CZ301596B6

CZ301596B6 - Kompozice urcená k bukální absorpci nikotinu za úcelem odvykání kourení

Info

Publication number: CZ301596B6
Application number: CZ20090080A
Authority: CZ
Inventors: Košík@Dobromil; Dittrich@Milan
Original assignee: Heglund A.S.; Univerzita Karlova V Praze
Priority date: 2009-02-11
Filing date: 2009-02-11
Publication date: 2010-04-28
Also published as: CZ200980A3

Abstract

Kompozice urcená k bukální absorpci nikotinu do systémového obehu a distribuci do centrálního nervového systému za úcelem odvykání kourení nebo jeho substituce v nepríznivých podmínkách pro kourení, podle vynálezu obsahuje roztok nikotinu ve forme báze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmotn. a roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmotn. V jedné aplikacní dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg nikotinu.

Description

Kompozice určená k bukálnf absorpci nikotinu za účelem odvykání kouření

Oblast techniky

Vynález se týká kompozice určené k bukálnf absorpci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření.

Dosavadní stav techniky

O Škodlivosti kouření existuje mnoho rozsáhlých statisticky hodnocených studií provedených na velkých souborech kuřáků a nekuřáků podpořených a stále doplňovaných novými poznatky zís15 kanými jako výsledky experimentů na modelových biologických systémech. Cigaretový kouř obsahuje přes 4700 chemických sloučenin, V plynné a v dehtové fázi je obsaženo mnoho volných radikálů, jako jsou alkyly, alkoxyly, peroxyly, epoxidy, peroxidy, semichínony apod. (Wang M., Nicotine, Univ. Iowa, Iowa City 2001), které jako reaktivní kyslíkaté složky vyvolávají mutace DNA vedoucí k nádorovým onemocněním (Stone K, Bermúdez E., Pryor W. A., Environ. Health

Persp. 102, Suppl. 10 (1994) 173-178). Z každé cigarety se v plicích deponuje 12 mg materiálu ve formě mikročástic, kromě nikotinu a vody (Annon., Chemical and biological studies on new cigarette prototypes that heat instead of bum tobacco. Winston—Salem, NC:RJ Reynolds Tobacco Comp., 1988), každým vdechnutím cigaretového kouře kuřák dostane do systémového oběhu dávku, která je ekvivalentní 0,1 mg nikotinu podaného intravenózně (Hoffman D et al., Am. J.

Health 73 (1983) 1050-1053). Celková systémová dávka nikotinu z jedné vykouřené cigarety je v rozmezí 1,2 mg až 2,9 mg nikotinu z 15 mg až 25 mg obsažených v cigaretě. Při vykouření jedné krabičky cigaret za den dodá kuřák do systémového oběhu denní dávku 20 až 30 mg (Benowitz NL et al., Clin. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28). Nikotin se velmi rychle absorbuje, po vdechnutí kouře se do deseti sekund dostává do mozku.

Je mnoho podkladů pro tvrzení, že na nikotin se vyvíjí tolerance a návyk po jeho působení na dopaminergní receptory (Hoffman D et al., Am. J. Health 73 (1983) 1050-1053). Je jednoznačně prokázáno, že při odvykání kouření se jedná o odvykání závislosti na nikotinu, jde tedy o léčbu nikotin ismu. Je to náročný a málo účinný proces, který je zpravidla dlouhodobý a relativně málo úspěšný (Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26 (2005) 583-599).

K odvykání kouření se využívají přípravky s nikotinem různého typu s různou aplikační cestou. Z důvodů snadnosti aplikace a dostatečné biodostupnosti nikotinu se využívá absorpce sliznicemi nebo kůží.

Transdermální náplasti jsou klasickou aplikační formou nikotinu. Nikotin působí dlouhodobě v relativně konstantní koncentraci. Malá účinnost při odvykání kouření může souviset s tachyfylaxí na nikotin jako aktivní látku (Simis K. et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (2008) 936942).

Žvýkací gumy s nikotinem v Evropě téměř třicetiletou tradici v používání. Jedná se o přípravky, které nejsou vázány na předpis lékaře (Shiffman S et al., Adiction 97 (2002) 505-516). Z přípravků obsahujících 2 mg nebo 4 mg nikotinu je biodostupnost přibližně 50 % (Benowitz NL, JacobPHI, Savanapridi C, Clin. Pharmacol. Ther. 41 (1987) 467-473). Plazmatické profily koncentrací nikotinu v čase se liší od situace pří kouření vzhledem k pomalé absorpci látky (Henningfield JE et al., Drug Alcohol Depend. 33 (1993) 23-29. Nedoporučuje se pít kyselé nápoje 15 minut před a 15 minut po použití žvýkací gumy (Henningfield JE et al., JAMA 264 (1990) 1560-1564), protože soli nikotinu jako ionizované formy mají sníženou transmukosální absorpci. Nevýhodný je pocit pálení v ústech a krku při použití této formy u poměrně vysokého podílu konzumentů (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281-299). Řešení pro-1CZ 301596 B6 lemu formulací nosiče se strukturou tekutých krystalů bylo patentováno (Pat. WO/1999/015171).

Někteří výrobci doporučují nežvýkat příliš intenzivně, aby se nezvýšila rychlost uvolňování nikoinu a nedošlo k jeho předávkování (Pat. US 6 344 222).

Lozengy s 1 mg nikotinu jsou podobnou formou jako žvýkací gumy. Používaly se přípravky obsahující v dávce 1 mg nikotinu, který se pomalu rozpouštěl v ústech (Pat. US 4,967,773). Pro vyšší biodostupnost bylo doporučeno pH 7 až 9 řízené uhličitanovým pufrem, přípravek byl dostatečně stabilní (Pat. US 6 280 761). Zvýšením pH z 7,4 na 8,5 bylo dosaženo zvýšení podílu neionizované formy z 30 % na 80 % a zvýšení biodostupnost! na 3,8 násobek io (Pat. US 6 110 495). Malá účinnost lozengů byla počítána nízké dávce nikotinu. Proto byla v USA povolena dávka 2 mg a 4 mg (Shiffman S et al., Arch. Intem. Med. 162 (2002) 12671276). Některými pacienty je pokládáno za výhodu, že se lozengy nežvýkají. Uvolňování nikotinu je pomalé, biodostupnost byla prokázána asi o 25 % vyšší než u žvýkacích gum (Choi JH et al., Nicotine Tab. Res. 5 (2003) 635-644), Je patentována farmaceutická kompozice založená na čokoládě jako nosiči, který má funkci antioxidantu a korigentu chuti a vůně, a pufrovací složce. Tato kompozice je určená k odvykání kouření, léčbě Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy choroby, ulcerativní kolitidy, Tourettova syndromu a také k terapii obezity (WO/2003/026656).

Sublinguální tablety jsou velmi malé ve vodě rozpustné tablety vkládané pod jazyk. Biodostup20 nost nikotinu v dávce je podobná jako u žvýkacích gum (Molander L, Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56 (2001) 813-819).

Nasální spreje jsou další aplikační formou nikotinu. Přípravky tohoto typu jsou v USA vázány na předpis lékaře (Henningfield JE et al., CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 281-299). Aplikuje se po

0,5 mg nikotinu v 50 pg rozpouštědla do každé nosní dírky. Nikotin se absorbuje velmi rychle, maximální plazmatická koncentrace se dosáhne za 11 až 13 minut. Výhodou je možnost individuálního dávkování nikotinu podle stavu závislosti pacienta (Schneider NG et al., Clin. Pharmacokinet. 31 (1996) 65-80). První dávky přípravku velmi často vyvolávají podráždění nosní sliznice.

Inhalátory jsou zařízení určená k aplikaci do plic vdechováním par. Zásobníky roztoků k inhalaci obsahují 10 mg nikotinu, uvolní se 4 mg, absorbují se 2 mg. Bylo prokázáno, že nikotin se absorbuje v plicích z malé části, k absorpci dochází v dutině ústní (Bergstrom M et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57 (1995) 309-317). Bylo prokázáno, že za použití inhalátoru Nicotrol® je biodostup35 nost nikotinu přibližně 50 %, do plic se dostane pouhých 5 % (Schneider NG et al., Addiction 91 (2006) 1293-1306). Pokud dojde k absorpci nikotinu z plic do systémového oběhu, potom rychlost distribuce nikotinu do mozku je vyšší než po intravenózní aplikaci (Henningfield JE et al., Drug Alcohol. Depend. 33 (1993) 23-29). Formulace určená k rozprašování a inhalací ve formě aerosolu se solí a bází nikotinu v hydrofilním roztoku z tlakové nádobky s propelentem je před40 mětem WO/2006/004646.

V minulosti bylo patentováno mnoho kompozic a řešení náhrady cigaretového kouře kouřem, který neobsahoval nebezpečné pyrolytické produkty a sloužil jako prostředek k odvykání kouření, např. US Pat. 4 340 072. Novou generací výrobků tohoto typu představuje tzv. elektronická cigareta, doutník nebo dýmka (Pat. EPAppl. 1618803). Produkt je elektronicky ovládaným inhalátorem par nikotinu. Jeho používání jako prostředku k odvykání kouření je v USA povoleno, v některých zemích EU je výrobek s jistými omezeními povolen, v jiných zakázán. Světová zdravotnická organizace (WHO) v září 2008 vydala oficiální prohlášení, že výrobek nedoporučuje jako prostředek k odvykání kouření z důvodu nedostatku oponovaných studií o jeho bezpečnosti a účinnosti (Anon., Marketers of electronic cigarettes should halt unproved therapy claims. World Health Organization, 2008 - 09 - 19). V ČR je zcela běžně prodáván. Diskutabilní je možný dopad vlivu vydechnutých par nikotinu v omezených prostorech dopravních prostředků na zdraví dětí.

-2CZ 301596 B6

Bukální spreje založené na nepolárním hnacím plynu mají dlouhou tradici v používání (US Pat. 3 155 574; Pat. EP 1 275 374). Je popsána kompozice nitroglycerinu rozpuštěného v lihu s dalšími složkami (Pat US 5 370 862). Bukální polární sprej založený na alkoholovém, vodném nebo makrogolovém roztoku aktivních látek a aromatizačních přísad s důrazem na niko5 tin a jeho soli, klemastin a steroidní hormony s rozprašováním pumpou je předmětem patentů WO/1997/038662 a EP 0 904 055. Je také popsáno použití pumpy s rozprašovačem pro aplikaci nikotinu do dutiny ústní (Pat. US 5 186 925), je také chráněno řešení orálního spreje s nikotinem inkorporovaným do mikrosfér (Pat. US 5 939 100).

io Vakcinace proti nikotinu jako perspektivní směr léčby nikotinismu je ve stádiu klinického zkoušení (Cemy T., Recent Results Cancer Res. 166 (2005) 167—175).

Nikotin je vysoce účinná přírodní látka ze skupiny alkaloidů. Má velmi rychlý nástup účinku, ovlivňuje řadu funkcí, mj. srdce, cév a mozku. Střední smrtná dávka LD 50 je mezi 30 a 60 mg (Gosselin RE, Clinical toxicology of commercial products, VI. Ed., Williams & Wilkins, Baltimore 1988, pp 311-313), k závažných toxickým reakcím může docházet především u nekuřáků již po dávce 4 až 8 mg. Není známo antidotum proti této látce.

Nikotin se na vzduchu rozkládá oxidací, rozklad je urychlen světlem. Reakce je katalyzována silnými akceptory elektronů, inhibována látkami, které vychytávají radikály. Při rozkladné reakci se tvoří především N-oxidy alkylpyrrolidinů (Suffředini HB et al., Anal. Letters 38 (2005) 1587— 1599) a v menším rozsahu také pyrrolidinony (Beckwith ALJ et al., Austral. J. Chem. 36 (1983) 719-739). Jednou z možností stabilizace nikotinu je jeho adsorpce na celulózu zřas, bakterií nebo hub (WO/2005/023227).

Podstata vynálezu

Kompozice určená k bukální absorpci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrálního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření, podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje roztok nikotinu ve formě báze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentrací 0,01 až 8,00% hmotn., výhodněji 0,10 až 4% hmotn., nej výhodněji 0,20 až 1 % hmotn., dále roztok acetylcysteinu v koncentraci 0,1 až 40 % hmotn., výhodněji 5 až 30 % hmotn., nejvýhodněji 10 až 20 % hmotn..

pH roztoku je s výhodou upraveno v rozmezí 6,0 až 9,5.

Jako rozpouštědlo obsahuje vodu v množství 50 až 99 % hmotn., nebo její směs s polyhydrickým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, xylitol apod. v koncentraci 2 až 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost roztoku.

Kompozice dále s výhodou obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, sekvestračních, antioxidačních, solubilizaČních a zlepšujících smáčení látek, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

Kompozice podle vynálezu je určena k aplikaci nikotinu do dutiny ústní ve formě koloidní nebo makroheterogenní aerodisperze rozprašovacím zařízením s dávkovačem o objemu jednotlivých dávek v rozmezí od 50 μΙ do 2000 μΐ s výhodou od 150 μΐ do 500 μΙ.

V jedné aplikační dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg, výhodněji 0,10 mg až 2,00 mg, nejvýhodněji 0,25 mg až 1,00 mg nikotinu.

-3CZ 301596 B6

Kompozice obsahuje nikotin a jeho soli jako aktivní látku, acetylcystein jako látku stabilizující nikotin a zvyšující jeho biodostupnost, vodu jako rozpouštědlo, látku nebo směs látek upravujících aktuální aciditu jako složku stabilizační a zvyšující transmukosální absorpci. Kompozice obsahuje nikotin a jeho soli jako aktivní látku, acetylcystein jako látku stabilizující nikotin a zvy5 sující jeho biodostupnost, vodu jako rozpouštědlo, látku nebo směs látek upravujících aktuální aciditu jako složku stabilizační a zvyšující transmukosální absorpci. Jako další složky, které mohou být s výhodou v kompozici využity, jsou stabilizátory typu protimikrobních látek, stabilizátory typu látek vychytávajících kationty těžkých kovů nebo látek inhibujících volné radikály, látky modifikující organoleptické vlastnosti. Do kompozic podle technického řešení je možno io také přidat látky, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látky zlepšují stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

Nikotin je vysoce účinná alkaloid s velmi dobrou rozpustností ve vodě na silně alkalický roztok. S ohledem na dobrou snášenlivost a dostatečnou absorpci je vhodné, když hodnota pH roztoků is nikotinu je nižší než 9,0 a vyšší než 7,0. Ke snížení hodnoty pH vodných roztoků nikotinu je vhodné využít jeho směsi se solemi organických kyselin, jako je kyselina citrónová, jablečná, vinná, mléčná, glykolová apod. Koncentrace nikotinu v roztoku se řídí objemem aplikovaných dávek, může být od 0,01 % do 10,00 % hmotn., výhodněji od 0,10 % do 5 % hmotn., nejvýhodněji od 0,20 % do 1 % hmotn.. Jednotlivé aplikované dávky nikotinu mohou být v rozmezí od

0,05 mg do 3,00 mg, výhodněji od 0,10 mg do 2,00 mg, nejvýhodněji od 0,25 mg do 1,00 mg.

Acetylcystein je látka, která je výrazně hydrofilní. Karboxylová skupina může interagovat s bazickým dusíkem pyrrolidinového cyklu nikotinu. Má antioxídační působení, sulfhydrylová skupina může být donorem elektronů. Je to významné mukolytikum, snižuje viskozitu vodných roztoků mukoproteinů interakcí $ disulfidickými vazbami. Snížená viskozita mukoproteinů souvisí s rychlejší difúzí molekul nikotinu k povrchu mukózní bariéry a vede tak k rychlejší a intenzivnější absorpci této látky. Koncentrace acetylcysteinu v kompozici podle technického řešení je v rozmezí od 0,1 % do 40 % hmotn., výhodněji od 5 % do 30 % hmotn,, nej výhodněji od 10 % do 20 % hmotn..

Voda má v kompozici funkci rozpouštědla jednotlivých složek. Její podíl v kompozici podle technického řešení vynálezu je v rozmezí od 50 % do 99 % hmotn., výhodněji od 65 % do 90 % hmotn., nejvýhodněji od 75 % do 95 % hmotn.. Voda může obsahovat polhydrický alkohol, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, sorbitol, xylitol apod, v koncentraci od 2 % do

50 % hmotn..

Složkou, která slouží k úpravě aktuální acidity, může být organická kyselina nebo aminokyselina tvořící parciální soli s nikotinem nebo výhodněji pufrovací systém acetátový, citrátový, trolaminový, trometamolový, karbonátový apod. Vhodné jsou dikarboxylové aminokyseliny jednot40 lívé nebo v kombinací, jako je kyselina glutamová nebo aspartová, nebo bazické aminokyseliny, jako je lyzin nebo arginin. Hodnotu pH roztoků je výhodné vzhledem ke stabilitě nikotinu a kjeho biodostupnosti upravit na rozmezí od 6,0 do 9,5, výhodněji od 7,0 do 9,0.

Dalšími složkami, které mohou být s výhodou využitelné do kompozice podle řešení vynálezu, jsou konzervační přísady. Jako vhodné se jeví kyseliny a soli kyseliny sorbové nebo benzoové. Dalšími protimikrobními látkami vhodnými k danému účelu mohou být estery kyseliny parahydroxybenzoové, neboli parabeny, především methy Iparaben. Vhodné jsou také různé silice, jako je hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, eukalyptová, nebo extrakty z těchto rostlin v sem i polárních rozpouštědlech. Protimikrobní působení může mít také propylenglykol nebo so ethanol, které jsou využitelné také jako extrakční činidla rostlinných materiálů. Vhodné jsou lihové nebo propylenglykolové tekuté extrakty z rostlin, jako je třezalka, islandský lišejník,

Neem, šalvěj, vrbová kůra apod.

Sekvestranty, neboli komplexační činidla, jsou látky, které váží kationty těžkých kovů do stabil55 nich komplexů a tak inaktivují jejich katalytické působení na rozkladné reakce nebo snižují jejich

-4CZ 301596 B6 toxicitu. Z takto působících látek je možno využít především kyseliny ethylendiaminotetraoctovou (EDTA) a její sodné soli.

Látky, které upravují chuťové vjemy, představují především sladidla. Nejčastěji se využívají různé cukry a cukerné alkoholy, jako je sacharóza, glukóza, fřuktóza, med apod. Vhodné jsou především nekariogenní sladivé látky, jako je sorbitol, xylitol, glycerol. Významnou skupinou využitelnou pro dané účely jsou umělá nekalorická sladidla, jako je sůl sacharinu, sůl acesulfamu, aspartam, dihydrochalkon neohesperidinu, sukralosa, extrakt z lékořice, extrakt ze stévie apod.

io Percepci čichových podnětů je možno řídit nebo modifikovat různými pro dané účely povolenými olfaktanty syntetického nebo přírodního původu. Z přírodních látek jsou vhodné monoterpenické složky obsažené v silicích, jako je peprmintová, spearmintová, anýzová, fenyklová, eukalyptová, koriandrová, kmínová, skořicová, hřebíčková, tymiánová, mateřídoušková, tužebníková, jalovcová, majoránková, zázvorová apod.

Do kompozic podle technického řešení je možno také přidávat další složky, které v pozitivním smyslu mění jejich fyzikální parametry. Viskozitu a povrchové napětí vodných roztoků látek je možno snížit přidáním etanolu nebo propylenglykolu. Je možno využít tenzidy, jako jsou ethoxylovaný ricinový olej, hydrogenovaný ethoxylovaný ricinový olej, lecitin a jeho deriváty, poly20 sorbáty nebo poloxamery.

Jako látky, které pozitivně ovlivňují stav povrchů v dutině ústní, tj. sliznic a zubů, je možno využít širokou škálu vitamínů a minerálů, jako je celý komplex vitamínů B ajejich solí, vitamín C a jeho soli, estery a glykosidy, vitamín H, koenzym Q10, soli zinku, mědi, selenu, hořčíku, vápní25 ku, manganu apod. Jako látky protizánětlivé jsou využitelné alfa bísabolol, allantoin, extrakt z třezalky, měsíčku, heřmánku apod.

Antioxidanty jsou látky, které mají jednak pozitivní účinek na sliznici dutiny ústní, jednak mohou stabilizovat nikotin v jeho vodném roztoku. Jako součást kompozic podle technického řešení jsou vhodné látky nebo jejich směsi rozpustné ve vodě, jako jsou siřičitany, hydrogensiřičitany, disiřičitany, kyselina askorbová a její soli, extrakt z hroznového vína, extrakt z jader grapefruitu, extrakt ze zeleného čaje apod.

Kompozice podle technického řešení je určena k aplikaci do dutiny ústní, na povrch sliznice bukální, gingivální, horního patra a jazyka sprejem, tedy heterogenní nebo koloidní disperzí kompozice v plynu. Generátorem aerodisperze ve vzduchu může být buď pumpa, nebo rozprašování může být realizováno také proudem hnacího plynu z tlakové nádoby. Hnacím plynem může být s výhodou dusík, nebo jiný chemicky relativně inertní plyn nebo směs alkánů, jako je butan, izobutan nebo propan. Velikost dispergovaných částic mlhy nebo aerosolu může být v rozmezí od 20 nm po 100 pm, s výhodou od 500 nm do 5 pm. Pro aplikaci je vhodné, když součástí generátoru aerodisperze je dávkovači zařízení. Objemy kapaliny aplikované v jednotlivých dávkách mohou být v rozmezí od 50 pl do 2000 pl, výhodně od 150 pl do 500 pl. Uvedené parametry jsou orientační, nejsou předmětem technického řešení.

-5CZ 301596 B6

Příklady provedení

Příklad 1,2,3:

Složka	Složení (% hmot.)
Vzorek č. 1	Vzorek č. 2	Vzorek č. 3
Nikotin	1,00	2,00	3,00
Kyselina citrónová	0,95	1,55	2,10
Acetylcystein	25,00	15,00	5,00
Askorbyl fosfát sodný	-	3,00	5,00
Sorban draselný	0,10	0,10	0,10
Benzoan sodný	0,10	0,10	0,10
Sukralosa	0,07	0,08	0,10
Glycerin	5,00	10,00	15,00
Grape seed extrakt	1,50	0,75	-
Perfume	0,10	0,20	0,35
Hydrogenovaný pegylovaný ricinový olej	0,12	0,12	0,12
Hydroxid sodný	q.s. pH 7,0-9,0	q.s. pH 7,0-9,0	q.s. pH 7,0-9,0
Voda	do 100,00 g	do 100,00 g	do 100,00 g

Postup přípravy: Ve vodě se rozpustí jednotlivé postupně přidávané složky. Roztok se podle potřeby zfiltruje a plní do tlakových nádob s dávkovacím ventilem nebo do uzavřených nádob io s dávkovacím ventilem poháněným ručně ovládanou pumpou.

Průmyslové využiti

Kompozici podle vynálezu může vyrábět farmaceutický průmysl. Přípravek je vhodný k transmukosální absorpci nikotinu za účelem odvykání kouření.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice určená k bukální aplikaci nikotinu do systémového oběhu a distribuci do centrál25 ního nervového systému za účelem odvykání kouření nebo jeho substituce v nepříznivých podmínkách pro kouření, vyznačující se tím, že obsahuje roztok nikotinu ve formě báze a/nebo jeho soli s organickou kyselinou v koncentraci 0,01 až 8,00 % hmotn., výhodněji 0,1 až

40 % hmotn., výhodněji 5 až 30 % hmotn., nejvýhodněji 10 až 20 % hmotn.

-6CZ 301596 B6
2. Kompozice podle nároku l, vyznačující se tím, žepH roztoku je upraveno v rozmezí 6,0 až 9,5.
3. Kompozice podle nároků la2, vyznačující se tím, že obsahuje jako rozpouště5 dlo vodu v množství 50 až 99 % hmotn., nebo její směs s polyhydrickým alkoholem, jako je glycerol, propylenglykol, mannitol, xylitol apod. v koncentraci 2 až 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost roztoku.
4. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu io složku ze skupiny látek korigujících chuťové vjemy, látek korigujících čichové vjemy, látek konzervačních, sekvestračních, antioxidačních, solubilizačních a zlepšujících smáčení látek, které zlepšují fyzikální parametry aplikovaných kompozic, jako je viskozita a povrchové napětí a látek zlepšujících stav povrchů dutiny ústní, tj. sliznic nebo zubů.

15 5. Kompozice podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je určena k aplikaci nikotinu do dutiny ústní ve formě koloidní nebo makroheterogenní aerodisperze rozprašovacím zařízením s dávkovačem o objemu jednotlivých dávek v rozmezí od 50 μί do 2000 μί s výhodou od 150 μΐ do 500 μί.

20 6. Kompozice podle nároků laž4, vyznačující se tím, že v jedné aplikační dávce obsahuje 0,05 až 3,00 mg, výhodněji 0,10 mg až 2,00 mg, nejvýhodněji 0,25 mg až 1,00 mg nikotinu.