CZ387898A3 - Antineurodegenerativně účinné soli 10-aminoalifatyldibenz[b,f]oxepinu, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Antineurodegenerativně účinné soli 10-aminoalifatyldibenz[b,f]oxepinu, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuj e

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití kyselých adičních solí 10aminoalifatyldibenz[b,f]oxepinů obecného vzorce I r

176611/KB

Wiř-Jí’

kde alk znamená dvouvazný, alifatický zbytek,

R znamená aminoskupinu, která je buď nesubstituované nebo mono- nebo disubstituovaná jednovazným alifatickým a/nebo arylalifatickým zbytkem, nebo disubstituovaná dvouvazným alifatickým, arylalifatickým nebo heteroarylalifatickým zbytkem, a

R_x, R₂, R₃ a R₄, znamenají nezávisle na sobě, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, s organickými karboxylovými kyselinami, které jsou antineurodegenerativními aktivními složkami léčiv, nebo slouží k jejich přípravě, stejně jako nových kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I s organickými karboxylovými kyselinami jako takových, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

• · « · ······· • · · · ♦ · · ···· · ··· ··· ·· ·*

Podstata vynálezu

Nové kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou například kyselé adiční soli 10-aminoalifatyldibenz[b,f]oxepinů obecného vzorce I, kde al) R je jiné než methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, Ν'-methylpiperazinoskupina a Ν' -(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, nebo alespoň jeden ze zbytků R_1Z R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než atom vodíku a 8-methoxyskupina, nebo R je jiné než dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina nebo alespoň jeden ze zbytků R_1; R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 8-chloroskupina, nebo R je jiné než pyrrolidinová skupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₃, R₂ a R₄ je jiné než atom vodíku, pokud alk znamená methylenovou skupinu, bl) R je jiné než methylaminoskupina nebo alespoň jeden ze zbytků R_lř R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 6-methylová skupina, nebo R je jiné než diethylaminoskupina, nejméně jeden ze zbytků R_lř R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 7-methylová skupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₄ je jiné než 3-methylová skupina, pokud alk je ethylenová skupina, cl) R je jiné než methylaminoskupina a dimethylaminoskupina nebo nejméně jeden zbytek R_lř R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku, pokud alk znamená ethylidenová skupina, a dl) R je jiné než dimethylaminoskupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R_x je jiné než atom vodíku, 3-chlorskupina a 3-trifluormethylová skupina, nebo R₃ je jiné než atom vodíku, 8-chlorskupina a 8-trifluormethylová skupina, nebo R je jiné než diethylaminoskupina nebo nejméně jedna skupina R_lz R₂, R₃ a R₄ je jiná než atom vodíku, nebo R je jiné než piperidinová skupina, R₂, R₃ a R₄ je jiné než atom

9 99 99 9·99

9 9 9999

9 9 9 99 99 999 • 9 9 9 9 9 9

9999 9 999 999 99 99 vodíku, nebo R_x je jiné než 1-bromskupina nebo R_x/ R₂ a R₄ je jiné než atom vodíku a R₃ jiné než 9-bromskupina, pokud alk znamená propylenovou skupinu, v každém případě s výjimkou hydogenoxalátu N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-Nprop-2-inylaminu, s výhodou takového, kde a ethylidenová nižší alkylalkýlové nižší a2) alk je jiné než methylenová skupina skupina, pokud R znamená aminoskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu obsahující skupiny nebo přes atom dusíku vázanou alkylenaminoskupinu, oxaalkylenaminoskupinu, azaalkylenaminoskupinu, Ν'-alkylazaalkylenaminoskupinu obsahující nižší alkylovou skupinu, N'hydroxyalkylazaalkylenaminoskupinu nebo N'-alkanoyloxyalkylazaalkylenaminoskupinu s 5 až 7 členy kruhu, a R_x, R₂, R₃ a R₄ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom bromu nebo atom chloru, a b2) alk je jiné než ethylenová skupina, 1,2- a 1,3-propylenová skupina, 1,2-, 1,3- a 1,4-butylenová skupina a 1,3-(2methyl)propylenová skupina, pokud R znamená dialkylaminoskupinu obsahující nižší alkylové skupiny, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, N-alkylpiperidinylovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu: , piperazinovou skupinu, N¹-methylpiperazinovou skupinu, N'-formylpiperazinoovou skupinu, Ν' -(2hydroxyethyl)piperazinovou skupinu, Ν'-(2-acetoxyethyl)piperazinovou skupinu nebo Ν' -[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinovou skupinu, R_x a R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a R₂ a R₄ znamená atom vodíku, a c2) alk je jiné než ethylenová skupina, pokud R je methylaminoskupina, R_x a R₃ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R₂ a R₄ znamenají atom vodíku.

• ·

Jednovaznými alifatickými zbytky jsou například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, popřípadě etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinou nebo popřípadě alifaticky substituovanou aminoskupinou, jako je nižší alkylová skupina, karboxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylová skupina, hydroxyalkenylová skupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylová skupina, hydroxyalkinylová skupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu nebo dialkylaminoalkinylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu.

• · · · β ···· · ··· ··· ·· ··

Arylalifatické zbytky jsou například fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná na fenylová skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou a/nebo na nižší alkylové skupině popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou.

Aminoskupiny mono- nebo disubstituované jednovaznou alifatickou nebo arylalifatickou skupinou jsou například nižší alkylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je nesubstituované nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylaminoová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylaminoskupina, hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a • · · · · <

• · » · · » φ • · · · • · nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylarainoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou s kup inu, a1kanoy1oxya1kiny1aminoskup ina alkanoylovou skupinu a nižšíalkinylovou obsahující nižší skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nizsi alkinylovou nižší alkylové obsahující nižší skupinu, dialkylaminoskupina obsahující skupiny, di(hydroxyalkyl)aminoskupina alkylové skupiny, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(alkoxyalkyl) aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, alkanoyloxy-alkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, a1kanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižš alkylaminoskupina alkylové obsahuj ící skupiny, dialkylaminoalkylnižší alkylové skupiny, alkenylové skupiny, dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, di(alkoxy-alkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylové i nižší alkenylové skupiny, alkoxyalkenylalkýlaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovous • toto • · toto · · · »7 to··· · ··· ··· ·· *· kupinu, alkoxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo dialkylaminoalkinyl-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu.

Dvouvaznými alifatickými zbytky alk jsou například nižší alkylidenové skupiny, jako složka aminoskupiny disubstituované dvouvazným alifatickým zbytkem, nižší alkylenová skupina, nižší alkenylenová skupina nebo nižší alkadienylenová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinou nebo kyanoskupinou; azaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo oxa- nebo thiaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxyalkýlovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skoupinu, nebo fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; jako 3- nebo 4-azaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo Ν'-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkýlovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinou, halogenfenylovou skupinou nebo nižší alkoxyfenylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo popřípadě S8 ···· oxidovaná 3- nebo 4-thiaalkylenová skupina obsahující nižší a1ky1enovou skup i nu.

Aminoskupiny disubstituované dvouvaznými alifatickými zbytky jsou například 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina, nižší alkenylenaminoskupina nebo nižší alkadienylenaminoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná popřípadě esterifikovanou nebo amidovánou karboxylovou skupinou, jako je karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina nebo karbamoylová skupina, nebo kyanoskupinou; 3- nebo 4-azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinou, která je buď nesubstituovaná nebo N¹-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4-thia—alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, jako je zejména pyrrolidinová skupina, pyrrolinoskupina (2,5dihydropyrrol-l-yl), pyrroloskupina (pyrrol-1-yl), piperidinová skupina, dialkylpiperidinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxypiperidinová skupina, nižší alkoxykarbonylpiperidinová skupina, karbamoylpiperidinová skupina, kyanopiperidinová skupina, tetrahydropyridinová skupina, jako je 1,2,5,6-tetrahydropyridinová skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydropyridinová skupina, dihydropyridinová skupina, jako je 1,2-dihydropyridinová skupina, hexamethyleniminoskupina, heptamethyleniminoskupina, piperazinová skupina, Ν'-fenyl-, N'-chlorfenyl- nebo N'-alkoxyfenylpiperazinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, N¹-alkylpiperazinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, Ν'-

······ » · • · · 00 ·· • 0 0· • 0 0 0 ·

0 · · ···· 0 0 · · · · · hydroxyalkylpiperazinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N'-alkoxyalkylpiperazinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, N’alkanoylpiperazinová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, S-oxothiomorfolinoskupina nebo S,S-dioxothiomorfolinoskupina.

Dvouvazný arylalifatický zbytek je například fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenyl(kyano)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenylalkylalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, Ν'-fenylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-fenyl— alkylazaaalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethyl ovou s kup i nou.

Aminoskupiny substituované dvouvazným arylalifatickým zbytkem jsou například 3- až 8-členná fenylalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, N'-fenylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-fenyl— alkylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je fenylpiperidinová skupina popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno, jako je 4fenylpiperidinová skupina, fenyl(kyano)piperidinová skupina, jako je 4-kyano-4-fenylpiperidinová skupina, fenylalkylpiperidinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu jako je benzylpiperidinová skupina, Ν'-fenylpiperazinová skupina nebo N'-fenylalkylpiperazinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu jako je Ν'-benzylpiperazinová skupina.

···· ·

Aminoskupiny disubstituované dvouvaznou heteroarylalifatickou skupinou jsou například N¹-heteroarylazaalkylenaminoskupiny obsahující nižší alkylenovou skupinu, kde heteroarylová skupina znamená pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo triazinylovou skupinu vázanou například pomocí atomu uhlíku, jako je Ν'-pyridyl-, Ν'-pyrimidinyl- nebo N'triazinylpiperazinová skupina.

Výše a níže znamenají nižší zbytky a sloučeniny například takové zbytky, které obsahují do 7 atomů uhlíku včetně, s výhodou do 4 atomů uhlíku včetně (C atomů).

Di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující obsahující nižší alkylovou skupinu je například N,N-di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N,N-di(2-hydroxyethyl)aminoskupina nebo N,N-di(3-hydroxypropyl)aminoskupina.

Di(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu je například je N,Ndi(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující v lkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N,N-di(4-methoxy-but-2-enyl)aminoskupina.

Di(alkoxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N,N-di(alkoxyalkyl) aminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N,Ndi(2-methoxyethyl)aminoskupina, N,N-di(2-ethoxyethyl)aminoskupina nebo N,N-di(3-methoxypropyl)aminoskupina.

Dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylové skupiny je například Ν,Ν-dialkenylaminoskupina obsahující v alkenylových částech 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N,N-diallylaminoskupina nebo N-methallyl-N-allylaminoskupina.

·· ··♦·

Dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny je například Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dímethylaminoskupina, diethylaminoskupina, ethylmethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, methylpropylaminoskupina, ethylpropylaminoskupina, dibutylaminoskupina nebo butylmethylaminoskupina.

Dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu je například N(dialkylaminoalkenyl)-N-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-dimethylaminobut-2-enyl)-Nmethylamioskupina.

Dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu je například N(dialkylaminoalkenyl)aminoskupina obsahující v lkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku a v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-dimethylaminobut-2-enyl)aminoskupina .

Dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu je například N(dialkylaminoalkinyl)aminoskupina obsahující v lkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku a v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-dimethylaminobut-2-inyl)aminoskupina.

Dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny je například N-(dialkylaminoalkyl)-N-alkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v druhé alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v třetí alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina nebo N(4-dimethylaminobutyl)-N-methylaminoskupina.

• 9 99 9 9 ···· · ..........

Dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupina je například N-(dialkylaminoalkyl)aminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v druhé alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(2dimethylaminoethyl)aminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)aminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)aminoskupina nebo N-(4dimethylaminobutyl)aminoskupina.

Atom halogenu je například atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu.

Hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N(hydroxyalkenyl)-N-alkylaminoskupina obsahující v lkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N- (4-hydroxybut-2-enyl)-N-methylaminoskupina.

Hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu je například hydroxyalkenylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-hydroxybut2-enylaminoskupina.

Hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu je například hydroxyalkinylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-hydroxybut2-inylaminoskupina.

Hydroxyalkylalkylaminoskupina nižší alkylové skupiny je například N-(hydroxyalkyl)-N-alkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N- (2-hydr oxy ethyl) -Nmethylaminoskupina, N-(3-hydroxypropyl)-N-methylaminoskupina nebo N-(4-hydroxybutyl)-N-methylaminoskupina.

Hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například hydroxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části

4 4 4

4444 • 4 * • · • 4 44

4 4 ♦ • 4 44

4444 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-hydroxyethylamínoskupina, 3hydroxypropylaminoskupina nebo 4-hydroxybutylaminoskupina.

Ν'-hydroxyalkylpiperazinoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například N¹ -(hydroxyalkyl)piperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N'(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina nebo Ν'-(3-hydroxypropyl)piperazinoskupina.

N'-alkanoylpiperazinoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu je například N¹-alkanoylpiperazinoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku, jako je Ν'-acetylpiperazinoskupina.

Ν'-alkoxyalkylpiperazinoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je je například Ν'-(alkoxyalkyl) piperazinoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je Ν' -(2-methoxyethyl)piperazinoskupina nebo Ν' -(3-methoxypropyl)piperazinoskupina.

N'-alkylpiperazinoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například N'-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N'-methylpiperazinoskupina, N'-ethylpiperazinoskupina, N'-propylpiperazinoskupina nebo N'butylpiperazinoskupina.

Alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkanoyloxyalkenyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku, v alkenylové šásti 2 až 4 atomy uhlíku a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-acetoxybut-2-enyl)-N-methylaminoskupina.

Alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu je například N-(alkanoyl• · · · · * ·· • 4 · f * » ··· · * ···· · ·♦· *·· ·► *· oxyalkenyl)aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je

N-(4-acetoxybut-2-enyl)aminoskupina.

Alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkanoyloxyalkinyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku, ,v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-acetoxybut-2-inyl)-N-methylaminoskupina.

Alkanoyloxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu je například N(alkanoyloxyalkinyl)aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-acetoxybut-2-inyl)aminoskupina.

Alkanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny je například N(alkanoyloxyalkyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku, v první alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(2-acetoxyethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-acetoxyethyl)Nethylaminoskupina, N-(3-acetoxypropyl)-N-methylaminoskupina nebo N-(4-acetoxybutyl)-N-methylaminoskupina.

Alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkanoyloxyalkyl) aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(2acetoxyethyl)aminoskupina, N-(3-acetoxypropyl)aminoskupina nebo N-(4-acetoxybutyl)aminoskupina.

Alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkenyl)-N-(alkyl)• · · · ·

aminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména N-(alkenyl)-N(alkyl)aminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je Nvinyl-N-methylamino-N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-Nethylaminoskupina, N-but-2-enyl-N-methylaminoskupina nebo Nbut-3-enyl-N-methylaminoskupina.

Alkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu je například N-(alkenyl)aminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku, zejména N-(alkenyl)aminoskupina obsahující v lkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylaminoskupina, allylaminoskupina, but-2-enylaminoskupina nebo N-but-3-enylaminoskupina, zejména allylaminoskupina.

Alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkinyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-propargyl-Nmethylaminoskupina, N-but-2-inyl-N-methylaminoskupina nebo Nbut-3 -inyl-N-methylaminoskupina.

Nižší alkinylaminoskupina je například N-(alkinyl)aminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, zejména N-(alkinyl)aminoskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je propargylaminoskupina, but-2-inytaminoskupina nebo N-but-3inylaminoskupina, zejména propargylaminoskupina.

Nižší alkoxyskupina je například alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina nebo butyloxyskupina, ale může to také být isobutyloxyskupina, sekundární butyloxyskupina, terciární butyloxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, jako je pentyloxyskupina, hexyloxyskupina nebo heptyloxyskupina.

• ·

Alkoxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkoxyalkenyl)N-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-methoxybut-2-enyl)-N-(methylamino, N-(4methoxybut-2-enyl)-N-ethylaminoskupina nebo N-(4-ethoxybut-2enyl)-N-methylaminoskupina.

Alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu je například N(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující v alkoxylové částil až 4 atomy uhlíku a v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-methoxybut-2-enyl)aminoskupina nebo N-(4-ethoxybut-2enyl)aminoskupina.

Alkoxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například N-(alkoxyalkinyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-methoxybut-2-inyl)-N-methylaminoskupina, N-(4-methoxybut-2-inyl)-N-ethylaminoskupina nebo N-(4ethoxybut-2 -inyl)-N-methylaminoskupina.

Alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu je například N-(alkoxyalkinyl) aminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(4-methoxybut-2-inyl)aminoskupina, N-(4-ethoxybut-2-inyl)aminoskupina nebo N-(4-propyloxybut-2-inyl)aminoskupina.

Alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methoxyethylaminoskupina, • · • · · ·

2-ethoxyethylaminoskupina, 2-propyloxyethylaminoskupina, 3methoxypropylaminoskupina, 3-ethoxypropylaminoskupina, 4methoxybutylaminoskupina, 2-isopropyloxyethylaminoskupina nebo 2-butyloxyethylaminoskupina.

Alkoxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny je například N-(alkoxyalkyl)N(alkyl)aminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v první alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(2methoxyethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethoxyethyl)-Nmethylaminoskupina, N-(2-propyloxyethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3methoxypropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethoxypropyl)-Nmethylaminoskupina nebo N-(4-methoxybutyl)-N-methylaminoskupina .

Nižší alkylová skupina je například alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina, ale může to být také isobutylová skupina, sekundární butylová skupina, terciární butylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, jako je pentylová skupina, hexylová skupina nebo heptylová skupina.

Nižší alkylaminoskupina je například alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina nebo butylaminoskupina, ale může to být také isobutyl aminoskupina, sekundární butylaminoskupina, terciární butylaminoskupina nebo alkylaminoskupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, jako je pentylaminoskupina, hexylaminoskupina nebo heptylaminoskupina skupina, a zejména je to methylaminoskupina nebo propylaminoskupina.

• ·

4 · · 4 · 44 • 4 4 4 444444 4 • · 4 4 4 4 *

..... ...... **

Alkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny je například N-(alkylaminoalkyl)aminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je N-(2-methylaminoethyl)aminoskupina, N-(1-methylaminoethyl)aminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)aminoskupina, N-(4-methylaminobutyl)aminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)aminoskupina, N-(1-ethylaminoethyl)aminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)aminoskupina nebo N-(4ethylaminobutyl)aminoskupina.

Alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například 3- až 8-členná alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-pyrrolidinethylaminoskupina, 2piperidinethylaminoskupina, 2-dimethylpiperidinethylaminoskupina, 2-hexamethyleniminoethylaminoskupina, 3-pyrrolidinpropylaminoskupina, 3-piperidinpropylaminoskupina, 3-dimethylpiperidinpropylaminoskupina nebo 3-hexamethyleniminopropylaminoskupina.

Nižší alkylidenová skupina je například alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina nebo ethylidenová skupina.

Fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například l-karboxy-o-fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 1karboxy-2-fenylethylová skupina nebo 1-karboxy-3-fenylpropylová skupina.

Fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je například 1alkoxykarbonyl-co-fenylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové Části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je l-methoxykarbonyl-2-fenylethylová skupina, 1• · • · · · ethoxykarbonyl-2-fenylethylová skupina, l-methoxykarbonyl-3fenylpropylová skupina nebo l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylová skupina.

Fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny je například N-(fenylalkyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v rvní alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-benzyl-Nmethylaminoskupina, N- (2-fenylethyl)-N-methylaminoskupina nebo

N-(4-fenylbutyl)-N-methylaminoskupina.

Fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzylaminoskupina, 1- nebo 2fenylethylaminoskupina, 3-fenylpropylaminoskupina nebo 4fenylbutylaminoskupina.

Fenylalkylalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu je například fenylalkylpyrrolidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituované nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je 2- nebo 3benzylpyrrolidinoskupina; fenylalkylpiperidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je 2-, 3- nebo 4-benzylpiperidinoskupina, dále fenylalkylhexahydroazepinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je 2-, 3- nebo 4-benzylhexahydroazepinoskupina, fenylalkylaziridinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je 2-benzylaziridinoskupina nebo fenylalkylazetidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je 2- nebo 3-benzylazetidinoskupina.

N-fenylalkylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu je například N'fenylalkylimidazolidinoskupina obsahující v alkylové části 1

• · • · · · • · to » · · • · · · • ··· · ··· · ·· až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je Ν'-benzylimidazolidinoskupina, fenylalkylpiperazinoskupína obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je N'benzylpiperazinoskupina, nebo fenylalkylhexahydro-1,3-diazepinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je N¹-benzylhexahydro-1,3-diazepinoskupina, dále fenylalkyl-1,3-diazetidinoskupina obsahující v alkylové částil až 4 atomy uhlíku jako je Ν'-benzyl-1,3-diazetidinoskupina, nebo fenylalkylpyridazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je Ν'-benzylpyridazinoskupina.

Kyselé adični soli sloučenin obecného vzorce I s organickými karboxylovými kyselinami jsou například farmaceuticky využitelné kyselé adični soli s farmaceuticky použitelnými, popřípadě hydroxylovánými nižšími alkanovými kyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou glukonovou, s popřípadě hydroxylovánými, aminovanými a/nebo oxosubstituovanými alkandikarboxylovými kyselinami, například s kyselinou šéavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou jablečnou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkantrikarboxylovými kyselinami obsahující nižší alkanovou část, například kyselinou citrónovou nebo kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkendikarboxylovými kyselinami, například kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou itakonovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkindikarboxylovanými kyselinami, například acetylendikarboxylovou kyselinou, dále s aromatickými, heteroaromatickými nebo arylalifatickými • ·

kyselina kyselina karboxylovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, salicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, mandlová, kyselina skořicová nebo kyselina nikotinová.

Části sloučenin obecného vzorce I, které byly navrženy pro použití podle předkládaného vynálezu, jsou již známé. V GB patentu číslo 1,080,979 byly navrženy sloučeniny obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina nebo ethylidenová skupina a R je aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexahydroazepinoskupina, morfolinoskupina, Ν'-methylpiperazinoskupina, Ν' -(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, Ν' -(2-acetoxyethyl)piperazinoskupina, Ν'-(2-pivaolyloxyethyl)piperazinoskupina nebo Ν'-methylhompiperazinoskupina, a R_1Z R₂, R₃ a R₄ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a/nebo atom halogenu, jako adrenolytické a centrálně tišící prostředky, jako jsou sedativa a narkoticky působící aktivní složky léčíc.

Předkládaný vynález je založen na překvapivém zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají nedávno narozeným krysám při experimentálním postupu podle Ansari a kol., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993) v dávkách přibližně

0,1 mg/kg s.c. a méně, mají patrný ochranný vliv na faciální motorické neurony před apoptotickou cytolýzou, a pokud se podávaj i plně vyvinutým krysám při experimentálním postupu podle Golowitz a Paterson, Soc. Neurose. Abstr. 20, 246, 113,2 (1994) při 0,275 mg/kg s.c. a nižších dávkách 4 dny, mají patrný ochranný účinek na hypokampální pyramidové buňky před cytolýzou podáváním kyseliny kainové ([2S-(2α,3β,4β)]-2karboxy-4-(1-methylethenyl)-3-pyrrolidinoctová kyselina).

Podobně sloučeniny obecného vzorce I chrání mesencefalické, dopaminergní neurony v kultuře při přibližně 10 až 8 molární koncentraci, před apoptotickou cytolýzou indukovanou MPP+.

Dále, pokud se sloučeniny obecného vzorce I podávají myším při 0,14 mg/kg p. o. a nižší dávce 20 dní, vykazují patrný ochranný účinek na nigrální neurony, které jsou pozitivní na thyrosin hydroxylázu před cytolýzou podáváním MPTP.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné soli kromě jejich již známé adrenolytické a centrálně tišící použitelnosti, jsou tedy zvláště vhodné pro profylaxi a léčbu neurodegenerativních poruch, zejména těch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenenrace sítnice, zejména retinida pigmentóza, stejně jako obecná nebo diabetická periferní neuropathie.

Vynález se týká zejména použití kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,

R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonyl23 alkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkýlaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylamino-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxy- alkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(hydroxyalkyl) aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(alkoxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, dialkylamino• φ • · · · · φ • · φ Φ· φ · ΦΦΦ· · alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylové skupiny, alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, di(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylamino- alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkinylovou skupinu; 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina, nižší alkenylenaminoskupina nebo nižší alkadienylenaminoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou; kyano(fenyl)alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; 3- nebo 4azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší • ·

0« 0000 • 0 0 ·· ·· 0 0··

0 0 0 · 0 00

0 0 0 00 00000 • 0 · · 0 0 · ···· · ··· ··· ·· 00 25 alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, pyridinylovou skupinou, pyrimidinylovou skupinou, triazinylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4-thia- alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; nebo a Ν'-fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-benzylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

R_lz R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky přijatelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou kyselinou pyroacemovou, pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou glukonovou, s popřípadě hydroxylovánými, aminovanými a/nebo oxosubstituovanými alkandikarboxylovými kyselinami, například malonovou, kyselinou kyselinou asparagovou, jablečnou, popřípadě s kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glutamovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkantrikarboxylovými kyselinami obsahující nižší alkanovou část, například kyselinou citrónovou nebo kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkendikarboxylovými kyselinami, například kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou itakonovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkindikarboxy1ovánými kyselinami, například acetylendikarboxylovou kyselinou, dále s aromatickými, heteroaromatickými nebo • 0 000· • 0 0 0 • 0 0 0 0 0

0 0

00 arylalifatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina skořicová nebo kyselina nikotinová, jako antineurodegenerativně aktivních složek léčiv, nebo pro jejich přípravu, stejně jako kyselých adičních solí nových sloučenin obecného vzorce I, jako takých, jak je definováno výše, s výhodou takových, kde alk znamená methylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu a R je jiné než aminoskupina, methylamínoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexahydroazepinoskupina, morfolinoskupina, N'-methylpiperazinoskupina, N'-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, N'-(2-acetoxyethyl)piperazinoskupina, N¹-(2-pivaloyloxyethyl)piperazinoskupina a Ν'-methylhomopiperazinoskupina, pokud R_x a R₃ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu a R₂ a R₄ znamenají atom vodíku, s výše uvedenými kyselinami, stejně jako způsobu jejich přípravy.

Předkládaný vynález se zejména týká například použití kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk znamená methylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu,

R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou,

atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylamino- alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylaminoskupina, hydroxyalkenylamínoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(alkoxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylové skupiny, alkoxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, ·· *··· e 9 9

9 ·

• ·

999 9 * · ·« ·*

9 99 9 9 9 9 · 9 · 99

9 9 999 9 9

9 9 9 ·

999 999 99 99 dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenyalkylaminoskupina obsahující nižšá alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, di(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenyl alkyl aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina; 3- nebo 4-azaalky1enaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3nebo 4-oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4-thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, a

R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky přijatelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, například s kyselinou octovou, kyselinou • · · · ·· · 4 · · • 4 4 4 · · · · • 0 · 4 »····· 4 • 4 · · · · · ··· · ··· ··· ·· ·· glykolovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou pivalovou, s popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkandikarboxylovými kyselinami, například s kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou pyroacemovou nebo kyselinou jablečnou, dále s aromatickými, heteroaromatickými nebo arylalifatickými karboxyíovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, kyselina nikotinová nebo kyselina mandlová, jako antineurodegenerativně aktivních složek léčiv, nebo pro jejich přípravu, stejně jako kyselých adičních solí nových sloučenin obecného vzorce I, jako takých, jak je definováno výše, s výhodou takových, kde R je jiné než aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexahydroazepinoskupina, morfolinoskupina, N'-methylpiperazinoskupina, Ν' -(2hydroxyethyl)piperazinoskupina, Ν' -(2-acetoxyethyl)piperazinoskupina, N'-(2-pivaloyioxyethyl)piperazinoskupina a N'methylhomopiperazinoskupina, pokud R_x a R₃ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu a R₂ a R₄ znamenají atom vodíku, s výše uvedenými kyselinami, stejně jako způsobu jejich přípravy.

Předkládaný vynález se týká zejména použití kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,

R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, kyanoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl44 4444 4 4 ·4

4 44 ·/ 4444 · · 44·· • · 4 4 4······ * 4 4 4 4 4

2Q ··«· · 4·4 ··* ·· ·· (karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituované nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupínou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkinylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina nebo kyano(fenyl)alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, 3- až 8členná nižší alkenylenaminoskupina; 3- nebo 4-azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu, která je buď nesubstituované nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxya1kylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo 3- až 8-členná N'-pyrimidinylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenyl(kyano)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, Ν'-fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo N'-benzylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituované nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, • ·« » · · · malonovou, kyselinou kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou, vinnou nebo kyselinou s farmaceuticky využitelnými, popřípadě hydroxylovánými nižšími alkanovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou glukonovou, popřípadě hydroxylovánými, aminovanými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkandikarboxylovými kyselinami, například kyselinou šúavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, popřípadě hydroxylovanými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkantrikarboxylovými kyselinami, například kyselinou citrónovou nebo kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovanými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkendikarboxylovými kyselinami, například kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou itakonovou, popřípadě hydroxylovanými a/nebo oxosubstituovanými nižšími alkindikarboxylovými kyselinami například acetylendikarboxylovou kyselinou, dále, s aromatickými, heteroaromatickými nebo arylalifatickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fthalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina skořicová nebo kyselina nikotinová, jako antineurodegenerativních aktivních složek léčiv, nebo látek pro jejich přípravu, stejně jako kyselých adičních solí nových sloučenin obecného vzorce I jako takových, jak je dfinováno výše, s výhodou takových, kde alk je methylenová skupina nebo ethylidenová skupina a R je jiné než aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexahydroazepinoskupina, morfolinoskupina, Ν'-methylpiperazinoskupina, Ν' -(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, Ν'-(232 « « · ·· *· ► · · 4 » · · · • · · · 4 « · 4 #· e« acetoxyethyl)piperazinoskupina, Ν' -(2-pivaloyloxyethyl)piperazinoskupina a N¹-methylhomopiperazinoskupina, pokud R₃ a R₃ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu a R₂ a R₄ znamenají atom vodíku, s výše zmíněnými kyselinami, stejně jako způsobu jejich přípravy.

Vynález se týká zejména použití kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

R je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina nebo butylaminoskupina, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je kyanomethylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl-(1-karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1- alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu, a/nebo trifluormethylovou skupinou; jako je benzylaminoskupina, fenethylaminoskupina, N-benzyl-N-methylaminoskupina, 2-fenyl1-karboxyethylaminoskupina, 2 -fenyl-1-ethoxykarbonylethylaminoskupina nebo N-benzyl-N-methylaminoskupina, alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku jako je allylaminoskupina, methallylaminoskupina nebo but-2-enylamino33

·*«· • « · · ·· * · · * · · • · * · skupina, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylaminoskupina nebo but-2-inylaminoskupina, Nalkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako je N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-N-ethylaminoskupina, Nmethallyl-N-methylaminoskupina nebo N-but-2-enyl-N-methylaminoskupina, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-propargyl-N-methylaminoskupina, Npropargyl-N-ethylaminoskupina nebo N-but-2-inyl-N-methylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-propylaminoskupina nebo Nbutyl-N-methylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupina; 4-kyano-4-fenylpiperidinoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu a/nebo trifluormethylovou skupinou; jako je 4-kyano-4fenylpiperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazinoskupina, Ν'-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je Ν'-methylpiperazinoskupina, Ν'-(hydroxyalkyl)piperazinoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je Ν'-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, Ν'-pyrimidinylpiperazinoskupina; nebo Ν'-fenylpiperazinoskupina nebo Ν'-fenylalkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu a/nebo

• · • ·· » · • 9 * * trifluormethylovou skupinou; jako je N'-fenylpiperazinoskupina, Ν' (4-chlorfenyl)piperazinoskupina, Ν'-(4-methoxyfenyl) piperazinoskupina nebo N¹-benzylpiperazinoskupina, a

R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu nebo trif luormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnými, popřípadě hydroxylovánými alkanovými kyselinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku, například kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou glukonovou, popřípadě hydroxylovánými, aminovanými a/nebo oxosubstituovanými alkandikarboxylovými kyselinami obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou šúavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou jablečnou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkantrikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou citrónovou nebo kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkendikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou itakonovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkindikarboxy1ovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, například kyselinou acetylendikarboxylovou, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fthalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandlovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou, • « • · · · • · « · · · · ·· 6··« • » » · · * ·· • 9 * « ·*··*·» ·’·· ¹ ·'· ··’ *· jako antineurodegenerativních aktivních složek léčiv, nebo látek pro jejich přípravu, stejně jako kyselých adičních solí nových sloučenin obecného vzorce I jako takových, jak je definováno výše, s výhodou takových, kde R je jiné než aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexahydroazepinoskupina, morfolinoskupina, Ν’-methylpiperazinoskupina, Ν'-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, N'-(2-acetoxyethyl)piperazinoskupina, ’ Ν' -(2-pivaloyloxyethyl)piperazinoskupina a Ν'-methyl-homopiperazinoskupina, pokud R_x a R₃ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, a R₂ a R₄ znamenají atom vodíku, s výše uvedenými kyselinami, stejně jako způsobu jejich přípravy.

Předkládaný vynález se s výhodou týká použití kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

R je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina nebo butylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl-(1-karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1- alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je

methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu, a/nebo trifluormethylovou skupinou; jako je benzylaminoskupina, fenethylaminoskupina, N-benzyl-N-methylaminoskupina, 2-fenyl1-karboxyethylaminoskupina, 2 -fenyl-1-ethoxykarbonylethylaminoskupina nebo N-benzyl-N-methylaminoskupina, alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je allylaminoskupina, methallylaminoskupina nebo but-2-enylaminoskupina, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylaminoskupina nebo but-2-inylaminoskupina, Nalkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-N-ethylaminoskupina, Nmethallyl-N-methylaminoskupina nebo N-but-2-enyl-N-methylaminoskupina, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-propargyl-N-methylaminoskupina, Npropargyl-N-ethylaminoskupina nebo N-but-2-inyl-N-methylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-propylaminoskupina nebo Nbutyl-N-methylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazinoskupina, Ν'-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je Ν'- methylpiperazinoskupina, Ν'-(hydroxyalkyl) piperazinoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je Ν'-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, a

R_lř R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu, nebo trifluormethylová skupina, • « to to · • to toto » toto « » tototo • · · · 4 propionovou, kyselinou kyselinou pyroacemovou, s kyselinou octovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou šúavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou mandelovou nebo kyselinou nikotinovou, jako antineurodegenerativních aktivních složek léčiv, nebo látek pro jejich přípravu, stejně jako kyselých adičních solí nových sloučenin obecného vzorce I jako takových, jak je definováno výše, s výhodou takových, kde R je jiné než aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, hexahydroazepinoskupina, morfolinoskupina, N'-methylpiperazinoskupina, N¹ -(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, N'-(2acetoxyethyl)piperazinoskupina, Ν'-(2-pivaloyloxyethyl)piperazinoskupina a N¹-methylhomopiperazinoskupina, pokud R_x a R₃ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu a R₂ a R₄ znamenaj i atom vodíku, s výše uvedenými kyselinami, stejně jako způsobu jejich přípravy.

Předkládaný vynález se s výhodou týká kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

R je alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je allylaminoskupina, methallylaminoskupina nebo but-2enylaminoskupina, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylaminoskupina nebo but-2-inyl38 aminoskupina, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-Nethylaminoskupina, N-methallyl-N-methylaminoskupina nebo Nbut-2-enyl-N-methylaminoskupina, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-propargyl-N-methylaminoskupina, N-propargyl-N-ethylaminoskupina nebo N-but-2inyl-N-methylaminoskupina; nebo fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, 4 atomy uhlíku, jako je alkoxyskupinou obsahující 1 až methoxyskupina, atomem halogenu včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu, a/nebo trifluormethylovou skupinou; jako je benzylaminoskupina nebo fenethylaminoskupina, a

R_lř R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu nebo trif luormethylová skupina, s atomovým číslem do 35 s farmaceuticky přijatelnými, popřípadě hydroxylovánými alkanovými kyselinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou glukonovou, popřípadě hydroxylovánými, aminovanými a/nebo oxosubstituovanými alkandikarboxylovými kyselinami obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou šúavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou • · · ·

fefe ·· • · · · • 4 · β

9 9 · jablečnou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkantrikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou citrónovou nebo kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkendikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, jako je kyselina fumarová, kyselina maleinová nebo kyselina itakonová, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkindikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou acetylendikarboxylovou, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fthalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandelovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako antineurodegenerativně účinných složek léčiv, nebo jako látek k jejich přípravě.

Předkládaný vynález se týká zejména kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

R je alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je allylaminoskupina, methallylaminoskupina nebo but-2enylaminoskupina, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylaminoskupina nebo but-2inylamínoskupina, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-Nethylaminoskupina, N-methallyl-N-methylaminoskupina nebo Nbut-2-enyl-N-methylaminoskupina, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-propargyl-Nmethylamínoskupina, N-propargyl-N-ethylaminoskupina nebo Nbut-2 -iny1-N-methylaminoskupina a • fc · · fc ·

• fc fcfc fc · · · fcfc·· • fcfcfc · • fc · • fc fcfc

R_lz R₂, R₃ a R₄ znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu a/nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky přijatelnými, popřípadě hydroxylovánými alkanovými kyselinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou mléčnou nebo kyselinou glukonovou, popřípadě hydroxylovánými, aminovanými a/nebo oxosubstituovanými alkandikarboxylovými kyselinami obsahujícími 2 až 2 atomů uhlíku, například s kyselinou ščavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou jablečnou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkantrikarboxylovými kyselinami, například s kyselinou citrónovou nebo kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovanými a/nebo oxosubstituovanými alkendikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 atomů uhlíku, například s kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou itakonovou, popřípadě hydroxylovánými a/nebo oxosubstituovanými alkindikarboxylovými kyselinami obsahujícími 4 až 7 otomů uhlíku, například s kyselinou acetylendikarboxylovou, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fthalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandlovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou, způsobu jejich přípravy a jejich použití.

Předkládaný vynález se nejvýhodněji týká kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I, kde

0000 • 0 0 *0 00 0 0 0 · • · 0 * 0 0 00

0 0 0 00 00 000 0 0 ·0 ·00

0000 0 00« 000 0· 00 41 alk je methylenová skupina,

R je alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je allylaminoskupina, methallylaminoskupina nebo but-2enylaminoskupina, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylaminoskupina nebo but-2-inylaminoskupina, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-allyl-N-methylaminoskupina, N-allyl-Nethylaminoskupina, N-methallyl-N-methylaminoskupina nebo Nbut-2-enyl-N-methylaminoskupina, nebo N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N-propargyl-Nmethylaminoskupina, N-propargyl-N-ethylaminoskupina nebo Nbut-2 -inyl-N-methylaminoskupina a

R₃ a R₃, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a

R₂, R₄ jsou atom vodíku, s kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou jablečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou mandlovou, způsobu jejich přípravy a jejich použití.

Předkládaný vynález se zejména týká kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I uvedených v příkladech.

Způsob přípravy kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se ·· «♦··

ve volné formě reaguje s nejméně kvantitativním množstvím organické karboxylové kyseliny, která je potřebná pro vznik soli a požadovaná sůl se izoluje.

Reakce sloučenin obecného vzorce I s organickými karboxylovými kyselinami se provádí běžným způsobem, například v organickém rozpouštědle, které je s výhodou mísitelné s vodou, zejména v nižších alkoholech, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo v cykloalífatickém etheru, který je mísitelný s vodou, jako je dioxan, pokud je to nutné za zahřívání, například na teplotu 50 °C až 110 °C, za použití běžného způsobu zpracování.

Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě, které slouží jako výchozí látky pro výše uvedené soli, se získají například ze a) sloučeniny obecného vzorce II

(II) (III) y-R kde jeden ze zbytků X a Y znamená reaktivní, esterifikovanou hydroxylovou skupinu a druhý znamená popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu a R, R₁₍ R₂, R₃ a R₄ mají výše uvedený význam a popřípadě přechodně zavedená skupina chránící aminoskupinu se znovu odštěpí, nebo • · · · · ·

kde alk' znamená nižší alkylidenovou skupinu, která je substituovaná oxoskupinou nebo popřípadě esterifikovanou hydroxylovou skupinu, skupina alk se redukuje na odpovídající skupinu alk náhradou kyslíkové skupiny, sůl, která se získá podle způsobu se převede na volnou sloučeninu a, pokud je to nutné, sloučenina, která se získá podle způsobu se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Reaktivní, esterifikované hydroxylové skupina ve výchozí látce vzorce II nebo III podle způsobu variynty a) je například hydroxylové skupina, která je esterifikované hydrohalogenkyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou, jako je halogen, například chlor, brom nebo jod, benzensulfonyloxyskupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo nitroskupinou, jako je benzensulfonyloxyskupina, p-brombenzensulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, nebo nižší alkansulfonyloxyskupina, jako je methansulfonyloxyskupina.

Reakce sloučenin vzorce II a III se provádí běžným způsobem, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako je terciární nebo stericky bráněná binární organická dusíkatá báze, jako je trialkylamin obsahující nižší alkylovou skupinu nebo stericky bráněný dialkylamin obsahující nižší alkylové skupiny, jako je triethylamin nebo diisopropylamin, nebo heteroaromatická báze, jako je pyridin nebo dimethylaminopyridin, s -výhodou v organickém rozpouštědle jako je toluen a, • fl flflflfl flfl · flfl flfl flflflfl • fl · · · · flfl • · · fl flflflfl·*· • · flfl flflfl

.........*.....

pokud je to nutné, za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.

Skupiny chránící aminoskupinu mohou být takové skupiny, které jsou obvyklé pro přechodné chránění primárních aminoskupin, zejména solvolyticky štěpitelné skupiny chránící aminoskupinu. Jsou to například acylové skupiny odvozené od karboxylových kyselin nebo poloestery kyseliny uhličité, jako je například popřípadě halogenovaná nižší alkanoylová skupina, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo pivaloylová skupina, polyhalogenalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, jako je trifluoracetylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina, nebo terciární butyloxykarbonylová skupina, nebo popřípadě substituovaná fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, dále silylové skupiny jako je trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, například trimethylsilylová skupina.

Štěpení těchto skupin chránících aminoskupinu se provádí běžným způsobem, například pomocí reakce se solvolyzujícím činidlem, jako je voda v přítomnosti kyseliny, například vodná minerální kyselina jako je hydrohalogenkyselina nebo hydroxid alkalického kovu, jako je roztok hydroxidu sodného nebo roztok hydroxidu draselného, zejména pro štěpení sulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, v halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan, nebo zejména pro štěpení formylové skupiny, vhodná silylové sloučeniny, jako je trialkylsilyl obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trimethylsilylbromid, nebo disilazan, jako je hexamethyldisilazan.

99·· • 9 · 9 ·^:·* *

Výchozí látky vzorců II a III jsou známé připraveny analogickým způsobem, jakým se sloučeniny vzorců II a III.

nebo mohou být připraví známé

Tedy, sloučeniny obecného vzorce II, kde alk znamená methylenovou skupinu a X znamená reaktivní hydroxylovou skupinu, se získají například pomocí sloučenin obecného vzorce V a VI

(VI), kde X znamená atom halogenu a X₂ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, které se dohromady kondenzují známý způsobem, přičemž se postup s výhodouprovádí při teplotě 100 až 180 °C a pokud se vychází ze sloučeniny vzorce V, kde X₂ znamená hydroxylovou skupinu a X₂ znamená například atom chloru, způsob se s výhodou provádí v přítomnosti měd'/jodid medňý a pokud se vychází ze sloučenin vzorce V, kde X₂ znamená atom vodíku a X₂ například atom fluoru, způsob se s výhodou provádí v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylacetamidu, získá se sloučenina vzorce VII

skupina -C(=P)-X₁ se běžným způsobem hydroxymethylovou skupinu, například reakcí lehkého kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu, hydroxymethylová skupina se běžným způsobem převede na methylhalogenid, například pomocí zahřívání s hydrohalogenkyselinami, zejména s kyselinou bromovodíkovou, atom halogenu redukuj e na s dihydridem

0» 0000 se běžným způsobem nahradí kyanoskupinou, například pomocí reakce s kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid sodný v ethanolu a získá se sloučenina obecného vzorce VIII • 0 0

0 • 0

0··· 0 • 0 ··

0 0 4 • 0*0

0· 0 0 4 » 1

0 00

(Vlil) která se reaguje s dialkylesterem kyseliny obsahujícím nižší alkylové skupiny, například oxalátem, běžným způsobem, například v přítomnosti alkanolátu alkalického kovu jako je methanolát sodný, zpracuje se za vzniku kyseliny, potom se v takto získané sloučenině vzorce IX stavelové s diethyl-

karboxylové skupina běžným způsobem redukuje na hydroxymethylovou skupinu, například pomocí reakce s esterem halogenmravenčí kyseliny, jako je isobutylchloroformiát, v přítomnosti dusíkaté báze, jako je N-methylmorfolin, s výhodou v etherickém rozpouštědle, jako je dimethoxymethan a následně s dihydridem lehkého kovu, jako je borohydrid sodný ve vodě a získá se sloučenina obecného vzorce X ch₂oh

(X) o

ft 4 4 4 4

4

4 ·· 44 • 4 4 * • 4 ·« • 44 4 4 4

4 4 44 44 která se reaguje s činidlem, které zavade skupinu X, jako je hydrohalogenkyselina nebo sulfonylhalogenid, jako je methansulfonylchlorid.

Vyšší homologa sloučenin obecného vzorce II, kde alk znamená ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu atd. nebo ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu atd. mohou být získány například pomocí prodloužení ve stupni kyseliny vzorce IX běžným způsobem nebo se karboxylové skupina převede běžným způsobem na požadovanou 1-oxoalkylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená popřípadě chráněnou aminoskupinu, mohou být získány běžným způsobem, například z reaktivních esterů vzorce II, kde X znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, která se získá podle postupu výše, pomocí reakce s amoniakem běžným způsobem, například reakcí s nasyceným roztokem amoniaku v methanolu a, pokud je to nutné, následného zavedení skupiny chránící aminoskupinu.

Ve výchozích látkách obecného vzorce IV podle způsobu varianty b) je esterifikovaná hydroxylové skupina například esterifi kovaná hydroxylové skupina, která je odvozená od karboxylové kyseliny nebo poloesteru kyseliny uhličité, jako je popřípadě halogenovaná alkanoyloxyskupina, například nižší alkanoyloxyskupina jako je formyloxyskupina, acetyloxyskupina nebo pivaloyloxyskupina, nižší alkoxykarbonyloxyskupina, jako je methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, isopropyloxykarbonyloxyskupina nebo terciární butyloxykarbonyloxyskupina, nebo popřípadě substituovaná fenylalkoxykarbonyloxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyloxyskupina.

Redukce sloučenin obecného vzorce IV se provádí běžným způsobem, například pomocí reakce s dihydridem lehkého kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu.

ΦΦ φφφφ

33·· φ ft ··

Φ 9 I • *♦

Výchozí látky obecného vzorce IV, kde alk znamená ωoxoalkylovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu vázanou ke skupině R v poloze ω, mohou být získány například z odpovídajících kyselin obecného vzorce IX nebo jejich homolog, pomocí jejich reakce s aminem vzorce III, kde Y znamneá popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu, například pomocí reakce s kyselým halogenačním činidlem, jako je oxalylchlorid v přítomnosti dimethylformamidu. Z těchto sloučenin mohou být připraveny odpovídající sloučeniny vzorce IV, kde alk' je nižší alkylidenová skupina substituovaná popřípadě esterifikovanou hydroxylovou skupinou, pomocí částečné redukce a, pokud je to nutné, esterifikace. Výchozí kde alk' znamena nižší alkylovou (ω-l) skupinu ω, mohou být připraveny sloučeniny obecného vzorce IV, oxoalkylovou skupinu obsahující vázanou ke skupině R v poloze například z odpovídajících methylketonů pomocí halogenace, například pomocí N-brom nebo N-chlorsukcinimidu a následnou reakcí s aminem vzorce III, kde Y znamneá popřípadě přechodně chráněnou aminoskupinu.

Sloučeniny, které je možné získat pomocí tohoto postupu mohou být převedeny běžným způsobem na sloučeniny obecného vzorce I.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R znamená nesubstituovanou aminiskupinu, může být aminoskupina běžným způsobem substituovaná jedním nebo dvěma stejnými nebo různými jednovaznými alifatickými nebo arylalifatickými zbytky nebo jedním dvouvazným zbytkem. Podobně ve sloučeninách vzorce I, kde R znamená aminoskupinu, která je substituovaná jednovazným alifatickým nebo arylalifatickým zbytkem, může být zaveden další jednovazný alifatický nebo arylalifatický zbytek.

Získané soli mohou být známým způsobem převedeny na volné sloučeniny, například pomocí reakce s baží, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu nebo hydrogenuhličitan kovu

flfl fl· « flfl · fl fl flfl • flfl · · · • · · nebo jinou baží tvořící sůl uvedenou výše, nebo s kyselinou, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo jinou kyselinou tvořící sůl uvedenou výše.

Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I mohou být také připraveny ve formě hydrátů nebo mohou obsahovat rozpouštědlo použité při krystalizaci.

Nové výchozí látky, které byly vyvinutu zejména pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, zejména výběr výchozích látek vedoucích ke sloučeninám obecného vzorce I označených původně jako výhodné sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití jako meziproduktů, tvoří předmět předkládaného vynálezu.

Toto se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená aminoskupinu, která je monosubstituované popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylovu skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, která je na fenylové skupině nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou a v nižší alkylové skupině je substituovaná popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou; nebo aminoskupina, která je disubstituované nižší alkylenovou skupinou, nižší alkenylenovou skupinou nebo nižší alkadienylenovou skupinou, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinou nebo kyanoskupinou nebo fenylalkylenovou skupinou obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenyl(kyano)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenylaikylaikylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, Ν'-fenylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'• 4 4444 ·· 44

4 4 44 44 4 4 4 4 •4 4 · 4 4 44 • 444 · · ·44 4 4 • * 4 * 4 4 4 ₅₀ ···· · ··· ··· ·· ·· fenylalkylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupínou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; ve volné formě.

Dalším výhodným předmětem podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde alk je nižší alkylidenová skupina,

R je aminoskupina monosubstituovaná kyanoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, která je buď nesubstituované na fenylové skupině nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupínou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou a na nižší alkylové skupině popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou; nebo aminoskupina disubstituovaná nižší alkylenovou skupinou, nižší alkenylenovou skupinou nebo nižší alkadienylenovou skupinou nebo fenylalkylenovou skupinou obsahující nižší alkylenovou skupinu, kyano(fenyl)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenylalkylalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, N'fenylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-fenylalkylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupínou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

R_x, R₂, R₃ a R₄, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, ve volné formě.

Vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce I, kde alk je nižší alkylidenová skupina,

R je kyanoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina, 3- až 8členná nižší alkadienylenaminoskupina, 3- až 8-členná pyrimidinylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; 3- až 8-členná fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a mzsi alkylovou obsahující nižší skupinu, kyano(fenyl)alkylaminoskupina alkylovou skupinu, N¹-fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo N'benzylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylová skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluommethylovou skupinou; nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupina, a

R_x, R₂, R₃ a R₄, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, ve volné formě, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití jako aktivních složek pro léčiva.

Předkládaný vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

R je kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je kyanomethylaminoskupina; fenyl-(1• · ·· t * ···♦ . . . I _: . ,

.... ., »·. ··· ·« ·· karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je 2-fenyl-lkarboxyethylaminoskupina nebo 2-fenyl-1- ethoxykarbonylethylaminoskupina; fenylalkylpyrrolidinoskupina obsahující nižší v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je benzylpyrrolidinoskupina; 4-kyano-4-fenylpiperidinoskupina nebo fenylalkylpiperidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu a/nebo trifluormethylová skupina, jako je benzylpiperidinoskupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupina, N'pyrimidinylpiperazinoskupina; nebo fenylpiperazinoskupina nebo fenylalkylpiperazinoskupína obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 3 5 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu

I i·..· • ··· · · • · B • · «.« i A »*· * skupinou, jako

3θ

N

Ν' 53 a/nebo trifluormethylovou benzylpiperazinoskupina, a

R_x, R₂, R₃ a R₄, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom bromu nebo atom chloru nebo trifluormethylová skupina, ve volné formě, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití jako aktivních složek léčiv.

Předkládaný vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

R je fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-feny1-1-ethoxykarbonylethylaminoskupina, která je buď nesubstituované nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atomem halogenu s atomovým číslem do 3 5 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

R_x, R₂, R₃ a R₄, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahujcí 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako je atom chloru nebo atom bromu nebo trif luormethylová skupina, ve volné formě, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití jako aktivních složek léčiv.

ί • · · « · · e • « »· *»

Předkládaný vynález se týká zejména ethylesteru kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové;

1-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu;

1-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-fenylpiperidin-4karbonitrilu;

1-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazinu;

(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylamino)acetonitrilu;

1- (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu;

2- [4-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-piperazin-1yl)pyrimidinu a/nebo

1-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jako aktivních složek léčiv.

Dalším výhodným předmětem podle předkládaného vynálezu jsou farmaceutické prostředky, které obsahují soli sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu s organickými karboxylovými kyselinami nebo nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich famraceuticky přijatelné soli jako aktivní složky, stejně jako způsob jejich přípravy.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou určeny pro vnitřní, jako je orální, také rektální a paremterální podávání teplokrevným živočichům, přičemž farmakologicky aktivní složka se v nich vyskytuje samostatně nebo s farmaceuticky přijatelným nosičem. Denní dávka aktivní složky závisí na věku a stavu pacienta, stejně jako na způsobu podávání.

fcfc fcfc .· I * : : · ···· ¹ ......

Nové farmaceutické prostředky obsahují například 10 % až 80 %, s výhodou 20 až 60 % aktivní složky. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu pro enterální nebo parenterální podávání jsou například jednotlivé dávky, jako jsou dražé, tablety, tobolky nebo čípky, dále také ampule. Tyto prostředky se připravují známým způsobem například pomocí běžného míšení, granulace, tvorby dražé, rozpouštění nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být tedy získány smísením aktivní složky s pevným nosičem, popřípadě granulací získané směsi a zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo dražé, pokud je to nutné, po přidání vhodných přísad.

Vhodnými nosiči jsou plniva jako je cukr, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako je škrobová pasta například kukuřičný, pšeničný, rýžová nebo bramborový škrob, želatina, trakakant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, pokud je to nutné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethyl škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména mobilní fáze, regulátory mobilních fází a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se připravují s povlaky, které jsou, pokud je to vhodné, rezistentní k žaludečním šťávám. Připravují se z koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo roztok povlaku ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel nebo pro přípravu povlaků, které jsou rezistentní proti žaludečním šťávám, z roztoků příslušných celulózových • · « · · · prostředků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet a povlaků dražé je mžné přidat barviva nebo pigmenty například aby se identifikovalo nebo charakterizovalo různé množství aktivní složky.

Další orálně využitelné farmaceutické prostředky jsou tvrdé želatinové tobolky, také měkké, uzavřené tobolky obsahující želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulátu, například smíšeného s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako je škrob a/nebo mazivy, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, podobně mohou být přidány stabilizátory.

Čípky mohou být například rektálně aplikovatelné farmaceutické prostředky. Obsahují směs aktivní složky, s šípkovým základem. Základy čípků mohou být například přírodní nebo umělé triglyceřidy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity rektální tobolky nebo želatina, které obsahují směs aktivní složky a základu. Základem může být například kapalný triglycerid, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

Pro parenterální podávání pomocí infuze a/nebo injekcí jsou zejména výhodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, například soli rozpustné ve vodě, také suspenze aktivní složky, jako jsou vhodné olejové suspenze, kde se použije vhodné lipofílní rozpouštědlo nebo vehikulum, jako jsou mastné oleje, sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceřidy, nebo vodné suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.

0

00 0 0 i · 0

0 0 0 ··· · ·

0 fe

0 0 0

00 0 * »

00

Dávkování aktivní látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, věku a stavu, stejně jako na způsobu podávání. Za normálních podmínek se pacientovi vážícími 75 kg denně orálně podává přibližná dávka 10 mg až 500 mg.

Následující příklady slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu; teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a tlaky v kPa (mbar).

Příklady provedení vvnálezu

Příklad 1

N- (dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl) -N-methyl-N-prop-2-inylamoniummaleinát

Sloučenina se připraví z N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-Nmethyl-N-prop-2-inylaminu pomocí reakce s kyselinou maleinovou. Rekrystalizace se provede z horkého methanolu. Sloučenina uvedená v názvu je hydrogenmaleinát N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-inylaminu;

Teplota táni: 158-159 °C;

Elementární analýza: C 70,73% (70,58); H 5,35% (5,41); N 3,50% (3,58) ;

^-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 2,84 (s, 3H); 3,31 (t, 1

H) ; 3,99 (m, 2H) ; 4,42 (s, 2H) ; 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,15-7,60 (m, 9H).

Výchozí látku je možno připravit následovně:

a) N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2-inylamin

N-methyl-N-propargylamin (4,5 g, 65 mmol) se rozpustí v benzenu (75 ml) a methanolu (25 ml). Během 0,5 hodiny se při °C přikape roztok 10-brommethyl-dibenz[b,f]oxepinu (7,0 g, mmol) v benzenu (25 ml). Když se dokončí přidávání, míchání pokračuje při 40 až 50 °C další 0,5 hodinu. Roztok se nalije do vody a potom se extrahuje 5% roztokem kyseliny methansulfonová. pH kyselé vodné vrstvy se pomocí koncentrovaného roztoku amoniaku upraví na bazické a extrahuje se diethyletherem. Etherická vrstva se suší nad síranem sodným a zahustí se pomocí odpaření. Po krystalizací zbytku z petroletheru se získá N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-Nmethyl-N-prop-2-inylamin (5,3 g, 77 %) .

Teplota tání: 66-67 °C.

Příklad 2

N- (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl) -N-methyl -N-prop-2-inylamoniumfumarát

Sloučenina se připraví z N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-Nmethyl-N-prop-2-inylaminu pomocí reakce s kyselinou fumarovou v methanolu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1. Produkt se rekrystalizuje z petroletheru. Sloučenina uvedená v názvu je hydrogenfumarát N-(dibenzo[b,f]oxepin-10yl-methyl)-N-methyl-N-prop-2-inylaminu;

Teplota tání: 118 °C (za rozkladu);

Elementární analýza: C 70,25% (70,58); H 5,33% (5,41); N 3,52% (3,58) ;

^-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,50 (s, 3H) ; 2,90 (t, 1H); 3,59 (d, 2H); 3,93 (s, 2H); 6,72 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,00 (s, 1 H); 7,10-7,41 (m, 7H); 7,56 (dd, 1H).

Příklad 3

N-benzyl-N- (dibenzo [b. f]oxepin-10-ylmethyl) -N-methylamoniummaleinát

Sloučenina se připraví z N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10yimethyl)-N-methylaminu pomocí reakce s kyselinou maleinovou v horkém methanolu analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 2. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako hydrogenmaleinát N-benzyl-N-(dibenzo[b,f ] oxepin-10-ylmethyl)N-methylaminu;

Teplota tání: 161-162 °C;

¹H-NMR (2 00 MHz, perdeuteromethanol) : 2,81 (s, 3H) ; 4,38 (s,

2H) ; 4,40 (s široký, 2H) ; 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová);

7,15-7,55 (m, 9H).

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamin

Roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 6,5 ml methanolu se smísí s roztokem 1,02 ml (8 mmol) Nbenzyl-N-methylaminu v 10 ml toluenu a míchá se 4 hosiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se přímo provede velmi rychlá chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 1,01 g (89 %) krystalujícího N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylaminu;

^-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,28 (s, 3H) ; 3,53 (s,

2H); 3,60 (s, 2H); 6,90 (s, 1 H); 7,05-7,45 (m, 8H) ;

Hmotová spektroskopie: 327 (M⁺) ; 236, 208, 207M;

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát (9:1) ) : R_f = 0,14

Příklad 4

Maleinát ethylesteru kyseliny 2-[ (dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl) amonio] -3- fenylpropionové

Sloučenina se připraví z volné báze (ethylesteru kyseliny 2[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-amino] -3-fenylpropionové) s kyselinou maleinovou v horkém methanolu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako hydrogenmaleinát ethylesteru kyseliny 2[(dibenzo(b,f]oxepin-10-ylmethyl)-amino]-3-fenylpropionové;

Teplota tání: 140-141 °C;

^-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 1,01 (t, 3H) ; 3,00-3,30 (m, 2H) ; 4,08 (kv, 2H) ; 4,20 (m, 1 H) ; 4,32 (d, 2H) ; 6,25 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,10-7,50 (m, 9H) ; optická otáčivost (c = 1,0, methanol): a_D = + 4,9 °.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) Ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové

Sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 3a z 10brommethyl-dibenz[b,f]oxepinu a ethylesteru L-fenylalaninu. Ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové se připraví jako žlutý olej;

¹H-NMR (200 MHz, perdeuterochloroform) : 1,20 (t, 3H) ; 1,76 (sbr, 1H, NH); 2,97 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,14 (kv, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,02-7,35 (m, 13H) ;

Hmotová spektroskopie: 3 99. (M⁺) ; 308, 207;

Cromatografie na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát (9:1)): Rf = 0,16

Příklad 5

-benzyl-4-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethylpiperaziniumdimaleinát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol l-benzyl-4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu s 2 ekvivalenty kyseliny maleinové v 10 ml směsi chlorform/methanol (1:1). Směs se nechá stát přes noc a sloučenina uvedená v názvu se získá jako dihydrogenmaleinát l-benzyl-4-dibenzo[b,f3oxepin10-ylmethylpiperazinu, je obtaind ve formě bílých krystalů ve výtěžku 66 %;

Teplota tání 207-209 °C;

¹H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,80-3,10 (m široký, asi 8H) ; 3,76 (s široký, 2H) ; 4,19 (s široký, 2H) ; 6,13 (s, 4H, 2x kyselina maleinová); 6,97 (s, IH) ; 7,14-7,65 (rn, 13H);

ES-hmotová spektroskopie: 383 (M⁺+l).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

1-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin

1,27 ml (8,0 mmol) N-benzylpiperazinu se pomalu rozprašuje na roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do diehlormethanu, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (39:1). Získá se 1,42 g 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve formě nažloutlého oleje;

^XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform) : 2,45 (m široký, asi 4H) ;

2,61 (rn široký, 4H) ; 3,50 (s, 4H); 6,83 (s, IH); 7,03-7,35 (m,

12H); 7,60 (dd, IH);

* ·

ES-hmotová spektroskopie: 383 (M⁺+l).

Příklad 6

-benzyl - 4-dibenzo [b, f] oxepin -10 -ylmethylpiperazini umdi fumará t

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze l-benzyl-4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu s 2 ekvivalenty kyseliny fumarové v 10 ml směsi chlorform/methanol (1:1). Směs se nechá stát přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě dihydrogenfumarátu l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl-piperazinu jako bílých krystalů ve výtěžku 80 %;

Teplota tání: 227-229 °C, ¹H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40-2,60 (m široký, asi 8H); 3,51 (m, 4H); 6,62 (s, 4H, 2x kyselina fumarová); 6,90 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 12H); 7,63 (dd, 1H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 383 (M⁺+l).

Příklad 7 l-dibenzi[b,f]oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6 -tetrahydropyridiniummaleinát

Sloučenina se připraví z volné báze 1-dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hydrogenmaleinát 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, ve výtěžku 70 % ve formě světle béžových krystalů;

Teplota tání: 188-191 °C;

^XH-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 2,50 (m, 2H) ; 3,45 (m,

2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ; 5,76 (m, 1H) ; 6,00 (τη, 1H) ;

6,29 (s, 2H, kyselina maleinová); 7,19-7,69 (m, 9H) ;

Μ·*

ES-hmotová spektroskopie: 290 (M⁺+l) , 207.

Elementární analýza: C: 70,61 % (vypočteno: 71,10%); H: 5,72% (5,72%) ; N: 3,32% (3,45%) .

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin

1,45 ml (16,0 mmol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se pomalu rozprašuje do roztoku 2,0 g (6,96 mmol) of 10-brommethyldibenzotb,f]oxepinu v 15 ml methanolu a 15 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 1,59 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje;

^-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,13 (m, 2H) ; 2,65 (t,

2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,57 (m, 2H) ; 5,69 (m, 2H) ; 6,87 (s, IH) ;

7,00-7,30 (m, 7H); 7,58 (dd, 1 H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 285, 287 (M, slabý); 207 (M-Br).

Příklad 8

1-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl-1,2,3, 6-tetrahydropyridiniumfumarát

Sloučenina se připraví z volné báze 1-dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získají se světle béžové krystaly ve výtěžku 50 %;

teplota tání: 168-171 °C, ^-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 2,45 (m, 2H) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,78 (m, 2H) ; 4,43 (s, 2H) ; 5,73 (m, 1 H) ; 5,95 (m, 1 H) ; 6,71 (s, 2H, kyselina fumarová); 7,18-7,65 (m, 9H);

• · ·· · ·

ES-hmotová spektroskopie: 290 (M⁺+l) , 207.

Elementární analýza: C: 71,12% (vypočteno: 71,10%); H: 5,73% (5,72%); N: 3,38% (3,45%).

Příklad 9

1-dibenzo [b, f] oxepin-10-yl-1, 2,3, 6-tetrahydropyridiniumsukcinát

Sloučenina se připraví z volné báze l-dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu s 1 ekvivalentem kyseliny jantarové v horkém methanolu. Směs se nechá stát přes noc a získají se světle béžové krystaly ve výtěžku 40 %;

teplota tání: 133-135 °C, ^XH-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,33 (m, 2H) ; 2,57 (s,

4H, kyselina jantarová); 3,10 (t, 2H) ; 3,45 (m, 2H); 4,15 (s,

2H); 5,70 (m, 1H); 5,89 (m, 1H); 7,10-7,65 (m, 9H);

ES-hmotová spektroskopie: 290 (M⁺+l), 207.

Elementární analýza: C: 70,83% (vypočteno: 70,75%); H: 6,18% (6,18%); N: 3,43% (3,44%).

Příklad 10

-dibenzo[b, f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpáperidinium-4karbonitrilmaleinát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizací ze směsi ethanol/diethylether, se sloučenina uvedená v názvu získá jako hydrogenmaleinát 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 94 %;

•4 ♦ « 4* • f ·· · 4 4·· · 4 · ·

4 4444 ·

4 4 4

44· 4· ·* teplota tání: 202-203 °C;

^XH-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 2,45 (m, 4H) ; 3,35 (m,

2H); 3,78 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,28 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,97 (s, IH) ; 7,20-7,70 (m, 14H);

ES-hmotová spektroskopie: 393 (M⁺+l).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4karbonitril

1,36 ml (9,74 mmol) triethylaminu, potom 1,78 ml (8,0 mmol) hydrochloridu 4-kyano-4-fenylpiperidinu, se pomalu rozprašuje na roztok 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hysrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan). Po odpaření chloroformu a methanolu se zbytek krystalizuje ze směsi ethanol/diethylether, získá se 0,93 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světlé pěny.

^XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform) : 2,10 (m, 4H) ; 2,58 (m,

2H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,62 (d, 2H) ; 6,89 (s, IH) ; 7,05-7,60 (m,

13H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 393 (M⁺+l).

Příklad 11

-benzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidinium-4karbonitri 1fumarát

0 ···· • · « 00 « 0 *

0« *· » « 0 · • 0 ·0

0··· ·

0 0

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizací ze směsi ethanol/diethylether, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hydrogenfumarátu 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu, jako bílých krystalů ve výtěžku 75 %.

Teplota tání: 232-234 °C;

^XH-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 1,90-3,70 (m široký, asi 10H) ; 6,71 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,99 (s, IH); 7,10-7,70 (m, 13H);

ES-hmotová spektroskopie: 393 (M⁺+l).

Příklad 12

1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniummaleinát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizací ze směsi ethanol/diethylether, se získá sloučenina uvedená v názvu jako maleinát l-chlor-4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu, ve formě bílých krystalů ve výtěžku 84 %.

Teplota tání: 180-183 °C;

NMR (200 MHz, perdeuteromethanol): 2,40-2,60 (m, 8H) ; 4,52 (s, 2H) ; 6,28 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,99 (m,' 2H); 7,207,70 (m, 11 H);

ES-hmotová spektroskopie: 403 (M⁺+l).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazin

2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, pootm 2,16 g (8,0 mmol) dihydrochloridu 1-(4-chlorfenyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, přidá se dichlormethan, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan). Získá se 0,46 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako přilnav= béžové pěny.

¹H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,70 (m, 4H) ; 3,15 (m,

4H) ; 3,58 (s, 2H) ; 6,80-6,90 (m, 3H) ; 7,05-7,35 (m, 9H) ; 7,60 (dd, 1H);

ES-hmotová spektroskopie: 403 (M⁺+l).

Příklad 13

-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl-4 - (4-chlorf enyl)piperazíniumfumará t

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi rozpouštědel chloroform/methanol a krystalizaci ze směsi ethanol/diethylether, se získá cílová sloučenina jako fumarát 1chlor-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazinu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 58 %;

·· ·»··

teplota tání: 195-198 °C;

^-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40-3,60 (m široký, 10H) ; 6,62 (s, 2H, kyselina fumarová) ; 7,10 (m, 2H) ;

7,20-7,40 (m, 10H); 7,67 (dd, 1H);

ES-hmotová spektroskopie: 403 (M⁺+l) .

Příklad 14

-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl-4- (4-chlorfenyl) piperaziniumfumarát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizací ze směsi ethanol/diethylether se cílová sloučenina získá jako hydrogenmaleinát (dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethylmethylamino) acetonitrilu, ve formě bílých krystalů ve výtěžku 61 %;

teplota tání 137-139 °C;

^-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulf oxid) : 2,28 (s, 3H) ;

3,63 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,27 (s, 2H, kyselina maleinová) ; 6,95 (s, 1H); 7,12-7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 277 (M⁺+l).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitril

1,36 ml (9,74 mmol) triethylaminu, potom 0,85 g (8,0 mmol) hydrochloridu methylaminoacetonitrilu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyldibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpaří, zbytek se ·· »·»· převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (dichlormethan). Získá se 0,96 g (100 %) (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu jako béžového oleje;

^-NMR (200 MHz, deuterochloroform): 2,49 (s, 3H) ; 3,59 (s,

2H) ; 3,66 (s, 2H) ; 6,92 (s, 1); 7,05-7,5 (m, 8H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 277 (M⁺+l).

Přiklad 15 (dibenzo[b,f]oxepin-10 -ylmethylmethylamonio)acetonitrilfumarát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamino)acetonitrilu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Po odpaření směsi chloroform/methanol a krystalizací ze směsi ethanol/diethylether, se získá cílová sloučenina ve formě hydrogenfumarát (dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethylmethylamino)acetonitrilu jako bílé krystaly ve výtěžku 57 %;

teplota tání: 100-105 °C;

^XH-NMR (200 MHz, perdeuteromethanol) : 2,45 (s, 3H) ; 3,69 (s,

2H) ; 3,71 (s, 2H) ; 6,78 (s, 2H, kyselina fumarová) ; 6,95 (s,

1H); 7,12-7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1 H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 277 (M⁺+l).

Příklad 16

2- (4-dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl) -maleinát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 2-(4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu s 1

4· «·«.«

·· 44 ♦ · 4 4

4 44

4 4 4 4

4 4

44 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, maleinát 2-(4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 41 %;

teplota tání: 199-204 °C;

‘'H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) : 2,40-4,20 (m široký, 10H) ,· 6,12 (s, 2H, kyselina maleinová) ; 6,69 (t, 1H) ; 7,10-7,70 (m, 10H); 8,40 (d, 1 H);

ES-hmotová spektroskopie: 371 (M⁺+l ).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidin

2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 1,9 g (8,0 mmol) dihydrochloridu 1-(2-pyrimidyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 39:1). Získá se 0,62 g (48 %) 2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu jako světle hnědého oleje;

^XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform) : 2,61 (t, 4H) ; 3,53 (s,

2H) ; 3,82 (t, 4H) ; 6,46 (m, 1H) ; 6,89 (s, 1H) ; 7,03-7,35 (m,

7H); 7,65 (m, 1H); 8,29 (dd, 2H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 371 (M⁺+l).

• fc ····

Příklad 17

2- (4 -dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethylpiperazin-1 -yl)pyrimi dini umfumará t fc fc · fcfc fcfc ·· fcfc fc · · · • · fcfcfcfc • fcfc fcfcfc · · • · fcfcfc • fcfc fcfcfc ·· fcfc

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze (2-(4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, fumarát 2-(4dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-piperazin-l-yl)pyrimidinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 58 %;

teplota tání 234-237 °C;

¹H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) : 2,51 (m, 4H) ;

3,57 (s, 2H) ; 3,71 (m, 4H) ; 6,71 (m, 1 H) ; 6,72 (s, 2H, kyselina fumarová); 6,92 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 5H); 7,67 (dd, 1 H); 8,32 (d, 1H);

ES-hmotová spektroskopie: 371 (M⁺+l).

Příklad 18

-dibenzo [b, f] oxepin-10 -ylmethyl - 4 - (4 -methoxy fenyl) piperaziniummaleinát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny maleinové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, maleinát 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 29 %;

teplota tání: 193-194 °C;

^H-NMR (200 MHz, perdeuterodimethyl sulf oxid) : 2,40-4,20 (m široký, 10H); 6,10 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,80-7,75 (m, 13H) ;

»444

44 • * * 4 • 4 · 4

4 · 4 · 9

4 4

ES-hmotová spektroskopie: 399 (M⁺+l) .

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazin

2,43 ml (17,4 mmol) triethylaminu, potom 2,12 g (8,0 mmol) dihydrochloridu 1-(p-methoxyfenyl)piperazinu, se pomalu přidá k roztoku 1,0 g (3,48 mmol) 10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepinu v 7 ml methanolu a 7 ml toluenu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 39:1). Získá se 19,0 g (14 %) 1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu ve formě světle béžových krystalů;

¹H-NMR (200 MHz, deuterochlorof orm) : 2,71 (m, 4H) ; 3,10 (m,

4H) ; 3,58 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) 6,78-6,92 (m, 5H) ; 7,05-7,35 (m, 7H); 7,65 (m, IH) ;

ES-hmotová spektroskopie: 399 (M⁺+l).

Příklad 19

-dibenzo [b, f] oxepin-10 -ylmethyl-4- (4 -methoxyfenyl) piper a z iniumfumarát

Sloučenina se připraví z 0,5 mmol volné báze 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu s 1 ekvivalentem kyseliny fumarové v 10 ml směsi chloroform/methanol (1:1). Cílová sloučenina, fumarát 1dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, se získá ve formě bílých krystalů;

·· »>·· ·· · · · · • · · ·· • · ·>·· · • · · ·

teplota tání: 176-179 °C;

^XH-NMR (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,40-4,20 (m široký, 10H); 6,72 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,70-7,70 (m, 13H) ;

ES-hmotová spektroskopie: 399 (M⁺+l) .

Příklad 20

Tablety, které obsahují vždy 50 mg: N-(dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-inyl-amoniumfumarátu, se mohou připravit následujícím způsobem:

Složení (10 000 tablet) aktivní složka 500,0 g laktóza 500,0 g bramborový škrob 352,0 g želatina 8,0 g mastek 60,0 g stearát hořečnatý 10,0 g oxid křemičitý (vysoce disoergovaný) 20,0 g ethanol q.s.

Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu, směs se navlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbylý bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet o hmotnosti 145,0 mg o obsahu 50,0 mg aktivní složky. Pokud je to nutné, tablety se mohou opatřit částečným zářezem pro úpravu dávky.

·· ·· > · · · > · ·· ·«· · · • · · »· ·· ·· ····

Příklad 21

Sterilní filtrovaný vodný roztok želatiny s 20 % cyklodextrinů jako prostředkem pro rozpouštění, vždy obsahující 3 mg N(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-inylamoniumfumarátu jako aktivní složku, se za zahřívání smísí za aseptických podmínek se sterilním želatinovým roztokem obsahujícím fenol jako konzervační látku tak, že 1,0 ml roztoku má následující složení:

aktivní složka želatina fenol dest. voda s 20% cyklodextrinů jako rozp.

mg

150,0 mg

4,7 mg

1,0 ml

Příklad 22

Pro přípravu sterilní suché látky pro injekční podávání, vždy obsahující 5 mg N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-Nprop-2 -inylamoniumoxalátu, 5 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedené v předchozích příkladech jako aktivní složka, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku 2 0 mg mannitolu a 20 % cyklodextrinů jako prostředku pro rozpouštění. Roztok se sterilně filtruje a za aseptických podmínek se naplní do 2 ml ampule, hluboce se zmrazí a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se aplikuje mezisvalově nebo nitrožilně. Prostředek může být také plněn do dvoukomorových injekčních ampulí.

Příklad 23

Pro přípravu 10 000 potažených tablet, přičemž každá obsahuje 100 mg N-(dibenzo [b, f] oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2inyl-amoniumfumarátu, je možné použít následující postup:

• · • ·

1000 g

680 g

200 g g

g

250 g

q.s.

kukuřičného škrobu a • · · < • · · · ·· · · 1 • · 4 • · ·· aktivní složka kukuřičný škrob koloidní kyselina křemičitá stearát hořečnatý kyselina stearová sodná sůl karboxymethylškrobu voda

Směs aktivní složky, 50 mg kukuřičného škrobu a koloidní kyselina křemičitá se zpracuje do vlhké hmoty se škrobou pastou obsahující 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizovnaé vody. Tato hmota se protlačí přes síto o velikosti oka 3 mm a 30 minut se suší při 45 °C na lůžku fludní sušárny. Sušený granulát se protlačí přes síto o velikosti ok 1 mm, smísí s předem prošitými (1 mm síto) 330 g kukuřičného škrobu, sterátu hořečnatého, kyseliny stearové a sodné soli karboxymethylškrobu a stlačí se do mírně zaoblených tablet.

Příklad 24

Dále mohou být analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladech 20 až 23 připraveny farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle příkladů 1 až 19.

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kyselá adiční sůl 10-aminoalifatyl-dibenz[b,f]oxepinů obecného vzorce I kde alk znamená dvouvazný, alifatický zbytek,

   R znamená aminoskupinu, která je buď nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná jednovazným alifatickým a/nebo arylalifatickým zbytkem, nebo disubstituovaná dvouvazným alifatickým, arylalifatickým nebo heteroarylalifatickým zbytkem, a

   R_x, R₂, R₃ a R₄, znamenají nezávisle na sobě, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, pod podmínkou, že

   a) R je jiné než methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, Ν'-methylpiperazinoskupina a Ν' -(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, nebo alespoň jeden ze zbytků R_1Z R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než atom vodíku a 8-methoxyskupina, nebo R je jiné než dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina nebo alespoň jeden ze zbytků R_x, R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 8-chloroskupina, nebo R je jiné než pyrrolidinová skupina nebo nejméně jeden ze zbytků R_lř R₂, R₃ nebo R₄ je jiný než atom vodíku, pokud alk znamená methylenovou skupinu,

   I «····· · · «· «· • · · <i · 9 9 9 9 9 9 • · · » 9999

   9 9 · · ·»····· • W · · 9 9 9

   9999 9 999 999 99 99

   b) R je jiné než methylaminoskupina nebo alespoň jeden ze zbytků R_1Z R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než β-methylová skupina, nebo R je jiné než diethylaminoskupina, nejméně jeden ze zbytků R_lz R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 7-methylová skupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R_x je jiné než 3-methylová skupina, pokud alk je ethylenová skupina,

   c) R je jiné než methylaminoskupina a dimethylaminoskupina nebo nejméně jeden zbytek R_1Z R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku, pokud alk znamená ethylidenovou skupinu, a

   d) R je jiné než dimethylaminoskupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R_x je jiné než atom vodíku, 3-chlorskupina a 3-trifluormethylová skupina, nebo R₃ je jiné než atom vodíku, 8-chlorskupina a 8-trifluormethylová skupina, nebo R je jiné než diethylaminoskupina nebo nejméně jedna skupina R₁₍ R₂, R₃ a R₄ je jiná než atom vodíku, nebo R je jiné než piperidinová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku, nebo R_x je jiné než 1-bromskupina nebo R₂ a R₄ je jiné než atom vodíku a R_x jiné než 1bromskupina a R₃ je jiné než atom vodíku nebo R_x je jiné než atom vodíku a R₃ je jiné než 9-bromskupina, pokud alk znamená propylenovou skupinu, s organickou karboxylovou kyselinou, s výjimkou hydrogenoxalátu N-(dibenzo[b,f]oxepin-lO-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2inylaminu.
2. 2. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, kde alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,

   R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina; a fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylamino—alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylaminoskupina, hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxy- alkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(alkoxyalkyl)aminoskupina • · · · obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkyl- alkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylové skupiny, alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, di(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxy—alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu; v tomto pořadí 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina, nižší alkenylenaminoskupina nebo nižší alkadienylenaminoskupina, která je bud' nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou; kyano(fenyl) alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je bud' nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší • β ·· « · « 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 9 9999

   9 9 9 9 9 9 999 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   9999 4 999 9 9 9 99 99 alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; 3- nebo 4-aza- alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, pyridinylovou skupinou, pyrimidinylovou skupinou, triazinylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, popřípadě S-oxidovaná 3nebo 4-thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; nebo N¹-fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-benzylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

   R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, pod podmínkou, že

   R je jiné než aminoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo mono- nebo di-substituovaná nižší alkylovou skupinou; pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, Ν'methylpiperazinoskupina, Ν'-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, Ν' (2-acetoxyethyl)piperazinoskupina, Ν'-(2-pivaloyloxyethyl)piperazinoskupina a N'-methylhompiperazinoskupina, pokud alk je methylenová skupina nebo ethylidenová skupina, a R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a/nebo atom halogenu, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou • · · · • « • ♦ · .:.. :

   a/nebo oxosubstituovanou nižší alkandikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkantrikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkendikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkindikarboxylovou kyselinou, s výjimkou hydrogenoxalátu N(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2-inylaminu.
3. 3. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde alk znamená methylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu,

   R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl) aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituované nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahuj ící skupinu, obsahuj ící mzsi alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylaminoskupina, hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxyskupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina > · 4 4
4. 4 4 4 4 • 44 4 4 obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di (alkoxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkyl-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkoxylovou skupinu, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylové skupiny, alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou aminoskupina obsahující nižší skupinu, di(alkoxyalkenyl)alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou ♦ ··· • 4 4 44 4 · 4444 • 4 4 4 9 9··

   4 · 4 4 4 9 44 · 4 · • · 4 · 4 4 ·

   4444 4 444 444 44 44 skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina; 3- nebo 4-azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituované nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxya1kylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4-thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, a

   R_1Z R₂, R₃ a R₄, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkandikarboxylovou kyselinou, fumarovou kyselinou, maleinovou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, pyroacemovou kyselinou, jablečnou kyselinou, dále s aromatickou, heteroaromatickou nebo arylalifatickou karboxylovou kyselinou.

   4. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,

   R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, kyanoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, ··«♦ * ·· 4 4 ·· ·· • 4 4 44 4 4 4 4

   4 4 4 4 4 44 • 4 4 4 44 4 4 · • · · · · ··· 444 44 44 fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je popřípadě nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinu; nižší alkinylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina nebo kyano(fenyl)alkyleneaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, 3- až 8členná nižší alkenylenaminoskupina; 3- nebo 4-azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo v tomto pořadí 3- až 8-členná Ν'-pyrimidinylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenyl(kyano)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, N'-fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-benzylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

   R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou • ·

   0« 00

   0 0 0 0 • 0 0 0

   00 0 0 0

   0 0 0

   00 0· a/nebo oxosubstituovanou nižší alkandikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkantrikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkendikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkindikarboxylovou kyselinou, dále s aromatickou, heteroaromatickou nebo arylalifatickou karboxylovou kyselinou.
5. 5. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde alk znamená methylenovou skupinu,

   R je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylalkylaminoskupina obsahující každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl-(1karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupína obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v obou alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupina; 4-kyano-4-fenylpiperidinoskupina, která je buď nesubstituovaná

   99 9999

   99 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 9 9999

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   9999 9 999 ··· 99 99 nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; morfolinoskupina, piperazinoskupina, Ν'- alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, Ν'-(hydroxyalkyl)piperazinoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, N'pyrimidinylpiperazinoskupina; nebo Ν'-fenylpiperazinoskupina nebo Ν'-fenylalkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituované nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

   R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou alkanovou kyselinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou alkandikarboxylovou kyselinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkantrikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkendikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkindikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou ftalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandlovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou.

   ·· ···· • 0 00 * ·0· · 0 0 0 0 0* ·0
6. 6. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku

   1, kde alk je methylenová skupina,

   R je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl-(1-karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alyklové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazinoskupina, N'-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo N’-(hydroxyalkyl)piperazinoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, a

   R_lř R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomůvým číslem do 35 včetně, nebo trifluormethylová skupina, s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyroacemovou, ·· ····

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 ₈₈ ...............

   kyselinou mléčnou, kyselinou šúavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou mandlovou nebo kyselinou nikotinovou.
7. 7. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde alk je methylenová skupina,

   R je alkenylaminoskupina obsahující2 až 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenylN-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkinyl-Nalkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; nebo fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylová skupina, a

   R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou alkanovou kyselinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou alkandikarboxylovou kyselinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkantrikarboxylovou kyselinou 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkendikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou ···* · · ·· ·· • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · ······· • ·· · · · • ··· ··· toto ·· a/nebo oxosubstituovanou alkindikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou ftalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandlovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou.
8. 8. Kyselá adični sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde alk je methylenová skupina,

   R je alkenylaminoskupina obsahující 2 ž 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenylN-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkinylN-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a

   R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou alkanovou kyselinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou alkandikarboxylovou kyselinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkantrikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkendikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkindikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, například s acetylendikarboxylovou kyselinou, s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou ftalovou, ·· ···· tt ··
9. 9 9 9 ·· · · · · 9 9

   9 9 9 9 9 9 99

   9 9 9 9 9999999

   9 9 9 9 9 9 9

   9999 9 999 999 99 99 kyselinou fenyloctovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou.

   mandlovou, kyselinou

   9. Kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde alk je methylenová skupina,

   R je alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenylN-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkinylN-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

   R_x a R₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a

   R₂, R₄ jsou atom vodíku, s kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou šúavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou jablečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou mandlovou.
10. 10. Kyselá adiční sůl vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-inylammoniummaleinát,

    N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-inylamoniumfumarát,

    N-benzyl-N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-N-methylamoniummaleinát, • · ·*·· 9 9 99 ··

    9 9 9 99 99 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 99

    9 9 9 9 9 9 999 9 9

    9 9 9 9 9 9 · ··*» 9 999 999 99 99 maleinát ethylesteru kyseliny 2-[ (dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethyl)-amonio]-3-fenylpropionové

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniummaleát,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumfumarát,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumsukcinát, l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-piperaziniumdimaleát, l-benzyl-4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperaziniumdifumarat,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidinium-4karbonitrilmaleát,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-fenylpiperidinium-4karbonitrilfumarat,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniummaleát,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-chlorfenyl)piperaziniumfumarát, (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylmethylamonio)acetonitrilmaleát, (dibenzo[b,f]oxepin-10ylmethylmethylamonio)acetonitrilfumarát,

    2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-1-yl)pyrimidiniummaleát, • · ·· fc · · · · · • · « · fcfc ··· · · • · fcfc · · · ···· · fcfcfc · · · ·· · ·

    2-(4-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin-l-yl)pyrimidiniumfumarát,

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperaziniummaleát nebo

    1-dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)piperaziniumfumarát.
11. 11. Sloučenina obecného vzorce I kde alk je nižší alkylidenová skupina,

    R je aminoskupina monosubstituovaná kyanoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, která je buď nesubstituovaná na fenylové skupině nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou a na nižší alkylové skupině popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou; nebo na aminoskupině disubstituovaná nižší alkylenovou skupinou, nižší alkenylenovou skupinou nebo nižší alkadienylenovou skupinou nebo fenylaikylenovou skupinou obsahující nižší alkylenovou skupinou, kyano(fenyl)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenylalkylalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, N'fenylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-fenylalkylazaalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

    R_lf R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, ve volné formě.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde alk je nižší alkylidenová skupina,

    R je kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; fenyl-(1-karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 4-kyano-4fenylpiperidinoskupina, fenylalkylpiperidinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylpiperazinoskupina nebo fenylalkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo’ trifluormethylová skupina; 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupina nebo Ν'-pyrimidinylpiperazinoskupina, a

    R_lz R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylová skupina, inve volné formě.
13. 13. Sloučenina podle nároku 11, vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylester kyseliny 2-[(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové;

    1-(dibenzo[b,f]oxepin-lOylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

    1-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-fenylpiperidin-4karbonitril;

    1-(dibenzo(b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazin;

    (dibenzo(b,f]oxepin-10-ylmethylamino)acetonitril;

    1- (dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazin;

    2- [4-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl)-piperazin-l-yl]pyrimidin a l-benzyl-4-dibenzo [b,f]oxepin-10-ylmethylpiperazin.
14. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro léčbu člověka nebo zvířat.
15. 15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje kyselou adiční sůl podle kteréhokoli z z nároků 1 až 10 nebo sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 11 až 13, stejně jako obvyklé farmaceutické přísady a nosiče.
16. 16. Způsob přípravy kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce I kde alk znamená dvouvazný, alifatický zbytek, •fl · · ···· • · · 4 flfl *·· · · • · · · · · · ·«·· · ·«· ··· ·· ·· '95

    R znamená aminoskupinu, která je buď nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná jednovazným alifatickým a/nebo arylalifatickým zbytkem, nebo disubstituovaná dvouvazným alifatickým, arylalifatickým nebo heteroarylalifatickým zbytkem, a

    R_lz R₂, R₃ a R₄, znamenají nezávisle na sobě, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, pod podmínkou, že

    a) R je jiné než methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, Ν'-methylpiperazinoskupina a N'-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupina, nebo alespoň jeden ze zbytků R_lř R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než atom vodíku a 8-methoxy skup i na, nebo R je jiné než dimethylaminoskupina a diethylamínoskupina nebo alespoň jeden ze zbytků R_1Z R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 8-chloroskupina, nebo R je jiné než pyrrolidinová skupina nebo nejméně jeden ze zbytků R_1Z R₂, R₃ nebo R₄ je jiný než atom vodíku, pokud alk znamená methylenovou skupinu,

    b) R je jiné než methylaminoskupina nebo alespoň jeden ze zbytků R_lř R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 6-methylová skupina, nebo R je jiné než diethylamínoskupina, nejméně jeden ze zbytků R_lz R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R₃ je jiné než 7-methylová skupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R_x je jiné než

    3-methylová skupina, pokud alk je ethylenová skupina,

    c) R je jiné než methylaminoskupina a dimethylaminoskupina nebo nejméně jeden zbytek R_1Z R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku, pokud alk znamená ethylidenovou skupinu, a

    d) R je jiné než dimethylaminoskupina nebo nejméně jeden ze zbytků R₂ a R₄ je jiný než atom vodíku nebo R_x je jiné než atom vodíku, 3-chlorskupina a 3-trifluormethylová skupina, nebo R₃ • fe fefe • · · * · · • · · · · • · · fefe · · je jiné než atom vodíku, 8-chlorskupina a 8-trifluormethylová skupina, nebo R je jiné než diethylaminoskupina nebo nejméně jedna skupina R₁₍ R₂, R₃ a R₄ je jiná než atom vodíku, nebo R je jiné než piperidinová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₂, R₃ a R₄ je jiný než atom vodíku, nebo R_x je jiné než 1-bromskupina nebo R₂ a R₄ je jiné než atom vodíku a R₂ jiné než 1bromskupina a R₃ je jiné než atom vodíku nebo R_x je jiné než atom vodíku a R₃ je jiné než 9-bromskupina, pokud alk znamená propylenovou skupinu, s organickou karboxylovou kyselinou, s výjimkou hydrogenoxalátu N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2inylaminu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I ve volné formě se reaguje s nejméně kvantitativním množství organické karboxylové kyseliny, která je potřebná pro vznik soli a požadovaná sůl se izoluje.
17. 17. Způsob léčby neurodegenerativních poruch, při kterých hraje roli apoptotická cytolýza, jako je cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, mnohočetná skleróza, různé typy zeleného zákalu, degenenrace sítnice, zejména retinida pigmentóza, stejně jako obecná nebo diabetická periferní neuropathie, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství kyselé adiční soli 10-aminoalifatyldibenz[b,f]oxepinu obecného vzorce I « · · · · ·

    R alk

    Γ

    O) kde alk znamená dvouvazný, alifatický zbytek,

    R je aminoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo mononebo di-substituovaná jednovazným alifatickým a/nebo arylalifatickým zbytkem, nebo disubstituovaná dvouvazným alifatickým, arylalifatickým nebo heteroarylalifatickým zbytkem, a

    R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s organickou karboxylovou kyselinou, s výjimkou hydrogenoxalátu N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2inylaminu, nebo sloučeniny podle nároků 11, podává teplokrevným osobám nebo živočichům vyžadujícím takovou léčbu.
18. 18. Použití kyselé adični soli 10-aminoalifatyldibenz[b,f]oxepinu obecného vzorce I kde alk znamená dvouvazný, alifatický zbytek, (I)

    R je aminoskupina, která je buď nesubstítuovaná nebo mononebo di-substituovaná jednovaznou alifatickou a/nebo arylalifatickou skupinou, nebo disubstituovaná dvouvaznou alifatickou, arylalifatickou nebo heteroarylalifatickou skupinou, a

    R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s organickou karboxylovou kyselinou, s výjimkou N(dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-N-methyl-N-prop-2-inylaminu, jako antineurodegenerativního léčiva nebo pro přípravu takového léčiva.
19. 19. Použití kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,

    R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina; a fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituované nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylamino—alkylaminoskupina obsahudialkylaminoalkylaminoskupina skupiny, alkylenaminoalkyl99 i v v >

    mzsi

    3 ící obsahuj ící alkylové skupiny, alkylové nizsi aminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylaminoskupina, hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(alkoxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkyl-alkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a s kup inu, a1kanoy1oxya1ky1a1ky1amino skupina alkanoylovou skupinu a nižší alkylové nižší alkylovou obsahující nižší skupiny, dialkylamino-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylové skupiny, alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, di(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou ·· · ·· ·* 9 9 9 9

    9 9 · · · · ««

    9 9 9 9 9999999

    9 9 · · 9 9 9

    9999 9 ··· ··· ·· ··

    100 skupinu, alkoxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxy-alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu; v tomto pořadí 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, 3- až 8-členná nižší alkenylenaminoskupina, nižší alkenylenaminoskupina nebo nižší alkadienylenaminoskupina; 3- nebo 4azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, pyridinylovou skupinou, pyrimidinylovou skupinou, triazinylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenaminoskupina, popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4-thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; nebo N'fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo Ν'-benrylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a • ·

    101

    R_1Z R₂, Rj a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkandikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkantrikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkendikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkindikarboxylovou kyselinou, dále s aromatickou, heteroaromatickou nebo arylalifatickou karboxylovou kyselinou, jako antineurodegenerativního léčiva nebo pro přípravu takového léčiva.
20. 20. Použití kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde alk znamená methylenovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu,

    R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem trifluormethylovou skupinou; hydroxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylnižší alkylovou halogenu a/nebo

    102 • · · ···*··· • · · · · · • ··· ··· ·· ·· aminoalkylaminoskupína obsahující nižší alkylové skupiny, alkylenaminoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylaminoskupina, hydroxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, dialkylaminoalkenylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylaminoskupina, hydroxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu, alkoxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoalkinylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkinylovou skupinu, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(hydroxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, hydroxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, di(alkoxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylové skupiny, alkoxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, alkanoyloxyalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylaminoskupína obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkenylaminoskupina obsahující nižší alkenylové skupiny, alkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, di(alkoxyalkenyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkenylovou skupinu, alkoxyalkenylalkyl44 4· 4 · • 4 44 • 4 4 44 44 4 4 4 ·

    4 4 4 · 4 4 44

    4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

    4 4 4 4 4 4 4

    4444 4 444 444 44 44

    103 aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkenylové skupiny, alkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, dialkylaminoalkinylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkinylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina; 3- nebo 4-azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo Nsubstituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4 -thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, a

    R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkandikarboxylovou kyselinou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou pyroacemovou, kyselinou jablečnou, dále s aromatickou, heteroaromatickou nebo arylalifatickou karboxylovou kyselinou, »···

    104 jako antineurodegenerativního léčiva nebo pro přípravu takového léčiva.
21. 21. Použití kyselé adiční soli aloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde alk znamená nižší alkylidenovou skupinu,

    R je aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, kyanoalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu; fenylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(karboxyalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, fenyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo fenylalkylalkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkinylaminoskupina, dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, 3- až 8-členná nižší alkylenaminoskupina nebo kyano(fenyl)alkylenaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, 3- až 8členná nižší alkenylenaminoskupina; 3- nebo 4-azaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo N-substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinou; 3- nebo 4-oxaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, popřípadě S-oxidovaná 3- nebo 4thiaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo v tomto pořadí 3- až 8-členná N'-pyrimidinylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu; fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, fenyl(kyano)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, N'-fenylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší

    BBBBBB Β · ** ·*

    Β Β Β Β Β ΒΒ ΒΒΒΒ

    Β Β Β · · · ΒΒ

    Β Β Β Β ΒΒΒΒΒΒΒ

    Β Β Β Β ΒΒΒ

    ΒΒΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ

    105 alkylenovou skupinu nebo Ν'-benzylazaalkylenaminoskupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, která je buď nesubstituované nebo substituovaná na fenylové skupině nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

    R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou nižší alkanovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkandikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkantrikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkendikarboxylovou kyselinou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou nižší alkindikarboxylovou kyselinou, dále s aromatickou, heteroaromatickou nebo arylalífatickou karboxylovu kyselinou, jako antineurodegenerativního léčiva nebo pro přípravu takového léčiva.
22. 22. Použití kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde alk znamená methylenovou skupinu,

    R je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylalkylaminoskupina obsahující v obou alkylových částech vždyl až 4 atomy uhlíku, fenyl-(1karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituované nebo •4 ···· • 4 4 44 ·· » · 4 4

    44 4 · 4 4 44

    4 4·· · · 4·4 4 · • 4 4 4 4 4 4 ···· · ··· ··· 44 ·4

    106 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v lkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až

    4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinoskupina; 4-kyano4-fenylpiperidinoskupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; morfolinoskupina, piperazinoskupina, Ν'-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N'-(hydroxyalkyl)piperazinoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, N'pyrimidinylpiperazinoskupina; nebo N'-fenylpiperazinoskupina nebo Ν'-fenylalkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

    R_1Z R₂, R₃ a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylová skupina,

    5 farmaceuticky využitelnou, popřípadě hydroxylovanou alkanovou kyselinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, popřípadě to····· · · ·· ·· • · · ·· toto to to to to ·· · · toto·· • · · to to to · to to to · • · · · · · · • ••to to ··· ··· ·· ··

    107 hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou alkandikarboxylovou kyselinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkantrikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkendikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkindikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou ftalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandlovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou, jako antineurodegenerativního léčiva nebo pro přípravu takového léčiva.
23. 23. Použití kyselé adični soli sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde

    R je alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl- (1-karboxyalkyl)aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-(1-alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu s atomovým číslem do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; alkenylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkinylaminoskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkenylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkinyl-N-alkylaminoskupina obsahující v alkinylové části 2 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy ·· 9 99 9

    9 9 9 ·· · · ···· • · · · 9 9 99

    9 9 9 9 9 9 99 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9999 9 999 999 99 99

    108 uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazinoskupina, N'-alkylpiperazinoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo N'(hydroxyalkyl)piperazinoskupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku, a

    R_lř R₂, R₃ a R₄, jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně nebo trifluormethylová skupina, s farmaceuticky přijatelnou, popřípadě hydroxylovanou alkanovou kyselinou obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou, aminovanou a/nebo oxosubstituovanou alkandikarboxylovou kyselinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkantrikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, kyselinou akonitovou, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkendikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, popřípadě hydroxylovanou a/nebo oxosubstituovanou alkindikarboxylovou kyselinou obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, dále s kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou ftalovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou mandlovou, kyselinou skořicovou nebo kyselinou nikotinovou, jako antineurodegenerativního léčiva, nebo pro přípravu takového léčiva.