CZ365998A3

CZ365998A3 - Systém pro dodávání látek ústy

Info

Publication number: CZ365998A3
Application number: CZ983659A
Authority: CZ
Inventors: Kimon Ventouras
Original assignee: Novartis Consumer Health S. A.
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 1999-02-17
Also published as: CA2251623A1; ATE247951T1; HUP9903658A2; PL187242B1; CA2251623C; NO984773L; BR9709452B1; TR199802305T2; ES2206709T3; PL329744A1; BR9709452A; CN1159000C; HK1019199A1; WO1997042941A3; CY2497B1; DK0906089T3; NO321608B1; HU224035B1; PT906089E; WO1997042941A2

Description

Systém pro dodávání látek ústy

Oblast techniky

Vynález se týká pomalu se rozpadajících pastilek, které mají příjemné organoleptické vlastnosti, což znamená, že uživatel má příjmený pocit v ústech při jejich cucání, Přidá-ii se do této směsi účinná látka, zejména farmaceuticky účinná látka, získá se systém pro dodávání látek ústy, který uvolňuje účinnou látku pomalu a kontrolovaným způsobem, například s téměř nulovým stupněm uvolňování.

Dosavadní stav techniky

Dodáváni léčiva ústní sliznicí je velmi dobře známým a běžným způsobem podávaní určitých účinných látek pro buď lokální nebo systemické působení. Na trhu jsou již po mnoho let k dostání žvýkací tabletky, pastilky nebo jiné podobné orální dávkové formy. Tyto galenické formy často obsahují rozpustné ředidlo, jako je cukr, laktosa, mannitol nebo sorbitol, a pojivo. Obvykle se přidávají mazadla, příchutě, sladící činidla, ochucovadla a jedna nebo více účinných látek, které ale nezlepšují tabletovací vlastnosti směsi. Tyto formy se rozpouštějí relativně rychle najednou v ústech, buď během několika sekund nebo až do 10 minut, a dodávají do ústní dutiny jak rozpustné, tak nerozpustné účinné látky.

Na trhu jsou také. k dostání žvýkací gumy. Jsou často používány tak, aby zvýšily dobu, po kterou se účinná látka dodává do ústní dutiny, což může být až více než půl hodiny. Avšak tyto formy mají také své nevýhody, přestože jsou populární a použitelné pro některá léčiva, například fluoridové doplňky, nikotin atd. Jednou z velkých nevýhod je to, že se

-2chuť rychle v ústech mění - často pouze po několika minutách žvýkáni - v důsledku rychlého uvolňování příchutí a sladidel, k němuž dochází během žvýkáni. Kromě toho žvýkací guma není šetrná forma podávání léčiva a může být nepříjemné a vyčerpávající žvýkat po dlouhou dobu několikrát denně.

;dstat.

vvna.

Vynález se týká nového systému pro dodávání látek ústy, který umožňuje dodávání rozpustné nebe nerozpustné účinné látky ústní sliznici po prodlouženou dobu. Dodáváni probíhá při kontrolovaném uvolňování během dobv od 15 minut až do 90 minut nebo· i po delší dobu.

Podstatou vynálezu je systém pro formě pomalu se rozpadávejicích past podstatě z (nerozpustné matrice tvořené (a) rozpustného plniva v množství dodáváni látek ústy ilek, který sestává z 'i od 5 0 až do 99 ve v

hmotnostních ceikove směsi, (b) nerozpustného t nerozpustnou nadeuvatsíného f limet vc mého matrici, pelymerη, činidla, které je schopno í cl· popřípadě účinné látky a popřípadě běžných pomocných látek.

Jako rozpustné plnivo ía; se může použit například jakýkoliv cukr nebo sladidlo prosté cukru, například maltitol, xylitol, sorbitol, mannítoi, laktosa, dextrosa, sacharosa nebo řruktosa, nebo jakákoliv jejich směs, například směs xylitolu a sorbitoiu, jako je Xylisorb'. Výhodnými jako rozpustné plnivo (a) jsou maltitol, xylitol, mannitol, dextrosa nebo fruktosa, nebo jakákoliv jejich směs. Zejména výhodným plnivem (a) je maltitol, xylitol nebo mannitol, nebo jakákoliv jejich směs, zejména maltitol nebo xylitol, nebo jakákoliv jejich směs. Dalším výhodným rozpustným plnivem (a) je maltitol, xylitol, sorbitol nebo mannitol, nebo jakákoliv jejich směs.

_ 7 _ ♦ * ·♦· » · • · ♦ • · 4«

Rozpustné plnivo (a) je přítomno výhodně v množství od 50 až do 95, ještě výhodněji v množství víte než 55 až do 55, specielně od 60 až do 50, ještě specielněji cd 70 až do 90 a zejména od 80 až do 90 i hmotnostních celkové směsi.

Jako nerozpustné filmotvorne činidlo (fc;, které je schopno tvořit nerozpustnou matrici, lze použit například pclyakryláty, což znamená homopolymery něho kopolymery alkylesterú, zejména methylesterů a ethylesterů, ale také například substituovaných alkylesterú, jako jsou dimethylaminoethylestory, akrylové kyseliny a/nebo methakrylové kyseliny, například produkty Eudragit”, jako jsou Eudragit' 3, Eudragit' NE, Eudragit' Ξ nebo Eudragit'* L, od firmy Rcehm Pharma GmbH, Darmstadt (Německo) . Dalšími nerozpustnými filmctvcrnými činidly jsou například ethylcelulosa, například produkty Aquacoat', jako je Aquacoat ECD 30 od firmy EMC Ccrp., Rhiladelphia (OSA), polyvinylchlorid, acetat celulcsy, acecat-ftalat ctiulosy nebo šelak. Jako nerozpustné filmotvcrné činidlo (b) lze také poučit směsi více než jedné z uvedených látek.

Výhodnými nerozpustnými filmotvornymi činidly (b; jsou polyakrvláty a zejména takové polyakrylafy, které jsou ve formě vodné disperse, například Eudragit' NE 30D.

Nerozpustné filmotvorne činidlo (b) je obvykle přítomno v množství od 0,5 až do 30, zejména od 0,5 až do 24 a obzvláště cd 3 až do 10 % hmotnostních celkově směsi.

Při přípravě systému pro dodáváni látek ústy podle vynálezu se nerozpustné filmotvcrné činidlo (b), které je schopno tvořit nerozpustnou matrici, aplikuje například jako vodná disperse (pseudolatex) nebo· jako nevcdná disperse (za použití organického rozpouštědla) nebe místo dispersí jako vodný nebo nevodný roztok, popřípadě v pevné formě.

Aby se předešlo nedorozuměni, filmotvorne činidlo (b) se zde používá ne jako činidlo tvořící jakýkoliv film nebo povlak, ale je důkladně smíšeno s ostatními složkami za vzniku nerozpustné matrice, to je pastilky.

··· ·*·

-444 4 · · 4 • 4 · · • ·>· 4 ·

4 ·

4· *·

Jako nadouvatelný polymer (c) lze použit jakýkoliv přírodně se vyskytující nebo synteticky připravený nadouvatelný polymer, který je z toxikologíckého hlediska přijatelný. Jako příklady těchto použitelných nadouvateiných polymeru lze uvést xanthanovou gumu, guarovou gumu, alginovou kyselinu nebo její sůl, jako je alginát sodný, pektiny, polyvinylalkchol, polysacharidy, například dextrany, a nadouvatelne celuicsové deriváty, jako je sodná nebo vápenatá sul karboxymethylcelulosy, například z řady Methocel' cd firmy Dow chem., Midland (USA), hydroxyethylcelulosa, například Klucelú, nebo hydroxypropylcelulosa. Jako nadouvatelný polymer (c) lze také použít směsi více než jedné z výše uvedených látek.

Výhodnými nadouvatelnými polymery (c) jsou xanthanová guma, guarová guma, kyselina algincvá nebe jeji soli, jako je aiginát sodný, a nadcuvatelné deriváty celuicsy, jako je sodná nebo vápenatá sul karbcxymethyiceiuicsy, hydroxypropyimethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa nebo hydroxyprogylcelulosa.

Zejména výhodným nadouvatelným polymerem (c) je xanthanová guma.

Jadouvatelný polymer (c) :VVXU ;ri temen v mne vi od

0,5 až do 30, zejména od 0,5 až dc 24 a obzvláště od 3 '-i hmotnostních celkové směsi.

Účinnou látkou (d) je například farmaceuticky účinná látka. Může jí být jakákoliv látka ze třídy farmaceuticky účinných látek, které lze podávat orálně nebo ústní sliznici. Farmaceuticky účinnými látkami jsou také například nikotin a jeho soli a jeho deriváty používané jako prostředek pro odvykání kouření. Jako farmaceuticky účinné látky, které přicházejí v úvahu, lze uvést například nikotin a jeho scii a jeho deriváty, například nikotintartarát nebo nikotinpolacrilex (což je pryskyřičný komplex obsahující nikotin, například 10 nebo 20 % hmotnostních nikotinu), zejména nikotintaratrát, dále hormony, například melatonin, fluoridové doplňky, například * * ··· • · · · · » _5- ··· ··· ··· ··· ·· ·· fluorid sodný nebo jiné fluoridové soli, lokální desinfekční prostředky, například benzoxoníumchlorid, chlorhexidín nebo benzalkoniumchlorid, lokální anestetika, například lidokain, benzokain, novokain nebo nuperkain, analgetika a/nebo protizánětlivé činidla, například acetylsalicylová kyselina, diclofenac, paracetamol, nebo ibuprofen, antacida, antiemetika, činidla proti zubnímu povlaku, činidla proti aftám, antagonisty H;-receptorů, například ranitidin nebo cimetídm, přípravky obsahující bakterie, zejména bakterie vybrané z rodu lactobacillus a/nebo bifidobakterií, antibiotika, anorektika, antiasthmatika, antídiuretika, antimigrénové prostředky, antispastika, sedativa, antihyperaktivitní činidla, sedativa, antihistaminika, látky snižující překrvení, betablokátory a jejich kombinace.

Popřípadě přítomné obvyklé pomocné látky (e; jsou známé ze stavu techniky a jsou to mazadla, příchutě, vůně, sladidla, barviva, pufrovací činidla, okyselovací činidla, ředidla, ochranné látky, látky usnadňující klouzání, například oxid křemičitý, a podobně.

Systém pro dodávání látek ústy podle vynálezu umožňuje kontrolované rozpadání pastilky v ústečtí následkem cucáni, aniž by se pastilka rozpadla, spolu s příjemnými organoleptickými vlastnostmi a téměř nulovým stupněm uvolňováni účinné složky. Výraz téměř nulové uvolňování znamená, že závislost doby uvolňování je lineární (viz obr. 1, který uvádí diagramy uvolňování nikotinu z různých formulací pastilek po testu cucání u průměrného počtu (n=6) zdravých dobrovolníků, kde na ose x je vynesena doba v minutách a na ose y jsou vynesena procenta uvolňováni, přičemž trojúhelníček znamená formulaci 1, n=6, tečka znamená formulaci 2, n=6, kosočtvereček znamená formulaci 3, n=6 a čtvereček znamená formulaci 4, n=5).

Připravuje-li se systém pro dodáváni látek ústy pouze ze směsi rozpustného plniva (a) s nerozpustným filmotvorným činidlem (b) , tedy bez nadouvatelného polymeru (c), získají se • t

-6φφ φφ · »· · • * φφφφ φ 4 « ΦΦΦΦ Φ « Φ ΦΦΦ φΦ« · * Φ Φ· Φ Φ pastilky, které sice mají prodloužené uvolňování, ale mají také nepříjemné organoleptické vlastnosti. Specielně během cucání zůstává nerozpustné filmotvorné činidlo v ústech jako nerozpustné vlákno, které má nepříjemnou chuť a konsistenci.

Připravuje-li se systém pro dodávání látek ústy pouze ze směsi rozpustného plniva (a) s nadouvatelným polymerem (c) , tedy bez nerozpustného filmotvorného činidla, lisováním, získají se pastilky, které mají prodloužené uvolňování, ale které způsobují nepříjemný pocit nadouvání a gelovatění v ústech. Kromě toho tyto pastilky jsou snadno rozpadatelné v uštech a jsou velmi ovlivněny cucáním, což se často projeví během prvních 10 minut po podání pastilky.

Naopak pří cucání pastilek podle vynálezu nadouvatelný polymer (c) bobtná pouze na povrchu vlhké pastilky. Malé kousky nadouvazelnéhe polymeru (c) (to je gelovacího činidla) se rozpadají s povrchu pastilky spolu s nerozpustným filmotvorným činidlem (b) . Směs rozpadlých částic (c) a (b) není v ústech vnímateiná. Velikost rozpadatelné pastilky se zmenšuje, avšak její tvar zůstává nezměněn až do konce cucání. Jinými slovy rozpadatelné pastilka se neláme až do té doby, až je nakonec úplně rozpadlá a rozpuštěná. Kromě toho, jak bylo již uvedeno vyse, uvolňováni z pastilky je téměř konstantní (nulový stupeň uvolňování). Tyto závěry byly potvrzeny při provádění sacích testů, které byly prováděny u zdravých dobrovolníků (víz obr. i, zejména formulace 1 a 2).

Nové orální nadouvateíné dávkové formy podle vynálezu lze tormulcvat tak, aby byly více nebo méně pomalu rozpadatelné v ústech podle požadovaného diagramu uvolňování (srovnej obr. 1, formulace L a 2) . Pomaleji se rozpadající pastilka se získá tehdy, jestliže se množství nerozpustného filmotvorného činidla (b) , například polyakrylátové disperse, a/nebo množství nadouvatelného polymeru (c) , například xanthanové gumy, zvyšuj e.

-7• » » · »* φ « · Φ Φ I ’

Φ · * <

Φ· * φφφ ^ο

Tak byle s překvapením zjištěno, že směs tří hlavních složek (a_;, (b; a (c) poskytuje pastilky s kontrolovaným uvolňováním 1) se zlepšeným zpožďovaným uvolňováním způsobeným rozpadáním a difusi, 2) s téměř nulovým stupněm uvolňování (viz obr. 1, formulace 1 a 2), a 3) s příjemnými organcleptickýmr vlastnostmi.

Pomalu se rozpadávatalné pastilky nesmí být zaměňovány s tvrdými cukrovinkami (jako bonbóny), které jsou tvrdé, neccotaj obsahují zkapalněné cukry, jako je a onvy-ci’ kukuřičný sirup.

Systém pro dodáváni látek ústy podle vynálezu lze připravovat několika různými výrobními postupy, například 1) tradičním vlhkým granulačním postupem smícháním všech složen a na s -ecnvm šovanim, neoc

2' dvoustupňovám postupem sestávajícím z granulačního stupně pouze některých složek, po kterém následuje- přidání dalších složek, například účinné látky, v externí fázi (viz formulace 1, 2, 3 a 5) a následné lisováni, nebo přímým Lisováním bez granulačního stupně (viz formulace

Všechny uvedené postupy mají společný konečný lisovací postup. Tak se v zásadě pastilky podle předloženého vynálezu výhodně připraví lisováním směsi složek (a), (b), (c) , (d) a

Následující příklady předložený vynález blíže objasňuji, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.

?řiklady proveaení vynálezn

Formulace 1: Složení (pro 1000 pastilek):

nikotintartarát dihydrát ma 11 i t o 1 hydrogenuhličitan sodný

3, 07 g 880,0 g

20,0 g • « «9 * * · · · * * 0 0 · · » · • 0 · 0 «00**0 0 0 « 0* · 0 0 «0« ·*· 90* r»· »· ·

poiyakrvlátová disperse 301	50,0 g (suchá hmota)
xanthanová guma	40,0 g
koloidní bezvodý oxid křemičitý	15,0 g
stearát hořečnatý	20,0 g

3,07 g 3 3 0, 0 g 40,0 g

7Q,0 g (suchá hmota)

0, 0 g 15, 0 g 30,0 g 3,0 g 5, 0 g 20,0 g si maititoi, bezvodý uhličitan no oxidu křemičitého. Tato směs

Výrobní postup:

Ve fluidní vrstvě se smísí maititoi, uhličitan sodný a 2/3 koloidníhc bezvodého oxidu křemičitého. Tato směs se granuluje s polyakrylátovou dispersi za použiti granuiace v protiproudné fluidní vrstvě. Suché granule se smísí s nikotintartarátem, xanthanovou gumou, zbylou 1/3 koloidního bezvodého oxidu křemičitého a stearátsm horečnatým. Tato směs se vylisuje za vzniku 15 mm bikonvexních kulatých pastilek s hmotností asi 102 3 mg.

Formulace 2: Složení (pro 1000 pastilek}:

nikotintartarat dihvdrát malt itol bezvodý uhličitan sodný pcíyakrylatova disperse 30% xanthanová guma koloidní bezvodý oxid křemičitý máta peprná levomenthol sodná sůl sacharmu stearát hořečnatý

Výrobní postup:

Ve řiuidní vrstvě se smi sodný a 2/3 koloidníhc· bezvodé: se granuluje s polyakrylátovou dispersí za použití granuiace v protiproudné fluidní vrstvě. Suché granule se smísí s nikotintartarátem, xanthanovou gumou, zbylou 1/3 koloidního bezvodého oxidu křemičitého, levomentholem, mátou peprnou,

-9«· · ·«· ··» ·*· ··· sodnou solí sacharinu a stearátem horečnatým. Tato směs se vylisuje za vzniku 15 mír. bik.onvexn.ich kulatých pastilek s hmotností asi 1126 mg.

Formulace 3: Složení (pro 1000 pastilek):

nikotintartarát dihydrát	3,07 g
xylitol	330,0 g
bezvodý uhličitan sodný	4 0, 0 g
polyakrylátová disperse 301	50,0 g (suchá
xanthanová guma	4 0,0 g
koloidní bezvodý oxid křemičitý	15,0 g
skořicová příchuť	15,0 g
sodná sůl sacharinu	5,0 g
stearát hořečnatý	20,0 g

Výrobní postup:

Ve fluidní vrstvě se smísí xylitol, bezvodý uhličitan

sodný a 2/3	koloidního bezvodéhc	: oxidu	křemič	lt	ého. Tato směs
se granuluje	s polyakrylátoveu d	ispe rs i	za pou		.ti granulace v
protiprcudné	fluidní vrstvě.	Suché	granul		se smísí s
uikotintarta	rátem, xanthanovou	gumou,	zbylou		1/3 koloidního

bezvodého oxidu křemičitého, skořicovou příchuti, sodnou solí sacharinu a stearátem horečnatým. Tato směs se vylisuje za vzniku 15 mm bikonvexních kulatých pastilek s hmotností asi 1068 mg.

Formulace 4: Složení (pro 1000 pastilek):

nikotintartarát dihydrát	3,07 g
XylisorfcČ (směs xylitolu a scrbitolu)	850,0 g
bezvodý uhličitan sodný	40,0 g
Eudragit S-100*¹	100,0 g
xanthanová guma	40, 0 g
koloidní bezvodý oxid křemičitý	5, 0 g

10• · » 4 » 1 • · máta peprná levomenthol sodná sůl sacharinu stearát hořečnatý

0,0 g 3,0 g 5, 0 g

20,0 g

Výrobní postup;

Všechny složky kromě stearátu horečnatého se smísí a prošijí se zařízením Frewitt se sítem o velikosti otvorů 0,63 mm. Přidá se stearát hořečnatý a misí se po dobu 5 minut. Tato směs se vylisuje za vzniku 15 mm bikonvexních kulatých pastilek s hmotností asi 1096 mg.

Formulace 5: Složení (pro 1000 pastilek):

nikotintartarát dihydrát maltitol uhličitan sodný hydrogenuhličitan sodný polyakrylátová disperse 30¾ xanthanová guma koloidní bezvodý oxid křemičitý levomenthol olej z máty peprné aspartam stearát hořečnatý

3,07 g 330,0 g

10,0 g 20,0 g

50,0 g (suchá hmota) 40,0 g 15, 0 g

3,0 g

5,0 g

10,0 g 20,0 g

Výrobní postup;

Ve fluidní vrstvě se smísí maltitol, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a 2/3 koloidního bezvodého oxidu křemičitého. Tato směs se granuluje s polyakrylátovou dispersí za použití granulace v protiproudné fluidní vrstvě. Suché granule se smísí s nikotmtartarátem, xanthanovou gumou, zbylou 1/3 koloidního bezvodého oxidu křemičitého, stearátem hořečnatým, levomentholem, olejem z máty peprné a aspartamem.

-119 ··

Tat<

pas;

sm.es se vylisuje za vzniku 15 mm bikonvexních kulatých ilek s hmotností asi 1056 mg.

• · «9 ·

· * • ·

999 9«9

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY b « 9 > 9 · 9 «9 9 9 9

9 9 9

99 «9

1. Systém prc dodávání látek ústy ve formě pomalu se rozpadávajících pastilek, vyznačuj ící tím, že sestává v podstatě z dobře promísené směsi ía' rozpustného plniva v množství od 50 až do 99 % hmotnostních celkové směsi, přičemž toto plnivo je vybráno ze skupiny zahrnující maltitol, xylitol, sorbitol, mannitol, laktosu, dextrosu, sacharosu, fruktosu a jakoukoliv jejich směs,

..O; nerozpustného filmctvorného činidla, ktere je schopno tvořit nerozpustnou matrici, přičemž toto mlmctvcrné činidlo je vybráno nerozpustní zahrnuj ícj skupiny pclyakryláty, ethyicelulosu, polyvinylchlorid, acetát celulosy, acetát-ftalát celulosy, šelak a jakoukoliv jejich směs, (c) nadouvatelného poloměru, vybraného ze skupiny zahrnující xanthanovou gumu, guarovou gumu, alginovou kyselinu nebo její sůl, pektiny, polyvinylalkohol, polysacharidy, nadouvatelné deriváty celulosy a jakoukoliv jejich směs, uď,¹ popřípadě účinné látky a íeí poofioacé céžnvch pomocných látek.
2. Pastilka podle nároku 1, vyznačující se tím, sestává v podstatě z (a) rozpustného plniva v množství od 50 až do 99 % hmotnostních celkové směsi, přičemž toto plnivo je vybráno ze skupiny zahrnující maltitol, xylitol, mannitol, dextrosu, fruktosu a jakoukoliv jejich směs, (b) nerozpustného filmotvornehc činidla, které je schopno tvořit nerozpustnou matrici, ořičemž toto fiímotvorne činidlo je vybráno ze skupiny nerozpustné zahrnuj ící polyakrylaty, ethyicelulosu, polyvinylchlorid, acetát celulosy, acetat-ftalát celulosy, šelak a jakoukoliv jejich směs,

44 «· »· ** · · · ♦ • 4 * 4 · · · * _φ * 4 9*4444 4
4 4 · · 4 4 4 •44 444 ··· ··· ·· ·· (c) nadcuvatelného polymeru, vybraného ze skupiny zahrnující xanthanovou gumu, guarovou gumu, skinovou kyselinu nebo její sůl, nadouvatelný derivát celulosy vybraný ze skupiny zahrnující sodnou nebo vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, hydrcKypropylmethylceluicsu, hydroxyethylcelulosu a hydroxy-

propyicelulcsu a jakoukoliv jejich směs, (d.¹ popřípadě účinné látky a (e) popřípadě běžných pomocných látek. 3. Pastilka podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u jící se tím, že rozpustné plnivo je vybráno ze s kupiny zahrnující maítitol, xylitol, mannitol a j akoukoliv jejich

směs.

4. Pastilka podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v y z n ač u jící se tím, že nerozpustným fiImotvorným činidlem (b) , schopným tvořit nerozpustnou matrici, jsou polyakryláty.
5. Pastilka podle nároku 1, vyznačují tím, že sestává v podstatě z fa) rozpustného plniva v množství cd 50 až hmotnostních celkové směsi, přičemž toto rozpustné vybráno ze skupiny zahrnující maltítol, xylitol a c i se do 99 % plnivo je jakoukoliv jejich směs, (b) nerozpustného filmotvorného činidla, které tvořit nerozpustnou matrici, přičemž toto filmotvorné činidlo je tvořeno polyakryláty, je schopno nerozpustné (c) nadcuvatelného polymeru, kterým je xanthanová guma, (d) popřípadě účinné látky a ;e) popřípadě běžných pomocných látek.
6. Pastilka podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vy značující se tím, že rozpustné plnivo (a) je

99 9 • 9 1

9« 99

-14*99 999 přítomno v množství od 5C až do 55 i hmotnostních celkové směsi.

Ί. Pastilka podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že rozpustné plnivo (a) je přítomno v množství více než
7G až do 95 3 hmotnostních celkové směsi.
8. Pastilka podle které značující se t přítomno v množství více než směsí.

kcliv z nároků 1 až 5, v y m , že rozpustné plnivo (a) je až dc 95 * hmotnostních celkové
9. Pastilka podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v y značující se tím, že je přítomna složka (d) a znamená alespoň jednu farmaceuticky účinnou látku, kterou lze podávat orálně nebo ústní sliznicí.
10. Pastilka podle nároku 9, vyznačující setím, že složkou (d; je nikotin nebo jeho sul nebo jeho derivát.
11. Pastilka podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že složkou (d) je nikotmtartaráz.
12. Pastilka podle nároku 9, vyznačující se tím, že složka (d) je vybrána ze skupiny zahrnující fluoridový doplněk, melatonin, směs benzoxoníumchloridu a lidokainu, antacidum, antiemetikum, analgetikum a činidlo proti zubnímu povlaku.

13. Použití prostředku, který sestává v podstatě z dobře promisené směsi

-15- • • a • * a aa t a ·· a • * a · 9 a (a) rozpustného plniva v množství od 50 až dc 99 ¾ hmotnostních celkové směsí, (b) nerozpustného řilmotvorného činidla, ktere je schopno tvořit nerozpustnou matrici, (c) nadouvatelného polymeru, (d) popřípadě účinné látky a (e) popřípadě běžných pomocných látek jako systému pro dodávání látek ušty ve rozpadající pastilky. ř o rmě- per ia. se 14. Použití prostředku, který sestává v pcds* c θ z dobře promísené směsi (a) rozpustného plniva v množství od 5 0 až do 99 ě hmotnostních celkové směsi, (b) nerozpustného filmotvorneho činidla, které j - schopno

tvořit nerozpustnou matrici, (c) nadouvatelného polymeru, (d) popřípadě účinné látky a (e) popřípadě běžných pomocných látek pro přípravu systému pro dodávání látek ústy ve formě porna rozpadající pastilky.