CZ300152B6 - Zesítený vysokoamylózový škrob, zpusob výroby a tableta s rízeným uvolnováním - Google Patents

Abstract

Nová forma zesíteného vysokoamylózového škrobu a zpusob její výroby. Zesítený vysokoamylózový škrobje vhodný jako pomocná látka pro farmaceutický prostredek s rízeným uvolnováním, jestliže se lisujedo tablety spolu s farmaceutickou látkou nebo látkami. Uvedený zesítený vysokoamylózový škrob se pripravuje (a) zesítením a chemickou modifikací vysokoamylózového škrobu, (b) želatinizací a (c) sušením za získání prášku pomocné látky pro rízené uvolnování. Ve výhodném provedení se zesítený vysokoamylózový škrob pripravuje v krocích: (1) zesítenímškrobových zrn a následné chemické modifikace (napríklad hydroxypropylace) vysokoamylózového škrobu; (2) teplotní želatinizací škrobu získaného v kroku (1); a (3) sušením škrobu získaného v kroku (2)za získání prášku pro použití jako pomocné látky pro rízené uvolnování.

Description

Zesítěný vysokoamylózový škrob, způsob výroby a tableta s řízeným uvolňováním

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nové formy zesíleného vysokoamylóžového škrobu a způsobu jeho výroby. Iento zesítěný vysokoamylózový škrob je použitelný jako pomocná látka ve farmaceutickém prostředku s řízeným uvolňováním, jestliže se lisuje s farmaceutickou látkou nebo látkami do tablet.

io

Dosavadní stav těch n i ky

Jedním z kritických faktorů ovlivňuj ících rychlost absorpce podaného léčiva ve formě tablety nebo jiné pevné dávkové formy je rychlost rozpouštění této dávkové formy v tělesných tekutinách člověka nebo zvířete.

Tento faktor je základem pro tzv. farmaceutické prostředky s řízeným uvolňováním, prodlouženým uvolňováním, zpožděným uvolňováním nebo prodlouženým působením, které jsou navrženy pro poskytnutí pomalého, stejnoměrného uvolňování, a absorpci léčiva po dobu hodin, dnů, týdnů, měsíců nebo let. Výhody prostředků s řízeným uvolňováním jsou snížení četnosti podávání léčiva ve srovnání s běžnými dávkovými formami (často vedoucí kc zlepšenému přijímání pacienty), udržování terapeutické hladiny po nastavenou dobu a snížený výskyt a/nebo intenzita nežádoucích vedlejších účinků léčiva odstraněním vrcholů plazmatické koncentrace, kc kterým často dochází po podání dávkových forem s okamžitým uvolňováním.

Jako matrice pro uvolňování léčiv bylo navrženo a vyvinuto mnoho systémů. Jako vehikula pro léčiva s pomalým uvolňováním byly například navrženy polymemí materiály jako je polyvinylchlorid, polyethylenamidy, ethylcelulóza, silikon a poly(hydroxymethyl-metakrylát). viz patent so US 3 087 860, Endieott a další; patent US 2 987 445, Levesque a další; Salomon a další. Pharm.

Acta Helv., 55. 174 - 182 (1980); Korsmeyer, Díffusion Controlled Systems; Hydrogcls. kapitola. 2, str. 15 - 37, Polymers for Controlled Drug Delivery. ed. Iarcha. CRC Press. Boča Raton. Fla. USA (1991); Burfa další. Pharm. Acta Hek. 55, 189- 197 (1980).

3? Stále však trvá potřeba prostředku s řízeným uvolňováním, který' může dodávat řadu léčiv, jak hydrofilních. tak i hydrofobních opakovatelným a spolehlivým způsobem.

Tento prostředek by měl dále vyhovovat všem nárokům pro výrobu tablet, včetně bez omezení přímého lisování, vhodné tvrdosti a odolnosti proti drobení a kompatibility s aktivní složkou nebo

4o složkami obsaženými v tabletě. Prostředek by také měl být snadno syntetizovatclný. po uvolnění léčiva biologicky degradovatelný a netoxický.

Jednou z nejčastěji studovaných sloučenin pro řízené uvolňování byl škrob, částečně pro svou biologickou degradovatelnost a přirozenou metabolizovatelnost v lidském těle [Kost a další,

4? Biomaterials 11, 695 - 698 (1990)]. Škrob se ve farmaceutických výrobcích často používá. Muže být použit jako ředivo, plnivo, nosič, pojivo, rozvolňovadlo, povlak, zahušťovadlo a prostředek snižující vlhkost, viz patent US 2 938 901, Kerr a další, kde se popisuje použití granulovaného škrobu zesítěného trimetafosforečnanem sodným jako prášku pro chirurgické zaprašování; patent US 3 034 911, McKee a další, který popisuje použití škrobu bobtnajícího v chladné vodě a nesu rozpustného v chladné vodě v intaktní granulami formě jako rozvolňovadla; patent US 3 453 368, Magid, který popisuje použití předželatin izovaný eh škrobů, popřípadě modifikovaných, jako poj iv pro lisované tablety kyseliny askorbové; patent US 3 490 742. Niehols a další, který popisuje negranulační amylózu (alespoň 50%) získanou frakcionací kukuřičného škrobu jako pojivo a rozvolňovadlo při přímém lisování a suché granulací tablet; patent US 3 622 677. Short a další.

který popisuje použití škrobu částečně rozpustného v chladné vodě a bobtnajícího v chladné vodě

- 1 CZ 300152 B6 odvozeného z kompaktizovaného granulárního škrobu jako pojivá a rozvolňovadla; patent

US 4 072 535, Short a další, který' popisuje předkompaktizovaný škrob poskytující dvoj lomné granule, granule bez dvoj lomu a některé agregáty a fragmenty pro použití jako pojivo a rozvolňovadlo; patente US 4 026 986, Christen a další, který popisuje použití ve vodě rozpustných ? etherů škrobu (např. hydroxyalkyíethery) obsahující alespoň 50 % amylózy pro použití pří výrobě obalů kapslí; patent US 4 308 251, Dunn a další, který popisuje použití kukuřičných, rýžových, bramborových a modifikovaných škrobů jako látky podporující erozi u formulací s řízeným uvolňováním připravovaných granulaci za mokra; patent US 4 551 177, Trabiano a další, který' popisuje použití škrobů konvertovaných kyselinou a/nebo α-amylázou jako pojiv pro tablety; io patent US 4 904 476, Mehta a další, který' popisuje použití sodného glykolátu škrobu jako rozvolňovadla; patent US 4 818 542, DeLuca a další, který popisuje škrob jako biologicky degradovalo lny nebo biologicky erodovatelný polymer pro porézní mikrosféry, které mohou být potaženy zesíťuj ícím prostředkem pro inhibici nebo řízení uvolňování léčiva; patent US 4 888 178 Rotini a další, který popisuje použití škrobu, s výhodou kukuřičného škrobu, a sodné soli glykolátu škrobu jako rozvolňovadel při okamžitém uvolňování nebo naprogramovaném uvolňování formulace NaproxenuK¹ s obsahem granulátů pro okamžité uvolňování a řízené uvolňování ve formě tablet, kapslí nebo suspenze ve vhodném kapalném médiu; patent US 5 004 614. Stáni forth, a další, který popisuje použiti škrobů jako farmaceutických plnidel v zařízeních pro řízené uvolňování obsahujících účinnou složku a uvolňovací prostředek a použití zesítěného nebo nezesítěného sod2o ného karboxyincthylškrobu pro potahováni.

Patent US 4 369 308, Trubiano a další, popisuje modifikované škroby s nízkým bobtnáním v chladné vodě. které jsou vhodné pro použití jako rozvolňovadla v lisovaných tabletách. Těchto vlastností se dosahuje zesítěním a předželatin izaci v chladné vodě nerozpustného granulárního

2? škrobu v přítomnosti vody, sušením zesítěného předželatinizovaného škrobu v případě potřeby a potom práškováním suchého škrobu. U těchto škrobů se nepopisují žádné vlastnosti související s řízeným uvol ň o ván i rn.

Zesítěný škrob již byl dříve hodnocen jako prostředek pro prodloužené uvolňování. Visa50 varungroj a další [Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(7), 1091 - 1108 (1990)] popisují použití různých typů zesílených škrobů a předželatin izo váných zesítěný ch škrobů pro použití jako hydrofilních matric. Bylo zjištěno, že zesítěné škroby měly špatnou schopnost bobtnání a viskozitu disperze ve srovnání s předželatinizovaným škrobem a předželatinizovaným zesítěný m škrobem. Studie dospěla k závěru, že zesítěné modifikované voskové kukuřičné

5? škroby, v předželatin izované nebo nepředželat in izované formě, nejsou ve srovnání s cistě předželatinizovaným voskovým kukuřičným škrobem vhodné pro použití jako hydrofilní matrice v prostředcích s prodlouženým uvolňováním,

Nakano a další [Chem. Pharm. Bull. 35(10), 4346 - 4350, (1987)] popisují použití fyzikálně modifikovaného škrobu (předželatinizovaného škrobu) jako pomocné látky v tabletách s prodlouženým uvolňováním. Tento článek neuvádí specifickou úlohu amylózy přítomné ve škrobu, a dokonce amylózu ani nezmiňuje.

Van Aerde a další [Int. J. Pharm, 45, 145 - 152, (1988)] popisuje použití modifikovaných škrobů získaných bubnovým sušením nebo cxtruzní předželatin izaci, částečnou hydrolýzou nebo zesítěním tri meta fosforečnanem sodným jako pomocné látky v tabletách s prodlouženým uvolňováním, Ί ento článek opět nezmiňuje specifickou úlohu amylózy přítomné ve škrobu, a amylózu dokonce ani neuvádí.

so Herman a další [Int. T Phann, 56, 51 - 63 & 65 - 70, (1989) a Int. J. Pharm, 63 201 205 (1990)1 popisují použití teplotně modifikovaných škrobů jako hydrofilních matric pro řízené dodávání ústy. Tento článek uvádí, že teplotně modifikované škroby obsahující nízké množství amylózy (25 % a méně) poskytují dobré vlastnosti z hlediska prodlouženého uvolňování na rozdíl od škrobů s vysokým obsahem amylózy, které poskytují špatné vlastnosti z hlediska řízeného uvolňování.

Patent US 3 490 742, Nichols a další, popisuje pojivo - rozvolňovadlo obsahující negranulární amylózu. Tento materiál se připravuje buď frakcionací škrobu, nebo rozpouštěním granulárního vysokoamy lóžového škrobu ve vodě při zvýšené teplotě. Nepopisují se vlastnosti související s řízeným uvolňováním.

Patent US 5 108 758, Alwood a další, popisuje orální prostředek se zpožděným uvolňováním, který obsahuje jako účinnou složku amylózu. Tento prostředek je konkrétně upravený pro dosažení selektivního uvolňování účinné složky do tlustého střeva. Zpožděné uvolňování se dosahuje io použitím povlaku. Sklovitá amylóza je jednou ze dvou forem převážně amorfní amylózy. přičemž druhou formou je kauěukovitá forma. V tomto případe zpožďuje sklovitá amylóza uvolňování účinné sloučeniny z prostředku ve vodném prostředí, ale umožňuje jeho uvolňování při vyslavení působení enzymu schopného štěpit amylózu. Amylóza použitá v tomto prostředku se izoluje ze škrobu h lad kosem en ného hrachu (smooth-seeded pea) a čistí se srážením z vodného roztoku ve i? formě komplexu s n-butanolem. Alkohol se potom z vodné disperze tohoto komplexu odstraní přeháněním vhodným zahřátým inertním plynem. Jak bylo uvedeno výše, mechanismus uvolňování je založen na enzymatické reakci. V gastrointestinálním traktu nedochází ke kontinuálnímu uvolňování, ale pouze k opožděnému uvolňování v důsledku degradace povlaku v tlustém střevu.

Navíc se uvádí, že sklovitá amylóza by s výhodou neměla obsahovat ve formě derivátu hydro20 xylové skupiny.

Evropská patentová přihláška č. EP-A-499 648, Wai-Chiu a další, popisuje pomocnou tabletovací látku. Zejména se týká škrobového pojivá a/nebo plniva používaného při výrobě tablet, pelet, kapslí nebo granulí. Pomocná tabletovací látka se připravuje enzymatickým odbouráváním rozvětveného škrobu a-l ,6-D-glukanohydrolázou za získání alespoň 20 % hmotnostních amylózy s krátkými řetězci, „short chain amylase. U této pomocné látky se nenárokují žádné vlastnosti tykající se řízeného uvolňování. Navíc musí být škrob (nemodifikovaný, modifikovaný nebo zesítěnýj enzymaticky zpracován a-Eó-EAglukanohydrolázou pro odbourání rozvětvení (debranehed) a pro získání tzv, amylózy s krátkými řetězci. Škrob s vysokým obsahem amyloto pektinu je zjevně výhodný a amylóza se odmítá jako nevhodná, protože není možné odbourat rozvětvení amylózy, nebol' žádná nemá. Úloha amylóza je ledy nejen ignorována, aleje pokládána za nežádoucí.

Matcescu a další patente [US 5 456 921 ] a Lenaerts a další [J. Controlled Rel. 15, 39 - 46 (1991)] popisují, že zesítěná amylóza je velmi vhodná pro řízené uvolňování léčiv. Zesítěná amylóza se vyrábí reakcí amylózy se zesífujíeím prostředkem jako je epiehlorhydrin v alkalickém prostředí. Různé stupně zesítění je možno získat změnou poměru cpichlorhydrinu k amylóze v reakční nádobě. 1 ablety připravené přímým lisováním suché směsi zesítěné amylózy a léčiva bobtnají v roztoku a vykazují prodloužené uvolňování léčiva. V závislosti na stupni zesítění matrice se zís40 kají různé stupně bobtnání. Zvýšení stupně zesítění amylózy nejprve vede ke zvýšení doby uvolňování léčiva a dále následuje snížení doby uvolňování léčiva. Maximum doby uvolňování léčiva se pozoruje při hodnotě stupně zesítění 7,5. Další zvýšení stupně zesítění vede kc zrychlenému uvolňování léčiva z tablet s obsahem zesítěné amylózy v důsledku erozního procesu. Pro stupeň zesítění rovný nebo větší než 7,5 vede zvyšování stupně zesítění amylózy ke snižování doby uvolňování léčiva. U stupňů zesílení vyšších než 11 je doba rozpadu nabobtnalé polymerní matrice in vitro přibližné 90 min.

Mateescu a další [mezinárodní zveřejněná patentová přihláška WO 94/02 121] a Dumoulin a další [Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306 - 307 (1993)] popisují enzymaticky řízený systém uvolňování léčiva založený na přídavku α-amylázy do tablety s obsahem zesítěné amylózy. α-Amyláza je schopná hydrolvzovat α 1,4-glukosidické vazby přítomné v polosyntelieké matrici zesítěné amylózy. Zvýšení množství a-amylázy (5 až 25 EU) v tabletách indukuje podstatné snížení doby uvolňování z 24 až 6 h. Uvolňování léčiva je tedy řízeno dvěma sekvenčními mechanismy: (a) hydratací a bobtnáním tablet s obsahem zesítěné amylózy a polom (b) vnitřní enzymatickou hydrolýzou hydratované gelové fáze.

- j CZ 300152 Bó

Cartilier a další [mezinárodní zveřejněná patentová přihláška WO 94/21 236] popisují prášky zesílené amylózy se specifickým stupněm zesítění pro použití jako pojivo a/nebo rozvolňovadlo tablet. Tablety se připravují přímým lisováním. Koncentrace zesílené amylózy v tabletách je nižší než 35 % hmotnostních. Jestliže se požaduje úprava vlastností pro dosažení rozvolňování, jsou výhodné stupně zesítění od 6 do 30. výhodněji od 15 do 30.

Patent US 5 830 884. Kasica a další, popisuje teplotně inhibované škroby, kterc se používají ve farmaceutických výrobcích jako ředivo, plnivo, nosič, pojivo, rozvolňovadlo. zahušťovací proio středek a povlak. Tyto škroby sc připravují dehydratací škrobu do v podstatě bezvodé formy nebo bezvodé formy, a tepelné zpracování bezvodého nebo v podstatě bezvodého škrobu po dobu a při teplotě dostatečných pro inhibici škrobu. Škroby, které jsou podstatně teplotně inhibovány. odolávají želatin izac i a pouze napodobují chemicky zesitěný škrob.

Patent US 5 879 707, Cartilier a další, se týká použití substituované amylózy jako matrice pro prodloužené uvolňování léčiva. Matrice pro prodloužené uvolňování se vyrábí zc substituované amylózy připravené reakcí amylózy v alkalickém prostředí, s organickým substituentem s reaktivní funkční skupinou, která reaguje s hydroxy lovými skupinami molekuly amylózy. Tímto substituentem je s výhodou epoxid nebo halogenalkan nebo alkohol. Používá se však pouze lineárně

2o substituovaná amylóza. která je odlišná od zesítěné amylózy používané v předkládaném vynálezu.

Dumoulin a další [mezinárodní zveřejněná přihláška WO 98/35 992] popisuje způsob výroby pomocné látky s pomalým uvolňováním, tvořené hlavně zesítěnou amylózou s vhodnými vlast25 nost mi pro řízené uvolňování, pro použití při výrobě tablet nebo pelet. Nejprve se provede že lat inizace vysokoamylóžového škrobu (high amylose starch). Želatin izovaný vysokoamylóžový škrob se zesítí I až 5 g zesíťuj ícího činidla na 100 g sušiny želatinizovaného vysokoamy lóžového škrobu v alkalickém prostředí, vytvoří se reakční médium obsahující rcakcní produkt s obsahem kaše zesíleného vysokoamy lóžového škrobu. Získané reakční médium se potom neutralizuje za jo vytvoření vedlejších produktů složených ze solí. které se z reakčního média odstraní. Izolovaná kaše zesítěného vysokoamy lóžového škrobu se potom zpracuje působením tepla při teplotě alespoň 60 °C a tepelně zpracovaný produkt se suší za získání pomocné látky s pomalým uvolňováním, která obsahuje podstatné množství nečistot.

Lenaerts a další [J. Controlled Release 53, 225 - 234 (1998)] ukázali, že želatinizované zesítěné vy sokoamy lóžové škroby jsou užitečné pomocné látky pro formulaci pevných dávkových forem s řízeným uvolňováním pro orální dodávání léčiv. U těchto pomocných látek nedochází k erozi, omezenému bobtnání a jevu. že zvýšené stupně zesítění vedou ke zvýšenému příjmu vody, rychlosti uvolňování léčiva a rovnovážnému bobtnání. Tito autoři také mohli ukázat, že matrice zesítěného vysokoamy lóžového škrobu mají nejnižší variabilitu mezi testovanými systémy a ukázali úplnou nepřítomnost potravinového efektu. Lenaerts a další došli také k závěru, že při zvyšování stupně zesítění se bude léčivo uvolňovat rychleji. Autoři došli k závěru, že pro získání vlastností želatinizovaného zesítěného vysokoamy!ózového škrobu potřebných pro dosažení řízeného uvolňování přidaných léčiv je nutné, aby byl povrch amylopektinovýeh shluků potažen amylózou chemicky navázanou na amylopektin pomocí zesítění. l ato struktura jc ovšem stejná struktura, která se získá nejprve že latin izac í vysokoamy lóžového škrobu pro extrakci amylózy z granulí, a potom provedením chemické reakce pro chemické navázání amylózy na povrch amylopektinovýeh shluků, jak je tomu při použití postupu popsaného autory Dumoulin a další ve WO 98/35 992.

Ve všech výše uvedených odkazech, které se týkají zesítěného vy sokoamy lóžového škrobu se uvádí, že před zesítěn ím se má výchozí amy lóžový materiál želatínizovat. Integrita škrobových zrn v suchém stavu závisí na vodíkových vazbách mezi amylopektinem a amylózou. Jestliže se vodná suspenze škrobu zahřeje na určitou teplotu, vodíkové vazby mezi amylopektinem a amyló55 zou se zeslabí a dojde k bobtnání zrna až do jeho zhroucení. Tento proces se označuje jako ,.zela-4CZ 300152 B6 tin izace nebo mazovatěni. První krok tohoto procesu umožní uvolňování amylózy ze škrobových zrn před reakcí se zesíťujícím činidlem, kleré potom vytvoří zesítěnou amylózu s vlastnostmi řízeného uvolňování. Navíc se uvádí, že želatinizace vysokoamvlózového škrobu před zesílením je nezbytná pro přípravu produktu s požadovanými vlastnostmi z hlediska řízeného uvolňo5 vání. viz Dumoulin a další. WO 98/35 992.

Podstata vynálezu io Nyní bylo překvapivě zjištěno, že vysokoamylózový škrob je možno vystavit chemickému zpracování (tj. zesítění a hydroxypropylaci) ve formě zrn, s použitím velmi nízkých koncentrací chemického činidla, a s následnou želatin izací a sušením za získání pomocné látky pro řízené uvolňování, která má lepší vlastnosti z hlediska uvolňování než pomocné látky na bázi vysokoa my lóžového škrobu vyrobené způsobem, při kterém se jako první krok provede želatinizace is vysokoamvlózového škrobu a potom chemické zpracování a sušení.

Nové způsoby, prostředky a aktivita řízeného uvolňování, popisované v předkládané přihlášce, jsou vzhledem k obecně známému stavu techniky zcela neočekávané. Vystavení vysokoamylózového škrobu chemickému působení (tj. zesítění) před želatin izací by podle očekávání odboru í20 ka v oboru nevedlo k vytvoření produktu s vlastnostmi řízeného uvolňování. Zesítění vysokoainylózového škrobu před želatinizací by pravděpodobně podle očekávání vedlo k materiálu, který by nevykazoval vlastnosti řízeného uvolňování, ale spíše by napodoboval profil okamžitého uvolňování, protože by zesítěný vysokoamylózový škrob nebyl schopen podporovat matrici schopnou řízeného uvolňování a tím prokázat nezbytné strukturní rozdíly mezi těmito dvěma zesítěnými produkty. Podle autorů Lenaerts a další (J. Controllcd Rek, 1998) by takové strukturní změny vedly k neschopnosti materiálu získat vlastnosti řízeného uvolňování. Jane a další JCereal Chemistry. 69(4), 405 409 (1992)] popisují, že zesítění předželatinizovaného a dispergovaného škrobu způsobí nižší rozdíl v podílu rozpustné amylózy a amylopektinu. než způsobilo zesítění nativního škrobu ve formě škrobových zrn. Jane a další neuvádějí Žádný vzrůst velikosti amylózy

5d jako důsledek zesítění mezi dvěma nebo více molekulami amylózy po zesítění škrobu ve formě zrn a neuvádějí také žádné vlastnosti řízeného uvolňování škrobů zesítěných ve formě škrobových zrn. Navíc Matecscu a další patent US 5 456 921) popisují, že optimální řízené uvolňování se dosáhne při množství zcsífujícího činidla 7,5 g na 100 g suchého škrobu, zatímco v předkládaném vynálezu může být zesíťující činidlo přidáváno i v množství nižším než 0.3 g na 100 g suchého škrobu. Toto nízké množství zesíťujícího činidla je výhodné, protože umožňuje splnění požadavků na modifikovaný potravinářský škrob organizací US Food and Drug Administration a Food Chemicals Codcx, stejně jako předpisů Evropského parlamentu a nařízení Council Directive Nr/95/2/EC 20. února 1995, Food additives other than Colours and Sweeteners (Misccllancous Directive).

4(1

Překvapivě bylo zjištěno, že nová pomocná látka pro řízené uvolňování může být připravena použitím následujících kroků:

(1) provede se zesítění škrobových zrn a následně chemická modifikace (např. hydroxy propy láce) vysokoamylóžového škrobu;

(2) provede se teplotní želatinizace škrobu z kroku (1); a (3) škrob z kroku (2) se suší za získání prášku použitelného jako pomocná látka pro řízené uvolňování.

Výhody této pomocné látky jsou bez omezení následující:

5(i (1) snadnost zpracování, (2) nepřítomnost jakýchkoli organických rozpouštědel při procesu. (3) schopnost získat výrobky s vysokou čistotou splňující požadavky předpisů EDA a Food

Chemical Codex stejně jako předpisy Evropského parlamentu a nařízení Council Directive ě,

95/2/EC 20. února 1995 týkající se potravinářských aditiv jiných než barviva a sladidla (Různá nařízení), (4) možnost vyrábět přímo lisované tablety, (5) kompatibilita s hydrofil- S CZ 300152 Bó nimi a hydrofobním i léčivy, (6) kompatibilita s širokým rozmezím koncentrací a rozpustností léčiv. (7) bezpečnost zesítěného vysokoarnylóžového škrobu, (8) spolehlivost z hlediska výroby a parametrů rozpouštění, (9) vynikající reprodukovatelnost mezi jednotlivými šaržemi a (10) jednoduchý a předvídatelný převod do většího měřítka.

Bylo zejména zjištěno, že řízeného uvolňování léčíva je možno dosáhnout sc škrobem s vysokým obsahem amylózy. který' podléhá výše popsané postupné transformaci za vytvoření práškové pomocné látky. Použití tohoto modifikovaného škrobu jako matrice v tabletě poskytne pozoruhodný, téměř lineární profil uvolňování a dobu uvolňování 2 h až 24 h.

n>

Bylo také zjištěno, žc tento modifikovaný škrob může být použit pro výrobu implantátů pro místní prodloužené dodávání léčiv uvolňováním in vivo v rozmezí 1 až 3 dnů až 3 až 4 týdnů.

Podle vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující tabletu s řízeným uvolňováním, 15 dále obsahující směs pro přímé lisování prášku zesíleného a dále modifikovaného vysokoarny lóžového škrobu jako pomocné látky pro řízené uvolňování léčiva a prášek alespoň jednoho léčiva.

Matrice pro řízené uvolňování se v podstatě skládá ze zesítěného vysokoarny lóžového škrobu získaného zesítěním vysokoarny lóžového škrobu vhodným zesífujíeím činidlem. Zesílený vysokoamy lóžový škrob se dále chemicky modifikuje. Sled těchto dvou reakcí (tj. zesíťující reakce a další chemická modifikace) se může alternativně provádět v převráceném pořadí nebo současně.

Zcsítčný vysokoarny lóžový škrob se může získávat pomocí výhodného rozmezí množství zesilujícího činidla mezi přibližně 0,005 až 0,3 g na 100 g suchého škrobu.

Jestliže se v předkládaném vynálezu používá farmaceutické léčivo (léčiva) velmi mírně rozpustná ve vodě, prášek takového léčiva nebo léčiv může tvořit až do přibližně 70 až přibližně 90 % hmotnostních tablety. Jestliže jsou farmaceutické léčivo nebo léčiva vysoce rozpustná, nemělo by jejich množství převýšit přibližně 30 až přibližně 50 % hmotnostních z tablety.

3i) Tableta podle předkládaného vynálezu může být také typu plášťových tablet (dry coated). V tomto případě obsahuje jádro tablety většinu prášku uvedeného léčiva nebo léčiv. Vnější obal se bude skládat především z pomocné látky pro řízené uvolňování kromě případů, kdy se požadují speciální profily dodávání (např, dvoufázové nebo dvoupulzní).

Předkládaný vynález tedy poskytuje ve své široké definici způsob výroby nové pomocné látky pro řízené uvolňování složené zejména ze zesítěného vysokoarny lóžového škrobu pro použití při výrobě tablet. Tento způsob zahrnuje následující kroky:

(a) Provede se zesítční vysokoamylózového škrobu, kde tento vysokoarny lóžový škrob obsahuje alespoň 70 % hmotn./hmotn. amylózy. s výhodou s použitím přibližně 0,005 g až přibližně

0.3 g. výhodněji přibližně 0,01 g až přibližné 0,12 g, ještě výhodněji přibližné 0.04 g až přibližně 0,1 g, nejvýhodněji přibližně 0,075 g. zesíťujícíbo činidla na 100 g sušiny vysokoamylózového škrobu, v alkalickém vodném médiu při vhodné teplotč (s výhodou přibližně 10 až přibližně 90 °C, výhodněji přibližně 20 až přibližně 80 °C, ještě výhodněji 20 až přibližně 60 °C, a nejvýhodnčji přibližně 30 °C), po vhodnou reakční dobu (s výhodou při45 bližnč I min až přibližně 24 h, výhodněji přibližně 15 min až přibližně 4 h. ještě výhodněji přibližně 30 min až přibližně 2 h, a nejvýhodněji přibližné 60 min), za vytvořeni reakčního média s obsahem reakčního produktu složeného z kaše zesítěného vysokoamylózového škrobu (s výhodou v koncentraci přibližně 5 až přibližně 45%. výhodněji přibližné 20 až přibližně 42 %; ještě výhodněji přibližné 30 až přibližně 40%, a nejvýhodněji přibližně

35 %);

(b) provede se chemická modifikace kaše zesítěného vysokoamylózového škrobu z kroku (a) (např. hydroxypropy láce propylenoxidem, s výhodou přibližně 0,5 až 20 %, výhodněji přibližně 1 až přibližně 10 %, ještě výhodněji přibližně 3 až 9 %, a nejvýhodněji přibližně 6 % propylenoxidu), při teplotč od přibližně 10 do přibližně 90 ^UC. s výhodou od přibližné 20 do

- 6 CZ 300152 Bó přibližně 80 °C, výhodněji od přibližně 20 do přibližně 50 °C. a nejvýhodněji od přibližně °C, po dobu přibližně 1 h až přibližné 72 h, s výhodou přibližně 2 h až přibližně 48 h, výhodněji přibližně 10 h až přibližně 40 h, a nejvýhodněji přibližně 29 h.

Kroky (a) a (b) se alternativně provádějí v převráceném pořadí, nebo se současně (c) neutralizuje reakční médium získané v kroku (b) kyselinou (s výhodou zředěnou vodnou anorganickou kyselinou), vytvořená kaše se promyje a popřípadě zbaví vody nebo suší;

(d) vytvoří kaše při koncentraci přibližně 2 % hmotn./hmotn, až přibližně 40 % hmotn./hmotn.. s výhodou přibližně 5 % hmotn./hmotn. až přibližně 35 % hmotn./hmotn.. výhodněji přibližně 5% hmotn./hmotn. až přibližně 25 % hmotn./hmotn., a nejvýhodněji přibližně 9 % m hmotn./hmotn., pH se nastaví na požadovanou hodnotu mezi 3 a 12 (s výhodou přibližně

6,0). a provede se želatinizace kaše při teplotě přibližně 80 až přibližně 180 °C, s výhodou přibližně 120 až přibližně 170 °C, výhodněji přibližně 140 až přibližně 165 °C. a nej výhodněji přibližně 160 °C, po dobu přibližně 1 s až přibližně 120 min, s výhodou od přibližně 30 s do přibližně 60 min, výhodněji od přibližně 1 min do přibližně 20 min, a nej výhodněji při15 bližně 8 min; a (e) teplotně zpracovaný produkt získaný v kroku (d) se suší za získání pomocné látky pro řízené uvolňování složené zejména z chemicky modifikovaného a zesítčného vysokoamylóžového škrobu ve formě prášku.

Podrobný popis vynálezu

Škrob je jedním z nejběžnějších biopolymerů na zemí. Škrob je hlavně sacharid tvořený dvěma odlišnými frakcemi; amylózou, cožjc v podstatě lineární polymer glukopyranózových jednotek vzájemně spojených a-D-(l,4) vazbami. Druhou složkou je arnylopektin. což je vysoce rozvětvený polymer navázaný na C-6 hydroxylovou polohu některých glukózových jednotek v amylóze prostřednictvím a-D (1.6) vazeb. Amylóza obsahuje přibližně 4000 glukózových jednotek. Arnylopektin obsahuje přibližně 100 000 glukózových jednotek. Zesítění škrobů představuje účinný nástroj pro modifikaci škrobů. Obvykle se škrobová zrna zesíťují pro zvýšení odolnosti su pasty vůči střihu nebo teplu. Takové chemicky zesítěné Škroby poskytují požadovanou hladkou texturu a mají stabilní viskozitu při zpracování a po dobu normální skladovatelnosti. Jak bylo uvedeno, podle vynálezu bylo objeveno, že zesítění vysokoa my lóžového škrobu následované želatinizaci je velmi žádoucí. Zvláště bylo zjištěno, že zesítění vysokoamylóžového škrobu s dalšími chemickými modifikacemi (např. hydroxy propy láce) před želatinizaci poskytne novou pomocnou látku s požadovanými vlastnostmi řízeného uvolňování.

Zesítění vysokoamy lóžového škrobu se může prováděl v oboru známými způsoby. Zesítění amylózy se například může provádět způsobem popsaným v Mateescu J BIOCHEMIE, 60, 535 537 (1978)1 reakcí amylózy s epichlorhydrtnem v alkalickém prostředí. Stejným způsobem může

4u být také škrob zesítěn činidlem zvoleným ze skupiny epichlorhydrin, anhydrid kyseliny adipové, trimetafosforeěnan sodný a oxidochloríd fosforečný nebo jinými zesíťujícími činidly, včetně bez omezení 2,3-dibrompropanolu, přímých směsných anhydridů kyseliny octové a dvoj nebo trojsytných karboxylovýeh kyselin, vinylsulfonu, diepoxidů, kyanurchloridu, hexahydro-1,3,5trisakry lo>1-s- triazinu, hexamethy lend i isokyanátu, to! uen-2,4-d i isokyanátu. N,N- methy lenbis45 akrylamidu. N,N^r-bis-(hydroxymethyl)ethylcnmočoviny, směsných anhydridů uhličitýeh-karboxylových kyselin, imidazolidů uhličitých a polybazických karboxylovýeh kyselin, imidazoliových solí polybazických karboxylovýeh kyselin a guanid i nových derivátů póly karboxy lových kyselin.

Použité reakční podmínky se budou lišit podle typu a množství použitého zesíťuj ícího činidla a koncentrace báze, množství a typu škrobu.

Mohou být použity všechny dostupné škroby s obsahem amylózy více než 40 % hmoln./hmotn., např. hrachový škrob z hladkých i svraštělých semen, fazolový škrob, škrob hybridů nebo gene-7CZ 300152 B6 ticky modifikovaných sladkých brambor nebo brambor, nebo jakýkoliv kořenový, hlízový nebo obilný škrob. Jako základní materiál se s výhodou používá vysokoamylóžový škrob obsahující přibližně 70% hmotn./hmotn. amylázy. V příkladech I a 2 se používá vysokoamylózový škrob

CIAmyloGel 03003 (Cerestar USA lne.). Reakce se obvykle provádí v přítomnosti sodné soli jako je síran sodný nebo chlorid sodný a sodné báze. Reakční činidla se dispergují ve vodě na kaši s obsahem přibližně 35 až přibližně 42 % sušiny. Kaše se potom zahřívá nebo chladí na teplotu přibližně 10 až přibližně 90 °C, s výhodou přibližně 20 až přibližně 80 °C. výhodněji 20 až přibližně 40 °C, a nej výhodně) i přibližně 30 °C. Pro předkládaný vynález je výhodné používat v kroku zesílení přibližně 0,005 až přibližně 0,3 % hmotn./hmotn. zesíťuj ícího činidla, oxidochloio ridu fosforečného v množství mezi přibližně 0,01 a 0,2 % (hmotn./hmotn.) nebo trimetafosforečnanu sodného (STMP) v množství mezi 0,05 a 0,3 % (hmotn./hmotn.), V příkladu 1 sc používá množství 0,075 % oxidochloridu fosforečného a v příkladu 2 se používá množství 0,15 % trimetafosforečnanu sodného.

i? Zesíťující reakce se provádí vc vodném alkalickém prostředí s hodnotou pH 10 až 14 přibližně 0.2 až 40 h (s výhodou od přibližně 15 min do přibližně 4 h. výhodněji od přibližně 30 min do přibližné 2 h, a nejvýhodnčji přibližně 60 min) při teplotě od přibližně 15 do přibližně 90 °C. Vytvoří se reakční směs obsahující vysoce zesílený vysokoamylózový škrob, l ato kaše má koncentraci přibližně 5 až přibližně 45 %. výhodněji od přibližně 20 do přibližně 42 %. a nej výhod2o něj i od přibližně 30 do přibližně 40 %.

Zesítčný vysokoamylózový škrob se dále chemicky modifikuje. Výhodná modifikace je hydroxypropylacc propyIcnoxidem v koncentraci přibližně 0,5 až přibližně 20 %, s výhodou přibližné až přibližně 10 % na sušinu. Reakční směs sc udržuje na teplotě přibližně 10 až přibližně 90 °C.

s výhodou od přibližně 20 do přibližně 80 °C, výhodněji od přibližně 20 do přibližně 50 °C, a nejvýhodněji přibližně 40 °C, po dobu od přibližně 1 h do přibližně 72 h. s výhodou od přibližně h do přibližně 48 h, výhodněji od přibližně 10 h do přibližně 40 h, a nejvýhodnčji přibližně 20 h. Alternativně se mohou zesítění a chemická modifikace provádět v převráceném pořadí nebo současně. Reakční směs se neutralizuje zředěným vodným roztokem kyseliny. Pro neutralizaci jsou výhodné kyselina sírová a kyselina chlorovodíková.

Zesíťující reakce prováděná v alkalickém prostředí s následnou neutralizací vede ke tvorbě vedlejších produktů složených hlavně ze solí. Pro odstranění solí z vodné kaše zesítěného vysokoantv lóžového škrobu mohou být použity různé metody, včetně filtrace, ccntri fugacc, děkan táce nebo kontinuálního propírání metodou Dorr Clones, Podle předkládaného vynálezu mohou být použity kterékoli z tčehto známých metod. Získaná škrobová kaše nebo koláč mohou být popřípadě zbaveny vody nebo sušeny za získání škrobového koláče nebo suchého prášku.

Škrobová zrna jsou udržována pohromadě vodíkovými vazbami, které jsou přítomny mezi mole4« kulami škrobu. Jestliže sc vodná suspenze škrobu zahřívá na určitou teplotu, tyto vodíkové vazby slábnou a zrna bobtnají až do rozpadu. Tento proces se nazývá želatinizace (mazovatční).

V oboru je známo mnoho způsobů želatin izace. Patří sem přímé nebo nepřímé zahřívání, nebo vstřikování páry' do vodné disperze škrobil, chemické působení na tyto disperze pomocí silných alkálií nebo kombinace mechanického a tepelného zpracování.

Podle vynálezu se že latin izace zesítěného vysokoamy lóžového škrobu provádí s výhodou rozředěním škrobové kaše, škrobového koláče nebo prášku ve vodě. aby sc získala kaše s koncentraci přibližně 2 až 40 % hmotn./hmotn. pi l kaše modifikovaného škrobu se nastaví na hodnotu pri50 bližnč 3 až přibližně 12. V tomto případě je vhodné pH přibližně 6,0. Kaše se potom zahřívá na přibližně 80 až přibližné 180 °C. s výhodou od přibližné 120 do přibližně 170 °C, výhodněji od přibližně 140 do přibližně 165 °C. a nejvýhodněji přibližně 160°C přímým nástřikem páry. Výhodný způsob želatin izace je kontinuální tlakové vaření škrobové kaše. Kaše se potom udržuje při této teplotě po dobu přibližně 1 s až přibližně 120 min, s výhodou od přibližně 30 s do při55 bližnč 60 min. výhodněji od přibližně I do přibližně 20 min. a nejvýhodněji přibližně 2 až 10 min, při teplotě přibližně 80 až přibližně 180 °C, s výhodou od přibližně 120 do přibližné 170 °C, výhodněji od přibližně 140 do přibližně 165 °C, a nej výhod něj i přibližně 160 °C. Tento postup se může provádět v kontinuálním systému zahrnujícím zádržovou kolonu pro dosažení potřebného zdržení (viz příklad 1).

Že lat mízovaný produkt se může sušit lyofilizaei. rozprašovacím sušením použitím rozprašovacích trysek nebo rozprašovacího kotouče nebo ve vyhřívané komoře. Podle vynálezu se zesítěný vysokoamylóžový škrob suší rozprašováním s použitím věže pro rozprašovací sušení opatřené tryskou. Vstupní teplota je pevná, přibližně 60 až přibližně 350 °C, s výhodou od přibližně 150 io do přibližně 300 °C. výhodněji od přibližně 200 do přibližně 270 °C, a nejvýhodněji přibližně

245 °C. Výstupní teplota vzduchuje nastavena na přibližně 40 až přibližně 210 °C, s výhodou od přibližně 60 do přibližně 190 °C, výhodněji od přibližně 80 do přibližně 170 °C', a nej výhodněji přibližně 120°C. Získaný prášek je pomocná látka pro řízené uvolňování, která má následující vlastnosti prášku:

Vlastnosti
Obsah vlhkosti	2 - 15 %
Sypná hustota	100 - 350 g/l
Setřesená hustota	150 - 600 g/l
pH	4 - 7
Maximum velikostí částic (Laser Particle Sizer-Sympatec)	20 - 250 pm

Autoři předkládaného vynálezu zjistili. že modifikovaný vysokoamylóžový škrob podle předkládaného vynálezu je použitelný jako nosný polymer pro farmaceutické prostředky, které se podá2o vají orálně, z hlediska odolnosti tablet vůči degradaci trávicí amylázou a zlepšených rozpouštěcích vlastností. Iento modifikovaný zesítěný vysokoamy lóžový škrob propůjčuje orálně podávaným tabletám s obsahem farmaceutických látek požadované vlastnosti pomalého uvolňování.

Přihlašovatelé dále zjistili, že tablety implantované subkutánně nebo Íntramuskulárně jsou velmi dobře tolerovány a jsou vysoce biologicky kompatibilní. Byly zcela vychytány makrofágy v průběhu 1 až 3 měsíců. Bylo také ukázáno, že tyto tablety umožňují lokální řízené uvolňování léčiv po dobu od přibližně 1 do přibližně 3 dnů až přibližně 3 až přibližně 4 týdnů.

Předkládaný vy nález ledy poskytuje pevnou farmaceutickou dávkovou jednotku ve formč tablety s řízeným uvolňováním. Jak je odborníkům v oboru zřejmé, tableta se může podávat různými způsoby, například se může polykat ústy, může být používána v ústní dutině nebo pro implantaci atd. Tableta může být také v různých formách, například nepotahovaná, plášťová (dry coated), potahovaná filmem atd. Podrobnou diskusi týkající se tablet je možno naleží v odkazech jako je The Theory and Practiee of Industrial Pharmacy. I.achman a další. 3. ed. (Lea & Febiger. 1986).

Pevná farmaceutická dávková jednotka s řízeným uvolňováním podle předkládaného vynálezu obsahuje směs přibližně 0.01 až přibližně 80% hmotnostních farmaceutické látky (pharmaceutical agent) a přibližně 20 až přibližně 99,99 % hmotnostních modifikovaného zesítěného vysokoamy lóžové ho škrobu popsaného výše. Farmaceutická látka je s výhodou ve formě suchého prášku.

Tato farmaceutická látka je jakékoli léčivo, které se může podávat orálně. Farmaceutická látka je s výhodou bez omezení pseudoefedrin hydroehlorid, acetaminofen nebo sodná sůl diklofenaku.

-9Q7. 300152 B6 vcrapamil, glipizid. nifedipin, felodipin. betahistin, albuterol, akrivastin. omeprazol. misoprostol, tramadol, oxybutynin. trimebutin. ciprofioxacin. ajejich soli. Farmaceutická iátka může být dále antifungální prostředek jako je ketokonazok nebo analgetikum jako je kyselina acetylsalicylová.

acetaminofen, paracetamol, ibuprofen. ketoprofen. indomethacin, diflunisok naproxen. ketorolak, ? diklofenak, tohnelin. sulindak. fenacetin. piroxicam, kyselina mefamanová, dextromethorfan, jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva včetně salicylátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich směsí.

Pevná farmaceutická dávková jednotka s řízeným uvolňováním může dále obsahovat farníacetito ticky přijatelný nosič nebo vehikulum, Tyto nosiče nebo vehikula jsou známé odborníkům v oboru a popisují se například v Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. vyd. (1990). Příklady takových nosičů nebo vehikul jsou laktóza. škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, kaolin, mannitol a práškový cukr. Navíc mohou být přítomna v případě potřeby vhodná pojivá, mazadla a kluzné látky; roz volno vadla a barvicí přísady. V případe potřeby mohou být přítomna barviva, sladidla nebo příchuti.

Pojivá vhodná pro použití ve farmaceutických prostředcích a dávkových formách zahrnují bez omezení kukuřičný škrob, bramborový škrob, nebo jiné škroby, želatinu, přírodní a syntetické gumy jakoje xanthanové guma. akácie, alginát sodný, kyselinu alginovou. další algináty, práško2o vý t ragakan t, guaro vou gum u. ce 1 u I ózu a j ej í der i váty (např. ct hy Ice 1 u I ózu. aee tá t ee I u lózy. vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, sodnou sůl karboxymethylcelulózy), polyvinylpyrrolidon, methyleelulózu, předželatinizovaný škrob, hydroxypropylmcthylcelulózu (např. č. 2208, 2906, 2910), mikrokrystalickou celulózu, polyethylenoxid a jejich směsi.

Vhodné formy mikrokrystalické celulózy zahrnují například materiály dodávané pod obchodními názvy AVICFL-PH 101. AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 a AVlCEL-PH-105 (dostupné od firmy EMC Corporation, American Viscose Division, Avieel Sales, Marcus Ilook, PA, ESA). Příklad vhodného pojivá je smčs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy dodávaná jako AVICEL. RC 581. Mezi vhodné bezvodc pomocné látky nebo pomocné látky s

5o nízkým obsahem vlhkosti nebo podobná aditiva patří AV1CEJ-PH-I03™, škrob 1500 LM a ClPharm DC 93000.

Příklady vhodných plniv pro použití vc farmaceutických prostředcích a popisovaných dávkových formách zahrnují bez omezení talek. uhličitan vápenatý (např. granule nebo prášek), mi krokry s35 talickou celulózu, práškovou celulózu, dextráty, kaolin, mannitol. kyselinu křemičitou, sorbitol, škrob, předželatinizovaný škrob, a jejich směsi. Pojivo/plnivo je typicky přítomno vc farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu v množství přibližně 50 až přibližně 99 % hmotnostních, vztaženo na farmaceutický prostředek.

Rozvolňovadla, která mohou být použita pro výrobu farmaceutických prostředků a dávkových forem podle vynálezu zahrnují bez omezení agar agar. kyselinu alginovou, uhličitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, krospovídon. draselnou sůl polakrilinu, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob z brambor nebo sladkých brambor, předželatinizovaný škrob, jiné škroby, jíly, jiné algináty; jiné celulózy; gumy nebo jejich směsi.

Kluzné látky/mazadla použitelné pro výrobu farmaceutických prostředku a dávkových forem podle vynálezu zahrnují bez omezení stearan vápenatý, stearan horečnatý; minerální olej, lehký minerální olej, glycerol, sorbitol, mannitol, polyethylenglykol, jiné glykoly, kyselinu stearovou, laurylsulfát sodný; talek. hydrogenovaný rostlinný olej (např. podzemnicový olej, bavlníkový olej, slunečnicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej), stearan zinečnatý; cthyloleát, ethyliaurát, agar. nebo jejich směsi. Další kluzné látky zahrnují například syloidní silikagel (AEROSIL 200, vyráběný firmou W. R. Grace Co.. Baltimore, MD), a koagulovaný aerosol syntetického oxidu křemičitého (dodávaný na trh firmou Degussa Co., Piano. Texas),

CAB-0 SIL (pyrogenní oxid křemičitý dodávaný firmou Cáhot Co., Boston, Mass), nebo jejich

- lí)CZ 300152 Bó směs. Kluzná látka může být popřípadě přidávána typicky v množství méně než přibližné 1 % hmotnostní z farmaceutického prostředku.

Po smísení farmaceutické látky a modifikovaného zesíténého vysokoamy lóžového škrobu, 5 obecně běžným způsobem včetně bez omezení míšení prášku, granulace za sucha nebo za vlhka, se získaná směs lisuje na tablety. Použitý lisovací tlak pro směs je s výhodou větší nebo roven 16

MPa/cnr.

i o Přehled obrázků na výkresec h i?

Obr. 1: Profily uvolňování za standardních podmínek rozpouštění pro prostředek LP-1443 a Zydol SR 100®.

Obr. 2: Cílové a skutečné profily rozpouštění in vitro pro prostředek LP-1473. Profil in vitro byl získán za standardních podmínek rozpouštění.

Obr. 3: Cílový a skutečný profil rozpouštění in vitro pro přípravek Tramadol® I ICI 200 mg.

Obr. 4: Farmakokinetické vlastnosti u člověka pro tablety prostředku LP—1443 v porovnání s prostředkem Tramal Long ÍOOOÓ.

Obr. 5: Farmakokinetické vlastnosti u člověka pro tablety LP-1473 (s filmovým povlakem). Obr, 6; Vliv pH rozpouštěcího média na profil rozpouštění prostředku LP 1443.

Obr. 7: Vliv α-aniylázy Bacillus v rozpouštčcím médiu na profil rozpouštění formulace prostředku LP-1443.

Obr. 8: Vliv iontové síly rozpouštěcího média na profil rozpouštění formulace prostředku LP1443.

Obr. 9: Vliv rychlosti míchání na profil rozpouštění formulace prostředku LP—1443.

Obr. 10: Vliv pH rozpouštěcího média na profil rozpouštění formulace prostředku I.P-1443 (bez filmového povlaku).

Obr. 11: Vliv α-amylázy Bacillus v rozpouštěcím médiu na profil rozpouštění formulace prostředku LP— 1443 (bez filmového povlaku).

Obr. 12: Vliv iontové síly rozpouštěcího média na profil rozpouštění formulace prostředku LP1443 (bez filmového povlaku).

Obr. 13: Vliv rychlosti míchání na profil rozpouštění formulace prostředku LP-1443 (bez filmového povlaku).

Obr. 14: Kvazircverzibilní viskoelastické vlastnosti tablety Cerestar.

Obr. 15: Křivky napětí - relaxace získané s použitím 1% kroku napětí.

Obr. 16: Skanovací elektronová mikroskopie (SEM): povrch volně sušené tablety Cerestar nabobtnalé vodou.

Obr. 17: SEM: lyofilizovana suspenze supematantu přítomného kolem tablety Cerestar nabobtnalé vodou.

Obr. 18: SEM: tablety Rougier při rovnovážném nabobtnání ve vodě při 37 °C.

Obr. 19: % sacharidu v prostředcích Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Cerestar Batches 3808. 1903, 3825; jako funkce frakce získaná metodou CPC,

Obr. 20: % sacharidu v prostředcích Amylogel 3003, Contramid-Rougicr 333, Cerestar Batches 3808, 1903, 3825; jako funkce log [g/M| získaná metodou CPC.

Obr. 21: Kumulativní uvolňování prostředku Ciprofloxacin HCl in vitro s použitím tří různých množství implantátu.

Obr. 22: Koncentrace Ciprofloxacinu v séru.

Obr. 23: Koncentrace Ciprofloxacinu vc svalu.

-IICZ 300152 B6

Předkládaný vynález bude snadněji pochopitelný s odkazem na následující testovací metody a příklady, které se uvádějí pro ilustraci vynálezu a nemají jej jakýmkoli způsobem omezovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Příprava pomocné látky s řízeným uvolňováním

A. Příprava zesíleného vysokoamylóžového škrobu

Vysokoamy lóžový škrob (30,0 kg) obsahující přibližně 70 % hmotn./hmotn. amylózy (Cl Amy15 loGel 03003) se vloží do reaktoru. Do tohoto reaktoru se přidá voda (55,0 I) s obsahem hydroxidu sodného (30,0 g) a síranu sodného (2,40 kg). Získaná kaše se zahřívá na teplotu 30 °C. K reakční směsi se přidá oxidochlorid fosforečný (22.5 g) a směs se ponechá reagovat I hod.

B. Příprava hydroxypropy lovaného zcsítčncho vysokoamy lóžového škrobu

Surová reakční směs z části A se převede do hydroxy propy lačn ího reaktoru. Reakční smčs se zahřívá na 40 °C‘ po dobu 30 min a reakční směs se probublá dusíkem. Po úplném pročištění dusíkem se přidá propylenoxid (1,80 kg). Reakční směs se udržuje na 40 °C 20 h. Reakční smčs se neutralizuje 0,lN LLSCh (1:2 obj./obj.) na pH 5,5. Škrobová kaše se promyje na košové cent25 rifuze pří rychlosti 1200 ot/min. Získaný škrobový koláč se znovu převede na kaši ve 35 I vody a ccntrifuguje se podruhé. Získaný škrobový koláč se suší v rychlosušárně při vstupní teplotě 160 °C a výstupní teplotě 60 °C.

C. Zelatinizaee

3(1

Koláč modifikovaného zrnitého škrobu se zředí v demineralizované vodě za získání kaše s koncentraci přibližné 8 %, počítáno na sušinu. Získaná kaše má relativní hustotu 1,032 kg/l v porovnání s vodou, pil modifikované škrobové kaše se upraví na 6,0. Kaše se potom zahřívá na 160 °C přímým vstřikováním páry (Schlick Model 825). Kolísání teploty není vyšší než ±1 °C. Kaše se udržuje v zádržové koloně s dobou zdržení 4 min při teplotě 160 °C a tlaku přibližně 0,55 MPa. Tlak se potom sníží na atmosférický tlak. Kaše se potom udržuje při 95 °C v zásobní nádrži.

D. Rozprašovací sušení io Sušení kaše z části C se provádí v rozprašovací věži Niro PSD 4 opatřené tryskou 0,8 mm s přívodem materiálu 10 1/h. Vstupní teplota je pevná 300 °C a výstupní teplota je 120°C. Získaný prášek je pomocná látka pro řízené uvolňování s následujícími vlastnostmi:

Vlastnosti
Obsah vlhkostí	4,5 %
Sypná hustota	150 g/l
Sypná setřesená hustota	210 g/l
pH	5,4
Maximum velikosti částic (Laser Particle Sizer-Sympatec)	50 pm

- 17 CZ 300152 B6

Vzorek škrobu získaný podle odstavců (A) - (D) se dále označuje jako „Cerestar

Příklad 2

Příprava pomocné látky pro řízené uvolňování A. Příprava zesítěného vysokoamylózovcho škrobu io Vysokoamylózový škrob (30,0 kg) s obsahem přibližně 70 % hmotn./hmotn. amylózy (CI AmyloCiel 03003) se vloží do reaktoru. Do tohoto reaktoru se přidá voda (55.01) s obsahem hydroxidu sodného (30.0 g) a síranu sodného (2.40 kg). Získaná kaše se zahřívá na teplotu 30 °C. K reakční směsi se přidá trimetafosforečnan sodný (45 g) smčs se ponechá reagovat 1 h.

i? B. Příprava h y d ro xy propy lo váného zes i tčného vy sokoamy lóžového škrob u

Surová reakční směs z části A se převede do hydroxypropy lačnili o reaktoru. Reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 30 min a reakční směs se probublává dusíkem. Po úplném pročištění dusíkem se přidá propylenoxid (1.80 kg). Reakční směs se udržuje na teplotě 40 °C 20 h. Reakční směs se neutralizuje 0.1N HySO.i (1:2 obj ./obj.) na pH 5,5. Škrobová kaše se promyje na košové centrifuze pří rychlosti 1200 ot/min. Získaný škrobový koláč se znovu převede na kaši v 35 I vody a ccntrifuguje podruhé. Získaný škrobový koláč se suší v ryehlosušárně při vstupní teplotě 160 °C a výstupní teplotě 60 °C.

2? C. Zelatinizace

Koláč modifikovaného zrnitého škrobu se zředí v dem i neral izované vodě pro získání kaše s koncentrací přibližně 8 %, počítáno na sušinu. Získaná kaše má relativní hustotu 1,032 kg/1 ve srovnání s vodou. pH modifikované škrobové kaše se nastaví na 6.0. Kaše se zahřívá na 160 °C pří30 mým vstřikováním páry (Schliek Model 825). Kolísání teploty není vyšší než ±1 °C. Kaše se udržuje v zádržové koloně s dobou zdrženi 4 min při teplotě 160 °C a tlaku přibližně 0,55 MPa. Tlak se potom sníží škrticí tryskou na atmosférický. Kaše se potom udržuje při 95 °C v zásobní nádrži.

D. Rozprašovací sušení

Kaše z části C se suší s použitím rozprašovací věžové sušárny Niro PSD 4 opatřené 0.8 mm tryskou s přívodem materiálu 10 1/h. Vstupní teplota je pevná 300 °C a výstupní teplota je 120 °C. Získaný prášek je pomocná látka pro řízené uvolňování s následujícími vlastnostmi:

Vlastnosti
Obsah vlhkosti	5,2 %
Sypná hustota	103 g/J
Sypná setřesená hustota	155 g/l
PH	5,3
Maximum velikosti částic (Laser Particle Sizer-Sympatec)	70 pm

- 13 CZ 300152 B6

Příklad 3

Příprava tablet s řízeným uvolňováním obsahující Tramadol HCI 100 mg

Tablety obsahující Tramadol HCI 100 mg byly připraveny v matricové dávkové formě (prostředek LP-1443) se nesítěným škrobem s vysokým obsahem amylózy, připraveným jak se popisuje v příkladu 1. Složky prostředku LP 1443 jsou uvedeny v tabulce 1. Tablety prostředku LP—1443 mají průměr 9,53 mm. Tvar tablety LP-1443 je okrouhlý a dvojitě vypouklý. Pro srovnání byl použil preparát Tramal Long 100® (vyráběný firmou GríinenthaL Německo). Tramal Long 100® io obsahuje 100 mg Tramadolu HCI a jde o prostředek v matricové dávkové formě s průměrem

10.15 mm. Tvar tablet Tramal Long 100® je kruhový a dvojitě vypouklý.

Tabulka 1

Popis prostředku LP -1443

Složky	Množství v tabletě (mg)	% (hmotn./hmotn.)
Tramadol HCI	100	30,77
Zesítěný vysokoamylózový škrob	188,6	59,03
Xanthanová guma	32,5	9
Talek (USP)	3,25	1
SÍO2	0,65	0,2
Celkem	325	100

Příklad 4

Příprava tablet Tramadol HCI 200 mg s řízeným uvolňováním bez filmového povlaku pro okamžité uvolňování [LP—1473 bez filmového povlaku| ys

Tableta Tramadolu HCI 200 mg bez filmového povlaku byla připravena podle tab. 2. Nejprve byly smíchány prášek tramadol 1 ICL zesítěný vysokoamylózový škrob, talek a SiCty a směs byla lisována na tabletová jádra. Potom byly smísený tramadol HCL zesítěný vysokoamylózový škrob, xanthanová guma, talek a SiCL a byly slisovány za vytvoření suchého pláště kolem tabletového x jádra. Byla vytvořena dvojfázová tableta obsahující 170 mg tramadolu HCL Lato tableta se označuje jako LP 1473 bez filmového povlaku, l abulka 2

Popis prostředku LP—1473 (200 mg TRAMADOL HCI) (bez filmového povlaku pro okamžité uvolňováni s 30 mg tramadolu)

- 14CZ 300152 B6

Složky	Jádro
	Množství v tabletě (mg)	% (hmotn./hmotn.)
Tramadol HCI	85	42,5
Zesítěný vysokoamyíózový škrob	188,6	56,03
Talek (USP)	3,25	1
SiO2	0,65	0,2
Celkem	200	100
Složky	Suchý plášť
	Množství v tabletě (mg)	% (hmotn./hmotn.)
Tramadol HCI	85	21,25
Zesítěný vysokoamyíózový škrob	230,2	57,55
Xanthanová guma	80	20
Talek (USP)	4	1
SiO2	0,8	0,2
Celkem	400	100

Příklad 5

S

Příprava prostředku LP-1473 s filmovým povlakem

Tablety prostředku LP-1473 se suchým povlakem diskutované v příkladu 4 byly dále opatřeny filmem obsahujícím 30 mg tramadolu i ICL Tento film se skládá z prvního povlaku obsahujícího io 30 mg tramadolu HCI ve směsi s 8 mg Opadry Clear® YS-3-7065. Tento první povlak byl potom potažený 13 mg bílého Opadry 11®Y-22-7719. Opadry Clear® a Opadry 11® vyrábí firma

Colorcon, inc.. West Point, Pennsylvania.

lš Příklad 6

Zjištění koncentrace Tramadolu HCI po rozpuštění

Koncentrace tramadolu HCI uvolněného v rozpouštěcích nádobkách byla zjišťována přímo UV20 Vis spektrofotometru s použitím spektrofotometru UV-Visible ΠΡ-8453. Jímané frakce byly analyzovány měřením UV absorpce v rozsahu 269 až 273 nm, s krokem 1 nm. proti referenčnímu signálu měřenému v rozsahu 380 až 384 nm s krokem 1 nm. Kalibrační křivky standardního pufru US lékopisu pH 1.2 a pH 7, byly zjišťovány v rozmezí koncentrací 0,0300 mg/ml až

0.800 mg/ml. Křivky při obou hodnotách pH jsou identické a pro všechny testy byla používána křivka zjištěná při pil 1,2.

- lš CZ 300152 B6

Příklad 7

Testování rozpouštění za podmínek standardního rozpouštění

Všechny testy byly prováděny na zařízení pro testování rozpouštění Van kel BioDiss (USP typ III). Pro provádění testu za standardních podmínek rozpouštění byl přístroj BioDiss provozován se čtyřmi řadami rozpouštčcích nádobek. Každá nádobka byla naplněna 250,0 g rozpouštěeího média. Rozpouštěcím médiem byl buď USP standardní pufr pH 1,2, USP standardní pufr pH 6,8 (50 mM). nebo USP standardní pufr pH 7,5 (50 mM), Jako enzym byla použita a-amyláza io Bacillus firmy Sigma Chemicals. Cely obsahující tablety byly opatřeny sítem 40 mesh (420 gm) v dolních víčkách a sítem 20 mesh (841 μιη) v horních víčkách. Pro napodobování podmínek in vivo byly testy' rozpouštění prováděny při 37 °C 24 li), jak je uvedeno dále:

Čas (h)	pH	Enzym (I.U./l	Míchání (ponoření/min)
00:30	1,2	0	15
00:30	6,8	4500	15
04:00	7,5	0	15
19:00	7,5	0	5

V určitých časech byly odebírány vzorky každého rozpouštěeího média. Každý alikvot byl před měřením UV-Vis spektrofotometrem (příklad 6) filtrován přes 2 mm filtr (Millex AP). Byly získány profily rozpouštění LP—1443. TramaI Long 100® (ve Velké Británii známý jako Zydol SR 100®), LP-1473 (bez filmového povlaku) a LP—1473 (s filmovým povlakem) za standardních podmínek.

Obr, 1 ukazuje profil rozpouštění získaný pro prostředek 100 mg tramadolu HCI (kód prostředku LP— 1443). Obrázek také obsahuje profil referenčního výrobku Zydol SR 100C®. Údaje ukazují, že prostředek LP— 1443 a referenční léčivo mají srovnatelné profily rozpouštění.

Obr. 2 ukazuje cílové a skutečné profily uvolňování získané pro prostředek LPI473 (bez filmového povlaku) pro složku s pomalým uvolňováním 170 mg tramadolu HCI v prostředku s celkovým obsahem 200 mg.

Obr. 3 ukazuje profil rozpouštění in vitro prostředku s obsahem 200 mg tramadolu HCI potaženého filmem spolu s profilem cílového uvolňování pro tabletu s celkovým obsahem 200 tng tramadolu HCI.

Cílové křivky byly počítány z cílového farmakokinetického profilu, který je definován rychlým 55 nástupem účinku (koncentrace vyšší než 100 ng/ml v čase méně než 1 h, 16 hodinovou ustálenou hladinou v rozmezí koncentrací 100 až 300 ng/ml a pomalým poklesem s koncentrací v čase 24 li přibližné 100 ng/ml.

Příklad 8

Biologická dostupnost in vivo

- 16 CZ 300152 B6

V určitých časech byly odebírány vzorky každého rozpouštěcího média. Každý alikvot byl filtrován přes filtr 2 mm filtr (Millex AP) před testováním s použitím UV-Vis spektrofotometru {viz příklad 6), Byly získány profily rozpouštění LP-1443. LP-1473 (bez filmového povlaku) za různých podmínek pH. míchání a koncentrace enzymu.

Obr. 6 ukazuje, že změna pH rozpouštěcího média nemá významný vliv na profil uvolňování prostředku LP—1443.

Obr. 7 ukazuje vliv enzymu na profil rozpouštění. Zatímco profily uvolňování za standardních podmínek rozpouštění a při pil 6,8 jsou srovnatelné, rychlost uvolňování poněkud stoupala při použití enzymu v průběhu testu. Zdá se, žc toto zvýšení závisí na koncentraci enzymu.

Obr. 8 ukazuje, že změna iontové síly rozpouštěcího média nemá významný vliv na profil uvolňování prostředku LP-1443.

Obr. 9 ukazuje, že změna rychlosti míchání v průběhu testu rozpouštění neměla v testovaném rozmezí žádný vliv.

Obr. 10 ukazuje profily rozpouštění prostředku LP-1473 (bez filmového povlaku) při různých hodnotách pH. Profily rozpouštění při pH 1,2. pil 6,8 nebo pil 7,5 nebyly významné odlišné od profilů za standardních podmínek.

Obr. 11 ukazuje vliv enzymu na profil rozpouštění. Zatímco profily uvolňování za standardních podmínek rozpouštění a při pH 6.8 jsou srovnatelné, rychlost uvolňování při použití enzymu při testu stoupala okrajově a nevýznamně. Zdá se. že toto zvýšení záviselo na koncentraci enzymu.

Obr, 12 ukazuje, že změny iontové síly rozpouštěcího média neměly žádný významný vliv na profil uvolňování prostředku LP-1473 (bez filmového povlaku).

Obr. 13 ukazuje, že změna rychlosti míchání při rozpouštění neměla žádný vliv v rámci testovaného rozmezí na prostředek LP 1473 (bez filmového povlaku).

Příklad 10

Rheo logické pozorování nabobtnalýeh zesítěných škrobů

Zesítěný vysokoamy lóžový škrob (CL1IAS) vyrobený způsobem podle předkládaného vynálezu podle popisu v příkladu 1 (Cerestar) se liší od škrobu vyrobeného způsobem popsaným Rougierem (Rougier) v publikaci Dumoulin a další, WO 98/35 992. Při bobtnání ve vodě bobtnají tablety Cerestar přibližně 20 % do šířky a 79 % do tloušťky ve srovnání s 29 %, popř. 72 % u tablet Rougier. Po přijmutí vody je zvýšení hmotnosti u tablet Cerestar 2,55 násobné proti původní hmotnosti suché tablety Cerestar. Zvýšení hmotnosti u tablety Rougier je 3.11 násobné ve srovnání se suchými tabletami Rougier. Vliv teploty na bobtnání je u tablety Cerestar méně významný, tj. zvýšení příjmu vody je menší než u tablet Rougier.

Porovnání chování při bobtnání tablet Cerestar a Rougier, které mají stejnou tloušťku ukazuje, že tablety Cerestar vykazují rychlejší zvýšení tuhosti při stlačení ve vodě (obr. 14). V různých časových intervalech bylo na tablety aplikováno stlačení 1 % a bylo zaznamenáno pouze maximum zátěže. Potom byla tableta ponechána znovu na bobtnat do rovnováhy v nestlačeném stavu. Experimenty byly prováděny na zařízení Mac h-l™ s tabletami tloušťky 3 mm. Křivky napětí - uvolnění (obr. 15) získané při použití kroku napětí 1 % ukazují, že tablety Cerestar jsou mnohem tužší než tablety Rougier, tj. tablety Cerestar mají výraznější odolnost proti stlačení pod 1% napětím, fab lety Cerestar mají maximální odolnost přibližně 1,5 x vyšší než tablety Rougier (zvýšení z přibližné 15 g na 25 g zatížení pro stlačení 1 %).

- 18CZ 300152 Bó

Příklad 11

Mikrofotografie SEM tablet Cerestar a Rougier nabobtnalých vodou s

Pro zjišťování morfologie tablet Cerestar a Rougier byl použit skanovaeí elektronový mikroskop (Scanning Electron Microscope. SEM), který ukázal velký rozdíl mezi těmito dvěma tabletami. Obr. 16 ukazuje mikrofotografie povrchu lyofilizované tablety Cerestar nabobtnalé vodou. Obr. 17 ukazuje mikrofotografie SEM lyofilizované suspenze supematantu přítomné kolem tabio lety Cerestar nabobtnalé vodou. Pro srovnání, obr. 18 ukazuje SEM tablet Rougier při rovnovážném nabobtnání vc vodě při 37 ,

Příklad 12

Analýza dělovou permeaění ehromatografií

Metodou gelové permeaění chromatografie (GPC) bylo analyzováno pět vzorků škrobu: (1) C

Amy loge! O3OG3 HA Starch jc škrob se 70 % amylózy. který se používá jako surovina pro 20 Cerestar. (2) Contramid Lot 333 je zesitěný vysokoamy lóžový škrob vyráběné způsobem

Rougier. (3) Cerestar modifikovaný vysokoamy lóžový škrob, šarže 1903 (vyrobený podle popisu v příkladu 1). (4) Cerestar, modifikovaný vysokoamy lóžový škrob, šarže 3825 (vyrobený podle popisu v příkladu 1). a (5) Cerestar, modifikovaný vysokoamylózový škrob, šarže HE 3808 (vyrobený podle popisu v příkladu I).

Analýza GPC byla prováděna v následujících čtyřech krocích:

1) rozpuštění vzorků v 90% DMSO (15 mg/ml. 3 dny při 80 °C) a zředění roztoku kluznou látkou (0.005M Na₃CO₃ 2 : I);

2) frakci onace vzorku na koloně systém I (Sephacryl-columns). Objem vzorku: 1,6 ml; so 3) analýza frakcí při barvení jodem (640 nm a 525 nm) a celkových sacharidu; a

4) kalibrace systému kolony standardem s širokým rozptylem molekulových hmotností (BDSHES).

Výsledky GPC pro každý z těchto pěti vzorků jsou následující;

(1) Škrob C amvlolGel 03003 HA Starch (AmylogeI 3003)

Obsahuje přibližné 20 % vysokomolekulárních složek, poměr 640/525 nm je mezi 0,4 a 0,6. což odpovídá strukturám amylopektin u. Nízkomo leku lamí složky mají eluční maximum li frakce 90, zatímco na stupnici molekulové hmotnosti je zde 300 000 Daltonů |g/M], Z poměru 640/525 nm je zřejmé, že jsou zde různě rozvětvené struktur} , v maximu je poměr mezi 1,6 a 2, které odpovídají rozvětveným strukturám s dlouhými řetězci.

(2) Rougier Lot 333

Iento škrobový produkt má velmi široký rozptyl (disperzi) se složkami s různým strukturním složením. Větší podíl vysokomolekulárních složek má poměr 640/525 nm v okolí 1 (přibližně 50 %). Nízkomolekulární část obsahuje vysoký podíl různě rozvětvených struktur, kde je možno pozorovat poměr mezi 1,2 a 1,6.

(3) Modifikovaný vysokoamylózový škrob Cerestar (šarže 1903)

- 19¢7. 300152 Bó

Fento modifikovaný vysokoamylózový škrob má široký molekulární rozptyl (disperzi), ve kterč je podíl vysokomolekulárních složek relativně nízký, a poměr 640/525 nm je mezi 1 a 1,6. Zbarvení jodem ukazuje na rozvětvené struktury se střední délkou segmentů.

(4) Modifikovaný vysokoamylózový škrob Cerestar (šarže 3825)

Tento modifikovaný škrob rovněž obsahuje široký rozptyl molekulových hmotností, přičemž podíl vysokomolekulárních složek je podstatně vyšší. Barvení jodem ukazuje podobné strukturní vlastnosti, poměr 640/525 nm je stejný mezi 1 a 1,6.

io (5) Modifikovaný vysokoamylózový škrob Cerestar (šarže 3808)

Vysokomolckulární složky v této šarži chybí. Podíl nízkomolckulárních složek je podstatně vyšší než li šarží 1903 a 3825. Zjištěné hodnoty poměru 640/525 nm jsou velmi stejnoměrné v okolí

1,5, což ukazuje stejným způsobem rozvětvené struktury' se střední délkou rozvětveného segmentu.

Významný rozdíl mezi zesítěným škrobem s vysokým obsahem amylózy vyrobeným způsobem Rougier (contramid (Rougier) 333) a škroby vyrobené způsobem podle předkládaného vynálezu (šarže 3808, 1903, 3825) jsou ukázány na obr. 19 a 20. U výrobku Rougier se spolu s amylopektinem eluo válo významné množství amylózy, což ukazuje, že chemickým zpracováním došlo ke vzniku kovalenlních vazeb. U výrobků Cerestar je vrchol při vysokých molekulových hmotnostech nižší, což může být důsledek rozpadu amylopcktinu na menší podj ednot ky. Množství amylózy navázané na amylopektin je menší než u produktu Rougier. To může být způsobeno buď zesílením přednostně mezi molekulami amylózy. spíše než mezi amylózou a amylopektinem, nebo nižším stupněm zesítění (Cerestar používá 0,075% oxidochlorid fosforečný, zatímco Rougier používá 3,25 % trimelafosforečnan sodný).

so Příklad 13

Příprava implantátů

Byly připraveny suché směsi zesítěného vysokoamy lóžového škrobu, materiálu LubritabW) (Penwest Pharmaceuticals Co.) a Ciprofloxacinu HCI s následujícím složením:

	Typ A (2,5% Ciprofloxacin HCI)	Typ B (5% Ciprofloxacin HCI)	Typ c (7,5% Ciprofloxacin HCI)
Zesítěný vysokoamylózový škrob	97 %	94,5 %	92 %
Ciprofloxacin HCI	2,5 %	5,0 %	7,5 %
Lubritab®	0,5 %	0,5 %	0,5 %

-20Tyto směsi byly lisovány použitím kulaté razniee o průměru 7,1 mm za poskytnutí implantátů

4d tloušťky 5 mm ve formě tablet. Hmotnost každé vytvořené tablety (tvp A, nebo B, nebo C) je

200 mg.

C.7. 300152 Bó

Příklad 14

Uvolňování léčiva z implantátu in vitro

Experimenty byly prováděny po dobu 21 dnů s implantáty s obsahem 2,5 %, 5 % a 7,5 % Ciprofloxacinu HCI (Cipro) (typ A, typ B, typ C, jak se popisuje v příkladu 13) jednotlivě ponořenými ve 20 ml isotonického fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem (PBS), pH 7,4. Utěsněné nádobky byly udržovány pří 37 °C na třepačce. Implantáty byly každých 24 h převedeny do 20 ml čerstvého PBS. Koncentrace Ciprofloxacinu HCI byla měřena UV spektrometrií (277 nm).

io

Jak je ukázáno na obr. 21, uvolňování Ciprofloxacinu HCI bylo pozorováno po dobu 21 dnů s dobrou reprodukovatelností. Je překvapující, že počáteční uvolňování Ciprofloxacinu HCI klesalo se stoupajícím množstvím léčiva.

Příklad 15

Studie implantátů in vivo

2o Pro vyhodnocování systémového a místního uvolňování antibiotika Ciprofloxacinu HCI z implantátů bylo použito 18 novozélandských bílých králíků o hmotnosti 2 kg. Zvířata byla náhodně rozdělena do dvou skupin (2,5% a 7,5% Ciprofloxacin 1 ICI). U všech králíků byla provedena aseptieká příprava pravé zadní nohy. Byl proveden řez kůže a laterální femorální faseie pro odkiytí diafyzy femuru. Každému králíkovi bylo podáno 30 mg Ciproflocaxinu HCL ve for2? mě implantátů se zesítěným škrobem, s vysokým obsahem amylózy (bud' typu A. nebo C, jak se popisuje v příkladu 13). Implantáty byly vloženy mezi ctyřhlavý sval a stehenní kost a potom byly faseie a kůže zašity. Zvířata byla denně monitorována. Králíci byli usmrceni ve dnech 3, 7. 14, 21 a 28 po implantaci. Ctyřhlavý sval a stehenní kost byly odebrány pro test na Ciprofloxacin HCI a histologické vyšetření. Vzorky krve byly odebírány ve dnech 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21 a

28 ii všech zbývajících zvířat pro testování Ciprofloxacinu HCI metodou HPLC.

Již dříve byla u krys ukázána dobrá biologická kompatibilita zesítěného vysokoamvlózového škrobu v implantátech (C. Désévaux, a další. Proceed. Int. Symp, Control. kel. Bioacl. Mater. 26 (1999) 635 - 636). Podobně při této studii na králících nevznikly žádné nepříznivé místní ani celkové reakce. Makroskopický zánět zjištěný po smrti byl malý a omezený na místa implantace. Uvnitř a kolem implantátů zesítěného vysokoamvlózového škrobu byly pozorovány hctcroflly a makrofágy.

Jak je ukázáno na obr. 22. koncentrace Ciprofloxacinu HCI v séru byla vždy detekována na nízké hladině až do dne 21. což omezuje možnost toxických účinků. V souladu s údaji in vitro bylo počáteční uvolňování lépe kontrolované a reprodukovatelně u implantátů Ciprofloxacinu HCI typu C.

Jakje ukázáno na obr, 23, zvýšené hladiny antibiotik byly nalezeny ve svalech po dlouhé době (21 dnů) s implantáty typu C. V souladu s údaji in vitro byly lokální koncentrace po implantaci implantátů typu A nižší po 14 dnech.

Závěrem je možno uvést, že implantáty typu C mohou být používány bezpečně a účinně pro lokální léčbu nebo prevenci infekce kostí, jako např. po úraze nebo po chirurgickém zákroku.

Je zřejmé, že pro splnění výše uvedených cílů jsou vhodná popisovaná provedení vynálezu; odborníci v oboru však mohou provádět různé modifikace a různá další provedení, které spadají do rámce přiložených nároků a do rozsahu předkládaného vynálezu.

Co se týče citovaných odkazů, jsou jejich obsahy zařazeny jako celek.

Claims (30)

1. 5 1. Zesítěný vysokoamylóžový škrob obsahující alespoň 70 % hmotnostních amylózy, připravitelný

   a) zesítěním a chemickou modifikací vysokoamylózového škrobu obsahujícího alespoň 70% hmotnostních amylózy,

   b) následnou želatinizací, a io c) konečným sušením za získání prášku zesítěného vysokoamylózového škrobu obsahujíc ího alespoň 70 % hmotnostních amylózy.
2. 2. Zesítěný vysokoamylózový škrob podle nároku 1 připravitelný chemickou modifikací zvolenou ze skupiny esterifíkace a etherifikace.
3. 3. Zesítěný vysokoamylózový škrob podle nároku 2, kde chemickou modifikací je hydroxypropy láce.
4. 4. Zesítěný vysokoamylózový škrob podle nároku 3, kde vysokoamylózový škrob jc hydroxy2d propylovaný propylenoxidem.
5. 5. Zesítěný vysokoamylózový škrob podle nároku I připravitelný zesítěním vysokoamy lóžového škrobu reakčním činidlem zvoleným ze skupiny složené z epichlorhydrinu, anhydridu kyseliny adipové, trimetafosforecnanu sodného a oxidochloridu fosforečného.
6. 6. Zesítěný vysokoamylózový škrob podle nároku 1 připravitelný želatinizací zesítěného vysokoamylózového škrobu při teplotě 80 až 180 °C.
7. 7. Způsob výroby, ve vodném médiu, pomocné látky pro řízené uvolňování složené primárně ío ze zesítěného vysokoamylózového škrobu podle některého z nároků 1 až ó obsahujícího alespoň

   70% hmotnostních amylózy, pro použití při přípravě tablet, vyznačující se t í m . že tento způsob zahrnuje následující kroky.

   a) vysokoamylózový škrob obsahující alespoň 70 % hmotnostních amylózy se zesílí za vytvoření reakčního média s obsahem reakčního produktu složeného z kaše zesítěného vysoko55 amy lóžového škrobu;

   b) kaše zesítěného vysokoamylózového škrobu z kroku a) se chemicky modifikuje při teplotě 10 až 90 °C po dobu 1 až 72 hodin;

   c) reakční médium získané v kroku b) se neutralizuje kyselinou, vytvořená kaše se promyje a případně zbaví vody za vytvoření koláče škrobu nebo suchého prášku;

   40 d) kaše získaná v kroku c) se zředí nebo koláč škrobu nebo suchý prášek získané v kroku c) se znovu převedou na kaši vodou, za vytvoření kaše s koncentrací 2 až 40 % hmotnostních, pH se upraví na požadovanou hodnotu mezi 3 a 12 a kaše se želatinizujc při teplotě 80 až 180 °C po dobu 1 s až 120 min; a

   e) teplotně zpracovaný produkt získaný v kroku d) se suší za získání pomocně látky pro řízené

   45 uvolňování, složené primárně z chemicky modifikovaného a zesítěného vysokoamylózového škrobu ve formě prášku.
8. 8. Způsob podle nároku 7, v y z n ač u j í c í se t í m , žc kroky a) a b) se provádějí současně.
9. 9. Způsob podle nároku 7, v yzn ač uj íc í se t í m , žc zahrnuje následující kroky:

   _ ss .

   a) vysokoamy lóžový škrob obsahující alespoň 70 % hmotnostních amylózy se zesítí 0,005 g až přibližně 0,3 g zesíťujícího činidla na 100 g sušiny vysokoamy lóžového škrobu ve vodném médiu při teplotě 10 až 90 ^ŮC za vytvoření reakčního média obsahujícího reakční produkt složený z kase zesítěného vysokoamylózovcho škrobu;

   5 b) kaše zesítěného vysokoamy lóžového škrobu z kroku a) se hydroxypropy tuje propy lenoxidem při teplotě 10 až 90 °C po dobu 1 až 72 hodin, za získání reakčního média obsahujícího kaši hydroxypropylovaného vysokoamylózového škrobu;

   e) reakční médium získané v kroku b) se neutralizuje zředěnou vodnou kyselinou, vytvořená kaše se promyje a popřípadě zbaví vody za vytvoření koláče škrobu nebo suchého prášku;

   io d) kaše získaná v kroku c) se zředí, nebo koláč škrobu nebo suchý prášek získané v kroku c) se znovu převedou na kaši vodou za vytvoření kaše s koncentrací 2 až 40 % hmotnostních. pH se upraví na 4,0 až 9,0 a v tomto kroku vytvořená kaše se želatinizuje při teplotě 80 až 180 °C 1 s až 120 min; a

   e) tepelně zpracovaný produkt získaný v kroku d) se suší za získání pomocné látky pro řízené is uvolňování obsahující primárně hydroxypropy lovaný vysokoamy lóžový škrob ve formě prášku.
10. 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m . že zesífujíeím činidlem v kroku a) je oxidochlorid fosforečný v množství mezi 0,01 a 0,2 g na 100 g sušiny škrobu, nebo trimetafosfo20 rcčnan sodný v množství mezi 0,005 a 0,3 g na 100 g sušiny škrobu.
11. 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že krok a) se provádí ve vodném alkalickém médiu.

    25
12. 12. Způsob podle nároku 10, v y z n a Č u j í c í se t í m , že zesítění v kroku a) se provádí při pH 10 až 14 a teplotě 15 až 90 °C po dobu 0,2 až 40 hodin.
13. 13. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že hydroxypropylaee v kroku b) se provádí až 10 % propylenoxidu při teplotě 40 až 80 °C po dobu 10 až 72 hodin.
14. 14. Způsob podle nároku 9. vyznačující se t í m . že neutralizace reakčního média v kroku c) se provádí zředěnou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou.
15. 15. Způsob podle nároku 9. vy zn ač u j í c í se t í m . že želatinizace v kroku d) se provádí

    55 přímým nástřikem páry do vodné suspenze zesítěného vysokoamylózového škrobu.
16. 16. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í s c tím, že pH v kroku d) se nastaví na přibližně 6,0 a teplota se udržuje na 80 až 180 °C po dobu 2 až 10 minut.

    4(i
17. 17. Způsob podle nároku 9, vy z n ač u j í c í se t í m , že krok b) se provádí před krokem a).
18. 18. Způsob podle nároku 17. v y z n a č u j í c í se t í m . že vstupní teplota v kroku e) je 60 až

    350 °C a výstupní teplota je nastavena na 40 až 210 °C,

    45
19. 19. Způsob výroby, ve vodném médiu, pomocné látky pro řízené uvolňování, složené primárně ze zesítěného vysokoamylózového škrobu podle některého z nároků 1 až 6 obsahujícího alespoň 70 % hmotnostních amylózy, použitelné při přípravě tablet, vyznačující se t í m . že zahrnuje následující kroky;

    a) vysokoamy lóžový škrob obsahující alespoň 70 % hmotnostních amylózy se chemicky modi5(i fikujc při leplotě 10 až 90 °C' po dobu 1 až 72 hodin, za vytvoření reakčního média obsahujícího kaší chemicky modifikovaného vysokoamylózového škrobu;

    b) chemicky modifikovaný vysokoamy lóžový škrob v kaši získané v kroku a) se zesítí;

    -23 QZ 300152 B6

    c) kaše získaná v kroku b) se neutralizuje kyselinou, vytvořená kaše se promyje a případně odvodní za vytvoření koláče škrobu nebo vysuší za vytvoření suchého prášku;

    d) kaše získaná v kroku c) se zředí nebo koláč škrobu nebo suchý prášek získané v kroku c) se znovu převedou na kaši vodou za vytvoření kaše s koncentrací 2 až 40 % hmotnostních, pH ? sc upraví na požadovanou hodnotu mezi 3 a 12 a kaše se želatinizujc při teplotě 80 až

    180 °C 1 saž 120 min; a

    e) tepelně zpracovaný produkt získaný v kroku d) se suší za získání pomocné látky pro řízené uvolňování, složené primárně z chemicky modifikovaného a zesítěného vy sokoamy lóžového škrobu ve formě prášku.

    io
20. 20. Způsob podle nároku 19. vyznačující se t í m , že kroky a) a b) se provádějí současně.
21. 21. Zpusob podle nároku 19, vyznačující se t í m , že zahrnuje následující kroky:

    15 a) vysokoamylózový škrob obsahující alespoň 70 % hmotnostních amylózy se hydroxypropyluje propy lenoxidem při teplotě 10 až 90 °C 1 až 72 hodin za získání reakčního média obsahujíc i ho reakční produkt složený primárně z kaše hydroxy propyl ováného vy sokoamy lóžového škrobu;

    b) kaše hydroxypropylovaného vysokoamylózového škrobu se zesílí 0,005 g až 0,3 g zesíťuj í20 čího činidla na 100 g sušiny vysokoamylózového škrobu ve vodném médiu při teplotě 10 až

    90 °C, za získání reakčního média obsahujícího kaši zesítěného hydroxypropylovaného vysokoamylózového škrobu;

    c) reakční médium získané v kroku b) se neutralizuje zředěnou vodnou kyselinou, vytvořená kaše se promyje a případně zbaví vody, za získání koláče škrobu nebo suchého prášku;

    25 d) kaše získaná v kroku c) se zředí nebo koláč škrobu nebo suchý prášek z kroku c) se znovu převedou na kaši vodou, za vytvoření kaše s koncentrací 2 až 40 % hmotnostních, pH se upraví na 4,0 až 9,0 a kaše vytvořená v tomto kroku se Želatinizujc při teplotě 80 až 180 °C po dobu 1 s až 120 min; a

    e) tepelně zpracovaný produkt získaný v kroku d) se suší za získání pomocné látky pro řízené so uvolňování složené primárné z hydroxypropylovaného a zesítěného vysokoamylózového škrobu ve formě prášku,
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující sc t í m , že zesíťuj íeím činidlem v kroku a)je oxidochlorid fosforečný v množství mezi 0,01 a 0,2 g na 100 g sušiny škrobu, nebo trimetafosfo55 reěnan sodný v množství mezi 0,05 a 0.3 g na 100 g sušiny škrobu.
23. 23. Způsob podle nároku 21, v y zn a ě u j í c í se t í m , že krok b) se provádí ve vodném alkalickém médiu.

    40
24. 24. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m , že zesítční v kroku b) se provádí při pil 10 až 14 a při teplotě 15 až 90 °C po dobu 0,2 až 40 hodin.
25. 25. Způsob podle nároku 21, vy z π a č uj í c í se t í m , žc bydroxypropylace v kroku a) se provádí až 10 % propylenoxidu při teplotě 40 až 80 °C po dobu 10 až 72 hodin.
26. 26. Způsob podle nároku 21,vyznačující se tím, že neutralizace reakčního média v kroku c) se provádí zředěnou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou.
27. 27. Způsob podle nároku 21.vyznačuj ící se t í m . žc želatin izaee v kroku d) se provádí

    50 přímým nástřikem páry do vodné suspenze zesítěného vysokoamylózového škrobu.

    -24CZ 300152 Bó
28. 28. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m . že pH v kroku d) se nastaví na přibližně 6,0 a teplota se udržuje na 80 až 180 °C po dobu 2 až 10 minut.
29. 29. Způsob podle nároku 21. vyznačuj ící se t í m , že sušení v kroku e) se provádí roz5 prašováním.
30. 30. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m , že vstupní teplota v kroku e) je od 60 do 350 °C a výstupní teplota je nastavena na hodnotu od 40 do 210 °C.

    io 31. Tableta s řízeným uvolňováním, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje lisovanou směs alespoň dvou suchých prášků včetně prášku alespoň jedné farmaceutické látky a prášku pomocné látky pro řízené uvolňování, přičemž pomocná látka pro řízené uvolňování dále obsahuje zesítěný vysokoamylózový škrob, obsahující alespoň 70% hmotnostních amylózy, podle některého z nároků 1 až 6.