FI86849C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI86849C FI86849C FI880632A FI880632A FI86849C FI 86849 C FI86849 C FI 86849C FI 880632 A FI880632 A FI 880632A FI 880632 A FI880632 A FI 880632A FI 86849 C FI86849 C FI 86849C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- azepine
- perhydrocyclopent
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 1-carboxymethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CXRKWIQYHMFJMD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydro-1h-cyclopenta[b]azepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2CCCC21 CXRKWIQYHMFJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- DQTUVAYNMZEPTG-ZFQMDJOTSA-N (2s)-2-[[(3s)-1-(carboxymethyl)-2-oxo-3,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydrocyclopenta[b]azepin-3-yl]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC)C(O)=O)CCC2CCCC21 DQTUVAYNMZEPTG-ZFQMDJOTSA-N 0.000 claims 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WENWSDPAOJNJFR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine Chemical compound C1CCCNC2CCCC21 WENWSDPAOJNJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVPQLDWFDLKQB-LWCMGDNJSA-N 2-[3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-3,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydrocyclopenta[b]azepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)NC1C(N(CC(O)=O)C2CCCC2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 OBVPQLDWFDLKQB-LWCMGDNJSA-N 0.000 description 1
- GOJORNYWSMCMKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-1,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydrocyclopenta[b]azepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(Cl)(Cl)CCC2CCCC21 GOJORNYWSMCMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACVBVWZMSAEIX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminocyclopentyl)butanoic acid Chemical compound NC1CCCC1CCCC(O)=O SACVBVWZMSAEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRLDLXYFIADDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxocyclopentyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1CCCC1=O QWRLDLXYFIADDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJIUEIZZUNVND-UHFFFAOYSA-N CCCCN(C(=O)O)N1CCCCC2C1CCC2 Chemical compound CCCCN(C(=O)O)N1CCCCC2C1CCC2 KSJIUEIZZUNVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYSGCHGFKJTSQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CCCC1CCC(=N)C1O Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCC(=N)C1O RRYSGCHGFKJTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MOJUPEVHQPOVGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1(C(=O)OCC)CCCC1=O MOJUPEVHQPOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1=O JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFIGOOZYQGCHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminocyclopentyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCC1N AXFIGOOZYQGCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEGWANUQPGSFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxocyclopentyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCC1=O PXEGWANUQPGSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 86849
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsepi-nonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel poisten kaavan I mukaisten atsepinonijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
10 H
(X)
H- C ± H H
co2r3 15 * jossa n = 0 tai 1, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai (C1-C6)-alkyyliä, ja X on (Cx-C6)-alkyyli, (C^-C9)-sykloalkyyli tai fenyyli. Keksintö koskee 20 myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
Bentsatsepin-2-oneja tunnetaan patenttijulkaisusta EP-A-72 352, bentstiatsepinoni- ja bentstiatsosinonijohdannaisia taas patenttijulkaisusta DE-A1 34 26 720. Täl-25 löin on kuvattu niiden valmistusmenetelmiä sekä niiden käyttöä angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) estäjinä.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset atsepinoni johdannaiset vaikuttavat estävästi angiotensiiniä muut-30 tavaan entsyymiin. Tämä ominaisuus tekee nämä yhdisteet erittäin arvokkaiksi käytettäessä niitä imettäväisillä -edullisesti ihmisillä - hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sairauksia, jotka reagoivat ACE-estoon, kuten sy-dän-verisuoniperäisiä häiriöitä (esimerkkinä kohonnut ve-35 renpaine), sydämestä johtuvia sairaustiloja (esimerkkinä sydämen toiminnanvajavuus) ja glaukoomaa eli viherkaihia.
86849 2
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: ( 5a-S,8a-S) -l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent-5 [b]atsepiini, ( 5a-S, 8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S) — [1 — (S)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent-[b]atsepiini, ( 5a-R,8a-S)- l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-10 nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent- [b]atsepiini, ( 5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyyli-propyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent-[b]atsepiini, 15 (5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[l-(S)-karboksi-3-fe- nyylipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-S,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksi-3-fe-nyylipropyyliamino]-2-oksoperhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[l-(S)-karboksi-3-fe-20 nyylipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksi-3-fe-nyylipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-S,8a-S ) - l-karboksimetyyli-3-(S) — [1 — (S)-etoksikarbo-nyylibutyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, 25 ( 5a-S,(a-R) - l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo- nyylibutyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-R,8a-S) - l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-nyylibutyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent [ b] atsepiini, ( 5a-R,8a-R) - l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-etoksikarbo-30 nyylibutyyliamino] -2-okso-perhydrosyklopent [b] atsepiini, (5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksibu-tyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, (5a-S,8a-R)-l-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksibu-tyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, 35 (5a-R,8a-S)-1-karboksimetyyli-3-(S)-[1-(S)-karboksibu- tyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, I: 3 86849 ( 5a-R, 8a-R )-l-kaboksimetyyli-3- (S) - [ 1- (S) -karboksibutyyli-amino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini.
Suoloina tulevat kyseeseen erityisesti alkali- ja maa-alkalimetallisuolat, fysiologisesti hyväksyttävien 5 amiinien kanssa muodostettavat suolat ja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esim. HCl:n, Br:n, H2S04:n, maleiinihapon, fumaarihapon tai viinihapon kanssa muodostettavat suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalisia
10 C-atomeja, jotka on merkitty tähdellä. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää sekä R- että S-konfiguraatiot. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rasemaatteina tai niiden seoksina. Edullisina pidetään kuitenkin sellaisia kaavan I
15 mukaisia yhdisteitä, joissa tähdellä [(*)] merkityillä C-atomeilla on S-konfiguraatio.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 20 (*) V-CH- [CH2]n-C-X (II)
C02R4 H
25 jossa n, X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R4 ei kuitenkaan ole vety, ja V on nukleofiilisesti substi-tuoitavissa oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on cQ-, i ° H-c-H I111) C02r3 35 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, mutta R3 ei kuitenkaan ole vety, ja i) haluttaessa funktionaalisten ryhmien 4 86849 väliaikaista suojaamista varten mahdollisesti liitetyt suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja ii) mahdollisesti ryhmät R3 ja/tai R4 (R3, R4 Φ H) lohkaistaan hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti vapaan karboksi-5 ryhmän (vapaiden karboksiryhmien) muodostuessa, tai vaiheet i)-ii) suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä; ja tällä tavalla saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi .
10 Nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä V ("nukleofuginen ryhmä") on esimerkiksi kloori, bromi, jodi, mesyylioksi, tosyylioksi tai trifluorimetyy-lisulfonyylioksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 15 mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tapahtuu sinänsä tunnettua nukleofiilistä substituutioreaktiota käyttäen. Erityisen edullisiksi osoittautuivat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa V on trifluorimetyylisulfonyylioksi. Jos tällaisten yhdistei-20 den annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R3 merkitsee samaa kuin edellä ja käytetään optisesti aktiivista kaavan II mukaista yhdistettä, esim. kaavan II mukaista yhdistettä, jolla on R-konfiguraatio tähdellä [(*)] merkityssä hiiliatomissa, niin tällöin saa-25 daan Walden-inversiolla vastaavia optisesti puhtaita S-konfiguroituja, kaavan I mukaisia johdannaisia. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti aproottisessa polaarisessa tai ei-polaarisessa liuottimessa, kuten esim. metyleeni-kloridissa, kloroformissa, tolueenissa, dimetyyliformami- 30 dissa, dimetoksietaanissa, dimetyylisulfoksidissa, hiili- tetrakloridissa, etikkahappoetyyliesterissä, heksaanissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai heksametyylifosfori-happotriamidissa -80 °C:seen ja +150 °C:seen välisellä lämpötila-alueella, edullisesti -20 °C;seen ja reaktioseoksen 35 kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Jotta muodostuva yhdiste HV, kuten esim. trifluorimetaanisulfonihappo saa- I; 5 86849 täisiin siepattua, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti, edullisesti vähintään yhden ekvivalentin emästä läsnäollessa, jolloin emäs ei voi reagoida kaavan I tai II tai III mukaisten yhdisteiden kanssa. Edullisiksi ovat 5 tällöin osoittautuneet tert. -amiinit, kuten trietyyli-amiini tai myös pyridiini. Myös muodostuneet aminohappo-johdannaiset voivat toimia hapon sieppaajina. Myös epäorgaaniset emäkset, kuten esim. Na2C03, K2C03, NaHC03 tai tri-flaattien tapauksessa myös Na2S04 soveltuvat hyvin ko. tar-10 koitukseen.
Kun saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 ja/tai R4 eivät merkitse vetyä, niin silloin niille voidaan mahdollisesti suorittaa hydrogenolyysi tai hapan tai emäksinen hydrolyysi, jotta saataisiin kaavan I mukaisia yh-15 disteitä, joissa R3 ja/tai R4 merkitsevät vetyä.
Kaavojen II-III mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää rasemaatteina, diastereomeereinä tai optisesti puhtaina yhdisteinä. Kaavan I mukaiset diastereomeerit voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi kiteyttämällä tai 20 kromatografroimalla. Jos kuvatuilla reaktioilla ylipää tänsä tuotetaan diastereomeerejä, niin nämä voidaan erottaa kiteyttämällä tai kromatografioimalla.
Keksintö koskee myös yhdisteitä, joiden kaava on
25 CQ
h-4-2 1111' ) co2r3 30 jossa R3 on vety tai (C^-C^-alkyyli, sekä menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmän mukaan kaavan (XIII) mukainen yhdiste 35 6 86849 O^J.N3 (XIII) 1 o
H-C - H
5 I
co2r3 hydrataan katalyyttisesti metallikatalysaattoreilla tai 10 antamalla sen reagoida kompleksisten hydridien kanssa.
Kaavan XIII mukaiset atsidit voidaan muuttaa katalyyttisellä hydrauksella metallikatalysaattoreilla tai antamalla reagoida kompleksisten hydridien kanssa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi. Atsidi-ryhmä esimerkiksi pel-15 kistetään Raney-nikkelillä alkoholissa, kuten esim. etanolissa huoneenlämpötilassa sekoittaen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat angiotensiinä muuttavan entsyymin (ACE) estäjiä, jolloin angiotensiiniä muuttava entsyymi katalysoi angiotensiini I:n muuttumista 20 verenpainetta kohottavaksi angiotensiini II:ksi. Sen jälkeen kun ainetta on annosteltu intraduodenaalsesti narkoosissa olevalle rotalle havaitaan voimakas estovaikutus, joka kohdistuu verenpainetta kohottavaan reaktioon, joka taas on saatu aikaan annostelemalla ruiskeena laskimoon 25 310 ng angiotensiini I:tä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkään kestävä, intensiivinen verenpainetta alentava vaikutus. Niitä voidaan käyttää syntytavaltaan mitä erilaisimman kohonneen verenpaineen tai sydänsairauksien, 30 esim. sydämen toiminnan vajavuuden hoitoon. On myös mahdollista käyttää niitä yhdistelmänä muiden verenpainetta alentavien aineiden, esimerkiksi Ca2*-antagonistien eli vastavaikuttajien, verisuonia laajentavien tai diureetti-sesti eli virtsaneritystä edistäen vaikuttavien yhdistei-35 den kanssa. Näiden vaikutusryhmien tyypillisiä edustajia on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "Erhardt-Ruschig, Arz- 7 86849 neimittel, 2. Auflage, Weinheim 1972". Käyttö voi tapahtua ruiskeena laskimoon, ihonalaiseen kudokseen tai suun kautta.
Suun kautta tapahtuvassa käytössä annostus on 0,01-5 10 mg/kg/päivä, erityisesti 0,07-3,0 mg/kg/päivä. Vaikeis sa tapauksissa annostusta voidaan myös kohottaa, koska toksisia vaikutuksia ei ole tähän mennessä havaittu. Myös annoksen alentaminen on mahdollista ja ennen kaikkea silloin tarkoituksenmukaista, jos samanaikaisesti annostel-10 laan diureetteja tai kalsiumin antagonisteja eli vastavaikuttajia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti vastaavassa farmaseuttisessa valmisteessa. Suun kautta annosteltavassa käyt-15 tömuodossa aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia tavanomaisia lisäaineita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inerttejä laimennus-aineita ja ne saatetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen tarkoitukseen soveltuvaksi antomuodoksi, kuten tableteik-20 si, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi suspensioiksi tai vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina tulevat kyseeseen esim. arabikumi, magnesiumkarbonaatti, kaliumfosfaatti, maitoso-25 keri, glukoosi tai tärkkelys, erityisesti maissitärkkelys. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että myös kos-teagranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai ka-30 lanmaksaöljy.
Annosteltaessa aineita ruiskeena laskimoon tai ihonalaiseen kudokseen aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat saatetaan mahdollisesti tarkoitukseen soveltuvien tavanomaisten aineiden kuten 35 liukenemista edistävien aineiden tai muiden apuaineiden kanssa liuokseksi, suspensioksi tai emulsioksi.
β 86849
Uusissa aktiivisissa yhdisteissä ja niiden suoloissa käytettävinä liukenemista edistävinä aineina tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, propaanidioli tai glyseroli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai 5 mannitoliliuokset tai myös mainittujen liuottimien seos.
Systeemisesti, ja erityisesti paikallisesti käytettynä, voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää glaukooman eli viherkaihin hoitoon.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
10 Esimerkki I
(3-S, 5a-S, 8a-S )l-karboksimetyyli-3- [ 1- ( S ) -etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino] -2-okso-perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-ekso) (1) 4-[2-okso-syklopentyyli]-voihappo 15 28 g natriumhydridiä (55 %:sta) suspensoidaan 400 ml:aan kuivaa DMF:ää ja siihen tiputetaan 100 g syk-lopentanoni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 400 ml:ssa kuivaa DMF:ää jäällä jäähdyttäen. Vedyn kehittymisen päätyttyä tiputetaan 4-bromivoihappoetyyliesteriä. Sen jäl- 20 keen kun on kuumennettu 14 tunnin ajan paluujäähdyttäen liuos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Kuivaamisen jälkeen metyleenikloridi haihdutetaan ja jäännös tislataan.
25 Saanto: 144 g 4-[l-etoksikarbonyyli-2-okso-syklopentyy- li]-voihappoetyyliesteriä, kp 139-145 °C (0,09 mmHg).
Edellä saatu 136 g liuotetaan 312 ml:aan jääetik-kaa, lisätään 77 ml konsentroitua vesipitoista HCl:ää ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tunnin ajan. Sen jälkeen 30 kun on käsitelty edelleen tavanomaisella tavalla jäännös tislataan.
Saanto: 52 g; Kp.: 142-158 °C/0,008 mmHg.
(2) 4-(2-okso-syklopentyyli)-voihappoetyyliesteri 17 g:n esimerkin I (1) ainetta annetaan seistä 14 35 tunnin ajan 170 ml:ssa etanolipitoista HCl:ää. Edelleen käsittelyn jälkeen jäännös tislataan.
Saanto: 15 g, Kp.: 98-104 °C/0,1 mmHg.
I: 9 86849 (3) 4-(2-hydroksi-imino-syklopentyyli)-voihappo- etyyliesteri 13 g esimerkin I (2) ainetta tiputetaan lämpimään 60 °C:seen liuokseen, jossa on 6,8 g hydroksyyliamiinihyd-5 rokloridia ja 6,5 g natriumasetaattia 35 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun on sekoitettu 80 min. ajan uutetaan jäähdyttämisen jälkeen metyleenikloridilla. Haihduttamisen jälkeen jäljellejäävä jäännös erotetaan silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaesteriä 7:3 eluointiaineena.
10 Saanto: 12 g; Rf: 0,3 (silikageeli; CH2C12/CH30H 95:5) (4) 4-(2-amino-syklopentyyli)-voihappoetyyli- esteri 12,8 g oksiimia esimerkistä I (3) liuotetaan 128 ml:aan jääetikkaa, lisätään 1,3 g platinaoksidia ja hydra-15 taan autoklaavissa 8 tunnin ajan 10 atmosfäärin vetypai-neessa. Sen jälkeen kun katalysaattori on imusuodatettu, haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan 2n vesipitoisella HCl:llä. HCl-faasi saatetaan natronlipeällä emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridil-20 la.
Saanto: 3,4 g.
(5) 4-(2-amino-syklopentyyli)-voihappo 3,4 g esimerkin I (4) amiiniesteriä liuotetaan 20 ml:aan 6n-vesipitoista HCltää ja kuumennetaan paluu-25 jäähdyttäen 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan CH2Cl2:lla ja HCl-faasi haihdutetaan rotaatiohaihdut- timessa. Jäännös haihdutetaan useita kertoja tolueenin kanssa ja lisätään etikkaesteri/isopropanolia.
Saanto: 2,7 g; Jp: 174-177 °C (HCl-suola).
30 (6) 2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini 4,1 g esimerkin I (5) aminohappohydrokloridia lie-tetään 40 ml:aan metyleenikloridia, siihen lisätään jäällä jäähdyttäen 12,8 ml N-etyylimorfoliinia ja siihen tiputetaan 12,8 ml 50 %:sta n-propaanifosfonihappoanhydridiä 35 metyleenikloridissa 0 °C:ssa. Liuos seisoo 14 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten laimennetaan 200 ml:11a ίο 86 8 49 CH2Cl2:ta, uutetaan vedellä, 2n HClillä ja kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, CH2Cl2-faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saanto: 2,6 g; jp: 131-133 °C. Uudelleenkiteytys petroli-eetteristä jp: 133-135 °C.
5 (7) 2-okso-3,3-dikloori-perhydrosyklopent[b]atse- piini 1,0 g laktaamia esimerkistä I (6) liuotetaan 28 ml:aan ksylolia ja N2-atmosfäärissä lisätään 4,1 g PCl5:ttä, sitten kuumennetaan 30 min. ajan 50 °C:ssa, sit-10 ten edelleen 30 min. ajan 90 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään kyllästettyä vesipitoista Na2C03-liuosta, sitten laimennetaan H20:lla. Seos uutetaan CH2Cl2:lla, metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan di-isopropyylieet-15 terin kanssa.
Saanto: 1,0 g, jp: 135-140 °C.
Tämä 1 g on seos, joka erotetaan silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaesteriä 4:1. Ensiksi eluoitu tuote on cis-yhdiste (5a-RS,8aRS)-2-okso-3,3-dikloori-perhydrosyk-20 lopent[b]atsepiini (A), jp: 132-135 °C, 1H-NMR (CDClj): H8a: 4,08 ppm (ddd, J 2,3 + 5,5 + 5,5 Hz).
Tämän jälkeen eluoitu yhdiste on trans-tuote (5a-RS,8a-SR)-2-okso-3,3-dikloori-perhydrosyklopent[bjatsepiini 25 (B), jp: 194-196 °C; 1H-NMR (CDC13): H8a: 3,6 ppm (ddd, J^ 7,5 + 10 + 10 Hz) (A) ja (B) ovat rasemaatteja.
(8 ) (5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydrosyklo-pent[b]atsepiini (cis) 30 100 mg cis-yhdistettä (A) esimerkistä I (7) liuo tetaan 10 ml:aan jääetikkaa, joka sisältää 55 mg vedetöntä natriumasetaattia, lisätään 10 mg Pd/C:tä (5 %:sta) ja hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa, kunnes on otettu 1 mooliekvivalentti vetyä. Suodatettiin erilleen 35 katalysaattorista, liuos haihdutettiin, lisättiin kylläs tettyä vesipitoista NaHC03-liuosta, uutettiin CH2Cl2:lla ja 11 86849 CH2Cl2-faasi haihdutettiin kuivaamisen jälkeen. Jäännös koostuu kahdesta diastereomeerisestä monoklooriyhdistees-tä, jotka erotettiin silikageelillä käyttäen sykloheksaa-ni/etikkaesteriä 1:1. Ensiksi eluoitu tuote on "cis-ekso"-5 yhdiste (A) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydro- syklopent[b]atsepiini, sp: 112-113 °C.
^-NMR (CDClj): H3: 4,25 ppm (multipletti) H8a: 4,52 ppm (multipletti)
Seuraavaksi eluoitu yhdiste on "cis-endo"-yhdiste (B) (3-10 SR,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydrosyklopent[b]atse- piini, sp: 130-131 °C.
JH-NMR (CDClj): H3: 3,92 ppm (multipletti) H8a: 4,71 ppm (dd).
(9) (3-SR,5a-SR,8a-RS)-2-okso-3-kloori-perhydrosyk- 15 lopent[b]atsepiini (trans) 100 mg trans-yhdistettä (B) esimerkistä I (7) hyd-rataan, kuten esimerkissä I (8). Muodostuu monokloori-yhdiste, jp: 180-183 °C.
lH-NMR (CDC13): H3: 3,3 ppm (multipletti) 20 H8a: 4,65 ppm (dd)
Suhteellinen konfiguraatio määritettiin ^-NMR-NOE (Nuc-lear-Overhauser-Effekt) mittauksilla.
(10) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-atsido-perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-endo) 25 100 mg "cis-endo"-yhdistettä (A) esimerkistä I (8) liuotetaan 2 ml:aan DMS0:ta ja lisätään 41,5 mg natrium-atsidia. Kuumennetaan 6 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja lopuksi uutetaan metyleeniklo-ridilla. Kuivaamisen jälkeen CH2Cl2-faasi haihdutetaan. 30 Jäännöstä sekoitetaan di-isopropyylieetterin kanssa.
Saanto: 77 mg, jp: 108-110 °C.
1H-NMR (CDCI3): H3: 3,85 ppm (multipletti) H8a: 4,02 ppm (dd) (11) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-atsido-perhydro- 35 syklopentfb]atsepiini (cis-ekso)
100 mg:n "cis-endo"-yhdistettä (B) esimerkistä I
(8) annetaan reagoida kuten esimerkissä I (10) kuvattiin.
i2 86849
Saanto: 81 mg, jp: 68-69 °C.
^-NMR (CDClj): H3: 4,12 (multipletti ) H8a: 4,27 (multipletti; H/D-vaihdon jälkeen dd).
(12) (3-RS,5a-SR,8a-RS) -2-okso-3-atsido-perhydro- 5 syklopent[b]atsepiini (trans) 1,5 g:n trans-yhdistettä esimerkistä I (9) annetaan reagoida, kuten esimerkissä I (10) on kuvattu.
Saanto: 1,4 g, jp: 116-118 °C.
'H-NMR (CDClj): H3: 3,65 ppm (multipletti) 10 H8a: 4,38 ppm (dupletti ) (13) ( 3-SR,5a-RS,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli-metyyli-2-okso-3-atsido-perhydrosyklopent[b]-atsepiini (cis-endo) 122 mg natriumhydridi-suspensiota (55-60 %:sta) 15 pestään n-heksaanilla ja natriumhydridi lietetään 27 ml:aan kuivaa DMF:ää. 0 °C:ssa tiputetaan sitten 900 mg "cis-endo"-atsidi-yhdistettä esimerkistä I (10) ja sekoitetaan edelleen 45 min. ajan. Lopuksi tiputetaan 0 °C:ssa 994 mg bromietikkahappotert-butyyliesteriä kuivassa 20 DMF:ssä; annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan edelleen yön ajan. DMF haihdutetaan rotaatiohaihdut-timessa, jäännös lisätään 50 ml:aan metyleenikloridia. Vesifaasi uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kuivaamisen jälkeen metyleenikloridifaasit haihdutetaan ja 25 jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin kanssa.
Saanto: 0,65 g, jp: 102-105 °C.
^-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singletti, 9H) 4,07 ppm (multipletti (multipletti) 4,16 ppm (kvartetti).
30 (14) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-tert-butoksikarbonyyli- metyyli-2-okso-3-atsido-perhydrosyklopent[b]-atsepiini (cis-ekso)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (13) annetaan 900 mg:n "cis-ekso"-atsidiyhdistettä esimerkistä I (11) rea-35 goida, jp: 75-77 °C.
'H-NMR (CDCI3): 1,45 ppm (singletti, 9H) 3,74 ppm (multipletti, 1H) i3 86 8 49 3,78 ppm (dupletti, 1H) 3,95 ppm (multipletti, 1H) 4,45 ppm (dupletti, 1H).
(15) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-1-tert-butoksikarbonyyli-5 metyyli-2-okso-3-atsido-perhydrosyklopent[b]atse- piini (trans)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (14) annetaan 600 mg:n trans-atsidiyhdistettä esimerkistä I (12) reagoida. Saanto: 0,6 g öljyä.
10 1H-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singletti, 9H) 3,98 ppm (dupletti, 1H) 4,08 ppm (multipletti, 1H) 4,22 ppm (dupletti, 1H) 4,56 ppm (dd, 1H).
15 (16) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-1-tert-butoksikarbonyyli- metyyli-2-okso-3-amino-perhydrosyklopent[b]atse-piini (cis-endo) 600 mg atsidiyhdistettä esimerkistä I (13) liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 100 mg Pd/C:tä (10 20 %:sta) ja hydrataan huoneenlämpötilassa normaalipaineessa. Sen jälkeen kun katalysaattori on imusuodatettu haihdutetaan.
Saanto: kvantitatiivinen.
1H-NMR (CDCI3): 3,73 ppm (dd, 1H) 25 4,0 ppm (dupletti, 1H) 4,14 ppm (kvartetti, 1H) 4,28 ppm (dupletti, 1H) (17) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli-metyyli-2-okso-3-amino-perhydrosyklopent[b]atse-30 piini (cis-ekso)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (16) hydrataan 205 mg "cis-ekso"-atsidiyhdistettä esimerkistä I (14).
Saanto: 104 mg.
^-NMR (CDCI3): 3,65 ppm (multipletti, 2H) 35 3,82 ppm (dupletti, 1H) 4,39 ppm (dupletti, 1H).
14 86849 (18) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli-metyyli-2-okso-3-amino-perhydrosyklopent[b]atsepii-ni (trans)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (16) hydrataan 5 492 mg trans-atsidiyhdistettä esimerkistä I (15).
Saanto: 480 mg, jp: 70-74 °C.
^-NMR (CDC13): 3,85-4,03 ppm (multipletti, 2H) 3,98 ppm (dupietti, 1H); 4,18 ppm (dupletti, 1H).
(19) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-l-tert-butoksikarbonyyli- 10 metyyli-2-okso-3-[l-(S )-etoksikarbonyyli-3-fenyyli- propyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini (cis-ekso) 180 mg amiinia esimerkistä I (17) ja 67 mg trietyy-liamiinia liuotetaan 0,6 ml:aan kuivaa metyleenikloridia.
15 Siihen lisätään 225 mg (D)-2-trifluorimetyylisulfonyyli-oksi-4-fenyyli-voihappoetyyliesteriä 0,3 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja annetaan seistä 14 tunnin ajan 5 °C:ssa. Tämän jälkeen pestään vedellä ja metyleeniklori-difaasi haihdutetaan kuivaamisen jälkeen.
20 Saanto: 0,33 g diastereomeeriseosta.
(20) (3,S,5a-S,8a-S)-l-tert-butoksikarbonyylimetyy-li-2-okso-3- [ 1 — (S )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyliamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-ekso) 25 Esimerkin I (19) diastereomeeriseos erotetaan pyl- väskromatografisesti silikageelillä käyttäen sykloheksaa-ni/etikkaesteriä 65:35. Saadaan 2 diastereomeeriä. Ensiksi eluoidaan diastereomeeri I: [a]p° = +2,5° (metanoli, tämän jälkeen: 30 diastereomeeri II: [a]*0 = -11,1 °C (metanoli).
Diastereomeerillä I tulisi olla (3-R,5a-R,8a-R)-konfiguraatio ja diastereomeerillä II tulisi olla (3,S,5a-S,8a-S)-konfiguraatio. Tämä konfiguraatio ekstrapoloitiin lopputuotteiden (esimerkin I (21) tai esimerkin II yhdis- 35 teet) biologisista tuloksista.
86849 lb (21) (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3- [1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini (cis-ekso) 90 mg esimerkin I (20) diastereomeeriä II liuote-5 taan 0,4 ml:aan trifluorietikkahappoa ja annetaan seistä 140 min. ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen trifluo-rietikkahappo haihdutetaan, jäännös haihdutetaan useita kertoja tolueenin kanssa rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan metanoli/veteen ja ionivaihtajalla (IRA 93, 10 asetaatti-muodossa) saatetaan pH arvoon 4,2. Imusuodate- taan erilleen ioninvaihtajasta, liuos haihdutetaan tolueenin kanssa rotaatiohaihduttimessa ja jäännös haihdutetaan etikkaesterin ja dietyylieetterin kanssa useita kertoja rotaatiohaihduttimessa.
15 Saanto: 61 mg [a]= -4,0° (c = 0,5 metanoli).
Esimerkki II
(3-R,5a-R,8a-R) -l-karbonyylimetyyli-2-okso-3-[1- (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]perhyd-rosyklopent[b]atsepiini 20 Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 90 mg:n diastereomeeriä I esimerkistä I (20) reagoida. Saanto: 67 mg, jp: 95-103 °C; [a]*0 : +1,3° (c = 0,6 metanoli).
Esimerkki III
25 (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S )- etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydrosyklopent [b]atsepiini (cis-endo) (1) (3-S,5a-R,8a-R)-l-tert-butoksikarbonyylimetyy-li-2-okso-3-[1 — (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylip r o - 30 pyyli-amino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini
Vastaavasti kuten esimerkissä I (19) annetaan 580 mg:n amiinia esimerkistä I (16) reagoida.
Saanto: 970 mg diastereomeeriseosta, joka erotetaan pyl-väskromatografisesti vastaavasti kuten esimerkissä I (20).
35 Diastereomeeri I eluoidaan ensiksi, sitten diastereomeeri II.
16 86849
Diastereomeeri I: [a]j;0 = -5,8° (CHC13)
Diastereomeeri II: [a]^0 = +7,0° (CHC13).
Diastereomeerillä I tulisi olla lopputuotteen (esimerkin IV yhdisteen) biologisten arvojen perusteella (3-5 R,5a-S,8a-S)-konfiguraatio ja diastereomeerillä II tulisi olla lopputuotteen (esimerkin III (2) yhdisteen) biologisten arvojen perusteella (3-S,5a-R,8a-R)-konfiguraatio.
(2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S )-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino] -per-10 hydrosyklopent[b]atsepiini
Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 360 mg:n diastereomeeriä II esimerkistä III (1) reagoida. Saanto: 251 mg [a] j;0 = +40,6° (metanoli).
^-NMR (CDC13): 2,7 ppm (tripletti, 2H) 15 3,34 ppm (tripletti, 1H) 3,72 ppm (tripletti, 1H) 4,05-4,35 ppm (multipletti, 5H)
Esimerkki IV
(3-R,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S)-20 etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydro- syklopent[b]atsepiini
Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 370 mg:n diastereomeeriä I esimerkistä III (1) reagoida. Saanto: 222 mg [a]*0 = -7,4° (metanoli).
25 1H-NMR (CDC13): 2,7 ppm (multipletti, 2H) 3,21 ppm (tripletti, 1H) 3,6 ppm (tripletti, 1H) 3,96-4,25 ppm (multipletti, 5H).
li i7 86 8 49
Esimerkki V
(3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S) -etoksikarbonyyli-3-fenyy1ipropyy1iamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (trans) 5 (1) (3-S,5a-R,8a-S)-l-tert-butyylioksikarbonyyli- metyyli-2-okso-3-[1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fen y y -lipropyyliamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (trans)
Vastaavasti kuten esimerkissä I (19) annetaan 451 10 mg:n amiinia esimerkistä I (18) reagoida.
Saanto: 811 mg diastereomeeriseosta, joka erotetaan pyl-väskromatografisesti vastaavasti kuten esimerkissä I (20). Diastereomeeri I eluoidaan ensiksi, diastereomeeri#II tämän jälkeen.
15 Diastereomeeri I: [a]*0 = +0,9 (c = 0,94, metanoli)
Diastereomeeri II: [a]j;0 = -22,9° (c = 0,71, metanoli).
Diastereomeerillä I tulisi olla lopputuotteen (yhdiste esimerkistä VI) biologisten arvojen perusteella (3-R,5a-S,8a-R)-konfiguraatio ja diastereomeerillä II tulisi 20 olla esimerkin V (2) mukaisen lopputuotteen biologisten arvojen perusteella (3-S,5a-R,8a-S)-konfiguraatio.
(2) (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1- (S) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]perhyd-rosyklopent[b]atsepiini (trans) 25 Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 194 mg:n diastereomeeriä II esimerkistä V (1) reagoida. Saanto: 85 mg [a]*0 = -8,9° (c = 0,67, metanoli).
1H-NMR (CDC13): 2,87 ppm (multipletti, 2H) 3,32 ppm (multipletti, 1H) 30 3,7-4,0 ppm (multipletti, 2H) 4,05-4,3 ppm (multipletti, mukaanlukien kvartetti, 3H) 4,48 ppm (leveä dupletti, 1H).
ie 86849
Esimerkki VI
(3-R,5a-S,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino]-perhydro-syklopent[b]atsepiini (trans) 5 Vastaavasti kuten esimerkissä I (21) annetaan 245 mg:n diastereomeeriä I esimerkistä V (1) reagoida. Saanto: 114 mg [a]*0 = +37,6° (c = 0,95 metanoli).
^-NMR (CDC13): 2,7-2,95 ppm (multipletti, 2H) 3,26 ppm (multipletti, 1H) 10 3,73-3,66 ppm (multipletti, 2H) 4,08 ppm (multipletti, 1H) 4,22-4,4 ppm (multipletti, 3H).
Esimerkki VII
(3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l-(S)-15 etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipropyyliamino]- perhydrosyklopent[b]atsepiini (trans) (3-S,5a-R,8a-S)-l-tert-butoksikarbonyylimetyyli-2-okso-3-[l-(S)-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipro-pyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini 20 200 mg diastereomeeriä II esimerkistä V (1) liuote taan 20 ml:aan metanolia, siihen lisätään 150 mg rodiumia hiilen pinnalla (5 %) ja hydrataan 50 atmosfäärin vetypai-neessa 20 tunnin ajan 100 °C:ssa.
Saanto: 169 mg [a]*0 = -28,2° (c = 1,4, metanoli).
25 (2) (3,S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l- (S)-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipropyyliamino]-perhydrosyklopent[b]atsepiini 135 mg:n esimerkistä VII (1) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I 30 (21). Etanolipitoisella HCl:llä tehdään hydrokloridi.
Saanto: 87 mg [a]= -17,2° (c = 0,5, metanoli), jp.
170 °C (hajoten).
i9 86849
Esimerkki VIII
(3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S ) -etoksikarbonyyli-n-butyyliamino] -perhydrosyklopent-[b]atsepiini (cis-endo) 5 (1) (3-S,5a-R,8a-R)-l-tert-butoksikarbonyylimetyy- li-2-okso-3 - [ 1- (S ) -etoksikarbonyyli-n-butyyliami-no]-perhydrosyklopent[b]atsepiini 200 mg:n esimerkistä I (16) peräisin olevaa rase-maattia annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I 10 (19) poikkeuksena ainoastaan, että D-2-trifluorimetyyli- sulfonyylioksi-4-fenyylivoihappoetyyliesterin sijasta käytetään D-2-trifluorimetyylisulfonyylioksi-n-pentaanikar-boksyylihappoetyyliesteriä.
Saanto: 310 mg diastereomeeriseosta, joka erotetaan pyl-15 väskromatografisesti silikageelillä vastaavasti kuten esi merkissä I (20). Ensiksi eluoidaan diastereomeeri I, sitten diastereomeeri II.
Diastereomeerillä I on todennäköisesti (3-R,5a-S, 8a-S)-konfiguraatio ja distereomeerillä II on todennäköi-20 sesti (3-S,5a-R,8a-R)-konfiguraatio vastaavasti kuten esimerkissä V (1) m/e = 410.
(2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1- (S)-etoksikarbonyyli-n-butyyliamino]perhydrosyklopent [b] atsepiini 25 130 mg:n diastereomeeriä II esimerkistä VIII (1) annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I (21). Saanto: 90 mg m/e. 354.
Esimerkki IX
(3-R,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S)-30 etoksikarbonyyli-n-butyyliamino]-perhydrosyklopent- [b]atsepiini (cis-endo) 120 mg:n esimerkistä VIII (1) peräisin olevaa diastereomeeriä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä I (21).
35 Saanto: 85 mg, m/e: 354.
20 8 6 8 4 9
Esimerkki X
Jos esimerkissä VIII (1) käytetään esimerkin I (16) "cis-endo"-yhdisteen sijasta esimerkin I (17) "cis-ekso"-yhdistettä tai esimerkin I (18) trans-yhdistettä ja työs-5 kennellään, kuten esimerkissä VIII ja IX on ilmoitettu, niin saadaan yhdiste (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3- [1- (S ) -etoksikarbonyyli-n-butyyliamino] -perhydro-syklopent[b]atsepiini (cis-ekso) ja (3-R,5a-R,8a-R)-di-astereomeeri tai yhdiste (3-S,5a-R, 8a-S)-l-karboksimetyy-10 li-2-okso-3- [ 1— (S )-etoksikarbonyylin-butyyliamino] -perhyd- rosyklopent[b]atsepiini ja (3-R, 5a-S, 8a-R)-diastereomee-ri.
Esimerkki XI
(3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1—(S)— 15 karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -perhydrosyklopent- [b]atsepiini (cis-endo) 277 mg esimerkistä III (2) peräisin olevaa yhdistettä suspensoidaan 4,5 ml:aan vettä. Siihen lisätään 0,465 ml 4 n vesipitoista KOH-liuosta ja annetaan seistä 20 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suodatetaan ja suo- doksen pH saatetaan konsentroidulla vesipitoisella HCl:llä arvoon 1,5. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kui vataan P205:llä.
Saanto: 223 mg, jp: 243-246 °C, [a]p° = +51,5° (c = 1, meta-25 noli).
1H-NMR (DMS0-d6): 2,64 ppm (multipletti, 2H) 3,13 ppm (multipletti, 1H) 3,93 ppm (dd).
Esimerkki XII
30 (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S)- karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -perhydrosyklopent- [b]atsepiini (trans) 200 mg:n esimerkistä V (2) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä XI. 35 Saanto: 125 mg, jp: 209-211 °C [a]*° = -11° (c = 1, metano-li).
2i 868 49 1H-NMR (DMSO-d6): 2,7 ppm (multipletti, 2H) 3,03 ppm (multipletti, 1H) 3,48 ppm (dupletti, 1H) 3,98 ppm (dd, 2H) 5 4,72 ppm (multipletti, 1H) m/e: 533 (M + H* + 2 TMS) silyloinnin jälkeen (TMS = tri-metyylisilyyli).
Esimerkki XIII
(3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S ) -10 karboksi-3-fenyylipropyyliamino] -perhydrosyklopent- [b]atsepiini (cis-ekso) 200 mg:n esimerkistä I (21) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä XI. Saanto: 114 mg.
15 m/e: 533 (M + H+ + 2 TMS) silyloinnin jälkeen (TMS = trimetyylisilyyli).
Esimerkki XIV
(3-S,5a-R,8a-S )-l-karboksimetyyli~2-okso-3-[l-(S)-karboksi-3-sykloheksyylipropyyliamino]-perhydro-20 syklopent[b]atsepiini (trans) 78 mg:n esimerkistä VII (2) peräisin olevaa yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä XI.
Saanto: 40 mg [α]£0 = -12,1° (c = 0,4, metanoli) 25 m/e: 538 (M + H* + 2 TMS) silyloinnin jälkeen (TMS = trimetyylisilyyli).
Esimerkki XV
Vastaavasti kuten esimerkissä XI saadaan a) esimerkin VIII (2), 30 b) esimerkin X (3-S-cis-ekso-diastereomeeri), c) esimerkin X (3-S-trans-diastereomeeri), yhdisteistä seuraavat yhdisteet: a) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1-(S )karboksi-n-butyyli amino] -perhydrosyklopent [b] atsepiini, 35 22 86849 b) (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[1- (S)karboksi-n-butyyliamin]-perhydrosyklopent[b]atsepiini, ja c) (3-S,5a-R-8a-S)-l-karboksimetyyli-2-okso-3-[l- 5 ( S )karboksi-n-butyyliamino] -perhydrosyklopent [b] atsepiini .
Claims (10)
- 86849 23
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten astsepinonijohdannaisten ja niiden fy-5 siologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, cTl -, , ^^N_^TT)NH-CH-(CH2)n -C-X (I) 10 e0*** H co2r3 jossa n = 0 tai 1, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia 15 ja merkitsevät vetyä tai (Ci-C^-alkyyliä, ja X on (Ci-Cg)-alkyyli, (C5-C9 )-sykloalkyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on ( ) I
- 20 V-CH-[CH2] -C-X (II)
- 1. I C02R4 H jossa n, X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R4 ei kuitenkaan ole vety, ja V on nukleofiilisesti substi-25 tuottavissa oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30. o (III) H- C- H C02R3 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, mutta R3 ei kuiten-35 kaan ole vety, ja i) haluttaessa funktionaalisten ryhmien väliaikaista suojaamista varten mahdollisesti liitetyt 24 86 8 49 suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja ii) mahdollisesti ryhmät R3 ja/tai R4 (R3, R4 / H) lohkaistaan hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti vapaan karboksi-ryhmän (vapaiden karboksiryhmien) muodostuessa, tai vai-5 heet i)-ii) suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä; ja tällä tavalla saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi .
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n = 1, R3 merkitsee vetyä, R4 on vety tai etyyli, ja X on fenyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa tähdellä [(*)] merkityillä kiraalisil-la hiiliatomeilla on S-konfiguraatio.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan; l-karboksimetyyli-3-( S) - [ 1 - ( S ) -etoksikarbonyyli-3-f enyy- 20 lipropyyliamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, l-karboksimetyyli-3-( S) - [ 1- (S ) -karboksi-3-fenyylipropyy-liamino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, l-karboksimetyyli-3-( S ) - [ 1- ( S ) -etoksikarbonyyli-butyyli-amino]-2-okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, 25 l-karboksimetyyli-3- (S) - [ 1- (S) -karboksi-butyyliamino] -2- okso-perhydrosyklopent[b]atsepiini, niiden stereoisomeerejä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
- 5. Kaavan (III) mukainen yhdiste 30 I 0 (III) H-c- H C0?R3 35 jossa R3 on vety tai (C1-C6)-alkyyli. 25 86849
- 6. Menetelmä kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 I 0 (III) H-C- H co2r3 10 jossa R3 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 5, tunnettu siitä, että kaavan (XIII) mukainen yhdiste 15 I o H-C - H
- 20 C02R3 hydrataan katalyyttisesti metallikatalysaattoreilla tai antamalla sen reagoida kompleksisten hydridien kanssa. 26 86849
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704661 DE3704661A1 (de) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
| DE3704661 | 1987-02-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880632A0 FI880632A0 (fi) | 1988-02-11 |
| FI880632A7 FI880632A7 (fi) | 1988-08-15 |
| FI86849B FI86849B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86849C true FI86849C (fi) | 1992-10-26 |
Family
ID=6320980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880632A FI86849C (fi) | 1987-02-14 | 1988-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857520A (fi) |
| EP (1) | EP0279350B1 (fi) |
| JP (1) | JP2638034B2 (fi) |
| KR (1) | KR960011376B1 (fi) |
| AR (1) | AR246957A1 (fi) |
| AT (1) | ATE97913T1 (fi) |
| AU (1) | AU610124B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313371C (fi) |
| CZ (1) | CZ280148B6 (fi) |
| DD (1) | DD279877A5 (fi) |
| DE (2) | DE3704661A1 (fi) |
| DK (1) | DK172553B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061531T3 (fi) |
| FI (1) | FI86849C (fi) |
| HU (2) | HU208425B (fi) |
| IE (1) | IE62354B1 (fi) |
| IL (1) | IL85406A (fi) |
| JO (1) | JO1524B1 (fi) |
| MA (1) | MA21181A1 (fi) |
| MX (1) | MX174166B (fi) |
| NO (1) | NO176763C (fi) |
| NZ (1) | NZ223500A (fi) |
| PH (1) | PH25186A (fi) |
| PT (1) | PT86748B (fi) |
| TN (1) | TNSN88010A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA88991B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| MXPA02001694A (es) * | 1999-08-30 | 2002-08-06 | Aventis Pharma Gmbh | Uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina en la prevencion de eventos cardiovasculares. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354146A (en) * | 1967-11-21 | Process for the production of cyclo- pentano omega-oenantholactam | ||
| US4141893A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Decahydrocyclopent[c]azepines |
| ATE18397T1 (de) * | 1981-08-11 | 1986-03-15 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten, sowie die verbindungen zur therapeutischen verwendung. |
| EP0107095B1 (en) * | 1982-09-30 | 1987-09-09 | Merck & Co. Inc. | 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents |
| US4470988A (en) * | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-02-14 DE DE19873704661 patent/DE3704661A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-11 EP EP88101975A patent/EP0279350B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 AR AR88310062A patent/AR246957A1/es active
- 1988-02-11 DE DE88101975T patent/DE3885914D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 AT AT88101975T patent/ATE97913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 JO JO19881524A patent/JO1524B1/en active
- 1988-02-11 ES ES88101975T patent/ES2061531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 PT PT86748A patent/PT86748B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 FI FI880632A patent/FI86849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 JP JP63029043A patent/JP2638034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 DK DK198800724A patent/DK172553B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 AU AU11672/88A patent/AU610124B2/en not_active Ceased
- 1988-02-12 CA CA000558818A patent/CA1313371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 TN TNTNSN88010A patent/TNSN88010A1/fr unknown
- 1988-02-12 US US07/155,595 patent/US4857520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 NO NO880628A patent/NO176763C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 NZ NZ223500A patent/NZ223500A/en unknown
- 1988-02-12 MX MX010408A patent/MX174166B/es unknown
- 1988-02-12 IE IE39088A patent/IE62354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CZ CS88892A patent/CZ280148B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 ZA ZA880991A patent/ZA88991B/xx unknown
- 1988-02-12 MA MA21418A patent/MA21181A1/fr unknown
- 1988-02-12 HU HU8621A patent/HU208425B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 IL IL85406A patent/IL85406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 PH PH36490A patent/PH25186A/en unknown
- 1988-02-12 HU HU88689A patent/HU203727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 DD DD88312878A patent/DD279877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-13 KR KR1019880001437A patent/KR960011376B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
| EP0135349B1 (en) | Condensed seven-membered ring compounds and their production and use | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| HU199842B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| EP0174162A2 (en) | Pharmaceutically active dipeptide derivatives | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US5866571A (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
| US5158970A (en) | Proline derivatives | |
| EP0060668B1 (en) | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| FI86849C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter | |
| US4470986A (en) | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors | |
| US5314885A (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents | |
| AU1619995A (en) | New ylidene compounds and process for their preparation | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| EP0185079A1 (fi) | ||
| US4220791A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| EP0663395A1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| FI81580B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
| EP0187122A2 (de) | 1,3,4-Trisubstituierte Azacycloalkane bzw. Azacycloalkene | |
| HU185953B (en) | Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines | |
| KR800001611B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |