[go: up one dir, main page]

CZ339397A3 - Farmaceutické přípravky pro modulaci lidské sexuální odpovědi - Google Patents

Farmaceutické přípravky pro modulaci lidské sexuální odpovědi Download PDF

Info

Publication number
CZ339397A3
CZ339397A3 CZ973393A CZ339397A CZ339397A3 CZ 339397 A3 CZ339397 A3 CZ 339397A3 CZ 973393 A CZ973393 A CZ 973393A CZ 339397 A CZ339397 A CZ 339397A CZ 339397 A3 CZ339397 A3 CZ 339397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phentolamine
vasodilator
tablet
methanesulfonate
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ973393A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294350B6 (cs
Inventor
Fred Lowrey
Original Assignee
Zonagen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zonagen, Inc. filed Critical Zonagen, Inc.
Publication of CZ339397A3 publication Critical patent/CZ339397A3/cs
Publication of CZ294350B6 publication Critical patent/CZ294350B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Oblast techniky «I
V
Žádost je zaměřená na zlepšené prostředky pro oběhu člověka tak, aby se modulovala ha přání lidská
sexuální odpověďDosavadní stav techniky
- Lidská sexuální odpověď jak mužů, .tak žen, plyne z komplexní souhry psychologických, hormonálních a dalších fyziologických vlivů. Jedna důležitá stránka lidské sexuální odpovědi, která je společná mužům i ženám, je erektiiní odpověď, která sama vyplývá ze' souhry mezi“ autonomním nervovým systémem, endokrinním a oběhovým systémem.
Selhání erektiiní odpovědi je nejběžnější u mužů a řadí se k impotenci.
Impotence je neschopnost samce dosáhnout nebo udržet erekci penisu dostatečnou pro vaginální penetraci a pohlavní styk.
Při pokusech léčit impotenc i byly vyzkoušeny početné přístupy. Tyto přístupy zahrnují použití externě nebo interně implantované, protézy penisu. (Viz např. patent Spojených Států č- 5 065 744,
Zumanowsky). Při pokusech léčit impotenci byla také použita celá řada léků a způsobů podávání léčiv. Například patent
Spojených Států č. 3 943 246, Stúrmer, zakládá léčbu impotence u mužů na bukálhím a perorálním podávání oxytocinu v denní dávce 300 až 1500 mezinárodních jednotek nebo desamino-oxytocinu v denní rozdělené dávce 150 až 250 I.U.
Patent uvádí, že bukální podávání 100 I.U. třikrát denně po dobu 14 dnů mělo za následek zlepšení impotentia erectionis u 12 ze 16 léčených pacientů.
Patent Spojených Států č. 4 530 920, Nestor et al-, navrhuje možnost, že podávání nonápeptidových a dekapeptidovýčh analogů agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon může být použitelné při indukci nebo zvýšení sexuálního chování nebo léčbu impotence nebo frigidity. Nestor et al. navrhují četné cesty podání analogů včetně ·· bukální, subl ingvální, perorální., parenterální, (včetně subkutánního, intramiiskulárního a intravenóžního podávání), rektální, vaginální a další.
Patent Spojených Států č. 4 139 617, Grunwell et al . , navrhuje bukální a další cesty podávání' 19-oxo-androst-5-enů pro endokrinně zprostředkované zvýšení libida u lidí.
Patent Spojených Států č. 4 863 911, Anderson et al.. uvádí způsoby léčení sexuální dysfunkce u savců za použití biologicky oxidovátélného estrogenového derivátu pronikajícího hematoencefalickou bariérou, Jeden z údajných cílů vynálezu ftndersona et al- je léčení psychologické impotence u samců. Výsledky testů ukazovaly, že léky použité v této studii stimulovaly chování vedoucí k páření, zavedení penisu do vaginy, a latenci při páření u kastrovaných krys.
Několik publikací navrhovalo pro léčení impotence u mužů použití různých vazodilátátorů. Pokusy využít vazodilatátory pro léčbu impotence byly inspirovány faktem, že u významného procenta případů impotence byl pozorován vaskulogenní původ, tj, impotence vyplývala z vaskulární insuficience.
Voss et al., patent Spojených Států č. 4 801 587, podaný 31. ledna, 1989, uvádí použití masti obsahující vazodi1atátor a nosič pro lokální aplikaci na penis impotentních mužů- Patent Vosse et al. také popisuje aplikaci takové masti do uřetry penisu za použití katétru, a také vícekrokouý režim pro aplikování vazodilatátoru do kůže pénisu. Navíc Voss et al.. navrhuje chirurgické odstranění části fibrózního obalu obklopujícího corpora cavernosum, a tím usnadnění penetrace masti obsahující vazodilatátor do corpora cavernosum. Vazodilátátory navrhovaně pro'použití Vossem et al zahrnu jí papaverinr hydralazin, nitroprusid sodný, fenoxybenzanrin a fentolamin. Patent Vosse et al. avšak neuvádí žádnou informaci týkající se aktuální účinnosti navrhovaných léčení nebo povahu odpovědi na taková léčení.
Patent Spojených Států č- 4 127 118, Látorre, popisuje léčení mužské impotence přímou injekcí vazodilatačních léků do corpus cavernosum a corpus spongiosuro penisu za použití injekční stříkačky a jedné nebo více subkutánních jehel- Konkrétněji patent Latorra navrhuje intrakavernózní a intraspongiózní injekci sympatomimetických aminů jako je nylidrin hydrochlorid, adrenergní blokující přípravky jako je tolažolin hydrochlorid a přímo působící • ♦ • · vazoďi látátory jako je isoxsuprin hydrochlorid a nikotinyl alkohol .·
Brindley, G-S. CBr. J. Pharmac. 87: 495-500, 1986) ukázal, že při přímé injekci do corpus cavernosum za použití subkutánní jehly, způsobily určité léky povolující hladké svalstvo včetně fenoxybenzami nu, íentolaminu, thymoxaminu, imipraminu, verapamilu, papaverinu a naft 1’drof uryl u erekci. V této studii bylo pozorováno, že injekce příslušné dávky fenoxybenzaminu nebo papaverinu je následována neochabující erekcí trvající hodiny- Injekce dalších studovaných léků navodily erekci trvající od 11 minut do 6,5 hodinyZorgniotti et al., J. Urol. 133= 39-41 (1985) dokázali, že intrakavernózní injekce kombinace papaverinu a fentolaminu může mít za následek erekci u jinak impotentního muže. Podobně Althof et al. J. Sex Marital Ther. 17(2)= 101-112 (1991) publikovali, že intrakavernózní injekce papaverin hydrochloridu a fentolamin methansulfonátu měla za následek zlepšenou erektilní schopnost u 84 % injikovaných pacientů. Avšak v této studil bylo 57 % odpadlíků, u 26 pacientů se vyvinuly fibrotické uzlíky, u 30 % pacientů se objevily abnormální hodnoty jaterních funkcí a u 19 X pacientů podlitiny.
Další studie popisující intrakavernózní injekce léků za použití subkutánních jehel pro léčbu impotence zahrnují: Brindley, J. Physiol. 342= 24P (1983), Brindley, Br. J. Psychiatr. 143: 312-337 (1983), Virag, Laneet 11=978 (1982) a Virag, et al., Angiology 35= 79-87 (1984).
Zatímco intrakavernózní injekce může být užitečná · · pro navožení erekce u impotentního muže, technika má četné nedostatky. Zjevné nedostatky zahrnují bolest, riziko infekce, nepohodlí a interferenci se spontaneitou sexuálního aktu. Při použití injekčních metod se také projevuje jako potenciální problém priapismus (prodloužená a jinak bolestivá erekce). Viz např. Brindley (1986). Další problém vznikající v některých případech iritrakavernózní injekce zahrnuje tvoření fibrotických leží v penisu. Viz napřCorriere et al. , J. LJrol . 140= 615-617 (1988) a Larseň et -al., J. Urol. 137- 292-293 (1987).
Fentolamin, u kterého byl prokázán potenciál navodit erekci při intrakavernózní injekci, byl také podáván perorálně, aby se testovaly jeho účinky u mužů, kteří mají nespecif ickou erektilní insuficienci (Gvinup, Άηη. Int. tted.
15.. července 1988, .162-163). V této studii 16 pacientů užívalo buď placebo nebo perorálně podávanou dávku 50 mg fentolaminu. Jedenáct ze 16 pacientů (včetně tří pacientů léčených placebem) pozorovalo lehké zduření, lépe odpovídalo na sexuální stimulaci, á tito pacienti byli schopni dosáhnout erekce dostatečné pro vaginální penetraci při pokusu o pohlavní styk po 1,5 hodině čekání.
Sonda et al-, J. Sex & tíarital Ther. 16(1)= 15-21 publikovali, že užívání yohimbinu mělo za následek subjektivní zlepšení erektilní schopnosti u 38 % léčených impotentních mužů, ale pouze 5 % léčených pacientů bylo úplně spokojerioZorgniotti et al,, PCT/US94/09048, popisuje pro modulaci lidské sexuální odpovědi podávání různých druhů • ♦ vazodilatátorů včetně fentolamin methansulfonátu sliznicí.
Pro pozadí vynálezu je zajímavý popis patentu Spojených Států č. 4 885 173, Stanley et al-, který uvádí způsoby podávání léků majících kardiovaskulární nebo renálně vaskulární aktivitu při použití tvrdých bonbonů usnadňujících absorbci léků sliznicí úst, hltanu a jícnu. Patent Stanleyho et al- navrhuje, že velký počet léků podávaných formou tvrdých bonbonů může zlepšit kardiovaskulární funkci, včetně léků projevujících přímé vazodi1ataČní účinky, včetně blokátorů kalciového kanálu, β-adreňergních blokátorů, blokátorů . serotoninového receptorů,. blokátorů angíny, dalších antihypertenživ, kardiotonik a přípravků, které zlepšují renálně vaskulární íunkci.
Patent Spojených Států č. 5 059 603, Rubín, popisuje lokální podávání isoxsupřiňu á’ kafeinu’ na penis a nitroglycerinu a kaféinu spolu s vhodným nosičem pro léčbu impotence.
V oboru. trvá potřeba účinného prostředku pro modulaci lidské sexuální odpovědi, a zejména pro zvýšení
I1 *' erektilní schopnosti u mužů trpících impotencí. Ideálně by takový prostředek měl být jednoduchý a pohodlný pro používání, nevyžadoval by trvalé dávkování nebo dokonce mnohanásobné dávky k tomu, aby se dosáhly žádoucí výsledky, byl by neinvázivní a umožnil by předpovědět rychlý začátek erekce na přání a jako odpověď na normální sexuální stimulaci.
Všechny odkazy uvedené v této specifikaci jsou
• · • ·· • · • •
• · Ml • · • • · • «
• · • · • • • • ··· • •
« · • • • • • •
·· ··· ·« ··· ··
zahrnuty do odkazů jako celek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje zlepšené prostředky pro modulaci lidské sexuální odpovědi u lidí podáváním vazodilatačního přípravku do oběhu v množství účinném zvýšit krevní přítok do genitálií. Podle vynálezu je poskytnuta modulace mužské a ženské lidské sexuální odpovědi na přání podáváním účinného vazodilatačního množství přípravku v perorálním prostředku. Vazodilatační přípravky použitelné v předkládaném vynálezu zahrnují, ale neomezují se. na, skupinu skládající se z fentolamin methansulfonátu.
fentolamin hydroch1or i du, fenoxybenzaminu, yohimbinu, organických nitrátů (např.
nitroglycerin), thymoxaminu, imipraminu verapamilu, isóxsuprinú, ’ ňaftidrofury1U7 tólazolinu papaverinu. Nyní preferovaný vazodilatační přípravek je fentolamin methansulfonat. Preferovaný perorální současnosti obsahuje kombinaci vazodilatačního přípravku v rychle se rozpouštějící tablete.
Preferované rychle se rozpouštějící tablety mají dobu rozpadu od 1 minuty do 10 se rozpouštějící tablety, minut. Nejvíce se preferují rychle které mají dobu rozpadu kratší než jedna minuta. Preferované perorální dávky fentolamin methansulfonátu v prostředcích předkládaného vynálezu jsou od 5 mg do 80 mg.
Předkládaný vynález je také zaměřen na vazodilatační prostředky zahrnující kombinaci vazodilátátoru a žvýkatelné tablety.
Předkládaný vynález je specificky směrován ke zlepšeným způsobům pro léčbu mužské impotence podáváním vazodi-latačňí.ho přípravku v množství účinném zvýšit krevní přítok do penisu, kde je perorálním podáním vazodilatátoru umožněna erektilni schopnost na přání.
Výhodně množství vazodilatačního přípravku použitého v praxi vynálezu pro léčení mužské impotence účinně zlepší
t.
erektilni schopnost po dobu od 1 minuty do 60 minut po podán í př ípravku.
Vynález je také specificky zaměřen ke způsobům pro modulaci excitační fáze a fáze plateau ženské, sexuální odpovědi na přání perorálním podáním účinného množství vazodilatačního přípravku.
Způsoby pro přípravu předkládaného vynálezu jsou také použitelné sexuálního styku na základě schopnosti modulovat sexuální odpověď u samců i samic.
Předkládaný vynález je také zaměřen na použití léku, který má vazodilatační aktivitu, pro výrobu léčiva pro perorální podávání, aby se ná přání modulovala sexuální odpověď u Člověka a konkrétně se zlepšila eřektilní schopnost jako odpověď na sexuální stimulaci. Vazodilatační léky použitelné pro výrobu léčiva zahrnují; ale neomezují se na, fentolaráin methanšulfonát, fentolamin hydrochlorid, fenoxybenzamin, yóhimbin, organické nitráty, thymoxamin, imipramín, verapamil, isoxsuprin, naftidrófuryl, tolazolin a papáverin.
Četné další výhody předkládaného vynálezu budou zjevné z následujícího detailního popisu vynálezu včetně doprovodných příkladů a připojených patentových nároků Lidská sexuální odpověď u mužů i žen znamená ’ komplexní souhru mezi endokrinními, neurologickými a psychologickými složkami, které mají za následek určité fyziologické a anatomické odpovědi u mužů i
Ačkoliv jsou zjevné rozdíly v sexuální odpovědi mezi muži a ženami, společnou stránkou sexuální odpovědi je erektilní odpověď. Erektilní odpověď u obou, mužů i žen, je výsledkem překrvení erektilních tkání genitálií krví jako odpověď na sexuální stimulaci (fyzickou, psychologickou nebo obě). . Cévní zásobení erektilní tkáně u mužů i žen je podobné. Konkrétně, u mužů i žen, arteřiální oběh erektilních tkání genitálií pochází z arteria iliaca 'cbmmuníš, která šě větví z aorta abdomiňal ís Arteria i 1 iača communis se rozdvojuje na arteria iliaca interna a externa. Arteria pudenda interna pochází z menší zě dvou konečných větví truncus anterior, z arteria i 1iaca interna. U žen se z arteria pudenda interna odvětvuje arteria perinealis superfícialis, která zásobuje labia pudenda. Arteria pudenda interna se také větví na arteria bulbi, která zásobuje bulbi vestibul i a erektilní tkáň vagíny. Arteria corpus cavernosum, další větev arteria pudenda interna, zásobuje corpus cavernosum c-litoridis. Ještě další větev arteria pudenda interna je arteria dorsalis clitoridis, která zásobuje dorsum clitoridis, a končí v glans clitoridis a membranózních záhybech obklopujících poštěváček, které • * · .
• · ··
• · odpovídají předkožce u muže.
IJ muže se arteria pudenda interna větví na arteria dorsalis penis (která se sama větví na levou a pravou větev) a arteria corpus cavernosum, všechny zásobují krví corpus cavernosum. Arteria dorsalis penis je analogní arteria dorsalis clitoridis u žen, zatímco arteria corpus cavernosum u muže je analogní arterii téhož jména u žen.
Mužská erektilní odpověď je regulována autonomním nervovým systémem, který řídí přítok krve do penisu interakcí periferních nervů spojených s arteriemi v corpus cavernosum a kolem něho. V nevzrušeném stavu či v stavu bez erekce jsou arterie zásobující corpus cavernosum udržovány v relativně zúženém stavu, a tím limitují krevní přítok do corpus cavernosum. Avšak ve stavu vzrušení se hladké svaly spojené s arteriemi uvolňují vlivem katecholaminů a krevní přítok do corpus cavernosum se vysoce zvyšuje, Čímž způsobí zvětšení a tuhost penisu.. Brindley, výše (1986) uvádí hypotézu, že kontrakce hladkých svalů otevírá chlopně, kterými může krev proudit z corpus cavernosum do extrakavernózních žil. Podle Brindleyho (1986), když se náležité hladké svaly uvolní, chlopně se uzavřou, a tím se zmenší venózní odtok z corpus cavernosum. Je-li toto doprovázeno . zvýšeným arteriálním přítokem krve do corpus cavernosum, je následkem překrvení corpus cavernosum a erekce Preorgastická sexuální odpověď u žen může být rozložena na dvě zřetelné fáze- Obě fáze, excitační a plateau, zahrnují vazodilataci a překrvení (vazokongesci)
genitálií arteriální krví způsobem analogním s mužskou erektilní odpovědí.
Excitační fáze ženské sexuální odpovědi je charakterizována vazokongescí ve stěnách vagíny, která vede k transudaci vaginálních tekutin a vaginální lubrikaci. Dále se zvětší vnitrní třetina vagíny a cervix a tělo uteru se nadzvednou. To je doprovázeno oploŠtěním a zvednutím labia majora a zvětšením velikosti poštěváčku. (Kolodny et al., Texthook of Sěxual Medicíno, Little and Brown, Boston, Mfl (1979)).
Po excitační fázi následuje v ženské sexuální
Odpovědi fáze plateau a jé charakterizována nápadnou vazokongescí vnější třetiny vagíny, což způsobí narovnání vaginálního otvoru a retrakci těla a žaludu poštěváčku proti symphysis pubis- Tyto odpovědi jsou také doprovázeny výraznou vazokongescí labií- (Kolodny, výše (1979)).
Vazokongestivní stránky ženské sexuální odpovědi nejsou omezeny pouze na genitálie, nastává také areolární překrvení, někdy do takové míry, že maskuje předchozí erekci bradavek, která obvykle doprovází excitační fázi.
Selhání erektilní odpovědi u mužů do takové míry, že id íopat, ického nebo získaného hypogonadIsmu, nemůže být dosaženo vaginální penetrace a sexuálního styku, se nazývá impotence. Impotence má četné možné příčiny, které mohou být rozděleny do několika povšechných skupin.
Endokrinně podmíněná impotence může vyplývat z primární gonadální poruchy, pokročilého diabetů mel litu, hypotyreózy, a jako jeden se sekundárních následků adenomu hypofýzy,
• φ ♦ φ ·
• · φ • * hyperprolaktínémie a dalších endokrinních abnormalitChronické systémové nemoci jako je cirhóza, chronické renální selhání, malignity a další systémové nemoci mohou také způsobit impotenci. Neurogenní impotence vznikající v centrálním nervovém systému může být Způsobena poruchami témporálního laloku Způsobenými traumatem, epilepsií, novotvary a mrtvicí, intrámedulárními lézerai, paraplégií a demyelinizáčními poruchami. Neurogenní příčiny impotence vznikající v periferním nervovém systému zahrnují somatické nebo autonomní neuropatie, pánevní novotvary, granulomy, traumata a další. Urologické příčiny impotence zahrnují kompletní prostatektomii, místní trauma, novotvary, nemoc Peyronieho, a další. Navíc, jak diskutováno výše, významné procento případů impotence je vaskulogenní povahy.
flž polovina případů mužské Impotence může být psychogenní, protože zde není žádná snadno zjistitelná organická příčina poruchy. Dokonce. i když je podkladem impotence Organická příčina, mohou v poruše hrát roli psychologické faktory.
Předkládaný vynález navrhuje modifikovat cirkulační stránky erektilní odpovědi na přání použitím vazoaktivních přípravků podávaných do oběhu za použití rychle se rozpouštějícího perorálně podávaného prostředku.
V praxi předkládaného vynálezu může být použita řada vazoaktivních přípravků, u kterých bylo prokázáno, že jsou systémově účinné jako vazodilátátory. Použitelné vazodilatační léky zahrnují ty, které jsou obecně klas i f i kovány jako a-adrenergn i antagonisté, . .
:./../ ··’ .......
sympatiemi i met ické aminy a ty přípravky, které projevují přímou relaxaci hladkého svalstva cév. Příklady ot-adrenergních antagonistfl zahrnují fentolamin hydrochlorid, fentolamin methansulfonát, fenoxybenzamin, tolazolin, dibenamin, yohimbin, a další. Fentolamin methansulfonát je preferovaný a-adrenergní vazodilatační přípravek pro použití v praxi předkládaného vynálezu. Příklad sympatomimetického aminu předpokládaného pro použití ve způsobu předkládaného vynálezu je nylidrin a je zamýšleno použití také dalších sympatomimetických aminů ma jících. vazodilatační aktivitu.
Kyselina nikotinová (nebo nikotiny1 alkohol) má přímou vazodilatační aktivitu. použitelnou v praxi předkládaného vynálezu. Předpokládá se také použití papaverinu, nespecifického relaxancia hladkých svalů, který má vazodilatační aktivitu a který byl použit k léčbě mužské impotence 'přímou injekcí ' do corpus''caverhošum buď samotný nebo v kombinaci š dalšími léky jako je fentolamin.. Organické nitráty, jako je nitroglycerin a amylnitřít, mají výraznou vazodilatační aktivitu na základe své schopností relaxovat hladké svalstvo cév a počítá se š jejich použitím
J podle vynálezu. Další vazoaktivní léky použitelné v praxi předkládaného vynálezu zahrnují, bez omezení, thymoxamin, imipramin, verapamíl, naftidrofury1 a isoxšuprin.
Prostředky také odstraňují potřebu trvalé léčby tím, že poskytují jednu léčebnou dávku pro rychlé zlepšení erektilní schopnosti na přání.
Podle předkládaného vynálezů je vazodilatační přípravek podáván perorálně ve formě rychle se • · ; · ·· ··♦ · • · ·· ·· • · · : :···. * • · · • 4 ♦·· rychle se prostředku, tabletového prostředku, dalších perorálně podávaných rozpouštějícího tabletového rozpouštějícího žvýkatelného roztoků, Šumivých prostředků, a prostředků, které připouštějí rychlé zavedení vazodilatační látky do oběhu tak, .aby se zlepšila erektilní schopnost během krátké doby Cna přání) po podání jedné dávky přípravku.
Prostředky a způsoby předkládaného vynálezu jsou tak příhodnější a pomáhají minimalizovat jakékoliv vedlejší účinky, které mohou nastat jako následek trvalého nebo denního podávání léků. Navíc způsoby předkládaného vynálezu umožňují více spóntaneity v sexuální aktivitě, než. dovolují další způsoby, jako je intrakavernózní injekce vazodilatátoru.
Příklady uvedené níže jsou zamýšleny pro ilustraci predkládanéhcT vynálezu á ne jsou žámýŠlény limitovat oblast vynálezu, jak je uvedena v připojených patentových nárocích.
Príklad 1 popisuje rychle se rozpouštějící prostředky pro perorální podávání -vazodi latačn-ích přípravků . Příklad 2 popisuje biologickou dostupnost fentolamin methansulfonátu, když je podáván za použití rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku. Příklad 3 popisuje účinek podávání rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku fentolamin methansulfonátu na mužskou erektilní schopnost. Příklad 4 popisuje další vazoaktivní přípravky použitelné v modulaci lidské sexuální odpovědi. Příklad 5 se týká praxe předkládaného vynálezu v modulaci erektilní odpovědi u žen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rychle se rozpouštějící prostředky pro perorální podávání vazodilatačních přípravků
Předkládaný vynález je zaměřen na rychle se rozpouštějící perorálně podávané prostředky pro rychlé dodání vazodilatačních přípravků do systémového oběhu, a tím umožňující rychlý (na přání) začátek zlepšené erektilní schopnosti jako odpověď na sexuální stimulaci. Vynález je také, zaměřen .ha další perorálně podávané prostředky pró zlepšení erektilní schopnosti na přání jako odpověď na sexuální stimulaci včetně žvýkatelných tablet, šumivých prostředků, roztoků, pastilek, pilulek, prášků, roztoků, suspenzí / emulzí nebo opouzdřenýčh prášků, - které mohou být želatinového typu nebo jiného typu.
Příklad prostředku rychle se rozpouštějící tablety, která obsahuje fentolamin methansulfonát je uveden v tabulce 1.
TABULKA 1 mg/tableta fentolamin methansulfonát, USP kysličník křemičitý, NF kyselina stearová, NE
1aktóza, NF mikrokryštalická celulóza, NF kroskarmelóza sodná, NF celková hmotnost tablety
212
120
400
Ingrediencie uvedené v tabulce 1 (a použité tabletové prostředky uvedené níže) byly jemně rozdrceny a důkladně promíseny před tím-, než byly kompresí formovány do tablet majících celkovou hmotnost 400 mg. Další způsoby míšení a tvoření tablet jsou odborníkům známé. Fyzikální vlastnosti tablety připravené tímto způsobem zahrnují průměrnou tvrdost 104.9 N (10,7 kp), průměrnou tlouštku 0.508 cm CO,2 palce) a průměrnou dobu rozpadu 0,71 minuty.
Jak ukázáno v tabulce 1, dezintegrant, króskarmelóza sodná NF, (dostupná jako Ac-Di-SolR, od FMC Corporation) byl použit pro zrychlené rozpuštění tablety, ačkoliv pro dosažení stejného účinku mohou být použity další dezintegranty, jako jsou ty popsané níže.
Tablety použitelné v praxi předkládaného vynálezu zahrnují další farmaceutické excipienty, farmaceuticky přijatelné soli, nosiče a další látky v oboru dobře známé. Pufrovací činidla, příchutě, a inertní plnidla jako je laktóza, sacháróža, kukuřičný ” škrob,’“’ po ji va jako je arabská guma, kukuřičný Škrob nebo želatina. Dezintegranty jako je bramborový škrob a analgetická kyselina, a také další komerčně dostupné dezintegranty včetně škrobového glykolátu sodného Explotab8, krospovidonu NF Polyplasdone XLR, gelovitéhó škrobu NF Starch 1500R- Práce Gissinger et al., A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants , Dri/g Development and Indůstrial Pharmacy 6(5): 511-536 (1980) také popisuje další dezintegranty a způsoby měření doby rozpadu tablet a je zahrnut zde v odkazech. Způsob měření doby rozpadu tablet je také uveden v European Pharmacopeia 1980, což je také zahrnuto v odkazech. Preferované doby rozpadu pro praxi předkládaného • ♦·· vynálezu jsou kratší než 20 minut. Preferovanější je doba rozpouštění kratší než jedna minuta- Preferované doby rozpouštění se mohou měnit v závislostí na farmakokinetických vlastnostech važodilatáčního přípravku samotného.
Prostředky použitelné v praxi předkládaného vynálezu , se mohou obměňovat tak dlouho. dokud si prostředek udrží vlastnosti rychlého rozpuštění a zlepšené biologické dostupnosti aktivní složky nebo aktivních složek.
Další příklad rychle se rozpadajícího tabletového prostředku je popsán v patentu Spojených Států č.
298 261, Pěb.ley et al... (patent '261), který je zahrnut v odkazech. Patent '261 popisuje rychle se rozpouštějící tabletu obsahující lék a zesítěnou základní hmotu, která byla vakuově usušena pod rovnovážným bůdem mrazu základní hmoty,' ale nad její teplotu zborcení 1 Zesítěná základní hmota uvedená v patentu '261 výhodně obsahuje gumu, sacharid a vlastní lék. Preferované guiay zahrnují arabskou gumu, guar, xanthin, karagenan nebo tragant. Preferované sacharidy popsané v patentu '261 zahrnují iaannit, dextrózu, sacharózu, laktózu. maltózu, maltodextrin nebo tuhý kukuřičný sirup.
Další rychle se rozpouštějící prostředek je popsán v patentu Spojených Států č. 5 079 018, Ecanov (patent '018), který je zahrnut v odkazech. Patent '018 popisuje snadno rozpustný nosič, který obsahuje lék a dočasný skelet ve vodě rozpustného hydratovatelného gelu nebo látky tvořící pěnu, výhodně látky proteinové povahy.
Výše uvedené prostředky jsou dány jako příklad * · • ··· a odborníkům jsou jasné prostředky.
další rychle se rozpouštějící
Příklad 2 *1
Biologická dostupnost fentolamin methansulfonátu jako rychle se rozpouštějícího perorálně podávaného prostředku
Byly provedeny předběžné studie., aby se srovnala biologická dostupnost jedné dávky 40 mg fentolamin methansulfonátu při podávání ve formě perorálně podávané rychle se rozpouštějící tablety, s biologickou dostupností fentolamin methansulfonátu při perorá1ním.podávání ve formě tvrdé tablety, se standardním uvolňováním.
Rychle se rozpouštějící tablety obsahující 40 mg fentolamin methahsulfonátu byly připraveny jak popsáno v tabulce T. Tvrdě tablety šé standardním '.Uvolňováním obsahující 40 mg fentolamin methansulfonátu byly připraveny jak následuje:
TABULKA 2 mg/tableta fentolamin methansulfonát, USP 40 kysličník křemičitý, NF 8 kyselina stearová. NF 4 dihydrogenfosforečnah vápenatý 228 mikrókrystalická celulóza, NF 120 celková hmotnost tablety 400
Tablety byly tvořeny přímou kompresí. Fyzikální vlastnosti tablet připravených podle tabulky 2 zahrnují tvrdost 112,8 N (11,5 kp) , průměrnou tlouŠtku tablety 0,406 cm (0,16 palce) a průměrnou dobu rozpadu 26,33 minuty.
V předběžných studiích byla skupině dobrovolníků podávána jedna dávka 40 mg fentolaminu buď v rychle se rozpouštějícím tabletovém prostředku nebo v tvrdé tabletě se standardním uvolňováním.
Každému jedinci byl odebrán vzorek pěti (5) ml krve před dávkou a v 0,25. 0.5, 0,75, 1,0, 1,5a 2,0 hodiny po podání prostředku a byla stanovena plazmatitíká hladina fentolaminu za použití plynové chromatografíe s detekcí záchytu elektronů, jak následuje.
Fentolamin (CIBA GEIGY AG) a vnitřní standard BA11038 (CIBA GEIGY AG) byly extrahovány z alkalizované lidské hepařinizované plazmy pomocí 5% isopropylalkoholu v toluenu. Sledované sloučeniny byly zpětně extrahovány z organické vrstvy pomocí kyselého roztoku (např. 0,05 M kyselina sulfonová), opět alkalizovány a extrahovány 5% isopropylá1kohólem v toluenu. Organické'rozpouštědlo - bylo poté odpařeno a usušené extrakty byly rekonstituovány hexanem a derivovány heptafluorobutyry1imidazólem. Extrakty byly poté promyty a rekonstituovány hexanem. Poté se extrakty analyzovaly injekcí do plynového chromatografu vybaveného kapilární kolonou se širokým vnitřním průměrem DB-5 a detektorem záchytu elektronů- Koncentrace fentolaminu stanovená touto metodou byla lineární v rozmezí 5 až 400 ng/ral a spodní limit přesné kvantifikace byl 5 ng/ml. Hladiny fentolaminu byly určovány srovnáním se standardní křivkou vytvořenou za použití známých koncentrací fentolaminu v roztoku připraveném použitím postupu popsaného výše.
zu
Tabulka 3 udává plazmatickóu koncentraci fentolaminu u dobrovolníků dostávajících dávku 40 mg fentolamin methansulfonátu v tvrdé tabletě se standardním uvolňováním, prostředku ukázaném v tabulce 2 v různých časech po podání.“
TABULKA 3
Jednotlivé a průměrné plazmatické koncentrace fentolamihu (ng/ml) po podání 40 mg fentolamin methansulfonátu v tvrdé tabletě se standardním uvolňováním
Dobr. 0,25 0,50 0,75 1,00 1,50 2,00
hr hr hr hř hr hr
1 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
2 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,3
3 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5;0 <5,0
MEAN 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,8
STD.DEV. .0.0 0.0 0,0 0,0 0.0 4,8
C.V. 0 0 0 Ó 0 171
S.E.M. 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,8
N 3 3 3 3 3 3
MIN <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
MAX <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,3
Jak může být vidět v tabulce 3, měřitelné hladiny fentolaminu byly detekovány u pouze jednoho ze tří testovaných dobrovolníků a byly detekovány pouze 2 hodiny po podání tablety.
Avšak, jak může být viděno v tabulce 4 níže, je-li týmž dobrovolníkům podána dávka 40 mg fentolamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějícím tabletovém prostředku ukázaném v tabulce 1, měřitelné hladiny fentolaminu byly detekovány v plazmě již 0,25 hodiny po podání s vrcholem v plazmatické hladině nastávajícím mezi 0,5 a 0,75 hodiny po podání', zatímco se snížily pod měřitelnou hladinu mezi 1,5 a 2,0 hodiny po podání.
• • ··· ···
Z1
TABULKA 4
Jednotlivé a průměrné plazmatické koncentrace fentolarainu
(ng/ml) po podání 40 mg fentolamin methansulfonátu v rychle
se rozpouštějící tabletě 0,50 hr 22,6 15,9 13,2 0,75 hr 17,9 14,7 10,3 .1,00' ’ hr 13,7 12,6 9,9 i. 50 hr 6,2 6,6 7,2 2,00' ---hr <5,0 <5,0 <5,0
Dobr, 1 2 3 0,25 hr 14.0 11,2 13.7
MEAN 13,0 17,2 14,3 12.1 6,7 0,0
STD-DEV 1.5 4,8 3,8 2;0 0,5 0.0
C.V.(%) 11,5 27,9 26;6 16.5 7,5 0
S.E-M. 0,9 2,8 2,2 1,2 0,3 0,0
N 3 3 3 3 3 3
MIN 11.2 13,2 10,3 9,9 6,2 <5,0
MAX 14,0 22.6 17,9 13,7 7,2 <5,0
Ve světle dat ukázaných výše, která dokazují, že
rychle se rozpouštějící perorální prostředek fentolamin
methansulfonátu umožňuje rychlejší absorpci fentolamin methansulfonátu do krevního řečiště než perorální prostředky se standardním uvolňováním, byla provedena rozsáhlejší studie biologické dostupnosti různých dávek fentolamin methansulfonátu podávaných v rychle se rozpouštějícím.
perorálňím prostředku popsaném výše (40 mg fentolamin methansulfonátu). Prostředky byly připraveny, jak následuje:
TABULKA 5 fentolamin methansulfonát, USP kysličník křemičitý, NF kyselina stearová, NF laktóza, NF roikrokřystalická celulóza, NF křoskarmelóza sodná, NF celková hmotnost tablety mg/tableta
232
120 .16
400
• * « ··· * · • · * * • « nig/tableta
TABULKA 6 fentolamin methansulfonát, USP kysličník křemičitý, NF kyselina stearová, NF laktóza, NF. „ mikrokrystalická celulóza,.NF kroskarme1óza sodná, NF celková hmotnost tablety
192
120
400
Po smísení ingredienci!
byly tablety připravený přímou kompresí- Fyzikální vlastnosti tablet připravených podle tabulek 5 a 6 byly velmi podobné vlastnostem popsaným u tablet připravených podle tabulky 1Pro tuto studii bylo vybráno sedm mužských subjektů na základe lékařské anamnézy a fyzikálního vyšetření. Všichni pacienti měli impotenci organické etiologié s trváním méně než 3 až 4 roky..
V této studii byl mužům podán jeden z výše uvedených prostředků fentolamin methansulfonátu v uvedených dávkách. Každému ' pacientovi’ bylo odebíráno pět- mililitrů krve před dávkou a 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5,
2,0, 4,0, 6,0 a 8,0 hodin po podání dávky a měřila se plazmátická hladina f entolaminu., jak popsáno výše.
Tabulky 7, 8 a 9 ukazují výsledky těchto studií.
Tabulka ukazuje plazmatickou hladinu fentolamin methansulfonátu po podání dávky 20 mg léku v rychle se rozpouštějícím perorálním tabletovém prostředku, jak je ukázán v tabulce 5t i
♦ f
c c i'»· ’ «’· '*' <:J i
- c c c.f o.·· I « * · G V '.
f Φ* 4 ·('( *'.6 t <.(i c
c f
!
( r
c.
fen to ťK >4 hladiny <TQ
4J d C ’
Φ a? □ <o μ +> c
ID
U < C Λ 0 <0 XP
Φ
Ψΐ;; ΐη ε .5 -P o s
v, • c *’c n c <' i·'
••ft čJ < o-ít q $o pí ! Čř 1':ώί ''i Λ =1 α * t ;;> í »-.o ... é *'’
La -f vi. •ví ví ví ví vi vi A q O 9 r. VÍ vi
V V V V V V V © © ® . V V . .
ík n *í :X'Í IF;! w ’ <· τ ntr· s>.: ,ií’*
o? ? o '© q 9 ' O O...... ’, r. ’ O‘ ti“ o. I
i: ’ víf2 vi ' ’··νί ví ví ví'1 vi“ '* j q A > O ví *>
V v V V V V V ó o o y v
ť Ί* t i 1 /tS .. < t -
o o o o o q q 0'0 ď O
14 ,Λ vi V vi E, V vi. V š vi.r vi . V V <o- o o ' v Mqí.
t b J- . ' ' 1
q o q o q o O
ba ví ví vi vi vi *n q <n bO VI 2 r- vi M
' 1 . q y V V V, V>.V . Ó T ČI - n®;’tr - :V X3
q q q , o
ba CQ σ* ví q ví ~ vi q VÍ QX Ή r~ -ví 00
aC d ví V r- V h- V ''T d - v
J5 q ví V q ví
V q
vi
V o tri
V ei in
OO
Ov r© ví V . í *» ffi h
S
'0) v. M U o Ί0 * e Λ
u 'rt o
<fh *rx
P >0
<0 4>
e xn 8
N. 3 v, Λ
CO 0 O
1 Ct
CL N
* 0 O
L Ό a i
C Φ o
L ,w
)(D
E 0 r-
O **4 Ό u
h Λ 7T
£L U 3 e>
>+>
<0 8 'tO
3 Vi
0 .0 rJ u
'ID Í4 UM *ζ -c
>0.-1 O
q ΛΗ
V v> d d
O *© o
Ρ» q v; v
O ví V
o. ví
V v» q ví q oó 9\ p*
Γ © vi V
CA O q «Λ. V q ví
V
Ό *6 o
W)
V p' <£ vi r*>
ri ri r* o ví V q <í
V) />
-P -í B ΓΊ
0 E tO 00 Q
C \.£ ©
ό τττ -ιρ
.(D C CD
h E
>U jsc
Ή o P Λ 0 Q q
<n
V o v-i v q
Vi
V
Γ9 o v> V λ
© q q q q q O
VI ví Vi vt Wi vi Vb
V V V V V V V
q q o o o O q
Vi Vi *Λ V?i Ví \n «Ί
V V V V V V V
q q q q q O o
ví V» v> ΙΓΊ *n vx tn
V V V V V V V
O o o e q O O
vi vi Vj Vi Ví in Vi
V V V V V V V
ΓΊ
Tt
V) q ri q
5Ť r* r* r* r* q ví
V r*
O Iři V q ví V r>
O vi V o
vi V rq vi
V q
vi
V r>
q ví
V q vi V
UJ
Σ > ω Q
Q H u>
Σ ni <z>
V >
r* . ·· J • ·♦
• · · « ♦ ··· • · · «
··
<·
Jak je vidět v tabulce 7, průměrné plazmatické hladiny feňtolaminu mají vrchol
5,4 ng/ml, tento vrchol nastává mezi 0,25 a 0,50 hodinou s následným poklesem hladiny fentolaminu počínajícím mezi 0,50 a 0,75 hodinou.
Tabulka 8 ukazuje průměrné plazmatické hladiny fentolaminu po podání dávky 40 mg v rychle se rozpouštějícím perorálním tabletovém prostředku ukázaném v tabulce 1.
♦ ··
§ X q ví q ví q ví O ví a ví © ví q ví
V V V V V V V
q © q o q o q
ví ví ví ví ví ví ví
V V V V V V V
o G>
ó O
* *1
E k •rt g e- ,® φ <-t rH θ 0+> +> c E 1)
Φ M'
υ o. ní k k .3
q o q
ví ví
V V ví
q q cM
σΐ d
o r· q
6 rí ó
O O O in ví vi
V V V
t- o oí C 1
E k
Q) φ
Ό Δί Ή υ O Vj u Ol Vj O O O ví V q w
0 X Ti b© *n cm ΓΊ «Λ Γ- - Z
k ro
<0 k
e N 3 J“. 1 V· Ji Γ4 · cč> ó o 6 ΟΟ O VI q ví <M vÓ
¢0. r-H 0 a 6 <n CM CM - V V CM
α n
.... ....Q-. .
OJ E Id Q) O v> u q CM OO o r*. q 00 CM oo O V71 V O ví V óo d
Id (Λ
)(D
6 0)
<d x b- q q o q q
Li £ V) r·* ví q ví M- v> Vj Vj
0. U 3 > k 6 V Ό V vy V V V
kvú
E
0 0 V3 o O q q q o o
kk CM «Μ v> V» ví V5 vn ví
CO > O, i—i o V V V ví V V V
3
rf (Λ
2 k ~ S
J .0 E <0 o q c c o q o
0 c X £ oo o . U χ V> V. v* ν'. <r. ví vn
CQ Ό tfl k ó V v. V V V V V
C 0) E :Φ
H b -g q o q O c o O
8 b. ví ví v·, *n · v, Vj V5
6 V V v V V ' V V
Ή
E >
o k Λ
Q r-j n
Ό«ί ό r~ r- oo k Cd
O . Γ ví v
q oí q «m
q q
6Í CM
q
1 ví
q q
ď 00
q q
ví rí
q q
Ό
q co
—* <M
o Vi
<m 6
oo o
(M
q q
eó v CM
q q
3 rí
q q
cn 00 ví
-Λ. . -
v> CO
r*
V»
q *4
r- q r<
r- q oí
o
r- ví v
q
*© ví V
q
r* ví V
o
r< v> V
o
ví V
O
00 m co
r- v*>
ó CM CM ó V
o
q b O q r> ví
d 6 b V
•0 o A vi
O y <5.0 <5.0 5.6 6.1 13.0 38.2 25.9 20.0 17.0 11.4 6.3 <5.0 <5.0
> tu Λ
z Q 5
< UJ Q > λ W 2 3
Σ H Ví 6 cd Z Σ S
Tato data ukazují, že průměrné plazmatické hladiny fentolaminu mají vrchol 16,7 ng/ml s vrcholem objevujicim.se
- 0,5 hodiny - po podání ,> zatímco měřitelné hladiny léku byly#· .
udržovány ještě 2 hodiny po podání a u dvou pacientů se prokázaly měřitelné hladiny ještě 4 hodiny po podání.
Tabulka 9 ukazuje jednotlivé a průměrné plazmatické koncentrace fentolaminu v plazmě po podání dávky 60 mg fentolamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku ukázaném v tabulce 6.
2 o o *6 e «ή q ví o «Λ q. vi O iň o ví
« V V V V V V V
g m q O d q ví © ví q ví o tfi q d
♦ Λ VJ Φ v V V V V V
oe Ο
O\ O
SD ·
O
Λ2 J c
» 0 c E <C x x:
m Ί3 tn
rt C 0
H •s E
O *— q TT . q d 00 d q 00 © ví V 00 ví q có
O ba q d ΙΛ q q q q
o A 00 rí d d d :q d
n
8 . rí q d Ό q q
Ώ λ d d ď rí Ó ví a
d- d CJ
o q 00 q <e q
25 A d ví n d d d d
d rí m
o V» b- Ví q q q q q
q ‘C ví —* 00 rí e© *“· s
O <r ΓΊ d
8 _ Ví J3 6 CM d q ví q vi Ó co d q d
d d tj· V CM ’Φ
o Ví w d iJ= o vi © ví o v q d 00 . xf
O CO V V V V ΓΜ-
d q q q ,q O
2 *- Vi Ví Vj v Ví q m
ó V V V V V V» ví
a. q o q O o o q
V ví vs v Vi V». d
6 V V V V V V . V
ΓΊ « U O .c o o q O o o q
ví V Vi Ví v d d
© V V V V V V V
g O q q c ó O q
Q O JQ Ví Vi v v, Ví Vi d
6 V V V V V V V
Ví d
>í Ή c
1—4 > o
L Λ o
tíě
Ύ S > n
U có
VD
CO q ó
d q ó q d d
q 00
d d rí
v
q
d rí $
q q
d d 0Í
V <·
q q
d d d
V d
q
Ví d
d
V d
o o
d d d
V V
q q
d d d
V V
q o
d d d
V V
Výsledky v tabulce 9 ukazují, že plazmatické hladiny u pacientů dostávajících 60 mg fentolaminu v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku vrcholily 2,27 ng/ml 2s vrcholem nastávajícím v 0,75 hodiny po podání, zatímco měřitelné hladiny léku zůstaly.v plazmě po dobu alespoň 4 hodiny po podání.
Zatímco studie popsané výše byly provedeny za použití rychle se rozpouštějícího prostředku, v oblasti předkládaného vynálezu jsou další prostředky, které umožňují rychlou absorpci aktivního vazodilatačního přípravku s odpovídajícím Zlepšením erektilní schopnosti. Například předkládaný vynález také zahrnuje žvýkatelný tabletový prostředek ukázaný v tabulce 10.
TABULKA 10 mg/tableta fentolamin methansulfonát, USP 40 kysličník křemičitý, NE 12 kyselina stearová, NE 12 laktóza, NF 100 Sweetrex 348 aspartam 40 ProSweet 8 mátová příchuť č. 860-172 40 celková hmotnost tablety 600
Příklad 3
Účinek podávání rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku fentolamin methansulfonátu na mužskou erektilní schopnost
Aby se otestovala způsobilost rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku feňtolaróin methansulfonátu na erektilní schopnost, byl proveden jednoduchý slepý pokus.
Všichni pacienti měli impotenci organické etiologie.
Pacienti byli vybráni do pokusu na základě lékařské anamnézy a fyzikálního vyšetření, ’ impotence trvala méně než 3 až 4 roky. Každému pacientovi byly dány dvě tablety-' rychle se rozpouštějící tableta obsahující 40 mg fentolamin methansulfonátu Cviz tabulka 1) a tableta s placebem bez fentolamin methansulfonátu.
Pacienti byli požádáni, aby Si vzali jednu tabletu 20 až 30 minut před tím, než se pokusí o koitus. Jeden nebo více dní po použití první tablety pacienti opakovali postup s druhou tabletou.
Pacientfim bylá dána rada nepožívat alkohol před použitím tablet ’á bylo’jim řéčénó, aby neočekávali erekci bez sexuální stimulace. Pacientům bylo řečeno, že každá tableta se může prokázat jako prospěšná, a byli poučeni hlásit výsledky v termínech erekce a vaginální penetrace nebo selhání dosáhnout erekci dostatečnou pro vaginální penetraci. Pacienti byli také požádáni, aby nahlásili vedlejší účinky. Výsledky této stiidie jsou ukázány v tabulce 11.
• · i · · · • · ·
TABULKA 11
Skupina Tableta A (lék) D N Tableta B Cplacebo) D N
’ a' 2 2 0 4
B 1 3 0 4
Celkem 3 5 0 8
D - erekce dostatečná pro vaginální penetraci
N = erekce nedostatečná pro vaginální penetraci
Jak je možné vidět v tabulce 11, 50 % pacientů ve skupině A, kteří vzali rychle se rozpouštějící perorální prostředek, bylo schopno dosáhnout erekce dostatečné pro vaginální penetraci během 30 minut po podání léku, zatímco ve skupině B mělo úspěch 33 % pacientů. Také, jak ukázáno v tabulce 10, žádný pacient nereagoval na placebo.
Ačkoliv bylo dosaženo významného úspěchu při použití dávky - 40 - rag ~fentolamin ' methansulfóriáťuj 'očekává se, že v praxi předkládaného vynálezu budou použitelné dávky v rozmezí od 5 do 100 mg fentolaminu.
• Příklad 4 f
I *J
Vazoaktivní přípravky použitelné v modulaci lidské sexuální odpovědi vynálezu může být použito přípravků na základě jejich vazodilatátory. Použitelné ty, které jsou všeobecně
V praxi předkládaného několik dalších vazoaktivních prokázané účinnosti jako vazodilatační léky zahrnují klas i f ikovány jako a-adrenergní antagonisté, « · · * * ·♦· • » · • 4 · · • · · · 4
« · t «J ♦ >
sympatomimetické aminy a ty přípravky, které projevují přímou relaxaci hladkého svalstva cév.
Příklady α-adrenergních aňtagonistů zahrnují fentolamin hydrochlorid, . fentolamin methansulfunát, fenoxybenzam i η, tolazolín dibenamin, yohimbin a dalšíFentolamin methansulfonát je preferovaný v praxi předkládaného vynálezu- Příklad sympatomimetickéhó aminu předpokládaného pro použití ve způsobu předkládaného vynálezu je nylidrin, ačkoliv další sympatomimetické aminy mající vazodilatáčrií aktivitu jsou vynálezem také zahrnutýKyselina nikotinová (nebo nikotiny1 alkohol) má přímou vazodilatační aktivitu, která je použitelná v praxi předkládaného vynálezu. Papaverin je také nespecifické relaxans hladkých svalů, které má vazodilatační aktivitu, a byl použit k léčbě mužské impotence přímou injekcí do corpus cavernosum buď samotný nebo ~v kombinaci ' s dalšími léky, jako je fentolaminOrganické nitráty, jako je n i troglycer1n á amylnitřít, mají také výraznou vazodilatační aktivitu na základě své schopnosti relaxovat hladké svalstvo cév. Další vazoaktivní léky použitelné v praxi předkládaného vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na, thymoxamin, imipramin, verapauiil, naf t idrof ury 1, isoxsiiprin a dalšíV praxi předkládaného vynálezu jsou tyto vazoaktivní přípravky podávány v rychle se rozpouštějících perorálně podávaných prostředcích nebo dalších prostředcích, jako jsou pilulky, pastilky, žvýkáte1né tablety, šumivé prostředky, prášky, roztoky, a další prostředky, které zajišťují rychlé v · *
v · w W > · · • a · * · á * ··· * · t t ♦ · * · « · · · • · · · • · · · · • · · i
dodaní vazodilatačního přípravku do systémového oběhu a které zajišťují na přání výhody předkládaného vynálezu.
i
Příslušné dávky každého vazoaktivního přípravku pro každou cestu podání jsou odborníkem snadno určeny. Pro
ilustraci, za účelem stanovit příslušnou dávku každého vazodilatačního přípravku předkládaného vynálezu může .
odborník použít jako východisko obvyklou publikovanou dávku vazodilatáťoru. Obvyklé perorální dostupné vazodilátátory mohou být Desk Reference publikované každoročně dávky pro komerčně nalezeny v Physician's
Medicál Economic Data,
Mbntvale New Jersey, a v dostupné lékařské literatuře.
Jako příklad, hydrochlorid, je dostupný od Marion Merre.il Dow a. pro dosažení vazodilatačních účinků je normálně podáván v dávce
150 mg každých 12 hodin.
Perorální -dávka CalonR Cverapami 1 hydrochlorid) dostupného od Searle, se určí individuální titrací dávky pacientovi od 120 mg do 240 mg léku každých 12 hodin., specií ická dávka závisí na individuální odpovědi pacienta na lék.
Yohimbin hydrochlorid dostupný jako DaýtohimbinR (Dayton Pharmaceuticaís), YoconR CPalisades Pharmaceuticaís) a YohimexR (Kramer) jsou všechny podávány perorálně .v dávce
5,4 mg třikrát denně.
Imipramin hydrochlorid je dostupný jako TofranilR od
Geigy a je podáván perorálně 4 krát denhě do celkové dávky pohybující se v rozmezí od 50 mg do 150 mg.
Imipramin pamoát, také dostupný od Geigy, je podáván v perorálních udržovacích dávkách 150 mg/den.
Za použití zjištěných pérorálních dávek jako východiska může být optimální dávkování pro specifickou cestu podávání určeno měřením základního toku krve v arteriích v genitální cirkulaci pacienta préd podáním léku ža použití dopplerovského ultrazvukového rychloměru, jak \
^metody
A nebo scintigrafické metody a další metody popsáno v Zorgniotti et al., PCT/US/09048.
krevního toku v genitáliích mohou být také jako je termografie, pletysmógraf ie.,
Pro stanovení použ i ty další radiometrické v oboru dobře známé. Jakmile je stanoven základní průtok krve, mohou být podávány různé dávky příslušných vazodilátátorů za použití prostředků obsažených předkládaným vynálezem a může být měřen jejich účinek na krevní průtok. Velikost zvýšení krevního průtoku nezbytná pro modulaci nebo zesílení sexuální odpovědi u člověka se může lišit, od jednotlivce k jednotlivci, ale lze ji snadno stanovit, jak popsáno v Zorgniotti et al., PCT/US/09048. Krčmě toho mohou být u jednotlivých pacientů titrovány různé dávky příslušných V vazodilátátorů, dokud se neurčí optimální dávka.
*' Studie vaskulárního průtoku mohou být také spojeny se stanovením sexuální citlivosti, jak se dokáže zlepšením erektílní schopnosti v odpověď na sexuální stimulaci.
Příklad 5
Modulace ženské sexuální odpovědi
Jak je diskutováno výše, je mezi vaskulární anatomií i:|
· 4 • * 4 4 t · 4 *
4 4 • ·« 4 · 4 • · 4 ·
• · • « 4 4' • 4 4*4 • 4
• · 4 · 4 • 4 4
4 4 4 4* «· 4 4 4 • 4
mužských a ženských genitálií a v erektilní odpovědi usnadňované tímto cévním zásobením nápadná podobnost. If obou, mužů i žen, nastává erektilní odpověď při fyzikální nebo psychologické stimulaci, krevní přítok do genitálií sě
zásobujících genitálie.
zvyšuje na základě relaxace
Způsoby a prostředky hladkého svalstva v arteriích předkládaného vynálezu miohou \ být použity ke zlepšení nebo zvýšení erektilní odpovědi ti^zen, jejichž sexuální odpověď je zhoršena, jak dokládá snížená schopnost vytvořit dostatečnou vaginální lubrikaci pro usnadnění pohodlné penetrace penisu, a další příznaky zhoršené sexuální citlivosti, které mohou být ve vzájemném vztahu s erektilní odpovědí.
Jako v případě mužské sexuální odpovědi, při nepřítomnosti jakékoliv klinicky diagnostikované dysfunkce ~ženské erektilní odpovědi, mohou být \použitý’pro zvýšení' normální ženské sexuální odpovědi způsoby předkládaného vynálezu- Aspekt na přání předkládaného vynálezu umožní na základě zvýšeného krevního přítoku do tkání rychlejší odpověď na sexuální stimulaci spolu s intenzivnějším vzrušením, které je spojeno sé stádii excitace a plateau ženské sexuální odpovědi V praxi je zvýšení ženské sexuální odpovědi za použití způsobů předkládaného vynálezu prováděno téměř stejně jako způsoby popsané pro muže uvedené výše.
Ženě je podána účinná vazodilatační dávka vazodilatačního přípravku v prostředku předkládaného vynálezu. Příslušné dávky konkrétního vazodilatačního « » <·ψ«·* * Φ 44 i » 444 **
Φ b 4 4 4ί φ b φ φ· «ι «tt Φ Φ
přípravku jsou snadno stanoveny za použití metod popsaných v příkladu 4. Ženská odpověď může být měřena za použití metod popsaných v Masters, W.H. a Johnson, V.E.; Human Sexual Response. Little, Brown and Co., Boston, (1966), zahrnuto v odkazech. Mohou být použity metody pro měření krevního průtoku, včetně dopplerovského ultrazvukového měření rychlosti, termografie používající například izotermální převodník krevního toku, radioscintigrafické metody, f otopí etysinograf ie, stejně jako další metody v oboru dobře známé. Mimoto může být provedeno měření kontrakce dist-ální třetiny vagíny, která je charakteristická pro fázi plateau ženské sexuální odpovědi, za použití metod a vybavení známých v oboru, včetně, ale neomezeno na,
- - extenžoměru nebo jiných zařízení pro měření svalové kontrakce nebo svalového napětí.
.......... “ ' Kromě toho může být zvýšená sexuální odpověď měřena subjektivním způsobem tak, že se ženský subjekt jednoduše požádá o popis jakékoliv změny v pocitech vyvolané podáním vazodi1atátoru podle způsobu předkládaného vynálezu. Pro i
i ujištění, zda výsledek je či není přímo prisuzovatelný *
'•i podávání vazodi1atátoru, se mají provést také .příslušné kontroly s podáváním placeba.
\ Výhodné provedení předkládaného vynálezu zahrnuje podávání od 5 do 80 mg fentólamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku předkládaného vynálezu v době od 1 minuty do jedné hodiny před pohlavním stykem a při jeho přípravě. Může být použit jakýkoliv z vazodilatačních přípravku zahrnutých do oblasti
• v 4 · 4 ti 4 · • 4
4 · • 4
« i»1 i 4 44« * ♦
'« * · 4 * ·· «·♦ ·· 4 · · » * 4 • · *
předkládaného vynálezu.
Zatímco tento vynález byl popsán způsobem výhodných provedení, příklady zde uvedené nezamýšlejí omezovat oblast vynálezu,
který počítá s použitím jakéhokoliv a
farmakologického vazodilatačního léku schopného vstřebání do systémového oběhu po podání cestou perorálně podávaného .
prostředku schopného zlepšit erektilní schopnost na přání.
\ Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje prostředky pro modulaci 1idské-sexuální odpovědi podáváním vazodilatačního přípravku, který zvýší krevní přítok do geňitálií. Vazodilatátor se podává perorálně ve formě rychle se rozpouštějící tablety, která má dobu rozpadu kratší než jednu minutu. Předkládaný vynález je specificky směrován ke způsobům pro léčbu mužské impotence.

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY:
    e vazodilátátor,
    I.J
    1. Farmaceutický přípravek vyznaču t í m, že se skládá z tablety obsahující tableta má dobu rozpadu kratší než dvacet minut, pro použití pro zlepšení lidské sexuální citlivosti.
    Faroaceuti cký přípravěk podle nároku
    1, !í vy značu jící se tí (rozpadu ód jedné do deseti minut.
    m, žé tableta má dobu
    3.
    Farmaceutický přípravek . podle nároku
    1, vyznačující se tí in, že tableta má dobu rozpadu kratší než jednu minutu.
  2. 4. Farmaceuticky přípravek podle kteréhokoliv“ předchozího' nároku vyznačující sě tím, že vazodilatátor je fentolamin, fénoxybenzamin, yohimbin, nitroglycerin, thymoxamin, nikotinyl alkohol, imipramin, verapamil, isoxsuprin, naftidrofury1, tolazolin nebo papaverin.
  3. 5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že vazodilátátorem je fentolaminový vazodilatátor.
  4. 6.
    F armaceut i cký přípravek podle nároku vyznačující se t í m, že vazodilatátor je
    I fentolamin methansulforiát.
    í
  5. 7.
    Farmaceutický přípravek podle nároku v y z n a č u j í c í se t í fentolamin hydrochlorid.
    5 do 80 mg fentolamin vyznaču j í c í *
    Farmaceutický přípravek se tím, *φ ·♦*· ·* φ · φ · · φ φ φφφ · * φ · · «1 ·: φ • · · ·ι. Φ «· ·ΦΦ ♦·
    ♦ ♦ · • i *« Φ · Φ • Φ « « ♦ · Φ ·' Φ· ·' Φ Φ • • Φ • • •1 • Φ • ·
    že vazodilatátor podle nároku že tableta obsahuje methansulfonátu.
    Farmaceutický přípravek podle nároku.
    je
    6, od
  6. 8..:
    v yzn acuj íc í s e t í m, že tableta obsahuje mg fentolamin methansulf onátu..
    10.
    Farmaceutický přípravek podle nároku
    8, žé tableta obsahuje mg fentolamin methansulfonátu.
    11.
    Farmaceutický přípravek podle nároku se tím, že tableta obsahuje od
    5 do 80 mg fentolamin hydrochloridu.
    12.
    Farmaceutický podle nároku
  7. 11, vyznačující se tím, ze tableta obsahuje
    40 mg fentolamin hydrochloridu.
    fentolamin hydrochloridu.
    13.
    Farmaceutický přípravek podlé nároku
    11.
    v y z n ’ a č u j í c í s e t. í m, ze tableta obsahuje
    80 mg . · . ·· ·· «· · · · · e * · ** • · ·«« · · ·. · · · «·» ·♦ ♦· *« ·♦·· ·· • « · · · • · ·♦· · * • · · · · «4 ·«« ♦*
  8. 14. Použití vazodilátátoru pro výrobu léčiva obsahujícího rychle působící prostředek pro modulaci lidské sexuální odpovědi, prostředek je schopný dodat do krevního oběhu člověka množství vazodilatátoru účinné modulovat sexuální odpověď na přán í.
  9. 15. Použití podlé nároku 14, kde vazodilatátor je vybrán ze skupiny skládající se z fentolaminu, fenoxybenzaminu, yohimbinu, nitroglycerinu, thymoxaminu, nikotinyl alkoholu, imipráminu, verapam i 1u, isoxsuprinu, naftidrofurylu, tolazolinu a papaverinu.
  10. 16. Použití podle nároku 15, kdé vazodilatátorem je fentolaminový vazodilatátor-
  11. 17. Použití podle nároků 14, 15 nebo 16, kdé prostředek obsahuje rychle se rozpouštějící perorálně podávanou tabletu, která má dobu rozpadu kratší než 20 minut.
  12. 18. Použití podle nároku 17, kde tableta má dobu rozpadu od jedné do deseti minut.
  13. 19. Použití podle nároku 17, kde tableta má dobu rozpadu kratší než jednu niinutu.
  14. 20. Použití podle kteréhokoliv nároku 14 až 19, kde uazodilatátor je fentolamin methansulfonát.
    aa »♦♦4 aa a a· aa • · a · a* 9 9 a a • · • ·· • a a a a a a • a • ai a a • a aa a 4 4 • * • a a 9 a a a aa a a a aa ·«« aa a a
  15. 21. Použití podle kteréhokoliv nároku vazodilatátor je fentolamin hydrochlorid.
    14 až 19, kde
    Použití podle nároku 20 kde prostředek obsahuje od 5 do
    80 mg fentolamin methansulfonátu.
  16. 23. Použití podle nároku 22, kde fentolamin methansulfonátu.
    prostředek obsahuje 40 mg
  17. 24. Použití podle nároku 22, kde prostředek obsahuje 80 mg fentolamin methansulfonátu.
  18. 25. Použití podle nároku 21, kde prostředek obsahuje od 5 do
    80 mg fentolamin hydrochloridu.
  19. 26. Použití podle nároku 25, kde prostředek obsahuje 40 mg fentolamin hydrochloridu.
    í]
  20. 27- Použití podle nároku 25, kde prostředek obsahuje 80 mg r
    • fentolamin hydrochloridu
  21. 28. Použití vazodilatatoru pro výrobu léčiva obsahujícího perorálně podávaný rychle působící prostředek pro léčbu impotence, prostředek je schopný dodat do krevního oběhu impotentního muže množství vazodilatátoru účinné zlepšit sexuální citlivost ňa přání41 «· «··· « * * · · • · · · · ♦ · ·· *
    e »»«
  22. 29. Použití podle nároku 28, kde vazodilatátor je vybrán • ♦ ·t • «· v • ··· ··
    II ·· ze skupiny skládající se yohimbinu, nitroglycerinu, z fentolaminu, fenoxybenzaminu thymoxaminu, nikotiny! alkoholu, iiíiipraminú, verapamilu, isoxsuprinu náf t i drof ury1u tolazolinu a vazodi1atátor fentolamin.
  23. 30. Použití papaverinu.
    podle nároku 29 kde vazodilátátorem je (
  24. 31. Použití podle nároků 28, 29 nebo 30, kde prostředek obsahuje rychle se rozpouštějící perorálně podávanou . tabletu, která má dobu rozpadu kratší než 20 minut.
  25. 32. Použití podle nároku 31, kde tableta iiiá dobu rozpadu Od
  26. 33- Použití podle nároku 31, kde tableta má dobu rozpadu kratší než jednu minutu.
  27. 34- Použití podle kteréhokoliv z nároků až
    33, kde vazodi1atátor je fentolamin methansulfonát.
  28. 35. Použití podle kteréhokoliv z nároků az
    33, kde vazodi1atátor je fentolamin hydrochlorid.
    *
  29. 36. Použití podle nároku 34, kde prostředek obsahuje od 5 do
    80 mg fentolamin methansulfonátu.
  30. 37. Použití podle nároku 36, kde prostředek obsahuje 40 mg ··« ··
    4 4 4 4 *
    4 4 ΦΦΦ 4 4
    4 4 4 · 4 4
    4 4 « φ 4
    Φ* Φ ΦΦ ··
    4 44 4· Φ 4 4 4 φ 4 4 4 4 »· 4 4 4 44 4 4 Φ 4 * Φ 44 4 4· • 4
    fentolamin methansulfonátu-
  31. 38: Použití 'podle nároku 36, kde prostředek obsahuje 80 mg fentolamin méthansulfonátu-
  32. 39. Použití podle nároku 35, kde prostředek obsahuje od 5 do
    80 mg fentolamin hydrochloridu-
  33. 40. Použití podle nároku 39, kde prostředek obsahuje 40 mg fentolaniin hydrochloridu.
  34. 41. Použití podle nároku 39, kde prostředek obsahuje 80 mg fentolamin hydrochloridu.
CZ19973393A 1995-04-28 1996-04-26 Léčivo pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence CZ294350B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/431,145 US5731339A (en) 1995-04-28 1995-04-28 Methods and formulations for modulating the human sexual response

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ339397A3 true CZ339397A3 (cs) 1998-03-18
CZ294350B6 CZ294350B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=23710676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973393A CZ294350B6 (cs) 1995-04-28 1996-04-26 Léčivo pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence

Country Status (35)

Country Link
US (6) US5731339A (cs)
EP (2) EP0767660B1 (cs)
JP (2) JP3469901B2 (cs)
KR (1) KR100363056B1 (cs)
CN (1) CN101816638A (cs)
AR (1) AR001739A1 (cs)
AT (1) ATE185695T1 (cs)
AU (1) AU710111B2 (cs)
BG (1) BG63071B1 (cs)
BR (1) BR9604983A (cs)
CA (1) CA2219502C (cs)
CZ (1) CZ294350B6 (cs)
DE (1) DE69604762T2 (cs)
DK (1) DK0767660T3 (cs)
EE (1) EE03472B1 (cs)
ES (1) ES2140847T3 (cs)
GR (1) GR3032182T3 (cs)
HU (1) HU222044B1 (cs)
IL (1) IL117871A (cs)
IS (1) IS4598A (cs)
LT (1) LT4404B (cs)
LV (1) LV12038B (cs)
MD (1) MD1663C2 (cs)
NO (1) NO314746B1 (cs)
NZ (1) NZ307020A (cs)
PL (1) PL185528B1 (cs)
PT (1) PT767660E (cs)
RO (1) RO116866B1 (cs)
RU (2) RU2239424C2 (cs)
SI (1) SI9620058A (cs)
SK (1) SK283847B6 (cs)
TR (2) TR199701260T1 (cs)
UA (1) UA70277C2 (cs)
WO (1) WO1996033705A1 (cs)
ZA (1) ZA963380B (cs)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
US6387407B1 (en) 1995-09-29 2002-05-14 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Topical drug preparations
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US5897880A (en) 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6258032B1 (en) * 1997-01-29 2001-07-10 William M. Hammesfahr Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US6323211B1 (en) 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US6294517B1 (en) 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
KR20010012721A (ko) * 1997-05-19 2001-02-26 조나젠 인코포레이티드 인간의 성적 반응을 조정하기 위한 복합 요법
US20030004170A1 (en) * 1997-05-19 2003-01-02 Zonagen, Inc. Combination therapy for modulating the human sexual response
AU756136B2 (en) 1997-06-23 2003-01-02 Queen's University At Kingston Microdose therapy
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
KR20010021625A (ko) 1997-07-09 2001-03-15 추후보정 개선된 남성발기 기능장애 치료방법 및 그 조성물
US5947901A (en) 1997-09-09 1999-09-07 Redano; Richard T. Method for hemodynamic stimulation and monitoring
US6593369B2 (en) 1997-10-20 2003-07-15 Vivus, Inc. Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
AU740758B2 (en) * 1997-10-28 2001-11-15 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6169914B1 (en) 1998-01-13 2001-01-02 Urometrics, Inc. Devices and methods for monitoring female arousal
FR2774593B1 (fr) * 1998-02-12 2000-05-05 Philippe Gorny Obtention d'un medicament destine a combattre les dysfonctions sexuelles feminines
WO1999059584A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6011043A (en) * 1998-06-19 2000-01-04 Schering Corporation Combination of phentolamine and apomorphine for the treatment of human sexual function and dysfunction
US6031005A (en) * 1998-08-03 2000-02-29 Easterling; W. Jerry Composition and method for treating Peyronie's disease and related connective tissue disorders
US6627663B2 (en) 1998-08-03 2003-09-30 W. Jerry Easterling Noninvasive method for treating hemangiomas through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method
US20040170675A1 (en) * 1998-08-03 2004-09-02 Easterling W. Jerry Noninvasive method for treating cellulite through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method
US6525100B1 (en) 1998-08-03 2003-02-25 W. Jerry Easterling Composition and method for treating peyronie's disease and related fibrotic tissue disorders
GR1003199B (el) * 1998-08-14 1999-09-01 Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες
EP1235563A2 (en) * 1998-08-26 2002-09-04 Queen's University At Kingston Use of anti(w)pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction
US6482426B1 (en) * 1998-09-17 2002-11-19 Zonagen, Inc. Compositions for the treatment of male erectile dysfunction
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6706682B2 (en) * 1999-01-21 2004-03-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of vascular endothelial growth factor in the treatment of erectile dysfunction
CA2362918A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Elizabeth Stoner Methods and compositions for treating erectile dysfunction
CN1374861A (zh) * 1999-04-06 2002-10-16 佐纳根有限公司 调节人的性反应的方法
US6613768B1 (en) 1999-04-30 2003-09-02 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
IT1312310B1 (it) 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
US20010003120A1 (en) * 1999-05-14 2001-06-07 M. D. Robert Hines Method for treating erectile dysfunction
US6916845B2 (en) * 1999-06-17 2005-07-12 Zhongcheng Xin Method for prevention and treatment of male and female sexual dysfunction
US6730065B1 (en) * 2000-09-15 2004-05-04 Ocularis Pharma, Inc. Night vision composition
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
AU2001259848B2 (en) * 2000-05-12 2005-10-13 Septodont Holding Sas Local anesthetic methods and kits
CA2417552C (en) 2000-06-27 2014-05-13 Qualilife Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating females sexual response
BRPI0003386B8 (pt) * 2000-08-08 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
KR20020020536A (ko) * 2000-09-09 2002-03-15 장우영 발기유발제
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060211753A1 (en) * 2000-11-03 2006-09-21 Ocularis Pharma, Inc. Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
WO2002069906A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
US20020172712A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
US20030138494A1 (en) * 2001-05-15 2003-07-24 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
CA2457433A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Molecular Design International Inc. Novel alpha adrenergic agents
CN1315835C (zh) * 2001-08-28 2007-05-16 先灵公司 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂
GB0130704D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd New use
AU2003286555A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Harbor-Ucla Research And Education Institute Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
US8133903B2 (en) * 2003-10-21 2012-03-13 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
RU2228754C1 (ru) * 2003-06-19 2004-05-20 Сегал Александр Самуилович Способ лечения и профилактики эректильной дисфункции
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
CN100336506C (zh) * 2004-04-23 2007-09-12 北京科信必成医药科技发展有限公司 甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法
RS52945B (sr) 2004-05-11 2014-02-28 Emotional Brain B.V. Farmaceutske formulacije i njihova primena u lečenju ženske seksualne disfunkcije
EP1750862B1 (en) * 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20060252734A1 (en) * 2004-09-08 2006-11-09 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060167022A1 (en) * 2004-09-08 2006-07-27 Woodward John R Method of female sexual enhancement
US20080119445A1 (en) * 2004-09-08 2008-05-22 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060276442A1 (en) * 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060052402A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-09 Woodward John R Method of female sexual enhancement
EP1802277B1 (de) * 2004-10-18 2010-01-13 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung
WO2006084082A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
CA2624788C (en) 2005-10-12 2011-04-19 Unimed Pharmaceuticals, Llc Improved testosterone gel and method of use
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
EP2157937B1 (en) 2007-06-04 2017-03-22 Sequent Medical, Inc. Devices for treatment of vascular defects
EP3421043B1 (en) * 2012-12-05 2021-04-07 GE Nutrients, Inc. Use of fenugreek extract to enhance female libido
EP2950800B1 (en) 2013-02-01 2020-09-09 Ocuphire Pharma, Inc. Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance
CA2899339C (en) 2013-02-01 2021-07-06 Ocularis Pharma, Llc Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
CN104013588A (zh) * 2014-04-14 2014-09-03 杨荣辰 一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法
WO2016167254A1 (ja) * 2015-04-17 2016-10-20 株式会社山田養蜂場本社 蜂の子を含有する滋養強壮剤
WO2017100324A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN113164451A (zh) 2018-10-15 2021-07-23 奥库菲尔制药股份有限公司 治疗青光眼的方法和组合物及相关病症
EP3870170A4 (en) 2018-10-26 2022-07-20 Ocuphire Pharma, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PRESBYOPIA, MYDRIASIS AND OTHER EYE DISEASES
CN115368310B (zh) 2021-05-18 2025-06-27 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2503059A (en) * 1950-04-04 Nxchj
US3937834A (en) * 1970-10-02 1976-02-10 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations
US3943246A (en) * 1972-07-10 1976-03-09 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4139617A (en) * 1974-05-13 1979-02-13 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
NZ179623A (en) * 1975-01-06 1978-03-06 Ciba Geigy Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund
GB1500300A (en) * 1975-01-06 1978-02-08 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
DE2965278D1 (en) * 1978-07-21 1983-06-01 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical mixtures containing an amantadine compound
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US4530920A (en) * 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
EP0152379A3 (de) * 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
US4885173A (en) * 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities
US4863911A (en) * 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
SE463851B (sv) * 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
US5059603A (en) * 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
US5065744A (en) * 1989-06-16 1991-11-19 Zusmanovsky Zinovy A Device for treatment of sexual impotence in human males
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
US5079018A (en) * 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5236904A (en) * 1989-09-18 1993-08-17 Senetek, Plc Erection-inducing methods and compositions
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
US5298261A (en) * 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
US5565466A (en) * 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response

Also Published As

Publication number Publication date
EP0962225A3 (en) 2000-05-10
AR001739A1 (es) 1997-11-26
PL185528B1 (pl) 2003-05-30
BG102010A (en) 1998-04-30
EP0767660A1 (en) 1997-04-16
EP0962225A2 (en) 1999-12-08
BR9604983A (pt) 1999-06-15
LV12038B (en) 1998-08-20
HUP9802825A3 (en) 2000-06-28
CZ294350B6 (cs) 2004-12-15
BG63071B1 (bg) 2001-03-30
AU710111B2 (en) 1999-09-16
ES2140847T3 (es) 2000-03-01
SI9620058A (sl) 1998-06-30
NO974965D0 (no) 1997-10-27
SK283847B6 (sk) 2004-03-02
US6051594A (en) 2000-04-18
US6100286A (en) 2000-08-08
IS4598A (is) 1997-10-24
NO974965L (no) 1997-12-23
CN101816638A (zh) 2010-09-01
JPH11504902A (ja) 1999-05-11
PT767660E (pt) 2000-04-28
LT97168A (en) 1998-06-25
CA2219502A1 (en) 1996-10-31
RO116866B1 (ro) 2001-07-30
US5731339A (en) 1998-03-24
WO1996033705A1 (en) 1996-10-31
CA2219502C (en) 2002-11-19
DE69604762T2 (de) 2000-03-09
DE69604762D1 (de) 1999-11-25
GR3032182T3 (en) 2000-04-27
RU2177786C2 (ru) 2002-01-10
KR100363056B1 (ko) 2003-04-10
EP0767660A4 (en) 1997-08-27
EE03472B1 (et) 2001-08-15
JP2002087957A (ja) 2002-03-27
ZA963380B (en) 1996-11-08
LT4404B (lt) 1998-11-25
NO314746B1 (no) 2003-05-19
NZ307020A (cs) 1999-06-29
SK145897A3 (en) 1998-06-03
IL117871A0 (en) 1996-08-04
MD980007A (en) 1999-07-31
MD1663C2 (ro) 2001-11-30
US6166061A (en) 2000-12-26
UA70277C2 (en) 2004-10-15
JP3469901B2 (ja) 2003-11-25
ATE185695T1 (de) 1999-11-15
EP0767660B1 (en) 1999-10-20
IL117871A (en) 2001-01-11
MD1663B2 (en) 2001-05-31
DK0767660T3 (da) 2000-04-25
JP4531301B2 (ja) 2010-08-25
EE9700276A (et) 1998-04-15
LV12038A (lv) 1998-05-20
HU222044B1 (hu) 2003-04-28
AU5576896A (en) 1996-11-18
RU2239424C2 (ru) 2004-11-10
HUP9802825A2 (hu) 1999-06-28
TR199901973T2 (xx) 1999-09-21
PL323087A1 (en) 1998-03-02
TR199701260T1 (xx) 1998-03-21
US6124337A (en) 2000-09-26
US5981563A (en) 1999-11-09
KR19990008131A (ko) 1999-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ339397A3 (cs) Farmaceutické přípravky pro modulaci lidské sexuální odpovědi
EP0714300B1 (en) Methods for modulating the human sexual response
ES2270517T3 (es) Terapia de combinacion para modular la respuesta sexual humana.
JP2002518435A (ja) 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物
US20100311785A1 (en) Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response
JP2002541100A (ja) ヒトの性的応答を調節するための方法
HK1028197B (en) Combination therapy for modulating the human sexual response
MXPA99010400A (en) Combination therapy for modulating the human sexual response

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160426