CZ361599A3 - Způsob a meziprodukty pro přípravu (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'- trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny - Google Patents
Způsob a meziprodukty pro přípravu (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'- trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ361599A3 CZ361599A3 CZ19993615A CZ361599A CZ361599A3 CZ 361599 A3 CZ361599 A3 CZ 361599A3 CZ 19993615 A CZ19993615 A CZ 19993615A CZ 361599 A CZ361599 A CZ 361599A CZ 361599 A3 CZ361599 A3 CZ 361599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- treating
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- SAAFIVJVSQVSSW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine Chemical compound C1NCCC2=CC(N)=CC=C21 SAAFIVJVSQVSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 carbonyl halide Chemical class 0.000 claims description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 6
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZSHCQIHYOFRGNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-amine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2N ZSHCQIHYOFRGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000008080 Pancreatitis-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074467 Pancreatitis-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- XOYOWXXIKWPXFC-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CNCC2)C2=C1 XOYOWXXIKWPXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGGVJPHZUPWFME-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-nitroethenyl)phenyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XGGVJPHZUPWFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F YOIAWAIKYVEKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zlepšený postup ameziprodukty pro přípravu/1,2,3,4-
tetrahydroisochinolin-6-yl/amidu4'-trifluorrnethylbifenyl-2-
karboxylovékyseliny vzorce I. Sloučenina vzorce Ije užitečnápři
přípravě [2-/lH-[l,2,4-triazol]-3-ylmethyl/]-/l,2,3,4-
tetrahydroisochinolin-6-yl/amidu4'-trifluormethylbifenyl-2-
karboxylové kyseliny vzorce Π, ktaýje užitečnýjako inhibitor
mikrosomatickéhotriglyceridového transferového proteinu a/nebo
sekrece apolypoproteinuB /Apo B/, akteréjsou v souhlase s tím
užitečné pro přípravu a léčení aterosklerózy aklinických následků,
pro sníženísérových lipidů a s tímspojených nemocí. Sloučenina
vzorce A-CHR^2, kdeAje skupinavzorceXII aR1 vybrán zHa
OR3, kde R3 je vodík nebo /Cp/alkyl, R2je vybrán z OR3, -
CH2NH2./R5H/m, kdema R5Hjsou dále definovány a -OF-NO^,
nebo R1 a R2 společně tvoří.—.O nebo =CH-NO2 skupinu, s
výhradou, že když R1 aR2jsou každý OR3 skupina, pak obaR3
jsou /C|//alkylové skupiny ajsou stejné.
Description
Způsob a meziprodukty pro přípravu(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu a meziproduktů užitečných při přípravě (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-G-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny dále < uvedeného vzorce I. Sloučenina vzorce I je užitečná při přípravě [2-(1H- [1,2,4-triazol-3-ylmethyl)]-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-G-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny vzorce II.
Sloučenina vzorce II je užitečná jako inhibitor rnikrosomatického triglyceridového transferového proteinu a/nebo sekrece apolipoproteinu B (Apo B) a je tudíž užitečná pro prevenci a léčení aterosklerozy a jejího klinického následku, pró snížení sérových lipidů a odpovídajících nemocí.
Dosavadní stav techniky íiikrosomatický triglyceridový transferový protein (IITP) katalýzu je transport triglyceridů, chlosterylesteru a fosfolipidů. Je považován za pravděpodobný prostředek v sestavě Apo B-obsahujících lipoproteinů, biomolekul, které přispívají k tvorbě aterosklerotických lézí.
• · • ·
643 057 A,
446 A2 a
Viz zveřejněnou Evropskou patentovou přihlášku č. zveřejeněnou Evropskou patentovou přihlášku 0 584 Uetterau a j. Science, 258, 999-1001, (1992).
Sloučeniny, které inhibují MTP a/nebo jinak inhibují Apo B sekreci jsou tudíž užitečné při léčení aterosklerozy. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčení jiných nemocí nebo stavů, při nichž inhibicí MTP a/nebo Apo B sekrece se mohou snížit hladiny sérového cholesterolu a triglyceridů. Takovéto stavy zahrnují hypercholesterolemii, hypertriglyceridernii, pankreatitidu a obezitu a hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii a hyperipidemii spojenou s pankreatitidou, obezitu a diabetes.
PCT přihláška pořadového čísla PCT/IB95/00448 (zde '448 přihláška) a US patentová přihláška pořadové číslo 60/032307 (zde '307 přihláška) postoupené přihlašovateli téuo přihlášky vynálezu a začleněné zde ve své úplnosti, popisují způsoby přípravy sloučeniny I a její konverzi na sloučeninu II. Všechny jiné dokumenty, které jsou zde uváděny, jsou zde také začleněny ve své celistvosti.
Podstata vynálezu
Podle jednoho provedení vynálezu způsob přípravy sloučeniny vzorce I je vytvořen zlepšený
• · • 00·· 0000
0 0 0 · · 0 • · · ·
který zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce III
kde m je 0 nebo 1 a R^H je první kyselina, se zdrojem formaldehydu jako je formalin, paraformaldehyd a trioxan, v přítomnosti druhé kyseliny, přičemž první a druhá kyselina mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a fosforečná, z organických kyselin jako jsou sulfonové kyseliny, například benzensulfonová kyselina (besylová), p-toluensulfonová kyselina (PTSA, tosylová), methansulfonová kyselina (MSA, mesylová) a trifluormethansulfonová kyselina (triflová), karboxylových kyselin, například mravenčí, octové, propionové, benzoové, citrónové, vinné, maleinové, fumarové, jantarové a jablečné.
Výhodně je zdrojem formaldehydru paraformaldehyd, první kyselinou je HCI nebo kyselina mravenčí a druhou kyselinou je kyselina mravenčí.
Podle dalšího aspektu výše uvedeného provedení je vytvořen způsob, kde sloučenina vzorce III, kde m je 1, se připraví zpracováním sloučeniny vzorce IV • ·
(IV) v inertním prostředí obsahujícím první kyselinu, s redukčním prostředkem vybraným z vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Raneyův Ni, Pd/C a PdCOH^/ a hydridů hliníku, a boranu a hydroboratů. Sloučenina (skupina) vzorce 5
III, kde m je 0 se připraví z ní neutralizací R H.
Další aspekt výše uvedeného provedení vytváří postup, kde sloučenina vzorce IV se připraví zpracováním sloučeniny vzorce V
s dehydratačním prostředkem vybraným ze skupiny (C^-Cg)alkyl nebo (Cg-C^g)arylsulfonyl nebo karbonylhalogenid nebo anhydrid, v přítomnosti báze.
• *
• · >« *·
Výhodný dehydratační prostředek je mesylchlorid.
Ještě další aspekt výše uvedeného provedení vytváří postup, kde sloučenina vzorce V se připraví zpracováním sloučeniny vzorce VI
s nitromehanem v přítomnosti báze.
Podle dalšího aspektu výše uvedeného provedení je vytvořen postup, v němž se sloučenina vzorce VI připraví zpracováním sloučeniny vzorce VII
(VII) „ , 3 , .
kde každý R je nezávisle vybrán z společně tvoří skupinu vzorce (Ci“Cg)alkyl nebo oba R^
7 kde n je O nebo 1 a R a R' jsou každý vybrán z H a (C,-C„)6 7 x z alkyl nebo R a Rz společně s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří (C^-Cg)cyklkoalkyl nebo (Cg-C^g)arylový kruh, s vodnou kyselinou.
Další aspekt výše uvedeného provedení vytváří způsob kde sloučenina vzorce VII se připraví zpracováním sloučeniny vzorce IX
(IX) kde R má výše se sloučeninou uvedený význam, vzorce VIII
PF3
O xox
O (VIII) • · · · kde X je kterákoli odstupující skupina známá pro acylaci aminů, jako je halogen, například F a Cl a (C2-Cg)acyloxy, například acetoxy, a (Cg-C^g)aroyloxy, například benzoyloxy, a (Cg-Cig)aryloxy skupiny, jako je p-NC^- a p-fluorfenyloxy. Výhodně X je chlor.
Toto provedení dále vytváří způsob, kde sloučenina vzorce IX se připraví zpracováním sloučeniny vzorce X
kde R má výše uvedený význam, s vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru.
Podle dalšího aspektu výše uvedeného provedení je vytvořen postup, kde sloučenina vzorce XI
se nechá reagovat se sloučeninou vzorce R OH, kde R je (C^-Cg)alkyl, nebo sloučeninou vzorce
- tí • « • · · · · · • · · · · · • ·· ··· ··· • · · · • · · · · · ·
HO
HO
V lide n je 0 nebo 1, přičemž každý z R a R' je vybrán z H a 6 7 (C^-C^)alkyl nebo R° a Rz společně s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří (Ο^-Ο-^θ)cykloalkyl nebo (C6-C10 )arylový kruh, v přítomnosti první kyseliny, jako je katexová pryskyřice ve své H formě nebo vodné minerální kyseliny, čímž se vytvoří sloučenina vzorce X.
Podle druhého provedení vynálezu je vytvořena sloučenina vzorce
A-CHR1R2, kde A je skupina vzorce XII
(XII)
3 3a R je vybrán z II a OR , kde R je vodík nebo (C.-C-.)alkyl,
2-3 J- o
R je vybrán z OR , -CI^-NI^ nebo ne^° r! a R2 společně tvoří =0 nebo =CII-N0-, skupinu,
-73 s výhradou, že když R a R jsou každý OR skupina, pak oba 3
R jsou (C^-Cg)alkylové skupiny a jsou stejné.
Podle dalšího aspektu výše uvedeného provedení vynález vytváří adiční soli sloučeniny vzorce
Α-ΟΗρΛκ2 . R°H , kde A a r! mají výše uvedený význam,
5 x
R -CH2-NK2 a R H je kyselina vybrana z minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a fosforečná, organických kyselin, jako jsou sulfonové kyseliny, například benzensulfonová kyselina (besylová), p-toluensulfonová kyselina (ΡΤΞΑ, tosylová), methansulfonová (USA, mesylová) a trifluormethansulfonová (triflová), karboxylové kyseliny, například mravenčí, octová, propionová, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, fumarová, jantarováa jablečná.
Některé sloučeniny mohou vykazovat polymofrizmus.
Je třeba rozumět, že předložený vynález zahrnuje jakoukoli polymorfní formu nebo jejich směsi.
Detailní popis vynálezu
V diskuzi, která následuje, se používají běžné chemické zkratky a akronymy: Me (methyl), Et (ethyl), THF (tetrahydrofuran), BOC (terc.butyloxykarbonyl, chránící skupina),
MS (methansulfonyl, mesyl), TFA (trifluoroctová kyselina),
Ac (acetyl), RP (reverzní fáze), HPLC (vysokovýkonná kapalinová chromatografie).
, 1 2
S výjimkou toho, kde je uvedeno jinak, R, R , R ,
4
R a Rx a vzorce I a lil až XI v reakčních schématech a v diskuzi, která následuje, mají dříve uvedený význam.
• · · · • · » · · · 1
-ιο-
(IX)
- 11 Schcraa 1 (poliračování )
• · · · • · • · • · • 9 · · · · ·
- 12 Sclicma 2 ( v )
(lil)
(i)
- 13 Jak je znázorněno v schématu 1, komerčně dostupný
3-nitrobenzaldehyd vzorce XI se nechá reagovat se sloučeninou 3 3 vzorce R OII, kde R je (C-^-Cg) alkyl nebo sloučenina vzorce
HO-ro^R6 <CHe)m
HO-4?7
G 7 kde n je 0 nebo 1, každý z R a R' je vybrán z II a (C, -C-,) alkyl G 7 x «3 nebo Ru a Rz společně s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří (Ο^-Ο^θ)cykloalkyl nebo (Cg-Ο^θ)arylový kruh, v přítomnosti první kyseliny jako je katexová pryskyřice ve své II+ formě nebo vodná minerální kyselina, čímž se vytvoří acetal vzorce X. Acetal vzorce X se pak hydogenuje do formy aminoacetalu vzorce IX, který se postupně zpracuje se sloučeninou vzorce VIII, kde X je odstupující skupina pro acylaci aminů, v přítomnosti báze, čímž se vytvoří acetalamid vzorce VII. Odstupující skupina pro acylaci aminů je dobře známa v dosavadním stavu techniky a zahrnuje halogen jako je F a Cl, a acyloxy jako je acetoxy a aroyloxy jako je benzoyloxy, a aryloxy jako je p-NC^ a p-fluorfcnyloxy. Výhodně X je halogen a nejvýhodněji X je chlor. Acetalamid vzorce VII se pal; zpracuje s kyselinou, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VI. Kysečliny užitečné v tomto stupni zahrnují první a druhé kyseliny popsané výše.
Kyseliny užitečná při přípravě acetalu vzorce X zahrnují minerální α sulfonové kyseliny a kateaxovč pryskyřice v + ~ + jejich II formách. Ne j výhodně jsi kyseliny jsou II katexove pryskyřice jako je Dowex (ochranná známka) katexová pryskyřice.
Ilydrogenace sloučeniny X může být provedena jakoukoli
- 14 známou metodou včetně zpracování plynným vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Pd/C, PdíOH^/C a Raneyův nikl. Výhodný katalyzátor je Pd/C a tlak vodíku je od asi 100 až asi 510 kPa. Výhodný tlak vodíku je asi 200 až 300 kPa.
Dáze užitečné při konverzi sloučeniny X na sloučeninu VII se vyberou ze skupiny zahrnující anorganické báze jako jsou alkalické hydroxidy a hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhličitany, organické báze jako jsou tri(Cj-Cg)alkylaminy, pyridin a morfolin. Výhodná báze je TEA a výhodné rozpouštědlo je TUP,
Sloučeniny VII se převede na sloučeninu VI jakoukoli voanou kyselinou, která je známa v dosavadním stavu techniky pro hydrolýzu acetalů, včetně Latexových pryskyřic (v jejich H~* formě), minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a fosforečná a organických kyselin jako jsou sulfonové kyseliny, například benzensulfonová (besylová), ptoluensulfonová (PVSA, tosylová), methansulfonová (USA, mesylová) a trifluormethansulfonová (triflová) a alkylových a arylových karboxylových kyselin, jako je například octová, propionová, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, fumarová, jantarová a jablečná. Výhodnou kyselinou pro použití v tomto stupni je HCl (vodná).
Sloučenina vzorce V se připraví zpracováním sloučeniny VI s nitromathanem v přítomnosti první báze. Sloučenina V jak je znázhorněno v schématu 2, se pak zpracuje v inertním rozpouštědle s dehydratačním prostředkem vybraným z (C^-Cg)alkyl nebo (Cg-C^g)arylsulfonyl nebo karbonylhalogenid nebo anhydrid v přítomnosti druhé báze, čímž se vytvoří sloučenina IV. Výhodný dehydratační prostředek, je mesylchlorid a inertní rozpouštědla zahrnují chlorované uhlovodíky, například
První a druhá báze mohou být vybrány z bází popsaných výše s ohledem na konverzi sloučeniny IX na sloučeninu VII a mohou být stejné nebo rozdílné.
• ·
- 15 Výhodné báze jsou uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany, výhodně TIs^CO^ Sloučenina vzorce III se připraví redukcí sloučeniny vzorce IV. Výhodným redukčním prostředkem je vodík při tlaku asi 135 ač 555 kPa, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Pd/C, PdíOIÍ^/C, Raneyův nikl a Pt/C. Další užitečné redukční prostředky jsou hydridy hliníku, boran a hydroboraty.
Hydrogenace se provádí v inertním rozpouštědle jako je (C.-C,-)alkanol, například ethanol, nebo ester, například ethylacetat, v přítomnosti kyseliny jako jsou minerální kyseliny jako je chlorovodíková, sírová, dusičná a fosforečná kyselina, organické kyseliny jako jsou sulfonové kyseliny, například benzensulfonová (besylová), p-toluensulfonová (PTSA, tosylová), methansulfonová (USA, mesylová) a trifluormethansulfonová (triflová), karboxylové kyseliny, například mravenčí, octová, propionové, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, fumarová, jantarová a jablečná, čímž se získá adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce III, která může být přímo použita v dalším stupni nebo po konverzi na volnou bázi. Výhodné kyseliny jsou HCl a mravenčí.
Redukce se výhodné provádí za použití tlaku vodíku asi 345 kPa přes Pd/C v ethanolu obsahujícím koncentrovanou HCl.
Sloučenina vzorce III se pak převede na sloučeninu vzorce I zpracováním se zdrojem formaldehydu, jako je formalin, paraformaldehyd a trioxan a (C^-C,)alkanovou kyselinou jako je kyselina mravenčí při teplotě od asi 25 do asi 100 °C.
····· · · · ·· · · • · ···· · · ·
- 15 Výhodně se reakce provádí za použití sloučeniny vzorce III ve formě volné báze a paraformaldehydu v kyselině mravenčí při teplotě asi 60 °C.
Konverze sloučeniny vzorce I na sloučeninu vzorce II je popsána v souběžných přihláškách, jejichž pořadová čísla u zástupce jsou PC9182 a PC9687, postoupených přihlašovateli teto přihlášky vynálezu, které jsou zde začleněny ve své celistvosti .
Konvenční metody a/nebo technologie čistění a separace známé odborníkům v oboru mohou být použity k izolaci sloučenin tohoto vynálezu. Takovéto technologie zahrnují všechny typy chromatografie (HPLC, sloupcová chromatografie užívající běžné adsorbenty jako je silikagel, a tenkovrstvá chromatografie) , rekrystalizace a diferenciální (to je kapalina-kapalina) extrakční techniky.
Sloučenina vzorce II (zde označovaná jako aktivní sloučenina) je orálně podávatelná a podle toho se použije v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem vhodným pro orální dávkovači formy. Vhodné farmaceuticky akceptovatelně nosiče zahrnují inertní tuhá plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. .Aktivní sloučenina bude přítomna v takovýchto farmaceutických kompozicích v množstvích dostatečných pro zajištění požadovaného dávkovacího množství v dále popsaném rozmezí. Tak pro orální podávání sloučenina může být kombinována s vhodným tuhým nebo kapalným nosičem nebo ředidlem, čímž se vytvoří tobolky, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, když je třeba, obsahovat další složky jako jsou ochucovadla, sladidla, excipienty a podobně.
Tablety, pilulky, tobolky a podobně mohou také obsahovat pojivo jako je tragakantová pryskyřice, arabská pryskyřice, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty jako je • · fosforečnan dvojvápenatý, desintegrační prostředek jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová, lubrikant jako je stearan hořečnatý a sladící prostředek jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. Když je dávkovači jednotkovou formou tobolka, může obsahovat navíc k látkám výše uvedeného typu, kapalný nosič jako je mastný olej.
Různé jiné látky mohou být přítomny jako povlaky nebo k modifikaci fyzikální formy dávkovači jednotky. Například tablety mohou být pokryty šelakem, cukrem nebo oběma.
Sirup nebo elixír mohou obsahovat navíc k aktivní složce sacharosu jako sladidlo, methyl a propylparabeny jako konzervační látky, barvivo a ochucovadlo jako je třešňová nebo pomerančová příchut.
Aktivní sloučenina může být také podávána parenterálně. Pro patenterální podávání může být sloučenina kombinována se sterilním nebo organickým mediem, čímž se vytvoří injektovatelné roztoky nebo suspenze. Roztoky nebo suspenze aktivní sloučeniny mohou být připraveny ve vodě vhodně smíchány s povrchově aktivní látkou jako je hydroxypropylcelulosa.
Disperze mohou být také připraveny v sezamovém nebo arašídovém oleji, ethanolu, vodě, polyolu (například glycerolu , propylenglykolu nebo kapalném polyethylglykolu) a jejich vhodných směsích, rostlinných olejích, N-methylglukaminu, polyvinylpyrrolidonu a jeho směsích v olejích, stejně jako vodných roztocích ve vodě rozpustných farmaceuticky akceptovatelných solí sloučeniny.
Za běžných podmínek skladování a použití tyto přípravky obsahují konzervační látku k prevenci růstu mikroorganizmů. Injektovatelné roztoky připravené tímto způsobem pak mohou být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně.
» · · · • · · • · · lí
Farmaceuticko formy vhodné pro injektovatelné použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro extemporaneální přípravu sterilních injektovatelných roztoků nebo dispersí. Ve všech případech forma musí být sterilní a musí být fluidní v takové míře, aby existovala snadná vstřikovatelnost. Husí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být konzervovaná vůči kontaminačnímu působení mikroorganizmů jako jsou bakterie a plísně.
Dávka aktivní sloučeniny, která se podává, se bude obecně měnit podle dobře známých principů v dosavadním stavu techniky, kdy se bere v úvahu závažnost stavu, který má být léčen a způsob podávání. Obecně aktivní sloučenina bude podávána teplokrevnému živočichu (jako je člověk) tak, Se se dosáhne účinné dávky obvykle denní dávky podávané v jedné nebo rozdělených částech, například dávky v rozmezí asi 0,1 až asi 15 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi 1 aš asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Celková dosažená denní dávka bude obecně mezi 1 až 1000 mg, výhodně mezi 5 až 350 mg.
Aktivní sloučenina může být použita ve spojení s jinými farmaceutickými prostředky včetně jiných prostředků snižujících obsah lipidů. Takové prostředky zahrnují inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména I-U-IG CoA reduktasové inhibitory a skvalen syntetasové inhibitory, maskovací prostředky žlučové kyseliny, fibraty,absorbční inhibitory cholesterolu a niacin.
• · ·
Příklady provedení vynálezu kladech není omc
Předložený vynález je znázorněn provedení vynálezu. Je však třeba v následujících přivádět, že vynález n na uvedené specifické detaily těchto příkladů provedeni.
Příklad 1 (3-Pomylfenyl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
250 ml baňka s kulatým dnem byla naplněna 3-nitrobenzaldehydem (5,2 g, 34,4 mmol), 100 ml methanolu a Dowex sulfonkyselinové pryskyřice (například Dowc:: 50UX4-4G0, Aldrich
Jkatalogové číslo 21-734-4) ve své dvěma 5ml díly methanolu a přidáni nolu. Výsledná suspenze byla zahřívána při refluxu po dobu
II‘formě (0,57 g), promytá jako suspenze v 5 ml metha
| 30 minut, pak míchána | přes | noc př | i okolní teplotě | (Si ΠΙ-1Κ ana |
| lýza alikvotu ukázala | 2 o * o | poměr | dimethylacetalu | k výchozímu |
| aldehydu). Pryskyřice | byla | odstra | nčna filtrací a | filtrát byl |
| koncentrován na bledě | žlutý | o 11 j · |
VKF a byl přidán ncetal byla rozpuštěn ve 100 ml TI 10£ní Pc/C (0,52 g). Směs byla umístěna v Parr hydrogenátoru pod tlakem 27S kPa vodíku. Po 20 minutách a 3 znovu naplněních vodíkem byl tlak vodíku udržován ustálený a směs v reakční nádobě byla vyčištěna dusíkem. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes Celit a vyčištěn čtyřmi 50 ml podíly THF.
Filtrát byl zpracován s triethylaminem (10,0 ml, '5 mmol), načež následoval přídavek chloridu 4'-trifluormethyl0 0
- 20 bifenyl-2-karboxylové kyseliny (2,8 g, 34 mmol) jako roztok v 10 ml TH?, po kapkách během 15 minut. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 20 hodin při okolní teploto. Pak byl přidán roztok lil IIC1 (vodný) (100 ml) a směs byla míchána živě po dobu 2 hodin. Objem T3S* pak byl odstraněn na rotační odparce. Vodná vrstva byla extrahována třemi 50 ml podíly směsi isopropylether/ethylacetat (3:1, obj/obj). Sloučené organické extrakty byly promyty dvakrát IN HCI (vodná), dvakrát, nasyceným vodným roztokem I-IalICOg a jednou solankou a pak vysušeny nad I-IgSO^, zfiltrovány a koncentrovány, čímž se získala bílá tuhá látka. Rekrystalizace z 4:1 hexanů a ethylacetátu (250 ml) poskytla nadepsaný produkt jako práškovou bílou tuhou látku (10,5 g,
83%ní výtěže];) .
1HNLIR: (CDCl^: J* 2,22 (s,lH), 7,76 (d, J=7,5Hz ,1H) , 7,59-7,67 (m,3H), 7,52-7,52 (m,5H), 7,45-7,42 (m, 3H) , 7,0S(br s,líi).
Hmotnostní spektrometrie (elektronový náraz): 353 (Η-ί-,20),
249 (100).
Příklad 2 [3-(2-Nitrovinyl)fenyl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxyIcvé kyseliny
H nadepsanému produktu z příkladu 1 (3,0 g, 8,1 mmol), v 50%ním vodném ethanolu (15 ml), byl přidán nitromethan (1,8 ml, 32 mmol) a Na^CO^ (86 mg, 0,81 mmol). Výsledný roztok byl míchán při okolní teplotě po dobu 4 hodin a pak koncentrován na rotační odparce. Výsledný produkt byl rozdělen mezi ethylacetat a vodu (asi 25 ml každého). Organická vrstva byla separována, vysušena nad íigSO^, zfiltrována a koncentrována, čímž se získal meziproduktový nitroalkohol jako hnědý olej (3,73 g).
• t
- 21 Surový nitroalkohol (3,4 g, 7,9 mmol) byl rozpuštěn sCl~ (90 ml), ochlazen na 0 ~C a zpracován s methansulfov C:i2^2 nylchloridem (1,5 ml, 13 mmol). Po 30 minutách při 0 C TLC analýza (10%ní methanol-CH9Cl9) indikovala úplnou konverzi na méně polární produkt. Roztok byl pak promyt 111 HCl (vodná), íad MgSO^, sfiltrován a koncentrován, čímž la bleaěžlutá tuhá látka (3,3 g).
uskaVyčištění silikagelovou chromatografií (100 g silikagelu, eluce 3%ním methanolem-CI-^C^) poskytlo nadepsaný produkt jako bezbarvou tuhou látku (3,2 g, S8Sn£ výtěžek).
“k NMR: (CDC1)S J^7^89 (J=i3,9Hz,1H), 7,79 (d,J=7,5llz, 1H) ,
7,52-7,43 3 (m,llH), 7,29 (d, J=7,7Hz,lII), 7,07(br s,ll-í). Hmotnostní spektrometrie (chemická ionizace): 413 (M-:-H, 100).
Příklad 3 f 3-(2-Aminoethyl)fenyl]amidhydrochlorid 2-karboxy1ové kyseliny trifluormethylbifenylParr hydrogenační baňka byla naplněna nadepsaným produktem z příkladu 2 (1,90 g, 4,61 mmol), 10%ním Pd/C (0,58g), 95%ním ethanolem (20 ml) a koncentrovanou HCl (0,95 ml, 12 mmol).
Směs byls 19 hodin.
Iiydrogenována pod tlakem vodíku při 276 Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes kPa po dobu Celit a filtrát tuhá byl koncentrován, látka, která byla čímž se vytvořila olejovitá žlutobílá 85Sně čistá při HPLC analýze.
Čᣠtohoto materiálu byla vyčištěna jako její volná báze (to je, že HCl sůl byla rozpuštěna v methanolu, zpracována s jednomolárním ekvivalentem KoC0-., zfiltrována a koncentroZ ó vána) silikagelovou chromatografií elucí směsí Cí^Cl^-methanolKli^OH v poměru 500:50:1, což poskytlo nadepsaný produkt jako bílou tuhou látku, která byla homogenní při HPLC analýze.
• · a · • · • · • · » · · I • 4 »9 9 ·
- 22 H HMR (CD;
:in): íT 7,54-7 , (m,4H), 7,50-7,47 (m,2H), 7,41-7,34 (m,2II), 7,13 (br s,lll), 7,03-7,05 (m,lll), 5,99 (d,J=8 ,ΙϊΙζ,ΙΙΙ), 5,84 (ά,σ=7,5Πζ,ΐ:ΐ), 4,78(br s,2H), 2,S7(t,J=7,3Hz,2íí) ,2,80 (t,J=7,3Hz,2H).
Hmotnostní spektrometrie (chemická ionizace): 335(11=11,100).
Příklad 4 (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)amid 4'-trifluormethylbifeny1-2-karbonylové kyseliny ml baňka s kulatým dnem byla naplněna volnou bází nadepsaného produktu z příkladu 3 (512 mg, 1,30 mmol), paraformaldehydem (41 mg, 1,35 mmol) a kyselinou mravenčí (7 ml). Výsledná suspenze byla zahřívána na 50 ^C v olejové lázni po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla suspenze neutralizována kapáním do směsi ledu a nasyceného vodného ΗΗλΟΗ (12 ml, 190 mmol). Výsledný roztok byl extrahován 4 podíly CHOC1~. Organické extrakty byly sloučeny, promyty solankou, vysušeny nad K9CO3, zfiltrovány a koncentrovány, čímž se získalo 441 mg (34 S teorie) nadepsaného produktu jako bolavá tuhá látka.
I-I NiíR KS analýza tohoto materiálu ukázala, že je identický materiálu připravenému způsobem popsaným v '307 a '443 přihláškách vynálezu dříve zmiňovaných.
Claims (3)
1 2 „ , 3 za podmínky, že když R a R jsou každý OR skupinou, pak oba 3
R jsou (C^-C^)alkylové skupiny a jsou stejné.
vyznačený tím, že zahrnuje stupně
a) zpracování sloučeniny vzorce XI (XI) • ·
3 3 se sloučeninou R OK, kde R je (C-^-Cg)alkyl nebo sloučenina vzorce δ 7 kde n, R a R mají dříve uvedený význam, v přítomnosti kyseliny k vytvoření sloučeniny X
1 3 v v 3 a R je vybrán z H a OR , přičemž R je vodík nebo (C,~C^)alkyl, *7 *3 Γ X O
R2 je vybrán z ORJ, -CH2-NII2. (RJřI)n, přičemž n je 0 nebo 1 a R^H má dříve uvedený význam nebo -CH„-NO9, nebo 12 - z z
R a R společné tvoři =0 nebo =CH-N09skupinu,
1 2
A-C1IR R kde A je skupina vzorce XII • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · (χιΐ)
1.
že
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I vyznačený tím, se zpracuje sloučenina vzorce III kde m je 0 nebo 1 a R^H je první kyselina, se zdrojem formaldehydu v přítomnosti druhé kyseliny, přičemž první a druhá kyselina mohou být stejné nebo rozdílné.
*···
2 .
vzorce vzorce
Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že sloučenina III, kde m je 1, se připraví zpracováním sloučeniny IV v inertním prostředí obsahujícím první kyselinu, s redukčním prostředkem vybraným z vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, hydridů hliníku, boranu a hydroboratů.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že sloučenina vzorce IV se připraví zpracováním sloučeniny vzorce V s dehydratačním prostředkem, vybraným z (C^-C^.)alkyl nebo (C^-C^g)arylsulfonyl nebo karbonylhalogenidu nebo anhydridu, v přítomnosti báze.
• · ·
4. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že sloučenina vzorce V se připraví zpracováním sloučeniny vzorce VI s nitrometnanem v přítomnosti báze.
5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že sloučenina vzorce VI se připraví zpracováním sloučeniny vzorce VII kde každý R je nezávisle vybrán z společně tvoří skupinu vzorce (cx-c alkyl nebo oba R
6 7 kde n je O nebo 1 a Ru a Rz jsou každý vybrán z II a G 7 (C^-C^Jalkyl nebo R° a Rz společně s uhlíky, ke kterým jsou připojeny tvoří (C^-Cy)cykloalkyl nebo (C^-C^q)arylcvý kruh, s vodnou kyselinou.
6. Způsob podle vzorce VII se připraví nároku 5 vyznačený tím, že sloučenina zpracováním sloučeniny vzorce VIII (VIII) kde X je odstupující skupina pro acylaci aminů vybraná z halogen, (C2~C6)acyloxy, (Cg-C10)aroyloxy a (Cg-C^Jaryloxy, se sloučeninou vzorce IX kde každý R má dříve uvedený význam.
7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že sloučenina vzorce IX se připraví zpracováním sloučeniny X kde R má dříve uvedený význam, s redukčním prostředkem.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že sloučenina vzorce X se připraví zpracováním sloučeniny vzorce XI
3 3 se sloučeninou vzorce R OH, kde R je (C^-Οθ)alkyl nebo sloučenina vzorce
0 7 kde. n, Ru a R' mají dříve uvedený význam.
9. Sloučenina vzorce
3 3 kde každý R je nezávisle vybrán z (C^-Cg)alkyl nebo oba R společně tvoří skupinu vzorce δ 7 kde n, R° a Rz mají dříve uvedený význam,
b) zpracování sloučeniny vzorce X s redukčním prostředkem k vytvoření sloučeniny vzorce IX (IX) • · · » ·
c) zpracování sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce VIII :f (VIII) cox kde X je odstupující skupina pro acylaci aminů, k vytvoření sloučeniny vzorce VII (VII) kde R má dříve uvedený význam,
d) zpracování sloučeniny vzorce VII s vodnou kyselinou k vytvoření sloučeniny vzorce VI
CF
Ν'
H
CHO (VI) • · · ·
e) zpracováním sloučeniny vzorce VI s nitromethanem v přítomnosti báze k vytvoření sloučeniny vzorce V (V)
f) zpracování sloučeniny vzorce V s dehydratačním prostředkem vybraným z (C^-Cg)alkyl nebo )arylsulfonyl nebo karbonylhalogenidu nebo anhydridu, v přítomnosti báze k vytvoření sloučeniny vzorce IV (IV)
g) zpracování sloučeniny vzorce IV v inertním prostředí obsahujícím první kyselinu,s redukčním prostředkem vybraným z hydridů hliníku, boranu, hydroboratů a vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru k vytvoření sloučeniny vzorce III • · · (III) kde m je 1 a R H je vybrán z minerálních kyselin, které jsou vybrány z kyseliny chlorovodíkové, sírové, dusičné a fosforečné, organických kyselin vybraných ze sulfonových kyselin, které jsou vybrány z kyseliny benzensulfonové (besylové), p-toluensulfonové (PTSA, tosylové), methansulf onové (I1SA, mesylové) a trifluormethansulfonové (triflové), a karboxylových kyselin, které jsou vybrány z kyseliny mravenčí, octové, propionové, benzoové, citrónové, vinné, maleinové, fumarové, jantarové a jablečné, a případnou neutralizaci R II k vytvoření sloučeniny vzorce III, kde m je 0, a
h) zpracování sloučeniny vzorce III, kde R H má dříve uvedený > * význam a m je 0 nebo 1, se zdrojem formaldehydu v přítomnosti druhé kyseliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993615A CZ361599A3 (cs) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Způsob a meziprodukty pro přípravu (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'- trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993615A CZ361599A3 (cs) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Způsob a meziprodukty pro přípravu (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'- trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ361599A3 true CZ361599A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5466998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993615A CZ361599A3 (cs) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Způsob a meziprodukty pro přípravu (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'- trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ361599A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-06 CZ CZ19993615A patent/CZ361599A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5599774B2 (ja) | ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類 | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA2992728A1 (en) | Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| KR100523184B1 (ko) | 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체 | |
| US6147214A (en) | Process and intermediates for the preparation of 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide | |
| FI98455C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| BG60472B2 (bg) | Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина | |
| US6225352B1 (en) | Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents | |
| WO1997010213A1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| NO171060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cykloalkylalkyl-benzylaminer | |
| KR100213531B1 (ko) | 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 | |
| JPH0322869B2 (cs) | ||
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7776880B2 (en) | Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CN107148421A (zh) | 活性丙烯酰胺类化合物 | |
| KR101641742B1 (ko) | 2-아미노-2-[2-(4-ｃ3-ｃ21-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법 | |
| CZ361599A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'- trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny | |
| IE894209L (en) | Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical¹compositions in which they are present | |
| US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
| KR19990008406A (ko) | 알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제및 기관지 확장제로서 그들의 용도 | |
| JP3779349B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| FI86849C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter | |
| JPS6252740B2 (cs) | ||
| Binet et al. | Structure activity relationships of new inhibitors of mammalian 2, 3-oxidosqualene cyclase designed from isoquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |