabilizovaného proti agregaci 1 až 6 jutm. Částečky EPO jsou rozmělňovány odděleně, před jejich přidáním k roztoku polymeru, postupem popsaným v přihlášce vynálezu ÚSÁ č. 08/006 682, podané 21. ledna 1993, zde uvedené jako odkaz, která je v řízení zároveň s touto přihláškou vynálezu a která se tyká způsobu přípravy malých částic biologicky aktivních látek. Částečky EPO mohou však také - 13 »4 * · ·· · · * · * » · ·# ···· • ψ · ψ fc · · *··* · * · fc ·* · · * • Μ ·· 99 9999 9* 99 být. rozmělňovány po jejich přidání do roztoku polymeru, například pomocí ultrazvukové sondy nebo pomocí ultrazvukové trysky. Příprava ;biologicky aktivních částic EPO, stabilizovaných proti agregaci, jé blíže popsána v příkladu 1. Další popis mikorosfér obsahujících částečky biologicky aktivního EPO., stabilizovaného proti agregaci, je uveden v příkladech 2 až 5. -V :dalším provedení způsobu přípravy podle tohoto vynálezu se za účelem modulace rychlosti .uvolňování EPO disperguje v polymeruim roztoku složka š kationtem kovu; která ještě není přítomna v částečkách EPO.
Je třeba upozornit na to, že složka s kationtem kovu a částečky EPO stabilizovaného proti agregaci, mohou být dispergovány v roztoku polymeru postupně, v opačném pořadí, střídavě, odděleně nebo současně.
Rovněž mohou být polymer, složka s kátiontem kovu a EPO stabilizovaný prot i agregaci Vmíchány do rozpouštědla postupně i v opačném pořadí, střídavě, odděleně nebo současně.
Způsob přípravy kompozice modulující rychlost uvolňování, biologicky aktivní látky z biodegradovatelněho polymeru je dále popsán v přihlášce vynálezu USA č. 08/237 057, která je v řízení zároveň š touto přihláškou vynálezu a v přihlášce vynálezu PCŤ/US95/05511, která, je rovněž v . řízéní zároveň s touto p ř i h 1 áškou v.ynálezu.
Další popis mikrosfér obsahujících částečky EPO stabilizovaného .proti agrégaci a složku· s kationtem kovu je uveden v .příkladu 2. . - Vhodným· způsobem ' ztužení rbžtóku* polymerů obsahujícího částečky EPO stabilizované proti agregaci,, je způsob spočívající v odpářěrtí rozpouštědla, popsaný v patentech USA č. 3 737 337, autoři Sčhnoting a kol. , č: 3 52.3 906, autoři Vrančhen a kol. , č: '3.(591. .090, autoři Kitajima a kol. a č. 4 389 330, autoři líče a :kcil., které jsou zde uvedeny jaké odkazy.. Odpařování rozpouštědla může být použito k přípravě mikročástic nebo jiných tvarovaných prostředků přo kontrolované uvolňování EPO. Při provádění způsobu používajieího odpařování rozpouštědla se roztok polymeru Obsahující částice EPO stabilizované, proti 14 v w Μ ψ 99 ** * « ♦ • · 9 9 9 9 * 4 * 9. k 9 · 99 * * · 9 V 9 9 9 * • t * 9 9 9 • k ě ·♦· 9· 9 9 9999 · 99 99 agregací smísí nebo rozmíchá s kontinuální fází, se kterou je částečné mísítelné rozpouštědlo polymeru. Tím vznikne emulze. Kontinuální fáze je obvykle vodné rozpouštědlo. V kontinuální fázi jsou obvykle přítomny emulgátory, které stabilizují emulzi. Rozpouštědlo, polymeru se potom během několika hodin odpaří a tíift se polymer ztuži na polymerní matrici, ye které je obsažena disperze částeček EPO, stabilizovaného proti agregaci. Při použiti tohoto způsóbu musí být dbáno na to, aby še roztok polymeru nežahřál na teplotu, při které probíhá dénátuřaee EPO obsaženého v částečkách EPO. V příkladu 2 jsou uvedeny bližší informace, týkající se zachování vysokého stupně biologické aktivity mikročásteček podle tohoto vynálezu, který je obvykle vyšší než .98 %. J iným vhodným způsobem ztužení polyinerni ho roztoku za vzniku polymerní matrice obsahující částečky EP.O stabilizované proti agregaci je metoda separace fází, popsaná v patentu USA č. 4 675 800, který je zde uveden jako odkaz. Pří této metodě se polymer obsažený v roztoku polymeru obsahuj ící-m částečky EPO stabilizovaného proti agregaci, vysrážuje kolem částeček EPO přidáním srážedla, nemísitelného s rozpouštědlem polymeru, do roztoku polymeru, čímž se vytváří emulze.
Preferovanou metodou přípravy částeček EPO, stabilizovaného proti agregaci, je rychlé Zmrazení a extrakce rozpouštědla, které jé popsáno v patentu USA č. 5 019 40.0, autoři. Goihbótz a kol. a v přihlášce vynálezu USA č: 08/443 726, podané 18. květná 1995, která jě v řízení zároveň s touto přihláškou vynálezu. Tento způsob přípravy mikrosfér ve srovnání s jinými .metodami,- například- ; s- metodou " separace' fází ,dále snižuj é množství EPO potřebné pro vznik přípravků pro kontrolované Uvolňování léčiv s. určitým obsahém EPO. Tento způsob . přípravy mikročásteček je rovněž popsán v příkladu 2. > Při prováděni tohoto způsobu sé roztoku polymeru obsahujícího disperzi částeček EPO zpracovává za vzniku kapek, přičemž podstatná část těchto kapek obsahuje roztok polymeru a Částečky biologicky aktivního EPO stabilizovaňého proti agregaci. Tyto kapky se poté zmražují způsobem, kterým vznikají mikročástice. Příklady prostředků používaných ke zpracování polyinerního éi * * « * t « * • » • · * * k • i» * · « · • v b • » *« · • « • « * i· * • • • * • · · *' · • · • « · · Λ · ě Φ roztoku ža vzniku kapiček jsou průchod disperze, ultrazvukovou tryskou, tlakovou tryskou, Raileighovou tryskou nebo jakýmkoliv jinýffi prostředkem vhodným pro tvorbu kapiček z roztoku.
Pro zmražení kapiček na mikróčáStečky je používáno vedeni kapiček do zkapalněného plynu nebo do jeho blízkosti. Příkladem těchto zkapalněných plyriů jsou kapalný argon nebo kapalný dusík, vzniklé zmražené mikrokapíčky se potom oddělují Ód-Zkapalněného plynu. Na zmražené mikrokapiěk.y se potom ponechá působit kapalné srážedlo, jako například ethano1 nebo směs c thanoíu a hexanu, .případně pentahu. Rozpouštědlo ve zmražených mikrokapičkách je extrahováno v pevné a/nebo kapalně formě do srážedla a tím vznikají mikročástice biologicky aktivního. EPO stabilizovaného proti agregaci. Smísením ethanolti s jinými srážedly, jako je hexan nebo pentan, še může u některých polymerů, jako například u póly(laktidu-čo-glykolidu), dosáhnout zvýšení rychlosti ěx-t rak-ce rozpouštědla, ve srovnání s rychlostí extrakce dosahovanou s čistým ethanolem.
Změnami velikosti kapiček, prováděnými například změnou průměru ultrazvukové trysky, mohou být připravovány mikročástice s různými rozměry. Jsou-li třeba částice s velkými rozměry, mohou být protlačovány injekční stříkačkou přímo dd chladné -kapaliny. Se zvyšováním viskožity roztoku polymeru se může rovněž zvyšovat velikost částic. Tak například může být velikost mikročástic získávaných tímto způsóbem' 1000 až 1 jim, nebo i nižší.
Ještě jiný způsob získání přípravku pro kontrolované uvolňování EPO z polymerniho roztoku spočívá v odlévání -napři klad--odlévání -/ve -formě, kterým se může Získat " folie nebo jiný tvar. Může se postupovat tak, že roztok polymeru, obsahující disperzi částic EPO stabilizovaného proti agregaci, se naplní do formy a potom sé 'buď odstraní některou ze známých metod rozpouštědlo., nebo se teplota, roztoku polymeru snižuje tak dlouho, až se získá folie nebo jiný tvar s konsistentní sušinou. Příprava fólií odléváním polymérních roztoků obsahuj ících biologicky aktivní látku j'e blíže popsána v přihlášce vynálezu USA č. 08^237 057, která je v řízení současně s. touto přihláškou •vynálezu.
Způsob získáni přípravku pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního EPO. může být rovněž použit pro získání přípravků přo kontrolované uvolňováni jiných biologicky aktivních látek, které jsou rozpustné ve vodných roztocích a mají pří dostatečně vysokých koncentracích tendenci k vytváření biologicky neaktivních agregátů. Předpokládáme, že. uvolňování EPO může probíhat dvěma různými způsoby. Uvolňování EPO může probíhat difúzí kanálky v pólyměrní matrici, které vznikají například rozpouštěním EPO a které jsou naplněny vodnými roztoky, něbo rovněž vodnými roztoky naplněnými dutinami vzniklými Odstraněním rozpouštědla polymeru v průběhu přípravy přípravku pro kontrolované uvolňování. Rychlost hydrolýžy polymeru může být zvýšena, liší-li se hodnota pH od hodnot pH odpovídajících neutrálním podmínkám. Z tohoto důvodu se může postupovat tak, že se k roztoku polymeru, ze kterého se dále připravují mikročástice, přidá kyselé nebo zásadité aditiyum, a tím se ovlivní rychlost eroze polymeru·.
Druhým mechanismem je uvolňování EPO degradací polymerů. RyehLost degradace může být řízena změnou vlastnosti polymeru, které ovlivňují rychlost jeho hydratáee. Takovými vlastnostmi jSou například poměr různých moňomerních jednotek, které tvoří poJymer, jako například laktidu a glykolidu; použití L-isomeru monomeru namísto racemické směsi, přítomnost určitých koncových' skupin v polymeru. Tyto vlastnosti mohou ovlivňovat hýdrofilitu a stupeň krystalinity, kte-řé určují rychlost hydratáee polymeru. Pro. zvýšení hydrofility mohou být rovněž přidány hydrofilní látky, které mohou zvyšovat stupeň hydratace a měnit rychlost .eroze-polymeru...... - ......
Změnou vlastností polymeru může být řízen rozsah příspěvků difúze nebo degradace polymeru na uvolňování É1P0. Sníží-li se například molekulová hmotnost polymeru tím, že se namísto blokovaného polymeru použije polyiner neblokovaný, nebo zvýší-li se obsah glykoiidových liipnomernich jednotek v kopolymeru. laktidu s glykólidem, může tím dojít ke zvýšení -rychlosti hydrolýžy polymeru a tím ke zvýšení rychlosti uvolňování EPO způsobovaného erozí polymeru. Vliv různých molekulových hmotností neblokovaného PLGA je dále objasněn v. příkladu 5. - 17
* f * · * * · ·*· · · é + V * · * ééfe ·*· ·# *4 *·»* *4 ** ' Přípravky pro kontrolované uvolňování podle tohoto vynálezu mohou být použity v humánním i veterinárním lékařství, mohou být aplikovány inj i kácí, implantací (například subkutánné, int famuskulárné, intraper itoneálné , intrakraniálné, intravagi-nálně a intradermálňě.) , přestupem přes sliznice .(například intráriasálné hebo pomocí čípků), nebo aplikací in šitu například pomocí klystýru nébó aerosolového spreje). Aplikace se provádí tak, áb.y se dosáhlo žádoucího dávkování ÉPO, které vyplývá že známých údajů, týkajících se léčení pomócí EPÓ ža různých podmínek.
Vynález bude dále podrobněji objasněn pomocí následujících příkladů provedení vynálezu.
Odbbrníci v dané .Oblasti mohou pouze na základě své zkušenosti Odvodit mnohá další analogická provedení zde popsaného vynálezu, Tato analogická provedení je třeba považovat za součást předmětu tohoto vynálezu, chráněného paterttovými nároky uvedenými dále. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava biologicky aktivního erytro.póetinu stabilizovaného proti agregaci ’ 'Eřytrópoe.tin "byl "‘Získán postupem popsaným" :v - patentu USA č. 4 703 008. EPÓ byl rozpuštěn y deionizované vodě ná vodný roztok o. koncentraci a.si 1 mg/ml. Různé části tohoto roztoku ÉPG byly potom dralyzováhy proti třem čerstvým násadám pufru vhodného složení (konkrétně 5 mM fosfátový ,pufr o pH = 7, 5 mM ci trátový pufr o pH = 7, 5 mM fosfátový pufr/5 mM eitrátový pufr o pH = 7 nebo 10 mM hýdrogénúhliěitanový pufr o pH =,7.). . Po dialýze bylo měřením absorbance při 280 nm (e = 1,.3,45 L.g .cm ) při 280 nm zjištěno, ze koncentrace EPO v U iaiýzovaněm roztoku je as i. 1 mg/ml. - 18 - 18 'W TI *1 *9 99 k • · • ti 9 « • • t ti é « ti i · | Ψ v * * « *·* • 1 ti ti • • ti M»· • · * é Části dialyzováného roztoku EPO byly potom smíseny s příslušným protíagregačním činidlem (například še síranem ambnným, octanem· zinéčnaťýmsměsí mánnitoi/šachaťóza nebo směsí marmitol/maltózá) za vzniku směsí livedéňých v následující Tabulce I. V> roztocích příslušných protiagregacních činidel byla rovněž obsažena další áditiva (konkrétně inulin, glycin a . povrchově akt ivní látka Ťween 20^) . , Potřebné roztoky protiagregacních činidel byly připravený v těchže pufrech, které byly používány pro diaiýzu roztoků EPO, db"'kterých' byly později přidány. Přibližně objemy každého z roztoku prQtiagregáěních činidel a pufrů byly nality do 50 ml polypropylenové nádobky v takovém množství, aby se dosáhlé žádané koncentrace jednotlivých roztoků (uvedených v Tabulce I). Jednotlivé dialyzované roztoky EPO byly potom přidány do ..příslušného roztoku píotiágregačftíhó činidla a takto získané roztoky byly mírně promíchávány.
Tabulka 1
Obsah složek v jednotlivých roztocích EPO
Složky róžtoků EPO ( hmot. ¢)
Aul Ain4 Am7 Hal Ha3 Ha4 Zni Zn6. 10,0 10,1 9,9 io;o io,o 10,0 10,0 10,0 66,8 64,7 79,1 - - - - - - - • 76,9 76,9 - 62,5 62,5 72,5 -
EPO síran aiDonný octan zinečnátý ioannito] - 10,0 - 10,0 -· · - ’ 10,0 - - ' - -15,1 - sacharóza - raáltóza- - - - 5-lfl eitrátový piifr (pH=?) 5 mH fosfátový pufr - - 10.0 7,5 7,5 7,5
CpH=7) 10 bH hyd rpgeňubl ičit a- ------ 13-,1 13,1 nový píiír (pH=7.) inulin 1,1. 10,1 1,0 * glycin ; - - 10,0 10,0 povrchové, ákt ivíjí Τ,Ό látka Tveen,20 ^ -Každý z připravených roztoků EPO byl nasát do 60 ral plastikové injekční stříkačky, na kterou byla nasázena teflonová hadička a byl podroben atomizaci průchodem ultrazvukovou tryskou (typ VIA, výrobce Sonics and Materials lne., Danbury, CT) do polyprólylenové nádoby obsahující kapalný dusík. Přitom bylo dbáno na to., aby a tom i zo váná látka byla vždy zcela pohořena a aby še tak vytvářely zmražené částečky . Nádoba byla. poté udržována při. teplotě -80 °C ták dlouho, dokud se všechen kapalný dusík nevypaři1. Zmražené částečky, ktéré obsahovaly biologicky aktivní EPO, stabilizovaný proti agregaci, byly přeneseny do skleněných kádinek a poté lyofili zovány, čímž vznikly biologicky aktivní částečky EPO Stabilizovaného proti agregaci.. Částečky EPO byly vyjmuty z lyof i lizátoru v atmosféře suchého dusíku, další operace s ríimi se prováděly v atmosféře s nízkým obsahem vlhkosti, a částečky byly uskladněny se v suchém prostředí při -80 °C. Příklad 2 Příprava PLGA mikrosfér obsahujících biologicky aktivní eryttopoetin stabilizovaný proti agregaci
Mi krosféry obsahující částečky ÉPO stabilizovaného proti agregaci o složení· .uvedeném - v příkladu 1 hýly připraveny z neblokovaného PLGA (50:50, molekulová hmotnost 10 000 Dalton), zakoupeného u_ firmy _ Boehringer... IngelbexiTL. ..Chemicals- -I.nc.-, -Montvale, NJ, nebo z blokovaného PLGA (5Ó:50, molekulová hmotnost 10 QQ0 Daltoň), zakoupeného u firmy Birmingham PolymerS lne., Birmingham, AL.
Mikrosféry obsahuj íeí částečky ÉPO stabilizovaného proti agregaci ó Složení Am7 byly připraveny z neblokovaného PLGA (50:50.) o molekulové hmotnosti asi 31 000 Dalton nebo '45 000, (Boehriňger Ingelheim Chemicals lne., Montvale, NJ)..
Enkapsulace částeček EPO stabilizovaného proti agregaci, připravených postupeiii podle příkladu 1. v PLGA byla provedena způsobem popsaný GOmbotzem a spoluautory (patent USA č. 5 01,9 400). Roztoky polymerů byly vždy připraveny rozpuštěním polymeru v 5,1 ml methylenehlořidu. Uhličitan horečnatý nebo uhličitan žinečnatý byly .přósáty přes - síto o velikosti ok 3,8 pm a potom byly přidány do řoztdku polymeru v takovém množství, aby Vznikl roztok ,o konce.ntr ac ilO 0 g/1. Do takto vzniklé suspenze Soli v roztoku polymeru bylo přidáno 3.0 nig částeček EPO stabilizovaného proti agregaci. 1 . η^!ί^»1·ίΜΙΙΗΐιΙΙ<Νΐ^ m>··^ -m ......ni. -;M* IrlTT "Ira . Ύ
Roztok polymeru obsahující suspendovanou Sůl a částečky EPO byl umístěn do lázně tvořené směsí vody a ledu a podroben působení ultrazvukové sondy (Virtis Go. , Gardiner, NY) , čimž se průměr proteinových částeček zmenšil na 2 áž 3 μm a vytvořila se disperze částeček EPO v roztoku polymeru. V nádobce z polypropylenu bylá vytvořena zmražená vrstva éth.anplu ponořením této nádobky dd kapalného dusíku a potom byl zmražený ethánOl přelit kapalným dusíkem. Suspenze částeček EPO v roztoku polymeru byla poté čerpána pístovým mi kročcrpadlém (Orion Research lne. , Boston, MA) rychlostí 1 až 2 ml./min. do ultrazvukové trysky, umístěné nad nádobkou se zmraženým ethanolem a kapalným 'dusíkem. Ze suspenze částeček EPO v roztoku polymeru se vytvářely kapičky, které mrzly.stykem, s kapalným dusíkem a tím vznikly mikrosféry, které padaly na povrch vrstvy zmraženého ethanolu. Nádobka byla umístěna do lázně č> teplotě -80 ^C. Tím se odpařil kapalný dusík a ethahol se roztavil. Jakmile se ethanol roztavil, mikrosféry klesly do kapalného ethanolu a vyextrahoval še z nich methylénchlořid. Po 24 hodinách hyl do hádóbký přidán další ethahol, který byl předem ochlazen na -80 °G. Dva dny poté", Č.o byly mikrosféry připravený, - byla suspenze mikrosfěr v ethanolu přefiltrována přes 0,65 pin membránu ‘Dtirapure (Milipoře, Bedford, MA) za použití předchlazené filtrační aparatury. Filtrace byla provedena v suché skříni, která byla předem: přefoukána dusíkem. Přefiltrované mikrosféry byla potom lyofilizovány (na podložce, která byla předehlažena na -40 °G) až do vysušení.
Imunoreakt i v i: ta ÉPO obsaženého v těchto mikrosf érách pro kontrolované uvolňování byla následovně s t-anovéna analýzou za použiti imunoesejů (radioimmunoassay - R1A) (Incstař, * MM 9* II «· *· *· 1 • · • 9 9 * 9 9 * * i * * 1» 9 * · ♦ 2 * f · 9 • *99 • » • « i * 9 m * * ·· • · ·*»· 9 9 * 1
Stillwáter, MN) . Extrakce EPÓ z mikrosfér byla provede tak, že aši 10 mg mikrósfěr .bylo .přemístěno do zkumavky s 0,25 ml me t hy ténchl or idu. -Vzorek byl ή lehán po dobu 10 až 20 s á potom ponechán při teplotě místnosti po dóbu 5 min., aby se polymer rozpustil. Byl přidán aceton (0,75 ml), směs byla míchána dalších 10 š a odstředěním při 4 °C a 14 000 ot./min. po-dobu 30 s byl oddělen ÉPQ. Kapalina nad odstředěným preparátem byla odstraněna a dvákřát bylo zopakováno popsané rozpuštění v : methylenchlor i du a vysřážení a.cet oněm. Vzorek byl vysušen v 1yofiližátoru nebo sušením při. teplotě místnosti Za sníženého tlaku po dobu 14 až 18 hodin. Získaný EPO byl přelit i ml puďru HÉPES míchán po dobu asi 10 s .a ponechán stát při teplotě místnosti aši 1 hodinu až dó úplného rozpuštění. Vzorek, který byl analyzován, byl získán zředěním roztoku extrahovaného EPO pultem (8,1 mM Na^HPt^, 1,5 mH KH2P04, 400 mM NaGl, pH 7,5) na koncentraci 25 pm/ml.
Imunóreaktivi ta takto získaného EPO je Í2l Ó00 ± 5000 jednotek na 1 .mg EPO. Táto specifická aktivita je srovnatelná s aktivitou výchozího EPO, v důsledku použití-způsobu přípravy přípravků pro kontrolované uvolňování podle tohoto vynálezu se tedy projevuje pouze nevýznamný pokles aktivity EPO. Bylo zji stěno, že Obsah monomerní formy EPO byl ve všech mikrosférách vyšší něž 98 %. V mikrosférách obsahujících částečky EPO Aral a Am7 bylo rovněž provedeno pomocí gelové chromatográfie (size exclusion chrornátqgraphy - SEC) stanovení dimeru EPO a dále stanovení vyšokomolekulárních agregátů EPO pomocí metody SES-PAGE/ Western bl ot anaiysis".· * 'Nebyl'' ’"zjištěn ' “žádný ’ diftěr EPO ani vyšokonioiekulární agregáty EPO. Příklád 3
Uvolňování EPÓ stabilizovaného proti agregaci z částeček EPO uvnitř PLGA mikrosfér in vitro-
Uvolňování EPO stabilizovaného proti agregaci z částeček EPO - 22 f Μ·| «· I # b ( t 4 m * • ·· · · fc« «· * * * » · * • t « ί * * «· ··· Μ M I » « « H ·«.
• <·»« I » · *
M M uvnitř PLGA mikrosfér bylo prováděno in vitro v pufru HEPÉS (75 mM HEPES, 115 mM NaCl, 0,1 objem.% Tween 20™, 0,1 hmot. % :ažidu sodného, pří upraveno .přidáním NaOH na 7,4) nebo v pufru HEPES obsahujícím 2 až 20 % ovčího séra. Pufr ' Obsahující sérum se skládá z 80 objem.% shora uvedeného roztoku á z 20 objem.% ovčího séra. Stanovení bylo provedeno suspendováním 8 až 10 mg mikrosfér v 1 až 5 nil pufru při 37 °C. *»Vždy«*,.po-<‘.určd té době - 'byl vsečhén"-*pufr ^odstraněn”á^nahřazenT čerstvým. U vzorků kondiciováných v pufru HEPES byl. pomocí gelové chromátografie (SEC) stanoven časový průběh uvolňování monomerníhó EPO (biologicky aktivní EPÓ) a agregovaného ÉPO ' .(biologicky inaktivní ÉPO). Výsledky merení tohoto časového průběhu u různých mikrosfér v pufru HEPÉS in vitro jsou uvedeny ňá obr. 1- až 3. Jednalo se o mikřosféry tvořené a) neblokovaným PlCA (mól. hmotn. 10 000 Dalton) obsahuj íci Směsi Aml a Am7, a b) blokovaným PLGA (mol. hmotn. 10 000 Dalton) obsahující směs Zni. Ž obrázků 1 a 2 je zřejmé, že EPO, uvolněný za směsi obsahujících síran amonný jako protiagregačni činidlo, byl po celou dobu uvolňování skoro výhradně monomeřní.
Na obrázku 3 je znázorněno uvolňování EPO ze směsi obsahující jako protiagřegační činidlo oétan zinečnatý. V tomto případě byla zjištěna značná množství agregátů, rychlost uvolňování těchto látek se podstatně zvyšovala se zvyšující še dobou uvolňování. V Tabulce II jsou znázorněny výsledky SEC a RIA analýz . časových závislostí uvolňování z různých mikrosfér obsahujících různě.směsí EPO, uvedené v příkladu T;, in vitro v pufru HEPES nebo ve směsi pufr HEPES/sérum (ve všech případech použit PLGA o molekulové hmotnosti 10 .000). Množství látký uvolněné v počáteční fázi a rychlost uvolňování v roztoku tvořeném pufrem HEPES a sérem byly staňoveny metodou RIA. Kvalita uvolňovaného ÉPO byla v pufru HEPES určena pomocí SEC. 23 *4 4 4 * * ·4· » ·*»* V» • · · « • Φ *· ··· · · • ♦ * 44 ·»
Tabulka II označení směsi obsah EPO (*) polymer./ sůl -celkově· množství uvolněné látky (ft původního obsahu) množství látky uvolněné ná počátku (ft) 'průměrné množství látky uvolněné za jeden den (ft/den) doba uvolňování (dny) Zni Zní*·**· 10 blokovaný/ 10 56 HgC03 i»" 10 blokovaný 10 ft ZnC03 12 66 - 22 ' "« .............. 1,2 --- 14 **~2ť — Zn6____ 10 blokovaný . 10 * Znt03 37 - 32 - 1,6 28 AeI 5 neblokovaný/ 10 * HgC03 1 39 1,4 21 Aibl : 10 blokovaný/ -1W jl)'ngv,Uj 2 71 0,3 3 Am4 5 neblokovaný/ 10.% NgC03. 1 29 u 21 Am4 ‘5 neblokovaný/ žáiliiý 1 35 0,9 28 řfal 5 neblokovaný/ 10 «gčo3 1 44 U 24 Na3 .10 neblokovaný/ 10 % KgC03 i 71 1.3 21 Ha4 10 blokovaný 10 % ZnC03 1 77 0,6 3
Tyto analýzy ukazuj í, ze přídavek vhodných protiagřěgaěních ad i tiv podstatným způsobem snižuje agregaci EPO během uvolňování. Tyto analýzy rovněž ukazují, že přídavek složky s kat iontem kovu (například soli)k polymeru,_ jakož i..vhodná volba polymeru (t.j. použití, blokovaného nebo neblokovaného .polymeru) podstatně ovlivňují množství látky uvolněné v počáteční fázi uvolňování a dobu uvolňování- Příklad 4
Obsah agregátů v EPO uvolňovaném z částeček EPÓ stabilizovaného síranem amonným uvnitř PLGA m i krosfér pokusu bylo stanovit míru agregace ÉPO amonného, 'i- « Účelém tohoto uvolňovaného Ψ »»»· ·· *♦ M ♦ * ·* · · » • · • · · · • · · ·· » · ♦ t m • · ··· • · 9 V, ·' -5» '4 * » * * «» + ♦ · »♦ • · z mikřosfér obsahujících různá množství síranu
Postupem popsaným .v příkladu .1 byly připraveny; směsi obsahující ÉPO srovnatelné s Ám7, lišící se však tím, žé obsahují 10, 20 nebo 40 % síranu amonného. Zbytek síranu amonného byl nahrazen chloridem sodným nebo sachárózou, takže celková hmotnost síranu amonného a chloridu sodného nebo síranu amonného a saeharózy byla vždy 79 %.
Podíly monomerního a agregovaného EPO v procentech byly stanoveny po 35 a 42 hodinách uvolňování in viiro. Směs Am7,, jakož i směs Obsahující vedle NaCl - 40 % síranu amonného vykazovaly při obou uvedených časech 3 až 4 % agregátů, zatímco směsi obsahující vedle NaCl 10 a 20 % síranu amonného vykazovaly 5 až 6 % agregátů Výsledky dosažené se směsmi obsahujícími mannitol byly podobné,, jako výsledky dosažené se směsmi obsahujícími 10 a 20 % síranu amonného. V případech, kdy síran amonný byl nahrazen sachárózou, se při 40% obsahu síranu amonného neuvolnilo dostatek látky, aby bylo možno provést kvantitativní Stanovení, při obsahu síranu amonného 10 a 20 & byla zjištěna tvorba vyššího množství agregátů (6 až 9 %), než u směsi Am7. Obdobné výsledky byly zjištěný směsí se Sacbarózou, obsahujících Í0 až 20 % chloridu sodného. 25 9 9090 09 9 9 99 9 09 • 0 99 '9 9 99 9 9 • · 9 9 9 9 0 9 0 9 9 9 0 9 9 9 999 0 0 ‘9 9 9 >9 9 9 '9 9 · 999 90 99 9999 94 ·♦ Příklad 5
Vliv současné podávaného cyklospórinu a hydrokortizoňu na in vivo farmakokinetiku exýtropoetinu
Jako pokušná zvířata byli použiti samci krys chovu
Sprague-DawJey. Krysy nebyly před pokusem ponechány hladovět, J te^b.yiy1"***krmeny •obvyklým^způsobem"" "J$ lMpří*ďav3ÍceroJ' -přepravku1 obsahujícího železo a s volným přístupem k vodě. 1 Inttrapeřitoněálně bylo dvakrát týdně injikováno 5 mg/kg přípravku Iron dextran (Sigma Go. St.Louis, MO j . Při těchto experimentech bylá použita metoda popsaná v patentové přihlášce USA č. 08/480 813, podané 7. června 1995, která je. v řízení současně s touto přihláškou á která se týká potlačení tvorby protilátek· u..pokusných zvířat při podávání EPO pomocí přípravku pro kontrolované uvolňování (nebo injlkáváním) takovým způsobem, že jsou dosahovány přesně vymezené koncentrace EPO v krevním séru. Tvorba protilátek je přitom potlačena tím, že se pokusnému zvířeti podává cyklospořin A a hýdrokortison. Účelem prvého experimentu bylo srovnáni farmakokinetiekých projevů - speciálně, koncentračních profilů retikuloeitů - EPO uvolněného z mikrosfér, s účinkem jednorázově inj ikovaného EPO ίη νίνρ. Dvěma skupinám krys po třech jedincích bylo subkutánně injikováno ve dni 0 do iňterkapsulární oblasti 10 Ó00 jednotek mikrosfér RMAm7 EPO (nebi okovaný PLGA o molekulové hmotnosti 10 0Q0 .obsahující 10 % MgCO^ a 5 % Am7) a Ve dni 28 2000 jédhotek vodného EPO formou jednorázové injekce. Jedné ze skupin byl · 'podáváři - cyklospořin' A a "hy drókor tison, * řóňtřólni skupině tyto látky podávány nebyly. Z ocasní -žíly každé ž krys bylý odebírány vzorky krve 1, .3, 4, 8, 10, 14, 16, 20, 24, 28·, 30, 31, 32 a 36 hodin pó injekci.. Další vzorky krve byly odebírány jednou denně po dobu 1 nás ledují Cích 4 až ‘5 dnů.
V každém vzorku krve byl zjišťován počet retikuloeytů. Výsledky jsou uvedeny na obr. .4. Z tohoto obrázku je zřejmé, že větší počet retikuloeytů byl zjištěn u krys, kterým byla podávána imunosupresiva, a to jak v případě uvolňování EPO 26
• ··«« *> ·* té. ě * · * t * · * · « * « » * «* • * • » * * • ψ * . · * • • # »f i *· * ψ • «9« «« II z mikrosfér, tak při jeho jednorázovém indikování. Skupina krys, které , nebyla imunoSupresiva podávána (kontrolní skupina) vykazovala nižší počty retikuloeytů, protože docházelo k tvorbě protilátek v .důsledku odézvy imunitního systému na EPO. To je zvláště zřejmé zé skutečnosti, že v kontrolní skupině nenastal významný vzestup počtu retikuloeytů po aplikaci jednorázové dávky EPO ve dni 28. Z obrázku 4 je rovněž zřejmé, že pokud byly > inj ikovány«m i krosféry , * udržovala1 se1- zvýšená' hladina retikuloeytů v Séru po delší dobu, než v případě jednorázové aplikace EPQ. ^ Údělem druhého experimentu bylo . srovnání in vivo farmakokinetických a furmukodynaiňických účinků EPO uvolněného z různých mikrosfér.
Krysám rozděleným do čtyř skupin vždy po třech jedincích byly subkutárině irijifcovány mikrosféřy dó ihteřkapsulárni oblasti tak, že u každé skupiny zvířat byl použit jeden z dále uvedených čtyř druhů mikrosfér: RMAml neblokovaný PLGA.o m.h. 10 000 / 10 % MgC03 / 5 % Aml ŘMAál neblokovaný PLGA o m.h. 10 000 / 10 % MgCO-y / 5 % Mal PZZnl blokovaný PLGA o m.h. 10 000 / 10 % ZnC03 / 5 % Zni RMAm7 neblokovaný PLGA o m.h. 10 000 /· 10 % MgCQ^ / 5 % Am7
Každé kryse bylo injikováno 10 000 až 12 000 jednotek. Každé kryse bylo dále jednou denně ve dnech 0 áž 14 a poté ve dnech 15 až 28 dvakrát týdně interperitoneálně ihjikováno 10 mg cýk iosporinu A (Sandimmune^ Injection, Sandoz, East HanoVer, NJ.) a 5 ing hydřbkortizonu (Speetrum Co. , Gardená, CA) v 0,5 ml f yzi Ologi ckého roztoku , ehXofidU sodného (USP). "Účelem podáváni těchto látek bylo snížení odezvy imunitního systému krys na EPO. Z ocasní žíly každé z krys byly odebírány vzorky krve 1,. 2, 4, 8, 10., 24, 36 a 48 hodin po injekci. (Po 10 hodinách byly vzorky krve Odebírány pouze v některých případech). Další vzorky krve byly odebírány jednou denně po dobu následujících 4 až 5 dnů. Koncentrace EPQ v séru křvé krys byly stanovovány pomocí ELISA. Byly rovněž zjišťovány počty retikuloeytů v krvi. Časové profily koncentrace EPO v krevním séru a počtu retikuloeytů jsou uvedeny na obrázcích 5a 6. Zvýšené 27 • i * . *9 44 4 9 4 · 9 9 • · 9 4 4 4 * 9 4 • · ¥ · • * • • 9 999 ♦ · (4 . i» • 4 9 k 99* 99 • 9 '4 999 4 4 4 · koncentrace EPO byly u zvířat pozorovány po dobu asi 14 dní, což je důkazem kontrolovaného uvolňování biologicky aktivního EPO. Zvýšené počty retikuloeytů byly ·pozorovány asi 17 dní . Pófiiěr nedospělých rétikuloeytů k jejleh celkovému počtu byl přiměřený a po aplikaci EPO,Se podstatným způsobem nezměnil.
Při klad·· 6· #11v" molekulové hmbthbšti polymeru na rychlost uvolňování EPO
Krysám rozděleným do tří skupin vždy po třech jedincích byly injikovány mikrosíéry z přikladu 2 postupem, popsaným v příkladu 4 tak., že u každé skupiny zvířat byly použity míkrosřéry tvořené PLGA polymery s různou molekulovou hmotnosti (konkrétně 10 0,00, 31 000 a 45 000 Dalton) . Každé kryse bylá aplikováno 10 000 jednotek. Účelem této zkoušky bylo zjistit vliv molekulové hmotnosti na koncentrace dosahované při kontrolovaném uvolňování EPO a na dobu, po kterou probíhalo kontrolované uvolňování. Z ocasní žíly každé ž krys byly odebírány vzorky krve 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 a 28 dnů po injekci. Koncentrace EPO v séru krve krys byly stanovovány pomocí ELISA. Výsledky jsou uvedený na obrázku 7. Ž tohoto obrázku je zřejmé, že výrazný pokles molekulové hmotnosti polymeru způsobuje v případě, že jako tento polymer je použit neblokovaný PLGA obsahující 2 % .MgCOg , -- zvýšení-rychlosti uvolňování EPO a zkrácení dtíbypo kterou uvolňování probíhá.
Claims (21)
- P A T ENT O V É NÁROKY 1. Přípravek .pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagregovanéhb ery tropoet i rtu z polymerní matrice, který je tvořen: a) br©kompatibilním .polymerem ^bj^částečkaiiii^ erytropóet inu který ' je štáb i lizováň^* proťi^ agregaci solí, snižující .jeho rozpustnost ve vodných rožtocích.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že zmíněná sól obsahuje kation zvolený ze skupiny sestávající z Mg+2, Li+, Na+, K+, NH^+ a kombinace těchto kationtů.
- 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vy znač u jí čí se t í m, že zmíněná sůl obsahuje anion zvolený že skupiny sestávající ž S04 , HP04 , oetanového aiiiontu, citrátbvého an.iontu, šťavelanového aniontu, Cl", NO^", ClO-j-, I”, G104” , SCN- a kombinace těchto ániontů.
- 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, ze zmíněnou solí je síran amonný.
- 5.. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v y z n a č u jící se tím, že obsah zmíněné soli j..e 10 až -80' hmot. %, ~nebo. alespoň’~v40 hmotvžtážěho^ná^ eerkovoiu sušinu erytropoetlnových částeček.
- 6. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházej í c í ch nároků, v y z n a č u j í. c í s e t í m, že stupeň agregace erytropoetinu je nižší než 5 .% jeho původní dávky, s výhodou nižší než 2 % jeho původní dávky.
- 7. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačuj i c í s e t í m, že zmíněný polymer je zvolen ze skupiny sestávající. z polylaktidu, polyglykolidu, poly(laktidu-'CO-glykol;idu.) , kyseliny polymléčhé, kyseliny polyglykólQvé, polykdprolaktonu., polykarbonátu, poly<esteramidu, pOlyánhydridu, pólyáminokýseliny, polýorthoesteru, polykyano- akr.ylátú., póly(dioxanonu) ., pplyalkylenoxálátu, polyurethanu a ze směsí á kópólyměrů těchto látek. 8Přípravek***' pódle nároku 7,' v y*z n a č ú4 j“"í c í se t í-m, že zmíněný polymer je zvolen ze skupiny sestávající 2 polylaktidu, polyglykolidu a póly(laktidu-co-glykolidu). .9. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v y z n a č u j í c í se i í m, že zmíněné částečky erytropoetinu jsou ve Zmíněném polymeru přítomny v koncentracích 0,1 až 30 hmot. %, s výhodou .0,1 .až 10. hmot. %.
- 10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se t í m, . že zmíněné částečky erytropoetinu jsou ve zmíněném polymeru přítomny v koncentraci 5 hmot. %.
- 11. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházej í cích nároků, vyznačující se tím, že zmíněný erytřopoetin sé lyofilizuje v přítomnosti pufru, který udržuje pH v oblasti 4,IQ až 8,0, s výhodou 5,0 áž 7,0.
- 12. Přípravek podle nároku 11, vy z n ač ují e i s e t í m, že zmíněným pufrem jě buď fosfátový pufr nebo citrátový
- 13. Přípravek podlé kteréhokoliv z předcházej ících nároků, vyznačující se t í m, že zmíněný biokompatibilní polymer dále obsahuje, složku s kationtem kovu.
- 14. Přípravěk podle nároku 13, v y z n a ču j í c í se t í m, že zmíněným kátiontem kovu zmíněné složky s kationtem kovu je kat ion s více náboji jákei například Zn , Mg a Ca • IMÍ • · *· ·· ·* · • • • · é % • • * · ♦ « é • · ·* • · * * • • ·*· * • • « t • • • ·*« *f ·· ···· 4Ů 1 4
- 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se t í m, že zmíněná složka s kationtem kovu je zvolena ze Skupiny sestávající z IÍg(QH) 2. MgCG^, ZnCO^, CaCO^, Zn^, Mg(0Ae)2, MgSÓ4, Žn (OAc) 2, ZnŠ04, ZnGl2, MgCl2, a Mg3 (C6H5Ó7.) ,2, a že s:výhodou je touto složkou MgC03.
- 16. Přípravek podle nároku 14 nebo 15, v y z n a č u jící £* »n mu*** s^e«—* ť*»í*» m··^* že poměr zm í něné^složky *S" kat iontem kovíi * k**"polymeru je 1:99 až 1:2. ^ , .····- * · - * ' '
- 17. Přípravek podle nároku 16, vyznačují cl se t í m, že zmíněnou složkou s katiórttem kovu je uhličitan horečnatý přítomný v koncentraci asi 10 hmot. vztažené há celkovou hmotnost přípravku-.
- 18. Použití přípravku podle kteréhokoliv ž předcházejících nároků pro přípravu léčiva.
- 19. Biologicky, aktivní erytropoétin, stabilizovaný proti agregaci, kterým je lyofilizovaný roztok erytropoetinu,· síranu amonného a pufru udržujícího, pH v rozmezí 4 až 8, s výhodou 5 až 7.
- 20. Erytropoétin podle nároku 19, obsahující 10 až 80 hmot. % nebo alespoň 40 hmot. % síranu amonného, vztaženo na celkovou susinu. - 21.--.E-rytřoppetih podle- nároku '20:? v y z n a č ϋ j í č í š ě t í m, že zniiriěným pufrem je fosfátový nebo čitrátový pufr. 22. Užití erytropóetinu podle kteréhokoliv z nároků 19 áž 21 pro výrobu přípravků pro kontrolované uvolňování.
- 23. Způséb přípravy částeček biolOgieky aktivního er.ytřopoetinu, stabilizovaného proti agregaci, jehož jednotlivými stupni jsou: a) smíchání prot iagregačního Činidla, biologicky aktivního erytropóetinu a pufru udržujícího pH v rozmezí 4 až 8, 31 « « * * ·· »· · m· * ♦ a * · • * * · • Φ • * a #a • » ♦ * · « ♦ ··· • a • · a ·* » • • • « ··♦ t« a* ··»« *< ♦ s výhodou 5 až 7, za vzniku směsi s protiagregačními účinky; a b) lyófilizáče této ‘"směsi 2a vzniku biólogiek-y aktivního erytropoetinu, stábilizovahého proti agregaci.
- 24. Způsob, podle nároku 23, v y znač u j -í c í se t í m., že zmíněným protiagregačním činidlem je síran amonný, přidávaný * v takovém množství, žě i ého koncentrace ie 10 -až 80 uhmot .n«%.neho^ iJf.íJPH' . «PHW*™*·1·» ........ *- " ’""T , «. J alespoň 40 hmot. vztaženo na celkovou sušinu.
- 25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj í e i se tím, že zmíněným pufrém je fosfátový puf r iiébo citrátový pufr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/478,502 US5716644A (en) | 1992-06-11 | 1995-06-07 | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ390897A3 true CZ390897A3 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=23900212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973908A CZ390897A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Přípravek pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagregovaného erytropoetinu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5716644A (cs) |
| EP (1) | EP0871433A2 (cs) |
| JP (1) | JPH11506764A (cs) |
| CN (1) | CN1177612C (cs) |
| AU (1) | AU705451B2 (cs) |
| CA (1) | CA2223834A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ390897A3 (cs) |
| MX (1) | MX9709699A (cs) |
| NZ (1) | NZ309533A (cs) |
| PL (1) | PL323736A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996040073A2 (cs) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| AUPO066096A0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
| US20020052309A1 (en) * | 1996-09-11 | 2002-05-02 | Athanasius A. Anagnostou | Method of treating endothelial injury |
| AU739469B2 (en) | 1996-12-20 | 2001-10-11 | Alza Corporation | Gel composition and methods |
| US6531154B1 (en) | 1997-06-10 | 2003-03-11 | Brown University Research Foundation | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
| US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
| JP4809977B2 (ja) * | 1998-10-23 | 2011-11-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | 貧血の予防および治療用の方法および組成物 |
| US7304150B1 (en) * | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
| US6444223B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-09-03 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof |
| US20030211974A1 (en) * | 2000-03-21 | 2003-11-13 | Brodbeck Kevin J. | Gel composition and methods |
| CZ304855B6 (cs) * | 2000-05-15 | 2014-12-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kapalná farmaceutická kompozice obsahující pegylovaný lidský erythropoetin, způsob její přípravy, léčivo pro léčení chorob korelujících s anemií při chronickém renálním selhání a zařízení s jejím obsahem |
| AU2005225151B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| US20020076443A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-06-20 | Stanley Stein | Multiple phase cross-linked compositions and uses thereof |
| US6998393B2 (en) * | 2000-06-23 | 2006-02-14 | Biopharm Solutions, Inc. | Aquespheres, their preparation and uses thereof |
| US6719970B1 (en) * | 2000-07-10 | 2004-04-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of generating cartilage |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| US6479065B2 (en) | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| WO2002013786A2 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-21 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method of forming microparticles |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| IL159048A0 (en) | 2001-06-21 | 2004-05-12 | Genentech Inc | Sustained release formulation |
| US6818613B2 (en) * | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
| EP2865385B1 (en) | 2003-02-04 | 2016-11-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Uses of aromatic-cationic peptide |
| ZA200509229B (en) | 2003-05-01 | 2007-03-28 | Cornell Res Foundation Inc | Method and carrier complexes for delivering molecules to cells |
| WO2005037232A2 (en) | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Methods and compositions for modulating adipocyte function |
| US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
| PT1699915E (pt) * | 2003-12-30 | 2010-08-31 | Augustinus Bader | Utilização de eritropoietina para a regeneração de tecido hepático |
| CA2971928C (en) | 2004-01-23 | 2019-01-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for reducing oxidative damage |
| CA2563957A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Low molecular weight polylactic acid polymers |
| WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| EP2594259A1 (en) * | 2004-08-04 | 2013-05-22 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| US20060029551A1 (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-09 | Kui Liu | Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists |
| US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
| US8932633B2 (en) * | 2005-08-29 | 2015-01-13 | Biopharm Solutions Inc. | Polysaccharide microparticles containing biological agents: their preparation and applications |
| EP3260127B1 (en) | 2005-09-16 | 2019-05-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Aromatic-cationic peptide for use in a method of treating cerebral ischemia |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| PL2252312T3 (pl) | 2008-02-07 | 2014-10-31 | Univ Cornell | Sposoby zapobiegania lub leczenia insulinooporności |
| JP5677096B2 (ja) | 2008-02-26 | 2015-02-25 | コーネル ユニヴァーシティー | 急性腎障害を予防および治療するための方法 |
| JP2011523357A (ja) | 2008-05-06 | 2011-08-11 | ジョスリン ダイアビーティス センター インコーポレイテッド | 褐色脂肪細胞分化を誘導するための方法および組成物 |
| US20100189800A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Peter Markland | Continous double emulsion process for making microparticles |
| EP3563862B1 (en) * | 2009-03-20 | 2021-05-05 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | D-arg-2'6'-dimethyltyrosine-lys-phe-nh2 for use in the prevention of secondary complications of burn injuries |
| JP2010251707A (ja) * | 2009-03-27 | 2010-11-04 | Fujitsu Ltd | 配線基板及び半導体装置 |
| CN105031605A (zh) * | 2009-08-12 | 2015-11-11 | 康奈尔大学 | 预防或治疗代谢综合症的方法 |
| EP3150215A1 (en) | 2009-08-24 | 2017-04-05 | Stealth Peptides International, Inc. | Methods and compositions for preventing or treating opthalmic conditions |
| RU2545865C2 (ru) * | 2009-09-22 | 2015-04-10 | Евоник Корпорейшн | Имплантируемые устройства с различными вариантами загрузки биологически активного компонента |
| CN102711785A (zh) | 2009-10-05 | 2012-10-03 | 康奈尔大学 | 预防或治疗心力衰竭的方法 |
| CN103751763A (zh) | 2009-12-31 | 2014-04-30 | 康肽德生物医药技术有限公司 | 用于预防或治疗血管阻塞损伤的方法 |
| EP3100739A1 (en) | 2009-12-31 | 2016-12-07 | Stealth Peptides International, Inc. | Methods for performing a coronary artery bypass graft procedure |
| CN104725472A (zh) | 2010-01-25 | 2015-06-24 | 康奈尔大学 | 芳香族阳离子肽及其用途 |
| WO2011106717A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Mitochondrial-targeted antioxidants protect against mechanical ventilation-induced diaphragm dysfunction and skeletal muscle atrophy |
| EP3560508A1 (en) | 2010-03-15 | 2019-10-30 | Stealth Peptides International, Inc. | Combination therapies using cyclosporine and aromatic cationic peptides |
| EP3290433A1 (en) | 2010-05-03 | 2018-03-07 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
| CN105879008A (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-24 | 康德生物医疗技术公司 | 预防或治疗缺血/再灌注损伤之后无复流的方法 |
| WO2012050673A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods for the treatment of x-linked hypophosphatemia and related disorders |
| EP3488941A1 (en) | 2011-03-24 | 2019-05-29 | Cornell University | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
| CN107496899A (zh) | 2011-09-29 | 2017-12-22 | 梅约医学教育与研究基金会 | 芳族阳离子肽和使用它们的方法 |
| WO2013059071A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Cornell University | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
| EP2788013A4 (en) | 2011-12-09 | 2015-08-19 | Stealth Peptides Int Inc | AROMATIC-CATIONIC PEPTIDES AND USES THEREOF |
| EP3078384A1 (en) | 2012-02-22 | 2016-10-12 | Stealth Peptides International, Inc. | Methods and compositions for preventing or treating ophthalmic conditions |
| WO2013126775A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Cornell University | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
| CN104661670A (zh) | 2012-08-02 | 2015-05-27 | 康肽德生物医药技术有限公司 | 用于治疗动脉粥样硬化的方法 |
| MX2015005102A (es) | 2012-10-22 | 2016-02-09 | Stealth Peptides Int Inc | Metodos para la reduccion de los riesgos asociados con el insuficiencia cardiaca y factores asociado con el mismo. |
| WO2014088631A1 (en) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Stealth Peptides International, Inc. | Peptide therapeutics and methods for using same |
| CN115990242A (zh) | 2013-03-01 | 2023-04-21 | 康德生物医疗有限公司 | 预防或治疗巴斯综合征的方法和组合物 |
| CN117752766A (zh) | 2013-03-01 | 2024-03-26 | 康德生物医疗有限公司 | 治疗线粒体疾病的方法 |
| CN105579054A (zh) | 2013-05-14 | 2016-05-11 | 康德生物医疗技术公司 | 预防或治疗左心室重塑的方法 |
| WO2014209905A2 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Stealth Peptides International, Inc. | Methods and compositions for detecting and diagnosing diseases and conditions |
| US9877997B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-01-30 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods and compositions for regulating SRCA2A expression levels in myocardial infarction |
| US9884085B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-02-06 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods for the regulation of matrix metalloproteinase expression |
| CA2916492A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Stealth Biotherapeutics Corp | Peptide therapeutics and methods for using same |
| CA2920020C (en) | 2013-08-02 | 2023-03-14 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods and compositions for the prevention and treatment of friedreich's ataxia |
| EP3077049B1 (en) | 2013-12-02 | 2019-06-19 | Stealth BioTherapeutics Corp | Compositions for use in treating vitiligo |
| US20170182117A1 (en) | 2014-05-28 | 2017-06-29 | Stealth Biotherapeutics Corp | Therapeutic compositions including therapeutic small molecules and uses thereof |
| US10576124B2 (en) | 2014-05-28 | 2020-03-03 | Stealth Biotherapeutics Corp | Therapeutic compositions including frataxin, lactoferrin, and mitochondrial energy generating enzymes, and uses thereof |
| AU2015269353B2 (en) | 2014-06-04 | 2020-03-26 | Tersus Pharmaceuticals, LLC | Methods of treating chronic dry eye disease using C16:1n7 palmitoleate and derivatives thereof |
| US10627392B2 (en) | 2014-06-17 | 2020-04-21 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods of identifying and monitoring mitochondrial dysfunction using monocyte screening |
| EP3182989B1 (en) | 2014-08-21 | 2021-04-14 | Stealth Biotherapeutics Corp | Peptide d-arg-2',6'-dmt-lys-phe-nh2 for treating alport syndrome |
| US10449259B2 (en) | 2015-10-02 | 2019-10-22 | Cornell University | Enzyme-responsive peptide nanofiber compositions and uses thereof |
| EP4233887A1 (en) | 2016-01-06 | 2023-08-30 | Stealth BioTherapeutics Inc. | Methods for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
| EP4000690A1 (en) | 2016-05-19 | 2022-05-25 | Stealth BioTherapeutics Inc. | Compositions and methods for the prevention and treatment of mitochondrial myopathies |
| CN106273027A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-04 | 安庆仁生塑胶有限公司 | 一种均匀型塑料粒子搅拌机 |
| IL272510B2 (en) | 2017-08-08 | 2025-02-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Use of BRAF inhibitors to treat skin reactions induced by MEK inhibitor therapy |
| RU2705723C1 (ru) * | 2018-06-26 | 2019-11-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Суппозитории ректальные с эритропоэтином, обладающие репаративной и антиоксидантной активностью |
| US11931397B2 (en) | 2018-12-06 | 2024-03-19 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Methods and compositions for the treatment of Sengers syndrome |
| EP3976646A4 (en) | 2019-05-28 | 2023-04-19 | Shanghaitech University | COMPOSITION AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ECTODERMAL DYSPLASIA 2, CLOUSTON TYPE |
| AU2020316449A1 (en) | 2019-07-24 | 2022-02-10 | Stealth Biotherapeutics Inc. | The peptidomimetic compound (R)-2-amino-N-((S)-L-(((S)-5-amino-L-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pentyl)amino)-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-l-oxopropan-2-yl)-5-guanidinopentanamide in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2021030642A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods of treating p53 mutant cancers using ogdh inhibitors cross-reference to related applications |
| CA3156499A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Stealth Biotherapeutics Inc. | CHINONE, HYDROCHINONE AND NAPHTOCHINONE ANALOGS OF VATIQUINONE FOR THE TREATMENT OF DISEASES WITH MITOCHONDRIAL DISORDERS |
| WO2021202986A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Stealth Biotherapeutics Corp | Compositions and methods for the prevention and/or treatment of mitochondrial disease, including friedreich's ataxia |
| EP4351547A4 (en) | 2021-06-10 | 2025-05-14 | Stealth BioTherapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods for the prevention and/or treatment of various mitochondrial diseases or disorders, including friedreich's ataxia |
| WO2023069255A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Methods and compositions comprising peptidomimitics for treating, preventing, inhibiting, ameliorating or delaying the onset of ophthalmic conditions |
| US20250027084A1 (en) | 2021-11-30 | 2025-01-23 | Northwestern University | Compositions for inhibiting dipeptide repeat protein-ribosomal rna interaction and uses thereof |
| AU2023205058A1 (en) | 2022-01-10 | 2024-07-25 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Small molecule peptidomimetic for the treatment of tauopathies |
| WO2025101748A1 (en) | 2023-11-09 | 2025-05-15 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Cyclo-hexa-2,5-diene-1,4-diones for use in the treatment of cardiomyopathy |
| WO2025231245A1 (en) | 2024-05-02 | 2025-11-06 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Use of substituted 1,4 benzoquinones to treat alpha-synucleinopathies |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3699244A (en) * | 1971-08-23 | 1972-10-17 | Singer Co | Apparatus to match the color of a monochrome display to average color of an adjacent full color display |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| US4906474A (en) * | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4891225A (en) * | 1984-05-21 | 1990-01-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
| JPS6191131A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 医薬品の吸着防止方法および組成物 |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| US4732889A (en) * | 1985-02-06 | 1988-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of rheumatoid arthritis |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| JPS6427374A (en) * | 1987-03-19 | 1989-01-30 | Eizou Center Kk | Large screen display device |
| DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| JP2708189B2 (ja) * | 1988-09-16 | 1998-02-04 | 日本放送協会 | 広視野立体画像表示方法および装置 |
| US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| FR2658432B1 (fr) * | 1990-02-22 | 1994-07-01 | Medgenix Group Sa | Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation. |
| JPH0463092A (ja) * | 1990-06-29 | 1992-02-28 | Sanyo Electric Co Ltd | ３次元シーン表示システム |
| AU653771B2 (en) * | 1991-01-03 | 1994-10-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Stabilization of proteins by cationic biopolymers |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
| AU668384B2 (en) * | 1992-03-12 | 1996-05-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release ACTH containing microspheres |
| CA2136434C (en) * | 1992-06-11 | 2008-12-02 | Howard Bernstein | Erythropoietin drug delivery system |
| ES2151541T3 (es) * | 1992-12-02 | 2001-01-01 | Alkermes Inc | Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada. |
| BR9509201A (pt) * | 1994-09-09 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparação de liberação sustemtada uso de um sal de metal polivalente insolúvel em água ou ligeiramente solúvel em água e processo para produzir uma preparação de liberação sustentada |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/478,502 patent/US5716644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-03 CA CA002223834A patent/CA2223834A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-03 PL PL96323736A patent/PL323736A1/xx unknown
- 1996-06-03 WO PCT/US1996/008474 patent/WO1996040073A2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 JP JP9501068A patent/JPH11506764A/ja not_active Ceased
- 1996-06-03 CZ CZ973908A patent/CZ390897A3/cs unknown
- 1996-06-03 CN CNB961946113A patent/CN1177612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 NZ NZ309533A patent/NZ309533A/xx unknown
- 1996-06-03 EP EP96917028A patent/EP0871433A2/en not_active Withdrawn
- 1996-06-03 AU AU59724/96A patent/AU705451B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-12-05 MX MX9709699A patent/MX9709699A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11506764A (ja) | 1999-06-15 |
| AU705451B2 (en) | 1999-05-20 |
| CN1177612C (zh) | 2004-12-01 |
| WO1996040073A2 (en) | 1996-12-19 |
| CA2223834A1 (en) | 1996-12-19 |
| MX9709699A (es) | 1998-07-31 |
| WO1996040073A3 (en) | 1997-01-23 |
| AU5972496A (en) | 1996-12-30 |
| CN1187134A (zh) | 1998-07-08 |
| PL323736A1 (en) | 1998-04-14 |
| NZ309533A (en) | 1999-08-30 |
| EP0871433A2 (en) | 1998-10-21 |
| US5716644A (en) | 1998-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ390897A3 (cs) | Přípravek pro kontrolované uvolňování biologicky aktivního neagregovaného erytropoetinu | |
| US5674534A (en) | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin | |
| EP0758227B1 (en) | Modulated release from biocompatible polymers | |
| DE69332222T3 (de) | Enythropoietin enthaltendes arzneimittelabgabesystem | |
| AU710347B2 (en) | Composition for sustained release of an agent | |
| US5912015A (en) | Modulated release from biocompatible polymers | |
| RU2161502C2 (ru) | Композиция для пролонгированного высвобождения гормона роста человека | |
| JP5193262B2 (ja) | ポリマーマトリックスから生物学的環境中へのタンパク質制御放出のための難溶性生体適合性粒子上被着タンパク質 | |
| AU746337B2 (en) | Methods for fabricating polymer-based controlled release preparations | |
| EP1013270A2 (en) | Controlled release growth hormone containing microspheres | |
| US20040224018A1 (en) | Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof | |
| JPH10503198A (ja) | 金属カチオン安定化インターフェロンの制御放出 | |
| Perugini et al. | Long-term release of clodronate from biodegradable microspheres | |
| JP2001515457A (ja) | 凝集安定化生理活性物質放出用装置 | |
| US20040224016A1 (en) | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin | |
| AU704647B2 (en) | Modulated release from biocompatible polymers | |
| HK1009090A (en) | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |