CZ325799A3

CZ325799A3 - Přípravek ke snížení oční hypertenze obsahující prostaglandinovou účinnou látku

Info

Publication number: CZ325799A3
Application number: CZ19993257A
Authority: CZ
Inventors: Kenneth Warren Reed; Shau-Fong Yen; Mary Sou; Regina Flinn Peacock
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2000-01-12
Also published as: ZA982188B; HU228896B1; WO1998041208A1; KR20000076330A; CY2526B1; CO4940427A1; ES2214706T3; NO994481D0; JP2001515502A; HK1026841A1; HUP0002194A2; JP2010043110A; NZ337322A; EP0969846B1; HUP0002194A3; PL197509B1; ID22389A; EP0969846B2; BRPI9816218B1; MY122237A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se v širším smyslu týká oftalmologických technik. Konkrétněji se týká léčebného ošetření oka nebo oční tkáně ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku, např. zvýšeného nitroočního tlaku spojeného s glaukomem.

Dosavadní stav techniky

Použití prostagiandinů jako léků je v oboru známo. Tak např. Patent Spojených Států č. 5,106,869 a 5,221,763 popisují použití 13,14-dihydro-15-ketoPGF (prostaglandiny řady F) pro zvýšení krevního tlaku bez podstatného krátkodobého snížení krevního tlaku, ke kterému dochází u mnoha látek PGF.

Také použití prostaglandinové účinné látky pro léčení určitých očních nemocí je v oboru známo. Termín prostaglandinová účinná látka, který zde užíváme, znamená prost.aglandiny, jejich metabolity, deriváty, soli, prekurzory či předléky prostagiandinů a jejich směsi. Např. Patenty Spojených . Států č. 5,001, 153;. 5,151,444; 5,166,178 a 5,212,200 popisují použití metabolitů 13,14-dihydro-15ketoprostaglandinu k redukci očního tlaku, aniž by způsobily dočasnou oční hypotenzi, kterou prostaglandiny obvykle způsobují. V těchto patentech se popisuje kolyrium (tj. oční instilace)z které obsahuje vodu jako rozpouštědlo, BAK nebo »··« 4 ·· ·· • to· · • · · · · ··· to ··· ··· • ♦ · • to ♦· ·· ricínový olej, který polyoxyetvlenovaný ztužený

NaCl jako látku na úpravu . konicity, borátový nebo fosfátový pufr, EDTA jako stabilizační činidlo a polysorbát jako surfaktant (povrchově aktivní látku).

Dále patent Spojených Států č. 5,208/256, udělený Ryuji Ueno 4. Května 1993, popisuje způsob léčení nitrooční hypertenze okulárním podáváním kombinace 13,14-dihydro-15keto-20-alkylprostaglandinu (obsahujícího nižší alkyly), nebo jeho soli nebo esteru, s polyoxyetylensorbitanmonoesterem nenasycené vyšší alifatické kyseliny. K výhodným příkladům takové kyseliny patří kyselina miristolejová, palmitolejová, olejová, gadolejová a linoleová. Polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát je znám jako Polysorbate 80 a prodáván pod jmény, kromě jiných, SORLATE, CRILLET, TWEEN 80, MONITAiN a OLOTHORB.

Pokud se týká očních surfaktantů, v očních kapkách byl užit CREMOPHOR' (viz japonský Patent č. 07316060, podaný 16. prosince 1994) . CREMOPHOR je etoxylovaný, hydrogenovaný je také označován jako ricínový olej. Avšak použití

CREMOPHORu s prostaglandiny v oční instilaci nebylo dosud popsáno ani navrženo.

Prostaglandínové účinné látky, zejména metabolity 13,14dihydro-15-ketoprostaglandinu, jsou sice výhodné pro snížení nitroočního tlaku, ale existuje zde potřeba zvýšit účinnost těchto léků. Kromě toho je zde potřeba zlepšit konzervační účinnost očních prostaglandinových přípravků, které obsahují surfaktanty, při zachování dobré terapeutické účinnosti a oční snášenlivosti. Dále je žádoucí zvýšení. doby skladovatelnosti očních prostaglandinových přípravků. A dále je, jako vždy, žádoucí snížit možné výrobní obtíže. Tedy potřeba očního léku, obsahujíecho by se vyráběl co nejjednodušeji, existuje zde zřejmá prostaglandin, který a,, přitom terapeutická účinnost, konzervační schopnost, oční • »

snášenlivost a dlouhá doba skladovatelnosti by byly u něho vyváženy.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je zlepšení terapeutické účinnosti očních přípravků obsahujících prostaglandin.

Dalším předmětem vynálezu je zlepšení konzervační účinnosti očních přípravků obsahujících prostaglandin.

Dalším předmětem vynálezu je prodloužení doby skladovatelnosti očních přípravků obsahujících prostaglandin.

Ještě dalším předmětem vynálezu je snížení složitosti výroby očních přípravků obsahujících prostaglandin.

A ještě dalším cílem předkládaného vynálezu je vyrobit oční přípravek obsahující prostaglandin, u kterého jsou požadovaným způsobem vyváženy terapeutická ' účinnost, konzervační schopnost, oční snášenlivost a doba skladovatelnosti.

Tyto a ještě další cíle vynálezu byly dosaženy v různých provedeních očních přípravků podle vynálezu, ve způsobech použití a způsobech výroby přípravku.

Jedním provedením předkládaného vynálezu je oční přípravek, který obsahuje prostaglandin, neiontogenní surfaktant (např. CREMOPHOR) a konzervační látku (např. chlorid benzalkonia). Jiným provedením vynálezu je oční přípravek, který obsahuje prostaglandin, surfaktant, neiontogenní činidlo upravující ' tonicitu (např. manitol) a konzervační látku. Ještě dalším provedením vynálezu je oční přípravek, který obsahuje prostaglandin, surfaktant, silnou konzervační látku (např. BAK) a konzervační zesilovač (např.

» · · ·

I · · · ··· ···

EDTA).

Ještě další provedení vynálezu se týká přidání pufru, aby se prodloužila doba skladovatelnosti a snížila, složitost výroby.

Popis výhodných provedení vynálezu

Různá provedení předkládaného vynálezu nabízejí řadu zlepšení prostaglandinových přípravků, které jsou, kromě jiného, vhodné ke snížení nitroočního tlaku. Přípravky jsou zvláště vhodné k léčení zvýšeného nitroočního tlaku spojeného s glaukomem. Tudíž všechny složky přípravku jsou přijatelné z oftalmologického hlediska, pokud se týče užívaných koncentrací a podmínek, za kterých se aplikují. Pojem složka vhodná pro oční přípravek se zde užívá k označení složky, která nezpůsobí žádné poškození oka nebo nepříjemné pocity v oku, pokud se užívá v určených koncentracích a po určenou dobu.

I. Příkladná provedení vynálezu

Vynález obsahuje řadu provedení, z nichž některá jsou pro lepší vysvětlení vynálezu dále popsána. Jedna skupina představuje oční přípravky, které jsou vhodné ke snížení nitroočního tlaku, zvláště zvýšeného nitroočního tlaku spojeného s glaukomem. Oční přípravky obsahují, množství prostaglandinové účinné látky, která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, soli nebo deriváty, nebo jejich kombinace, a která je účinná v léčení zvýšeného nitroočního tlaku. Jinou skupinou jsou způsoby snížení nitroočního tlaku a léčení glaukomu topickou aplikací výše uvedeného očního přípravku. Avšak odborník může změnit určitý prvek vynálezu, aniž by tím došlo k odchýlení od • ·

• ft· · ftftft • ft vynálezecké myšlenky a předmětu vynálezu.

Jedním provedením předkládaného vynálezu je přípravek, který má sníženou koncentraci silné konzervační látky, a tudíž způsobuje menší podráždění oka. Překvapivě bylo zjištěno, že použití určité tonicitu upravující látky zvyšuje konzervační účinnost silné konzervační látky v přípravcích obsahujících prostaglandinovo účinnou látku. To dovoluje snížit koncentraci silné konzervační látky v přípravku. A navíc může být přidáno chelatační činidlo k dalšímu zesílení konzervační účinnosti a snížení požadované koncentrace silné konzervační látky. Takže jedním provedením vynálezu je přípravek, který obsahuje 1) prostagladninovou účinnou látku (např. isopropyl-unoproston), 2) silnou' konzervační látku (např. chlorid benzalkonia), a 3) neiontogenní činidlo upravující tonicitu (např. jednoduchý cukr jako je · manitoi), které působí zvýšení konzervační účinnosti ve srovnání, s přípravkem, který obsahuje pouze samotnou silnou konzervační látku.

Zvláště je třeba úplně odstranit Pseudomonas aeruginosa. Chlorid benzalkonia (BAK) hubí téměř všechny Pseudomonas, ale přesto zůstává několik rezistentních k BAK. Postupem času se mohou rezistentní Pseudomonas namnožit na koncentraci, která je nepřijatelná. Takže je výhodné užít takový zesilovač konzervační účinnosti/ aby došlo k eliminaci Pseudomonas reistentních k BAK.

Je výhodné, aby zesilovač konzervační účinnosti nebo druhá konzervační látka byla dobře snášitelná složka, která působí odlišným mechanismem než BAK. Silná konzervační látka (např. BAK) odstraní hlavní biologické znečištění. Použití druhé dobře snášitelné konzervační látky nebo zesilovače zajistí úplné usmrcení všech kontaminujících mikroorganismů a tudíž minimalizuje možné podráždění oka ve srovnání • · 0 · · · 0

0 9 0 9 9 9

0, 000 0 009 099 s mimořádně vysokou koncentrací BAK. Toho lze dosáhnout výběrem dobře snášitelné přídavné látky, která se mechanismem působení liší od silné konzervační látky.

Výhodnou třídou zesilovačů konzervační účinnosti jsou chelatační činidla, jako jsou např. chelatační činidla chelatující vápník. Výhodné chelatační činidlo s vápníkem je etylendiamintetraacetát (EDTA). Bylo ukázáno, že EDTA pomohla odstranit BAK-rezistentní Psaudomonas aniž by podstatně ovlivnila oční snášenlivost (kompatibilitu) přípravku nebo účinnost prostaglandinu. Kromě toho další výhodou EDTA je to·, že současně působí jako pufr.

Takže ve výhodném provedení předkládaného vynálezu přípravek obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou' látku, 2) silnou konzervační látku, 3) neiontogenní tonicitu upravující činidlo, a 4) chelatační činidlo (např. sodnou sůl EDTA). Takové přípravky jsou zvláště výhodné tím, že mají zlepšenou konzervační účinnost ve srovnání s přípravky obsahujícím samotnou silnou konzervační látku. To umožňuje snížit koncentraci silné konzervační látky a tudíž dojde k menšímu podráždění oka.

Jiným provedením- předkládaného vynálezu je přípravek obsahující prostaglandinovou účinnou látku, který má výhodně sníženou celkovou koncentraci povrchově aktivních látek (surfaktantů) . Obecně je žádoucí minimalizovat koncentrace všech přídavných látek v očních přípravcích, aby se zabránilo možnému podráždění oka, které by taková přídavná látka mohla způsobit. Avšak typicky je surfaktant- potřeba k tomu, aby došlo k rozpuštění prostaglandinových účinných látek. Překvapivě bylo zjištěno, že kombinace dvou. nebo .více neiontogenních surfaktantů, na rozdíl od jediného surfaktantu, může snížit celkovou koncentraci surfaktantů potřebnou k dosažení dané hladiny rozpustnosti.

• · . · · ftft ftftft · • · · ···· · · · · • ftft 9 9 9 9 9 · · ·

9999 · · · ··· ft ··· ··· • · · · · · · • · · · ftft ftft ftft · ·

-:7-.

prostaglandinové účinné látky. Takže toto provedení předkládaného vynálezu se týká přípravku, který obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou látku, 2) první neiontogenní surfaktant (např. Polysorbate 80), 3) druhý neiontogenní surfaktant (např. surfaktant BRIJ), a 4) nosič přijatelný pro oční přípravek. Takové provedení vynálezu je výhodné tím, že snižuje nitrooční tlak a snižuje celkovou spotřebu surovin (surfaktantů).

Další provedení předkládaného vynálezu souvisí s obtížemi při dosažení rozpuštění prostaglandinové účinné látky. Aby došlo k rozpuštění účinné látky,' přidává se k přípravku neiontogenní surfaktant, výhodně Polysorbate 80. Takže zvýšení koncentrace prostaglandinu na .požadované rozmezí podle vynálezu vyžaduje odpovídající zvýšení koncentráte surfaktantu, aby se udržel prostaglandin v rozpuštěném stavu. Avšak surfaktant Polysorbate 80 inaktivuje obecně užívanou oční konzervační látku, a sice chlorid benzalkonia (BAK). Čili zvýšení koncentrace surfaktantu vede ke snížení konzervační účinnosti. Souhrnně řečeno, zvýšení terapeutické účinnosti, které je dosaženo zvýšením koncentrace účinné látky, vede k nutnosti zvýšit koncentraci Polysorbate 80, a tudíž se snižuje konzervační účinnost. Tudíž je obtížné dosáhnout zlepšení konzervační účinnosti a současně terapeutické účinnosti uvedených přípravků.

Avšak překvapivě bylo zj-ištěno, že použití neiontogenního činidla upravujícího tonicitu se. znatelně zlepšuje účinnost konzervačních látek za přítomnosti surfaktantů. Takže aby se minimalizoval výše zmíněný problém inaktivace konzervační látky, výhodný přípravek obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou látku, 2) silnou konzervační látku (např. BAK), 3) neiontogenní surfaktant, který zvyšuje • · účinné látky, konzervační ·· ·· • · · 1 • · · 1 • · · ·· · ··1 • · 1 • · · * ale látky rozpustnost konzervační

Polysorbate snižuj e (např.

asi 0,8 až upravuj ící prostaglandinové účinnost silné

80), 4) zesilovač konzervačního účinku, který zvyšuje účinnost silné konzervační látky (např. manitol nebo EDTA) a 5) nosič přijatelný pro oční přípravek. Takže u tohoto přípravku se tím, že se optimalizuje koncentrace účinné látky, surfaktantů, neiontogenního činidla upravujícího tonicitu a konzervační látky, zlepší současně terapeutická účinnost i konzervační účinek, přičemž si přípravek udržuje formu' roztoku.

Naproti tomu některé dosud známé prostaglandinové přípravky užívaly soli jako např. chloridu sodného pro úpravu tonici.ty na úroveň vhodnou pro oční přípravky (tj

1,0 mg/ml ekvivalentů NaCl). Avšak činidla tonicitu snižují rozpustnost prostaglandinové účinné látky. Takže další výhodou užití neiontogenního tonicitu upravujícího činidla (např. manitolu) podle předkládaného vynálezu je zvýšená rozpustnost solí účinné látky.

Ještě dalším provedením předkládaného vynálezu je pufrovaný prostaglandinový přípravek, který nabízí zlepšení účinnosti při výrobě, prodlužuje dobu použitelnosti a zvyšuje také pacientův aplikační komfort. Je známo, 'že u očních instilací (kapek určených pro přímé vkapávání na oční' kouli nebo spojivku) je z hlediska pacientova komfortu výhodné pH blízké neutrální hodnotě. Kromě toho úprava pH při výrobě je Obtížná vzhledem k malému objemu roztoku v uživatelském balení. A navíc postupný rozklad účinné prostaglandinové látky zvyšuje kyselost přípravku, a zvýšená kyselost zase zvyšuje rychlost rozkladu prostaglandinu. Takže jedno provedení předkládaného vynálezu je prostaglandinový přípravek, který je dostatečně pufrován, aby udržel hodnotu pH mezi 4,5 až 8,0 (výhodně 5 až 7,5, výhodněji 6 až 7,5), • · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · .· ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · * ··· · ·· ·· ·· ·· ' _ 9 _ a to po dobu od data výroby až po dobu použitelnosti/skladovatelnosti zhruba rok, výhodně po dobu použitelnosti/skladova-telnosti dva roky. K výhodným pufrům přijatelným pro oční přípravek patří EDTA, boráty, citráty, laktáty a fosfáty.

Podle několika výhodných provedení předkládaného vynálezu zde popisovaných obsahuje výhodný přípravek:

a) 0,06 až 0,24 % (hmot.) isopropylunoprostonu,

b) 0,3 až 2 % (hmot.) dvou neiontogenních surfaktantů vybraných ze skupiny obsahující CREMOPHOR RH, BRIJ 97,

c)	BRIJ 98,	CREMOPHOR EL, Polysorbate 30.a'jejich směsi,
0, 01	až	0,20% (hmo t	.) chloridu benzalkonia,
d)	0, 01	až	0,1% (hmo t.	) EDTA,
e)	0, 10	až	10,0 % (hmo t	.) manitolu,
f)	0, 01	až	0,05molární ;	pufr přijatelný pro oční přípravek,
g)	nosič	přijatelný pro	oční přípravek,

přičemž hodnota pH je upravena* na 4,5 až 8,0.

II. Složky přípravků

A. Účinné látky

Účinné látky vhodné pro předkládaný vynález jsou vybrány ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity; deriváty a soli, prostaglandinové prekurzory či předléky a jejich směsi, a obecně se zde nazývají prostaglandinové účinné látky nebo prostě účinné látky. Takže účinná látka není- omezena na určitou specifickou aktivní formu, tedy nezáleží na tom, zda se jedná o volnou kyselinu nebo o formu soli. Prostaglandinové účinná látka je účinná tím, že působí snížení nitroočního tlaku (IOP), pokud je podána do okolí oka/na oko pacientovi, který potřebuje snížit nitrooční tlak.

Termín prostaglandin zde užívaný se týká skupiny • ·

4· ·· • · • · 4 • 444 4 4 • ·

mastných kyselin, které obsahují základní kostru kyseliny prostanové a které projevují 'různé fyziologické účinky. Prostaglandiny se vyskytují ve tkáních a orgánech člověka a živočichů a mohou se připravovat také synteticky. Výhodné prostaglandiny jsou takové, které jsou vhodné pro oční aplikaci, zvláště' takové, které snižují nitrooční tlak.

Skupina prostaglandinů, o kterých bylo zjištěno, že jsou vhodné ke snížení nitroočního tlaku, je popsána v patentech USA č. 4,599, 353; 5,296, 504; 5, 422, 363; a 5, 578, 618. Na tyto patenty se zde plně odkazujeme pro vysvětlení a příklady prostaglandinových účinných látek, které jsou vhodné ke snížení nitroočního tlaku.

Zvláště výhodnou skupinou účinných látek jsou určité metabolity prostaglandinů. Výhodné prostaglandinové metabolity vhodné pro oční aplikaci jsou podrobně popsány v patentech USA č. 5,106,869; 5,221,763 5,208,256; 5, 001,153; 5, 151,444; 5,166,178 a 5,212,200, na které .se zde plně odkazuj eme.

Prostaglandiny podle předkládaného vynálezu mohou být soli prostaglandinů nebo prostaglandiny s esterifikovanou karboxylovou skupinou. Vhodné prostaglandinové soli jsou soli přijatelné pro oční přípravek, kam patří (aniž by výčet byl omezující) soli alkalických kovů' jako je sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík,· amoniové soli, metylamin,· dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, piperidin, monoetanolamin, dietanolamin, monometylmonoetanolamin, trometamin, lysin a tetralkylamonium a podobně, a jejich směsi. Výhodné prostaglandinové estery jsou estery přijatelné pro oční přípravek, jako jsou např. (aniž by však výčet byl omezující) metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, isopropyl-, t-butyl- a 2-etylhexylestery, alkylestery s jednoduchým nebo' s rozvětveným řetězcem, které mohou • · > 9 9 · ··· ··· » · • 99

- 11 -, obsahovat nenasycenou vazbu. K vhodným esterům patří ester např. cyklopropylová, skupina, nebo ester s alicyklickou skupinou jako je cyklopentylová nebo cyklohexylová obsahující aromatickou skupinu jako je např. benzylová nebo fenylová skupina (přičemž aromatická skupina může obsahovat jeden nebo několik substituentů), hydroxyalkyl- nebo alkoxyalkylester hydroxyisopropyl-, etaoxyetyl- nebo hydroxyetyl-, methoxyetyl-, alkylsilylester a tetrahydrojako je např.

polyhydroxyisoprópyl-, methoxyisopropylester, (např. trimetylsilyl- nebo trietylsilylester) pyranylester.

Výhodná skupina prostaglandinů obsahuje 13,14-dihydro15-keto-PG, to znamená, jak užíváme v tomto textu, prostaglandiny, kde uhlíkové atomy v polohách 13,14 jsou saturovány a uhlíkové atomy v poloze 15 vytvářejí karbonylovou skupinu. Tyto prostaglandiny lze najít mezi metabolity lidí či zvířat. K příkladům výhodných 13,14díhydro-15-ketoPG patří, aniž by se však na ně výčet omezoval, 13,14-dihydro-15-keto-PGA_Í3;

PGA_2S; 13, 14-dihydro-15-keto-PGA₃₃,·

PGB_ls; 13, 14-dihydro-15-keto-PGB_2s;

PGB_3s; 13, 14-dihydro-15-keto-PGCi₃;

PGC₂₃; 13, 14-dihydro-15-keto-PGC_3s;

PGAis,· 13, 14-dihydro-15-keto-PGA_2S;

PGA_3s; 13, 14-dihydro-15-keto-PGD_ls;

PGD₂₃; 13, 14-dihydro-15-keto-PGD3_S;

PGEi_s; 13, 14-dihydro-15-keto-PGE_2s;

PGE_3s; 13, 14-dihydro-15-keto-PGF_ls;

PGF₂s; 13, 14-dihydro-15-keto-PGF₃₃;

PGJis,” 13, 14-dihydro-15-keto-PGJ_2S; a

PGJ_3s.

13,14-dihydro-15-keto13.14- dihydro-15-keto13.14- dihvdro-15-keto13.14- dinydro-15-keto13.14- dihydro-15-keto13, 14-d.ihydro-15-keto13.14- dihydro-15-keto13.14- dihvdro-15-keto13.14- dihydro-l5-keto13.14- dihydro-15-keto13,14-dihydro-15-keto13,14-dihydro-15-ketoJeště výhodnější jsou' 13,14-dihydro-15-keto-20-alkylφ φ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ Φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφφ·· · · φ··· ···· ····

- 12 -, prostaglandiny (s nižšími alkyly), které jsou popsány v patentu USA č. 5,208,256, na který se tímto plně odkazujeme. Zvláště . výhodným prostaglandinem je' isopropylunoproston nebo isopropylester 13,14-dihydro-15keto-20-etylPGF₂a. Struktura isopropylunoprostonu je představována, následujícím vzorcem a způsob přípravy je popsán v patentu USA č. 5,212,200, na který se tímto plně odkazujeme.

Výhodná koncentrace prostaglandinu je takové množství, které vede k podstatnému snížení nitroočního tlaku (IOP) v oku se zvýšeným IOP, zejména u pacienta trpícího glaukomem. Je zřejmé, že požadovaná koncentrace závisí na řadě faktorů, jako je účinnost prostaglandinu v přítomnosti dalších složek, aplikované volumetrické množství přípravku a frekvence a doba aplikace.

Bylo stanoveno, že koncentrace účinné látky v rozsahu od 0,001 dd 0,30 % (hmot.) jsou účinnější v redukci nitroočního tlaku než koncentrace nad nebo pod tímto rozsahem. Zejména výhodná koncentrace účinné látky je koncentrace v rozmezí 0,06 až 0,24 % (hmot.), přičemž ještě výhodnější, je koncentrace v rozmezí 0,01 až 0,20 % (hmot.). Avšak účinná koncentrace v kterékoliv specifické ' aplikaci závisí na celé řadě faktorů, jako je koncentrace a chemická povaha ostatních, složek a také způsob a podmínky podávání. Ale zcela neočekávaně bylo zjištěno, že další zvyšování koncentrace účinné látky nad. uvedený rozsah může být ve skutečnosti méně účinné na snížení nitroočního tlaku., než koncentrace

9 99 90 09 90 • 9 9 9 0 0 9 9 0 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 ··· · 999 999

9 9 0 9 9 9

099 9 09 99 99 09

-13v uvedeném výhodném rozsahu.

B . Surfaktanty

Termín surfaktant, jak je zde užíván, znamená povrchově aktivní látku, která zlepšuje rozpustnost látek, např. účinné látky nebo léčiva, v roztoku. Neiontogenní surfaktant znamená surfaktant, který obsahuje skupiny, které se nesnadno disociují.

Patent USA č. 5,208,256 popisuje použití Polysorbate 80 jako surfaktantu pro oční přípravky obsahující prostaglandin. Polysorbate 80 zlepšuje rozpustnost isopropylunoprostonu, takže může být v roztoku užita větší koncentrace isopropylunoprostonu. .

Avšak bylo zjištěno, že zvýšená koncentrace Polysorbate 80 umožňuje zvýšit koncentraci isopropylunoprostonu, s rostoucí koncentrací Polysorbate 80 však klesá konzervační účinnost. Přitom je ale potřeba zvýšit jak terapeutickou účinnost (např. zvýšením koncentrace prostaglandinu) tak i konzervační účinnost známých prostaglandinových očních přípravků. Čili bylo zjištěno, že užití většího množství Polysorbate 80 má nevýhodu, že snižuje konzervační účinnost, zatímco’ užití menšího množství Polysorbate 80 má nevýhodu, že snižuje množství prostaglandinu v roztoku a tak terapeutickou účinnost.

Jedno provedení předkládaného vynálezu nabízí řešení těchto problémů tím, že se užije kombinace dvou nebo více neiontogenních surfaktantů. Bylo ujištěno, že určité kombinace neiontogenních surfaktantů zvyšují rozpustnost prostaglandinové účinné látky, aniž by snižovaly konzervační účinnost tolik, jako samotný Polysorbate 80 ve stejné koncentraci.

Výhodnou skupinu neiontogenních surfaktantů představují ·· · • tt tttt • tttttt · • tttt · · • · tttttt tt • tt tt • tt tttt

ty, které vykazují lepší oční snášenlivost než samotný Polysorbate 80 a/nebo nesnižují konzervační účinnost nebo ji snižují méně než samotný Polysorbate 80 o stejné koncentraci.

První a druhý neiontogenní surfaktant může být vybrán ze skupiny neiontogenních surfaktantů obsahující, aniž by byl tento výčet omezující, polyoxyetylensorbitanestery mastných kyselin jako je Polysorbate 20, 60 a 80; polyoxyetylenalkylétery jako je Brij (např. BRIJ 97 .nebo BRIJ 98 od firmy ICI Surfactants, Wilmington, Delaware) , Cremophor (jako je např. Cremophor RH nebo Cremophor EL), Volpo (např. VOLPO 10 a VOLPO 20 od firmy Croda, lne., Parsippany, New Jersey) a jejich ekvivalenty. Výhodná skupina obsahuje polyoxyetylen(20)oleát (např. Polysorbate 80), polyoxyl(10)oleylétery (např. Brij 97) a polyoxyl (20) oleylétery (např. Brij 98).

Zvláště výhodnou kombinací surfaktantů je kombinace polyoxyetylensorbitanesterů mastných kyselin (zejména Polysorbate 80) s polyoxyetylenalkylétery (zejména BRIJ 97 nebo BRIJ 98).

Použití alespoň dvou surfaktantů společně poskytuje neočekávaný synergistický účinek, kdy celková koncentrace surfaktantu' požadovaná k dosažení žádané rozpustnosti prostaglandinové účinné látky je menší, než koncentrace každého ze surfaktantů použitého jednotlivě. Kromě toho bylo zjištěno, že určitá kombinace surfaktantů skutečně zlepšuje konzervační účinnost. Konkrétně kombinace Polysorbate 80..se surfaktantem BRIJ zlepšuje konzervační účinnost ve srovnání se stejnou koncentrací samotného Polysorbate 80. Navíc tato kombinace surfaktantů zvyšuje emulzní stabilitu přípravku.

Celková užitá koncentrace surfaktantu závisí na solubilizačním charakteru konkrétního surfaktantu nebo surfaktantů a na koncentraci a chemické povaze

9

9 • 999 9 • · · 9 9 99 9

9 999 9 999 999

9 9 9 9 9 9 • 99 9 99 99 99 99

- 15 prostaglandinových účinných, látek, které má surfaktant solubilizovat. Obecně celková koncentrace surfaktantu může být v rozsahu od 0,3 do 2,0 % (hmot.). Výhodněji je koncentrace surfaktantu od 0,5 do 1,5 % (hmot.).

C. Konzervační látky a zesilovače konzervačního účinku

Termín konzervační látka se týká přídatné látky, která inhibuje mikrobiální růst a hubí mikroorganismy, které mohou nedopatřením kontaminovat oční roztok (instilaci), jakmile je jednou vystaven vnějšímu prostředí. Konzervační látka může být vybrána z mnoha různých dobře známých konzervačních látek, ke kterým patří hydrofobní nenabité konzervační látky, aniontové konzervační látky a kationtové konzervační látky. Termín činidlo zesilující konzervační účinek (nebo zkráceně zesilovač), jak se užívá zde, znamená přídaťnou látku, která zvyšuje konzervační účinek konzervační látky nebo konzervační účinnost konzervovaného přípravku, přičemž by se toto činidlo nepoužilo samotné' ke konzervaci očního přípravku.

1. Silné konzervační látky

Ke kationtovým konzervační látkám patří, aniž by byl výčet úplný, polymyxin-B-sulfát, kvartérní amoniové sloučeniny, póly(kvartérní · amoniové) sloučeniny, estery kyseliny p-hydroxy-benzoové, určité fenoly a substituované alkoholy, chlorid benzalkonia, chlorid benzoxonia, chlorid chlorid benzethonia, cetyltrimetylchlorhexidin, póly(hexametylenbiguanid), K polymerním sloučeninám obsahujícím kvartérní amonium patří BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL A15,

IONENES A, POLYQUATERNIUM 11, POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL, a POLYQUAT D-,17-1742. Výhodnou konzervační látkou pro oční cetylpridinia, ammoniumbromid, a jejich směsi.

« · • ·

• · • · • · · ·

•. · · · ·· · ··· přípravky je chlorid benzalkonia.

K aniontovým konzervačním látkám patří, aniž by se výčet omezoval pouze na ně, 1-oktansulfonová kyselina (monosodná sůl); 9-oktadecenová kyselina (sulřonovaná); ciprofloxacin; dodecyldifenyloxiddisulfonová kyselina; amoniové, draselné nebo sodné soli kyseliny dodecylbenzensulfonové; sodné soli mastných kyselin nebo tálového oleje; kyselina naftalensulfonová; sodné soli sulfonované kyselina olejové; organické sloučeniny rtuti jako je např. thimerosal (etylrtuťthiosalicylát sodný); thimerfonat sodný (p-etylrtuťthiofenvlsulfonát sodný).

Mezi hydrofobní nebo neiontogenní konzervační látky patří, aniž by se na ně výčet omezoval, 2,3-dichlor-l,4nafthochinon; 3-metyi-4-chlorfenol (PREVENTOL CMK); 8-hydroxychinolin a jeho deriváty; benzylalkohol; bis(hydroxyfenyl)alkany; bisfenolv, chlorbutanol, chlorxylenol, dichlorfen[2,2-metylen-bis ( 4-chlor.fenol) ] (PANACIDE); orthoalkylové deriváty para-bromfenolu a parachlorfenolu; oxychinolin; para-alkylové deriváty orthochlorfenolu a ořtho-bromfenolu; pentachlorfenyllaurát (MYSTOX LPL); fenolové'deriváty jako je např. 2-fenylfenol, 2-benzyl4-chlor'f enol, 2-cyclopentyl-4-chlorf enol, 4-t-amylf enol, 4-tbutylfenol, a 4- a 6-chloro-2-pentylfenol; fenoxypolyestery mastných kyselin (PREVENTOL B2); fenoxyetanol a fenyletylalkohol.

V jednom provedení předkládaného vynálezu je konzervační látka přítomná v roztoku v množství dostatečném k tomu, aby usmrtila všechny mikroorganismy, které se dostanou do zásobní nádobky v průběhu užívání. Požadovaná koncentrace závisí na řadě faktorů, včetně síly konzervační látky, podmínkách používání aplikátoru, a také na době, po kterou se aplikátor a roztok používají. Obecně silná konzervační látka může být • · 44 44 44 44

4 4 4 4 4 · 4 · 4

4 4 ♦ · · · 4 4 · · • ···· 4 4 · 444 · 444 ··· • 4 4 4 4 4.4 • 44 4 44 44 44 44

- 17 přítomna v koncentraci 0,00005 až 0,2. % (hmot.), výhodněji od 0,005 do 0,2 % (hmot.) a ještě výhodnější je koncentrace silné konzervační látky od 0,01 do 0,015 % (hmot.).

2. Zesilovače konzervační účinnosti

Činidlo přijatelné pro oční přípravek, které zesiluje účinek konzervačních látek' může být výhodně přidáno k přípravku. K příkladům vhodných činidel zesilujících konzervační účinek, aniž by byl tento výčet omezující, patří podle předkládaného vynálezu, chelatační činidla jako např. kyselina etylendiamintetraoctová (EDTA), její deriváty a její soli nebo,jejich směsi.

Činidlo zesilující, konzervační ' účinek je určeno k tomu, aby odstranilo jakékoliv mikrobiální . znečištění, které neodstranil samotný silný konnzervant. Tak např. zatímco BAK hubí téměř všechny Pseudomonas, mohou přesto zůstat nějaké rezistentní kmeny(kmen), které se časem pomnoží. Tudíž je žádoucí přidat činidlo zesilující konzervační účinek, jako je např. EDTA, a zlikvidovat tak jakékoliv zbývající BAKrezistentní Pseudomonas. Má se za to, že EDTA ničí Pseudomonas chelatováním s ionty Ca+. Tudíž' výhodnou skupinou slabých' konzervačních látek jsou chelatační činidla, zejména činidla chelatující vápník.

Použití EDTA je zvláště výhodné, částečně proto, že EDTA zabraňuje růstu BAK-rezistentního Pseudomonas. Avšak bylo také zjištěno, že EDTA má další výhody kromě zmíněné funkce v zesilování konzervačního účinku. EDTA se může užít jako látka upravující aciditu - pufr, k upravení žádané hodnoty pH přípravku. Navíc EDTA poskytuje stabilizační funkci pro prostaglandinovou. účinnou látku, a tím inhibuje degradaci a zvyšuje dobu skladovatelnosti.

Výhodná koncentrace činidla zesilujícího konzervační φ φ «φ φφ φφ φφ φφφ φ φφ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφ

- 18 účinek je závislá na mnoha faktorech, jako je účinek silné konzervační látky při vybrané koncentraci a účinnost zvyšování konzervačního účinku daného činidla.

Koncentrace zesilujícího činidla by měla být dostatečně vysoká k tomu, aby došlo k deaktivaci množství Pseudomonas které je nebezpečné pro pacienta, přičemž koncentrace by měla být dostatečně nízká, aby se zabránilo jakémukoliv nepříjemnému pocitu v oku.

Pokud se užije chelatační činidlo jako je EDTA, výhodná koncentrace je od 0,01 do 0,1% (hmot.) . Výhodnější koncentrace je 0,03 % až 0.07 % (hmot.).

Další přídatnou látkou, o- které se neočekávaně zjistilo, že zvyšuje konzervační účinek přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, je manitol. Je známo,· že manitol se užívá k'úpravám tonicity roztoku, aby se zlepšila jeho oční snášenlivost (kompatibilita), tj. aby se vytvořil téměř isotonický stav. Avšak překvapivě byl zjištěn také účinek zvyšující konzervační účinek u přípravků obsahujících prostaglandinovou účinnou látku. Obecně , se věří, že jiná neiontogenní činidla upravující tonicitu, zejména jednoduché cukry, mohou mít stejnou funkci.

Takže použití jednoho nebo několika činidel - zesilujících konzervační účinek poskytuje alespoň- dvě výhody. První výhodou je, že se sníží množství silné konzervační látky, které je požadováno k dosažení určitého konzervačního účinku, ale které může způsobovat podráždění · oka u některých pacientů. A za druhé může být činidlo zesilující konzervační účinek vybráno tak, že plní v přípravku kromě zlepšené konzervace ještě další funkci.

3. Slabé konzervační látky

Další slabá konzervační látka se může přidat do zásobní • 9

9 9* 9 9 *9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 9 999

9 9 9 9

999 9 9« 99

9 9 9

999 999 ' 9

99

- 19 nádobky. Slabá konzervační látka by neměla být příliš silná, aby nepůsobila podráždění cílové tkáně, s níž s'e dostane přípravek do kontaktu. Příklady slabých konzervačních látek vhodných podle předkládaného vynálezu jsou, aniž by se však výčet omezoval pouze na ně, peroxidy, jako je např. peroxid vodíku; látky vytvářející peroxid jako je např. alkalický peroxoboritan nebo kombinace peroxoboritanu sodného, kyseliny borité, a boritanu sodného; peroxid močoviny; peroxouhličitan sodný; peroxosíran sodný; peroxofosforečnan sodný; a póly(vinylpyrrolidon)peroxid· vodíku. Výhodnou slabou konzervační látkou je peroxoboritan jako je např. peroxoboritan sodný.

Pokud se užije peroxid nebo látka vytvářející peroxid, pak koncentrace peroxidu by měla být nižší než 0,1 % (hmot.), výhodně nižší než 0,004 až 0,05 % (hmot.) a výhodněji nižší než 0,001 % až 0,02 % (hmot.) .

D. Pufry (látky upravující aciditu) a pH

Přidání pufru poskytuje přinejmenším dvě výhody. Za prvé, pufr pomáhá udržet hodnotu pH přípravku na úrovni přijatelné.pro oční instilaci (určenou pro přímé vkapávání do oka) . Za druhé, přidání pufru v časném stadiu výroby usnadňuje kontrolu pH v průběhu výroby.

Je možné použít řadu pufrů vhodných pro oční přípravky. Tak např. borátové pufry, které jsou směsí kyseliny borité a boritanu sodného, fosfátové pufry, citráty, laktáty, jejich ekvivalenty nebo jejich směsi.

Také, jak jsme již uvedli dříve, EDTA, což je výhodná slabá konzervační látka, mající současně také pufrující funkci. Takže je možné výhodně užít EDTA, která pak plní současně dvě funkce, tj. upravuje a udržuje pH a působí jako konzervační zesilovač. Je třeba připomenout, že. EDTA může

- 20 ještě navíc sloužit jako stabilizátor účinné látky, tj. inhibovat degradaci účinné látky (tím, že chelatuje ionty kovů, které by jinak katalyzovalv degradaci, nebo tím, že působí jako antioxidant).

E. Látky upravující tonicitu

Látky upravující tonicitu se přidávají k očnímu přípravku, aby se zlepšila oční snášenlivost, tj . aby se tonicita upravila přibližně na stejnou hodnotu jako mají slzy. Je možné užít celou řadu látek upravujících tonicitu. K látkám upravujícím tonicitu vhodným, pro oční přípravky patří, aniž by však byl tento výčet omezující, chlorid sodný, manitol, chlorid benzalkonia, fedrinchlorid, prokainchlorid, chloramřenicol, citrát sodný, jejich směsi a další.

Avšak výhodné jsou neiontogenní látky upravující tonicitu, aby se současně maximalizovala rozpustnost neiontogenního prostaglandinu. K příkladům vhodných neiontogenních látek upravujících tonicitu patří manitol, sorbitol, glycerol, polyetvlénglykoly (PEG), polypropylénglykoly (PPG), sorbitol a jejich směsi. Výhodnou látkou upravující tonicitu je manitol.

Kromě neočekávaného zvýšení konzervační účinnosti, jisté neiontogenní látky upravující tonicitu vykazují ještě další funkce v očních přípravcích obsahujících prostaglandinové účinné látky. Tak např. bylo překvapivě zjištěno, že manitol zvyšuje rozpustnost isopropylunoprostonu, výhodné účinné látky.

Takže použití vhodné neinotogenní látky upravující tonicitu může vést k 1) nižší potřebě silné konzervační látky, která by mohla způsobovat podráždění oka, 2) snížení koncentrace zesilovače rozpustnosti a/nebo snížení množství účinné látky potřebné k dosažení požadované účinné • ·

- 21 koncentrace v roztoku, a -3) k nastavení tonicity na úroveň přijatelnou pro oční přípravky.

Koncentrace látky upravující tonicitu se typicky určuje tak, že se přidá látka upravující tonicitu v množství, které je dostatečné k tomu, aby vznikl přípravek v podstatě isotonický, kvůli maximálnímu komfortu pro pacienta.

Isotonický roztok je- takový roztok, který vykazuje koncentraci ekvivalentní s 0,9 mg/ml chloridu sodného v deionizované vodě. V podstatě isotonický v tomto textu znamená přípravek který odpovídá 0, 8 až 1 mg/ml ekvivalentům NaCl.

R tomu, aby se získal v podstatě isotonický roztok je. potřeba přidat do přípravku asi 0,1 až 10 % (hmot.) neiontogenní látky upravující tonicitu. Výhodněji přípravek obsahuje 1 až 7 % (hmot.) neiontogenní látky upravující tonicitu, ještě výhodněji přípravek obsahuje 3 až 5 % (hmot.) látky upravující tonicitu.

F. Nosné pomocné látky (nosiče) přijatelné pro oční přípravek

Výhodným rozpouštědlem pro přípravek podle předkládaného vynálezu je voda, např. ve formě destilované vody nebo fyziologického roztoku. ' Avšak vynález není omezen 'žádným konkrétním rozpouštědlem nebo ředidlem, kromě toho, že rozpouštědlo musí mít dobrou oční snášenlivost v podmínkách, za jakých se bude užívat. K příkladům dalších ředidel patří, aniž by však tento výčet vynález j'akkoliv omezoval, jedlé oleje, kapalné parafiny, minerální oleje, propylenglykol, p-oktyldodekanol, jejich směsi apod.

G. Další účinné látky pro oční přípravky

Zatímco prostaglandinové přípravky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné k léčení oční hypertenze ..bez dalších • · ft · ftft ·· ·· «· · · · · · · ♦ · · • ftft ftftftft ftftftft • ftftftft · · · 999 9 999 ftftft • ftftftft ·· • ftft · ·· 9 · ·· 9 9

- 22 účinných látek, může být potřebné přidání dalších účinných látek, což také spadá do předmětu předkládaného vynálezu. Tak např. přípravek podle předkládaného vynálezu může obsahovat konvenční cholinergní oční účinnou látku proti hypertenzi jako je např. pilocarpin nebo carbachol, anticholinesterázy jako je např. deraecarium, D.F.P. nebo echothiopát, miotika jako je např. fysostigminsalicylát nebo pilocarpinhydrochlorid, nebo protizánětlivé látky jako je např. diclofenac, penicilín, sulfonamidy, chloramfenikol, kortison nebo chlofeniramin. Tyto výše uvedené látky jsou zde zmíněny pro podrobnější vysvětlení a lepší porozumění různých provedení předkládaného vynálezu. Takže tento seznam dalších účinných látek vhodných jako doplněk do přípravku podle předkládaného vynálezu není zdaleka vyčerpávající a ani vynález nijak neomezuje.

ΊΙΙ. Způsoby-užití přípravků

Oční přípravky podle předkládaného vynálezu se mohou aplikovat na. oční tkáň nebo do oční tekutiny různými způsoby. Tak např. přípravek ve formě roztoku' nebo kaše se může instilova.t (aplikovat na oční kouli nebo spojivku) ve formě kapek, léčivé aerodisperze (spreje) nebo léčivé mlhy. Alternativně se může vložit do spo j i vkového. vaku (nebo např. pod víčko) zařízení se zásobníkem (oční inzert nebo lamela, např. polymerni matrice), který nese . oční přípravek, a ponechat tam po dlouhou dobu. Přípravek se může aplikovat také transdermálně, včetně elektrotransportu, výhodně v oblastech kůže blízko oku. Vhodným způsobem podávání může být i injekce, ať subkutánní nebo intraokulární, nebo i perorální podávání.

Avšak výhodným způsobem podávání přípravku podle • ♦ · · · · · · · • · · · · ft, · · · • ft · · * · · · · · • ftftft · · · ··· » ··· ftftft • ft ft· ft ·

- 23 předkládaného vynálezu je podávání vkapáváním do oka. Počet kapek a počet podávání za den jsou proměnlivé a závisí, kromě jiného, na terapeutické účinnosti přípravku, snášenlivosti pacienta a relativním vývoji jeho onemocnění.

Takže jedním provedením vynálezu je způsob .snížení oční hypertenze, který obsahuje aplikaci, na oční. kouli nebo na spojivku, očního přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, deriváty a soli nebo jejich směsi, konzervační látku vhodnou pro oční přípravky, neiontogenní tonicitu upravující látku a nosič přijatelný pro oční přípravek. Neiontogenní látka upravující tonicitu je výhodně přítomna v koncentraci dostatečné jak k úpravě tonicity přípravku tak i ke zvýšení konzervační účinnosti. Přípravek je účinný pro snížení nitroočního tlaku, pokud se podává pacientovi, který- potřebuje snížit nitrooční tlak.

Jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob snížení oční hypertenze, který obsahuje podání, na oční kouli nebo spojivku, očního přípravku prostaglandinovou ' účinnou látku, první surfaktant, druhý neiontogenní surfaktant a- nosič přijatelný pro oční přípravek.. Celková koncentráce surfaktantu je přitom nižší, než by byla koncentrace každého ze surfaktantů užitého samostatně potřebná pro solubilizaci prostaglandinové účinné látky.

Ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob snížení oční hypertenze, který obsahuje podání, na oční kouli nebo spojivku, očního přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, silnou konzervační látku, neiontogenní surfaktant, který zvyšuje rozpustnost prostaglandinové účinné látky a přitom snižuje konzervační účinek silné konzervační látky, konzervační zesilovač, který obsahuj ícího neiontogenní ···· • 9 · 99 9

A · · · · • · 9 ··· 9 • · 9 9 · · · « · « · 9 9 *9 » * · ·

- 24 zvyšuje účinek . silné konzervační látky a nosič přijatelný pro oční přípravek.

Výše uvedený popis a vysvětlení vynálezu dovolují odborníkovi uskutečnit vynález. Pro lepší vysvětlení vynálezu dále uvádíme příklady specifických provedení vynálezu. Avšak vynález není dále uvedenými příklady nijak omezen, příklady slouží pouze k lepšímu vysvětlení vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Oční přípravek obsahující 0,12% isopropylunoproston .byl připraven následujícím postupem. Roztok surfaktantu se připravil rozpuštěním 0,517 g Polysorbate-80 a 0,221 g Brij97 v 70 g destilované vody. Roztok surfaktantu se přidal k 0,132 g isopropylunoprostonu (Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japonsko) a míchal se přes noc. 1,034 g roztoku 1,06% (hmot.) chloridu benzalkonia (BAK), 11,0 g roztoku 0,01M fosfátového pufru a 0,011 g etyléndiamintetraacetátu (EDTA) se přidalo k roztoku isopropylunoprostonu a .míchalo se až do úplného rozpuštění. Pak se k výslednému roztoku přidala destilovaná voda tak, aby výsledný roztok představoval 90 % požadované konečné hmotnosti (110 g). K roztoku se pak přidalo 5,135 g manitolu a míchání pokračovalo až do úplného rozpuštění. Nakonec se přidala destilovaná voda, aby výsledná celková hmotnost byla 110 g.

Výsledný roztok měl následující složení (hmot. %):

0,12% isopropylunoproston 0,47% Polysorbate-80 • · * · ··· ·*·· · · » · • · · <··· ♦♦·· • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ··» · «· ·· ·· «·

- 25 0,20% Brij 97 0,0111 BAK 0,01% EDTA 4,7% manitol

Vznikl tak čirý roztok. To znamená, že surfaktanty, jejichž celkové zastoupení bylo 0,67 % (hmot.), zcela solubilizovaly isopropylunoproston.

μΐ se instilovalo do oka králíka v čase t=0. Nitrooční tlak (IOP) byl měřen v časech t=0, 30, 60, 120,

180, 240, 300 a 360 minut po instilaci. IOP byl měřen pneumatonometricky. Průměrná hodnota IOP zkoumaných vzorků vyjádřená v % vzhledem k hodnotě v čase t=0 je uveden v tabulce 1.

Příklad 2

Oční přípravek obsahující isopropylunoproston byl připraven v podstatě stejným- postupem jako v příkladu 1, kromě toho, že obsahoval . 0,18% isopropylunoproston,

0,70% Polysorbate-80 a 0,30% Brij 97. Navíc nebyl užit žádný fosfátový pufr a hodnota pH byla upravena pomocí NaOH. Isopropylunoproston byl úplně rozpuštěn stejně jako v příkladu 1.

Účinek tohoto přípravku na snížení IOP byl testován v podstatě shodně s postupem uvedeným v příkladu 1. Hodnoty IOP zkoumaných vzorků vyjádřené v % vzhledem k hodnotě v čase t=0 jsou uvedeny v tabulce 1.

4 4 • 4 44 44 44

4 4 44 4 4 44

444 4 44 4 4 44

4444 44 4 444 4 «44 · 4 4 4 4

4444 44.44 4444

- 26 -,

Příklad 3 , '

Oční přípravek obsahující isopropylunoproston byl připraven v podstatě stejným postupem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že obsahoval 0,24% isopropylunoproston,

0,95% Polysorbate-80 a 0,42% Brij' 97. Isopropylunoproston byl úplně rozpuštěn stejně jako v příkladu 1.

Účinek· tohoto přípravku na snížení IOP byl testován v podstatě' shodně s postupem uvedeným v příkladu 1. Hodnoty IOP zkoumaných vzorků vyjádřené v % vzhledem k hodnotě v čase t=0 jsou uvedeny v tabulce 1.

Vyhodnocení údajů z příkladů 1 až 3 ukazuje, že přípravek obsahující 0,18% isopropylunoproston je účinnější než přípravek s 0,12% nebo 0,24% isopropylunoprostonem. Tudíž výhodný rozsah koncentrace isopropylunoprostonu je v rozmezí od 0,12 % do 0,24 %. Nejvýhodnější koncentrace isopropylunoprostonu je blízká 0,18 %.

Tabulka 1

IOP vyjádřený v % počáteční hodnoty IOP

Čas po	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3
instilaci	0,12% isopropyl-	0,18% isopropyl-	0,24% isopropyl-
	unoproston	unoproston	unoproston
0	100	100	100
30	105	110	111
60	99	99	110
120	88	67	82
180	93	•56	80
240	108	67	84
300	109	79	83
360	110	86	92

φφ φφ • , · · • φ φφ. · * φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ • φφφφ φ φ φ ··· · ··· ··· φ φφφ φ · · φφφ φ φφ- φφ φφ φ ·

Příklad 4

Oční přípravek obsahující isopropylunoproston. byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 1, s tím, že byly modifikovány koncentrace jednotlivých složek.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmot.): 0,12% isopropylunoproston 0,47% Polysorbate-80

0,20% Brij 97 0,010% BAK 0,01% EDTA 4,4% manitol

Celková koncentrace Isopropylunoproston byl v příkladu 1. Výsledky v tabulce 2.

surfaktantů byla 0,67 % (hmot.).

úplně rozpuštěn stejně jako a' -jejich srovnání jsou uvedeny

Příklad 5

Oční přípravek obsahující 0,12% isopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 2, s tím, že byly modifikovány koncentrace jednotlivých složek a Brij 97 byl nahrazen surfaktantem Volpo 10.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmot.): 0,12% isopropylunoproston 0,47% Polysorbate-80 0,20% Volpo 10

4-4

4 4

4

4 44

444

4 4 4 *4 «

4 4 4 • 44 4444 • 4 4 4

4 4 4 4 • 4 • 444

0,013% BAK 0,05% EDTA 4,3% manítol

Celková koncentrace Isopropylunoproston byl v příkladu -1. Výsledky v tabulce 2.

surfaktantů · byla 0,67 % (hmot.).

úplně rozpuštěn' stejně jako a jejich srovnání jsou uvedeny

Příklad 6

Oční přípravek obsahující 0,12% isopropylunoproston byl připraven následujícím způsobem. 6 g chloridu sodného a 0,2 g chloridu bemnzalkonia se rozpustilo vil destilované vody. K tomuto roztoku BAK se přidalo 0, 12 g isopropylunoprostonu a .1 g Polysorbate-80.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmot.): 0,12% isopropylunoproston 1,0% Polysorbate-80 0,020% BAK

0,6% chlorid sodný

surfaktantu byla 1,0 % (hmot.).

.úplně rozpuštěn stejně jako a jejich srovnání jsou uvedeny

Příklad 7

Oční přípravek obsahující 0,12% isopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 6, ·

• · ft • ftftft • ft ftft > ftft · ► ftft ft • ftft ftftft • · • ft ftft s výjimkou toho, že bylo užito menší množství Polysorbate-80.

Výsledný přípravek měl následující s.ložení v % (hmot.) : 0,12% isopropylunoproston 0,85% Polysorbate-80

0,020% BAK ·.

0,6% chlorid sodný

Celková koncentrace surfaktantu byla 0,.85 % (hmot.).

Isopropylunoproston byl úplně rozpuštěn, tzn. že roztok byl čirý. Výsledky a jejich srovnání jsou uvedeny v tabulce 2.

Příklad 8

Oční přípravek obsahující 0,12% isopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 7, s výjimkou toho, že bylo užito menší množství Polysorbate-80.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmot.): 0,12% isopropylunoproston 0,80% Polysorbate-80 0,020% BAK

0,6% chlorid sodný

Celková koncentrace surfaktantu byla 0,80 % (hmot.j.

Isopropylunoproston nebyl úplně rozpuštěn, neboť roztok byl zakalený a bylo možné pozorovat oddělení fází. Výsledky a jejich srovnání jsou uvedeny v tabulce 2.

Příklady 1 a 4. až 8 společně s tabulkou 2 ukazují, že kombinace Polys.orbate-80 s Brij 97 nebo Volpo 10 solubilizují isopropylunoproston lépe než Polysorbate-80 samotný.

• · • · · • ··« • · • · to · ·· ·· toto • * · to to · to · ··>· · · · · • · · ··· to ·«· ··· • · · · « • to «· to· ··

- 30 V příkladu 8_Z kde' byl užit samotný Polysorbate-80 a celková koncentrace surfaktantu _; byla 0,80% (hmot.), Polysorbate-80 nesolubilizoval plně účinnou '' látku, zatímco při celkové koncentraci surfaktantu 0,67 % při užití kombinace surfaktantů vedla k úplnému rozpuštění. Tudíž užitím kombinace dvou nebo více surfaktantů v přípravcích obsahujících prostaglandiny je možné dosáhnout nižší celkové koncentrace surfaktantu oproti užití jednoho surfaktantu.

Tabulka 2

	Příklad č.
1	4	5	6	7	8
% isopropylunoprostonu	0, 12	0, 12	0, 12	0, 12	0, 12	0, 12
í Polysorbate-80	0, 47	0, 47	0, 4 7	1/0	0, 85	0, 80
% Brij 97	0,20	0,20	-	-	-	-
% Volpo 10	-	- .	0,20	-	-	-
í celkového surfaktantu	0, 67	0, 67	0, 67	1/0	0, 85	0, 80
rozpustnost	úplná	úplná	úplná	úplná	úplná	neúplná přípravek zakalený

Příklad 9

100 g očního přípravku obsahujícího 0,12% isopropylunoproston bylo připraveno následujícím způsobem. 0,12 g isopropylunoprostonu a 1,0 g Polysorbate-80 se smíchalo v kádince a přidalo se 90 g destilované vody a směs s míchala až do rozpuštění. 1,2 g roztoku 1% chloridu benzalkonia a 0,05 g EDTA se přidalo k roztoku. Za míchání se nakonec φ Φ φφ φφ φφ φφ • · · φ · · φ φ φφ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φ «φφ φφφ • φ φ · φ φ · φφφ φ φ· «φ φφ φφ přidalo 3,3 g manitolu a míchalo se až do úplného rozpuštění.

Výsledný .přípravek měl následující složení v % (hmot.):·

0,.12% isopropylunoproston 1,0% Polysorbate-80 0,012% BAK

0,05% EDTA 3,3% manitol

Přípravek byl podroben standardním testům konzervačního účinku podle Lékopisu USA a podle kritérií A a B Evropského lékopisu. Přípravek vyhověl- všem. třem testům. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 10

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 9, s výjimkou toho, že místo manitolu bylo užito chloridu sodného jakožto tonicitu upravujícího činidla.

Výsledný přípravek měl následujíc složení v % (hmot.): 0,12% isdpro.pylunoproston.

1,0% Polysorbate-80 0,012% BAK

0,05% EDTA

0,6% chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím A a B Evropského lékopisu, ale vyhověl testu dle Lékopisu USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

• tt • · tttttt · · · tt • tt tttttttt tttttttt •tttttt tttt tt ··· · ··· ··· tt tttt · tt · • tttt tttt tttt tttt

Příklad 11 .

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 9, s výjimkou toho, že místo manitolu' bylo . užito chloridu sodného jakožto tonicitu upravujícího činidla a bylo. užito více BAK a EDTA. ·

Výsledný přípravek měl následující složení v.% (hmot.): 0,12% isopropylunoproston 1,0% Polysorbate-80 0,013% BAK

0,10% EDTA

0,6% chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím A a B Evropského lékopisu, ale vyhověl testu dle Lékopisu USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3. .

Příklad 12

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu , 9, s výjimkou toho, že bylo užito více BAK a EDTA ve srovnání s přípravkem podle příkladu 9.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmot.): 0,12% isopropylunoproston '

1,0% Polysorbate-80

0,013% BAK

0,10% EDTA 3,3% manitol • 9

0 9 • 0 9

090 909

9

99

Tento' přípravek vyhověl jak .kritériím .A a B Evropského lékopisu, tak i testu dle Lékopisu USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 13

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 12, s výjimkou toho, že manitol bylo nahrazen chloridem sodným a bylo užito více BAK ve srovnání s přípravkem podle příkladu 12 .

Výsledný přípravek měl následující složeni v % (hmot.):

0,12% isopropylunoproston. 1,0% Polysorbate-80 0,014% BAK.

0,10% EDTA

0,6% chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím A¹' a B Evropského lékopisu, zatímco vyhověl testu dle Lékopisu USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce.3.

Příklad 14

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 13, s výjimkou toho, že bylo užito více BAK ve srovnání s přípravkem podle příkladu 13.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmot.):

0,12% isopropylunoproston

1,0% Polysorbate-80

0,015% BAK ,

9

999 «99 • · • · ♦ · 9 • · · • ·* • · »···

999 9 9

- 34 O,10% EDTA 0z 6% chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím testu konzervační účinnosti A (EPA) a Β (EPB) Evropského lékopisu, ale vyhověl testu dle Lékopisu, USA (USP). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3

	Příklad
9	10	11	12	13 '	14
% isopropylunoprostonu	0, 12	0, 12	0, 12	0, 12	0, 12	0,12
ϊ Polysorbate-80	1,0.	1,0	1,0	1,0'	1, o	1,0
% BAK	0,012	0, 12	0, 013	0, 013	0, 014	0, 015
% EDTA	0, 05	0,05.	0, 10	0, 10	0, 10	0, 10
% manitolu	3, 3	-	-	3, 3	-	-
% chloridu sodného	-	0, 6	0, 6	-	0, 6	0,6
EPA	vyhověl	nevyhověl	nevyhověl	vyhověl	nevyhověl	nevyhověl
EPB	vyhověl	nevyhověl	nevyhověl	vyhověl	nevyhověl	nevyhověl
USP '	vyhověl	vyhověl	vyhověl	vyhověl	vyhověl	vyhověl

Příklady 9 až 14 a tabulka 3 ilustrují fakt, že neiontogenní činidlo upravující tonicitu, t j .

manitol, zvyšuje konzervační účinnost ve srovnání s -iontogenním činidlem upravujícím tonicitu, tj. chloridem sodným.

• 4 4» 44 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 4 4 4 ·«· · 444 44«

4 4 4 4 4 4

444 4 44 44 44 44

- 35 -.,

Předkládaný vynález je zde popsán podrobně, s odkazy na určitá konkrétní provedení, aby umožnil odborníkovi vynález reprodukovat bez nepřiměřeného experimentování. Odborníkovi je však zřejmé, že mnohé složky a vlastnosti přípravku podle předkládaného vynálezu je možné do jisté míry modifikovat, aniž by došlo k odchýlení od vynálezecké myšlenky a předmětu předkládaného vynálezu. Kromě toho všechny titulky, nadpisy, definice apod. jsou zde uváděny kvůli snadnějšímu porozumění popisu vynálezu a v žádném případě vynález nijak neomezují. Tudíž práva k duševnímu vlastnictví představovanému tímto vynálezem jsou vymezena pouze následujícím patentovými nároky, jejich odpovídající interpretací a jejich ekvivalenty.

í

4 · · 4 · 4··· • 44 4444 4444

4444 4 4.4 494 4 444 449

4 4 4 9 9 4

449 4 49 49 44 44

-36-, Wt'- /

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Přípravek vyznačuj ící se tím, že obsahuje:

a) prostaglandinovou účinnou' látku, která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, deriváty a soli, a jejich směsi,

b) konzervační látku vhodnou pro oční přípravek,

c) neiontogenní činidlo upravující tonicitu, přičemž toto neiontogenní činidlo je přítomno v koncentraci dostatečné k tomu, aby

i) upravilo tonicitu přípravku a ii) zvýšilo konzervační účinnost,

d) nosič přijatelný pro oční přípravek.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje chelatační činidlo.
3. Přípravek podle nároku 2 vyznačující se tím, že chelatačním ' činidlem je etyldiamintetraoctová kyselina nebo její' sůl.
4. Přípravek podle nároku 2 vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 10 % (hmot.) neiontogenního činidla upravujícího tonicitu a 0,01 až 0,10 % (hmot.) . chelatačního činidla.
5. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinnou látkou je isopropylester 13,14-dihydro15-keto-20-etylPGF_2a.

• · *φ ·» ·Φ ·· • φ ♦ - · φ φ φ · φφφ φφφ φ φφ φ φ φφ · φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφ

- 37
6. Přípravek podle nároku lvyz.načující se tím, že obsahuje 0,001 až 0,30 % (hmot.) účinné látky.
7. Přípravek podle nároku 6vyznačujícíse tím, že obsahuje 0,06 až 0,24 % (hmot.) účinné látky.
8. Přípravek podle nároku 7vyznačující se tím, že obsahuje 0,10 až 0,20 % (hmot.) účinné látky.
9. Přípravek podle-nároku lvyznačující se tím, že dále obsahuje neiontogenní surfaktant (povrchově aktivní látku) . ,
10. Přípravek podle nároku 9 vyznačujíc.! se tím, že obsahuje 0,1 až 5,0 % (hmot.) neiontogenního surfaktantů, který je vybrán ze skupiny obsahující polýoxy.etylénsorbitanestery mastných kyselin, polyoxyetylénalkylétery, a směsi těchto látek.
11. Přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že neiontogenní surfaktant je - Polysorba.te 80 a je přítomen v koncentraci 0,3 až 2,0 % (hmot.).
12. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 0,05 % (hmot.) konzervační látky vhodné pro oční přípravek, která je vybrána ze skupiny obsahující polymyxin-B-sulfát, kvartérní amoniové sloučeniny, polymerní. sloučeniny obsahující kvartérní amoniovou ' skupinu, estery kyseliny p-hydroxybenzoové, fenoly a substituované alkoholy, chlorid benzalkonia, chlorid benzoxonia, .' chlorid cetylpridinia, chlorid benzethdnia, cetyltrimetylamoniumbromid, chlorhexidin, ftft ftft ► · · · » · · · • ftft «ftft ·· • · ·*♦· • · · • ··· *·

- 38 póly(hexametylenbiguaniď) , 1-oktan-sulfonovou kyselinu (monosodnou sůl); 9-oktadecenovou kyselinu (sulfonovanou); ciprofloxacin; dodecyldifenyloxid-disulfonovou kyselinu; amoniové, draselné nebo sodné soli kyseliny dodecylbenzensulfonové;. sodné soli mastných kyselin nebo tálového oleje; 'kyselinu naftalensulfonovou; sodné soli sulfonované kyseliny olejové; organické sloučeniny rtuti jako je např. thimerosal a thimerfonať sodný, 2,3-dichlor1,4-nařthochinon; 3-metyl-4-cnlorfenol; 8-hydroxychinoli.n; benzylalkohol; bis(hydroxyfenyl)alkany; bisfenoly, chlorbutanol, chlorxylenol, dichlorfen[2,2-metylen-bis(4'chlorfenol)]; orthoalkylové deriváty para-bromfenolu a para-chlorfenolu; oxychinolin; para-alkylové deriváty ortho-chlorfenolu a. ortho-bromfenolu; pentachlorfenyllaurát; fenolové deriváty jako je např.' 2-fenylfenol, 2-benzyl-4-chlorfenol, 2-cyclopentyl-4-chlorfenol, 4-ťamylfenol, 4-t-butylfenol a 4- a 6-chloro-2-pentylfenol; fenoxypolyestery mastných kyselin; .fenoxyetanol, fenyletylalkohol, deriváty a směsi 'těchto látek.
13. Přípravek podle nároku 1. vyznačující se t í in, že dále obsahuje slabou ' konzervační látku vybranou ze skupiny obsahující peroxidy, látky vytvářející' peroxidy a jejich směsi.
14. Přípravek podle, nároku 1 vyzná.čující se tím, že dále obsahuje pufr přijatelný pro oční přípravek, který je vybrán ze skupiny obsahující EDTA, boráty a fosfáty, přičemž pufr je přítomen v množství dostatečném pro udržení pH přípravku v rozmezí 5,5 až 8,5 po dobu skladovatelnosti až 1 rok.

•Φ φφ «φφφ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φ φ

Φ· φφ
15.Přípravek podle nároku 1 vy značuj ící tím, že obsahuje 0,1 až 10 % (hmot.) neiontogenního činidla upravujícího tonicitu vhodného pro oční přípravek,, které je vybráno ze skupiny obsahující manitol, sorbitol, glycerol, polyetylénglykoly (PEG), polypropylénglykoly (PPG), sorbitol, a směsi těchto látek.
16.Přípravek podle nároku 9'vyzna dující se tím, že obsahuje:

a) 0,001 až 0,30 %. (hmot.) isopropylesteru 13, 14-dihydro15-keto-20-etylPGF_2a, který je účinný jako' oční hypotenzní činidlo,

b) 0,l až 5,0 % (hmot.) neiontogenního surfaktantů, který je vybrán ze. skupiny ¹ obsahující ' polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselin, polyoxyetylénalkylét-ery, a jejich směsi,

c) 0,005 až 0,2 % (hmot.) konzervační látky vhodné pro oční přípravek,

d) nosič vhodný pro oční přípravek.
17.Přípravek podle nároku 1 vyznačující se t í m, že obsahuje:

a) 0,06 až 0,24 % (hmot.) isopropylesteru 13,14-dihydro-15keto-20-etylPGF_2a, který je účinný jako oční hypotenzní činidlo,

b) 0,l až 5,0 % (hmot.) neiontogenního surfaktantů, který je vybrán ze skupiny obsahující polyoxyeťylénsorbitanestery mastných kyselin, polyoxyetylénalkylétery, a jejich směsi,

c) 0,01 až 0,015 %.(hmot.) chloridu benzalkonia,

d) 0,01 až 0,10 % (hmot.) EDTA nebo její soli,

999 ···

99 99

999 9999

9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999

9 9 9 9

9999 9999

- 4 0

e)3 až 5 % (hmot.) neiontogenního činidla upravujícího tonicitu vhodného pro oční přípravek, které je vybráno ze skupiny obsahující' manitol, sorbitol, glycerol, polyetylénglykoly (PEG), polypropylénglykoly (PPG), sorbitol a směsi těchto látek,

ř)nosič vhodný pro oční přípravek, přičemž přípravek má pH v rozmezí od 4,5 do 8,0.
18. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

1) prostaglandinovou účinnou látku,

2) první neiontogenní surfaktant,

3) druhý neiontogenní surfaktant,

4) nosič vhodný pro oční přípravek, přičemž celková koncentrace surfaktantů je nižší než koncentrace surfaktantu, která by byla potřeba k solubilizaci prostaglandinové účinné látky v případě každého ze surfaktantů použitého samostatně.
19. Přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že neiontogenní surfaktant je vybrán ze skupiny obsahující polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselin, polyóxyetylénalkylétery a směsi těchto látek.
20. Přípravek podle nároku 19 vyznačující ,se tím, že první neiontogenní surfaktant je polyo'xvetylénsorbitanester mastných kyselin a druhý neiontogenní surfaktant je polyoxyetylénalkyléter.
21. Přípravek podle nároku 20 vyznačující se tím, že první neiontogenní surfaktant je sloučenina Polysorbate a druhý neiontogenní surfaktant je sloučenina Brij .

• · ··· ···

-41.
22. Přípravek podle nároku 21 vyznačující se t 1 m, že celková koncentrace neiontogeních surfaktantů v přípravku je 0,3 až 2,0 % (hmot.).
23. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

1) prostaglandinovou účinnou látku,

2) silnou konzervační látku,

3) neiontogenní surfaktant, který zvyšuje rozpustnost prostaglandinové účinné látky ale snižuje konzervační účinek silné konzervační látky,

4) konzervační zesilovač, který zesiluje účinnost silné konzervační látky,

5) nosič přijatelný pro oční přípravek.
24. Přípravek podle nároku 23 vyznačující se tím, že konzervační zesilovač je vybrán ze skupiny obsahující manitol, kyselinu etylendiamintetraoctovou a její soli a směsi těchto látek.
25.Přípravek podle nároku 24 vyznačující tím, že konzervační zesilovač je manitol.

Přípravek podle nároku 24 tím, že konzervační etylendiamintetraoctová.

vyznačujíc zesilovač je se kyselina

Přípravek, podle nároku tím, že konzervační etylendiamintetraoctové a vyznačující se zesilovač je směs kyseliny manitolu.

• · • 4 · · · · · · · · · · • · · ···· · ··· • ···· 4 · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ··

- 42 28. Způsob snížení oční hypertenze vyznačující se tím, že obsahuje podávání, do oční tkáně nebo tekutiny, očního přípravku obsahujícího:

a) prostaglandinovou účinnou látku která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, i deriváty a soli, a' směsi těchto látek,

b) konzervační látku vhodnou pro oční přípravek

c) neiontogenní činidlo upravující tonicitu, přičemž toto neiontogenní činidlo je přítomno v koncentraci dostatečné k tomu, aby

i) upravilo tonicitu přípravku a ii) zvýšilo konzervační účinnost,

d) nosič přijatelný pro oční přípravek, přičemž přípravek účinně působí snížení' nitroočního tlaku,· jestliže se 'podává pacientovi, který potřebuje snížit nitrooční tlak.
29. Způsob snížení oční hypertenze vyzna.čující se t i m, že obsahuje podávání, do Oční tkáně nebo tekutiny, očního přípravku obsahujícího:

1) prostaglandinovou účinnou látku,

2) první neiontogenní surfaktant,

3) druhý neiontogenní surfaktant,

4) nosič vhodný pro oční přípravek, přičemž celková koncentrace surfaktantů je nižší než koncentrace surfaktantů, která by byla potřeba k solubilizaci prostaglandinové účinné látky v případě každého ze surfaktantů použitého samostatně.
30. Způsob snížení oční hypertenze vyznačující se tím, že obsahuje podávání, do oční tkáně nebo tekutiny, očního přípravku obsahujícího:

·· · ··· • · · • ·· · 4 ·>

- 43 1) prostaglandinovou účinnou látku,

2) silnou konzervační látku,

3) neiontogenní surfaktant, který zvyšuje rozpustnost prostaglandinové účinné' látky ale snižuje konzervační účinek silné konzervační látky, í 4)konzervační zesilovač, který zesiluje účinnost- silné z konzervační látky, * 5)nosič přijatelný pro oční přípravek.
31.Oční přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

a)0,06 až 0,24 % (hmot.) prostaglandinové účinné látky, která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, deriváty a soli, a směsi těchto látek,

b) konzervační látku vhodnou pro oční přípravek

c) neiontogenní činidlo upravující tonicitu,

d) neiontogenní surfaktant, a

e) nosič přijatelný pro oční přípravek,
32.Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je pro použití l k léčení oční hypertenze.' «

* 33.Použití přípravku podle kteréhokoliv z předchozích nároků k přípravě očního přípravku pro léčení oční hypertenze.