[go: up one dir, main page]

CZ381397A3 - Arylsufonylaminobenzenové deriváty a jejich použití jako inhibitorů Xa faktoru - Google Patents

Arylsufonylaminobenzenové deriváty a jejich použití jako inhibitorů Xa faktoru Download PDF

Info

Publication number
CZ381397A3
CZ381397A3 CZ973813A CZ381397A CZ381397A3 CZ 381397 A3 CZ381397 A3 CZ 381397A3 CZ 973813 A CZ973813 A CZ 973813A CZ 381397 A CZ381397 A CZ 381397A CZ 381397 A3 CZ381397 A3 CZ 381397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
benzamide
hydroxy
methyl
naphthalenylsulfonyl
Prior art date
Application number
CZ973813A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R. Illig
Richard M. Soll
Joseph M. Salvino
Bruce E. Tomczuk
Tianbao Lu
Nalin L. Subasinghe
Original Assignee
3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. filed Critical 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ381397A3 publication Critical patent/CZ381397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/04—Thiosulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

··· · · 9· ··· ·· · ♦
Arylsulfonylaminobenzenové deriváty inhibitorů faktoru Xa a jejich použití jako
* Oblast techniky: Předložený vynález se týká sloučenin, které j sou
inhibitory produkce trombinu pomoci inhibice faktoru Xa, jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelných prostředků. Sloučeniny a prostředky jsou vhodné pro léčení arteriálních a venózních trombotických okluzních nemocí, zánětů a rakoviny.
Dosavadní stav techniky:
Serinová proteáza trombin hraje centrální roli při hemostáze a trombóze (Tapparelli a kol.,
Trends in
Pharmacological Science
14:366-316 (1993);Lefkovits and Topol,
Circulation 90(3):1522-1536 (1994); Harker,
Blood
Coagnlation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1) .-S47-S58 koagulační kaskády buď přes kontaktem) nebo zevní
Aktivace endotelovému povrchu, faktoru tkáně) vede systém (aktivace systém (aktivace expozicí plazmy na nepoškození stěn nádoby, nebo uvolňování k řadě vnitřní konvergují na trombin. bezprostředně sraženiny), vedoucí k potenciálně biochemických dějů, které Trombin štěpí fibrinogen, hemostatické zátce (vytvoření aktivuje destičky přes zvláštní proteolytické štěpení buněčného povrchu trombinovým receptorem (Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)), a sám zesiluje svou vlastní produkci prostřednictvím mechanismu zpětné vazby.
i
Jako mnohofaktorový protein vyvolává trombin řadu účinků na destičky, endotelové buňky, malé svalové buňky, leukocyty, srdce a neurony (Tapparelli a kol., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-316 (1993); Church and Hoffman, Trends in Cardiovascular Medicine 4(3):140-146 (1993)). Aktivace destiček vede ke změně tvaru a k agregaci, stejně jako syntéze, uvolňováni a sekreci vazoaktivnich látek a lyzosomálnich enzymů. Aktivace endotelových buněk vede k sekreci stimulačních činidel vedoucích ke zvýšení vaskulární propustnosti a přilnavosti jednojaderných buněk, čehož jedním důsledkem je výron leukocytů na místě zrodu trombinu. Trombin indukuje fibroplast a proliferaci buněk hladkého svalstva naznačující, že trombin hraje klíčovou roli v rozvoji poranění následujícím vaskulární poškození. Zvýšení automaticity a prodloužení repolarizace bylo očekáváno u myocytů působících na srdce, vykazujících citlivost na trombin. Ukázalo se, že normální neuronální vývoj je rovněž ovlivněn trombinem. Proto inhibitory funkce trombinu mají terapeutický potenciál u hostitelů s kardiovaskulárními a ne-kardiovaskulárními nemocemi, včetně: infarktu myokardu, nestabilní angíny, mrtvice, restenozy; hluboké žilní trombózy; roztroušené intravaskulární koagulace způsobené traumatem, sepsí nebo nádorovými metastázami; hemodialýzy; chirurgie kardiopulmonárního bypassu; syndromu respirační úzkosti dospělých; endotoxického šoku; revmatické artritidy; vředovité kolitidy; indurace; metastáz; hypersrážlivosti během chemoterapie; Alzheimerovy nemoci; a Downova syndromu.
Dodnes se používají pouze tři skupiny sloučenin (hepariny, nízkomolekulární hepariny a kumariny, jako je warfarin) při léčení srážlivosti. Každá z těchto tříd má řadu omezeni (Weitz a Hirsch, Journal Clinícal Medicine 122:364-373 (1993); Raj a kol., The Američan Journal of the Medical • ·
Λ4
Sciences 307(2):128 (1994)). Všechny tři skupiny přímo inhibují trombin. Heparin a nízkomolekulární hepariny zvětšují u antitrombinu III a /nebo kofaktoru II heparinu inhibici trombinu, zatímco kumariny inhibují na vitaminu K závislé posttranslační modifikace. Uzavřené monitorování a titrace terapeutických dávek jsou požadovány při používání těchto léčiv tehdy, pokud jsou způsobeny proměnlivostí nemocného. Vedlejším účinkem, se kterým je možno se setkat, jsou hemorargické komplikace způsobené krvácením. Ve skutečnosti zůstává krvácení nejběžnějšim vedlejším efektem dlouhodobé orální antikoagulační terapie. Nedostatek aktivity u arteriální trombózy v případě heparinu je způsoben jeho neschopností inhibovat srážení vázaného trombinu. Nedostatek orální aktivity v případě heparinu a nízkomolekulárních heparinu brání jejich použití pro chronická podávání.
Přímé inhibitory trombinu z různých strukturních tříd byly nedávno identifikovány (Taparelli a kol., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993); Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Lefkovits a Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994)). Ukázkové sloučeniny, které působí inhibici na aktivní místa trombinu, zahrnují α-chlorketon D-fenylalanyl-L-propyl-L-arginylchlormethylketonu (PPACK), boroarginin DUP714, peptid arginal GYK114766, cyklické peptidy cyklotheonamidy A a B, benzamidin NAPAP, a arylsulfonylarginin argatroban. Dále inhibitory trombinu peptidy hirudin a hirulogy překlenou svou aktivitou a vnější polohou okruh trombinu. Peptid hirugen a jednořetězové DNA aptamery inhibují trombin prostřednictvím zaplnění vnějších poloh. Tyto třídy protisrážlivých činidel mají ještě jeden nebo více z následujících sklonů: (1) špatná orální biodostupnost díky peptidické nebo oligonukleotidové povaze těchto činidel, nebo vysoké molekulové hmotnosti nebo naplněné povaze činidel;
(2) nadměrné komplikace spojené s krvácením; (3) špatná selektivita týkající se trombinu oproti jiným serinovým proteázám ( což na pokusných zvířatech může vést k mnoha, a někdy fatálním, hypotenzím a respiračním depresím); (4) toxicita jater; a (5) finanční náročnost.
Alternativním řešením pro inhibování funkce trombinu je inhibice faktoru Xa. Faktor Xa se spojuje s faktorem Va a vápníkem na fosfolipidové membráně a tím tvoří komplex protrombinázy. Tento protrombinázový komplex potom mění protrombin na trombin (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and
Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Předpokládá se, že inhibitory faktoru Xa nabízejí výhodu před činidly, které přímo inhibují trombin, neboť přímé inhibitory trombinu ještě umožňují výraznou novou tvorbu trombinu (Lefkovits a Topol, Círculation 90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Skutečně, kontinuální tvorba nového trombinu je spíše považována za částečně odpovědnou za jev opětovného uzavření, než opětovné exponování přeformovaného trombinu vázaného sraženinou, neboť bylo nalezeno, že známky generace trombinu se zvyšují během a po trombolytickém ošetření infarktu myokardu. Proto se nyní věří, že zvýšená aktivita trombinu spojená s trombolýzou je díky, nejméně z části, nové tvorbě trombinu.
Konkrétní proteinové inhibitory faktoru Xa, jako odvozené z pijavky, 119-aminokyselinový protein antistatin a měkký protein odvozený z klíštěte TAP ( klíšťový antikoagulační peptid -tick anticoagulant peptide) urychlují lýzy sráženiny a brání opětovné okluzi, když se přidají jako přídavky k trombolýze (Mellot a kol., Círculation Research 70:1152-1160 (1992); Sitko a kol., Círculation 05:805-815 (1992)). Americký
patent US 5 385 885, vydaný 31. ledna 1995, popisuje u buněk hladkého svalstva proliferaci inhibični aktivity obou, TAP a antistatinu. Dále bylo uvedeno, že TAP a antistatin redukuji experimentální restenózu. Tyto výsledky připomínají, že faktor Xa může hrát roli v restenózním procesu přes svůj účinek při tvoření trombu nebo přes svůj mitogenní potenciál (Ragosta a kol. , Circulation 89:1262-1271 (1994)). Peptidový ekotin je dalším selektivním, reverzibilním, těsně vázajícím inhibitorem faktoru Xa, který vykazuje možnou antikoagulační aktivitu (Seymour a kol., Biochemistry 33:3949-3959 (1994); zveřejněná přihláška PCT WO 94/20535, zveřejněná 14. září 1994). Ixodidae, argasin a ancylostomatin jsou dalšími reprezentativními peptidickými inhibitory faktoru Xa, izolovanými ze zvířat, které se živí krví (Markwardt, Thrombosis and Hemostatis 72:411-419 (1994)).
Nepeptidické diamidino-deriváty, jako je pentahydrát hydrochloridu kyseliny ( + ) - (2S)-2-[4[-[[ (3S)-l-acetimidoyl-3pyrrolidinyl]oxy]fenyl]-3-[7-amidino--2-naftyl]propanové (DX9065a), vykazují antikoagulační aktivitu (Tidwell a kol., Thrombosis Research 79:339-349 (1980); Yamazaki a kol., Thrombosis and Hemostasis 72:393-395 (1994); Hara a kol., Thrombosis and Hemostasis 77:314-319 (1994); Nagahara a kol., Journal of Medicinal Chemistry 37:1200-1207 (1994)). Syntetické amidinoderiváty fenylalaninu a cykloheptanonu také vykazují potenci k inhibici faktoru Xa (Sturzebecher a kol., Thrombosis Research 54:245-252 (1989)).
Zveřejněná přihláška PCT WO 94/13693, zveřejněná 23. června 1994, popisuje peptidové analogy obsahující aldehydové skupiny. Přihláška popisuje, že analogy mají podstatnou potenci a specificitu jako inhibitory savčího faktoru Xa.
• · ·
Zveřejněná přihláška PCT WO 93/15756, zveřejněná 19. srpna
1993, a WO 94/17817, zveřejněná 18. srpna 1994, popisuje peptidylové aldehydy argininu, které vykazují inhibiční aktivitu vůči faktoru Xa a/nebo trombinu.
Zveřejněná přihláška PCT WO 94/20526, zveřejněná 15. září
1994, popisuje deriváty peptidu, které mají C-koncovou skupinu kyseliny borité. Přihláška popisuje, že tyto deriváty peptidu vykazují aktivitu inhibující protein a jsou možnými trombinovými inhibitory.
Zveřejněná přihláška PCT WO 94/20468, zveřejněná 15. září 1994, popisuje deriváty 4-aminopyridinu, které se považují za vhodné jako antitrombotická činidla.
Chemical Abstracts 96:181160 (1981) popisují N-(4-pyridylmethyl)benzamidy a způsoby jejich průmyslové výroby. Zejména se popisuje sloučenina 4-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-(4pyridylmethyl)benzamid.
Chemical Abstracts 122:9661 (1994) popisují sulfonylaminobenzylaminové deriváty a jejich použití jako vředových inhibitorů . Konkrétně je popsána sloučenina N-2[[[ (4-chlorf enyl) methyljmethylaminojmethyljfenyl-5-chinolin sulfonamid.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je veden na nové deriváty arylsulfonylaminobenzamidu nebo arylsulfonylaminobenzaminové deriváty vzorce I (viz dále). Také se popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce I. Nové sloučeniny z předloženého vynálezu vykazují antitrombotickou aktivitu přes inhibici faktoru Xa.
Dále je popsán způsob léčeni trombózy, ischemie, mrtvice, restenózy nebo zánětu u savců, kteří potřebují takovou léčbu, a zahrnují podání účinného množství sloučeniny vzorce I uvedenému savci. Dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce I a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
Podrobný popis výhodného provedeni
První provedeni předloženého vynálezu je vedeno na způsob léčení trombózy, ischemie, mrtvice, restenózy nebo zánětu, a zahrnuje podání savci, který tuto léčbu potřebuje, terapeuticky nebo profylakticky účinného množství sloučeniny vzorce I:
nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí; kde
R1 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
o
R je jedním z vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu nebo aralkylu;
R3 je jedním z vodíku, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny;
R4 je jedním z NH2, fenylu, nebo C3-ioheterocyklus, mající jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž uvedený fenyl a uvedený C3_10heterocyklus jsou volitelně substituovány jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinou, hydroxyalkýlem, alkoxyskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminoalkylem, monoalkylaminoalkylem a/nebo dialkylaminoalkylem;
X je jedním z -CH2 - nebo - C(0)-;
8'
n je od nuly do jedenácti; a kde je X je navázáno na benzenový kruh v pozici orto-, metaného para- k sulfonylaminoskupině;
s tím, že když R4 je -NH2, potom R3 je vodík a n je jiné než nula; a také s tím, že když R3 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, potom R4 je jiné než -NH2, a n je jiné než nula.
Druhý předmět předloženého vynálezu se týká nových sloučenin, a jejich farmaceuticky přijatelných kompozicí, které mají vzorec I (uvedený výše), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; kde
R1 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
R2 je jedním z vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu nebo aralkylu;
R3 je jedním z vodíku, hydroxy nebo alkoxyskupiny;
R4 je jedním z -NH2, fenylu, nebo C3-i0heterocyklu majícího jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž uvedený fenyl a uvedený C3-i0heterocyklus jsou volitelně substituovány jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinou, hydroxyalkylem, alkoxyskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminoalkylem, monoalkylaminoalkylem a/nebo dialkylaminoalkylem;
X je jedním z -CH2 - nebo - C(0)-; a n je od nuly do jedenácti; a kde je X je navázán na benzenový kruh v pozici orto-, metaného para- k sulfonylaminoskupině;
s tím, že když R4 je -NH2, potom R3 je vodík a n je jiné než nula; a také s tím, že když R3 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, potom R4 je jiné než -NH2, a n je jiné než nula; a dále s tím, že když R2 je vodík nebo methyl, zatímco R3 je vodík, R4 je pyridyl, X je -C(0)-, a n je nula nebo jedna, potom R1 je jiné než nesubstituovaný fenyl.
Pokud je R1 heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, výhodné heteroarylové skupiny zahrnuji pyridyl, thienyl, chromenyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinolinyl a tetrahydrochinolinyl. Výhodné skupiny, když R1 je substituovaný heteroaryl, zahrnuji ty heteroarylové skupiny zmíněné jako výhodné, mající jeden nebo více substituentů vybraných z halogenu, Ci_6alkylu, karboxyskupiny, aminoskupiny, Ci_6 alkylaminoskupiny a/nebo di (Ci_6) alkylaminoskupiny.
Pokud je R4 C3_8heterocyklus, výhodné veličiny R4 zahrnují chinuklidinyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl a imidazol.
Výhodné veličiny R4 zahrnují -NH2, fenyl, 2-pyridyl, 4pyridyl, 3-chinuklidyl, piperidinyl a aminomethylfenyl.
Je zřejmé, že vzorec I umožňuje, aby arylsulfonylaminová část byla navázána na některou z orto-, meta- nebo parapozicí, vzhledem ke skupině X, přičemž meta- je preferováno.
Výhodnými sloučeninami předloženého vynálezu jsou ty vzorce I, kde R1 je výhodně substituovaný C6-i2aryl, ještě výhodněji C6_10aryl; R2 je jedním z vodíku, Ci-8alkylu, C3-8 cykloalkylu nebo C6_i2arylu; R3 je jedním z vodíku, hydroxy skupiny nebo Ci_8alkoxyskupiny; R4 je jedním z -NH2, fenylu nebo pyridylu, kdy uvedený fenyl a pyridyl jsou volitelně substituovány jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinou, Ci_8alkoxyskupinou, aminoskupinou, mono(Ci_4) alkylaminoskupinou, di (Ci_4) alkylaminoskupinou, nebo amino(C!-4) alkylem; X je -C(0)-; a n je nula až osm.
Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je fenyl. aminofenyl nebo naftyl; R2 je vodík nebo C1_4alkyl; R3 je vodík, • ·
hydroxyskupina nebo C1_4alkoxyskupina; R4 je jedním z -NH2, fenylu, pyridylu, 3-hydroxyfenylu, 4-hydroxyfenylu, 4-hydroxy-
3-methoxyfenylu, 3-hydroxy-4-methoxyfenylu, 4-dimethylaminofenylu a 3-aminomethylfenylu. Když R4 je -NH2, nejvýhodnější hodnoty n zahrnují 3, 4 a 7. Když R4 je volitelně substituovaný fenyl nebo volitelně substituovaný pyridyl, nejvýhodnější hodnoty n zahrnují nulu a jedna.
Proto jsou následující sloučeniny nej výhodnější:
3-[ (2-naftalenyisulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (3' -hydroxyfenyl) ethyljbenzamid;
3-[ (2-naftalenyisulfonyl)amino]-N-[2-hydroxy-2-(4'-hydroxyfenyl) ethyljbenzamid;
3-[ (2-naftalenyisulfonyl) amino]-N-[4 '-[(Ν', N' -dimethylamino) fenyl) met hyljbenzamid;
3-[ (2-naftalenyisulfonyl) amino]-N-[4 (amidinoamino) butyljbenzamid;
3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl] benzamid;
3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (3'-hydroxyfenyl) ethyl] benzamid;
3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[2-hydroxy-2-(4'-hydroxy-3'-methoxyfenyl) ethyl]benzamid;
3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[2-(3'-hydroxy-4'-methoxyfenyl) ethyl] benzamid;
3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-BOC- aminomethylfenyl) methyl] benzamid;
3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-aminomethylfenyl)methyl] benzamidová hydrochloridová sůl ;
3-[ (2-naftalenyisulfonyl) amino]-N-[ (2 ' -pyridyl) methyljbenzamid;
3-[ (2-naf talenyisulfonyl) amino]-N-[ (3 ' -aminomethylf enyl) methyl] benzamid;
3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[4-aminobutyl) Jbenzamid;
3-[ (3'-aminofenylsulfonyl) amino]-N-[4 '-[ (Ν', N'-dimethylamino) fenyljmethyljbenzamid;
3-[(2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[5-aminopentyl)benzamid; a
3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[8-aminooktyl)benzamid.
Termín „alkyl, jak se zde používá, zahrnuje přímé i větvené řetězce radikálů do 12 atomů uhlíku, přednostně 1-8 uhlíků, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t.butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, a jejich různé větvené řetězce isomerů.
Termín „substituovaný alkyl, jak se zde používá, zahrnuje alkylskupiny, jak jsou definovány výše, které mají jeden, dva nebo tři halogensubstituenty, nebo jeden C6_10aryl, Ci_6alkyl (C6-io) aryl, halogen (C6-io) aryl, C3_8cykloalkyl, Ci_6alkyl (C3_8) cykloalkyl, C2_8alkenyl, C2_8alkynyl, hydroxyskupinu a/nebo karboxyskupinu.
Termín „cykloalkyl, jak se zde používá, zahrnuje nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 3 až 12 uhlíků, výhodně 3 až 8 uhlíků, které zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, •cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl, některé z těchto skupin mohou být substituovány substituenty, jako je halogen, nižší alkyl, alkoxyskupina a/nebo hydroxyskupina.
Termín „aryl, jak se zde používá, jako sám o sobě nebo jako část jiné skupiny, označuje monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v kruhové části, výhodně 6 až 10 uhlíků v kruhové části, jako je fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl.
Termín „aralkyl, jak se zde používá, označuje arylové skupiny, jak jsou definovány výše, které jsou navázány na Ci_6 alkylskupinu.
Termín „heterocyklická skupina nebo „heterocyklus, jak se zde používá, označuje skupiny, které mají 3 až 10 uhlíkových atomů, a majících jeden nebo více 4, 5, 6 nebo 7 členných nasycených nebo nenasycených kruhů obsahujících 1,2 nebo 3 kyslíkové, dusíkové nebo sírové heteroatomy ( kdy příklady heterocyklických radikálů jsou: tetrahydrofuran, 1,4-dioxan,
1,3,5-trioxan, pyrrolidin, piperidin, piperazin, imidazolin, isoindolin, chroman, isochroman, pyrazolidin, chinuklidin, pyridin, pyrrol, oxazol, indol, purin, pyrimidin, 1,3-dithian, azetidin, tetrahydropyran, imidazol, tiazol, isoxazol, pyrazol, chinolin, cytosin, thiamin, uráčil, adenin, guanin, pyrazin, 1methyl-1,4-dihydronikotin, kyselina pikolinová, pikolin, kyselina furoová, furfural, furfurylalkohol, karbazol, isochinolin, 3-pyrrolin, thiofen, furan, hexamethylenimin, εkaprolakton, ε-kaprolaktam, omega-thiokaprolaktam, a morfolin).
Termín „heteroaryl, jak se zde používá, označuje skupiny mající 3 až 14 atomů v kruhu; 6, 10 nebo 14 π elektronů sdílených v kruhovém uspořádání; a obsahujících atomy uhlíku a 1, 2 nebo 3 heteroatomy kyslíku, dusíku nebo síry (přičemž příklady heteroarylových skupin jsou: thienyl, benzo[b]thienyl, nafto[2, 3-b]thienyl, thianthrenyl, furyl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzoxazolyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, 2Hpyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, cinolinyl,pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, β-karbolinyl,
fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, isothiazolyl, fenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl a fenoxazinyl skupiny).
Terminy „substituovaný aryl a „substituovaný heteroaryl, jak se zde používají, zahrnují arylskupiny a heteroarylskupiny, jak jsou definovány výše, které zahrnují jeden nebo dva substituenty na aromatickém kruhu (kruzích), jako je Ci_6alkyl, C3-8cykloalkyl, Ci_6alkyl (C3_8) cykloalkyl, C2_8alkenyl, C2_8alkynyl, kyanoskupina, aminoskupina, Cý-galkylaminoskupina, di(C!_6) alkylaminoskupina, benzylaminoskupina, dibenzylaminoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karbo (Ci_6) alkoxyskupina, trif luormethyl, halogen, Ci_6alkoxyskupina, C6_iOaryl (Ci_6) alkoxy skupina, hydroxyskupina, Ci-6alkylthioskupina, Ci_6alkylsulf inyl, Ci-6alkylsulf onyl, Cg-ioarylthioskupina, C6-ioarylsulf inyl a/nebo C6-ioaryisulf onyl.
Termíny „alkoxyskupina nebo „aralkoxyskupina zahrnují jakoukoliv z výše uvedených alkylových nebo aralkylových skupin navázaných na atom kyslíku.
Termín halogen nebo „halo, jak se zde používá, znamená sám o sobě nebo jako část jiné skupiny, chlor, brom, fluor nebo jod, přičemž preferovaný je chlor.
Termín „monoalkylaminoskupina, jak se zde používá, označuje skupinu -NH2, kde jeden vodík je nahražen alkylskupinou, jak je definována výše.
Termín „dialkylaminoskupina, jak se zde používá, označuje skupinu -NH2, kde jsou oba vodíky nahrazeny alkylskupinami, jak jsou definovány výše.
Termín „aminoalkyl, jak se zde používá, označuje jakoukoliv z výše uvedených alkylskupin substituovaných skupinou -NH2.
Termín „hydroxyalkyl, jak se zde používá, označuje jakoukoliv z výše uvedených alkylskupin, substituovaných jednou nebo více hydroxylovými částmi.
Termín „BOP, jak se zde používá, označuje benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát.
Termín „BOC, jak se zde používá, označuje aminem chráněnou skupinu t.butoxykarbonylu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardními postupy, jak jsou naznačeny ve schématu I.
Schéma I
BOP >
DMF | ΚεΝ—TOn—<
• · * · · · • · · * · « • · · · «
«» · • · · · kde R1, R2, R3, R4 a n jsou definovány jako výše. Dále R4 skupiny, mající více než jednu aminoskupinu, mohou mít jednu nebo více aminem chráněných skupin navázaných na aminoskupiny, které nereagují s karboxylovou kyselinou. Vhodné aminem chráněné skupiny zahrnují benzyloxykarbonyl t.butoxykarbonyl (BOC).
(CBZ) nebo výhodně
Nza
3.
Ester kyseliny aminobenzoové (který je substituován) 2 se zpracuje příslušným sulfonylchloridem standardních podmínek za vzniku N-sulfonylovaného derivátu
Vhodná rozpouštědla pro tento krok zahrnují methylenchlorid, tetrahydrofuran, acetonitril a dimethylformamid. Reakce probíhá při okolní teplotě použitím slabé báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin nebo luditin. Hydrolýzou zvýšené teplotě po krátkou vodnou kyselinou, jako je kyselina karboxylová 4.
vodným hydroxidem, dobu, následovanou
2N HC1, vznikne
Konečný produkt se příslušným aminem chráněna) 5 výhodně při okyselením odpovídající vytvoří interakcí karboxylové kyseliny 4 (nebo diaminem, v němž je jedna aminoskupina použitím velmi dobře známých postupů vázání peptidu. Reagenty pro interakci zahrnují nejvýhodněji Castrovo činidlo diisopropylethylamin, nebo (HOBT), hydroxysukcinimid, karbonyldiimidazol difenylfosforylazid (DPPA)/NEt3.
(CDI), (DPPA) /NEt3, (BOP) / alternativně hydroxybenzotriazol
1,3-dicyklokarbodiimid (DCC), isobutylchloroformiát/NEt3, nebo nebo difenylfosforylazid
Sloučeniny podle jsou syntetizovány benzaldehydu, použitím předloženého vynálezu, kde X je -CH2- r redukční aminací příslušného derivátu příslušného aminu 5.
Sloučeniny, které orto- nebo para, mohou mají arylsulfonylaminovou část v poloze být vytvořeny použitím běžně dostupného • ·
methylesteru kyseliny anthranilové nebo methyl-p-aminobenzoátu namísto methyl-3-aminobenzoátu.
Sloučeniny z předloženého vynálezu se odlišují svou schopností přednostně inhibovat faktor Xa ve srovnání s trombinem a/nebo plasminem. Jako inhibitory faktoru Xa inhibují sloučeniny z předloženého vynálezu produkci trombinu. Proto jsou sloučeniny vhodné pro léčení nebo prevenci stavů charakterizovaných abnormální venózní nebo arteriální trombózou, včetně produkce trombinu nebo účinku. Tyto stavy zahrnují, ale neomezují se na ně: hlubokou žilní trombózu; roztroušenou intravaskulární koagulopathii, která nastává při septickém šoku, virové infekce a rakovinu; infarkt myokardu; mrtvici; koronární arteriální bypass; nahradu kyčli; a vznik trombu vyplývajícího buď z trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PCTA). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž použity jako antikoagulanty v mimotělním krevním oběhu. Na základě působení obou, faktoru Xa a trombinu u typu hostitelských buněk, jako jsou buňky hladkého svalstva, endotelové buňky a neutrofily, nacházejí sloučeniny z předloženého vynálezu další použití při léčení nebo prevenci syndromu respirační úzkosti u dospělých; zánětlivých reakcí, jako je edem; zpětném poškození; atherosklerózy; a restenózy následující poškození jako je balonová angioplastika, aterektomie, a vložení arteriálního stentu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro léčení neoplasie a metastáz, stejně jako neurodegenerativních nemocí, jako je Alzheimerova nemoc nebo Parkinsonova nemoc.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity spolu s trombolytickými činidly, jako je aktivátor plasminogenu tkáně, streptokináza a urokináza. Dále mohu být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity spolu s jinými antitrombotickými nebo antikoagulačnimi léčivy, jako jsou, ale neomezuji se na ně, antagonisty fibrinogenu a antagonisty receptoru tromboxanu.
Pro medicinální použití jsou preferovány farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, ty soli, v nichž anion výrazně nepřispívá k toxicitě nebo farmakologické aktivitě organického kationtu. Tyto kyselé adiční soli se získají bud reakcí organické báze vzorce I s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodně kontaktem v roztoku, nebo jakýmikoliv standardními postupy popsanými podrobně v literatuře, dostupné odborníkovi ze stavu techniky. Příklady vhodných organických kyselin jsou karboxylové kyseliny, jako je kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina propionová, kyselina fumarová, kyselina isethionová, kyselina jantarová, kyselina palmoová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina pivalová a podobné. Vhodnými anorganickými kyselinami jsou halogenovodíkové kyseliny, jako je HC1, HBr, HI, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v účinném množství v dávkovém rozmezí od asi 0,1 do asi 500 mg/kg, výhodně mezi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, v režimu dávkování jediné dávky nebo 2-4 rozdělení denní dávky.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být podány zvířeti, které vyzkouší výhodné působení sloučenin podle vynálezu. Na prvém místě jsou lidé, avšak vynález nemá být takto omezen.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podány jakýmikoliv způsoby, kterými se dosáhne uvažovaného ···« účelu. Například může být podáni parenterální, subkutánni, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneálni, transdermální, bukálni, nebo oční cestou. Obdobně, nebo obráceně, může být podáni orální cestou. Podávaná dávka závisí na věku, zdraví a hmotnosti pacienta, typu souběžného léčení, pokud je, častosti léčeni, a povaze potřebného účinku.
Spolu s farmakologicky účinnými sloučeninami mohou nové farmaceutické přípravky obsahovat vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče obsahující excipienty a pomocné látky, takže mohou být farmaceuticky využity k úspěšnému zpracování aktivních sloučenin do přípravků. Farmaceuticky přijatelné přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí způsobem, který je sám o sobě známý, například prostřednictvím běžného míchání, granulace, výroby dražé, rozpouštěním nebo lyofilizačními postupy. Farmaceutické přípravky pro orální užití se mohou získat spojením aktivních sloučenin s pevnými excipienty, výhodně mletím výsledné směsi a zpracováním směsi na granule po přídavku vhodných pomocných látek, pokud jsou požadovány nebo jsou nezbytné pro získání tablet nebo jader dražé.
Vhodnými excipienty jsou zejména plniva, jako jsou sacharidy, například laktóza nebo sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulózové přípravky a/nebo vápenaté fosfáty, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, stejně jako plniva, jako je škrobová kaše, použitím například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu, bramborového škrobu, želatiny, tragakantu, methylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, sodné karboxymethylcelulózy, a/nebo polyvinylpyrrolidonu. Pokud je to potřeba, přidá se dezintegrační činidlo, jako jsou výše uvedené škroby a také karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo alginová kyselina nebo jejich sůl, jako je • · • · · · · · · • · · · · · alginát sodný. Pomocnými činidly jsou výše uvedená, činidla regulující tekutost a mazadla, například silika, talek, kyselina stearová nebo jejich soli, jako je stearát horečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé jsou opatřena vhodnými potahy, které jsou, pokud je to požadováno, odolné vůči žaludečním šťávám. Pro tyto účely lze použít koncentrované roztoky sacharidu, které výhodně obsahuji arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Aby se připravily povlaky odolné vůči žaludečním šťávám, používají se roztoky vhodných celulózových prostředků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Pro identifikaci , nebo z důvodů charakterizace kombinací dávek účinné složky, se přidávají do tablet nebo povlaků dražé barviva nebo pigmenty.
Další farmaceutické přípravky, které mohou být použity orálně, zahrnují kapsle, způsobilé pro plnění, vyrobené z želatiny, stejně jako měkké uzavřené kapsle vyrobené z želatiny a změkčovadla, jako je glycerol nebo sorbitol. Kapsle způsobilé pro plněni mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které mohou být smíseny s plnivy jako je laktóza, pojivý jako jsou škroby a/nebo mazadly, jako je talek nebo stearát horečnatý, a , volitelně, stabilizátory. V měkkých kapslích jsou aktivní sloučeniny výhodně rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje nebo tekuté parafiny. Dále mohou být přidány stabilizátory.
Vhodné formulace pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli a alkalické roztoky. Zejména výhodnými alkalickými solemi jsou amonné soli, připravené například s Tris, hydroxidem cholinu, bis-Tris propanem, Nmethylglukaminem, nebo argininem. Dále, suspenze aktivních
sloučenin mohou být podávány jako vhodné olejové injekční suspenze. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo 'nosiče zahrnují mastné oleje, například sezamový olej, nebo estery syntetických mastných kyselin, například ethyloleát, nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat složky, které zvyšuji viskozitu suspenze, například sodnou karboxymethylcelulózu, sorbitol a /nebo dextran. Výhodně také mohou suspenze obsahovat stabilizátory.
Následující příklady ilustrují, ale neomezující se na ně, způsob a složení podle předloženého vynálezu. Další vhodné modifikace a adaptace různých podmínek a parametrů běžně uvažovaných a zřejmých pro odborníka ze stavu techniky jsou v duchu a rozsahu vynálezu.
Příklady provedeni
Přiklad 1
Příprava methyl-3-aminobenzoátu (11) .OMe
O
Směs methyl 3-nitrobenzoátu (18,1 g, 0,10 mmol) v ethanol/tetrahydrof uranu (THF) (9:1), a 1,8 g 10% Pd/C se hydrogenuje při atmosferickém tlaku a teplotě okolí po 24 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes Celit (Celit je registrovaná ochranná známka Johns-Manville Product Corporation pro křemelinu) a promyje se ethanolem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku v názvu uvedené sloučeniny jako světle žluté pevné látky (14,7 g; 97% výtěžek), která se použije bez další purifikace v další reakci 1H-NMR (200 MHz; CDC13) δ 7,43 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (t, IH, J = 2,3 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,7 ppm (bs, 2H).
Příklad 2
Methyl-3-((2-naftalenyl)sulfonyl) aminobenzoát (12)
Do 5,0 g (33 mmol) methyl-3-aminobenzoátu (11) , připraveného v příkladu 1, v 70 ml methylenchloridu obsahujícího 4,0 ml (36 mmol) N-methylmorfolinu, se přidá 7,49 g (33 mmol) 2-naftalensulfonylchloridu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs ochladí 1 N HC1 (100 ml) . Suspenze se rozpustí v asi 250 ml THF a přidá se dostatek etheru k vyvolání dělení fází. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x) . Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje se za vzniku 11,0 g (97% výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny jako světle žluté pevné látky: XH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H) , 8,13 (t, 2H) , 7,99 (d, 1H) , 7,55-7,75 (m, 5H) , 7,43 (dd, 21H) , 7,38 (d, 1H) , 3,79 ppm (s, 3H) .
Přiklad 3
Příprava 3-((2-naftalenyl)sulfonyl)aminobenzoové kyseliny (13)
Roztok 10,8 g (31,7 mmol) methyl-3-((2naftalenyl)sulfonyl)aminobenzoátu (12), připraveného v přikladu 2, se ve 100 ml 1 N NaOH míchá při 50 °C po 20 minut. Reakční směs se zchladí nadbytkem 2 N HC1, zředí se tetrahydrofuranem k rozpuštění suspenze. Přidá se ether, aby se vyvolalo dělení fází. Organický extrakt se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Triturací z ether/tetrahydrofuran/hexanu se získá 10,0 g sloučeniny uvedené v názvu: 1H-NMR (200 MHz, DMSOd6) 8 8,45 (s, 1H), 8,13 (t, 2H) , 7,99 (d, 1H), 7,54-781 (m, 5H) , a 7,77-7,43 ppm (m, 2H) . Hmot.spektrum (MALDI-TOF) vypočt. pro C17H13NO4S: 328,1 (M+H) a 350,0 (M+Na). Nalezeno:
328,7 (M+H), 349,8 (M+Na).
Příklad 4
Příprava 3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (3' hydroxyfenyl) ethylJbenzamidu (14)
O
Do 160 mg (0, 469 mmol) 3- ( (2-naftalenyl) sulfonylaminobenzoové kyseliny (13), připravené v příkladu 3, ve 2 ml N,N-dimethylformamidu, se postupně přidá 221 mg (0,50 mmol) Castrova činidla (benzotriazol-l-yloxytris(di-methylamino) fosfonium-hexafluorfosfát) a 500 μΐ (2,87 mmol) N,Ndiisopropylethylenaminu. Přidá se 94,8 mg (0,50 mmol) inorepinefřinu HC1. Po mícháni 20 minut se reakční směs zchladí 2 N HC1 (5 ml) a potom se extrahuje do ethylacetátu (2x4 ml). Organická fáze se promyje nasyceným NaHCO3, suší se (Na2SO4) a koncentruje se za vzniku 150 mg v názvu uvedené sloučeniny jako pěny. NMR (DMNO-d6; 300MHz) δ 10,56 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) ,
8,45 (m 2H) , 8,11 (t, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 7,77 (dd, 1H, J = (1.8, 8.7 Hz), 7,59-7,72 (m, 3H) , 7,42-7,47 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,08 (t, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
6,62 (dd, 1H, J = 1.8, 7.7 Hz), 5,40 (d, 1H), J = 4,2 Hz), 4,63 (pentet, 1H) a 3,14-3,23 ppm (m, 1H) . Hmton. spektrum (MALDITOF) vypočt. pro C25H22N2O5S: 485, 1 (M + Na). Nalezeno: 484, 9.
Příklad 5
Příprava
3-[ (2-naf talenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (4' - hydroxyfenyl) ethylJbenzamidu (15)
Uvedená sloučenina se připraví stejným postupem jako v příkladu 4 použitím 94,8 mg (0,5 mmol) ioktopaminu HC1.
Purifikace se dosáhne přechodem surového reakčního produktu přes 15 ml silikagelu použitím eluentů methylenchlorid/ ethylacetát (2:1 až 1:1) a získá se 122 mg v názvu uvedené sloučeniny jako pěny: NMR(DMSO-d6; 300 MHz) δ 10,56 (S, 1H),
9,26 (s, 1H), 8, 44 (s, 1H), 8,36 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,10 (t,
2H), J = 9 Hz) , θ,ΟΟ (d, 8 Hz) , 7,78 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 8 Hz),
7,61-7,72 (m, 3H) , 7,39· -7,44 (m, 1H), 7,24- 7,29 (m, 1H) f 7,12
(d, 2H, J = 7 Hz) , 6, 69 (d, 2H, J = 7 Hz) , 5,28 (d, 1H, J = 5
Hz, 4,60), 4,03 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,16-2,52 ppm (m, 1H) .
Přiklad 6
Příprava 3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[4' -[ (Ν' ,N' -dimethylamino) fenyljmethyljbenzamidu (16)
Do roztoku 160 mg (0, 469 mmol) kyseliny 3- ( (2-naftalenyl) sulfonyl)aminobenzoové (13), připravené v příkladu 3, v 1 ml N, N-dimethylformamidu, se přidá 1 ml 0,5 M (0,5 mmol) Castrova činidla (benzotriazo-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát) v N,N-dimethylformamidu, a potom 500 μΐ N,Ndiisopropylethylenaminu. Po 5 minutách se roztok přenese po kapkách do roztoku 104 mg ( 0,47 mmol) 4-(dimethylamino)benzylamindihydrochloridové soli v N,N-dimethylformamidu. Po 30 minutách se reakční směs zchladí 10 ml nasyceného NaHCO3, a extrahuje se do ethylacetátu (3 ml). Organická fáze se promyje
nasyceným NaHCO3 (4 x 5 ml), koncentrovaným ve vakuu, a krystalizuje z ethylacetát/hexan/methylenchlorid/etheru za vzniku 90 mg v názvu uvedené sloučeniny: NMR (DMSO-dg; 300 MHz) 8 10,55 (s, 1H), 8,82 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,0-9 (t, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 7,61-7,72 (m, 3H), 7,44-7, 48 (m, 1H) , 7,22-7,29 (m, 2H), 7,09 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,27 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,84 ppm (s, 6H).
Příklad 7
Příprava 3-[ (2-naf talenylsulfonyl) amino]-N-[ (4-amidinoamin) butyljbenzamídu (17)
Do míchací sulfát, s kulatým dnem, vybavené magnetickou se vloží agmatin sulfát ((4-aminobutyl)guanidin Chem.Co) (173,4 methylenchloridu (5
Do reakční mmol), suché 50ml nádoby tyčí, běžně dostupný od Aldrich suspendovaný atmosférou suchého v bezvodém dusíku.
mg;
ml)
0,76 se , pod přidá (0,44 ml;
chlortrimethylsilan diisopropylethylaminem (3,8 ml; 22,8 magneticky míchá při teplotě okolí po směsi přidá agmatin sulfát.
2, 66 mmol), mmol).
nádoby následovaný N,NReakční hodiny potom, směs se co se do
Do oddělené suché 25ml nádoby s vybavené kruhovým dnem, magnetickou míchací tyčí a zpětným chladičem, se vloží
3-((2-naftenyl)sulfonyl)aminobenzoová kyselina (13) (250 mg;
0,76 mmol) a thionylchlorid (2 ml) pod atmosférou suchého dusíku. Směs se ohřívá na 50 °C po jednu hodinu. Přebytek thionylchloridu se potom odstraní ve vakuu. Zbylý zbytek se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (2x2 ml) a přenese se do reakční nádoby obsahující agmatin. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po další jednu hodinu, po níž se směs nalije do ledově chladného nasyceného roztoku (25 ml) uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (10 x 20 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, potom se odpaří za vzniku produktu uvedeného v názvu: 1H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 8,457,12 (13H;m), 3,25-2,72 (2H;m) , 1, 53-1, 46 (2H;m), 1,26-1,01 (4H; m). Hmotn.spektrum (MALDI-TOF; matrice kyseliny sinapinové) vypočt. pro C22H25N5O3S: 440 [M+H]. Nalezeno: 440 [M+HJ.
Příklad 8
Příprava methyl 3-(fenylsulfonyl)amínobenzoátu (18)
Do 4,6 g (3,03 mmol) methyl -3-aminobenzoátu, připraveného v příkladu 1, ve 30 ml methylenchloridu obsahujícího 4,0 ml (36 mmol) N-methylmorfolinu, se přidají 4,0 ml ( 33 mmol) benzensulfonylchloridu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny se ochladí reakční směs vodou (100 ml). Suspenze se rozpustí v kombinaci ethylacetát/ether. Organická fáze se promývá postupně 2N HC1 a potom uhličitanem sodným. Organická fáze se suší (MgSO4) , koncentruje a trituruje z ethylacetát/
27.
. -.....♦ -- • · · · T • · • λ a · ..... • · · ·
• · · • • • · · ·
• · · · • • • · · · · ·
• · * · · . · · • · · • · · • · · ·
hexanetheru za vzniku 8,0 g (90%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pevné látky: NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 10,58 (s,
1H), 7,75-7,84 (m, 3H) , 7, 52-7,72 (m, 4H), 7,35-7,45 (m, 2H), a 3,82 ppm (s, 3H).
Přiklad 9
Příprava 3- (fenylsulfonyl) amínobenzoové kyseliny (19)
Do 8,0 g (27 mmol) methyl-3-aminobenzoátu se přidá 60 ml 2N NaOH. Po mícháni po 30 minut při teplotě okolí se reakční směs promyje etherem a potom se okyselí 2,5 N HC1. Reakční směs se extrahuje do ethylacetátu, suší se (MgSO4) a koncentruje za vzniku 6,62 g (89%) po promyti pevné složky směsí ether/hexan: NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 13,0 (bs, 1H), 10,53 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,52-7,66 (m, 4H), 7,28-7,42 ppm (m, 2H). Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C13H11NO4S: 300, 0 (M+Na) . Nalezeno 299,7.
Příklad 10
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[ (4-hydroxy-3-metoxyfenyl) methylJbenzamidu (20)
N H
OMe
Do 139 mg (0,5 mmol) 3-(fenylsulfonyl)aminobenzoové kyseliny, jak se připraví v příkladu 9, v 1 ml N,Ndimethylformamidu, se postupně přidá 1 ml 0,5 M (0,5 mmol) Castrova činidla (benzotriazol-l-yloxytris(dimetthylamino)fosfonium hexafluorofosfát) v N,N-dimethylformamidu a potom 500 μΐ N,N-diisopropylethylaminu. Po 5 minutách se přidá 95 mg (0,5 mmol) 4-hydroxy-3-methoxybenzylaminu HC1. Po 30 minutách se reakční směs ochladí 7 ml 2 N HC1, extrahuje se do ethylacetátu (2 x 2 ml), promyje se vodou (3 x 4 ml) a potom nasyceným NaHCO3 (1 x 4 ml) . Organická fáze projde přes Watersovu extrakční kolonu s pevnou fází (5 g silikagelu), do níž se přidá Na2SO3 působící jako sušící činidlo. Promytím ethylacetátem vznikne sloučenina uvedená v názvu: NMR (DMSO-d6; 300MHz) 5 10,46 (s, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,74-7,81 (m, 3H) , 7,50-7,70 (Μ, 6H) , 7,30 (t, 1H) 7,22 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H), 6,69 (t, 2H), 4,31 (d, 2H) , 3,73 ppm (s, 3H) . Hmotn.
spektrum (MALDI-TOF; matrice kyselina gentisová) počít, pro C21H20N2O5S: 435,1 (M + Na). Nalezeno: 435, 0.
Přiklad 11
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[ (2-hydroxy-3' -hydroxyfenyl) ethylJbenzamidu (21)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví použitím stejného postupu, jako je popsaný v příkladu 10, a Inorepinefřinu (95 mg; 0,5 mmol) jako spojovacího aminu: NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 10,46 (s, 1Η), 9,31 (s, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,70-7,8 ((m, 2H), 7,41-7,7 (m, 5H), 7,30 (t, 1H) , 7,22 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (d, 1H) , 6,63 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,64 (pentet, 1H) , 3, 36-3, 48 (m, 1H) , a 3,153,28 ppm (m, 1H). Hmotn. spketrum (MALDI-TOF; matrice kyselina gentisová) počít, pro C21H20N2O5S: 451,1 (Μ + K) . Nalezeno:
435.0, 451,2.
Příklad 12
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (4 ' -hydroxy-3' metoxyfenyl) ethyljbenzamídu (22)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví použitím stejného postupu, jako je popsaný v příkladu 10, a tnormetanefrinu (110 mg; 0,5 mmol) jako spojovacího aminu: NMR (DMS0-d6; 300 MHz) δ
10,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H) , 8,37 (t, 1H) , 7,71-7,8 ( (m, 2H) ,
7,45-7, 68 (m, 5H) , 7,29 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H), 6,88 (s, 1H) , 6,71 (s, 2H) , 5,33 (d, 1H) , 4,63 (pentet, 1H) , 3,72 (s, 3H) a
3,2-3,4 ppm (m, 2H). Hmotn. spektrum (MALDI-TOF; matrice kyselina gentisová) počít, pro C22H22N2O6S: 463, 1 (M + Na), 481,1 (Μ + K). Nalezeno: 464.5, 480,5.
Příklad 13
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[2- (3' -hydroxy-4' -metoxyfenyl) ethylJbenzamidu (23)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví použitím stejného postupu, jako je popsaný v přikladu 10, a 4-0-methyldopaminu (102 mg; 0,5 mmol) jako spojovacího aminu: NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 10,45 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 5H) , 7,30 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,57 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H) , 3,26-3,47 (m, 2H) , 2,64 ppm (t, 1H) . Hmotn. spektrum (MALDITOF; matrice kyselina gentisová) počít, pro C22H22N2O5S: 449, 1 (M + Na). Nalezeno: 448,9.
Příklad 14
Příprava N-BOC-m-xylylendiaminu (24)
Do 4,5 g (0, 033 mol) m-xylylendiaminu ve 100 ml THF obsahujících 6 ml (0,047 mmol) N,N-diisopropylethylaminu se přidají 3,0 g di-t.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá po minut, zchladí se 2 N NaOH, extrahuje se do methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou (5 x), a potom se okyselí 10% kyselinou citrónovou. Vodná fáze se alkalizuje 2 N NaOH a potom se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší (K2CO3) a koncentruje za vzniku 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu: NMR (CDC13; 300 MHz) δ 7,31 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 4,87 (bs, 1H) , 4,32 (d, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 1,45 ppm (s, 9H) .
Přiklad 15
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[ (3' -BOC-aminomethylfenyl) methyljbenz amidu (25)
Sloučenina uvedená v názvu (45 mg) se připraví použitím stejného postupu, jako je popsaný v příkladu 10, použitím 118 mg aminu (24) z příkladu 14 jako spojovacího aminu. Purifikace se zajistí chromatografií přes 5 g Watersovy extrakční kolony pevné fáze (silikagel) použitím eluce ethylacetátem: NMR (DMSO-ds; 300 MHz) δ 10,5 (bs, 1H) , 9,0 (t, 1H) , 7,0-7,8 (m,
13H) , 4,41 (d, 2H) , 4,09 ppm (d, 2H) . Hmotn. spektrum (MALDITOF; matrice kyselina gentisová) počít, pro C26H29N3O5S: 496, 2 (M + H), 518,2 (M + Na), 534,1 (Μ + K) . Nalezeno: 496.9, 517.9,
534.5 .
Příklad 16
Příprava hydrochloridové soli 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[ (3'aminomethylfenyl) methyl Jbenzamidu (26)
Sloučenina získaná v příkladu (35 mg) se 1 hodinu zpracovává s 1 ml 4 N HC1 v dioxanu.
ether/methylenchlorid/methanolu uvedené v názvu : NMR (DMSO-ds; (t, 1H), 8,22 (bs, 2H), 7,0-7,8
Koncentrací a triturací z
se získá 15 mg sloučeniny
300 MHz) δ 10,5 (bs, 1H) , 9,07
(m, 13H), 4,44 (d, 2H) a 4,00
ppm (d, 2H). Hmotn. spektrum (MALDI-TOF; matrice kyselina gentisová) počít, pro C21H21N3O3S: 396, 1 (Μ + H) . Nalezeno:
396,0.
Příklad 17
Příprava 3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[ (2' -pyridyl)methyl] benzamidu (27)
3-((Naftalenyi)sulfonyl·)aminobenzoová kyselina, jak je připravena v příkladu 3 (164 mg, 0,5 mmol), Castrovo činidlo • · (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát) (221 mg, 0,5 mmol), 2-(2-aminoethyl)pyridin (73 mg, 0,6 mmol) a triethylamin (0,2 ml) se smísí v suchém DMF (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti po 3 hodiny. Směs se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu (185 mg, 86 %) jako bílá pěna: NMR (CDC13/CD3OD) : δ 3,15 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 7,27 (t, 1H) , 7,43 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,87 (m, 4H) , 8,37 (s, 1H), 8,47 (d, 1H) . Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C24H2iN3O3S : 456, 5 (M + Na), nalezeno: 456,5.
Příklad 18
Příprava 3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[ (3' -aminomethylf enyl) methyl jbenzamidu (28)
3-((Naftalenyl)sulfonyl)aminobenzoová kyselina, jak je připravena v příkladu 3 (230 mg, 0,7 mmol), Castrovo činidlo (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát) (310 mg, 0,7 mmol), m-xylylendiamin (680 mg, 5 mmol) a
triethylamin (0,3 ml) se smísí v suchém DMF (5 ml) a míchá se
při teplotě místnosti po 3 hodiny. Směs se rozpustí v
ethylacetátu (100 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 (2 x 50
ml), solankou (2 x 50 ml). Organická fáze se potom promyje 1 N HC1 (4 x 50 ml) a kyselý roztok se neutralizuje na pH 8 a extrahuje ethylacetátem ( 3 x 50 ml). Spojené ethylacetátové » ·
extrakty se promyji solankou (2 x 50 ml), suší se nad Na2SO4 a odpaří se za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (130 mg, 42 %) jako bílé pevné látky: XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 3,82 (s,
2H), 4,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H) , 7,42 (t, 1H) , 7,65 (m, 3H) ,
7,78 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H) , 8,95 (t, 1H). Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro
C25H23N3O3S: 4 68,5 (M + Na+) , nalezeno: 4 68,0.
Příklad 19
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N- (4-aminobutyl)benzamidu (29)
3-(Fenylsulfonyl)aminobenzoová kyselina, jak je připravena v příkladu 9 (139 mg, 0,5 mmol), Castrovo činidlo (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát) (221 mg, 0,5 mmol), terč.aminobutylaminokarboxylát (100 mg, 0,6 mmol) a triethylamin (0,2 ml) se smísí v suchém DMF (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti po 3 hodiny. Směs se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla se zbytek smísí s 1:1 trifluoroctovou kyselinou (TFA) :CH2C12 (10 ml), míchá se při teplotě místnosti po 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (140 mg, 81 %) jako TFA soli: ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 1,17 (m, 4H) , 2,79 (t, 2H) , 3,23 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,57 (m, 5H) , 7,60 (d, 2H) , 8,50 (t, 1H) .
Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C17H21N3O3S: 370,4 (M +
Na), nalezeno: 370,7.
Příklad 20
Příprava 3-((3-nitrofenyl)sulfonyl)aminobenzoové kyseliny (30)
Do 1,51 g (10 mmol) methyl 3-aminobenzoátu, připraveného v přikladu 1, ve 40 ml methylenchloridu obsahujícího 2 ml Nmethylmorfolinu, se přidají 2,21 g (10 mmol) 3-nitrobenzensulfonylchloridu. Po míchání 3 hodiny při teplotě místnosti se přidá methylenchlorid (200 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 (2 x 50 ml), IN HC1 (2 x 50 ml) a solankou (2 x 50 ml) a suši se nad Na2SO4. Po odpařeni rozpouštědla se zbytek rozpustí v THF (50 ml), přidá se 2 N NaOH (10 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny na 60 °C. Po neutralizaci 1 N HC1 se směs extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml) a organická fáze se promyje solankou (2 x 50 ml), suší se nad Na2SO4 a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu (3,05 g, 94 %) jako bílá pevná látka: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 7,38 (m, 2H) , 7,65 (t, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,13 (dd, 1H) , 8,47 (dd, 1H) , 8,50 (t, 1H) , 10,81 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Příklad 21
Příprava 3-[ (3' -aminofenylsulfonyl) amino]-N-[ (4' -[ (Ν' ,N' -dimethylamíno) fenyljmethyljbenzamidu (31)
3-((3-Nitrofenyl)sulfonyl)aminobenzoová kyselina, jak je připravena v příkladu 20 (322 mg, 1,0 mmol), Castrovo činidlo (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluoro• · · · fosfát) (442 mg, 1,0 mmol), a N,N-diisopropylethyl-amin (0,4 ml) se smísí v suchém DMF (8 ml) a míchá se při teplotě místnosti po 3 hodiny. Směs se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a promyje se nasyceným NaHC03 (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu (410 mg, 89 %) jako bílá pevná látka. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3,06 (s, 6H) , 4,42 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,52 (m, 4H) , 7,86 (t, 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,48 (m, 2H) , 9,13 (t, 1H) , 10,82 (s, 1H) . Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C22H22N4O5S: 477, 5 (M + Na), nalezeno: 477,2.
Výše uvedená sloučenina (228 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml), do roztoku se přidá paladium na uhlíku (10 %, 20 mg) a směs se hydrogenuje při atmosferickém tlaku po 4 hodiny. Směs se potom zfiltruje přes Celit a promyje se THF, spojené filtráty se odpaří dosucha za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (200 mg, 94 %) jako bílé pevné látky. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3,05 (s, 6H) , 4,45 (d, 2H) , 7,20-7,90 (m, 12H), 9,15 (s, 1H), 10,48 (s, 1H). Hmotn. spektrum (MALDITOF) počít, pro C22H24N4O3S: 447,5 (M + Na), nalezeno: 446, 9.
Příklad 22
Příprava
3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N- (5-amínopentyl) benzamidu (32)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným postupem jako v příkladu 6 použitím 280 μΐ (2 mmol) 1, 5-diaminopentanu. Zpracování se skládá z následujících kroků: Extrakt ethylacetátu se okyselí 2 N HC1. Vodná fáze se zpracuje s nadbytkem nasyc. NaHCO3 a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným NaHCO3 , suší se (Na2SO4) a koncentruje se za vzniku 43 mg uvedené sloučeniny jako tvrzeného skla: NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 5 8,44 (d, 1H, 1,4 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,10 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,99 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J= 1.8, 8 Hz), 7,60-7,72 (m, 5H), 7,41-7,45 (m, 1H) , 7,23-7,30 (m, 2H) , 3,19 (q, 2H) , 1, 43-1, 57 (m, 4H) , 1,14-1,34 ppm (m, 4H) . Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C22H25N3O3S: 434,2 (M + Na). Nalezeno: 434,7.
Příklad 23
Příprava 3-[ (2-naf talenylsulfonyl) amino]-N- (8-aminooktyl) benzamidu (33)
V názvu uvedená sloučenina (13 mg) se připraví stejným postupem, jako v příkladu 22, použitím 340 mg 1,8-diaminooktanu. Purifikace produktu proběhne chromatografii na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85:10:5 , sušeno nad Na2CO3) ) : NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 8,19 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,01-8,05 (m, 1H) , 7,91-7,97 (m, 2H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,55-7,63 (m, 2H), 7,35 (s, 1H) , 7,02-7,14 (m, 5H) , 3,16 (q, 2H) , 2,72
(q, 2H) , 1,47 ppm (q, 2H) . Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C25H31N3O3S: 454,2 (Μ + H) , 476,2 (M + Na). Nalezeno: 454,0. 476,1.
Příklad 24
Příprava 3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[3-chinuklidinylJbenzamidu (34)
3-(Fenylsulfonyl)aminobenzoová kyselina, jak je připravena v příkladu 9 (139 mg, 0,5 mmol), Castrovo činidlo (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát) (221 mg, 0,5 mmol), 3-aminochinuklidin hydrochlorid (100 mg, 0,5 mmol)a N,N-diisopropylethylamin (0,5 ml) se rozpustí v suchém DMF (2 ml) a reakční směs se míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí nasyceným NaHCO3 a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojený ethylacetát se promyje solankou a suší se nad Na2SO4. Po odpaření se zbytek čistí chromatografií na silikagelu použitím 86% methylenchlorídu a 14% methanolu obsahujícího 0,25 ml kyseliny octové za vzniku 65 mg (34% výtěžek). XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 1,69-2,14 (m,
5H), 3, 07-3, 35 (m, 6H) , 3,63 (t, 1H, J = 12 Hz), 4,22 (m, 1H) , 7,23-7,77 (m, 9H) , 8,53 (d, 1H, J = 6 Hz). Hmotn. spektrum (MALDI-TOF) počít, pro C20H23N3O3S: 386,2 (Μ + H) , nalezeno:
386,2.
Příklad 25
In vitro inhibice purifik ováných. enzymů
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu působit jako inhibitory trombinu, faktoru Xa a katalytické aktivity plasminu, byly zkoušeny stanovením koncentrace, která inhibuje aktivitu enzymu 50% využitím purifikovaných lidských enzymů. Koncentrace přidaného inhibitoru, která vykazuje 50% snížení původní rychlosti hydrolýzy, je definována jako IC50 hodnota.
Všechny zkoušky jsou na bázi schopnosti testované sloučeniny inhibovat hydrolýzu substrátu peptidu p-nitroanilidu. V typickém příkladu je vhodný substrát připraven v DMSO, a zředěn pro testování pufrem sestávajícím z 50 mM HEPES a 130 mM NaCl při pH 7,5. Konečná koncentrace každého substrátu je uvedena dále. Koncentrace všech substrátů jsou nejméně 10 krát nižší než Km , aby byla zajištěna úplná inhibice. Testované sloučeniny se připraví jako roztoky 1 mg/ml v DMSO, a připraví se tři další lOdělená ředění v DMSO. Roztoky enzymů se připraví v koncentracích, které jsou uvedeny dále ve zkoušce pufru.
Při typickém IC50 stanovení se do každé pruhlubně z 96 prohlubní plotny pipetuje 280 μΐ roztoku substrátu, 10 μΐ inhibičního roztoku a plotna se uvede do tepelné rovnováhy při 37 °C v měřiči prohlubní molekulového přístroje po nejméně 10 minut. Reakce se iniciují přídavkem 20 μΐ podílu enzymu, a po 15 minut se zaznamenává zvýšeni absorbance na 405 nm. Pro výpočet se použijí hodnoty odpovídající méně než 10 % celkové hydrolýzy substrátu. Poměr rychlosti (rychlost změny absorbance jako funkce času) vzorku neobsahujícího inhibitor se dělí rychlostí vzorku s obsahem inhibitoru, a je znázorněn jako funkce koncentrace inhibitoru. Opakem sklonu je koncentrace
inhibitoru, která poskytuje 50% snížení aktivity enzymu. Koncentrace je označena jako IC50.
Trombin
Aktivita trombinu se zkouší jako schopnost hydrolyzovat substrát N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilidu (Bz-Phe-Val-ArgpNa), získaný od Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) . Roztoky substrátu se připraví v koncentracích 60 μΜ (60 μΜ«Κηι = 1,2 mM) ve zkušebním pufru. Výsledná koncentrace DMSO je 0,3%. Purifikovaný lidský α-trombin se získá z Enzym Research Laboratories, lne., a zředí se zkušebním pufrem na koncentraci 1,2 μΜ. Výsledné koncentrace reakčních složek jsou: [trombin] = 36 nM, [Bz-Phe-Val-Arg-pNa] = 66 μΜ, [inhibitor] = 60 až 0,06 μΜ.
Faktor Xa.
Aktivita faktoru Xa se zkouší jako schopnost hydrolyzovat substrát Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNa, získaný od Sigmy. Roztoky substrátu se připraví v koncentracích 26 μΜ (26 μΜ«Κ[η = 1,3 mM) ve zkušebním pufru. Výsledná koncentrace DMSO je 0,3%. Aktivivaný faktor Xa se získá z Enzym Research Laboratories, lne., a zředí se zkušebním pufrem na koncentraci 1,2 μΜ. Výsledné koncentrace reakčních složek jsou: [faktor Xa] = 10 nM, [Bz-Ile-Glu- Gly-Arg-pNa] = 26 μΜ, [inhibitor] = 60 až 0,06 μΜ.
Plasmin
Aktivita plasminu se zkouší jako schopnost hydrolyzovat substrát Tos-Gly-Pro-Lys-pNa, získaný od Sigmy. Roztoky
41' substrátu se připraví v koncentracích 22 μΜ (22 μΜ«Κπ1
240 μΜ) ve zkušebním pufru. Purifikovaný lidský Laboratories, lne.,
Výsledná plasmin se zředí koncentrace DMSO je získá z Enzym Research zkušebním pufrem na
0, 3%.
se koncentraci 1,2 μΜ.
Výsledné koncentrace reakčních složek jsou: [plasmin] nM, [Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-pNa] μΜ, [inhibitor] = 60 až 0,06 μΜ.
Výsledky získané použitím sloučenin 14, 16, 27, 32, 20, 22 a 31 jsou uvedeny v tabulce 1.
TABULKA 1
Sloučenina č. Inhibice faktoru Xa (μΜ) Inhibice trombinu (μΜ) Inhibice plasminu (μΜ)
14 11,4 87,0 86,12
16 3,2 52, 8 0% až 60 μΜ
27 2,0 294 0% až 60 μΜ
32 7,6 0% až 60 μΜ 0% až 60 μΜ
20 19,2 0% až 60 μΜ 5,8
22 20, 8 38,3 0% až 60 μΜ
31 16, 5 0% až 60 μΜ 15,2
Výsledky dokládají, že sloučeniny z předloženého vynálezu jsou vysoce selektivními a silnými inhibitory faktoru Xa.
Nyní je vynález zcela popsán, a odborníkovi v oblasti techniky je zřejmé, že totéž lze uskutečnit v širokém a odpovídajícím rozmezí podmínek, složení a dalších parametrů bez ovlivnění rozsahu vynálezu nebo některého jeho provedení. Všechny zde citované patenty a publikace jsou zcela začleněny jako reference.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I: /<CH 2)n nebo její farmaceuticky přijatelné soli; kde
    R1 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
    R2 je jedním z vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu nebo aralkylu;
    R3 je jedním z vodíku, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny;
    R4 je jedním z -NH2, fenylu, nebo C3_i0heterocyklu, majícího jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž uvedený fenyl a uvedený C3_10heterocyklus jsou volitelně substituovány jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinou, hydroxyalkýlem, alkoxyskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminoalkylem, monoalkylaminoalkylem a/nebo dialkylaminoalkylem;
    X je jedním z -CH2 - nebo - C(0)-;
    n je od nuly do jedenácti; a kde je X je navázáno na benzenový kruh v pozici orto-, metanebo para- k sulfonylaminoskupině;
    s tím, že když R4 je ~NH2, potom R3 je vodík a n je jiné než nula; a také s tím, že když RJ je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, potom R4 je jiné než -NH2, a n je jiné než nula; a dále s tím, že když R2 je vodík nebo methyl, zatímco R3 je • · vodík, R4 je pyridyl, X je -C(0)-, a n je nula nebo jedna, potom R1 je jiné než nesubstituovaný fenyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 je výhodně substituovaný C6-i2aryl;
    R2 je jedním z vodíku, Ci-8alkylu, C3-8 cykloalkylu nebo C6-i2 arylu;
    R3 je jedním z vodíku, hydroxyskupiny nebo Ci_8 alkoxyskupiny;
    R4 je jedním z -NH2, fenylu, piperidinylu chinuklidínylu nebo pyridylu, kdy uvedený fenyl a pyridyl jsou volitelně substituovány jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinou, Ci_8 alkoxyskupinou, aminoskupinou, mono(Ci_4) alkylaminoskupinou, di (Ci_4) alkylaminoskupinou, amino (Ci_4) alkylem;
    X je -C(0)-; a n je nula až osm.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 je C6-i0aryl, který je výhodně substituován aminoskupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde
    R1 je fenyl, aminofenyl nebo naftyl;
    R2 je vodík nebo Ci_4alkyl;
    R3 je vodík, hydroxyskupina nebo Ci_4alkoxyskupina;
    R4 je jedním z -NH2, fenylu, pyridylu, 3-hydroxyfenylu, 4hydroxyfenylu, 4-hydroxy-3-methoxyfenylu, 3-hydroxy-4methoxyfenylu, 4-dimethylaminofenylu a 3-aminomethylfenylu;
    když R4 je výhodně substituovaný fenyl nebo výhodně substituovaný pyridyl, nejvýhodnější hodnoty n zahrnují nulu a j edna.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R4 je -NH2, a n je 1 až 8.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde n je jedním ze 3,4 nebo 7.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4, kde
    R4 je jedním z pyridylu, 3-hydroxyfenylu, 4hydroxyfenylu, 4-hydroxy-3-methoxyfenylu, 3-hydroxy-4methoxyfenylu, 4-dimethylaminofenylu a 3-aminomethylfenylu a n je nula nebo jedna.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je jedna z
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[2-hydroxy-2-(3'-hydroxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (4 '-hydroxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[4 '-[(Ν', N'-dimethylamino) f enyl) met hyljbenz amidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[4 (amidinoamino) butyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[2-hydroxy-2-(3'-hydroxyfenyl)ethyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[2-hydroxy-2-(4'-hydroxy-3'methoxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[2- (3'-hydroxy-4 '-methoxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-BOC- aminomethylfenyl) methyl] benzamidu;
    • · · · · · · 9 • · 9 • · • · · · • ---------i TT-- • · · · · • • · · · • · • « · ··· ·* ·’ • · · • · • ·
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-aminomethylfenyl)methyl] benzamidové hydrochloridové soli ;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[ (2 ' -pyridyl) methyljbenzamidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-aminomethylfenyl)methyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[4-aminobutyl) jbenzamidu;
    3-[ (3' -aminof enylsulf onyl) amino]-N-[4 '(Ν', N' -dimethylamino) fenyl]methyl]benz amidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[5-aminopentyl)benzamidu; nebo
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[8-aminooktyl) benzamidu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (2-naftalenylsulfonyl ) amino]-N-[2-hydroxy-2- (3' -hydroxyf enyl) ethyljbenzamid.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[4 '-[ (Ν', N'-dimethylamino) -fenyl) methyl] benzamid.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (2-naftalenyl- sulfonyl) amino]-N-[ (2 ' -pyridyl) methyljbenzamid.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (2-naftalenyl- sulfonyl ) amino]-N-[5-aminopentyl) benzamid.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (4-hydroxy-3'-methoxyfenyl)methyl] benzamid.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[2-hydroxy-2-(4'-hydroxy-3'-methoxyfenyl)ethyl] benzamid.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-[ (3'-aminofenylsulfonyl) amino]-N-[4 '-[ (Ν', N'-dimethylamino) -f enyl]methyl]benzamid.
  16. 16. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku
    1.
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku í6 dále obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  18. 18. Způsob léčení trombózy, ischemie, mrtvice, restenózy nebo zánětu zahrnuje podání savci, který potřebuje toto léčení, léčebně nebo preventivně účinného množství sloučeniny vzorce I: nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde
    R1 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
    R2 je jedním z vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu nebo aralkylu;
    R3 je jedním z vodíku, hydroxy nebo alkoxyskupiny;
    R4 je jedním z -NH2, fenylu, nebo C3_i0heteřocyklu majícího jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž uvedený fenyl a uvedený C3-i0heterocyklus jsou volitelně substituovány jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinou, hydroxyalkýlem, alkoxyskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, díalkylaminoskupinou, aminoalkylem, monoalkylaminoalkylem a/nebo dialkylaminoalkylem;
    X je jedním z -CH2 - nebo - C(0)-; a n je od nuly do jedenácti; a kde je X je navázán na benzenový kruh v pozici orto-, metaného para- k sulfonylaminoskupině;
    s tím, že když R4 je -NH2, potom R3 je vodík a n je jiné než nula; a také s tím, že když R3 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, potom R4 je jiné než -NH2, a n je jiné než nula.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, kde uvedenou sloučeninou podávanou uvedenému savci je jedna z
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (3' hydroxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    3-[ (2-naf talenylsulf onyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (4' hydroxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[4 ' -[ (Ν',N'-dimethylamino) fenyl) methyljbenzamidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[ (4-amidinoamino)butyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl) amíno]-N-[2-hydroxy-2- (3 '-hydroxyfenyl) ethyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[2-hydroxy-2- (4 ' -hydroxy-3' methoxyfenyl) ethyljbenzamidu;
    • · · · · • · · · · • 9 · · · 99
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[2-(3'-hydroxy-4'-methoxyfenyl) ethyl]benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-BOC- aminomethylfenyl)methyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-aminomethylfenyl)methyl] benzamidové hydrochloridové soli ;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N-[ (2 '-pyridyl)methyl]benzamidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[ (3'-aminomethylfenyl)methyl] benzamidu;
    3-[ (fenylsulfonyl) amino]-N-[4-aminobutyl) ]benzamidu;
    3-[ (3'-aminofenylsulfonyl) amino]-N-[4 '-[ (Ν', N'-dimethylamino) fenyl]methyl]benz amidu;
    3-[ (2-naftalenylsulfonyl) amino]-N- (5-aminopentyl) benzamidu ;
    nebo 3-[ (2-naftalenylsulfonyl)amino]-N-[8-aminooktyl)benzamidu.
CZ973813A 1995-06-07 1996-06-07 Arylsufonylaminobenzenové deriváty a jejich použití jako inhibitorů Xa faktoru CZ381397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/488,196 US5741819A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ381397A3 true CZ381397A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=23938721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973813A CZ381397A3 (cs) 1995-06-07 1996-06-07 Arylsufonylaminobenzenové deriváty a jejich použití jako inhibitorů Xa faktoru

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5741819A (cs)
EP (1) EP0831800A4 (cs)
JP (1) JPH11508242A (cs)
KR (1) KR19990022450A (cs)
AU (1) AU722384B2 (cs)
BR (1) BR9609216A (cs)
CA (1) CA2223727A1 (cs)
CZ (1) CZ381397A3 (cs)
HU (1) HUP9901086A3 (cs)
IL (1) IL122485A0 (cs)
NO (1) NO309810B1 (cs)
NZ (1) NZ311410A (cs)
PL (1) PL323473A1 (cs)
WO (1) WO1996040100A1 (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990074599A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤질아민 유도체의 신규한 제조방법
KR100377555B1 (ko) * 1998-04-30 2003-11-19 주식회사 엘지생명과학 (s)-3-[4-(아미노-히드라조노-메틸)-페닐]-n-사이클로펜틸-n-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피온아미드 말레산염및 그의 용매화물
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6906068B1 (en) 1999-05-19 2005-06-14 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
US6908919B2 (en) * 1999-05-19 2005-06-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU1806800A (en) * 1999-08-17 2001-03-13 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
WO2001068605A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
DE60108948T2 (de) * 2000-04-05 2005-11-03 Pharmacia Corp. Polyzyclisch aryl und heteroaryl substituierte 4-pyronen verwendbar als selektive hemmung von dem koagulationsprozess
AU2001251315A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US20040171616A9 (en) * 2000-04-17 2004-09-02 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
FR2812198B1 (fr) * 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
AU2001282873A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
EP1381603A2 (en) * 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6624180B2 (en) * 2000-11-20 2003-09-23 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2002059080A2 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
CA2435492A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotic compounds, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20030236257A1 (en) * 2001-04-04 2003-12-25 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the cogulation cascade
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
WO2003018586A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
WO2003027068A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amines for the treatment of neurological disorders
AU2002367752A1 (en) * 2001-10-03 2003-11-17 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20040082585A1 (en) * 2001-10-03 2004-04-29 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
BR0213092A (pt) * 2001-10-03 2004-10-19 Pharmacia Corp Compostos heterocìclicos de 6 elementos úteis para a inibição seletiva da cascata de coagulação
EP1448534A1 (en) * 2001-10-03 2004-08-25 Pharmacia Corporation 6-membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition ofthe coagulation cascade
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
US20040068113A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-08 South Michael S. Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7144894B2 (en) * 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
WO2007002462A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of mc4r agonist and process for synthesis
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0909672D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0909671D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
WO2012014109A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Heterocyclic sulfonamides as inhibitors of transfer rna synthetase for use as antibacterial agents
CN103261890B (zh) 2010-09-10 2016-04-06 Epizyme股份有限公司 人ezh2抑制剂及其应用方法
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
US9469606B2 (en) * 2011-10-25 2016-10-18 The General Hospital Corporation Wnt/b-catenin inhibitors and methods of use
EP2828238B1 (en) 2012-03-20 2016-05-25 Adamed Sp. z o.o. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
PL2836491T3 (pl) 2012-04-13 2017-08-31 Epizyme, Inc. Postać soli inhibitora ludzkiej metylotransferazy histonowej EZH2
CA2888021A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Epizyme, Inc. Substituted n-((2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-methyl)-benzamide compounds and their use in the treatment of ezh2-mediated disorders
PE20161273A1 (es) 2013-10-16 2016-12-18 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2
CN110092743B (zh) * 2018-01-30 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4876261A (en) * 1987-03-27 1989-10-24 Akihiro Tanaka Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them
US5385885A (en) * 1988-01-15 1995-01-31 Gasic; Gregory P. Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide
CA2057324A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols
DE69321344D1 (de) * 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
US5190953A (en) * 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
WO1994020535A1 (en) * 1992-12-11 1994-09-15 Corvas International, Inc. ECOTIN AS A FACTOR Xa, XIa, AND XIIa INHIBITOR
DE69324041D1 (de) * 1992-12-15 1999-04-22 Corvas Int Inc NEUE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
CA2155931C (en) * 1993-02-12 2002-11-19 George Phillip Vlasuk Inhibitors of thrombosis
WO1994020526A1 (en) * 1993-03-03 1994-09-15 Sandoz Ltd. Peptide boronic acid derivatives having protease inhibiting activity
DE4306873A1 (de) * 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0831800A4 (en) 1999-03-10
EP0831800A1 (en) 1998-04-01
BR9609216A (pt) 1999-07-27
HUP9901086A2 (hu) 1999-08-30
NO309810B1 (no) 2001-04-02
HUP9901086A3 (en) 2000-03-28
NO975740D0 (no) 1997-12-05
KR19990022450A (ko) 1999-03-25
PL323473A1 (en) 1998-03-30
IL122485A0 (en) 1998-06-15
JPH11508242A (ja) 1999-07-21
CA2223727A1 (en) 1996-12-19
AU722384B2 (en) 2000-08-03
AU6273696A (en) 1996-12-30
MX9709386A (es) 1998-10-31
US5741819A (en) 1998-04-21
NO975740L (no) 1998-01-26
NZ311410A (en) 2000-07-28
WO1996040100A1 (en) 1996-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ381397A3 (cs) Arylsufonylaminobenzenové deriváty a jejich použití jako inhibitorů Xa faktoru
US5612378A (en) Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US6534535B1 (en) Inhibitors of factor Xa
EP1324981B1 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
JP2003500383A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤
EP0927035A1 (en) Thrombin inhibitors
EP1070049A1 (en) Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
WO1997047299A1 (en) Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
US6326492B1 (en) Heterocyclic protease inhibitors
US6420397B1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
US7030110B2 (en) Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
EP1613319B1 (en) Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
US5559150A (en) N,N-disulfonylated aminobenzene carboxlic acids and the use thereof as thrombin inhibitors
MXPA97009386A (en) Derivatives of the arilsulfonilaminobenceno and the use of them as factor inhibitors
HK1058032B (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
MXPA00005055A (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic