ES2207720T3

ES2207720T3 - Amilosa sustituida que sirve de matriz para la liberacion continua de medicamentos.

Info

Publication number: ES2207720T3
Application number: ES97910175T
Authority: ES
Inventors: Louis Cartilier; Iskandar Moussa; Chafic Chabli; Stephane Buczkowki
Original assignee: Universite de Montreal
Current assignee: Universite de Montreal
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2004-06-01
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: US5879707A; HU225037B1; IL129653A0; WO1998018451A3; DE69724987T2; ATE249814T1; JP2001502700A; JP4477144B2; HUP0000256A2; WO1998018451A2; CN1235539A; EP0938300B1; BRPI9712618B1; BR9712618B1; CN1122535C; CA2271895C; AU4768997A; BR9712618A; EP0938300A2; IL129653A

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UN COMPRIMIDO FARMACEUTICO QUE SE ADMINISTRA POR VIA ORAL Y QUE CONSISTE EN UNA MEZCLA COMPRIMIDA DE, POR LO MENOS, DOS POLVOS SECOS DE LOS CUALES UN POLVO DE UN MEDICAMENTO Y UN POLVO DE UNA MATRIZ DE LIBERACION CONTINUA DEL MEDICAMENTO. DICHA MATRIZ ESTA CONSTITUIDA POR AMILOSA SUSTITUIDA OBTENIDA POR REACCION EN MEDIO BASICO AMILOSA CON UN SUSTITUYENTE ORGANICO DE FUNCION REACTIVA QUE REACCIONA CON LOS GRUPOS HIDROXILO DE LA MOLECULA DE AMILOSA. ESTE SUSTITUYENTE ES PREFERENTEMENTE UN EPOXILO O UN HALOGENURO DE ALCANO O UN HALOGENURO DE ALCOHOL. CON ESTA MATRIZ SE OBTIENE UNA LIBERACION CONTROLADA Y CONTINUA DEL MEDICAMENTO QUE PRESENTA UN PERFIL NOTABLE CASI LINEAL DURANTE UN TIEMPO COMPRENDIDO ENTRE 9 Y 20 HORAS.

Description

Amilosa sustituida como matriz para la liberación sostenida de fármacos.

Campo de la invención

La invención se refiere a unidades sólidas de dosificación de liberación sostenida.

Más específicamente, la invención se refiere a comprimidos farmacéuticos que comprenden amilosa sustituida como matriz para la liberación sostenida del fármaco contenido en el comprimido.

Breve descripción de la técnica anterior Sistema de liberación controlada de fármacos

Durante muchos años, uno de los intereses principales en la investigación farmacéutica ha sido la síntesis de nuevos ingredientes activos con una mejor eficacia terapéutica. Aunque ésta continúa siendo una tendencia fundamental, también se ha prestado una mayor atención a controlar las características de la administración del fármaco o la actividad farmacológica. En consecuencia, esto ha llevado al desarrollo de nuevas formas farmacéuticas de dosificación que permiten controlar la liberación del fármaco.

Entre las muchas formas de dosificación oral que se pueden usar para la liberación controlada de fármacos, los comprimidos son de un gran interés en la industria farmacéutica por su tecnología de fabricación altamente eficaz.

Se han propuesto muchos sistemas para controlar la liberación de fármacos en un comprimido. En tales sistemas, la liberación del comprimido se controla por difusión, activación del disolvente, hinchamiento del polímero, reacción química u ósmosis. La mayoría de las veces se usa una combinación de dos o más mecanismos que siguen las leyes de Fick [Ségot-Chicq S. et al., S.T.P. Pharma, 1, 25-36, (1985)].

Hasta el momento se han propuesto el uso varios tipos de polímeros como matriz para la liberación controlada de fármacos. Algunos ejemplos de tales polímeros son poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), celulosa y sus derivados, silicona y poli(hidroxietilmetacrilato) [Korsmeyer R., Diffusion controlled systems: hydrogels, capítulo 2, pág. 15-37 en Polymers for controlled drug delivery, Ed. Tarcha., CRC Press, Boca Raton, USA, 1991, Salomon et al., Pharm. Acta. Helv., 55, 174-182, (1980); Buri P. et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189-197 (1980)].

Características de un sistema ideal de liberación controlada de fármacos

A pesar de todos los sistemas existentes, todavía existe una necesidad de sistema "ideal" de liberación controlada de fármacos que permita una liberación constante del fármaco y sea fácil de fabricar.

Los comprimidos de matriz obtenidos por compresión directa de una mezcla de fármaco con un polímero sería la forma más fácil de alcanzar este objetivo. Preferiblemente, estos comprimidos deberían mostrar también buenas cualidades mecánicas (es decir, dureza y resistencia a friabilidad del comprimido) para satisfacer los requisitos del proceso de fabricación y los requisitos de manipulación y envasado posterior. Además, los polímeros obtenidos que se usan como matrices deberían ser fáciles de sintetizar, siendo el caso ideal un procedimiento de una etapa. Los polímeros obtenidos deben ser también biocompatibles, biodegradables y no tóxicos, con la condición de que los polímeros biodegradables sintéticos tienen la desventaja de una posible toxicidad después de la absorción de los productos degradados.

Matrices de polisacárido biodegradables

Las matrices de polisacárido biodegradables para comprimidos son de interés porque la degradación de un producto natural como el almidón tiene lugar de forma natural en el cuerpo humano [Kost J. et al., Biomaterials, 11, 695-698, (1990)].

El almidón se compone de dos partes distintas, consistentes en (1) amilosa, que es una parte no ramificada que contiene aproximadamente 4.000 unidades de glucosa y (2) amilopectina que es una parte ramificada que contiene aproximadamente 100.000 unidades de glucosa [Biliaderis C., Ca. J. Physiol. Pharmacol. 69, 60-78, (1991)].

El almidón y el almidón reticulado obtenidos por tratamiento con reactivos como epiclorhidrina, oxicloruro fosforoso, anhídrido adípico, etc. se usan de forma amplia y segura con el consentimiento de la Food and Drug Administration en las industrias de alimentación (espesante, potenciador de propiedades organolépticas, modificador de texturas...) y en la industria farmacéutica (carga, aglutinante, disgregante) [véase de nuevo Biliaderis C., Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, 60-78, (1991)].

El almidón se hidroliza de forma natural con varias enzimas amiolíticas.

Por tanto, la a-amilasa es una endoenzima específica de los enlaces a-(1,4)-D-glucopiranosídicos localizados dentro de las cadenas de poliglucosa. El producto de degradación de la amilolisis del almidón se compone principalmente de oligosacáridos, dextrinas y maltosa [Mateescu M. et al., Biochimie, 58, 875-877, (1976)].

Almidones no modificados, modificados, derivatizados o reticulados

Short et al. [Patente de Estados Unidos Nº 3.622.677 y 4.072.535] describen un aglutinante/disgregante que consiste en almidón modificado físicamente mediante compactación. El almidón usado como material de partida puede ser cualquier almidón granular derivado de la raíz, tallo o fruto de una planta. Puede modificarse, derivatizarse o reticularse. Sin embargo, no se describen propiedades de liberación controlada. Además, estas patentes no describen o sugieren el papel específico de la amilosa presente en el almidón, ni describen ni sugieren el uso de amilosa para mejorar las propiedades aglutinantes del material.

Trubiano [Patente de Estados Unidos Nº 4.369.308] describe almidones modificados que se hinchan poco en agua fría y que son adecuados para usar como disgregantes en comprimidos. Este objetivo se consigue por reticulación y pre-gelatinización, en presencia de agua de un almidón granular insoluble en agua fría, secando el almidón reticulado pre-gelatinizado si es necesario, y pulverizando después el almidón seco. Una vez más, no se describen propiedades de liberación controlada para estos almidones y no se discute el papel específico de la amilosa presente en el almidón ni su uso para mejorar las propiedades de disgregación de los comprimidos.

McKee I. [Patente de Estados Unidos Nº 3.034.911] describe un método para producir almidones granulares solubles en agua fría tales como fosfato de almidón, sulfato de almidón y carboximetilalmidón por derivatización química del almidón. Los almidones granulares producidos de esta forma se usan en comprimidos sólo como disgregantes. No se describen propiedades de liberación controlada.

Nakano et al. [Chem. Pharm. Bull. 35, 4346-4350, (1987)] describen el uso de un almidón modificado físicamente (almidón pregelatinizado) como excipiente en comprimidos de liberación sostenida. Este artículo no menciona el papel específico de la amilosa presente en el almidón y ni siquiera menciona la amilosa.

Van Aerde P. et al. [Int. Pharm. 45, 145-152, (1988)] describen el uso de almidones modificados obtenidos por secado en tambor o pregelatinización por extrusión, hidrólisis de partículas o reticulación con trimetafosfato sódico, como excipiente en comprimidos de liberación sostenida. Otra vez más, el artículo no menciona el papel específico de la amilosa presente en el almidón y ni siquiera menciona la amilosa.

Hermann J. et al. [Int. J. Pharm., 56, 51-63 & 65-70, (1989) e Int. J. Pharm., 63, 201-205, (1990)] describen el uso de almidones modificados térmicamente como matrices hidrófilas para la administración oral controlada. Este artículo describe que los almidones modificados térmicamente que contienen una baja cantidad de amilosa (25% e inferior) proporcionan buenas propiedades de liberación controlada, al contrario que almidones con alto contenido en amilosa que presentan malas propiedades de liberación controlada. Por tanto, el papel de la amilosa presente en el almidón se considera como negativo.

Amilosa no granular, vítrea y de "cadena corta"

Nichols et al. [Patente de Estados Unidos Nº 3.490.742] describen un aglutinante/disgregante que comprende amilosa no granular. Este material se prepara fraccionando almidón o disolviendo almidón granular con alto contenido en amilosa en agua a una temperatura elevada. No se describen propiedades de liberación controlada.

Alwood, et al. [Patente de Estados Unidos Nº 5.108.758] describen una composición oral de liberación retrasada que comprende un compuesto activo y amilosa vítrea. La composición está particularmente adaptada para conseguir una liberación selectiva del compuesto activo en el colon. La liberación retrasada se debe a un recubrimiento. La amilosa vítrea en una de las dos formas de amilosa principalmente amorfa, siendo la otra una forma de goma. En este documento, la amilosa vítrea retrasa la liberación del compuesto activo de la composición en un entorno acuoso pero permite su liberación al exponerse a una enzima capaz de escindir la amilosa. La amilosa usada en esta composición se aisla del almidón de guisantes de semilla suave y se purifica por precipitación en solución acuosa como complejo con n-butanol. después, se retira el alcohol de la dispersión acuosa del complejo haciendo pasar un gas inerte caliente adecuado. Como se ha mencionado anteriormente, el mecanismo de liberación se basa en una reacción enzimática. No existe una liberación continua a través del tracto gastrointestinal, sino sólo una liberación retrasada debido a la degradación del recubrimiento en el colon. Además, se describe que la amilosa vítrea no debería contener grupos hidroxi en forma derivada.

Wai-Chiu C. et al. [ver Solicitud Pública de Patente Europea Nº EP-A-499.678] describen un excipiente para comprimido. Más particularmente, describe un aglutinante y/o carga de almidón útil en la fabricación de comprimidos, bolitas, cápsulas o gránulos. El excipiente para comprimido se prepara des-ramificando enzimáticamente el almidón con alfa-1,6-D-glucanohidrolasa para producir al menos un 20% en peso de "amilosa de cadena corta". No se reivindican propiedades de liberación controlada para este excipiente. Además, el almidón (no modificado, modificado o reticulado) debe tratarse enzimáticamente con una a-1,6-D-glucanohidrolasa para des-ramificarse y para producir la denominada "amilosa de cadena corta". De esta forma, se prefiere obviamente el almidón con un alto contenido en amilopectina y la amilosa se rechaza como no adecuada porque es imposible des-ramificar la amilosa, ya que la amilosa no tiene ramas. El papel de la amilosa no sólo se ignora, sino que se considera de forma negativa.

En relación con esta referencia, debe enfatizarse que la "amilosa de cadena corta" no existe. En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, cuando se usa el término "amilosa", se refiere sólo a amilosa con una cadena larga que consiste en más de 250 unidades de glucosa (entre 1.000 y 5.000 unidades de acuerdo con la mayoría de la bibliografía científica), unida por enlaces a-1,4-D-glucosa en secuencia lineal. Esto es totalmente diferente de las cadenas cortas de 20 a 25 unidades de glucosa. En cada caso, la estructura tri-dimensional es completamente diferente explicando por tanto por qué se obtienen diferentes comportamientos.

Amilosa reticulada

Mateescu M.A. et al. [Patente de Estados Unidos Nº 5.456.921] y Lenaerts V. et al. [J. Controlled Rel. 15, 39-46, (1991)] describen que la amilosa reticulada es un herramienta muy eficaz en la liberación controlada de fármacos. La amilosa reticulada se produce por reacción de amilosa con un agente de reticulación tal como epiclorhidrina, en un medio alcalino. Se pueden obtener distintos grados de reticulación variando la relación de epiclorhidrina con amilosa en el recipiente de la reacción. Los comprimidos preparados por compresión directa de una mezcla seca de amilosa reticulada y un fármaco se hinchan en solución y muestran una liberación sostenida del fármaco. Dependiendo del grado de reticulación de la matriz, se obtienen distintos grados de hinchamiento. Sin embargo, con grados de reticulación por encima de 11, la matriz hinchada polimérica presenta una disgregación in vitro en un periodo de aproximadamente 90 minutos. Aumentar el grado de reticulación de la amilosa genera un aumento del tiempo de liberación del fármaco, con valores máximos para valores bajos de reticulación. Un aumento adicional en el grado de reticulación lleva a una liberación acelerada del fármaco de los comprimidos de amilosa reticulada como consecuencia del proceso de erosión.

Mateescu M.A. et al. [Solicitud Pública Internacional de Patente Nº WO 94/02121] y Dumoulin et al. [Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306-307, (1993)] describen un sistema liberación de fármacos controlado con enzimas basado en la adición de a-amilasa a amilosa reticulada en un comprimido, para modular la cinética de liberación del fármaco. La a-amilasa del comprimido puede hidrolizar los enlaces a-1,4-glucosídicos presentes en la matriz semi-sintética de amilosa reticulada. Aumentar las cantidades de a-amilasa (de 5 a 25 EU) en los comprimidos induce una reducción significativa en el tiempo de liberación de 24 a 6 horas. Por tanto, la liberación del fármaco se controla con dos mecanismos secuenciales: (a) hidratación e hinchamiento de comprimidos de amilosa reticulada seguido de (b) hidrólisis interna enzimática de la fase de gel hidratado.

Cartilier L. et al. [Solicitud Pública de Patente Internacional Nº WO 94/21236] describe polvos de amilosa reticulada con un grado de reticulación específico para usar como aglutinante y/o disgregante en comprimidos. Los comprimidos se preparan por compresión directa. La concentración de amilosa reticulada en los comprimidos es menor de 35% en peso. Cuando se requieren propiedades de disgregación se prefieren grados de reticulación de 6 a 30 y más particularmente de 15 a 30.

Todas estas patentes, solicitudes públicas y artículos se refieren al uso de amilosa reticulada, que no debe confundirse con amilosa sustituida linealmente. El tiempo de hinchamiento y liberación del fármaco de los comprimidos fabricados con amilosa reticulada depende en gran medida del grado de reticulación y muestra un patrón de comportamiento muy específico, que es totalmente diferente del obtenido de acuerdo con la presente invención.

Amilosa sustituida

El documento EP-A-0 053 580 de Sandoz A.G. describe una composición farmacéutica de retardo que comprende un fármaco farmacéutico y un polímero biodegradable obtenido por acilación de un polímero soluble en agua que tiene grupos hidroxi. La amilosa se cita como polímero adecuado y se ejemplifican específicamente el acetato y butirato de amilosa. Este documento requiere que el grado de acilación del polímero hidroxi sea lo suficientemente alto para hacer el producto resultante lipófilo e insoluble en agua. Este documento también requiere que el fármaco este en "mezcla íntima" con el polímero biodegradable, tal como la que se consigue disolviendo el fármaco y el polímero en un disolvente orgánico o fundiendo el fármaco y el polímero a altas temperaturas. En el uso, la liberación del fármaco se controla exclusivamente mediante la degradación química y/o bioquímica de los enlaces éster del polímero lipófilo. Además, la composición está concebida exclusivamente para administración parenteral.

El documento JP-A-48 038 817 de K. KAGAWA describe una preparación que contiene un fármaco en mezcla con un aglutinante que consiste en un éster o éter de amilosa que tiene un grado de polimerización de 15 a 40. Este aglutinante se obtiene por licuación del almidón con un ácido o una enzima seguida de precipitación con yodo. Este proceso da como resultado un aglutinante que está necesariamente en forma cristalina y se somete a una disgregación rápida, sin propiedades de liberación controlada.

La preparación de amilosa sustituida es bastante convencional y es el objeto de numerosos documentos (véanse, como ejemplos, los documentos GB-A-978 495 de A.E. Staley Mfg. Co y todas las patentes enumeradas en la misma). Sin embargo, en el conocimiento del Solicitante, ninguna ha pensado hasta el momento, usar tal producto como vehículo en un comprimido farmacéutico de liberación controlada para administración oral.

Sumario de la invención

En la actualidad se ha descubierto que la amilosa sustituida es un excipiente muy interesante para la preparación de comprimidos de liberación controlada de fármacos. Las ventajas de tal excipiente son numerosas, e incluyen en particular:

1- síntesis muy sencilla,

2- fácil fabricación de comprimidos por compresión directa,

3- posibilidad de amplio intervalo de concentración de fármaco en el comprimido,

4- versatilidad de la matriz, que es hidrófila;

5- buenas propiedades mecánicas de los comprimidos por compresión directa; y

6- seguridad de la amilosa sustituida.

Más particularmente, se ha descubierto que se puede conseguir la liberación controlada y sostenida de un fármaco cuando se usa amilosa sustituida como matriz en un comprimido, con un perfil notablemente casi lineal y un tiempo de liberación de 9 a 20 horas.

De acuerdo con la invención, se proporciona un comprimido farmacéutico de liberación sostenida que consiste en una mezcla comprimida de al menos dos polvos secos incluyendo un polvo de al menos un fármaco farmacéutico y un polvo de una matriz de liberación sostenida para el fármaco, consistiendo dicha matriz de liberación sostenida en amilosa sustituida no reticulada preparada haciendo reaccionar, en un medio básico, amilosa con al menos un sustituyente orgánico con una función reactiva que reacciona con los grupos hidroxi de la molécula de amilosa,

caracterizado porque

- la amilosa sustituida tiene una relación de sustituyente con amilosa (expresada en moles de sustituyente por kg de amilosa) que varía de 0,4 a 7,0;

- la amilosa y al menos un sustituyente orgánico están presentes en tales cantidades que la amilosa sustituida no reticulada preparada durante la reacción y usada como matriz es hidrófila; y

- el comprimido está concebido para administración oral.

Cuando se usa(n) fármaco(s) farmacéutico(s) en el comprimido es(son) ligeramente solubles, el polvo de tal(es) fármaco(s) puede representar hasta un 80% en peso del comprimido.

Sin embargo, cuando el(los) fármaco(s) farmacéutico(s) en el comprimido es(son) muy solubles, el polvo de tal(es) fármaco(s) no debe sobrepasar el 40% en peso del comprimido.

El comprimido de acuerdo con la invención puede ser también del tipo recubierto en seco. En tal caso, el núcleo incluirá la mayoría del polvo de dicho(s) fármaco(s) (por ejemplo, el núcleo podría contener 95% en peso del fármaco, consistiendo el equilibrio en una carga o en amilosa sustituida). Entonces, el recubrimiento estará hecho casi exclusivamente de amilosa sustituida, para conseguir la libración controlada requerida.

Preferiblemente, el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo compuesto por epoxi alcanos, epoxi alcoholes, epoxi éteres, epoxi arilos, óxidos de cicloalqueno, halógeno alcanos, halógeno alcoholes, isocianatos de alquilo y arilo y oxicloruro fosforoso.

Por simplicidad, la amilosa sustituida preparada y usada de acuerdo con la invención se denominará en lo sucesivo SA, X-n, donde SA en el acrónimo de amilosa sustituida, X es un código que define el sustituto usado (G para glicidol; B para 1,2-epoxibutano; C para 1-clorobutano y D para 1,2-epoxidodecano) y n representa el grado de sustitución expresado como la relación de moles de sustituyente por kilogramo de amilosa. Por ejemplo SA, G-1,1 significará que la amilosa se sustituyó con glicidol en una proporción de 1,1 moles de glicidol por kg de amilosa.

La invención y sus ventajas se comprenderán mejor con la lectura de la siguiente descripción detallada y ejemplos no restrictivos, que hacen referencia a los dibujos adjuntos.

Descripción de los dibujos

Las Figuras 1a y 1b son representaciones 3-D y 2-D de la estructura química de la amilosa, respectivamente

La Figura 2 es una representación de las distintas etapas de la síntesis de la amilosa sustituida;

La Figura 3 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-0,4 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 4 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-0,8 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 5 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-1,5 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 6 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-2,0 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 7 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-2,7 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 8 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-3,4 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 9 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-4,0 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 10 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-5,4 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 11 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-7,0 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 12 es un diagrama que muestra la influencia del grado de sustitución en la liberación del acetaminofeno liberado de comprimidos de SA,G-n como una función del tiempo;

La Figura 13 es un diagrama que muestra el efecto de la carga de fármaco en la parte de acetaminofeno liberada de comprimidos de SA,G-2,7, como una función del tiempo.

La Figura 14 es un diagrama que muestra el efecto de la carga de fármaco en el tiempo de liberación de liberación de acetaminofeno al 100% liberado de comprimidos de SA,G-2,7;

La Figura 15 es un diagrama que da la parte de teofilina liberada de comprimidos de SA,G-2,6 que contienen la misma, como una función del tiempo;

La Figura 16 es un diagrama que da la parte de salicitato sódico liberado de comprimidos SA,G-2,7 que contienen al mismo, como una función del tiempo.

La Figura 17 es un diagrama que muestra la cinética de la absorción de agua en comprimidos de SA,G-n, como una función del tiempo.

La Figura 18 es un diagrama que muestra la toma de agua en equilibrio de comprimidos SA,G-n, como función del grado de sustitución;

La Figura 19 es un diagrama que muestra la fuerza de aplastamiento de comprimidos SA,G-n, en función del grado de sustitución;

La Figura 20 es un diagrama que muestra la parte de acetaminofeno liberado de comprimidos de SA,B-2,0 que contienen el mismo, en función del tiempo.

La Figura 21 es un diagrama que muestra la parte de acetaminofeno liberado de comprimidos de SA,D-2,0 que contienen el mismo, en función del tiempo.

La Figura 22 es un diagrama que muestra la parte de acetaminofeno liberado de comprimidos de SA,C-2,7 que contienen el mismo, en función del tiempo.

La Figura 23 es un diagrama que muestra la parte de acetaminofeno liberado de comprimidos de SA,C-5,4 que contienen el mismo, en función del tiempo.

La Figura 24 es un diagrama que muestra la parte de hidrocortisona liberada de comprimidos de SA,D-2,7 que contienen 70% de la misma, en función del tiempo.

La Figura 25 es un diagrama que muestra la parte de hidrocortisona liberada de comprimidos de SA,G-2,7 que contienen 80% de la misma, en función del tiempo.

La Figura 26 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberado de comprimidos recubiertos en seco con un recubrimiento hecho de SA,G-2,0, en función del tiempo; y

La Figura 27 es un diagrama que da la parte de acetaminofeno liberado de comprimidos recubiertos en seco con un recubrimiento hecho de SA,G-2,7, en función del tiempo.

Descripción detallada de la invención Consideraciones preliminares

El almidón es el componente principal de la alimentación en poblaciones de seres humanos. También es el principal carbohidrato de reserva de todas las plantas superiores. En los órganos de reserva de las plantas, el almidón se deposita en forma de gránulos con un tamaño que varía entre 1 y 100 micrómetros.

Los gránulos de almidón presentan una heterogeneidad macromolecular. De hecho, como ya se ha explicado anteriormente en este documento, el almidón puede separarse en dos componentes poliglucan polidispersos. El primero es la amilosa que es un polímero esencialmente lineal de unidades de glucopiranosa unidas mediante enlaces a-D-(1,4) (véanse Figuras 1a y b). El segundo componente es la amilopectina que es un polímero muy ramificado que contiene cadenas cortas unidas a la posición C-6-hidroximetilo de ciertos restos glucosa, vía enlaces a-D-(1,6).

La amilosa, que es el componente de polímero lineal, contiene aproximadamente 4.000 unidades de glucosa. Por el contrario, al amilopectina, que es el componente de polímero ramificado, contiene aproximadamente 100.000 unidades de glucosa.

Por tanto, la amilosa y la amilopectina no sólo difieren en sus estructuras químicas sino también es su digeribidad, susceptibilidad, su estabilidad en soluciones acuosas diluidas su textura de gel y sus propiedades de película.

En el caso de la amilosa, el enlace entre los grupos se especifica de forma ordinaria: a-Glc-(1-4)-a-(Gcl)n-(1-4)-Glc. La conformación preferida de la amilosa es una hélice de dimensiones variables, normalmente a la izquierda, con un núcleo abierto. La consecuencia es que el grupo hidroxi situado en C-6 es el más reactivo seguido de los grupos hidroxi en C-3 y finalmente C-2 (véase Figura 1a). De esta forma, es posible usar un sustituyente y modificar químicamente estos grupos OH, por ejemplo, mediante un proceso de eterificación, obteniendo por tanto amilosa sustituida.

Síntesis de amilosa sustituida

La síntesis de amilosa sustituida (SA) se describe en la Figura 2. Como se puede apreciar, la SA se prepara haciendo reaccionar amilosa con un sustituyente, típicamente 1,2-epoxipropanol, en un medio fuertemente básico.

El sustituyente que se puede usar, puede representarse con la siguiente fórmula:

A-R

en la que A representa una función epoxi, un haluro o cualquier otra función orgánica adecuada tal como un grupo isocianato o fosfato que pueda reaccionar con los grupos hidroxi localizados en la posición 2,3 y/o 6 de la molécula de amilosa, y R representa un radical orgánico.

Una de las amilosas sustituidas preferidas se obtiene usando 1,2-epoxipropanol (glicidol) como sustituyente. Sin embargo, también se pueden obtener polímeros interesantes con otros sustituyentes. En tales casos, las propiedades de liberación controlada dependerán de la longitud de la cadena R, el impedimento estérico debido a R, la presencia de grupos hidroxi en R o como resultado de la reacción de la función epoxi, la presencia de funciones ionizables (-COOH, por ejemplo) y/o la hidrofobia de R. En la Tabla 1 se da una lista de posibles sustituyentes. Sin embargo, esta lista no es exhaustiva y se proporciona solo para ilustrar la invención.

TABLA 1 Lista de radicales que se pueden injertar 1. Sustitución con una función epoxi (A = CH_{2}-CH-)

1.1 Epoxi alcano

\hskip1cm R = -CH_{2}CH_{3}	1,2-epoxibutano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{8} CH_{3} CH_{3}	1,2-epoxidecano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{8} CH_{3} CH_{3}	1,2-epoxidodecano

Tabla 1 (continuación)

1.2 Epoxi alcohol

\hskip1cm R = -CH_{2}OH	glicidol (1,2-epoxipropanol)
\hskip1cm R = -(CH_{3}) CH_{2} OH	glicidol metilo

1.3 Epoxi éter

\hskip1cm R = -CH_{2} O CH_{2} CH_{2} CH_{2} CH_{3}	éter de butil glicidilo
\hskip1cm R = -CH_{2} O C(CH_{3})_{3}	éter de terc-butil glicidilo
\hskip1cm R = -CH_{2} O CH(CH_{3})_{2}	éter de glicidil isopropilo
\hskip1cm R = -CH_{2} O C(O) CH_{2}CH_{2} CH_{3}	butirato de glicidilo

1.4 Epoxi arilos

	2,3-(epoxipropil)benceno
	1,2-epoxi-3-fenoxipropano
	éter de glicidil 4-metoxifenilo

1.5 Óxido de cicloalqueno

	Óxido de ciclopenteno
	Óxido de ciclohexeno
	Óxido de cicloocteno

1. Sustitución con un haluro (A = halógeno)

2.1 Radicales bromo (A = Br)

2.1.1 Bromo alcano

\hskip1cm R = CH_{2}CH_{3}	bromoetano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{2}CH_{3}	1-bromopropano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{3} CH_{3}	1-bromobutano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{5} CH_{3}	1-bromohexano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{6} CH_{3}	1-bromoheptano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{11} CH_{3}	1-bromododecano

2.1.2 Bromo alcohol

\hskip1cm R = -CH_{2}CH_{2} OH	2-bromo etanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{2} CH_{2}OH	3-bromo-1-propanol
\hskip1cm R = -CH_{2}CH(OH)-CH_{2} OH	3-bromo-1,2-propanodiol
\hskip1cm R = -CH_{2} (OH) CH_{3}	1-bromo-2-propanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{5} CH_{2}OH	6-bromo-1-hexanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{6} CH_{2}OH	7-bromo-1-heptanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{9} CH_{2}OH	10-bromo-1-decanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{11} CH_{2}OH	12-bromo-1-dodecanol

2.2 Radicales Cloro (A = Cl)

2.2.1 Cloro alcano

Tabla 1 (continuación)

2.1.1 Cloro alcano

\hskip1cm R = -(CH_{2})_{2} CH_{3}	1-cloropropano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{3} CH_{3}	1-clorobutano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{5} CH_{3}	1-clorohexano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{6} CH_{3}	1-cloroheptano

2.1.2 Cloro alcohol

\hskip1cm R = -CH_{2}CH_{2} OH	2-cloro etanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{2} CH_{2}OH	3-cloro-1-propanol
\hskip1cm R = -CH_{2}CH(OH)-CH_{2} OH	3-cloro-1,2-propanodiol
\hskip1cm R = -CH_{2} (OH) CH_{3}	1-cloro-2-propanol
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{5} CH_{2}OH	6-cloro-1-hexanol

2.3 Radicales Yodo (X = I)

2.1.1 Yodo alcano

\hskip1cm R = -CH_{2} CH_{3}	yodoetano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{3} CH_{3}	1-yodobutano
\hskip1cm R = -CH_{2}(CH_{3}) CH_{2} CH_{3}	2-yodobutano
\hskip1cm R = -(CH_{2})_{11}CH_{3}	1-yodododecano

2.1.2 Yodo alcohol

\hskip1cm R = -CH_{2}CH_{2} OH	2-yodo etanol

Como se ha mencionado anteriormente, la sustitución también se puede realizar con un grupo isocianato (siendo A -N = C = O). Por lo tanto, los sustituyentes que contienen isocianato puede ser derivados útiles para acoplar un radical R al grupo hidroxilo de las cadenas de amilosa mediante un enlace de uretano estable. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico con trietilamina como catalizador básico o en un medio básico acuoso, como se indica a continuación:

[Amilosa]-OH + R-N = C = O - [Amilosa] - O_{2}C NH-R

La sustitución se puede realizar también usando oxicloruro fosforoso para preparar amilosa fosforilada. En tal caso, los grupos fosfato se acoplan a la cadena de amilosa mediante los grupos hidroxilo de la misma permitiendo al oxicloruro fosforoso reaccionar con amilosa alcalina, como se indica a continuación.

[Amilosa]-ONa + POCl_{3} + 4NaOH - [Amilosa]-O-PO_{3}Na_{3} + 3NaCl + 2H_{2}O

Para preparar la amilosa sustituida, la amilosa se hincha en un medio alcalino tal como NaOH (1N), calentado a 50ºC. Después de la homogeneización, se añade gradualmente la cantidad deseada de sustituyente. Después de la homogeneización completa, se obtiene un gel de SA, que se neutraliza después. Se añade agua destilada calentada a 50ºC, seguida de una cantidad suficiente de anhídrido acético para obtener un pH de 7,0. después, se añade una solución acetona al 85%/agua v/v al gel obtenido y el contenido se lava después a través de un embudo Büchner. El gel recuperado se lava dos veces con acetona al 40%/agua y finalmente tres veces más con acetona al 100%. El sólido resultante se expone durante una noche al aire.

El grado de sustitución puede ajustarse cambiando la relación de sustituyente con amilosa (moles de sustituyente por kg de amilosa). Por tanto, los distintos grados de sustitución obtenidos, por ejemplo, con glicidol, estaban en el intervalo de 0,1 a 10,0.

Uso de amilosa sustituida como matriz para la liberación sostenida de fármacos

Como se ha mencionado anteriormente, la amilosa sustituida es un excipiente muy interesante para la preparación de comprimidos de liberación controlada. Las ventajas incluyen síntesis muy fácil del polímero, fácil fabricación de comprimidos por compresión directa, posibilidad de amplio intervalo de concentración de fármaco en el comprimido, versatilidad de la matriz, que es hidrófila, buenas propiedades mecánicas de los comprimidos por compresión directa y la seguridad de la amilosa sustituida.

Los comprimidos farmacéuticos de liberación sostenida de acuerdo con la invención se pueden preparar por compresión, como se conoce per se, una mezcla de al menos dos polvos secos incluyendo un polvo de fármaco farmacéutico en una cantidad de hasta 80% en peso de todo el comprimido, y un polvo de amilosa sustituida que se usa como matriz de liberación sostenida. Si se desea, los comprimidos puede incluir también una pequeña cantidad de lubricante, y una o más cargas también en forma sólida. Si se desea, se puede usar una mezcla de uno o dos fármacos en lugar de una.

El método para preparar tales comprimidos se conoce bien en la técnica y no necesita describirse adicionalmente.

Los comprimidos farmacéuticos de liberación sostenida de acuerdo con la invención pueden ser también de tipo recubierto en seco. En tal caso, la cantidad de fármaco puede representar hasta 75% en peso del peso total del comprimido, si el fármaco es poco soluble. Si es muy soluble, la cantidad de polvo puede representar hasta 55% en peso del peso total del comprimido. Los comprimidos recubiertos en seco de acuerdo con la invención pueden prepararse también por compresión directa. Primero, el núcleo del comprimido se puede preparar comprimiendo una mezcla del fármaco con una cantidad muy pequeña del polímero. Posteriormente, el núcleo se puede poner sobre un lecho de polvo de amilosa sustituida en una matriz y recuperarse con el mismo. Después esto se continua por la compresión del sistema de núcleo-recubrimiento.

De nuevo, este método para preparar comprimidos recubiertos en seco se conoce bien y no necesita describirse adicionalmente.

Propiedades de bioadhesión

Los experimentos realizados por el Solicitante con comprimidos SAG-n han demostrado una fuerte adhesión al recipiente de vidrio in vitro, para grados de sustitución mayores de 4 en caso de usar glicidol como sustituyente. De esta forma, tales comprimidos podrían usarse potencialmente como forma de dosificación vil adhesiva.

Posibilidad de resistencia a la \alpha-amilasa y otras enzimas

La amilosa se ha descrito como sensible a la a-amilasa. La amilosa reticulada también se ha descrito como sensible a la a-amilasa con bajos grados de reticulación. Con altos grados de reticulación, la amilosa reticulada no es útil para la liberación controlada ya que actúa como disgregante.

Algunos experimentos realizados por el Solicitante han demostrado que seleccionando cuidadosamente el agente de sustitución y el grado de sustitución, es posible proteger la amilosa de la degradación y además modular la velocidad de degradación enzimática del polímero. Esto abre la puerta a un campo muy interesante de investigación y desarrollo, con prometedoras aplicaciones comerciales.

Por ejemplo, se ha demostrado que seleccionando cuidadosamente el agente de sustitución y el grado de sustitución, es posible proteger la amilosa de la degradación y además modular la velocidad de degradación enzimática del polímero.

Por ejemplo, se ha demostrado que la sustitución con epoxi-dodecano crea un impedimento estérico y un entorno hidrófobo que protege al polímero de la degradación enzimática.

Sin embargo, también se puede asumir que un alto grado de sustitución podría impedir la penetración de la enzima dentro del comprimido por la alta viscosidad del polímero.

La inserción de agentes sustituyentes que contienen grupos carboxílicos (A-R-COOH) también podría ser útil, ya que los grupos carboxílicos pueden reaccionar con Ca++, inhibiendo por tanto la a-amilasa que necesita estos iones para estar activa.

Ejemplo 1 Sustitución de amilosa con glicidol(1,2-epoxipropanol)

Se añadieron 300 g de amilosa (Hylon® VII, National Starch and Chemical Company) a 1,8 l de NaOH 1N calentado a 50ºC. La mezcla se homogeneizó durante 15 minutos en un mezclador planetario Hobart, en la primera velocidad.

Se añadieron 60 g de glicidol (Sigma Chemical Company, St. Louis, USA, lote Nº. 84H3455, C_{3}H_{6}O_{2}, FW = 74,08, d = 1,117 g/ml) gradualmente y la homogeneización continuó durante 15 minutos a la misma velocidad.

El gel obtenido se neutralizó. Primero se añadieron 1,5 l de agua destilada a 50ºC, seguido del volumen necesario de anhídrido acético para obtener un pH de 7,0. La homogeneización continuó durante 5 minutos más a la misma velocidad.

El gel obtenido se traspasó a dos vasos de precipitación distintos de 4 litros. Se añadieron a cada uno 2 litros de un solución de acetona al 85%/agua y se agitó manualmente. El contenido de cada vaso de precipitación se lavó a través de un embudo Büchner. El gel recuperado de ambos vasos de precipitación se lavó dos veces con una mezcla de acetona al 40%/agua y finalmente tres veces con acetona al 100%. El polvo resultante se expuso durante una noche al aire.

Como se ha mencionado anteriormente, se hará referencia al producto preparado de acuerdo con este ejemplo como SA,G-2,7 (Amilosa Sustituida, preparada con Glicidol y con un grado de sustitución de 2,7 moles de glicidol por kg de amilosa).

Ejemplo 2 Sustitución de amilosa con glicidol con distintos grados de sustitución

Procediendo de la misma manera que en el Ejemplo 1, se obtuvieron SA-G con otros grados de sustitución cambiando simplemente la relación glicidol/amilosa. Esta relación se puede expresar en moles de glicidol/por kg de amilosa y se definirá como grado de sustitución.

Las SA,G obtenidas de esta forma se identificarán en lo sucesivo como SA-G-0,1, 0,4, 0,8, 1,1, 1,5, 2,0, 2,7, 3,4, 4,0, 5,4, 7,0 y 10,0. La Tabla 2 muestra las cantidades relativas de amilosa y glicidol que se usaron para obtener los grados de sustitución mencionados anteriormente.

TABLA 2

Amilosa (g)	Glicidol (g)	Glicidol/Amilosa (mol/kg)
300	2,25	0,1
300	9	0,4
300	18	0,8
300	24	1,1
300	33	1,5
300	45	2,0
300	60	2,7
300	75	3,4
300	90	4,0
300	120	5,4
300	157,5	7,0
300	225	10,0

Ejemplo 3 Efecto del grado de sustitución del polímero en el perfil de liberación in vitro del comprimido (a) Preparación de los comprimidos

Para ilustrar las ventajas de la presente invención, se seleccionó acetaminofeno como modelo para el estudio del perfil de liberación. Se prepararon lotes de comprimidos con los distintos polímeros de amilosa sustituida enumerados en la Tabla 2, y con acetaminofeno como fármaco, con un porcentaje de fármaco del 10% en peso.

El fármaco y la amilosa SA,G-2,7 se mezclaron manualmente en un mortero. Los comprimidos, con un peso cada uno de 400 mg, se comprimieron a una presión de 2,5 ton/cm^{2} en una prensa IR de 30 toneladas (C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.). El diámetro de los comprimidos era de 1,26 cm.

Se aplicó el mismo procedimiento se aplicó a todos los polímeros enumerados en la Tabla 2. En consecuencia, también se prepararon comprimidos que contenían SA,G-0,4, 0,8, 1,5, 2,0, 3,4, 4,0, 5,4 ó 7,0 con acetaminofeno al 10%.

(b) Liberación in vitro de los comprimidos

Los comprimidos preparados como se ha descrito anteriormente en este documento en el párrafo (a), se colocaron individualmente en 900 ml de medio con solución tampón fosfato, (pH = 7,34), a 37ºC, en un aparato de disolución U.S.P. XX equipado con una pala rotatoria (50 rpm). La liberación de fármaco se controló de forma espectrofotométrica (acetaminofeno: 242 nm) y se registró continuamente. Los resultados de liberación de fármaco se expresaron usando la ecuación propuesta por Peppas [Lenaerts V. et al.,. J. Controlled Rel. 15, 39-46 (1991)].

M_{t}/M = kt^{n}

Donde M_{t} es la cantidad liberada en el momento t; M es la cantidad total liberada; t es el tiempo; k es la constante cinética y n es un número que caracteriza el mecanismo de liberación.

De esta forma, cada perfil de liberación se expresó como una gráfica de M^{t}/M en función del tiempo (t). Cada formulación de comprimido se probó por triplicado.

(c) Resultados

Los resultados se presentan en las Figuras 3 a 12. Las Figuras 3-11 muestran el perfil de liberación obtenido para cada polímero de forma individual. La Figura 12 proporciona una comparación general que muestra la influencia del grado de sustitución en el perfil de liberación de acetaminofeno con comprimidos SA,G-n (siendo n el grado de sustitución).

Claramente, estas Figuras muestran una liberación controlada y sostenida del fármaco, con un perfil casi lineal destacable. El tiempo de liberación varía de 9 a 20 horas en todos los grados de sustitución estudiados. Con la SA,G-0,4 a SA,G-2,7 se puede ver que no hay influencia del grado de sustitución en el perfil de liberación. Para grados más altos, se observa primero un incremento en el tiempo de liberación, seguido de una ligera reducción en el tiempo de liberación. En general, se puede decir que después de alcanzar el valor de 0,4, el grado de sustitución tiene poca o nula influencia en el perfil de liberación del fármaco. También se debe apreciar que en todos los experimentos con un porcentaje de acetaminofeno de 10%, los comprimidos quedaban intactos. Sin embargo, los comprimidos que contenían amilosa sustituida con bajos grados de sustitución (0,4 a 1,5) mostraban una ligera laminación, sin un efecto importante en la velocidad de liberación del fármaco.

Ejemplo 4 Efecto de la carga de fármaco del comprimido en el perfil de liberación in vitro del comprimido (a) Preparación de los comprimidos

Para estudiar el efecto de la carga de fármaco del comprimido en el perfil de liberación in vitro del comprimido, se seleccionó acetaminofeno como modelo para el estudio del perfil de liberación. Se prepararon lotes de comprimidos con el polímero de amilosa sustituida SA,G-2,7 y con acetaminofeno como fármaco, con un porcentaje de fármaco de 1 a 40% en peso.

El fármaco y la amilosa sustituida SA,G-2,7 se mezclaron manualmente en un mortero. Los comprimidos, con un peso cada uno de 400 mg, se comprimieron a una presión de 2,5 ton/cm^{2} en una prensa IR de 30 toneladas (C-30) Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.). El diámetro de los comprimidos era de 1,26 cm.

Se aplicó el mismo procedimiento se aplicó con distintas cantidades de acetaminofeno en los comprimidos. De esta forma, se prepararon comprimidos que contenían 1,0, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 y 40,0% p/p de acetaminofeno.

(b) Liberación in vitro de los comprimidos

Los comprimidos preparados como se ha descrito en el párrafo (a) se colocaron individualmente en 900 ml de medio con solución tampón fosfato, (pH = 7,34), a 37ºC, en un aparato de disolución U.S.P. XX equipado con una pala rotatoria (50 rpm). La liberación de fármaco se controló de forma espectrofotométrica (acetaminofeno: 242 nm) y se registró continuamente. Los resultados de liberación de fármaco se expresaron usando la misma ecuación que se ha dado anteriormente en este documento en el Ejemplo 3(b).

Cada perfil de liberación se expresó como una gráfica de M_{t}/M en función del tiempo (t). Cada formulación de comprimido se probó por triplicado.

Los resultados se presentan en las Figuras 13 y 14. En la Figura 14 se observa un patrón característico, mostrando un tiempo máximo de liberación para una concentración de fármaco de 10%. Sin embargo, hay un claro control de la liberación de fármaco para concentraciones que varían entre el 1 y un 40% de acetaminofeno, confirmando el excelente potencial de este sistema de liberación de fármacos.

Esto se podría explicar de la siguiente manera. Se cree que la amilosa sustituida controla la liberación de fármaco mediante dos mecanismos en concentraciones de fármaco bajas, y con tres mecanismos en concentraciones de fármaco altas. En el caso de bajas concentraciones de fármaco, la liberación se controla mediante una asociación controlada físicamente entre las cadenas lineales de la amilosa sustituida, y con la viscosidad del gel. Ambos fenómenos tienen lugar en presencia de agua y retrasan la liberación del fármaco, impidiendo la difusión del fármaco dentro de la matriz. Los resultados de hinchamiento presentados en el Ejemplo 6 posteriormente en este documento confirmarán esta teoría. Cuando la concentración del fármaco aumenta, aparece algo de erosión, que compite con los mecanismos mencionados anteriormente y acelera el proceso de liberación

Ejemplo 5 Efecto de la naturaleza del fármaco en el perfil de liberación in vitro del comprimido (a) Preparación de los comprimidos

Para ilustrar la versatilidad y ventajas de la presente invención, se seleccionaron acetaminofeno y salicilato sódico como modelos para el estudio de los perfiles de liberación. Se prepararon lotes de comprimidos con el polímero de amilosa sustituida SA,G-2,7 y el fármaco (acetaminofeno, teofilina o salicilato sódico), con un porcentaje de fármaco de 10% en peso.

Se aplicó el mismo procedimiento con distintos fármacos en los comprimidos. De esta forma, se prepararon también comprimidos que contenían 10,0% p/p de teofilina o salicilato sódico.

(b) Liberación in vitro de los comprimidos

Los comprimidos preparados como se ha descrito en el párrafo (a) se colocaron individualmente en 900 ml de medio con solución tampón fosfato, (pH = 7,34), a 37ºC, en un aparato de disolución U.S.P. XX equipado con una pala rotatoria (50 rpm). La liberación de fármaco se controló de forma espectrofotométrica (acetaminofeno: 242 nm; teofilina: 722 nm; salicilato sódico: 296 nm) y se registró continuamente. Los resultados de liberación de fármaco se expresaron usando la misma ecuación que se ha dado anteriormente en este documento en el Ejemplo 3(b).

(c) Resultados

Los resultados se presentan en las Figuras 7, 15 y 16. Es evidente que se obtiene una liberación controlada y sostenida para los tres fármacos, demostrando la versatilidad del sistema y su potencial comercial. Obviamente, se podrían incorporar otros fármacos en los comprimidos de SA de la presente invención y proporcionarían características de liberación sostenida similares, por supuesto, siempre que estos otros fármacos estén en forma de polvo y sean por tanto procesables en comprimidos.

Ejemplo 6 Estudios de hinchamiento (a) Preparación de los comprimidos

Se estudiaron comprimidos, con un peso cada uno de 400 mg, comprimidos en una prensa hidráulica a una presión de 2,5 ton/cm^{2} Contenían 100% de amilosa sustituida SA,G-0,4, 0,8, 1,5, 2,0, 3,4, 4,0, 5,4 y 7,0.

(b) Medición de la absorción de agua

El comportamiento de hinchamiento de un polímero se puede caracterizar midiendo su capacidad de absorción de agua. Esta medida ayuda a comprender el mecanismo de la liberación controlada del fármaco.

Se usó un método gravimétrico para registrar la absorción de agua de los comprimidos preparados como se ha descrito en el párrafo (a). Las medidas se tomaron por triplicado. En los intervalos de tiempo apropiados, cada comprimido se retiró del agua con un forceps, se secó levemente con pañuelos de papel sin residuos para retirar la solución que humedecía su superficie, y se pesó. Se pesaron muestras nuevas para cada intervalo de tiempo. El estudio de hinchamiento se realizó en un medio de agua destilada pH 6,5 a 37ºC.

(c) Resultados

Los resultados se expresan como porcentaje de absorción de agua (100 x peso de agua/peso de comprimido) en función del tiempo (horas) (véase la Figura 17). La absorción de agua en equilibrio se usó también para evaluar la influencia del grado de sustitución del polímero en el comportamiento de hinchamiento de estos polímeros (véase la Figura 18), Debe apreciarse que no se alcanzó el hinchamiento en equilibrio en los casos de SA, G-4,0, 5,4 y 7,0, ya que los comprimidos no se podían retirar los comprimidos sin dañarlos después de 10 horas de inmersión. Sin embargo, aún es posible observar un incremento en la absorción de agua en función del grado de sustitución, incluso para estos altos grados de sustitución.

El análisis de la absorción de agua en función del tiempo revela un aumento significativo en la cantidad de absorción de agua cuando se aumenta el grado de sustitución de la amilosa. Las cantidades absorbidas son altas, especialmente para altos grados de sustitución. No se observó ninguna disgregación de los comprimidos con los grados de sustitución estudiados. Sorprendentemente, el grado de sustitución tiene poco o ningún efecto en el perfil de liberación del fármaco, pero tiene un gran efecto en las propiedades de hinchamiento. Prudentemente, se puede adelantar que la sustitución de los grupos hidroxi de la glucosa con glicidol permite la penetración de una mayor cantidad de agua. Esto a su vez permite una gelificación completa del comprimido, ayudando de esta forma en la difusión y liberación del fármaco. Aumentar el grado de sustitución significará más y más grupos hidroxi nuevos que vienen de las moléculas de glicidol (véase la Figura 2). Esto impedirá demasiado el proceso de redisposición molecular y acelerará la velocidad de liberación del fármaco. Sin embargo, también favorecerá la absorción de agua y creará una estructura muy viscosa que reducirá la velocidad de la difusión del fármaco. Esto podría explicar los dos patrones distintos observados en el hinchamiento y liberación del fármaco.

Debe apreciarse que este comportamiento particular es característico de esta nueva familia de polímeros.

Ejemplo 7 Preparación de comprimidos para los estudios de resistencia al aplastamiento

Se prepararon distintos lotes de comprimidos con los distintos polímeros de amilosa sustituida con glicidol descritos en la Tabla 3, para estudiar sus propiedades aglutinantes.

Todos los comprimidos preparados de esta forma, contenían lactosa a-monohidrato malla 100 como carga y estearato de magnesio como lubricante. Estos dos productos se usan habitualmente en la industria farmacéutica. Como se conoce, la lactosa a-monohidrato malla 100 presenta unas propiedades aglutinantes pobres. También se ha reconocido que el estearato de magnesio reduce la fuerza de aplastamiento de los comprimidos de lactosa. A pesar de las malas propiedades de tal lubricante y carga, se obtuvieron buenos resultados. Esto ilustra las inesperadas propiedades aglutinantes de la amilosa sustituida.

Más específicamente, los comprimidos preparados incluían en su composición:

lactosa a-monohidrato malla 100 (MALLINCKRODT) como carga;

distintas concentraciones de SA,G-1,1; SA,G-2,0; SA,G-4,0; y

estearato de magnesio (SIGMA CHEMICAL COMPANY, St. Louis, USA) como lubricante.

En algunos comprimidos se usó también un aglutinante conocido, Avicel PH-101® (FMC Corp. Philadelphia, USA) en lugar de la amilosa sustituida para propósitos de comparación, ya que este producto es uno de los mejores agentes aglutinantes disponibles en la actualidad en el mercado.

Normalmente, la lactosa a-monohidrato malla 100, el estearato de magnesio y la amilosa sustituida se mezclaron manualmente en un mortero. Los comprimidos, con un peso cada uno de 500 mg, se comprimieron con una presión de 2 toneladas/cm^{2} en una prensa IR de 30 toneladas (C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.). El diámetro de los comprimidos era 1,26 cm.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Proporciones de los ingredientes en los comprimidos (expresados en % en peso)

1

Ejemplo 8 Estudios de resistencia al aplastamiento Características aglutinantes de los comprimidos

La resistencia al aplastamiento de los comprimidos descritos en el Ejemplo 7 se midió con un aparato de medición de dureza de comprimido Amtrex Schleuniger-4M (Vector Corporation, Iowa, USA). Se usaron cinco comprimidos de cada formulación en cada determinación y los valores medios se expresando en kg de fuerza. Los resultados se presentan en la Tabla 4 y en la Figura 19.

La influencia positiva de la SA,G-n en las propiedades mecánicas de los comprimidos se demuestra claramente, especialmente al observar los datos de los comprimidos que contienen Avicel PH101®. También se muestra la influencia del grado de sustitución.

Este ejemplo hace evidente que se pueden obtener comprimidos de liberación controlada por compresión directa con buenas propiedades mecánicas. Ésta es otra ventaja del uso de la amilosa sustituida.

TABLA 4 Pruebas de dureza para comprimidos que contienen distintos porcentajes de SA,G-n o AVICEL®

2

Ejemplo 9 Modificación del sustituyente (a) Síntesis de amilosa sustituida con 1,2-epoxibutano

Como se ha mencionado anteriormente, se puede preparar amilosa sustituida usando un sustituyente distinto del glicidol. En tales casos, las propiedades de liberación controlada del producto final dependerán de la longitud de la cadena R que se injerta en la amilosa, el impedimento estérico debido a R, la presencia de grupos hidroxi en R u obtenidos como resultado de la reacción del epoxi u otra función, o la hidrofobia de R.

Se seleccionó el 1,2-epoxibutano como modelo de sustituyente alternativo. La amilosa sustituida correspondiente se preparó haciendo reaccionar amilosa con 1,2-epoxibutano en un medio fuertemente básico. Se obtuvieron distintos grados de sustitución cambiando simplemente la relación sustituyente/amilosa (moles de sustituto/kg de amilosa).

Primero, se añadieron 50 g de amilosa (Hylon® VII, National Starch and Chemical Company) a 300 ml de NaOH 1N calentado a 50ºC. La mezcla se homogeneizó durante 15 minutos en un mezclador Cafrano (tipo RZR59), a 800 rpm. Se añadieron 6 ml de 1,2-epoxibutano (Aldrich Chemical Company, St. Louis, USA, FW = 72,11, d = 0,837 g/ml) gradualmente y la homogeneización continuó durante 15 minutos a la misma velocidad.

El gel obtenido se neutralizó. Primero se añadieron 250 ml de agua destilada a 50ºC. Posteriormente, se añadió una cantidad suficiente de anhídrido acético para obtener un pH de 7,0. La homogeneización continuó durante 5 minutos más a la misma velocidad.

El gel obtenido se traspasó a dos vasos de precipitación distintos de 4 litros. Se añadieron a cada uno 300 ml de un solución de acetona al 85%/agua y se agitó manualmente. El contenido de cada vaso de precipitación se lavó a través de un embudo Büchner. El gel recuperado de ambos vasos de precipitación se lavó dos veces con 300 ml de acetona al 40%/agua y finalmente tres veces más con 300 ml de acetona al 100%. El polvo resultante se expuso durante una noche al aire.

En lo sucesivo, se hará referencia a uno de los productos preparados de acuerdo con este ejemplo como SA,B-2,0 donde SA significa amilosa sustituida, B es el código del 1,2-epoxibutano y 2,0 representa el grado de sustitución expresado como la relación de moles de sustituyente por kilogramo de amilosa.

(b) Preparación de los comprimidos

Se seleccionó acetaminofeno como modelo para el estudio del perfil de liberación de la SA,B-2,0 mencionada anteriormente. Se prepararon lotes de comprimidos con la SA,B-2,0 preparada de esta forma, con un porcentaje de fármaco de 10% en peso.

El fármaco y la amilosa sustituida SA,B-2,0 se mezclaron manualmente en un mortero. Los comprimidos, con un peso cada uno de 400 mg, se comprimieron a una presión de 2,5 ton/cm^{2} en una prensa IR de 30 toneladas (C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.). El diámetro de los comprimidos era de 1,26 cm.

(c) Liberación in vitro de los comprimidos

Los comprimidos preparados como se ha descrito anteriormente en el párrafo (b), se colocaron individualmente en 900 ml de medio con solución tampón fosfato, (pH = 7,34), a 37ºC, en un aparato de disolución U.S.P. XX equipado con una pala rotatoria (50 rpm). La liberación de fármaco se controló de forma espectrofotométrica (acetaminofeno: 242 nm) y se registró continuamente. Los resultados de liberación de fármaco se expresaron usando la ecuación dada anteriormente en este documento en el Ejemplo 3(b).

Cada perfil de liberación se expresó como una gráfica de M^{t}/M en función del tiempo (t). Cada formulación de comprimido se probó por triplicado.

Los resultados se presentan en la Figura 20. Se puede observar una liberación controlada del fármaco. Más específicamente, se puede observar en la amilosa sustituida con 1,2-epoxibutano lo que ya se había observado anteriormente para la amilosa sustituida con glicidol.

Ejemplo 10 Modificación del sustituyente (a) Síntesis de amilosa sustituida con 1,2-epoxidodecano

Usando el mismo procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 9(a), se preparó amilosa sustituida usando 1,2-epoxidodecano como modelo de sustituyente alternativo. Más específicamente, la amilosa sustituida se preparó haciendo reaccionar amilosa con 1,2-epoxidodecano (Aldrich Chemical Company, St. Louis, USA, FW = 184,32, d = 0,844 g/ml) en un medio fuertemente básico. Se obtuvieron distintos grados de sustitución cambiando simplemente la relación sustituyente/amilosa (moles de sustituto/kg de amilosa).

En lo sucesivo, se hará referencia a uno de los productos preparados de acuerdo con este ejemplo como SA,D-2,0 donde SA significa amilosa sustituida, D es un código para el 1,2-epoxidodecano y 2,0 representa el grado de sustitución expresado como la relación de moles de sustituyente por kilogramo de amilosa.

(b) Preparación de los comprimidos

Se seleccionó acetaminofeno como modelo para el estudio del perfil de liberación de la SA,D-2,0 mencionada anteriormente. Se prepararon lotes de comprimidos con el polímero de amilosa sustituida, la SA,D-2,0 y acetaminofeno como fármaco con un porcentaje de fármaco de 10% en peso.

El fármaco y la amilosa sustituida SA,D-2,0 se mezclaron manualmente en un mortero. Los comprimidos, con un peso cada uno de 400 mg, se comprimieron a una presión de 2,5 ton/cm^{2} en una prensa IR de 30 toneladas (C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.). El diámetro de los comprimidos era de 1,26 cm.

(c) Liberación in vitro de los comprimidos

Los resultados se presentan en la Figura 21. Una vez más, se observó una liberación controlada del fármaco. Además, es posible ver el efecto de la longitud de la cadena y su hidrofobia comparando los resultados de las Figuras 20 y 21. La hidrofobia reduce la penetración de agua en el comprimido y reduce la velocidad de liberación del fármaco.

Si se compara con el resultado obtenido con SA,G-2,0 (véase Figura 6), se puede observar que la ausencia de grupos terminales OH en la cadena del sustituyente parece reducir las interacciones entre las cadenas macromoleculares y por tanto la viscosidad, lo que conduce a una pequeña reducción en el tiempo de liberación en comparación con SA,G-2,0. En cualquier caso, existe un alto potencial en el uso de sustituyentes que se escogerían en función de la hidrofobia del fármaco a liberar.

Ejemplo 11 Modificación del sustituyente (a) Síntesis de amilosa sustituida con 1-clorobutano

Usando el mismo procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 9(a), se preparó amilosa sustituida usando 1-clorobutano como modelo de sustituyente alternativo. La única diferencia en el proceso de síntesis es que antes de la adición del reactivo, el pH se ajustó a una ligera alcalinidad para evitar la degradación de dicho reactivo.

Se obtuvieron distintos grados de sustitución cambiando simplemente la relación sustituyente/amilosa (moles de sustituto/kg de amilosa).

En lo sucesivo, se hará referencia a dos de los productos preparados de acuerdo con este ejemplo como SA,C-2,0 y SA,C-5,4, respectivamente, donde SA significa amilosa sustituida, C es el código del 1-clorobutano y 2,7 y 5,4 representan dos grados de sustitución expresados como la relación de moles de sustituyente por kilogramo de amilosa.

(b) Preparación de los comprimidos

Se seleccionó acetaminofeno como modelo para el estudio del perfil de liberación de las SA,C-2,7 y SA,C-5,4 mencionadas anteriormente. Se prepararon lotes de comprimidos con estos dos polímeros de amilosa sustituida y acetaminofeno como fármaco, con un porcentaje de fármaco de 10% en peso.

El fármaco y la amilosa sustituida SA,C-2,7 y SA,C-5,4 se mezclaron manualmente en un mortero. Los comprimidos, con un peso cada uno de 400 mg, se comprimieron a una presión de 2,5 ton/cm^{2} en una prensa IR de 30 toneladas (C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.). El diámetro de los comprimidos era de 1,26 cm.

(c) Liberación in vitro de los comprimidos

Los resultados se presentan en las Figuras 22 y 23. Una vez más, se observó una liberación controlada del fármaco. Esto demuestra claramente que se puede usar cualquier función adecuada que sea capaz de reaccionar con los grupos hidroxi situados en la molécula de amilosa para obtener finalmente la amilosa sustituida.

Ejemplo 12 Efecto de la carga de fármaco en el comprimido en el perfil de liberación in vitro del comprimido

Usando exactamente los mismo procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 4, se prepararon y probaron comprimidos que contenían 70 y 80% en peso de hidrocortisona como fármaco a liberar y SA,G-2,7 como matriz para el fármaco.

Los resultados obtenidos de esta manera se presentan en las Figuras 24 y 25. Como se puede apreciar, incluso con un 80% de fármaco en los comprimidos, se obtuvo una excelente liberación controlada. Esto es bastante inusual es comprimidos preparados por compresión directa con una cantidad tan alta de fármaco.

De hecho, parece que el control de la liberación del fármaco no se consigue sólo por difusión e hinchamiento, sino también por erosión física.

Ejemplo 13 Comprimidos recubiertos en seco

Se prepararon por compresión directa comprimidos recubiertos en seco usando amilosa sustituida como matriz.

Los núcleos de tales comprimidos se prepararon comprimiendo una mezcla de 95 mg de acetaminofeno con 5 mg de SA,G-5,4 en una prensa IR de 30 toneladas.

Después, los núcleos se colocaron en un lecho de polvo de polímero en una matriz, y se cubrieron con el mismo polvo de polímero, para formar un recubrimiento del núcleo.

Después, el sistema núcleo-recubrimiento se comprimió en el día, dando por tanto los comprimidos recubiertos en seco pedidos.

Como polvo de polímero para formar el recubrimiento se usó SA,G-2,0 y SA,G-2,7 respectivamente, en una cantidad de aproximadamente 200 mg por comprimido.

Los comprimidos recubiertos en seco preparados de esta forma se probaron in vitro, usando los mismos procedimientos descritos en todos los ejemplos anteriores.

Los resultados obtenidos se presentan en las Figuras 26 y 27. Como se puede observar, se obtuvo una buena liberación controlada en ambos casos. Esto demuestra que, de acuerdo con la invención, se pueden incorporar cantidades muy grandes de fármaco en un comprimido obteniendo todavía un control de la liberación muy bueno.

Claims

1. Un comprimido farmacéutico de liberación sostenida que consiste en una mezcla comprimida de al menos dos polvos secos incluyendo un polvo de al menos un fármaco farmacéutico y un polvo de una matriz de liberación sostenida para el fármaco, consistiendo dicha matriz de liberación sostenida en amilosa sustituida no reticulada preparada haciendo reaccionar, en un medio básico, amilosa con al menos un sustituyente orgánico con una función reactiva que reacciona con los grupos hidroxi de la molécula de amilosa,

caracterizado porque

- la amilosa sustituida tiene una relación de sustituyente con respecto a la amilosa (expresada en moles de sustituyente por kg de amilosa) que varía de 0,4 a 7,0;

- el comprimido está concebido para administración oral.

2. El comprimido de la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de polvos secos incluye además un polvo lubricante.

3. El comprimido de la reivindicación 2, caracterizado porque el lubricante es estearato de magnesio.

4. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla de polvos secos incluye además un polvo de carga.

5. El comprimido de la reivindicación 4, caracterizado porque la carga es lactosa.

6. El comprimido de la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyente orgánico se selecciona entre el grupo compuesto por epoxi alcanos, epoxi alcoholes, epoxi éteres, epoxi arilos, óxidos de cicloalqueno, halógeno alcanos, halógeno alcoholes, isocianatos de alquilo y arilo y oxicloruro fosforoso.

7. El comprimido de la reivindicación 6, caracterizado porque la función reactiva del sustituyente es un grupo epoxi.

8. El comprimido de la reivindicación 7, caracterizado porque el sustituyente orgánico es 1,2-epoxipropanol.

9. El comprimido de la reivindicación 7, caracterizado porque el sustituyente orgánico es 1,2-epoxibutano.

10. El comprimido de la reivindicación 7, caracterizado porque el sustituyente orgánico es 1,2-epoxidodecano.

11. El comprimido de la reivindicación 6, caracterizado porque la función reactiva del sustituyente es un haluro.

12. El comprimido de la reivindicación 11, caracterizado porque el sustituyente orgánico es 1-clorobutano.

13. El comprimido de la reivindicación 6, caracterizado porque la función reactiva del sustituyente es un grupo isocianato.

14. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque:

al menos un fármaco es poco soluble; y

dicho polvo de al menos un fármaco farmacéutico representa hasta el 80% en peso de todo el comprimido.

15. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque:

al menos un fármaco es muy soluble; y

dicho polvo de al menos un fármaco farmacéutico representa hasta el 40% en peso de todo el comprimido.

16. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque:

dicho comprimido es del tipo recubierto en seco e incluye un núcleo recubierto;

dicho núcleo incluye la mayor parte de dicho polvo de dicho al menos un fármaco farmacéutico; y

\newpage

dicho recubrimiento incluye al menos parte de dicho polvo de dicha matriz de liberación sostenida que consiste en amilosa sustituida.