KR19990074599A - 고체상 반응을 이용한 벤질아민 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고체상(solid phase) 반응을 이용하는 컴비너토리얼 화학(combi- natorial chemistry)에 의해 왕수지(Wang resin)에 결합된 산 화합물과 아민 화합물을 실온에서 결합반응에 의해 결합시킴으로써 크로마토그래피, 재결정화 등의 후처리 공정이 필요없이 단시간내에 고순도 및 고수율로 하기 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 나타내며,
R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 알릴을 나타내고,
R3는 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 이소퀴놀릴, 나프탈렌, 페녹시아릴, 하이드록시아릴, 설포닐알킬, 바이사이클로알킬 또는 알콕시알킬을 나타내거나,
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 치환되거나 비치환되고 추가로 하나의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
Description
본 발명은 고체상(solid phase) 반응을 이용하는 컴비너토리얼 화학(combi- natorial chemistry)을 이용하여 왕수지(Wang resin)에 결합된 산 화합물과 아민 화합물을 한번의 결합반응(coupling reaction)단계 만을 거침으로써 후처리 공정없이 보다 신속하고 경제적이면서 효과적으로 하기 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 고수율 및 고순도로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 나타내며,
R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 알릴을 나타내고,
R3는 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 이소퀴놀릴, 나프탈렌, 페녹시아릴, 하이드록시아릴, 설포닐알킬, 바이사이클로알킬 또는 알콕시알킬을 나타내거나,
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 치환되거나 비치환되고 추가로 하나의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
일반적으로, 혈액응고 기전에는 여러가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있고, 그 마지막 단계에는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응이 포함되는데, 이 반응에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키며, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등 혈액응고에 있어서 중요한 역할을 수행하는데, 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의하여 교차결합되어 불용성 혈전이 된다. 트롬빈은 또한 혈액인자 V 와 VIII 을 활성화시키고, 이들은 피이드백에 의하여 혈액응고반응을 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 혈소판의 활성화를 억제하고 섬유소의 생성을 방지하여 효과적인 항응혈제로 작용할 수 있다.
트롬빈의 기질인 피브린과 유사한 절단부위를 갖는 펩티드는 3 개의 아미노산으로 이루어진 D-Phe-Pro-Arg 이며, 이러한 구조를 모방한 유도체들이 트롬빈 억제제로서 효능이 있는 것으로 보고되어 왔다. 이 유도체들은 D-Phe-Pro-Arg 의 C-말단 부분을 알데히드나 포스포네이트 또는 보론산으로 치환시킨 화합물들이다(참조: Trends in Pharm. Sci. 1993, 14, 366-376). 그러나 이 화합물들은 대부분 펩티드의 성질을 그대로 유지하고 있고, 펩티드계 화합물은 일반적으로 생체내에서 불안정하고, 장기내로 흡수가 안되며, 빨리 분해되는 성질을 갖고 있기 때문에 트롬빈 억제효능은 좋으나 경구투여용으로는 적당하지 않다. 따라서, 펩티드계 화합물을 유용한 트롬빈 억제제로 개발한다는 것은 매우 어려운 일이라 할 수 있다.
따라서, 최근에는 비펩티드성 화합물들을 트롬빈 억제제로 개발하고자 하는 다양한 연구가 이루어지고 있다. 대표적인 비펩티드성 트롬빈 억제제로는 1990 년에 일본에서 상품화된 하기 화학식 19 로 표시되는 아가트로반(Argatroban)이 있다(참조: 미합중국 특허 제 4258192 호 및 4201863 호).
그러나 아가트로반은 아릴술포닐알기닌계 화합물로서 주사제로서의 효능은 뛰어나지만, 경구투여용으로는 전혀 활성이 없고, 또한 복잡한 합성과정을 거쳐야만 제조되는 단점이 있다.
이러한 선행기술 화합물의 단점을 개선한 화합물로 최근에 트롬빈 억제활성이 뛰어나며 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 좋고, 궁극적으로 경구투여후의 흡수가 향상된 화합물로 하기 화학식 20 의 화합물이 발표되었다[참조예: 대한민국특허출원 제 97-7754 호].
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 저급알킬, 카르복실 또는 카르보알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소원자를 함유하는 5 내지 8-원환을 형성할 수 있고,
아미노 메틸 그룹은 페닐환의 다른 치환기에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 존재한다.
그러나 이들 화합물에서 각각의 치환기 R1, R2및 R3를 단순히 고전적인 방법에 의해 도입시켜 목적화합물을 합성하는데는 많은 시간과 노동력이 필요하기 때문에 이러한 유도체를 용이하게 제조하는 방법이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 지금까지 화학식 1 의 화합물과 같은 치환된 벤질아민 유도체들의 제조에 거의 이용된 적이 없는 것으로 종래의 고전적인 방법과는 전혀 다른 고체상을 이용한 새롭고도 쉬운 방법에 의해 벤질아민 유도체를 제조하기 위하여 집중적인 연구를 계속하였으며, 그 결과 이하에서 상세히 설명하는 바와 같은 방법에 의해 컴비너토리얼 화학을 이용함으로써 왕수지가 결합된 산 화합물과 여러가지 아민 화합물을 단지 1 단계의 반응으로 하룻동안 실온에서 반응시킴으로써 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 용이하게 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 고체상 반응을 이용하는 컴비너토리얼 화학을 이용하여 보다 경제적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적에 따라, 본 발명에서는 화학식 2 의 수지-결합된 벤질아민 유도체를 화학식 3 의 아민 유도체와 커플링(coupling reaction)시켜 화학식 4 의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 4 의 화합물을 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드 용매상에서 처리함으로써 목적하는 화학식 1 의 화합물을 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 나타내며,
R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 알릴을 나타내고,
R3는 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 이소퀴놀릴, 나프탈렌, 페녹시아릴, 하이드록시아릴, 설포닐알킬, 바이사이클로알킬 또는 알콕시알킬을 나타내거나,
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 치환되거나 비치환되고 추가로 하나의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
은 왕수지(Wang resin)의 잔기를 나타낸다.
본 명세서에서 상기 화학식 1 의 화합물의 치환기를 정의하는데 사용된 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 옥틸을 포함하는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하는 탄소수 6내지 8의 사이클릭 알킬을 의미한다.
용어 "아릴"은 6-원 모노사이클릭 방향족 그룹 또는 10-원 바이사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 그룹 또는 9-원 비사이클릭 방향족 그룹을 의미하고, 여기에서 이들 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
용어 "치환되거나 비치환되고 추가로 하나의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로사이클릭 그룹"은 저급알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬카보닐 및 알킬설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 포화되거나 불포화될 수 있고 환 구성원자로서 하나 또는 두 개의 질소원자를 함유하는 5-7 원 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 헥사하이드로아제피닐을 나타낸다.
이하에서는, 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따르는 상기의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음 반응식 1 로 표시될 수 있다.
반응식 1 에 따르면 우선, 왕수지가 결합된 화학식 2 의 화합물을 R2및 R3가 치환된 화학식 3 의 아민 유도체와 커플링시켜 화학식 4 의 화합물을 수득한 후에, 이 화학식 4 의 화합물을 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드 용매상에서 처리함으로써 왕수지를 제거하여 화학식 1 의 목적화합물을 쉽게 수득할 수 있다.
이 반응에서 출발물질로 사용되는 화학식 2 의 화합물에 결합되어 있는 왕수지는 이탈그룹으로써 우수한 성질을 가지고 있으며, 여러 회사(예를들면 Advanced ChemTech, Novabiochem 등)에서 제조하여 시판하고 있다. 이러한 왕수지가 결합된 화학식 2 의 화합물과 화학식 3 의 아민 화합물의 커플링 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 커플링시약을 사용하여 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 공지의 커플링시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 반응에서 특히 바람직하게는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC)를 커플링제로서 사용한다.
이 커플링반응은 또한 바람직하게는 염기의 존재하에 용매중에서 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔) 등이 포함되며, 가장 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다. 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를들면 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드, N,N-디메틸아세트아마이드 등이 사용된다. 가장 바람직하게 사용되는 용매는 디메틸포름아마이드이다.
반응온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 냉각 내지 가온하에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 반응시간은 일반적으로 5 내지 24 시간, 바람직하게는 7 내지 12 시간이 적합하다.
반응이 완결된 후에는 별도의 후처리과정이 필요없이 메틸렌클로라이드와 메탄올 등의 용매로 수회 세척하여 과량으로 사용한 용매를 제거하기만 하면 된다.
이 커플링반응에 의해 수득된 화학식 4 의 화합물은 계속해서 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드 용매로 처리하여 왕수지를 제거함으로써 목적하는 화학식 1 의 화합물을 수득할 수 있다. 즉, 이 반응은 예를들어, 트리플루오로아세트산(TFA)과 메틸렌클로라이드를 1:1(부피비)의 비로 혼합한 후, 화학식 4 의 화합물에 가하고 약 30 분간 교반한 다음 여과함으로써 바람직하게 수행될 수 있다. 이렇게 함으로써 여과하여 수득한 용액중에는 목적하는 화학식 1 의 화합물만이 존재하게 된다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 고체상을 이용한 컴비나토리얼 화학반응으로 수행되기 때문에 통상적인 후처리방법, 예를들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 추가의 방법을 수행하지 않고도 거의 100% 의 수율로 목적하는 화학식 1 의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응식 1 에 따르는 본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2 의 화합물은 다음과 같은 일련의 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 우선 화학식 5 의 왕수지를 화학식 6 의 4-니트로페닐클로로포메이트와 반응시켜 화학식 7 의 화합물을 생성시킨다.
상기식에서,은 왕수지의 잔기를 나타낸다.
상기 반응은 다음 반응식 2 로 나타낼 수 있다.
반응식 2 에서 보는 바와 같이, 우선 왕수지 (5) 와 4-니트로페닐클로로포메이트 (6) 을 반응시켜 왕수지에 결합된 화합물 (7) 을 수득한다. 이 반응은 일반적으로 N-메틸모포린과 메틸렌클로라이드 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 하루동안 수행한다.
또한 별도로, 화학식 8 의 2-(트리메틸실릴)에탄올을 화학식 6 의 4-니트로페닐클로로포메이트와 반응시켜 화학식 9 의 화합물을 생성시킨다.
[화학식 6]
상기 반응은 다음 반응식 3 으로 나타낼 수 있다.
반응식 3 에서 보는 바와 같이, 2-(트리메틸실릴)-에탄올 (8) 을 산수용체, 예를들면 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매중에서 4-니트로페닐클로로포메이트와 반응시켜 화학식 9 의 화합물을 수득한다. 이 반응은 바람직하게는 0℃ 의 온도에서 수행한다.
그후에, 화학식 10 의 화합물을 에스테르화시켜 화학식 11 의 프로피온산 메틸에스테르를 수득하고, 화학식 11 의 에스테르 화합물을 산가수분해시켜 보호그룹을 제거하여 화학식 12 의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 12 의 화합물을 반응식 3 에서 수득한 화학식 9 의 실릴 화합물과 반응시켜 화학식 13 의 실릴-보호된 화합물을 수득한 후, 화학식 13 의 화합물을 환원시켜 화학식 14 의 화합물을 수득한다.
[화학식 9]
상기식에서,
P 는 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부톡시카보닐 또는 트리틸 그룹 등과 같은 통상적인 아미노 보호그룹을 나타낸다.
이 반응은 대표적인 반응조건과 함께 다음 반응식 4 로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 4 에서 보는 바와 같이, 우선 예를들어 화학식 10 의 화합물을 디메틸포름아마이드와 같은 용매의 존재하에서 요오드화메탄 및 탄산칼륨과 반응시킴으로써 에스테르화시켜 화학식 11 의 프로피온산 메틸에스테르 화합물을 수득한다. 그후에 화학식 11 의 화합물을 메틸렌클로라이드중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 산가수분해시킴으로써 보호그룹을 제거하여 화학식 12 의 화합물을 수득한다. 수득된 화학식 12 의 화합물을 반응식 3 에 도시된 방법에 따라 수득된 화학식 9 의 실릴 화합물과 반응시켜 화학식 13 의 화합물을 수득한다. 이 반응은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매중에서 환류하에 디메톡시아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 수행한다. 수득된 화학식 13 의 실릴-보호된 화합물은 계속해서 탄소상 팔라듐(Pd/C)과 진한 염산의 존재하에 메탄올 용매중에서 하루동안 반응시켜 시아노 그룹을 아미노메틸 그룹으로 환원시킴으로써 화학식 14 의 화합물을 수득한다.
반응식 4 의 반응에 따라 수득된 화학식 14 의 화합물은 계속해서 반응식 2 에서 수득된 화학식 7 의 수지 화합물과 반응시켜 화학식 15 의 수지-결합된 화합물을 수득하고, 이 화학식 15 의 화합물로 부터 실릴 보호기를 제거하여 화학식 16 의 화합물을 수득하고, 화학식 16 의 화합물을 화학식 17 의 설포닐클로라이드 유도체와 반응시켜 화학식 18 의 화합물을 수득한 후, 탈메틸화시킴으로써 본 발명의 방법에서 출발물질로 필요한 화학식 2 의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 7]
[화학식 14]
상기식에서, R1및은 화학식 1 및 상기에서 정의한 바와 같다.
상기한 반응은 대표적인 반응조건과 함께 다음 반응식 5 로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 5 에서 보는 바와 같이, 화학식 7 의 화합물과 화학식 14 의 화합물을 커플링시켜 화학식 15 의 화합물을 수득한다. 이 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸류의 존재하에서 커플링 시약을 사용하여 수행될 수 있는데, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 공지의 커플링시약에는 DIEA(디이소프로필에틸아민), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 반응에서 특히 바람직하게는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 DIEA 를 커플링제로서 사용한다.
이 반응은 용매의 존재하에서 수행하는데, 이를 위해서는 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를들면 디메틸포름아마이드, 메틸렌클로라이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 등이 사용된다. 가장 바람직하게는 디메틸포름아마이드와 메틸렌클로라이드의 혼합용매를 사용한다.
반응온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응을 냉각 내지 가온하에서, 바람직하게는 실온에서 반응을 수행한다. 반응시간은 일반적으로 5 내지 24 시간, 바람직하게는 7 내지 12 시간이 적합하다.
이렇게 하여 제조된 화학식 15 의 화합물은 계속해서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(nBu4NF)와 반응시켜 실릴 보호그룹을 제거함으로써 화학식 16 의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 16 의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 디메틸포름아마이드 용매중에서 R1그룹을 갖는 화학식 17 의 설포닐클로라이드 유도체와 반응시켜 화학식 18 의 화합물을 수득한다. 수득된 화학식 18 의 화합물은 계속해서 탈에스테르화시켜 본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2 의 화합물을 제조할 수 있다. 이를 위해서 화학식 18 의 화합물을 용매중에서 수산화리튬(LiOH)으로 처리한다. 이 반응에서 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용될 수 있으나, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 물의 혼합용매를 사용한다.
반응식 5 에 따르는 반응에서는 각각의 반응이 고체상에서 수행되기 때문에 반응을 수행한 후에 별도의 후처리과정이 필요없이 메틸렌클로라이드와 메탄올 등의 용매로 수회 세척하여 과량으로 사용한 용매를 제거하기만 하면 된다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 대표적인 벤질아민 유도체 화합물로는 하기의 화합물들이 언급될 수 있다:
<1> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(2-메틸-피롤리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<2> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3-하이드록시-피롤리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<3> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-하이드록시-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<4> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-아세틸-피페라지닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<5> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3-하이드록시-피페리디닐)-2-(나프탈렌 -2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<6> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-메틸설포닐-피페라지닐)-2-(나프탈렌 -2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<7> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3,5-디메틸-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<8> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-[2-(2-하이드록시-에틸)-피페리디닐]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<9> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-헥사하이드로아제피닐-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<10> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<11> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-이소프로필-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<12> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N,N-디메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
(13> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-이소프로필-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<14> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-벤질-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드
<15> (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-1-피롤리디닐-프로피온아마이드
본 발명은 하기 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명된다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(2-메틸-피롤리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
왕수지가 결합된 산 화합물, 즉 R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20mg 을 실온에서 2-메틸피롤리딘 3.5 당량, 1-하이드록시벤조트리아졸 3.5 당량, 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC) 3.5 당량 및 트리에틸아민 3.5 당량과 함께 디메틸포름아마이드(DMF) 용매 2㎖ 중에서 하룻동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응혼합물을 여과하여 과량으로 사용된 DMF 용매를 제거하고, 생성물을 메틸렌클로라이드 10㎖ 와 메탄올 10㎖ 씩으로 3 회 깨끗이 세척한 후, 트리플루오로아세트산 1㎖ 및 메틸렌클로라이드 용매 1㎖ 를 함께 가하여 30 분간 교반한 후 여과하여 왕수지를 제거하고 잔류하는 여액으로부터 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드를 증발시켜 제거하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 452 (M++H+)
실시예 2
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3-하이드록시-피롤리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 3-하이드록시피롤리딘 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 75% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 440 (M++H+)
실시예 3
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-하이드록시-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 4-하이드록시피페리딘 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 468 (M++H+)
실시예 4
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-아세틸-피페라지닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 피페라진-1-일-에탄온 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 79% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 495 (M++H+)
실시예 5
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3-하이드록시-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 3-하이드록시피페리딘 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 69% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 468 (M++H+)
실시예 6
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-메틸설포닐-피페라지닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 1-메탄설포닐-피페라진 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 531(M++H+)
실시예 7
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3,5-디메틸-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 3,5-디메틸-피페리딘 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 64% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 480 (M++H+)
실시예 8
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-[2-(2-하이드록시-에틸)-피페리디닐]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 2-(2-하이드록시에틸)피페리딘 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 59% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 496 (M++H+)
실시예 9
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-헥사하이드로아제피닐-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 헥사하이드로아제핀 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 79% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 466 (M+H)
실시예 10
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 N-메틸-N-사이클로펜틸아민 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 78% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 466(M++H+)
실시예 11
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-이소프로필-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 N-메틸-N-이소프로필아민 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 74% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 440 (M++H+)
실시예 12
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N,N-디메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 N,N-디메틸아민 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70%의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 412 (M+H)
실시예 13
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-이소프로필-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 N-이소프로필아민 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 77% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 426 (M++H+)
실시에 14
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-벤질-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 N-벤질-N-메틸아민 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 79% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 474 (M++H+)
실시예 15
(s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-1-피롤리디닐-프로피온아마이드의 합성
R1이 나프탈렌 그룹을 나타내는 화학식 2 의 화합물 20㎎ 및 피롤리딘 3.5 당량을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 81% 의 수율로 수득하였다.
MS(FAB): 438 (M++H+)
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 고체상 반응을 이용한 컴비너토리얼 화학에 의해 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 왕수지(Wang resin)에 붙은 산 화합물과 여러가지 다양한 아민 화합물을 실온에서 반응시킨 다음 과량으로 사용한 용매를 제거하고, 메탄올과 메틸렌클로라이드 등으로 여러번 깨끗이 세척한 후, 수지에 결합된 목적 화합물을 분리하는 과정으로 이루어진다. 본 발명의 방법에 의하면 단시간내에 크로마토그래피, 재결정화 등의 후처리 공정이 필요없는 고순도의 벤질아민 유도체 화합물을 고수율로 제조할 수 있다. 따라서 본 발명은 매우 경제적이고 효과적인 벤질아민 유도체의 제조방법을 제공한다.
Claims (6)
- 화학식 2 의 수지-결합된 벤질아민 유도체를 화학식 3 의 아민 유도체와 커플링시켜 화학식 4 의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 4 의 화합물을 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드 용매상에서 처리함을 특징으로 하여, 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 제조하는 방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 3][화학식 4]상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 나타내며,R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 알릴을 나타내고,R3는 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 이소퀴놀릴, 나프탈렌, 페녹시아릴, 하이드록시아릴, 설포닐알킬, 바이사이클로알킬 또는 알콕시알킬을 나타내거나,R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 치환되거나 비치환되고 추가로 하나의 질소 원자를 더 함유할 수 있는 5-7 원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,은 왕수지(Wang resin)의 잔기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 커플링반응을 커플링제로서 1-하이드록시벤조트리아졸과 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 커플링반응을 염기의 존재하에 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 염기로서 트리에틸아민을 사용하고 용매로서 디메틸포름아마이드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 커플링반응을 실온에서 24 시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(2-메틸-피롤리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3-하이드록시-피롤리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-하이드록시-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-아세틸-피페라지닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3-하이드록시-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(4-메틸설포닐-피페라지닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-(3,5-디메틸-피페리디닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-[2-(2-하이드록시-에틸)-피페리디닐]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-1-헥사하이드로아제피닐-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-이소프로필-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N,N-디메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-이소프로필-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드, (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-N-벤질-N-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온아마이드 및 (s)-3-(4-아미노메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-1-피롤리디닐-프로피온아마이드로 구성된 그룹중에서 선택된 화학식 1 의 벤질아민 유도체를 제조함을 특징으로 하는 방법.
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|---|---|---|---|
| KR1019980008290A KR19990074599A (ko) | 1998-03-12 | 1998-03-12 | 고체상 반응을 이용한 벤질아민 유도체의 신규한 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980008290A KR19990074599A (ko) | 1998-03-12 | 1998-03-12 | 고체상 반응을 이용한 벤질아민 유도체의 신규한 제조방법 |
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| KR19990074599A true KR19990074599A (ko) | 1999-10-05 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR19990074599A (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5741819A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-21 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
| KR19980072792A (ko) * | 1997-03-07 | 1998-11-05 |
-
1998
- 1998-03-12 KR KR1019980008290A patent/KR19990074599A/ko not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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