CZ302946B6 - Mikrogranule obsahující inhibitor žaludecní protonové pumpy, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek je obsahující - Google Patents
Mikrogranule obsahující inhibitor žaludecní protonové pumpy, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302946B6 CZ302946B6 CZ20014155A CZ20014155A CZ302946B6 CZ 302946 B6 CZ302946 B6 CZ 302946B6 CZ 20014155 A CZ20014155 A CZ 20014155A CZ 20014155 A CZ20014155 A CZ 20014155A CZ 302946 B6 CZ302946 B6 CZ 302946B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- microgranules
- layer
- hydrophobic
- active
- Prior art date
Links
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 16
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 6
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 claims 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QMIDDQFZXOSYIL-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OCC(O)CO Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OCC(O)CO QMIDDQFZXOSYIL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N calcium;magnesium Chemical compound [Mg+2].[Ca+2] QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920006268 silicone film Polymers 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229950011585 timoprazole Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Mikrogranule chránené proti úcinku žaludecních tekutin, obsahující inhibitor žaludecní protonové pumpy, s výjimkou Omeprazolu, obsahující aktivní vrstvu obsahující úcinnou látku a vnejší vrstvu chránící pred úcinkem žaludecních tekutin, pricemž aktivní vrstva a vrstva cinidla chránícího pred úcinkem žaludecních tekutin obsahují každá nejméne jednu hydrofobní látku vybranou tak, aby zvyšovala stabilitu mikrogranulí pri skladování, pricemž mikrogranule neobsahují žádnou alkalickou složku ani iontový tenzid.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku inhibitoru žaludeční protonové pumpy, s výjimkou omeprazolu. Tento přípravek je ve formě mikrogranult nerozpustných v žaludečních tekutinách se zvýšenou stabilitou v čase.
to
Vynález se navíc týká způsobu výroby výše zmíněných mikrogranulí a farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Inhibitory žaludeční protonové pumpy, kterých se týká tento vynález, jsou deriváty benz15 imidazolu nebo thienoimidazolu, s výjimkou omeprazolu, a rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mezi inhibitory žaludeční protonové pumpy, kterých se týká tento vynález, figurují zejména Lansoprazol, Pantoprazol, Perprazol, Pariprazol, Leminoprazol, Timoprazol a jejich farmaceu20 ticky přijatelné soli.
Inhibitory žaludeční protonové pumpy jsou známé pro léčení a prevenci nemocí spojených s nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny jako je ezofagitida, gastritida, duodenitida, žaludeční vředy a vředy dvanáctníků.
Tyto přípravky mohou být rovněž použity u pacientů podstupujících terapii proti AIDS a u pacientů trpících gastroezofagickým refluxem nebo gastrinomem.
Tyto přípravky jsou také užitečné v léčbě psoriázy a infekcí způsobené bakteriemi rodu Helico30 bacter.
Deriváty benzimidazolu podle tohoto vynálezu jsou látky schopné degradace v kyselém nebo neutrálním prostředí, takže přípravek, který je obsahuje, musí být:
- enterální, aby se účinná látka dostala do tenkého střeva a
- chráněný proti teplotě, vlhkosti, organickým rozpouštědlům a světlu v nejvyšší míře.
Vynález se týká nového, proti obsahu žaludečních tekutin chráněného, přípravku inhibitoru protonové pumpy obsahujícího nejméně dvě hydrofobní látky, jejichž funkcí je zlepšit stabilitu pří40 pravku při skladování.
Dosavadní stav techniky
V současném stavu techniky již existují přípravky obsahující derivát benzimidazolu a hydrofobní látku, ale tato látka není jmenovitě použitá ke zvýšení stability přípravku. Navíc tyto přípravky obsahují zásadité sloučeniny a/nebo iontové tenzidy.
WO 96/01 624 popisuje tablety enterálních mikrogranulí obsahující inhibitor protonové pumpy.
Cílem popisovaného vynálezu je připravit lisovatelné mikrogranule, aniž by se změnily vlastnosti jejich enterální vrstvy. K dosažení žádoucích mechanických vlastností musí enterální vrstva obsahovat plastifikátory jako polysorbáty, PEG a cetylalkohol. Enterální vrstva je například tvořena 74 až 84 % methakrylátovým kopolymerem, 16 až 23% triethylcitrátem a 1 až 3% směsí monoglyceridů a diglyceridů. WO 96/01 624 popisuje použití zvláštního plastifikátoru v enterální vrst- 1 CZ 302946 B6 vé za účelem zlepšení lisovatelnosti granulí. Popisované přípravky dále obsahují iontový tenzid jako je laurylsulfát sodný nebo zásaditou sůl jako je fosforečnan vápenatý.
WO 97/12 581 popisuje stabilní omeprazolové granule zbavené všech zásaditých složek. Enterální vrstva obsahuje jako obvykle plastifikátor, jako je triethylcitrát. Granule mohou obsahovat lubrikant mající hydrofobní vlastnosti. Iontové tenzidy jako je laurylsulfát sodný nebo crospovidone se zásaditými vlastnostmi jsou již spojeny s účinnou látkou.
WO 98/19 668 popisuje omeprazolové granule, jejichž stabilita je zlepšena vložením neprostupné vrstvy mezi enterální obal a účinnou látku. Tato neprostupná vrstva slouží k ochraně účinné látky od okolní vlhkosti a od enterálního polymeru, který má kyselý charakter. Tento dokument nedoporučuje používání hydrofobní látky v neprostupné vrstvě. Ta však může obsahovat Simethiconé® v hmotnostním poměru 0,4 % vzhledem k hmotnosti účinné látky. Jako plastifikátor v enterální vrstvě je používán Myvacet®. Granule jsou tvořeny zásaditým jádrem, které může obsahovat hydroxidy nebo oxidy hořčíku, vápníku, hliníku, fosforečnan sodný nebo křemičitan hořečnatý.
Dokumenty na úrovni současné techniky, které se týkají pevných přípravků inhibitorů protonové pumpy určených k orálnímu použití, a jejichž stabilitu se snažíme zvýšit, popisují přípravky obsahující hydrofobní látky. Tyto dokumenty ale neuvádějí, že jsou tyto hydrofobní látky užitečné ke zvýšení stability při skladování. V těchto dokumentech jsou naopak tyto hydrofobní látky použity obvyklým způsobem jako plastifikátory v enterální vrstvě (WO 97/12 581) nebo jako pojivo (WO 98/19 668). Mimoto přípravky, které popisují, obsahují zásadité látky nebo iontové tenzidy.
Aby se během skladování zvýšila doba stability přípravků chráněných proti obsahu žaludku a obsahujících inhibitor protonové pumpy, bylo navrženo v rámci současné techniky přidat do přípravku zásaditou a hydrofobní látku.
WO 98/52 564 popisuje benzimidazolové granule obsahující inertní jádro obalené vrstvou s účinnou látkou a zásaditou látkou, nepropustnou vrstvou tvořenou hydrofobní látkou a enterální vrstvou. Hydrofobní látka je polyalkylsiloxan, minerální olej, izopropylmyristat, kyselina stearová nebo cetylalkohol. Zásaditá látka je například amoniak, hydroxid amonný nebo uhličitan amonný.
WO 98/52 564 umožňuje zvýšit stabilitu benzimidazolových granulí vložením hydrofobního filmu mezi účinnou látku a enterální obal a přidáním zásadité látky k látce účinné.
V současné technice existují rovněž dva dokumenty týkající se přípravků inhibitoru protonové pumpy, které nejsou chráněny proti obsahu žaludku, které nejsou ve formě mikrogranulí a které obsahují hydrofobní látky.
WO 96/31 213 se týká přípravku inhibitoru protonové pumpy ve formě pasty určené pro perorální veterinární použití nebo pro osoby s potížemi polykání. Tento přípravek je stabilní při dlouhodobém skladování. Obsahuje kapalné olejové hydrofobní vehikulum a zahušťující hydrofobní látku. Olejové vehikulum je například Miglyol 810®. Zahušťující látka je cetostearylalkohol, parafín nebo hydrogenovaný ricinový olej. Přípravek rovněž obsahuje alkalizující látky, jako je sorbát draselný nebo triethanolamin. Závěry plynoucí z tohoto dokumentu jsou specifické pro polopevný přípravek.
EP 769 938 popisuje měkké kapsle s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné složky nestabilní při vystavení vlhkosti, oxidaci a obsahu žaludku. Běžné měkké kapsle jsou převážně tvořeny hydratovanou želatinou a četnými aditívy, které se mohou ukázat neslučitelné s účinnou látkou. EP 769 938 zaručuje stabilitu měkkých kapslí obsahující účinné látky citlivé na vlhkost izolací účinné látky ze želatiny. Měkké kapsle podle EP 769 938 jsou tvořeny:
-jádrem obsahujícím účinnou látku a 70 % silikonu a opatřeným obalem
-2CZ 302946 B6
- první vrstvou tvořenou želatinou, sorbitolem a glycerolem a opatřenou obalem
- silikonovým filmem
Závěry plynoucí z EP 769 938 jsou limitovány na měkké kapsle, které nejsou chráněny proti obsahu žaludku.
V současné technice neexistuje mikrogranulámí přípravek chráněný proti obsahu žaludku, obsahující derivát benzimidazolu stabilní během skladování a zbavený zásaditých látek a obsahující hydrofobní složku jak v aktivní vrstvě, tak v enterální vrstvě.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout mikrogranulámí přípravek inhibitoru protonové pumpy, chráněný před žaludeční tekutinou, s výjimkou omeprazolu, se zlepšenou stabilitou během dlouhodobého skladování, který má žádoucí terapeutické vlastnosti, tzn. jistou rezistenci proti rozpouštění v kyselém prostředí a rychlou rozpustnost v neutrálním prostředí.
Tento vynález se týká nového přípravku inhibitoru protonové pumpy, chráněného před žaludeční tekutinou, s výjimkou omeprazolu, který obsahuje několik vybraných hydrofobních látek pro zlepšení stability účinné látky za současného získání požadovaného profilu rozpustnosti,
Mikrogranule podle vynálezu obsahují inhibitor žaludeční protonové pumpy, s výjimkou omeprazolu, obsahující aktivní vrstvu obsahující účinnou látku a vnější vrstvu chránící před žaludeční tekutinou, přičemž aktivní vrstva a vrstva chránící před žaludeční tekutinou obsahují každá nejméně jednu hydrofobní látku vybranou tak, aby zvyšovala stabilitu mikrogranulí při skladování, přičemž mikrogranule neobsahují žádnou alkalickou složku ani iontový tenzid.
Mikrogranule, které jsou předmětem tohoto vynálezu výhodně neobsahují:
• alkalické sloučeniny, tzn. jejich pH je větší nebo rovno 7, například aminované zásady, jako je amoniak, triethanolamin; soli karboxylových kyselin, jako je citrát sodný nebo sorbát draselný; uhličitany, fosforečnany, hydroxidy nebo oxidy sodíku, hliníku, draslíku, hořčíku nebo vápníku; křemičitan hořečnatý; tris(hydroxymethyl)aminomethan; přírodní jíly, jako je montmori Honit; glycerol fosfát sodný; borát sodný, organické pufry; nebo crospovidon, • iontové tenzidy, jako je laurylsulfát a • stopy organických rozpouštědel
Hydrofobní látky se vyberou tak, aby chemicky nereagovaly s účinnou látkou, aby bylo snadno použitelné při výrobě přípravku, a aby byly kompatibilní s použitými vehikuly.
V rámci tohoto vynálezu se rozumí hydrofobní látkou každá látka umožňující dosáhnout zvýšení stability mikrogranulí při skladování, zvláště pak každá látka vykazující HLB menší než 15 nebo nehygroskopická nebo prakticky nerozpustná ve vodě nebo vytvářející film, který je nepropustný pro vodní páru.
V aktivní vrstvě představuje hydrofobní látka výhodně 5 až 40 % hmotnosti účinné látky. Je výhodné, je-li vybrána mezi silikonovými oleji.
Do aktivní vrstvy může být rovněž zahrnuto vzhledem k hmotnosti účinné látky 5 až 15 % neiontového tenzidu vybraného výhodně mezi polysorbáty (Montanox 80® nebo Montaně 2060®).
-3CZ 302946 B6
Aktivní vrstva obsahuje výhodně pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, například hydroxypropylmethylcelulózu, a jeho hmotnostní poměr představuje 30 až 50 % vzhledem k hmotnosti účinné látky.
Vnější vrstva chránící před žaludeční tekutinou je výhodně tvořena ze suchého povlaku činidla tvořícího film chránící před žaludeční tekutinou, hydrofobní látky a hydro filního plastifikátoru.
Hydrofobní látka obsažená ve vrstvě chránící před žaludeční tekutinou je výhodně vybrána io z vosků, olejů ajejich směsí často používaných ve farmaceutickém průmyslu, výhodněji z glyceridů, například Gelucire®, v poměru 5 až 20 % suchého povlaku přísady vytvářející povlak.
Plastifikátor je vybrán mezi farmaceuticky přijatelnými plastifikátory, například PEG, cetylalkohol nebo tri ethy (citrát.
Plastifikátor představuje 5 až 20 %, výhodně 10 % hmotnosti suchého povlaku činidla tvořícího film.
Činidlo tvořící film nerozpustné v obsahu žaludečních tekutin je výhodně kopolymer methakrylo20 vé kyseliny jako Eudragit L30D®, v poměru 15 až 60 % suchého polymeru vzhledem k hmotnosti mikrogranulí.
K posílení odolností vrstvy chránící proti obsahu žaludečních tekutin se případně používá lubrikační látka vybraná mezi farmaceuticky přijatelnými lubrikačními látkami, výhodně talek.
Vrstva chránící proti obsahu žaludku je výhodně tvořena 90 až 95 % ze suchého povlaku činidla tvořícího film a stejného množství plastifikátoru a hydrofobní látky.
Podle výhodného provedení vynálezu je nejméně jedna mezivrstva vložena mezi aktivní vrstvu 30 a vrstvu chránící před žaludeční tekutinou. Tato mezivrstva může rovněž obsahovat hydrofobní látku, která výhodně představuje 5 až 40 % hmotnosti účinné látky.
Mezivrstva může obsahovat ředicí látku nebo obalovou přísadu spojenou hydrofobním plastifikátorem.
Podle výhodného provedení, mikrogranule podle vynálezu obsahují:
• vrstvu účinné látky obsahující účinnou látku, pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, hydrofobní látku a neiontový tenzid, • první ochrannou vrstvu obsahující jednu nebo více farmaceuticky přijatelných hydrofobních ředicích látek a pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, • druhou ochrannou hydrofobní vrstvu obsahující obalovou přísadu a hydrofobní plastifikátor, • vrstvu chránící proti obsahu žaludku obsahující enterální přísadu vytvářející povlak, hydrofílní plastifikátor a hydrofobní látku.
První ochranná mezivrstva obsahuje výhodně mannitol (který je nehygroskopický) v hmotnost50 ním poměru 100 až 300 % a výhodněji 200 % hmotnosti účinné látky.
Tato mezivrstva rovněž obsahuje pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, výhodně hydroxypropylmethylcelulózu, v hmotnostním poměru 10 až 30 % a výhodněji 20 % hmotnosti mannitolu.
-4CZ 302946 B6
Do této ochranné mezi vrstvy může být případně zahrnut lubrikant vybraný mezi farmaceuticky přijatelnými lubrikanty, v tomto případě talek (který je nehygroskopický), v poměru menším než 100 % hmotnosti účinné látky.
Druhá ochranná vrstva je tvořena ve vodě rozpustnou obalovou přísadou vybranou mezi farmaceuticky přijatelnými přísadami vytvářejícími film, výhodně hydroxypropylmethylcelulózou, v hmotnostním poměru 1 až 10 % a výhodněji 5 % hmotnosti mikrogranulí získaných po vytvoření první ochranné vrstvy.
Ve druhé ochranné vrstvě je výhodné použít hydrofobní pláštifikátor, jako je Myvaceť®, v poměru 10 až 30 % suchého povlaku použité obalové přísady.
Druhá ochranná vrstva může obsahovat lubrikant vybraný mezi farmaceuticky přijatelnými lubrikanty, jako je talek, v hmotnostním poměru 10 až 50 % a výhodněji 15 % hmotnosti suchého povlaku použité obalové přísady.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu, aktivní vrstva je nanesena na neutrální jádro tvořené například sacharózou a škrobem, a jehož průměr je mezi 200 a 900 pm.
Podle vynálezu mají mikrogranule výhodně velikost mezi 0,3 a 3 mm, výhodněji mezi 0,4 a 2 mm.
Podle výhodného provedení obsahují mikrogranule tohoto vynálezu:
- 35 až 45 % hmotnostních neutrálního materiálu,
- 15 až 25 % hmotnostních mannitolu,
- 5 až 15 % hmotnostních účinné látky,
- 8 až 15 % hmotnostních hydroxypropy Imethy lcelulózy,
- 15 až 30 % hmotnostních kopolymeru kyseliny methakrylové,
- 0,5 až 1,5 % hmotnostních silikonového oleje,
- 0,5 až 1,5% hmotnostních neiontového tenzidu,
- 1 až 6 % hmotnostních plastifikátoru,
- 1 až 6 % hmotnostních glyceridu,
- 1 až 2 % hmotnostních talku.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž jeden způsob přípravy mikrogranulí podle vynálezu. Tento způsob se vyznačuje tím, že probíhá ve vodném prostředí bez použití jakéhokoliv organického rozpouštědla.
Mikrogranule popsané v tomto vynálezu jsou získány za použití veškerého vybavení vhodného k přípravě a k balení mikrogranulí, které je dobře známo odborníkovi, zvláště pak vybavení typu běžné turbíny, perforované turbíny nebo vzdušného fluidního lože.
Podle výhodného provedení se mikrogranule podle vynálezu získají nanesením na neutrální jádro, výhodně na vzdušném fluidním loži, postupným rozprášením:
• vodné suspenze účinné látky a hydrofobní látky • případně vodné suspenze ředicí látky, • případně vodné látky obalové přísady a hydrofobního plastifikátoru a
-5CZ 302946 B6 • vodné suspenze látky chránící před žaludeční tekutinou známého jako enterální přísada vytvářející povlak.
Podle zvláště ceněného způsobu realizace jsou mikrogranule podle vynálezu naneseny na neutrální jádro na vzdušném fluidním loži postupným rozprášením:
• vodné suspenze účinné látky a silikonového oleje • vodné suspenze mannitolu, • vodné suspenze hydroxypropylmethylcelulózy a • vodné suspenze látky chránící proti obsahu žaludku.
Za každým krokem rozprášení výhodně následuje prosívání a sušení při nižší teplotě, než je teplota tání každé složky vstupující v daném kroku do složení mikrogranulí.
Mikrogranule získané tímto postupem obsahují výhodně méně než 1,5 % výhodněji 0,5 % hmotnostních vody.
Nakonec jsou předmětem tohoto vynálezu farmaceutické přípravky obsahující mikrogranule podle vynálezu, které je možno získat výše popsaným postupem; tyto přípravky jsou výhodně ve formě tvrdých že latinových kapslí obsahujících 5 až 60 mg účinné látky.
Další vlastnosti a výhody tohoto vynálezu vyplynou z následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Mikrogranule jsou připraveny na vzdušném fluidním loži Ohlmanova typu. Tyto mikrogranule mají následující složení:
| Látka | Hmotnostní procenta |
| Neutrální materiál | 39,3 |
| Lansoprazol | 9,2 |
| Pharmacoat 603® | 11,0 |
| Diméthicone® | 0,9 |
| Polysorbate 80® | 0,9 |
| Mannitol | 18,3 |
| Myvacet® | 0,9 |
| Tatek | 1,4 |
| Eudragit L30D® | 15,0 |
| Triethylcitrát | 1,5 |
| Gélucire 5Ó/Í 3® | 1,5 |
Pharmacoat 603® - pojivo v první ochranné vrstvě Diméthicone® - hydrofobní přísada Polysorbate 80® - neiontový tenzid Mannitol - hydrofobní ředicí přísada Myvacet® - hydrofobní plastifíkátor
-6CZ 302946 B6
Eudragit L30D® - enterální přísada vytvářející povlak
Gelucire 50/13® - hydrofobní přísada
a) Aplikace účinné složky
Za stálého míchání se do vyčištěné vody postupně přidává Pharmacoat 603® (vyráběný společností SEPPIC), Polysorbate 80® (vyráběný společností SEPPIC), Diméthicone® (vyráběný společnostmi LAMBERT et RIV1ERE) a účinná látka.
Míchání suspenze se udržuje po celou dobu nanášení na neutrální jádro umístěné do vzdušného fluidního lože.
Obalený neutrální materiál je následně proset a sušen po dobu 4 hodin při 50 °C.
b) Preaplikace Pharmacoat®/Mannitol
Připraví se preaplikační suspenze složená ze 4 % hmotnostních Pharmacoat 603®, 20 % hmotnostních Mannitol 25* (oba jsou vyráběny společností ROQUETTE) a 76 % vyčištěné vody.
Obalený a vysušený neutrální materiál získaný výše uvedeným způsobem je rozprášen s touto preaplikační suspenzí. Preaplikovaný neutrální materiál je následně proset a sušen po dobu 1 až 4 hodin při 50 °C.
c) Preaplikace Pharmacoat*/Myvacet®
Tento preaplikační krok se provádí za stejných podmínek jako preaplikační krok Pharmacoat®/Mannitol.
V průběhu kroků a), b) a c) je udržována teplota granulí při rozprášení suspenze mezi 26 a 28 °C.
d) Obalení Eudragit L30D®/Gelucire®
Připraví se vodná obalovací suspenze obsahující Eudragit L30D®, triethylcitrát a Gelucire 50/13® přidáním Geluciru® (vyráběného společností GATTE FOSSE) roztaveného pri 50 °C.
Obalené mikrogranule se poté prosejí a suší pri 45 °C po dobu 4 hodin, poté jsou lubrikovány talkem.
Ztráty při sušení mikrogranulí jsou řádově 0,5 až 1 % po 15 minutách pri 95 °C, na konci každého kroku a) až d)
Získané mikrogranule mají následující vlastnosti:
| Obsah aktivního činidla v mg/g | 91,7 |
| Zkouška odolností proti žaludečním tekutinám uvedená v množství uvolněního aktivního činidla v hmotnostních % | |
| po 2 hodinách při pH 1,2 poté 30 minut při pH 6,8 | 4,14 82,70 |
-7CZ 302946 B6
Ve shodě s European Pharmacopoeia, zkoušky rozpustnosti in vitro jsou prováděny pomocí přístroje s lopatkou rotující rychlostí 100 otáěek/min v 750 ml vody při 37 °C ± 0,5 °C a pH = 1,2, ke které se po dvou hodinách přidá 250 ml vodného roztoku Na3PO4 mající pH = 12,5, čímž se získá 1 1 roztoku s pH = 6,8.
Průmyslová využitelnost io Vynález může být využit ve farmaceutickém průmyslu
Claims (5)
15 PATENTOVÉ NÁROKY
1. Mikrogranule obsahující inhibitor žaludeční protonové pumpy, s výjimkou omeprazolu, obsahující aktivní vrstvu obsahující účinnou látku a vnější vrstvu chránící před žaludeční tekuti20 nou, vyznačující se tím, že aktivní vrstva a vrstva chránící před žaludeční tekutinou obsahují každá nejméně jednu hydrofobní látku vybranou tak, aby zvyšovala stabilitu mikrogranuií při skladování, přičemž mikrogranule neobsahují žádnou alkalickou složku ani iontový tenzid.
25
2. Mikrogranule podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní látka obsažená v aktivní vrstvě představuje 5 až 40 % hmotnosti účinné látky.
3. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že hydrofobní látka obsažená v aktivní vrstvě je vybrána mezi silikonovými oleji.
4. Mikrogranule podle jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že aktivní vrstva obsahuje 5 až 15 % hmotnostních neiontového tenzidu, například polysorbátu, vztaženo k hmotnosti účinné látky.
35 5. Mikrogranule podle jednoho z nároků laž4, vyznačující se tím, že aktivní vrstva obsahuje pojivo jako je hydroxypropylmethylcelulóza,
6. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vrstva chránící před žaludeční tekutinou se skládá z 90 až 95 % hmotnostních ze suchého povla40 ku činidla tvořícího film a ze stejného množství plastifikátoru a hydrofobní látky.
7. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydrofobní látka obsažená ve vrstvě chránící před žaludeční tekutinou je vybrána z glyceridů.
45 8. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 nebo 7, vyznačující se tím, že plastifikátor představuje 5 až 20 % hmotnosti suchého povlaku činidla tvořícího film.
9. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6až8, vyznačující se tím, že suchý povlak činidla tvořícího film představuje 15 až 60 % hmotnostních z hmotnosti mikrogranule.
10. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6až9, vyznačující se tím, že film tvořící činidlo je kopolymer kyseliny methakrylové jako je polymethakiylová kyselina : polyethylakrylát 1:1.
-8CZ 302946 B6
11. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nejméně jedna mezilehlá vrstva je vložena mezi aktivní vrstvu a vrstvu chránící před obsahem žaludečních tekutin.
5 12. Mikrogranule podle nároku 11, vyznačující se tím, že každá mikrogranule obsahuje • vrstvu účinné látky obsahující účinnou látku, pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, hydrofobní látku a neiontový tenzid, io · první ochrannou vrstvu obsahující jednu nebo více farmaceuticky přijatelných hydrofobních ředicích látek a pojivo, • druhou ochrannou hydrofobní vrstvu obsahuj ící obalovou přísadu a hydrofobní plastiťikátor, • vrstvu chránící proti obsahu žaludku obsahující enterální přísadu vytvářející povlak, hydroťilní plastiťikátor a hydrofobní látku.
13. Mikrogranule podle nároku 12, vyznačující se tím, že první ochranná vrstva obsahuje mannitol jako ředicí látku.
14. Mikrogranule podle jednoho z nároků 12 nebo 13, vyznačující se tím, že druhá 20 ochranná vrstva je tvořena ve vodě rozpustnou obalovací látkou jako je hydroxypropy Imethylcelulóza a hydrofobním plastifikátorem jako jsou acetylované monoglyceridy.
15. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že aktivní vrstva je nanesena na neutrální jádro, přičemž velikost mikrogranulí je 0,3 až
25 3 mm.
16. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že obsahují:
30 - 35 až 45 % hmotnostních neutrálního materiálu,
- 15 až 25 % hmotnostních mannitolu,
- 5 až 15 % hmotnostních účinné látky,
- 8 až 15 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy,
- 15 až 30 % hmotnostních kopolymerů kyseliny methakiylové,
35 - 0,5 až 1,5 % hmotnostních silikonového oleje,
- 0,5 až 1,5 % hmotnostních neiontového tenzidu,
- 1 až 6 % hmotnostních plášti fikátoru,
- 1 až 6 % hmotnostních glyceridu,
- 1 až 2 % hmotnostních talku.
17. Způsob přípravy mikrogranulí podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 16, zahrnující krok rozprášení vodné suspenze účinné látky a silikonového oleje, vodné suspenze mannitolu, vodné suspenze hydroxypropy Imethyl celulózy a vodné suspenze činidla chránícího před žaludeční tekutinou na neutrální jádro, vyznačující se tím, že se provádí ve vodném pro45 středí.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se účinná vrstva a vrstva činidla chránícího před žaludeční tekutinou nanáší ve vzdušném fluidním loži.
-9CZ 302946 B6
19. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 16 nebo získané způsobem podle jednoho z nároků 17 nebo 18, obsahující 5 až 60 mg účinné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9906479A FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014155A3 CZ20014155A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ302946B6 true CZ302946B6 (cs) | 2012-01-25 |
Family
ID=9545866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014155A CZ302946B6 (cs) | 1999-05-21 | 2000-05-19 | Mikrogranule obsahující inhibitor žaludecní protonové pumpy, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek je obsahující |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8409612B1 (cs) |
| EP (1) | EP1178799B1 (cs) |
| JP (2) | JP5344781B2 (cs) |
| KR (1) | KR100603915B1 (cs) |
| CN (1) | CN1243546C (cs) |
| AR (1) | AR024036A1 (cs) |
| AT (1) | ATE247960T1 (cs) |
| AU (1) | AU771759B2 (cs) |
| BG (1) | BG65415B1 (cs) |
| BR (1) | BR0010832A (cs) |
| CA (1) | CA2373972C (cs) |
| CZ (1) | CZ302946B6 (cs) |
| DE (1) | DE60004815T2 (cs) |
| DK (1) | DK1178799T3 (cs) |
| EA (1) | EA003943B1 (cs) |
| EE (1) | EE04902B1 (cs) |
| ES (1) | ES2204598T3 (cs) |
| FR (1) | FR2793688B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20053580B (cs) |
| HK (1) | HK1042851B (cs) |
| HR (1) | HRP20010940B1 (cs) |
| HU (1) | HU227590B1 (cs) |
| IL (2) | IL146484A0 (cs) |
| IS (1) | IS2160B (cs) |
| MX (1) | MXPA01011973A (cs) |
| NO (1) | NO331643B1 (cs) |
| PL (1) | PL198355B1 (cs) |
| PT (1) | PT1178799E (cs) |
| RS (1) | RS50241B (cs) |
| SI (1) | SI1178799T1 (cs) |
| SK (1) | SK287605B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103325T2 (cs) |
| UA (1) | UA72522C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000071121A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200109472B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2821745B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules et granules enrobes au gout masque |
| FR2822704B1 (fr) * | 2001-03-29 | 2005-02-18 | Chiesi Sa | Sels de cetoacides et d'acides amines gastroresistants et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| CN105377235A (zh) | 2013-07-19 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
| KR102308973B1 (ko) * | 2013-12-04 | 2021-10-08 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물 |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001624A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4153677A (en) * | 1978-05-18 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Controlled-release composition |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| GB8809421D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
| JPH0768125B2 (ja) | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| US5654009A (en) * | 1991-03-25 | 1997-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Delayed action preparation |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| CA2185883C (en) * | 1994-03-18 | 2005-08-23 | Alfred Schmidt | The use of dimeticone as a transport and carrier system and/or drug delivery system |
| GB2290965A (en) | 1994-07-11 | 1996-01-17 | Therapicon Srl | Multiple layer capsules for drugs |
| DE69519685T2 (de) * | 1994-09-30 | 2001-08-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oral anzuwendende arzneizubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US5708017A (en) | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| JP3463266B2 (ja) | 1995-09-21 | 2003-11-05 | ファーマ パス エルエルシー | 酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法 |
| JPH1029937A (ja) * | 1996-05-15 | 1998-02-03 | Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk | メフェナム酸水溶液製剤 |
| ATE271379T1 (de) | 1996-11-06 | 2004-08-15 | Wockhardt Europ Ltd | System zur verzögerten freisetzung säurelabiler substanzen |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6013280A (en) * | 1997-10-07 | 2000-01-11 | Fuisz Technologies Ltd. | Immediate release dosage forms containing microspheres |
| HUP0100065A2 (hu) * | 1997-12-08 | 2001-08-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Savérzékeny vegyületet tartalmazó új kúp gyógyszerforma |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
-
1999
- 1999-05-21 FR FR9906479A patent/FR2793688B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-19 JP JP2000619428A patent/JP5344781B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 HU HU0201304A patent/HU227590B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 US US09/979,146 patent/US8409612B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 PT PT00929640T patent/PT1178799E/pt unknown
- 2000-05-19 PL PL351658A patent/PL198355B1/pl unknown
- 2000-05-19 GE GE4600A patent/GEP20053580B/en unknown
- 2000-05-19 IL IL14648400A patent/IL146484A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-19 DE DE60004815T patent/DE60004815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 DK DK00929640T patent/DK1178799T3/da active
- 2000-05-19 HK HK02104416.6A patent/HK1042851B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 WO PCT/FR2000/001367 patent/WO2000071121A1/fr not_active Ceased
- 2000-05-19 CZ CZ20014155A patent/CZ302946B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 HR HR20010940A patent/HRP20010940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 AT AT00929640T patent/ATE247960T1/de active
- 2000-05-19 EA EA200101221A patent/EA003943B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 CN CNB008079056A patent/CN1243546C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 AR ARP000102437A patent/AR024036A1/es unknown
- 2000-05-19 CA CA2373972A patent/CA2373972C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 SI SI200030204T patent/SI1178799T1/xx unknown
- 2000-05-19 RS YU82301A patent/RS50241B/sr unknown
- 2000-05-19 UA UA2001128863A patent/UA72522C2/uk unknown
- 2000-05-19 ES ES00929640T patent/ES2204598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 EP EP00929640A patent/EP1178799B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 AU AU47653/00A patent/AU771759B2/en not_active Ceased
- 2000-05-19 BR BR0010832-4A patent/BR0010832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-19 KR KR1020017014809A patent/KR100603915B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 EE EEP200100615A patent/EE04902B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 MX MXPA01011973A patent/MXPA01011973A/es unknown
- 2000-05-19 TR TR2001/03325T patent/TR200103325T2/xx unknown
- 2000-05-19 SK SK1632-2001A patent/SK287605B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-08 IS IS6151A patent/IS2160B/is unknown
- 2001-11-08 NO NO20015480A patent/NO331643B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 IL IL146484A patent/IL146484A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 BG BG106102A patent/BG65415B1/bg unknown
- 2001-11-16 ZA ZA200109472A patent/ZA200109472B/en unknown
-
2011
- 2011-04-07 JP JP2011085521A patent/JP2011157390A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001624A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011157390A (ja) | 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物 | |
| JP4286452B2 (ja) | 胃において保護されるオメプラゾール微粒子、その製造方法および医薬製剤 | |
| NZ265728A (en) | Veterinary composition comprising enteric coated tablets or beads immersed in a paste-like gel | |
| CA2290824A1 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation | |
| WO2001037834A1 (en) | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions | |
| HK1032354B (en) | Gastroprotected omerprazole microgranules, method for obtaining same and pharmaceutical preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150519 |