CZ306297A3

CZ306297A3 - Piperazinové sloučeniny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ306297A3
Application number: CZ973062A
Authority: CZ
Inventors: Neville J. Anthony; Terrence M. Ciccarone; Robert P. Gomez; John H. Hutchinson; Theresa M. Williams; Christopher J. Dinsmore; Gerald E. Stokker; George D. Hartman
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-03-25
Publication date: 1998-03-18
Also published as: NO974457D0; JPH10511098A; AU710672B2; BG101973A; HUP9801883A3; WO1996030343A1; JP3043815B2; TR199701056T1; NO974457L; CN1195340A; HUP9801883A2; BR9607953A; IL117580A0; PL322549A1; SK129297A3; CA2216707A1; NZ305254A; AR002726A1; EP0820445A1; MX9707459A

Description

Piperazinové sloučeniny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká piperazinových sloučenin, schopných způsobit inhibici farnesyltransferázy, v jejímž důsledku dochází k farnesylaci onkogenních bílkovin Ras. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Bílkoviny Ras (Ha-Ras, Ki4a-Ras, Ki4b-Ras a N-Ras) tvoří část dráhy, spojující receptory pro růstový faktor na povrchu buněk se signály z jádra buněk, v jejichž důsledku dochází k počátku buněčné proliferace. Biologické a biochemické studie působení Ras prokazují, že tyto bílkoviny působí jako G-řídící bílkoviny. V neaktivním stavu jsou bílkoviny Ras vázány na GDP. Po aktivaci receptorů růstového faktoru dochází k tomu, že se na bílkovině Ras vymění GDP za GTP a forma Ras, vázaná na GTP vydává růstově stimulační signály až do té doby, než je tato aktivita Ras ukončena působením GTP-ázy, která bílkovinu opět změní na její neúčinnou formu, vázanou na GDP, jak je popsáno v publikaci D. R. Lowy a D. M. Willumsen, Ann. Rev. Biochem, 62, 851 - 891, 1993. Mutované geny Ras (Ha-ras, Ki4a-ras, Ki4b-ras a N-ras) je možno prokázat u řady zhoubných nádorů u Člověka, včetně karcinomu tlustého střeva a konečníku, karcinomu břišní slinivky a u myeloidních leukémií. Bílkovinné produkty exprese těchto genů nemají vnitřní účinnost GTP-ázy a v důsledku toho nepřetržitě předávají růstově stimulační signál.

Ras musí být pro normální i onkogenní funkci umístěny v plasmatické membráně. Přitom dochází k nejméně třem posttranslačním modifikacím, všechny z nich se projevují na C-konci bílkovin Ras. C-konec bílkovin Ras 1 2 obsahuje motiv CAAX nebo Cys-Aaa - Aaa -Xaa, kde Cys znamená cystein, Aaa znamená alifatickou aminokyselinu a Xaa znamená jakoukoliv aminokyselinu, jak bylo popsáno v publikaci Willumsen a další, Nátuře, 310, 583 - 586, 1984. V závislosti na specifické sekvenci slouží tato skupina aminokyselin jako signální sekvence pro bílkovinnou farnesyltransferázu nebo geranylgeranyltransferázu, tyto enzymy katalýzují alkylací cisteinového zbytku skupiny CAAX působením C^-nebo C2Q-isoprenoidu, podle S. Clarke,

Ann. Rev. Biochem., 61, 355 - 386, 1992 a W. R. Schafer a J. Řine, Ann, Rev. Genetics, 30, 209 - 237, 1992. Bílkovina Ras je jednou z řady bílkovin, o nichž je známo, že u nich dochází k posttranslacní farnesylaci. Dalšími takovými bílkovinami jsou například bílkoviny, které jsou příbuzné Ras a rovněž jsou schopné se vázat na GTP, například Rho, některé faktory hub, laminy jádra a podjednotka gamma transducinu. V publikaci James a další, J. Biol. Chem., 269, 14182, 1994 se popisuje bílkovina Pxf, spojená s peroxisomem, která je rovněž farnesylována. Autoři rovněž předpokládají existenci dalších farnesylovaných bílkovin s neznámou strukturou a funkcí.

Inhibice bílkovinné farnesyltransferázy průkazně blokuje růst buněk, transformovaných Ras na měkkém agaru a modifikuje rovněž další projevy transformovaného fenotypu. Bylo také prokázáno, že některé inhibitory bílkovinné farnesyltransferázy selektivně blokují zpracování onkoproteinu Ras uvnitř buněk podle N. E. Kohl a další, Science, 260, 1934 - 1937, 1993 a G. L. James a další, Science, 260, 1937 - 1942, 1993. V poslední době

• · · · bylo prokázáno, že určitý inhibitor bílkovinné farnesyltransferázy blokuje růst nádorů, závislých na ras u bezsrstých myší podle Ν. E. Kohl a další, Proč. Nati. Acad. Sci, USA, 91, 9141 - 9145, 1994 a vyvolává ústup karcinomů mléčné žlázy a slinných žláz u ras-transgenických myší podle Ν. E. Kohl a další, Nátuře Medicine, 1, 792 - 797, 1995.

Nepřímá inhibice bílkovinné farnesyltransferázy in vivo byla prokázána při použití lovastatinu (Merck and Co., Rahway, NH) a compactinu podle publikací Hancock a další, tamtéž, Časy a další, tamtéž a Schafer a další, Science,

245, 379, 1989. Uvedené látky způsobují inhibici HMG-CoA-reduktázy, která omezuje rychlost produkce polyisoprenoidů včetně farnesylpyrofosfátu. Bílkovinná farnesyltransferáza využívá farnesypyrofosfátu pro kovalentní modifikaci thiolové skupiny Cys ve skupině CAAX bílkoviny Ras farnesylovu skupinou podle Reiss a další, Cell, 62, 81 - 88, 1990, Schaber a další, J. Biol. Chem., 265, 14701 - 14 704, 1990, Schafer a další, Science, 249, 1133 - 1139, 1990 a Manne a další,.Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 87, 7541 - 7545, 1990. Inhibice biosyntézy farnesylpyrrofosfátu v důsledku inhibice HMG-CoA-reduktázy blokuje uložení Ras v membráně u pěstovaných buněk. Avšak přímá inhibice farnasyltransferázy by byla více specifická a byla by doprovázena menšími vedlejšími účinky, než tomu je po podání požadované dávky obecného inhibitoru biosyntézy isoprenu.

Byly popsány dvě obecné skupiny inhibitorů bílkovinné farnesyltransferázy, FTP-aázy. První skupinu tvoří analogy farnesyldifosfátu FPP, druhou skupinu tvoří látky, které mají vztah k bílkovinnému substrátu pro enzym, například k bílkovině Ras. Popsané inhibitory, odvozené od peptidů jsou obvykle molekuly, obsahující cystein a příbuzné sku·· · • · pině CAAX, která je signálem pro prenylaci bílkoviny podle Schaber a další, tamtéž, Reiss a další, tamtéž a Reiss a další, PNAS, 88, 732 - 736, 1991. Takové inhibitory mohou způsobit inhibici prenylace bílkoviny tak, že představují další substrát pro enzym farnesyltransferázu nebo může jít o čistě kompetitivní inhibitory podle US 5 141 851 (University of Texas), N. E. Kohl a další, Science, 260, 1934 1937, 1993 a Graham a další, J. Med. Chem., 37, 725, 1994. Obecně je možno uvést, že rozrušení thiolové skupiny v derivátu CAAX dramaticky snižuje inhibiční schopnost sloučeniny. Avšak thiolová skupina obvykle také vyžaduje omezení použití inhibitorů FTP-ázy k léčebným účelům vzhledem k farmakokinetice, farmakodynamice a toxicitě těchto látek.

Bylo by tedy žádoucí nalézt funkční náhradu pro thiolovou skupinu.

V posledních měsících se uvádí, že inhibitory farnesyltransferázy bílkovin jsou inhibitory proliferace buněk cév hladkých svalů a je proto možno je využít pro prevenci a léčení areriosklerosy a cévních poruch u cukrovky podle

JP H7-112930.

V poslední době se také prokázalo, že některé tricyklické sloučeniny, popřípadě obsahující piperidinový kruh jsou rovněž inhibitory FTP-ázy, například podle WO 95/10514, WO 95/10515 a WO 95/10516. Byly také popsány inhibitory téhož enzymu, obsahující imidazolový kruh, například podle WO 95/09001 a EP 0 675 112 Al.

Vynález si klade za úkol navrhnout látky, podobné peptidům, neobsahující thiolovou skupinu a způsobující inhibici bílkovinné farnesyltransferázy a tím i posttranslační farnesylace bílkovin. Tyto látky by měly být využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků.

•	•	•	• 4 4 4	4 4 4 4
• • • • · ·	• • · • • · ·	4 • •	4 4 4 4 4 4 4 4 4 4	4 4 4 4

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří peptidomimetické sloučeniny, obsahující piperazinovou skupinu a způsobující inhibici bílkovinné farnesyltransferázy. Tyto látky neobsahují thiolovou skupinu a jsou proto velmi výhodné vzhledem k tomu, že při jejich použití nedochází k chemickým reakcím, vyvolaným přítomností thiolové skupiny, například k rychlé autooxidaci a ke tvorbě disulfidů s endogenními thioly, uvedené látky mají rovněž sníženou systemickou toxicitu a výhodnější farmakokinetické vlastnosti.

Uvedené piperazinové sloučeniny je možno vyjádřit obecnými vzorci A, B a C (R^a)_r

V.A’(CFt^,a2)nAW^a2)n

R²

Y

Λ

V-A\CR’^a2)nA²(CR^,a2)_n

R^ť //

W /-(CR^1D2)₀\ .N ^x n-z ' ^Z ' kk V/ ' ¹ m\

R² R⁴

,4 c

Podle prvního provedení jsou předmětem vynálezu piperazinové sloučeniny obecného vzorce A (A (A

V-AVCR^W^lý W /-(03¹¾. ^N

N-ý

A/\J y / US\

R⁴ R= kde

2^ T to

R⁴ a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až atomech uhlíku, alkenyl o 2 až S atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹S(O) -,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)2N-C(O)-, CN, N02> (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(0)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R^SÍO) -,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)2N-C(O)-, CN,(R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 a R¹¹OC(0)-NR¹⁰-, q

a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo nebo

přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny

1) aryl nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_p0R⁶,

c) (CH ) NR⁶R⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, t

3) CRA

4) SRfo, S(O)R^^a, SOcR^,

5)

6)

NR°R'

R³

V

3) —N_NR⁷R^7a

T o

9) —O^OR³

T

O

6q7

NR R

10)

- 8 • · tt tttt

11) — SO₂-NR⁵R⁷

Γ

12) — N-SO₂~R^6a

13)

14)

15) N₃, nebo

16) F; nebo

3

R a R jsou vázaný na tentýž atom uhlíku a společně tvoří skupinu (CHgJu> přičemž jeden z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(0) , in ^m

-NC(0)- nebo -N(C0R )-,

R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík nebo methyl, • 2 3 4 5 přičemž kterékoliv dva ze symbolu R , R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku, δ 7 7 H

R , R^z a R^z se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocykiický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocykiický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,
e)	V , 0
0	—SO₂R^t1	, nebo
g)	N(RlO)2; nebo

7

R a R mohou společně tvořit kruh nebo

7a

R a R mohou společně tvořit kruh, cl

R se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek nebo aryl, zbytky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

e) V

f) —so₂n

g) N(RlO)2;

nebo se nezávisle volí a) atom vodíku, ze skupiny

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰) NC(0)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, CN, no₂, R^1OC(0)-, rⁱ⁶oc(o)-,

N₃, -B(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰- a

- 10 ·· ····

c) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyi o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^O-, R¹¹S(O)m-, R^1OC(O)NH-, (R^1O)2NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(0)NH-, g

R se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(0)NR¹⁰-, a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny perfluoralkyl,

F, Cl., 3r, R¹⁰0-, R¹¹S(O) -, R¹⁰C (0 )NR¹⁰-, (r^1o)₂nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr¹®)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^UOC(0)NR¹⁰-, rIQ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

R^ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-C(0)-, -C(0)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -S(O)2N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)2- nebo -S(0)_m-,

- 11 •0 0000

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

d) alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž jsou 0 až 4 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem ze skupiny 0, S a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A^ znamená S(0) nebo v případě, 1 m 2 že A znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamená skupinu S(0) ,

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -CH₂, -C(=0)- nebo -S(=0)_m~,

Y znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, přičemž substituentem na těchto skupinách je alespoň jeden substituent ze skupiny

1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR⁶R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -S(0) R^6a nebo m

g) -C(O)NR°R^Z,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) OR⁶,

5) NR⁶R⁷,

- 12 ·· ····

6) CN,
7) N0₂, 8) CF₃, 9) -S(0) R^Sa, 10) -c(o)nr⁶r⁷	nebo
11) cykloalkyl	o 3	až 6 atomech
znamená 0, 1 .	nebo	2,
znamená 0, 1,	2,3	nebo 4,
znamená 0, 1,	2, 3	nebo 4,

q znamená 1 nebo 2, r znamená 0 až 5 za předpokladu, že r = 0 v případě, že V znamená atom vodíku, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1 a u znamená 4 nebo 5, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Podle druhého provedení jsou předmětem vynálezu piperazinové sloučeniny obecného vzorce B

R⁴ //

W /-(CR^1Ď2)_PX N-Z ¹ \ r V \J

R³ R⁴B (R³)r

V-A¹(CR^la2)nA²(CR^1a2)_n kde „la „ „lb . , , .

R a R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R^US(O) R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN(R^1O)₂NC(O)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, no2, r¹⁰c(o)-, R¹⁰0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomecth uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R^US(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2NC (0)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, r^1oc(o)-, r^1ooc(o)-, n₃,

-N(R¹⁰)₂ a R¹¹OC(0)-NR¹⁰-, o „

R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo

NR°R' or

R^g přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny

1) aryl nebo heterocyklícký zbytek, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_pOR^S,

c) (CH₂)_pNR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

3) 0R°,

4) SR°^a, S(O)R^^a, SOcR^ —NR°R'

3) s°

I

—.NR'R'^a

3)

10) •O^NFýR⁷

T

NR°R'

9)

-Q^OA⁵

T

O

11) — 3O₂-NR⁶R⁷

Γ

12) — N-SO₂-R^oa

13)

14)

QR^C

O

15) N₃, nebo

16) F; nebo

3

R a R jsou vázány na tentýž atom uhlíku a spolecne tvoří skupinu -(CH₂) , přičemž jeden z uhlíkových azomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(C) .

i n

-NC(O)- nebo -N(COR )-,

R^{2 * 4} znamená atom vodíku nebo methyl, přičemž kterékoliv dva ze substituentu R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku, fi 7 7 a

R , R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloaikyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

- 16 d)

β)

HO,

f)

S) —SO₂R N(RlO)2; nebo , nebo

7

R a R mohou společně tvořit kruh nebo

7a

R a R mohou společně tvořit kruh,

6a

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

f) —SO₂R¹¹ , nebo

g) N(RlO)2;

g

R se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0- , Rⁿs(O)_m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰) NC(O)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, no₂, R^1OC(O)-, R¹^0C(0)-,

N₃, -B(R¹⁰)₂ nebo R^CCÍONR¹⁰a

- 17 • *· *

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^^O-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NH-, (R^1O)2NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰j-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R¹⁰0C(0)NH-,

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_rn-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^¹OC(0)NR¹⁰-, a

F, Cl·, 3r, R¹⁰0- , R¹¹S(O) -, R¹⁰C (0 )NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹®)-, CN, R¹⁰C(0)-, R¹⁰0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(0)NR¹⁰-,

R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl, rH se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-C(0)-, -C(0)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(0)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -S(0)2N(R¹⁰)-, N-(R¹⁰)S(0)2- nebo -S(0)_m-,

G znamená H₂ nebo 0,

··· ·· · · • · ·· ···· • · · · · • · ·· · se volí zs skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

d) alkyl' o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž jsou 0 až 4 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem ze skupiny 0, S a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v oříoadě, že A¹ znamená S(0) nebo v případě, i ^m 2 že A znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skupinu S(0) ,

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -CH.,, -C(=O)- nebo -3(=0)_-,

Z znamená nesubstituovaný nebo substituovaný zbytek ze skupiny aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, přičemž súbs'tituentem je alespoň jeden zbytek ze skupiny 1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR^SR⁷

c) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -3(0) R^Sa nebo m c ₇

g) -C(O)NR°R^Z,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) 0R^S,

5) NR⁵R⁷,

- 19 ·· ····

5) CN,

7) Ν0₂,

8) CF₃,

9) -S(0) R^Sa, m λ —

10) -G(0)NR°R nebo

	11) cykloalkyl o 3	až β atomech uhlíku,
m	znamená 0, 1 nebo	2,
n	znamená 0, 1, 2,3	nebo 4,
P	znamená 0, 1, 2, .	3 nebo 4,
q	znamená 1 nebo 2,
r	znamená 0 až 5 za	předpokladu, že r = 0
	že V znamená atom	vodíku,
S	znamená 0 nebo 1,

t znamená 0 nebo 1 a u znamená 4 nebo 5, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Podle třetího provedení jsou předmětem vynálezu piperazinové sloučeniny obecného vzorce C ^(f|^3)r KTO

V - A¹ (CR^1a2)„A²(CR^1a2)n yVyJ * (^CR’ ^ba)p\

R² R³

N^{x Z}N—Z

- 20 ·· ··· · kde a R^ se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocykiický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R^O-, R^S(0) -,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)₂NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

NO?, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N_q, -N(R¹⁰) - nebo R^1?OC(O)NR¹⁰-,

c) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v němž se substituent volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocykiický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (r^1o)2nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, Ng, -N(R¹⁰)2 a R¹¹OC(O)-NR¹⁰-,

3 . .

R“ a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o i až 3 atome’ch uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo l| nebo O ⁰ přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny ·· · · · ·

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (ch₂)₀or^s,

c) (CH₂)_ONR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, ) ORÁ ) SR°^a, S(O)R^óa, SOcR^óa

μ. ο i — NR°R'

3)

iaii

X ,NR'R

a)

s)

OR⁵

10)

- 22 11) — so₂-nr⁶r⁷

Β⁵ τ

12) —N-SO₂-R^oa

13)

14)

Ο

15) Ν₃, nebo

16) =; nebo

3

R“ a R jsou vázány na tentýž atom uhlíku a společně tvoří skupinu -(CHj) , přičemž jeden z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(0) , -NC(0)₇ nebo -N(C0R^L0)-,

R znamena atom vodíku nebo methyl, přičemž 2 3 4 jakékoliv dva ze symbolů R , R a R jsou popřípadě vázány na tentýž atom uhlíku,

5·R a R se nezávisle voli ze skupiny vodík nebo methyl, přičemž kterékoliv dva ze symbolů R^, R³, R⁴ a R⁵ mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

A 7 7a.

R , R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až β atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heoeroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

*· ····

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

f) SO₂fiⁿ , nebo

g) NýRjO)?; nebo

R⁵ a R⁷ mohou společně tvořit kruh nebo 7 7a

R a R mohou společně tvořit kruh,

R^Sa se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlíku, heterocyklický zbytek nebo aryl, zbyzky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

O

f) —SO2R'¹ , nebo

Š) N(R¹⁰)2;

Q

R se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku, • · · ·

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, H¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-, H¹⁰C(0)NH¹⁰-, (R¹⁰) NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, W0₂, R^1OC(O)-, R^léOC(0)-,

N₂, -3(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰- a

c) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R“ 0-,

R¹¹S(O) R¹⁰C(C)NH-, (R¹⁰KNC(0)-, Rⁱ⁰?N-C(NR¹⁰)-, m 4 a

CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, Ng, -N(R¹⁰)2- nebo R¹⁰0C(0)NH-, g

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až β atomech uhlíku, perf luoralkyl, F, Cl, 3r, R“%-, R¹¹3(0)_m-,

R¹⁰C(O)NR¹⁰-, (R¹⁰)₂NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-, a

c) alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny perfluoralkyl,

F, Cl, Sr, R¹⁰0-, R¹¹3(0) -, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2NC(0)-, R^1O2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo RⁿQC(O)NR¹⁰-,

R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o až δ atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

- 25 ·· ····

R^ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

12.

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

G	-C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -3(0)₂N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)₂- nebo -3(0)^-, znamená atom kyslíku,
V	se	volí ze skupiny
	a)	atom vodíku,
	b)	heterocyklický zbytek,
	c)	aryl,
	d)	alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž jsou 0 až

atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem ze skupiny

0, S a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v oříoadě, že A^ znamená S(0) nebo v případě, ' ’ ^m ₂že A znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skuoinu S(0) , m

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -CH?, -0(=0)- nebo -S(=0)_m~,

Z znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, která se volí ze skupiny aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, přičemž substituované skupiny jsou substituovány jednou nebo větším počtem následujících skupin:

• · · ·

znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, přičemž substituentem na těchto skupinách je alespoň jeden substituent ze skupiny

1) alkyl o 1 až 4 atomech.uhlíku, popřípadě substisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR^SR⁷,

c) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -S(0) R^5a nebo tn _{K 7}

g) -c(o)nrV,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) OR⁵,

5) NR⁵R⁷,

6) CN,

7) N0₂,

8) CF₃,

9) -S(O)_R^5a,

10) -C(0)NR°R nebo

11) cykloalkyl o 3

m	znamená	0,	, 1 nebo
n	znamená	0,	, 1, 2,3
P	znamená	0,	,1,2,:
q	znamená	1	nebo 2,
r	znamená	0	až 5 za

že V znamená atom s znamená 0 nebo 1, až 5 atomech uhlíku,

2, nebo 4, nebo 4, předpokladu, že r = 0 vodíku, v případě, t znamená 0 nebo i a u znamená 4 nebo 5, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Ve výhodném provedení se vynález týká piperazinových sloučenin obecného vzorce A

kde la

R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

Tlo

R^x se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl, R¹⁽^0-,

-N(R^°)₂ nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

c) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až atomech uhlíku, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl, alkenyl, R^Oa -n(R¹⁰)₂,

4 5

R , R a R se nezávisle voli ze skupiny vodík a methyl,

- R znamená atom vodíku, skupinu vzorce

O nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou z následujících skupin:

1)

2)

3)

4)

5) aryl, heterocyklícký zbytek, OR⁶,

SR^6a, SO₂R^6a nebo

3 4 5 přičemž kterékoliv dva ze symbolů R , R , K a R³ mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R , R a R^z se nezávisle volí ze skupiny vodík, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl nebo heterocyklícký zbytek, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány některou z následujících skupin:

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocyklícký zbytek,

R^6a se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocyklícký zbytek,

Q

R se nezávisle volí ze skupiny

a) vodík,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, F, CljR^^O-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, N02, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-,

R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹0C(0)NR¹⁰- a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný perfluoralkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R se volí ze skupiny

a) vodík,

b) alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, F, Cl,

R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, N02>

(R¹⁰) _?N-C(NR¹⁰)- , R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰A nebo R OC(O)NR - a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný perfluoralkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, F, Cl, R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 6 atomech .uhlíku, benzyl a aryl,

R¹¹ nezávisle znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

12A a A nezávisle znamenají jednoduchou chemickou vazbu,

-CH = CH-, -C = C-, -C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, 0, -N(R¹⁰)nebo S(0) , m

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl a thienyl, ·· 4···

c) aryl,

d) alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž je 0 až atomů uhlíku nahrazeno heteroatomem ze skupiny 0, S, a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku a za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A¹ znamená S(0) nebo v případě, že A¹ znamená chemickou vazbu, n = 0 a A^ znamená S(0) ,

W znamená heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazoiyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl nebo isochinolinyl,

X znamená nebo -C(=0)-,

Y znamená mono- nebo bicyklický aryl nebo mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou z následujících skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

c) atom halogenu nebo

d) NR⁶R⁷, znamená 0, 1 nebo 2, znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4 znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4 znamená 0 až 5 za předpokladu, že r = 0 v případě, že V znamená atom vodíku, znamená 0 nebo 1 a znamená 0 nebo 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek φφ φφφφ

- 31 Předmětem druhého výhodného provedení vynálezu jsou piperazinové sloučeniny obecného vzorce B

·· · φ φφ (Rť v-aWW¹'¹!)»

{Ca^,Da).

_ZN p\.

V..V

N-Z

R^zO*s\ kde

R^la se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R^lb se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl, R¹⁰0-,

-N(R¹⁰)₂ nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

c) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až atomech uhlíku, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl, alkenyl, R^ 0a -N(R¹⁰)₂,

4 5 _z

R , R a R nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

- R znamena atom vodíku, skupinu vzorce JMR°R'

O í

nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou z následujících skupin:

- 32 ·· ····

1) aryl,

2) heterocyklický zbytek,

3) OR⁶,

4) SR^6a, SO₂R^6a nebo

5) íj

O □ 2 3 -4 přičemž kterékoliv dva ze symbolů R , R , a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R⁶, R⁷ a R^7a se nezávisle volí ze skupiny vodík, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloaikyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl nebo heterocyklický zbytek, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány některou z následujících skupin:

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocyklický zbytek,

R^6a se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloaikyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocyklický zbytek, g

R se nezávisle volí ze skupiny

a) vodík,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, F, C1,R^1OO-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, N02, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, ·· ····

R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)₂ nebo R^UOC(0)NR¹⁰- a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný perfluoralkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-, g

R se volí ze skupiny

a) vodík,

R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, N02>

(R¹⁰)_N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)₂i i i o ~ nebo R OC(O)NR - a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný perfluoralkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, F, Cl, R^O-, R^^S(O)

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)2 nebo R^1XOC(0)NR¹⁰-,

R¹⁰ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 6 atomech.uhlíku, benzyl a aryl, rH nezávisle znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

12,

A a A nezávisle znamenají jednoduchou chemickou vazbu,

-CH = CH-, -C = C-, -C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, 0, -N(R¹⁰)nebo S(0) , m

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl a thienyl, ·· ····

- 34 c) aryl,

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku a za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A¹ znamená S.(0) nebo v případě, že A znamená g til· chemickou vazbu, n = 0 a A znamená S(0)_m^

W znamená heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl nebo isochinolinyl,

G znamená nebo 0,

Z znamená mono- nebo bicyklický aryl, mono- nebo bicyklický heteroaryl, mono- nebo bicyklický arylmethyl, mono- nebo bicyklický heteroarylmethyl, mono- nebo bicyklický arylsulfonyl, mono- nebo bicyklický heteroarylsulfonyl, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány alespoň jednou z následujících skupin,

1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě sucstisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR^SR⁷,

c) cykloalkyi o 3 až 6 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -S(0) R^6a nebo m z- ,7

g) -C(O)NR°R^Z,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) OR⁶,

5) NR⁶R⁷, • · · 4 4 · 4 • · · · 4 · 44 4 4

4 · · 4 4 ••4 444 444 4444 44 4

S) CN,

7) N0₂,

3) CF₃,

9) -s(o) a^Sa, lil /·

10) -C(Q)NR°K^/ nebo

	11) cykloalkyl o 3	až β atomech uhlíku,
m	znamená 0, 1 nebo	2,
n	znamená 0, i, 2,3	nebo 4,
p	znamená 0, i, 2,	3 nebo 4,
r»	znamená 0 až 2 za	předpokladu, že r = 0
	že V znamená azom	vodíku,
S	znamená 0 nebo 1,
-	znamená 0 nebo 1	a
U	znamená 4 nebo 5,

za předpokladu, že v případe, že G znamená h’₂ a W znamená imidazolyl, pak substituent (R⁸) -V-A¹(CR^la~) A²(CR^la\) r 2 n 2 n má význam, odl-išný od atomu vodíku a za předpokladu, že v případě, že X znamená -C(=0)- nebo —S(0) -, pak t = 1 a substituent (^r8)p-V-A¹(CR^la2)^A²(CR^la2)^- má význam, odlišný do atomu vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Z výhodných piperazinových sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

2(S)-butyl-l-(2,3-diaminoprop-l-yl)-4-(1-naftoyl)piperazin, l-(3-amino-2-(2-naftylmethylamino)prop-l-yl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazin,

4· · ···

2(S)-butyl-1-/(1-naftyl-2-ylmethy1)-lH-imidazol-5-yl)ethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

1(2(R)-amino-3-hydroxypropy1)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin,

1-(2(R)-amino-4-hydroxybuty1)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin, —(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin, —(2-amino-3-(2-hydroxyfeny1)propyl)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin,

1-/3-(4-imidazolyl)propyl/-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-buty1-4-(1-naftoyl)-1-/1-(1-naftyImethyl)imidazol-5-yImethyl/piperazin,

2(S)-n-buty1-4-(1-naftoyl)-1-/1-(2-naftyImethyl)imidazol-5-yImethyl/piperazin,

2(S)-n-buty1-1-/l-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yImethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-1-/l-(4-methoxybenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-1-/1-(3-methy1-2-butenyl)imidazol-5-yImethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-1-/l-(4-fluorbenzyl)imidazol-5-yImethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-buty1-1-/1-(4-chlorbenzyl)imidazol-5-yImethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

1-/1-(4-brombenzyl)imidazol-5-yImethyl/-2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin, ··· 444

4444

4 4

4

4 (S)-buty1-1-/5-/1-(2-naftylmethy1)/-4,5-dihydroimidazol/methyl-4-(1-naftoyl)piperazin, l·/ 5-(1-benzylimidazol)methyl/-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

1-/5-/1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl/methyl/-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazin,

1—(3-acetamidomethylthio-2(R)-aminoprop-1-yl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-buty1-1-/2-(1-imidazolyl)ethyl/sulfony1-4-(1-naftoyl)piperazin, (R)-butyl-l-imidazolyl-4-methy1-4-(1-neftoyl)piperazin,

2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)-1-(3-pyridylmethyl)piperazin,

1-2(S)-buty-(2(R)-(4-nitrobenzyl)amino-3-hydroxypropyl)-4-(1-naftoyl)piperazin,

1-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl) piperazin, (S)-benzyl-l-imidazolyl-4-methyl-4-(1-naftoyl)piperaz in,

1—(2(R)-amino-3-(3-benzylthio)propyl)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin, ( 2(R)-amino-3-/3-(4-nitrobenzylthio)propy1))-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-buty1-1-/(4-imidazolyl)ethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin, (S)-buty1-1-/(4-imidazolyl)methy1/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-buty1-1-/(1-naftyl-2-ylmethy1)-lH-imidazol-5-y1)acetyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

- 38 ·· ···« ··· ··· ··· ·· ·

1-/1-(4-brombenzyl)imidazol-5-yImethyl/-2(S)-n-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-4-(1-naftoy1)-1-/1-(4-trifluormethylbenzyl)imldazol-5-ylmethyl/piperazin, (S)-n-butyl-l-/l-(4-methylbenzyl)imidazol-5-ykmethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-l-/l-(3-methylbenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

1-/1-(4-fenylbenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-2(S)-n-buty1-4-(l-naftoyl)piperazin, (S)-n-butyl-4-(1-naftoy1)-1-/1-(2-fenylethyl)imidazol-5-ylmethyl/piperazin,

2(S)-n-butyl-4-(l-naftoyl)-l-/l-(4-trifluormethoxy)imidazol-5-ylmethyl/piperazin,

1—//1—(4-kyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl/acetyl/-2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

5(S)-n-buty1-1-(2,3-dimethylfenyl)-4-(4-imidazolyImethyl)piperazin-2-on,

5(S)-n-butyl-4-/l-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-1-(2,3-dimethyIfeny1)piperazin-2-on,

4-/1—(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yImethyl/-1-(2,3-dimethy1fenyl)-5(S)-(2-methoxyethyl)piperazin-2-on, (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(methansulfonyl)ethyl/-2-piperazinon, (S)—1—(3-chlorfenyl)-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(ethansulfonyl)ethyl/-2-piperazinon,

,.· ί (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(ethansulfonyl)methyl/-2-piperazinon, (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/N-ethyl-2-acetamid /-2-piperazinon, (±)-5-(2-butynyl)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinon,

1—(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinon,

5(S)-buty1-4-/l-(4-kyanobenzyl-2-methyl)-5-imidazolylmethyl/ —1—(2,3-dimethylfenyl)piperazin-2-on,

4-/l-(2-(4-kyanofenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmethyl/-1-(3-chlorfenyl)-5(S)-(2-methylsulfonylethyl)piperazin-2-on,

5(S)-n-buty1-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-1-(2-methylfenyl)piperazin-2-on,

4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5(S)-(2-fluorethyl)-1-(3-chlorfenyl)piperazin-2-on,

4-/3-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-yl/-l-(3-chlorfenyl)-5(S)-(2-methylsulfonylethyl)piperazin-2-on,

4-/5-(4-kyanobenzyl)-1-imidazolylethyl/-1-(3-chlorfeny1)piperazin-2-on, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Jako specifické příklady piperazinových sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

1-/5-/1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl/methy1/-2(S)-buty1-4-(l-naftoyl)piperazin

1-/5-(1-benzylmimidazol)methy1/-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin

l-( 2 (R)-amino-3-(3-benzylthio)propy1)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazin

9999

1-(2(R)-amino-3-/3-(4-nitrobenzylthio)propyl/)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin

2(S)-n-butyl-1-/l-(4-kyanobenzyl)imidazo1-5-yImethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin

2(S)-n-butyl-1-/1-(4-kyanobenzyl)imidazo1-5-ylmethy1/-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin-5-on

• · · ·

2(S)-n-buty1-1-/1-(4-chlorbenzyl)imidazol-5-ylmethy1/-4-(1-naftoyl)piperazin

1-//i_(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl/acetyl/-2(S)-n-butyl -4-(1-naftoyl)piperazin

1-/1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmethy1/-4-(2,3-dimethylfenyl)-2(S)-(2-methoxyethyl)piperazin-5-on

CH₃

O.

5(S)-n-butyl-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-l-(2-methylfenyl)piperazin-2-on-

(S)-l-(3-chlorfenyl)-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/ -5-/2-(methansulfonyl)ethyl/-2-piperazinon

(S)—1—(3-chlorfeny1)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl /-5-/2-(ethansulfonyl)ethyl/-2-piperazinon

(S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(ethansulfonyl)methyl/-2-piperazinon

CH₃ <

l-(3-chlorfenyl)-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinon

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asy metrie a vyskytují se tedy jako racemáty, racemické směsi a jako jednotlivé diastereomery, přičemž všechny isomery včetně optických isomerů jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu

V případě, že se jakákoliv skupina nebo symbol, například 12 aryl, heterocyklický zbytek, R , R a podobné vyskytuje ve vzorci nebo jeho části více než jednou, je každý výskyt nezávislý na jakémkoliv dalším výskytu. Kombinace substituentů jsou přípustné pouze v tom případě, že výsledkem jsou stálé produkty.

· · · * · !»

Alkylové zbytky zahrnují alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů. Alkoxyskupiny jsou alkylové skupiny s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázané přes kyslíkový můstek. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Arylová skupina znamená jakoukoliv stálou monocyklickou nebo bicyklickou skupinu s uhlíkovými atomy o až 7 členech v každém kruhu, přičemž alespoň jeden z kruhů je aromatický. Jako příklady je možno uvést fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenanthryl, anthryl nebo acenaftyl.

Heterocyklický zbytek znamená stabilní monocyklický zbytek o 5 až 7 členech nebo stálý bicyklický heterocyklický zbytek o 8 až 11 členech, vždy nasycený nebo nenasycený a tvořený atomy uhlíku spolu s 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 a S, zahrnuta je také jakákoliv bicyklická skupina, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být vázán kterýmkoliv heteroatomem nebo uhlíkovým atomem, pokud vzniká stálá struktura. Jako příklady heterocyklických skupin je možno uvést azepinyl, benz imidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzopyranylsulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, morfolinyl, naftylridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, prazolidinyl, * · » ·» 444444 • · · 4 4 4 4 ·4 4 · · 4 · 4 <

• 4 4 4 4 · • 4 444 444 4444 44 4 pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chínoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thianofuryl, thienothienyl a thienyl.

Pod pojmem heteroaryl se rozumí jakýkoliv stálý monocyklický nebo bicyklický zbytek o až 7 členech v každém kruhu, přičemž alespoň jeden z těchto kruhů je atomatický a současně jsou 1 až 4 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny N, 0, a S. Jako příklady těchto heterocyklických zbytků je možno uvést benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiapyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, furyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thiazolyl, thienofuryl, thienothienyl a thienyl.

Ve významech R a R mohou být substituovány všechny uvedené skupiny, to znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkinyl nebo alkenyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, substituovaný aryl nebo heterocyklícký zbytek.

θ *7 7 cl

Obdobným způsobem mohou být ve významu R , R a R substituovány všechny uvedené skupiny, to znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aroyl, aryl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a heterocyklícký zbytek, tyto skupiny mohou obsahovat jeden až tři substituenty kromě místa vazby na zbytek molekuly.

Pod pojmem substituovaný aryl jsou zahrnuty arylové skupiny, substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny F, Cl, Br, CF^, NH_2> N(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)_2>NO^, CN, (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)0-, -OH, (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)S(O) -, (alkyl o 1 až 6 atomech m uhlíku)C(O)NH-, H₂N-C(NH)-, (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)C(O)-, (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)OC(O)-, Νθ, (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)OC(O)NH- a alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku.

3

V případě, že R a R spolu tvoří skupinu ~^^H2^u~’ tvoří se cyklické skupiny. Jako příklady takových cyklických skupin je možno uvést například

Mimoto mohou tyto cyklické skupiny obsahovat heteroatomy. Jako příklady cyklických skupin s obsahem heteroatomů je možno uvést

Cáry, které vystupují z kruhových systémů směrem k 2 3 4 substituentům, například k R , R , R a pod. znamenají, • · « ·

• ♦ 9 9

9 9 9

9 999 9

9 9

9999 99 +

- 49 že substituent, nacházející se na konci takové vazby může být vázán na kterýkoliv z uhlíkových atomů v kruhu, schopných substituce.

S výhodou se R^x a R^x nezávisle volí ze skupiny vodík, -N(R¹⁰)2, R¹⁰C(0)NR¹⁰- nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, -(R¹⁰)2> R¹⁰0- a R¹⁰C(0)NR¹⁰-.

S výhodou se R volí ze skupiny vodík, skupina

nebo substituované nebo nesubstituované skupiny ze skupin alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku, kde substituentem je alespoň jedna ze skupin:

1) aryl nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny:

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_pOR⁵,

c) (CH₂)_pNR⁶R⁷,

d) atom halogenu,

2) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

3) ORÓ,

4) SR& S(O)Róa, sCbRÓa,

5) —NR^SR⁷

S)

'0

- 50 ”N^NF|7_R7a —Q^NR^áR‘

a) γ o

9) v^R3

O

10)

NR°R'

11)	—SO₂~NR^áR⁷ Γ
12)	—N-SC₂-R^5a
13)'	yt^r5 0
U)	^-QR^S H 0

15)

16) nebo • * « · • · 9 9 9 9 ► · » ·» 99 ·

R se s výhodou volí ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

5

R a R s výhodou znamenají atomy vodíku.

7 7 o

R , R^z a R^z se s výhodou volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl.

θ Si

R s výhodou znamená nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl.

, ,

R s výhodou znamena vodík nebo methyl, nejvýhodnejším významem pro R je atom vodíku.

R¹^ se s výhodou volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a benzyl.

A a A se s výhodou nezávisle voli ze skupiny chemická vazba, -C(O)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, 0, -N(R¹⁰)-, -S(0)2N(R¹⁰)- a -N(R^1O)S(O)2-.

V se s výhodou volí ze skupiny vodík, heterocykiický zbytek a aryl, zvláště fenyl.

Y se s výhodou volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný furanyl a nesubstituovaný nebo substituovaný thienyl. Velmi výhodným významem pro

Y je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.

Z se s výhodou volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný furanyl a nesubstituovaný nebo substituovaný thienyl. Velmi výhodným významem pro Z je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.

W se s výhodou volí ze skupiny imidazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, thiazolyl a pyridyl. Zvláště výhodné jsou imidazolyl a pyridyl.

Symboly n a r nezávisle znamenají 0, 1 nebo 2.

Symbol p s výhodou znamená 1 nebo 3.

Symbol s s výhodou znamená 0.

Symbol t s výhodou znamená 1.

Ve sloučeninách obecného vzorce B, v nichž G znamená H₂ a W znamená imidazolyl, má substituent vzorce (R⁶)r~V-A'¹'(CR^la'2)_nA²(CR'^!‘^a2)_n- s výhodou význam, odlišný od atomu vodíku.

Ve sloučeninách obecného vzorce B, v nichž X znamená -C(=O)- nebo -S(=0) -, a t = 1, má substituent (r⁸)^-V-A¹(CR^la2)_nA²(CR^la2)_n- s výhodou význam, odlišný od atomu vodíku.

Bylo již uvedeno, že význam jakéhokoliv substituenla 9 tu nebo obecného symbolu, například R , R , n a podobně na určitém místě v molekule je nezávislý na významu tohoto symbolu na jiném místě téže molekuly. To znamená, že symbol -N(R^XU)₂ může v téže molekule znamenat -NHH,

- 53 • 4 4 4 4 4

-NHCHg, -NHC₂Hj-, a podobně. Je zřejmé, že substituenty nebo systém substituentů ve sloučeninách podle vynálezu je možno volit běžným způsobem za získání sloučenin, které jsou chemicky stálé a je možno je snadno syntetizovat z dostupných výchozích látek.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují běžné netoxické soli, vytvořené například s netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Z anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou, dusičnou a podobně, z organických kyselina kyselinu octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, stearovou, mléčnou, jablečnou, vinnou, citrónovou, askorbovou, pamoovou, maleinovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, sulfanilovou, 2-acetoxybenzoovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, štavelovou, isethionovou, trifluoroctovou a podobně.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, které obsahují bazickou skupinu je možno vytvořit běžnými chemickými postupy. Může jít například o chromatografii na iontoměniči nebo reakci volné baze se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem požadované anorganické nebo organické kyseliny ve vhodném rozpouštědle, nebo v různých kombinacích rozpouštědel.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit použitím reakcí, které budou znázorněny ve schématech 1 až 22 a dalších jednoduchých běžných reakcí, jako jsou hydrolýza esteru, odštěpení ochranných skupin a podobně, takové reakci b ce jsou z literatury známé. Substituenty R, R a R , zná2 3 zorněné ve schématech, představují substituenty R , R ,

R⁴ a R⁵, avšak místo vazby na kruh je pouze ilustrativní.

« · φ «φφ φ φ φ

ΦΦ φφφφ

Uvedené reakce je možno použít v celku k získání výsledných produktů podle vynálezu nebo z části k získání fragmentů, které se pak spojují alkylačními reakcemi, popsanými ve schématech.

Meziprodukty k provádění reakcí podle schémat 1 až 22 se v některých případech běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, které byly popsány v literatuře.

Ve schématu 1 se například syntetizují 2-alkylsubstituované piperaziny, tento postup je obecně popsán v publikaci

J. S. Kiely a S. R. Priebe, Organic Preparations and Proceedings Int., 1990, 22, 761 - 768. Postupuje se tak, že Boc-chráněné aminokyseliny vzorce I, běžně dodávané nebo získané známými postupy je možno vázat na estery N-benzylaminokyselin při použití celé řady dihydratačních činidel, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu EDC.HCI v rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, dichlorethanu nebo dimethylformamidu. Produkt této reakce, obecného vzorce II se pak zbaví ochranné skupiny působením kyseliny, například chlorovodíkem v chloroformu nebo ethylacetátu nebo kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu a pak se cyklizuje za slabě basických podmínek za vzniku diketopiperazinu III. Tato látka se redukuje lithiumaluminiumhydridem v etheru za varu pod zpětným chladičem, získá se piperazin vzorce IV, který se chrání skupinou Boc za vzniku derivátu vzorce V. N-benzylovou skupinu je možno odštěpit za standardních podmínek hydrogenace, například v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,42 MPa v Parrově přístroji za 24 až 48 hodin. Na produkt VI je možno působit chloridem kyseliny nebo karboxylovou kyselinou za standardních dehydratačních podmínek za vzniku karboxamidů vzorce VII, odštěpením ochranné skupiny v kyselém prostředí svrchu uvedeným způsobem se získá meziprodukt vzorce VIII podle schématu 2. Tento meziprodukt je možno podrobit alkylaci, zvláště reduktivní alkylaci

····

různými aldehydy, například vzorce IX. Tyto aldehydy je možno získat běžnými postupy, například podle publikace 0. P. Goel, U. Krolls, M. Stier a S. Kesten, Organic Syntheses, 1988, 67, 69 - 75 z příslušných aminokyselin podle schématu 3. Reduktivní alkylací je možno uskutečnit při pH 5 až 7 různými redukčními činidly, jako triacetoxyhydroborátem sodným nebo kyanohydroborátem sodným v rozpouštědle, jako dichlorethanu, methanolu nebo dimethylformamidu. Produkt X je možno zbavit ochranné skupiny za vzniku produktů XI působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Výsledný produkt XI se izoluje ve formě soli, například trifluoracetátu, hydrochloridu nebo acetátu. Diamin XI je dále možno selektivně chránit za vzniku meziproduktu XII, který je pak možno podrobit reduktivní alkylaci druhým aldehydem za vzniku sloučeniny XIII. Odstranění ochranné skupiny a přeměnu na cyklizované produkty, například dihydroimidazol XV je možno uskutečnit postupy, popsanými v literatuře.

Je také možno postupovat tak, že se chráněný piperazinový meziprodukt VII podrobí reduktivní alkylací jinými aldehydy, jako l-trityl-4-imidazolylkarboxaldehydem nebo l-trityl-4-imidazolylacetaldehydem za vzniku proudktu XVI podle schématu 4. Tritylovou ochrannou skupinu je možno odstranit za vzniku produktu XVII nebo je nejprve možno na meziprodukt XVI působit alkylhalogenidem a pak odstranit ochrannou skupinu, čímž se získá alkylovaný imidazol XVIII. Meziprodukt VIII je také možno acylovat nebo sulfonylovat běžnými postupy. Kyselinu imidazoloctovou vzorce XIX je možno převést na acetát XXI běžnými postupy. Tuto látku je pak nejprve možno nechat reagovat s alkylahalogenidem a pak zpracovávat varem v methanolu pod zpětným chladičem za vzniku regiospecificky alkylovaného esteru kyseliny imidazoloctové vzorce XXII. Hydrolýzou a reakcí s piperazinem vzorce VIII v přítomnosti kondenzačního

- 56 ·♦ MM » Φ 9

Κ Φ «

ΦΦΦ Φ činidla, například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu EDC je možno získat acylované produkty, například sloučeninu vzorce XXIV.

V případě, že se piperazin VIII podrobí reduktivní alkylaci působením aldehydu, obsahujícího chráněnou hydroxylovou skupinu, například působením sloučeniny XXV ve schématu 6, je možno po ukončení reakce ochranné skupiny odštěpit a uvolnit hydroxylovou skupinu podle schémat 6 a 7. Alkohol je možno oxidovat za běžných podmínek například na aldehyd, který je pak možno nechat reagovat s různými organokovovými reakčními činidly, například s Grignardovými činidly za vzniku sekundárních alkoholů, například vzorce XXIX. Mimoto je možno aminoalkohol XXX, zcela zbavený ochranných skupin podrobit reduktivní alkylaci za svrchu uvedených podmínek při použití různých aldehydů za vzniku sekundárních aminů, například vzorce XXXI podle schématu 7 nebo terciárních aminů.

Boc-chráněný aminoalkohol je také možno užít k získání 2-aziridinylmethylpiperazinů, například vzorce XXXII podle schématu 8. Při zpracování meziproduktu XXVII působením 1,1'-sulfonyldiimidazolu a hydridu sodíku v rozpouštědle, například dimethylformamidu se vytvoří aziridin vzorce XXXII. Tato látka se nechá reagovat s nukleofilem, například thiolem v přítomnosti baze, čímž se získá produkt s otevřeným kruhem vzorce XXXIII.

Mimoto je možno piperazin vzorce VIII nechat reagovat s aldehydy, odvozenými od aminokyselin, například s O-alkylovanými tyrosiny podle standardních postupů za vzniku sloučenin vzorce XXXIX. V případě, že R' znamená arylovou skupinu, je pak možno tyto látky nejprve hydrogenovat k uvolnění fenolu a pak odštěpit ochrannou skupinu na aminoskupině působením kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce XL.

- 57 44 4444

Je také možno postupovat tak, že se odstraní ze sloučeniny vzorce XXXIX ochranná skupina na aminoskupině a připraví se O-alkylovaná fenolaminy, například sloučeniny vzorce

XLI.

V závislosti na povaze aminokyseliny vzorce I je možno do piperazinových sloučenin zařadit různé postranní řetězce. Například v případě, že sloučenina vzorce I je Boc-chráněný beta-benzylester kyseliny asparagové, získá se jako meziprodukt diketopiperazin XLII, v němž n = 1 a R znamená benzyl, jak je zřejmé ze schématu 10. Následnou redukcí působením lithiumaluminiumhydridu se ester redukuje na alkohol vzorce XLIII, který je pak možno nechat reagovat s řadou alkylačních činidel, například s alkyljodidem za bazických podmínek, například působením hydridu sodíku v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Výsledný ester XLIV je pak možno zpracovat na výsledné produkty způsobem podle schémat 3 až 9.

N-arylpiperaziny je možno připravit podle schématu 11. Arylamin XLV se nechá reagovat s bis-chlorethylaminhydrochloridem XLVI za varu v n-butanolu pod zpětným chladičem za vzniku sloučenin XLVII. Tyto výsledné piperaziny je pak možno zpracovat na výsledné produkty podle schémat 3 až 9.

Piperazin-5-ony je možno připravit podle schématu 12. Reduktivní aminací Boc-chráněných aminoaldehydů XLIX, připravených ze sloučenin vzorce I svrchu uvedeným způsobem se získají meziprodukty vzorce L. Ty se pak nechají reagovat s bromacetylbromidem za Schotten-Baumannových podmínek. Kruh se uzavře působením baze, například hydridu sodíku v polárním aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu za vzniku sloučeniny LI. Karbamátová ochranná ···· « Α · A AAA# AA A • A A AAAA • · · · · · A · A A • A A A A A

AAA AAA ·Α· AA·· ·· ·

- 58 skupina se odstraní v kyselém prostředí, například působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu nebo působením plynného chlorovodíku v methanolu nebo ethylacetátu a výsledný piperazin je pak možno zpracovávat na produkty podle vynálezu způsobem podle schémat 3 až 9.

ísomerní piperazin-3-ony je možno připravit podle schématu 13. Imin, vytvořený z arylkarboxamidu vzorce Lil a 2-aminoglycinaldiethylacetalu Lili je možno redukovat za nejrůznějších podmínek, například působením triacetoxyhydroborátu sodného v dichlorethanu za získání aminu LIV. Aminokyseliny vzorce I je možno navázat na aminy LIV za standardních podmínek a na výsledný amid LV je pak možno působit vodnou kyselinou v tetrahydrofuranu, čímž dojde k cyklizaci na nenasycený meziprodukt vzorce LVI. Katalytickou hydrogénací za standardních podmínek se pak získá odpovídající meziprodukt vzorce LVII, který je pak možno zpracovat na výsledné produkty podle schémat 3 až 9.

Alternativně substituované piperazinové sloučeniny je možno získat postupem, popsaným ve schématu XIV. Po odštěpení ochranné skupiny kyselinou trifluoroctovou je možno N-benzylpiperazin vzorce V acylovat působením arylkarboxylové kyseliny. Výsledný N-benzylarylkarboxamid vzorce LIX je možno hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru, čímž se získá piperazinkarboxamid vzorce LX, který je pak možno dále zpracovávat na výsledné produkty způsobem podle schémat 3 až 9.

Reakční schéma 15 popisuje příklad syntézy piperazi2 nových sloučenin podle vynálezu, v nichž substituenty R q a R společně tvoří skupinu ^-(^CH2^u^-’ ^Ρθ3ΪυΡ^α3^{θ se} například tak, že se kyselina 1-aminocyklohexan-l-karboxylová ···· • · 9 99 99 • · · · · · · • · ♦ · 999999 • · · · * ·

999 999 999 9999 99 9

- 59 převede na spiropiperazin vzorce LXVI v podstatě způsobem, který byl popsán ve schématech 1 a 2. Piperazinový meziprodukt LXIX je pak možno zbavit ochranných skupin svrchu uvedeným způsobem a pak dále zpracovávat na výsledné produkty tak, jak je popsáno ve schématech 3 až 9. Je zřejmé, že reakční činidla, užitá k navázání substituentu Y ve významu 2-naftylové skupiny a imidazolylalkylového substituentu je možno nahradit jinými reakčními činidly, která se v oboru běžně užívají k témuž účelu a kterými je možno zavést další N-substituenty do piperazinových sloučenin.

Aldehyd XLIX ze schématu 12 je také možno podrobit reduktivní alkylaci působením anilinu, jak je zřejmé ze schématu 16. Produkt LXXI je pak možno převést na piperazinonový derivát acylací působením chloracetylchloridu za vzniku meziproduktů vzorce LXXII, které je pak možno cyklizovat působením baze za vzniku sloučenin vzorce LXXIII.

Z těchto látek se odštěpí ochranné skupiny a na látky, zbavené ochranných skupin se působí reduktivní alkylací chráněným imidazolkarboxaldehydem za vzniku meziproduktů LXXV, které mohou být alkylací působením arylmethylhalogenidu převedeny na imidazoliovou sůl LXXVI. Konečné odstranění ochranných skupin je možno uskutečnit pomocí rozpouštědla, například působením nižšího alkylalkoholu jako methanolu nebo působením triethylsilanu v methylenchloridu v přítomnosti kyseliny trifluoroctové, čímž je možno získat výsledné produkty LXXVII.

Ve schématu 17 je ilustrováno použití případně substituovaného homoserinlaktonu vzorce LXXIX pro přípravu Boc-chráněného piperazinonového derivátu LXXXII. Tento meziprodukt je možno zbavit ochranných skupin a pak podrobit reduktivní alkylaci nebo acylací tak, jak bylo popsáno v předchozích schématech,

Je také možno postupovat tak, že se hydroxylová skupina v meziproduktu LXXXII podrobí mesylaci a nahradí vhodným nukleofilem, například sodnou solí ethanthiolu za vzniku meziproduktu LXXXIII. Meziprodukt vzorce LXXXII je také možno oxidovat za vzniku karboxylové kyseliny jako meziproduktu LXXXIV, karboxylovou skupinu je pak možno využít pro tvorbu esterů nebo amidů.

Aminokyseliny obecného vzorce LXXXVI, které obsahují postranní řetězec, nevyskytující se v přírodních aminokyselinách, je možno připravit řadou reakcí, znázorněnou ve schématu 18, jako výchozí látka se užívá snadno připravitelný imin vzorce LXXXV.

Ve schématech 19 až 22 se popisuje způsob výroby vhodně substituovaných aldehydů, použitelných při přípravě piperazinových sloučenin podle vynálezu, v nichž symbol W znamená pyridylovou skupinu. Podobné syntetické postupy je možno použít pro přípravu alkanolů, které obsahují jiné heterocyklické skupiny ve významu symbolu W, tyto postupy jsou v oboru známé.

·· ···« ··· · • 9

9

- 61 SCHÉMA 1

1) HCI, CH₂Cl₂

2) NaHCO₃

R^a

- _ ch₂ci₂ \ T_/ ~\ h₂ ch₃oh

BoCoO

10% Pd/C

R^a °a /—N NH o M

R^b

VI

- 62 ·· ·· ···· ··· · ·· · • ·

SCHÉMA

EDC-HCI, HOBT DMF

Vlil ·· ·· ·*··

- 63 S C Η E MA 3

BocNH

IX

Boc NH CHO

NaBH(OAc)3 Et₃N , CICH₂CH₂CI

CF₃CO₂H ch₂ci₂

• · · 44	44	····
				•
•	•	• ·	4 4	•
•	• 4	• · ·	444	4
•	•	• ·	•	•
444	444	444 4444	44	4

Schéma 3 - pokrač.

CF₃CO₂H, ch₂ci₂; NaHCOg

AgCN £

XV

- 65 SCHÉMA 4 • β · · • · · · • · · · · · • · 4

444 ·4 4

XVIII » · · • · · · • · • · ·

SCHÉMA 5 ^N_í

N

H

XIX .CH₂CO₂H

CHgOH

HCI .CH₂CO₂CH₃ ^N Λ o

H 'HCI XX (CgH₅)₃CBr

CH₂CO₂CH₃ 1) ArCH₂X CH₃CN reflux (C₂H₅)₃N

DMF

N

Tr

XXI

2) CH₃OH, reflux

2.5N HCI

55^aC aq

Ar^ .CH₂CO₂H b

N

XXIII • 000

Schéma 5 - pokrač.

XXIV

• · · · · ·

- 68 SCHÉMA 6

VIII

NaSH(OAc)₃Et₃N , C1CH₂CH₂CI

BnCL·

BocNH CHO

XXV

CICOCQCI

DMSO CH₂CI₂(C₂H_s)₃N φ φ ΦΦΦ·

- 69 ·· · · • · φ · ·

Schéma 6 - pokrač.

2. TFA, CH₂CI₂

1. R’MgX

• » · · · ·

SCHÉMA 7

CF₃CO₂H ch₂ci₂

XXX

R'CHO

NaBH(OAc)₃

CICH₂CH₂C!

NH R^b

R’CH₂

XXX!

·· ··· ·

- 71 SCHÉMA 8

XXVII

Η H

N=\ /=^N,

0₂

NaH, DMF 0°C

IZ

XXXII

R'SH (C₂H₅)₃N ch₃oh °

XXXIII

- 72 SCHÉMA 9

1) Boc^O, K₂CO₃ thf-h₂o

JO

2) CH₂N₂, EtOAc

LiAIH₄

THF

0-20°C

BocNH CO₂CH_;

XXXV

R'CH₂X

Cs₂CO₃

DMF

XXXVII

DMSO (C₂H₅)3N

20°C pyridin· · SO₃

XXXVIII *♦

Schéma 9 - pokrač.

NaBH(OAc)₃

C!CH₂CH₂CI

XL • 0 0

- 74 SCHÉMA 10

1) LAH, Et₂O

2) Boc₂O

XLÍII

- 75 SCHÉMA 11

ΑγΝΗ₂

XLV

HCI

XLVI π - butanol reflux

R^a R^b

XLVII ·· 99 99

- 76 SCHÉMA 12

CH₃NHOCH₃ · HCI

EDC . HCI, HOBT DMF, Eí₃N, pH 7 ^'O'^'N'\'^{N(CH3)OCH3 LAH}' ^EÍa° H O

XLVIII

ArCH₂NH₂

NaBH(OAc)₃CICH₂CH₂CI pH 6

R^a

NHCH₂Ar

1) BrCH₂COBr

EtOAc, H₂O, NaHCO₃

2) NaH, THF, DMF ····

-77 Schéma 12 - pokrač.

Vn Ν-Λ •O M Ar

O

1)TFA, CH₂C!₂

LI

R^a

HN N~\

M Ar O • ·

9999

- 78 SCHÉMA 13

ArCHO + NH₂CH₂CH(OC₂H₅)₂

NaSH(OAc)₃

Ul

Lili

Ar CH₂NHCH₂CH(OQ₂H₅)₂UV

DMF, Et₃N, pH 7

6N HCI • · < « 99 · · • ·

O R^a

A.

O N H O LV

Ar r

N^.CH(OC₂H₅)₂

THF

R^a O O. )—

O Ar

H₂ 1Q%Pd/C CH₃OH

LVI

R^a O

V >-N N -O /

Ar

LVU ·· 44··

- 79 SCHÉMA 14

4 4

4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4444 • · · 4

4444444 44 4

R^b

10% Pd/C H₂ ch₃oh

ArCO₂H

EDC · HCI HOBT, DMF

R^£

HN N—/

Y-y Ar

R^a

LX

SCHÉMA 15

PhCH₂NHCH₂CO₂C₂H_sDCC, CH₂CI₂

BocNH CO₂H LXI

O LXII

a) TFA, CH₂CI₂

b) NaHCO₃

LXlll (CH₃)₃AI

CHCU

Boc₂O

CH₂CI₂

7—\

BocN NH₂ Pd/C CH₃OH

LXVI ·· ····

Schéma 15 - pokrač.

LXX ·· ·· »4··

SCHÉMA 16

R

BocNH

XLIX

ArNH₂

NaBH(OAc)₃

CICH₂CH₂CI

BocNH'

Ar

LXXI

O

EtOAc / H₂O NaHCO₃

R

NaH ' · ) \ HC!

- BocN N-Ar DMF \—ζ EtOAc

O

LXXIII

Schéma 16 - pokrač.

R

ΗΟΙΉΝ N—Ar

M o

LXXIV

CHO

C(Ph)₃

NaBH(OAc)₃CICH₂CH₂CI pH 5-6 (Ph)₃C

•	•	•	44 44 4444
• • • • 44	• • 4 • 4*4	• 4 4	4 4 4 4 4 4 4444 4 4 4

LXXV

ArCH₂X

CH₃CN

MeOH nebo

TFA, CH₂CI (C₂H_s)3SíH

Ar-

N N-Ar

M

O

LXXVII

• ·	• ··	··	····
•	•	• «	• · ·
•	• ·	• · ·	···	•
•	•	• ·	•	•
···	···	*-·· ····	• A	•

SCHÉMA 17

1. Boc₂O, i-Pr₂EtN

2. DIBAL sub

-Q

BocHN \

OH

ArNHNaBH(OAc)₃

CICH₂CH₂C!

OH

'Ar

O

EtOAc / H₂O NaHCO₃

HO sub

Cl O

LXXXI

Cs₂CO₃

DMF

HO sub

BocN N-Ar

O

LXXXII

- 85 Schéma 17 - pokrač.

HO sub v,

BocN N—Ar /

1. MsCI, iPr₂NEí_/2. NaSEt, DMF/

O

LXXXII

1. (COCI)₂, Et₃N DMSO

2. NaClO₂, t-BuOH 2-Me-2-buten NaH₂PO₄

EtS sub

BocN N-Ar

M

O

HO sub ⁰ /“ BocN

N-Ar

LXXXHI

LXXXIV

SCHÉMA 18

I.KOtBu, THF ^CO,E! ^r2x ^=N

Pb 2. 5% .vodná HCI

LXXXV

R^{1 2} )—CO₂Et H₂N

HCI

1. Boc₂O, NaHCO₃ R² _ /—CO₂H

BocHN

2. LiAIH₄, Et₂O

LXXXVI

0 0 0 0

0

0 0

- 87 SCHÉMA 19

CO₂CH₃

NaBH₄ (přebytek) Á

CH₂OH

DMSO

SO₃-Py, EtsN

CHO

SCHÉMA 20

NaBH₄ přebytek

SO₃-Py, EÍ3N

DMSO

CHO • · · · ······ • · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·

- 89 SCHÉMA 21

Br.

IN

1. lda,co₂

2. MeOH, H*

·· · • ·

SCHÉMA 22

t.LDA, CO₂

2. (CH₃)₃SiCHN₂

CHO

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčebným účelům u savců, zvláště u člověka, zvláště k léčení zhoubných nádorů. Jako příklady zhoubných nádorů, které je možno uvedenými látkami léčit, je možno uvést karcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom exkrinní části slinivky břišní, myeloidní leukemie a neurologické nádory. Tyto nádory mohou vznikat mutacemi v genech ras, mutacemi bílkovin, které mohou řídit aktivitu Ras, jako neurofibromin (NF-1), neu, ser, abl, lek, fyn nebo jiným mechanismem.

Sloučeniny podle vynálezu způsobují inhibici bílkovinné farnesyltransferázy a farnesylaci onkogenní bílkoviny Ras. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž způsobit inhibici angiogenese nádorů, čímž ovlivní jejich růst podle publikace J. Rak a další, Cancer Research, 55, 4575 - 4580, 1995. Tyto antiangiogenetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu je také možno využít při léčení některých forem slepoty, vyvolané vaskularizací sítnice.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít pro inhibici dalších proliferativních onemocnění, benigních i maligních, u nichž dochází k aktivaci bílkoviny Ras v důsledku onkogenní mutace v jiných genech (to znamená, že gen pro bílkovinu Ras není sám o sobě aktivován mutací na onkogenní formu), přičemž této inhibice se dosahuje podáním účinného množství sloučenin podle vynálezu. Například některé ze složek NF-1 vyvolávají benigní poruchy proliferace.

Sloučeniny podle vynálezu je možno užít i k léčení některých virových infekcí, zvláště k léčení hepatitidy delta a nemocí, vyvolaných příbuznými viry podle publikace J. S. Glenn a další, Science, 256, 1331 - 1333, 1992.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také k prevenci restenosy po transluminální koronární angioplastice vzhledem k tomu, že způsobují inhibici tvorby neointimy podle publikace C. Indolfi a další, Nátuře medlcine, 1,

541 - 545, 1995.

Sloučeniny podle vynálezu je možno využít pro léčení a prevenci polycystického onemocnění ledvin podle publikace D. L. Schaffner a další, American Journal of Pathology, 142, 1051 - 1060, 1993 a B. Cowley, Jr. a další, FASEB Journal, 2, A3160, 1988.

Piperazinové sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné i při léčení houbových infekcí.

Sloučeniny podle vynálezu je možno savcům včetně člověka podávat jako takové nebo s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly a popřípadě se známými pomocnými látkami, jako je například alum ve formě farmaceutických prostředků běžným způsobem. Sloučeniny je možno podávat perorálně nebo parenterálně, například nitrožilně, nitrosvalově, intraperitoneálně, podkožně, rektálně nebo místně.

V případě perorálního podání je možno uvedené látky zpracovat například na tablety nebo kapsle, vodné roztoky nebo suspenze. V případě tablet pro perorální podání jsou běžnými nosiči například laktosa a kukuřičný škrob a běžně se přidávají také kluzné látky, například stearan hořečnatý. V případě kapslí jsou běžnými ředidly rovněž laktosa a sušený kukuřičný škrob. V případě vodné suspenze pro perorální podání se účinná složka mísí s emulgátory a suspenzními činidly. V případě potřeby je možno přidat sladidla a/nebo látky pro úpravu chuti. Pro nitrosvalově, intra- 93 peritoneální, podkožní a nitrožilní použití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky a jejich pH se upravuje pomocí pufru. Pro nitrožilní použití je možno upravovat celkovou koncentraci rozpuštěných látek tak, aby prostředek byl isotonický.

Účinné látky podle vynálezu je také možno podávat současně se známými účinnými látkami, které se volí podle své účinnosti při stavech, které mají být léčeny. Je například možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s dalšími protinádorovými a cytotoxickými látkami, nebo s dalšími látkami, které jsou účinné při léčení a prevenci NF-1, restenosy, polycystického onemocnění ledvin, infekční hepatitidy delta, a příbuzných virových a také některých houbových onemocnění.

Při zpracování na farmaceutický prostředek spolu s další účinnou látkou mohou být obě z účinných látek podávány ve svém účinném rozmezí délek. Jinak je možno sloučeniny podle vynálezu podávat také střídavě se známými látkami v případě, že přímá kombinace není vhodná.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek pro léčení zhoubných nádorů, který obsahuje účinné množství piperazinových sloučenin podle vynálezu, popřípadě spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Vhodným prostředkem jsou například vodné roztoky, obsahující sloučeninu podle vynálezu a jako nosič například fyziologický roztok chloridu sodného o pH například 7,4. Tyto roztoky je možno podávat přímo do krevního oběhu nemocného ve formě nitrožilních injekcí.

Denní dávku sloučenin podle vynálezu při použití u člověka bude určovat obvykle ošetřující lékař, přičemž

použité dávky se budou měnit v závislosti na věku, hmotnosti a také na reakci nemocného na podání uvedených látek a na závažnosti příznaků onemocnění.

Jako příklad je možno uvést vhodné dávky pro použití u savce se zhoubným nádorem. V tomto případě se podává 0,1 až 60 mg/kg denně, s výhodou 0,5 až 40 mg/kg denně.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít k rychlému stanovení přítomnosti a množství farnesyltransferázy ve směsi látek. Postupuje se tak, že se zkoumaná směs rozdělí na dvě části, které se uvedou ve styk se směsí, obsahující známý substrát pro farnesyltransferázu, FTP-ázu, například tetrapeptid, který obsahuje cystein na aminoterminálním konci a mimoto farnesylpyrofosfát, přičemž jedna ze směsí obsahuje také sloučeninu podle vynálezu.

Obě směsi se inkubují známým způsobem po dostatečnou dobu tak, aby mohlo dojít k farnesylaci použitého substrátu působením farnesyltransferázy, načež se stanoví obsah chemických látek ve výsledné směsi po inkubaci pomocí běžně užívaných imunologických, radiochemických nebo chromatografických postupů.

Vzhledem k tomu, že piperazinové sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory bílkovinné farnesyltransferázy, bude nepřítomnost nebo kvantitativní snížení množství substrátu v té zkoumané směsi, která neobsahovala piperazinové sloučeniny podle vynálezu v poměru k množství nezměněného substrátu ve zkoumané směsi, která obsahovala piperazinové sloučeniny podle vynálezu indikátorem přítomnosti bílkovinné farnesyltransferázy v původní zkoumané směsi.

- 95 ·· ····

Je zcela zřejmé, že svrchu popsaná zkouška je velmi užitečným postupem pro identifikaci bílkovinné farnesyltransferázy ve zkoumaném vzorku tkáně a ke kvantitativnímu stanovení uvedeného enzymu v této tkáni. To znamená, že piperazinové sloučeniny podle vynálezu, které jsou účinnými inhibitory enzymu je možno použít k titraci pro stanovení množství tohoto enzymu. Postupuje se tak, že se série vzorků, obsahujících podíl extraktu tkáně s neznámým množstvím enzymu farnesyltransferázy, přebytek známého substrátu pro tento enzym, například tetrapeptidu s cysteinovým zbytkem na aminoterminálním konci a farnesylpyrofosfáz inkubuje po příslušnou dobu v přítomnosti různých koncentrací sloučenin podle vynálezu.

Koncentrace dostatečně účinného inhibitoru (to znamená takového inhibitoru, jehož Ki je podstatně nižší než koncentrace enzymu ve zkoumaném vzorku), požadovaná pro inhibici enzymatické účinnosti vzorku na 50 % je přibližně rovna polovině koncentrace enzymu v tomto vzorku.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. HPLC byla prováděna při použití sloupce 40 x 100 mm Waters PrepPak^R (Delta-Pak™ C._o, 15,um,100 S) Gradientová eluce 0,1% TFA ve vodě (rozpouštědlo A) a 0,1% kyselinou trifluoroctovou TFA v acetonitrilu (rozpouštědlo B). Chloridy byly získány průchodem vodného roztoku

R soli s TFA přes sloupec Biorad AG 3X4 (100 až 200 mesh, Cl-forma). Čištění HPLC bylo použito v příkladech 1 až 23, 27, 48 a 49.

•0 0000

--1-É_É_Z___2_£-2-Z.£.É_£_S-í Z_Z_2_2_i_®_5_3.

Příklad 1

Příprava 3-(S)-butyl-1 — (2,3-diaminoprop-1-y1)-4-(1-naftoy1) piperazinu. trihydrochloridu

Stupeň A

Příprava 1-benzy1-3(S)-n-butylpiperazin-2,5-dionu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Organic Preparations and Procedures Int.J 22(6);761 ▼ 768/1990/; autoři S.Kiely a Stephen R.Priebe.

Do 250,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 9,33 g ( 45,20 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu (0,50M^Ku vzniklému roztoku, ochlazenému v atmosféře dusíku ηβ teplotu 0°C; bylo přidáno 10,50 g ( 45,20 mmolů) N-terc.-butyloxykarbony1-L-leucinu( BOC-L-norleucin).

Vzniklá kašovitá reakční směs byla míchána po dobu 5,0 minut; a poté bylo k ní přidáno 8,72 g (45,20 mmolů) N-benzylglycinátu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodinj a následně při teplotě 20°C přes noc. Vzniklá sraženina byla odstraněna filtrací; a roztok v dichlormethanu byl probubláváh po dobu 2,0 až 4,0 hodin plynným chlorovodíkem, dokud nebylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě prokázáno dokončení reakce.

Poté bylo z reakční směsi odstraněno za V8kua rozpouštědlo; a zbytek byl vytřepán mezi 150,0 ml ethylacetátu; a 42,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení orga-

- 97 nické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného; vysušena se síranem hořečnatým; a po zfiltrování byla odpařena.

Surový diketopiperazin byl mechanicky zpracován; a vyjmut s hexanem.

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, práškovíté látky.

^H-NME(spektrum magnetické nukleární rezonance)(300 MHzJCDCl^):

delta 7,,24 - 7,4O(5H; m.); 6,22 Í-1H; š.s.); 4,07 (1H; d.t.; j = 3,60 Hz); 3,87 <th; d.; j = 17,0 Hz); 3,80 (ih; d.; j =

17,0 Hz); 1,88 (2H; m.); 1,35 (4H; m.); 0,91 ( 3H; t.; J = 7,0 Hz).

Stupeň: B

Příprava 4-benzy1-1-terč.-butoxykarbony1-2(S)-n-butylpiperazinu

Produkt,, připravený v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně A* t.j. 4,95 g ( 0,019 molu),, byl rpzpuštěn, ve 200,0 ml tetrahydrofuranu;, a vzniklý roztok ByTyzF ^s t áYlŽofoe c ha ni ckého míchání, ochlazen na teplotu 0°C. Poté bylo k tomuto roztoku přidáno pomalu 2,60 g ( 0,0685 molu) tetrahydrohlinitanu lith néhoj, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin; a poté byla ochlazena na teplotu 0°C; a následně byla pomalu postupně smíchána s 5,0 ml vodyj 5,0 ml 10%ního vodného roztoku hydroxidu sodného; a poté ještě s 5,0 ml vody.

Poté byla reakční směs míchána po dobu 30,0 minut; a následně byla zfiltrována. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl surový produkt vyjmut s dichlormethanem, a roztok byl vysušen síranem hořečnatým. Vysoušeči agens bylo poté odstraněno pomocí filtrace; a filtrát byl smíchán se 4,35 g (0,020 molu) di44 4444 • · · 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 ··· · • · · · 4 4 ··· ·44 ··· 4444 44 4

- 98 terč:.-butyldikarhonátu. Po 2,0 hodinách byl ku reakční aměsi přidán při teplotě 20,0°C nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného; a následně byla vysušena se síranem horečnatým,. Po filtraci, a následném odpaření, byl získán surový produkt, který byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, za použití směsi 5%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky pěnovítého charakteru.

¹H-NMR ( 300 MHz; LMSO-dg):

delta 7,25 ( 5H; m.); 3,90' (1H;. š.s.); 3,73 ( 1HJ d.J J = 13,0 Hz ); 3,51 ( ih; d.; j = 13,0 Hz); 3,34 ( ih; d.; j = 13,0 h_z); 2,93 ( 1h; m.); 2,75 ( 1HJ d.J J = 11,0 Hz); 2,62 ( 1Η; d.J J = n_ro Hz ); 1,90 ( 2h; _m.); 1,60 ( 2h; m.); 1,38 ( 9h; s.); 1,26 ( 2h; m.); 1,04 ( 2h; m.); 0,84 ( 3h; t.; j = 7,0 h_z ).

Stupeň C

Příprava 1 -ter©.-butoxykarbonyl-2(S)-n-butylpiperazinu

Produkt,, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B ( 3,75 gj 11,30 mmolů); byl rozpuštěn v 75,0 ml methanolu v nádobě Parrovy aparatury; a nádoba byla propláchnuta s argonem» Poté bylo ku zmíněnému roztoku přidáno 0,80 g 10%ního palladia na aktivním uhlí,, a tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 413,70 KPa vodíku po dobu 24,0 hodin.

Poté byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací přes oxid křemičitý; a filtrát byl za vakua odpařen.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovíté konzistence.

¹H-NMR ( 300 MHz; DMSO-dg):

delta 4,08 ( 1HJ š.s. ); 3,90 ( 1H; d.J J - 12,0 Hz); 2,50 3,80 ( 6h; m.); 1,80 (1H; _m.); 1,60 ( ih; _m.); 1,46 ( 9h; _s.); 1,30 ( 4h; m.); 0,90 ( 3h; t.;. j = 7,0 h_z ).

S t u p e ň D

Příprava 1-terč. -butoxy karbony 1-2(S)-n-buty 1-4-(1-neftoyl)piperazinu

Směs, připravená smícháním 0,325 g ( 1,34 mmolu) 1-terc.butyloxykarbonyl-2(S)-n-butylpiperazinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C; 0,203 g ( 1,34 mmolu)

1-hydroxybenzotriazolu (HOBT); a 0,254 g ( 1,34 mmolu) 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu.hydrochloridu (EDC); byla přidáne do 7,0 ml vysušeného, odplyněného dimethylformamidu.

Poté bylo pH vzniklé reakční směsi upraveno pomocí triethyl aminu na pH 7,OJ a reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin. Poté byl dimethylformamid z reakční směsi za vakua oddestilován; a zbytek byl vytřepán mezi ethyíacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s 2%ním vodným roztokem hydrogensíranu draselného; nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně byla vysušena se síranem hořečnatým.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky, husté, olejoví té konzistence.

Stupeň E

100

Příprava 2(S)-n-butyl-3-(1-naf toyl )-piperaiinu. hydrochloridu

Produkt, připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D; byl rozpuštěn v ethylacetátu; a vzniklý roztok byl vychiten na teplotu minus 40°C v atmosféře dusíku; a poté byl nasycen s plynným chlorovodíkem. Po vytemperování na teplotu 0°G během 30 minut; byl zmíněný roztok propláchnut (probublán) s dusíkem.

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno za vakua, a zbytek byl odpařen 3x z ethylacetátu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Stupeň F

Příprava 2,3-(bis-terc.-butoxykarbonylamino)-propanové kyseliny

Monohydrochlorid kyseliny diaminopropanové (2,86 gj 0,0204 molu)/byl nasuspendován do 100,0 ml směsi voda : dioxaní 1:1); obsahující 5,97'ml ( 0,0204 molu) triethylaminu. K této reakční směsi bylo přidáno 11,0 g ( 0,0448 molu) /2-(terc.-butoxykarbonyloxylmino)-2-fenylácetonitrilu /BOC-OK/J spolu s dalším množstvím triethylaminu tak, aby bylo dosaženo pH 9,50.

Poté byla reakční směs míchána v atmosféře dusíku, při teplotě 20°G, přes noc. Čirá reakční směs byla zředěna s vodou, a poté byla vytřepána 5x se 100,0 ml diethyletheru. Poté bylo u vodné fáze upraveno s vychlazenou 5%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou pH na pH 1,0* a vodná fáze byla vytřepána s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s vodou a s nasyceným vodným roztokem chloricfu sodného; a hásledně byla vysušena se síranem hořečnatým.

Výsledná látka pánovitého charakteru (5,46 g); byla překrystalizována z ethylacetátu; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

• · • · · ·

- 101 Stupen CL

Příprava N-me thoxy-N»-me thyl-2,3-(bi s-terc · -butoxy karbony lamino )proprionamidu

Směs, připravená z 1,80 g ( 5,92 mmolu) kyseliny 2,3-bis(terč.-butoxykarhonylamino)-propanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně FJ ve 25,0 ml dimethylformamidu, byla míchána přes noc s 0,635 g ( 6,51 mmolu) N-methoxy-N-me thy laminu, hydrochloridu; 6^^ mmolu) 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidúy\EDC); 0,80 g (5,92 mmolu) N-hydroxybenzotriazolu; a g 0,825 ml (5,92 mmolu) triethylaminu.

Poté, co byl z reakční směsi odstraněn za vakua dimethylform8mid_ř byl získaný zbytek vytřepán mezi ethylacetát a vodu.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s 10%ní kyselinóu chlorovodíkovou; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; nasyceným roztokem solanky; a poté byla vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl přechromatografován na silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,ve formě látky pěnovitého charakteru.

¹H-NMR (CPC1₃; 300 MHz):

delta 5,51 (1H; š.d.); 4,87 ( 1H; š.s.); 4,72 (ΓΗ; š.s. ); 3,77 ( 3h; s.); 3,50 ( ih; m.); 3,40 ( ih; d.t.; j = 12,60 Hz); 3,20 ( 3h; s.); 1,44 ( 9h; s.); 1,42 ( 9h; s.).

Stupeň H

- 102 Příprava 2,3-(bis-terc..-butoxykarbonylamino )-propanalu

Do 20,0 ml diethyletheru bylo nasuspendováno 0,384 g ( 10,14 mmolu) tetrahydrohlinitanu lithného; a vzniklá suspenze byla v atmosféře dusíku vychlazena na teplotu minus 45,O°C. Poté bylo k této reakční směsi přidáno 2,07 g ( 5,96 mmolu)

N-me thoxy-N-me thy 1-2,3- (bis-terč.-butoxykarbony lamino )-proprionamiduj, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně G; ve směsi 60,0 ml etheru a tetrahydrofuranu ( 1 : 1 ); a to takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržovala nižší než minus 35,O°C.

Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu 5°c; a následně byla opět ochlazena na teplotu minus 45°C;a^poté byla smíchána s roztokem 3,08 g ( 22,60 mmolu) hydrogensíranu drasel ného, ve 20,0 ml vody. Poté byla reakční směs míchána při teplotě 20,0°C po dobu 1,0 hodiny; a následně byla zfiltrována přes oxid křemičitý. Organická fáze byla poté postupně promyta s 10%ním vodným roztokem kyseliny citrónové ( kyseliny 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová)J a s nasyceným vodným roztokem solanky, a následně byla vysušena se síranem hořečnatým·.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky, pěnovitého charakteru.

¹H-NMR ( CDC1₃; 300 MHz):

delta 9,61 ( 1H; s.)J 5,60 ( 1H; š.s.),; 4,88 ( 1H; š.s.); 4,24 ( ih; š.d.; j = 6,0 Hz); 3,68 ( ih; m.); 1,40 ( 9h; s.); 1,39 ( 9h; s. ).

Stupeň 1

Příprava 1-/(2,3-bis-terc·-butoxykarbonylamino)-prop-1-yl/2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu ·♦ ····

- 103 Roztok, připravený smícháním 1,83 g (6,20 mmolu) 3(S)butyl-1-(1-naftoyl)-piperazinu;(ve formě volné base)] získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Ε^Ϋ0,17 ml(2,90 mmolu) kyseliny octové; ve 20,0 ml dichlorethanu, byl upraven pomocí triethylaminu na pH 5,50. Ku vzniklé reakční směsi byl. přidán 1,0 g^řožm^íněZ mo3feře dusíku vychlazena na teplotu 0°C.

Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 2,3-(bis-terc.-butoxykarbonylamino)-propenelu, ( 1,69 gj 5,86 mmolu), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně HJ v 10,0 ml dichlorethanu; a reakční směs byla míchána při teplotě 20,Q°C přes noc. Po skončení zmíněné operace byla směs ochlazena na teplotu 0°c; smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; 8 poté byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyt8 s nasyceným roztokem solanky; a vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl poté chromátografován na silikagelu, za použití směsi 40 - 50%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky pěnovitého charakteru.

Rf = 0,30J (50%ní ethylacetát v hexanu)

S t u p e ni J'

Příprava 1-(2,3-diaminoprop-1-yl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl )piperazinu. trihydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,13 g (3,75 mmolu)

104

1-/( 2,3-bÍ3-terc.-butoxy karbony lamino )-prop-1-y 1/-2 (S)-butyl4-(1-naftoyl)-piperazinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IJ ve 75,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 25 _r0 ml kyseliny trif luoroctové» Po 25,0 minutách, kdy byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě 20,0°C; bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl vytřepán mezi chloroform a 20%ní vodný roztok hydroxidu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promytá a nasyceným roztokem solanky; a poté byla vysušena se síranem hořečnatým. Vcrlná base v nadpise uvedené sloučeniny byla získána ve formě žlutě zbarvené látky, gumovité konzistence.

( 1,72 g).

Část z výše zmíněného materiálu ( 52,0 mg) byla přečištěna pomocí preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie,za použití Waters PrepPak^ reverzní fáze sloupce ( Delta Pak G18; 50 mMJ 100 5 ); a čistý produkt byl izolován gradientovou elucí za použití 10CPaž 50¾ Rozpouštědla A ( 0,1%ní kyselina trifluoroctová ve vodě); a 50% Rozpouštědla B ( 0,1 %ní kyselina trifluoroctová v acetonitrilu).

Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno; a získaný surový produkt byl rozpuštěn ve vodě; a zoracován dále na sloupci iontové chromatografie (Biorad AG 3X4; iontoměničová pryskyřice, chloridová forma ).

Po následné lyofilizací, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce:

^G22^H32^N4°· ⁴»^{45 HC1}

Vypočteno C 49,78; 6,92*, N 10,56 %

Nalezeno :: C 49,75J 6,72; N 1O_r36 %

- 105

Příklad: 2

Pří píra va 1 - (3-a mi no- 2- (2-na ftylme thy lamin©) -pr op-1 -y 1) - 2 (S) butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu. trihydr©chloridu •4 ····

S t u p e ň A

Příprava 1-/(2-amino-3-terc.-but©xyka±bonyl8minoprop-1-yl/- 2 (S)-buty1-4-(T-na ft ©y1)-pipera zinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,476 g(1,29 mmolů)

4-(2,3-diaminoprop-1 -y 1) - 2 (S)-butyl-1-(1-naft©y1)-pipera zinu, v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,282 g ( 1,29 mmolů) di-terc.-butyl-dikarbonátuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0°C celkem 2,0 hodiny.Poté byla reakce přerušena* a směs byla vytřepána s vodou.

P_o oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem solanky; a následně byla vysušena se síranem hořečnatým. Surový produkt byl poté chromatografován na silikagelu,, ze použití nejpr^ve směsi 5%ního methanolu v chloroformuj a poté s 5%ní směsí ( 9 ί 1 -methanol-hydroxid amonný) v chloroformu; jeko elučních činidel.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována jako hlavní produkt.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) (ionizace rychlými atomy) (FAB-MS) - 469,OJ

Stupeň B ·· ···

- 106 • · · ·

Příprava 1-(3-terc.-butoxykarbonylamino-2-(2-naftylme thy lamino )-prop-1-yl)-2(S)-buty1-4-(t-naftoyl)-piperazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň QJ, s tím rozdílem, že v reakci bylo použito 0,287 g (0,613 mmolu) 1 -/ (2-amino-3-terc .-but oxy karbony laminopr op-1 -yl/-2 (S5)butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu; 0,95 g ( 0,613 mmolu) naftalen2-karboxaldehydu; a 0,1'94 g(O,919 mmolu) triacetoxytetrahydrobo ritanu sodnéhn; v 15,0 ml d i chlor ethanu; při pH 6,0.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v chloroformu ( Rf = 0,30)*, jako elučního činidla.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,byla izolována ve formě látky pěnovítého charakteru.

Hmotnostní spektroskopie(FAB) » 609J(m + 1)

Stupeň C

Příprava 1-(3-amino-2-(2-naftylme thylamino)-prop-1-y1)-2(S)buty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu. trihydrochloridu

V předcházejícím, výše popsaném Stupni B připravený meziprodukt, t.j. 1-(3-terc.-butoxykarbonylamino-2-(2-naftylmethylamino)-prop-1-yl)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)-piperazin (0,313_rgJ 0,514 mmolu); byl v 10,0 ml dichlormethanu zbaven pomocí 5,0 m3n kyseliny trif luoroctové chránící skupiny; a byl převeden na volnou bázi ( 255,0 mg) analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň E.

Přečištění 40,0 mg produktu bylo provedeno preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií_/za použití gradientově eluce s Roztoky A a Bl ( popsaných v Přikladu 1J 95% až 5% ·· ····

- 107

Roztoku A)..

Následným zpracováním na iontoměničích a lyofilizací/byla získána žádaná,v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 5O9J ( m + 1 )

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C33^H4O^N4°· °’°^{5 Η}2^σ·^:4»^{45 18311}

Vypočteno : C 59,00; H 6,68; 8,34 %

Nalezeno :: C 59,00; H6,51J N 8,44 %

Příklad 3;

Příprava 2(S^-.)-butyl-1- [5-/1 -(2-naftylme thyl)/-4,5-dihydroimida zolj -methy1-4-(1-naftoyl)-piperazinu. ditrifluoracetátu

Směs, připravená smícháním 0,105 g (0,207 mmolu)/1-(3amino-2-(2-naftylmethylamino)-prop-1-yl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl) piperazinu* 1,.50 ml terc.-butylisokyanátu; a 0,023 g ( 0,207 mmolu) kyanidu stříbrného, byla zahřívána v uzavřené trubici v atmosféře dusíku; při teplptě 90,0°C;. přes noc.

Po odstranění těkavých složek z reakční směsi, z.a_vakus_y_ byl·.zbytek chromatograf ován na silikagelu, za použití směsi

5-10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Byla získána volná base ( 73,0 mg), která byla přečištěna preparativní,, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ( analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 1); gradientovou elucí s Roztoky A a B ( popsaných v Příkladu 1 výše; 95% ku 5% Roztoku A).

Následnou lyofilizací byla získájjs žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

108

Hmotnostní spektroskoie-FAB = 51 9J (m + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C34^38^N4°· 0,85 H₂0.3,75 kys. trifluoroctové

Vypočteno: C 51,84; H 4,55; N 5,83 % Nalezeno :: C 51,83; tí 4,56; N 6,32 %

Příklad 4

Příprava 1-/5-(1-benzylimidazol)-methyl/-2(S)-buty1-4-(1naftoyl)-piperazinu.dihydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 63,0 mg( 0,103 mmolu), 2(S)-butyl-1-/5-(3-trifenylmethylimidazol)/-methy1-4-(1naftoyl)-piperazinu; v 0,50 ml acetonitrilu, bylo přidáno v atmosféře dusíku,, při teplotě 20,0°C; 0,012 ml ( 0,103 mmolu) benzylbromidu.Vzniklá reakční 3měs byla míchána přes noc, a poté byla za vakua zahuštěna a vyjmuta do 2,0 ml dichlormethanu, obsahujících 0,10 ml triethylsilanu,

K této reakční směsi byla přidána kyselina trifloroctová, a směs byla míchána při teplotě 20,0°c po dobu 1,0 hodinj^.Poté bylo rozpouštědlo odpařeno, a zbytek byl přečištěn vysokovýnnou kapalinovou chromatografií (95% ^ku 5% Rozpouštědla A).

čisté frakce byly spojeny, a převedeny na hydrochloridovou sůl, analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; Stupeň E.. Po následné lyofilizaci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie-FAB - 467; ( m + 1 ) ·· ··· ·

- 109 Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C3O^H34^N4°· °’^{05 H}2°‘³»^{70 HC1}

Vypočteno:: C 59,81 * Η 6,32ζ N 9,30 % Nalezeno : C 59,78; H6,33; N 9,30 %

Příklad 5

Příprava 1- ^5-/1-(4-nitrobenzyl)-imidazolyImethylj -2(S)buty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu. difluoracetátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 4J s tím rozdílem, že bylo použito 0,043 g ( 0,199 mmolu) p-nitrobenzylbromidu;. a 123,0 mg ( 0,199 mmolu))2(S)-butyl-1-/5-(3-trifenylmethylimidazol)/-methy1-4-(1-naftoyl)-piperazinu; ve 2,0 ml acetonitrilu»Surový produkt byl zpracován dále se 0,127 ml (0,80 mmolu) triethylsilanuja 2,0 ml kyseliny trifluoroctová, ve 4,0 ml dichlorethanu; a poté preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií(95- 5% Rozpouštědla A)·

Byla získána žádaná, v nadpise uvedené sloučenina,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie-PAB	= 512; (m	+ 1 )
Analytické hodnoceni sloučeniny	dle vzorce
^C3O^H33^IÍ5°3· ^2GF2^C02^H· °»^{03 H}2^0:
Vypočteno:: C 41,42; H 3,98;	N 10,18	%
Nalezeno : C 41,43; H 3,96;	N. 10,51	%

·· 4999

- 110 -

Příklad 6

Příprava 1 - (3-a ce tamid ome thy1thi R) -aminopr op-1 -y 1) - 2 (S) buty1-4-(1-naftoy1)-piperazinu. ďí^Ťuoracetátu

V kyselině trifluoroctové byl rozpuštěn 1-(3-acetamidome thylthio-2(R)-aminoprop-1-yl)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)-piperazin.dihydrochlorid^ a 0,010 g (0,105 mmolu) N-hydroxymethylacetamidu,. připraveného analogickým postupem, popsaným v publikaci , ,Ther Practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag; 1 984 str.82 (autoři M.Bodansky; A.Bodansky); v průběhu 0,50 hodiny.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získaný zbytek pře čištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ( 85 - 60% Rozpouštědla A); a následně byl lyofilizován.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 457; (m + 1 )

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C25^H36^N4°2^S· ^2GF2^C02B· M^0H2°‘

Vypočteno :: C 44,38; H 5,12; N 6,64 %

Nalezeno : G 44,35’, H 5,11; N 6,97 %

Příklad. 7

Příprava 2(S)-butyl-1-/2-(1-imidazoy1)-ethyl/-sulfony1-4-(1 naf toyl )-pi pera zinu. dij^trifluorace tátu

Stupeň A ·· ·»·♦

- 111

Příprava 2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-vinyl3ulfonylpiperazinu

Ku roztoku, připraveném smícháním 0,095 g (0,285 mmolů) 3(S)-butyl-1-(1-naftoyl)-piperazinuJ a 0,119 ml(0,685 mmolů) diisopropylethylaminu; ve 3,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,038 ml ( 0,314 mmolů) chlorethylsulfonylchloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku přes noc; a po smíchání s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného byla vytřepána do ethylacetátu.

Po vysušení se síranem hořešnatým byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň B

Příprava 2(S)-butyl-1-/2-(1-imidazolyl)-ethyl/-sulfonyl-4-(1naftoy1)-piperazinu.ditrifluoracetátu

Ku 0,024 g (0,598 mmolů) hydridu sodného( 60%ní disperze v oleji), nasuspendovaného ve 2,0 ml dimethylformarnidu, bylo přidáno 0,043 g ( 0,627 mmolů) imidazolu; a vzniklá reakční směs byla v atmosféře dusíku ochlazena na teplotu O°CJ a poté k ní bylo přidáno 0,011 g ( 0,29 mmolů) 2(S)-butyl-4-O-naftoyl) -1-vinylsulf ony lpi pera zinu*, v 5,0 ml dimethylformarnidu.

Poté byla reakční směs míchána přes noc při teplotě 20,0°C; a po následném odstranění dimethylformarnidu za vakua, byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu.

Ethylacetátový roztok byl vytřepán postupně s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/a nasyceným roztokem solanky; a poté byl vysušen se síranem hořečnatým. Surový produkt byl nejprve přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 8%ního methanolu v chloroformu, a poté preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (80 až 40% Rozpouštědla A).

Trifluoracetátová sůl byla rozpuštěna ve vodě; a vytřepána ·· ···· mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného; a ethylacetát.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem solanky, a vysušena se síranem hořečnatým.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 455\ (m + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C25^H36^N4^O2^S· °»^{8 H}2° ^:

Vypočteno : C 61,46; H 6,79; N 11,95 %

Nalezeno :: C 61,44; H 6,97; N. 10,72 %

Příklad 8

Příprava 2(H)-butyl-1-imidazolyl-4-methy1-4-(1-naftoyl)-pipera zinu

Stupeň A

Příprava 2(R)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-/4-(1-trifenylmethylimidazo· lyl/-methy1-piperazinu

Za přítomnosti rozmělněného molekulového síta’, bylo v 7,0 ml dichlorethanu reagováno 0,202 g (0,607 mmolu) 3(R)-butyl-1(1-naf toyl )-piperazinu,, získaného analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; p^přípravu (S)-enantiomeru ; s 0,226 g (0,667 mmolu) 1-trifenylmethylimidazol-4-karboxaldehydu; a s 0,321 g ( 1,52 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

- 113 PornocíXriethylaminu/kys.octové bylo pH vzniklé reakční směsi upraveno na 5,0 - 6,0* a směs byla po celonočním míchání smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. P^té byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem solanky; a následně vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexsnu, a následně 5%ní ho methanolu v chlorofomu, jako elučních činidel.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina.

Stupen B

Příprava 2(R)-butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4-(1-naftoyl-piperazinu. ditrifluoracetátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,381 g ( 0,616 mmolu) 2(R)-buty1-4-(1-naftoyl)-1-/4-(1-trifenyImethy1-imidazolyl/methyl-piperazinu; v dichlormethanu, byl přidán 1,0 ml (11,80 mmolu) triethylsilanu; a následně ještě 8,0 ml kyseliny trifluor octové. Po uplynutí 1,0 hodiny, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a zbytek byl vytřepán mezi vodu a hexan.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva nanesena injekčně na sloupec preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( 100 - 40% Rozpouštědla A); a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina byla po lyofilizaci izolována.

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 377; (m+1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G25^H36^N4°2· ^{2,35 CF}3^C02^H·⁰»^{32 h}2° ^:

Vypočteno : C 48,93; H 4,52; N 7,98 %

Nalezeno :: C 48,93ζ H 4,55; N 8,26 %

- 114

Příklad 9

Příprava 2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-1-(3-pyridylmethyl)-piperazinu. dihydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8* Stupeň AJ bylo reagováno v 7,0 ml dichlorethanu, za přítomnosti rozmělněného molekulového síta; 0,200 g ( 0,601 mmolu) 3(S)butyl-1-(1-naftoyl)-piperazinu.hydrochloridu; s 0,062 ml ( 0,661 mmolu) pyridin-3-karboxalXdehydu; a 0,321 g (1,52 mmolu), triace toxytetrahydroboritanu sodného·

Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi 30%ního acetonu v hexanu,, jako elučního činidla, a následně preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií ( 80 - 75% Rozpouštědla A). P_o dalším zpracování na iontoměničích byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

Hmotnostní spektroskopie-FAB - 388,0;(m + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C25^H29^N3°·²»^{3 Ησι}*°»^{95 H}2^0:

Vypočteno : C 61,49; H 6,85; N 8,60 % Nalezeno : 061,49; H7,O1; N 8,76 %

Příklad 10

Příprava 1-2(S)-butyl-(2(R)-(4-nitrobenzyl)-amino-3-hydroxypropyl)-4-(1-naftoyl)-piperazinu.dihydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8;

Stupeň A; bylo za použití 0,493 g (0,327 mmolu) 4-nitrobenzal♦ · ··· ·

- 115 triacietoxytetrahydroboritanu sodného; dehyduj a 0,173 g (0,817 mmoluTy^konvertováno v dichlorethenu 120,0 mg ( 0,326 mmolů) 1-(2(R)-amino-3-hyčroxypropyl)-2(S)butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu; na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, která byla ve formě surového produktu přečištěna preparativní,vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (100 75% Rozpouštědla A); a po následném převedení na iontoměničích na hydrochloridčvou sůl; a po lyofilizaci; byla získána,žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektroskopie-FAB - 505; (m + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₅H2₉N₃O. 3,60 HCI.0,10 H₂0 :

Vypočteno : C 54,69; H 6,30; N 8,80 %

Nalezeno : C 54,66; H 5,85; N 8,31 %

Příklad 11

Příprava 1-(2(R)Lamino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-butyl-4-(1 naftoyl)-piperazinu. diírifluoracetátu

Stupeň A

Příprava 1-(2(R)-t-butyoxykarbonylamino-2-formylethyl)-2(S)butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,36 ml (14,90 mmolů) oxalylchloridu ve 35,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému v atmosféře dusíku na teplotu minus 65,O°C; bylo přidáno 2,30 ml dimethylsulfoxidu (32,40 mmolů),* v 7,0 ml dichlormethanu; a » » · · · 9 vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 minut. Poté byl ku směsi přidán při teplotě minus 10°G roztok 1-(2(R)-8mino-3hydroxypropyl )-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu (3,19 g*,

6,79 rosolu) ', a tato reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 15,0 minut.Po dalším ochlazení směsi na teplotu minus 55,0°C;bylo přidáno ku směsi 4,76 ml (34,0 mmolu) triethylaminu; a směs byla po pětiminutovém míchání vytemperována na teplotu místnosti.

Po dalším přidání dichlormethanu byla směs vytřepána s vodouj a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s 2%ním roztokem hydrogensíranu draselného; a poté s vodou; zředěným roztokem hydrogenuhličitanů sodného; a nakonec nasyceným vodným roztokem solanky; a poté byla vysušena se síranem hořečnatým.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň B

Příprava 1-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-buty1-4-(1naftoyl)-piperazinu. difluoracetátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,25 g (0,53 mmolu)

1-(2(R)-t-butoxykarbonylamino-2-formylethyl)-2(S)-butyl-4-(1naftoyl)-piperazinu; v 5,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; a vychlazenému v atmosféře dusíku ns teplotu 0°G;v trojhrifflé, plamenem vysušené baňce;, byl přidán - pomocí injekční stříkačky roztok heptadecylmagnesiumchloridu (1,01 ml 1M roztoku v etheru ( 1,01 mmolu); a vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs rychle smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného*, a následné byla vytřepána siethylacetátem.Po vysušení se síranem hořečnatým, byl surový produkt chromatografován na silikagelu, za použití směsi 25toího ethylacetátu v hexanu; a poté ještě 5%ního • · • · · ·

- 117

methanolu v chloroformu, jako elučních činidel.

Přečištěný produkt byl rozpuštěn v 7,0 ml dichlormethanu, a zpracován se 3,50 ml kyseliny trifluoroctové. Po 45 minutách bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno,'a zbytek byl přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (95 40% Rozpouštědla A).

Byly izolovány 2 isomery.Po lyofilizaci byla v nadpise uve děná,, žádaná sloučenina, izolována jako diastereoisomer A ( retenční čas 8,405 minutyJ gradient 100-50% Rozpouštědla Aj delší jak 15 minut).

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 566;(m + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C36^H59^N3°2·²»^{35 CF}3^CO2^H· °»^{35 H}2^0:

Vypočteno : 58,19; H 7,44; N 5,00 %

Nalezeno : 58,21; H 7,46; N 5,36 %

Po lyofilizaci byla žádaná, v nadpise uvedená sloučenine, izolována také ve formě diastereoisomeru B ( retenční čaa 9,269 minuty; gradient' 100 - 50% Rozpouštědla A, delší jak 15 minut).

Hmotnostní spektroskopie-FAB - 566 (m + 1 )

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C36^H59^N3°2·²»^{35 CF}3^CO2^H· °»°^{5 H}2^0:

Vypočteno : 58,56; H 7,42; N 5,03 %

Nalezeno : 58,53; H7,41; N 5,17 %

Příklad 12 • * · · · ·

- 118

Příprava 2(S)-benzyl-1-imidazolyl-4-methy1-4-(1-naftoyl)-piperazinu

Stupeň A

Příprava 1-(3S)-dibenzylpiperazin-2,5-dionu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1, Stupeň A* s tím rozdílem, že bylo v reakci použito 12,80 g (48,20 mmolu) N-terc.-butyloxykarbonyl-L-fenylalaninu; 9,32 g (48,20 mmolu) ethyl-N-benzylglycinstuj a 96,50 ml dicyklohexylkarbodiimidu (0,5 M v dichlormethanu; 48,20 mmolu).

Surový diketopiperazin byl mechanicky zpracován, a vyjmut s hexanem; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru.

¹H-NMR (300 MHz;CD₃OD ):

delta 7,00 - 7,40 ( 10H; m.); 4,61 (1H; d.; J = 16,00 Hz)’,4,37 (ih; t.; j = 5,oó Hz); 4,24 ( ih; d.; j - ΐδ,οο hz); 3,42 (ih; d.; J = 18,00 Hz); 3,28 ( IHJd.d.J J = 4,16 Hz); 2,96 ( 1H; d. d.; J = 6,16 Hz); 2,55 ( 1H; d.; J = 18,00 Hz ).

Stupeň H

Příprava 1 -terč.-butoxykarbony1-2(S)-,(S),4-dibenzylpiperazinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň B; s tím rozdílem, že bylo v reakci použito 5,01 g (17,10 mmolu) 1,3(S)dibenzylpiperazin-2,5-dionu; 2,33 g (61,40 mmolu) tetrahydro- 119 hlinitanu lithného *_f následované se 4,02 g (18,40 mmolu) diterc-buty ldikarbonátu.

Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi 7,50jífního ethylacetátu v hexanu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené_T pevné látky.

¹H-NMR (300 MHzJCDjOD):

delta 7,20 - 7,40 ( 5HJ m.); 7,00 - 7,20 ( 5H; m.); 4,15 OH; m.); 3,90 ( ih; d.; j = 15,0 Hz); 3,60 ( ih; d.; j = 15,00 Hz); 3,15 ( ih; m.); 2,95 (3h; m.); 2,70 ( ih; a.; j = 13,00 Hz ); 2,02 (ih; d.t.; j = 6,13 Hz )» 1,95 ( ih; š.a.); 1,35 ( 9h; _s.).

Stupeň C

Příprava 2(S)-benzy1-1-terč.-butoxykarbonylpiperazinu

V nadpise uvedenájsloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň C; s tím rozdílem, že v reakci bylo použito 4,78 g ( 11,30 mmolu) 1-terc.butoxykarbonyl-2(S),4-dibenzylpiperazinu; a I0%ního palladia na aktivním uhlí ( 1,04 g).

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky olejovité konzistence.

¹H-NMR (300 MHz; CD-jOB):

delta 7,25 (5H; m.); 5,35 (1H; m.); 4,00 ( 1HJ d.; J = 12,00 Hz);

2,70 - 3,30 ( 7H; m.); 1,25 ( 9H; s.).

Stupeň B

- 120

Příprava 2(S)-benzy 1-1 -terc.-butoxykarbony 1-4-(1 -naftoyl)-piperazinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň AJ s tím rozdílem, že v reakci bylo použito 0,292 g (1,06 mmolu) 2(S)benzy1-1-terč.-butoxykarbonylpiperazinuj 0,159 g(1,06 mmolu)

2,3-dimethylbenzoové kyseliny; 0,157 g( 1,02 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu; 0,213 g (1,11 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu; a pro upravení pH reakční směsi na pH 7,0; byl použit triethylamin.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky,husté, olejovité konzistence.

¹H-NMR (DMSO-dg; 300 MHz):

delta 7,15 (2HJ m.); 6,06 (1H; m.); 4,42 (1HJ m.); 3,60 - 4,20 (2H; m.); 2,70 - 3,24 (4H; m.); 2,24 (3HJ s.); 2,03 - 2,20 (3H; 4s. ); 1,10 - 1,60 ( 15H; m.); 0,72 - 1,00 (3H; m.).

Stupen E '

Příprava 2(S)-benzyl-4-(1-naftoyl)-1-/4-(1-trifenylmethylimidazolyl/-methyl-piperazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8; Stupeň k'_r. bylo reagováno za přítomnosti rozmělněného molekulového síta] v 7,0 ml dichlorethanu;0,173 g (0,472 mmolu) 2(S)benzy1-1-(1-naftoylí-piperazinu] s 0,160 g ( 0,472 mmolu) 1trifenyImethylimidazol-4-karboxaldehydu; a se 0,300 g (1,42 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky, husté, olejovité konzistence.

- 121

Stupeň F

Příprava 2 (S)-benzyl-1-imidazolyl-4-me thy 1-4-( 1-naftoyl )-piperazinu. ditrifluoracetátu

Ku roztoku,, připravenému smícháním 0,310 g( 0,472 mmolů)

2(S)-benzyl-4-(1-naftoyl)-1-/4-(1-trifenylme thylimidazolyl/-methyl-piperazinuj s 5,0 ml dichlormethanu; bylo přidáno 0,300 ml triethylsilanu; a následně ještě 5,0 ml kyseliny trifluoroctové.

Po uplynutí 1,0 hodiny byla rozpouštědla odpařena; a zbylý zbytek byl vytřepán mezi vodu a hexan.Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze aplikována injekčně přímo na sloupec preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie (85 - 45% Rozpouštědla A)J a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla po lyofilizaci izolována.

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 411J (τη + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G26^H26^N?4°2* ^{2,75 CF}3^C02^H*⁰í°5 *2® '

Vypočteno : C 52,11J H 4,14; N 7,72 %

Nalezeno C 52,10J H 4,03; N 8,16 %

Příklad 13

Příprava 1 -(2(R)-amino-3-(3-benzylthio)-propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)-piperazinu. ditrifluoracetátu

Stupeň A

- 122

Příprava 1-/(1 -aziridinyl)-methy1/-2(S)-buty1-4- (1 -naftoyl)piperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,67 g ( 3,56 mmolu)

- (2 (R)-butoxykarbonylamino-3-hydroxypropyl )-2 (S )-butyl-4- (1 naftoyl)-piperazinuj v 10,0 ml dimethylformamidu; a vychlazenému v atmosféře dusíku na teplotu O°CJ bylo přidáno 0,427 g (10,60 mmolu) hydridu sodného (60%ní disperze v oleji); a následně ještě 0,704 g ( 3,56 molu) 1,1-sulfonyldiimidazolu.

Vzniklá reakční směs byla během í,0 hodiny vytemperována na teplotu 20°C; a poté znovu zchlazena na teplotu 0°C; a smí-, chána s vodou.

Z reakční směsi byl za vakua oddestilován dimethylformamid; a získaný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a vodu.Pp oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem solanky; a poté byla vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi 70%ního ethylacetátu v hexanu; a poté ještě směsi 5%ního methanolu v chloroformu, jako elučních činidel.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána jako hlavní produkt. ·

Hmotnostní spektroskopie-FAB » 352;(m + 1)

Bylo izolováno i menší množství 1—/(1-butoxykarbonylaziridinyl)me thyl/-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu.

Stupen B.

Příprava 1 -(2(R)-amino-3-(3-benzy1thi o)-propy1)-2(S)-buty 1-4(1-naftoyl)-piperazinu. ditrifluoracetátu • · • · · •« «

- 123

Směs, připravená smícháním 0,050 g (0,142 mmolů) 1-/(1— aziridinyl)-methyl/-2(S)-buty 1-4-(1-naftoyl)-piperazinuJ a 0,100 ml (0,852 mmolů) benzylmerkaptánu; a 0,200 ml triethylaminu; ve 4,0 ml methanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.

Surový produkt byl nejprve chromatografován na silikagelu, za použití směsi 3%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla; a přečištěn vysokovýkonnou preparativní kapalinovou chromatografií ( 85% až 10% Rozpouštědla A).

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána po následné lyofilizaci.

Hmotnostní spektroskopie-FAB = 476J(m + 1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^c29^H37^N3O^s.2,⁶ CF₃CO₂H.O,3 H^ :

Vypočteno l C 52,83; Η 5,21; N 5,40 %

Nalezeno : C 52,78; H 5,17; N 5,66 %

Příklad 14

Příprava 1 -(2(R)-amino-3-/3-(4-nitrobenzylthio)-propyl))-2(S)buty1-4-(1-naftoy1)-piperazinu. difluorace tátu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,050 g (0,111 mmolů) 1/(1-butoxykarbonylaziridinyl)-methyl/-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)piperazinu; ve 4,0 ml methanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem,spolu s 0,070 g ( 0,333 mmolů) p-nitrobenzylthioacetátu; a 0,200 ml triethylaminu; po dobu 2,0 hodin.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 3%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla

124

Přečištěný produkt byl poté reagován a 33%ní kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu^ po dobu 20,0 minut. Po odpaření rozpouštědel, byl produkt přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (85% až 10% Rozpouštědla A).

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po následné lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB -	529;(m + 1)
Analytické hodnocení sloučeniny dle	vzorce
^G29^HÍ36^1í4^Q3· 2GF₃C0₂H.0;08 H'₂O ::
Vypočteno : G 51,94; H 5,23;	N. 7,34	%
Nalezeno :: G 51,87; H 5,06;	N 7,47	%

Příklad 15

Příprava 2(S)-butyl-1-/(4-imidazolyl)-ethyl/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. dihydrochloridu

S t u p e ň A’

Příprava N-methyl-N-methoxy-2-(1-trifenylmethyl-1H-imidazol-4yl)-acetamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,04 g (6,40 mmolu) kyseliny 4^-imidazoloctové; a 2,48 g (7,68 mmolu) trif eny Imethylbromiduj, ve 40,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 4,46 ml(32,0 mmolu) triethylaminu;. a vzniklá suspenze se míchála při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Pel» skončení výše zmíněné operace byla reakční směs reago·» »···

- 125 vána s 1,31 g (8,0 mmolu) 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3)onu (HOOBT); a 1,56 g ( 16,0 mmolu Ν,Ο-dimethylhydroxyaminu. hydrochloridu; a 3 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem.hydrochloridem (EDC)(1,53 gj 8,0 mmolu); a tato reakční směs byla míchána po dobu 24,0 hodin při teplotě místnosti.

Po skončení výše uvedené operace_ř bylo ku směsi přidáno 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 50,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána 2x se 100,0 ml ethylacetátu.

Spojené extrakty byly promyty postupně se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a poté s 50,0 ml solanky; a rozpouštědla byla poté za vakua odpařena. Zbytek byl nasuspendován do 20,0 ml etheru; a po odfiltrování bíle zbarvené, pevné látky, byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CD₃OD.; 300 MHz):

delta 7,37 (1PH; m.)J 7,16 (6H; m.); 6,84 <1H; a.); 7,37 (2H; s.); 3,68 (3H; s.) a 3,18 (3HJ s.), ppm.

Stupeň. B

Příprava 2-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-acetaldehydu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 300,0 mg(O,73 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AJ v 15,0 ml čerstvě předestilovaného tetrahydrofuranu; a vychlazeného na teplotu minus 40,°°C chladicí lázní”, připravenou ze směsi pevného oxidu uhličitého a acetonu; bylo přidáno 33,20 mg ( 0,874 mmolu) tetrahydrohlinitanu lithného.

Výsledná suspenze byla poté vytemperována na teplotu +5°C; a reakční směs byla poté udržována při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut.

- 126

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs opět ochlazena na teplotu minus 40°C*, a poté byla postupně smíchána se 33,0 /Ul vodyj 33,0 y-ul 1N vodného roztoku hydroxidu sodného ; a ještě se 100,0 ^ul vody. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 30,0 minut* poté byla zfiltrována a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.

Zbytek byl rozpuštěn ve 5,0 ml dichlormethanu, a vzniklý roztok byl promyt s 10%ním vodným roztokem kyseliny citrohové ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová)(5,0 ml); a poté ještě s 5,0 ml vody.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem horečnatým; a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.

Byl získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NME (CD.C1₃;3OO MHz):

delta 9,79 (1HJ t.j J = 3,0 Hz); 7,44 (1H; s.); 7,40 - 7,10 ( 15H; m.); 6,76 (1H; s.); a 3,63 (2H;d.J J = 3,0 Hz)ppm.

Stupeň C

Příprava 2(S)-butyl-1-/(4-imidazolyl)-ethyl/-4-(1-naftoyl)piperazinu. ditrifluoracetátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 89,0 mg(O,263 mmolu) produktu, získaného v předcházejícím, výše popsaném Stupni B; a 3(S)-buty1-1-naftoylpiperazinu.hydrochloridu ( 62,60 mgj 0,188 mmolu)/ve 4,0 ml 1,2-dichlorethanu; bylo přidáno 400,0 mg 3 δ molekulového síta; a 200,0 mg(0,94 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 dnů.Po dokončení uvedené operace byla reakční směs zfiltrována přes filtr ze slinutého skla(sintr); a filtrát byl ·· ····

neředěn s 50,0 ml dichlormethanu; a poté byl promyt s 25,0 ml vody. Poté bylo rozpouštědlo za vakus odpařeno; a zbylý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi 2-5%ního. methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Byla získána tritylovaná chráněná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence, která byla rozpuštěna ve 2,0 ml dichlormethanu·a 1,0 ml kyseliny trifluoroctové; a po smíchání se 2 kapkami triethylasilanu, byl získán bezbarvý roztok, který byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno.

Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml vody; a promyt s 20,0 ml hexanů.Po lyofilizaci vodné vrstvy byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR (CD₃OD;3OO MHz):

delta 8,83. dHJs.); 8,08 - 7,75 (3H; m.); 7,67 - 7,49(4HJ m.)J

7,45 (1H; s.); 4,50 - 3,80 (2H; m.); 3,65 - 2,95 ( 9H; m.);

2,00 - 1,30 (4H; m.); a 2,20 - 0,20 (5H; _m. T, ppm.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C24^H30^N4°· ³’⁴⁵ °’^{75 H}2^0:

Vypočteno : G 46,54; H 4,42J N 7,03 %

Nalezeno : 0 46,54; H 4,41; N 7,35 %

HmotnosXiii spektroskopie-FAB( s vysokou rozlišovací schopností): vypočtená

Exaktní hmotnostní kalkulacďvpro sloučeninu vzorce :

^G23^H31^N4° ⁼ 391,249787 (MH⁺)

Nalezeno : = 391,249028

Příklad 16 ·· ····

- 128 ·*· ··· ···· • · · • · · • « · · • · • * ·

Příprava 2(S)-butyl-1-/(4-imidazolyl)-methyl/-4-(1-naftoyl)piperazinu. ditrifluoracetátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 102,0 mg(0,30 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C; a 62,6 mg (0,188 mmolu) 3(S)-butyl-1-naftoylpiperazinu.hydrochloridu^ v 1,2-dichlorethanu ( 5,0 ml); bylo přidáno 200,0 mg ( 0,94 ipmolu) triacetoxytetrahydroboritanu.sodnéhoJ a takové množství triethylaminu, aby pH vzniklé reakční směsi bylo pH 5,50. Tato reakční 3měs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována J a získaný filtrát byl za vaku8 zahuštěn; a rozpuštěn ve 25,0 ml ethylacetátu; a promyt postupně s ΐϋ',0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a poté s 10,0 ml solanky. Po odpaření rozpouštědla za vakua, byl zbylý zbytek přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi 3-8%ního methanolu v dichlormethanu; a byla získána tritylovaná_; chráněná, v nadpise uvedená sloučenina. Tato látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 4,0 ml dichlormethanu; a 2,0 m. kyseliny trifluoroctové; a poté byl vzniklý roztok reagován s triethylsilanem tak dlouho, dokud nezmizelo žluté zabarvení; a byl získán bezbarvý roztok, který byl dále míchán při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut; a poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno.

Výsledná, bále zbarvená, pevná látka, byla částečně rozpuštěna v 7,0 ml vody; a poté zfiltrována. Filtrát byl přečištěn preparativní/vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, za použiti Prep 5000 semipreparativního systému vysokovýkonné kapalinové chromatografie; vložky ( Waters PrepPak); o parametrech 47 x 300 mm; C18J 15 yum; 100 S ), a směsi 5-95%ního acetonitrilu a vody ( 0,1% kyselina trifluoroctová); jako elučního činidla, při průtoku 100 ml/min.( Chromatografie A).

Po lyofilizaci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

φφ φφφφ • φ φ

- 129

• φ · • φ · φφφ · • φ ·* · ¹H-NMR (DMSO-d₆J 400 MHzJ 15O°C ):

delta 8,53 <1H; m.)J 7,41 (1H; 3,95 ( 1H; d.; 3,48 ( ih; s.); 2,74 (ih; a.) ; 1,08 ( 2H; a.);

3.); 7,94 ( 2H; m.); 7,79 < 1H; m.); 7,53(3H; m.); 7,40 (1H; a.); 4,12 (ih; d.; J = 4,80 Hz); J = 4,80 Hz); 3,70 (ih; a.); 3,63 ( ih; g.);

3,40 ( 1H; g.); 3,01 (1H; a.); 2,S2 (1H; a.);

1,70 ( ih; m.); 1,49 ( ih; a.);i,is ( 2H; ₃.); a 0,77 ( 3H; t.j J = 5,50 Hzppm.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H29^N4°· 2TFA.0,70 H₂0:

Vypočteno : 0 52,55; H 5,13‘, N 9,08 %

Nalezeno : C 52,54; H 5,11; N 9,35 %

Hmotnostní spektroskopie-FAB:

Hmotnostní kalkulace vypočtená pro sloučeninu vzorce ^C'23^H3O^N4°^: '

Vypočteno : = 377,OJ(MH⁺)

Nalezeno : = 377,OJ

Příklad 17

Příprava 2(S)-butyl-1-/(1-naft-2-y1-me thyl)-1H-imida zol-5-yl)acetyl/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. dihydrochloridu

Stupeň A

Příprava methylestéru kyseliny 1H-imidazol-4-octové.hydrochlo ridu ♦ ♦ to···

- 130

Roztok, připravený rozpuštěním 4,00 g( 24,6 mmolů) hydrochloridu kyseliny 1H--imidazol-4-oc^o'v^ý^ýí^pro'^uo5avaň plynným chlorovodíkem tak dlouho, až byl roztok nasycen. Poté byl roztok ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Po odpaření rozpouštědla za vakua ze směsi, byla lískána žádaná, v nadpise uvedená sloučeninaý ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃;4OO MHz):

delta 8,85 (1HJ s.)J 7,45 (1H; s.); 3,89 (2H; a.); a 3,75(3H; s.) *„ ppm..

Stupeň fi

Příprava methylesteru kyseliny 1-(trifenylmethyl)-1H-imidezol4-yl-octové

Ku suspenzi,, připravené smícháním 7,48 g (42,40 mmolů) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A; ve 200,0 ml dichlormethanu; bylo přidáno 17,70 ml triethylaminu (127,0 mmolů)/a 16,40 g (50,80 mmolů) trifenylmethylbromidu.Vznikl# reakční směs byla míchána po dobu 72,0 hodin. Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs promyta se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného*, a se 100,0 ml vody.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva za vakua odpařena*, a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití 30 až 100% ethylacetátu v hexanu, pro gradientovou eluci.

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃; 400 MHz):

4444

- 131

444 444 delta 7,35 (1H; a.); 7,31 (9H;_m.); 7,22 (6H; m.); 6,76(1H;s.); 3,68 ( 3H; s.); a 3,60 ( 2H; a.); ppm.

Stupeň C

Příprava methylesteru kyseliny 2-/1-(naft-2-y1-methyl)-1H-imidezol-5-yl) -octové

Ku roztoku,, připraveném rozpuštěním 4,36 g (11,4 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; ve 70,0 ml acetonitrilu, byl přidán 2-(broramethyl)naftalenj. a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 55,0^ο0_;· po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti *, a výsledná,bíle zbarvená sraženina, byla izolována filtrací. Získaný filtrát byl zahuštěn na objem 30,0 ml*, a poté byl zahříván na teplotu 55°C po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; poté zfiltrována; a výsledná,, bíle zbarvená sraženina, byla izolována filtrací. Filtrát byl poté zahuštěn na objem 10,0 ml, a následně byl zahříván při teplotě 55,O°C po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs opět ochlazena na teplotu místnosti,* a zředěna s 25,0 ml ethylacetátu. Výsledná sraženina byla izolována filtrací, a spojena se 2 předcházejícími sraženinami,· ve 100,0 ml methanolu; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 30 minut.

Po skončení výše uvedené operace bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno,a zbylý zbytek byl vytřepán mezi 200,0 ml dichlormethanu;. a 100,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sorného. pa oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva za vakua zahuštěna do sucha; a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií( směs 0-6% methanol/dichlormethan);jako gradientově eluční činidlo).

• ·

- 132 Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃; 400 MHz):

delta 7,82 (2H; m.); 7,75 ( 1H; m.)J 7,70 ( 1H; s.); 7,49(3H; m.); 7,20 ( ih; d.; j = 8,40 Hz); 7,06 ( ih; ₃.); 5,32 ( 2h; s.); 3,57 ( 3Η; S.); a 3,49 ( 2Η; 3.); ppm.

Stupeň B

Příprava kyseliny 2-/1-(naft-2-yl-methyl)-1H-imidazol-5-yl/octové» hydrochloridu

V předcházejícím, výše popsaném Stupni C;získaný 2-/1( naft-2-yl-methyl)-1H-imidazol-5-yl/-octové kyseliny,methylester; (.0,92 gj 3,28 mmolu), byl rozpuštěn v 50,0 ml 2,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a vzniklý roztok byl zahříván při teplotě 55,O°C po dobu 3,0 hodin.

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs zahuštěna ve vakuu do’ sucha*, a byla zísána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CE₃0DJ400 MHz):

delta 8,92 (1H; s.)J 7,94 (1H; d.; J = 8,60 Hz); 7,88 ( 2H; m.); 7,83 ( ih; a.); 7,54 ( 3h; m.); 7,43 ( ih; d.; j = 14,00: Hz ); 5,60 ( 2H; 8.); a 3,82 (2H; 3.); ppm.

Stupeň E ·· ····

- 133

Příprava 2(S) -butyl-1-/(1-(naft-2-y1-methyl)-1H-imida z ol- 5yl)-acetyl/-4-(1-naftoyl)-piperazinu.dihydrochloridu

Ku směsi, připravené smícháním 100,0 mg (0,330 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D; 100,0 mg 3(S)-butyl-l-naftoylpiperazinu.hydrochloridu ( 0,300 mmolu); a 54,0 mg ( 0,33 mmolu) 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onu (HOOBT); ve 2,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 63,0 mg ( 0,33 mmolu)1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethy1karbodiimidu.hydrochloridu (EDC); a 161,0 ^ui; 1,16 mmolu) triethylaminu; a výsledná reakční směsné formě suspenze^ byla míchána po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše uvedené operace, byl ku směsi přidán nasy cený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (7,0 ml); a výsled ná sraženina byla odfiltrována.Pevný materiál byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu; a vzniklý roztofe byl promyt s 25,0 ml vody, a 20,0 ml solanlqy. Po odpaření rozpouštědla za~vakua, byl získaný zbytek přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii ( chromatografie A); 8 po následné lyofiliza ci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR (CD.C1₃;4OO MHz ):

delta 8,98 ( 1Η>.)’, 8,03 - 7,27 O5H; m.); 5,69 -5,50 (2Η>.); 4,79 - 4,34 ( 2H; m.); 4,15 - 2,50 ( 7H; m.); 1,80 - 0,20 (9H; m.)J ppm.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃₅H₃₅N^O₂. HCI.0,65 H^O :

Vypočteno : C 67,30; H 6,16; N 8,97 %

Nalezeno : C 67,25; H 6,16; N 9,15 %

Hmotnostní spektroskopie-FAB:

Hmotnostní kalkulace vypočtená pro sloučeninu vzorce ^G35^H36^N'4°2 ^:: • · 0

0 0

134 « 0 0 • · • · • 0

000 000 • ·· 0

Vypočteno : - 545,291652 (MH⁺)

Nalezeno : = 545,292050/

Příklad. 18

Příprava 2(S)-butyl-1-/(1-naft-2-yl-methyl)-1H-imidazol-5-yl)ethyl/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. difluoracetátu

Stupeň A

Příprava N-methy 1-N-methoxy-2-/1-(naft-2-yl-methyl)-1H-imidazol

5-yl) /-a ce tamidu (HOOBT); 5g^0 mg karbodiimidúýťEDC

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,819 mg(2,7O mmolů) hydrochloridu kyseliny 2-/1-(naf t-2-yl-me thyl )-1H-imidazol-r5yl/-octové; v 15,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno postupně 293,0 mg (3,0 mmolů) N, 0-dime thy lhydroxy laminu.hydrochloridu; 489,0 mg (3,0 mmolů) 3-hydroxy-ly2,3-benzotriazin-4(3H)-onu;

(3,0 mmolů) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl );. a 1 ,67 ml ( 12,0 mmolů) triethylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a po skončení uvedené operace bylo přidáno ku směsi 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného;, a 30,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána 2 x se 50,0 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty s 50,0 ml solanky;, a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi 2-4%ního methanolu v dichlormethanu, jako gradientového elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenins,ve formě látky olejovitého charakteru.

- 135 ·· «·Μ • ·· ·· ¹H-OTR (CDC1₃;4OO MHz):

delta 7,80 (2HJ m.)J 7,74 (1HJ m.); 7,56 (IH; a.); 7,47 (3H; rn.); 7,22 (ih; d.; j = s,óo Hz); 6,97 (ih; _s.); 5,37 (2h; s.); 3,58 (2H; 3.); 3,51 (3Η; 3.); a 3,12 (3Η; 3.); ppm.

Stupeň B:

Příprava 2-/1-(naft-2-yl-methyl)-(1H-imidazol-5-yl)-acetaldehydu

Ku suspenzi 40,80 mg (1,07 mmolu) tetrahydrohlinitanu lithného; v 5,0 ml tetrahydrofuranu; vychlazené chladící lázní ze směsi pevného oxidu uhličitého a acetonUyna teplotu minus 45,O°C; byl přidán pomocí přívodní trubičky roztok 243,0 mg ( 0,895 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A* v 5,0 ml tetrahydrofuranu/takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela nižší než-35,O°C.

Po skončení výše zmíněné operace, byla směs vytemperována na teplotu +5°C; a poté znovu ochlazena na teplotu minus 35,O°C. Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 272,0 mg hydrogensíranu draselného v 1,0 ml vody, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; a poté byla zfiltrována přes oxid křemičitý. Filtrační koláč oxidu křemičitého byl promyt s 25,0 ml ethylacetátu; a spojené filtráty byly promyty s 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,’ a poté ještě s 10,0 ml vody.

Po oddálení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým; a po zfiltrování byla odpařena.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čiré látky, olejovítého charakteru.

¹H-NMR (CDC1₃; 400 MHz):

delta 9,50· (1H; t.‘, 2Hz); 7,85 - 7,70 (3H; m.); 7,64 (1H; s.);

136 ·· · ··· ·

·· 0000 • · · ··· ·

0 0· 0 • 0 ·

7,53 - 7,40) (3Η; m.)J 7,16 (1Η; d.; J = 12,0 Hz); 7,06(,m; s.); 5,20) ( 2H; a.); a 3,53 ( 2H; m); ppm.

tupen C

Příprava 2(S)-butyl-1-/(1-naft-5-y 1-methy1) -1 H-i mi d a z o 1- 5 -y 1) ethy1/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. ditrifluoracetátu

Ku směsi, připravené smícháním 58,40 mg(O,232 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; a 3(S)-butyl-1-naftoylpiperezinu.hydrochloridu(96,50 mg; 0,279 mmolu); v 10,0 ml 1,2-dichlorethanu; 8 5,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 250,0 mg 3$ molekulového síta; a 236,50 mg (1,12 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté byla zfiltrována.Získaný filtrát byl na ředěn se 100,0 ml dichlormethanu; a promyt s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatým;zfiltrována*, a za vakua byla odpařena.

Zbytek byl přečištěn nejprve urychlenou chromatografií,za použití směsi 2-5%ního methanolu v dichlormethanu*, a náslcíně preparativní/vysokovýkonnou kapalinovou chr^omatografií( Chromatografie A).

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR (CD-jOD; 400 MHz):

Hmotnostní spektroskopie-FAB( s vysokou rozlišovací schopností) Exaktní hmotnostní kalkulace vypočtená pro sloučeninu vzorce

137

Vypočteno

Nalezeno

531,312387 LMH⁺) 531,313011;

Příklad 19

Stupen A

Příprava N-terc.-butyloxykarbonyl-0-benzylserin-(N-methoxy)me thylamidu

Ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu^bylo v atmosféře argonu rozpuštěno 5,0 g (16,90 mmolu; (Bachem),'N-terc.-butyloxykarbonyl-O-benzylserxnu; a 2,29 g ( 16,90 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu (HOBT).

Ku vzniklé reakční směsi bylo přidáno 1,98 g (20,30 mmolu) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu; a poté, při teplotě O^oC; 3,56 g ( 18,60 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyIkar· bodiimidu.hydrochloridu.Poté bylo pH směsi upraveno přídavkem 4,50 ml 4-methylmorfolinu na pH 7,0; a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a po skončení této operace byla naředěna s ethylacetátem; a nalita do 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

řečnátým_y a za vakua byla odpařeny.

Získaná, slabě žlutě zbarvená sloučenina, byla dále zpracována sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi ♦· ·· ·· · · 00 « • 0 0 · 0 0 0 • *· · *00000 • · · 0 0 ·

- 138 - ..............’ · hexan. : ethylacetát ( 2 :. 1 ).

Byla získána žádaná* v nadpise uvedená sloučenina,ve formě látky olejovité konzistence.

Rf - 0,45^( oxid křemičitýjhexan : ethylacetát( 1 : 1 ).

Stupeň B

Příprava N-terc.-butyloxykarbony1-0-benzylserinaldehydu.

Amid;(5,70 gj 16,90 mmolu); získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A; ve 20,0 ml vysušeného etheru, byl přidán při teplotě minus 5O'|O°c; pa kapkách; ku suspenzi,připravené z 0,705 g (18,50 mmolu) tetrahydrohlinitanu lithného, v 80,0 ml etheru. Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs míchána při teplotě 0°C po dobu 45,0 minut; a poté byla opět ochlazena na teplotu minus 50°C; a byl k ní pomalu přidán roztok, připravený rozpuštěním 4,0 g hydrogensíranu draselného v 11,0 ml vody.

Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; zfiltrována přes oxid křemičitý; a poté by la intenzivně,, postupně promyta s 10%ním roztokem kyseliny citrónové; nasyceným vodným roztokem hvdrohenuhličitanu sodného’, a solankou; a následně byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence, která byla jako taková použita přímo v následujícím Stupni C.

Rf = 0,58; (oxid křemičitýjhexan : ethylacetát (2:1)

- 139 • * ·· ···· β · · · ·

Stupeň C

Příprava 1 -(2(R)-N-terc.-butyloxykarbonyl-amino-3-benzyloxypropy1)-2S)-buty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,70 g(574 mmolu) piperazinu.hydrochloridu; získaného v rámci Příkladu 1; Stupeň S, popsaného výše; ve 25,0 ml dichlormethanu; a upraveye^· ným pHjftriethylaminem) na pH 6,0; bylo přidáno nejprve čerstvě rozmělněné, a aktivované 4$ molekulové síto; a poté 4,85 g(22,9O mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.K'této reakční směsi byl přidán po kapkách; během 20 minut; a při teplotě 0°c; roztok , připravený rozpuštěním 2,08 g (747 mmolu) aldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Β» ve 20,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, poté byla zfiltrována pres oxid křemičitý; neředěna s ethylacetátem; a intenzivně, a postupně byla promyta s vodou; roztokem hydrogensíranu draselného; roztokem hydrogenuhličitanu· isodného,’a nakonec se solankou. Se síranem hořečnatým vysušený roztok byl poté odpařen za vakua.

Byla získána slSbe žlutě zbarvená látka^olejoviéě konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií na silkagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát (1 : 1), jako elučního činidla.

Syla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky pěnovitého charakteru.

Rf - 0,15;(oxid křemičitý; hexan : ethylacetát( 2:1)

Stupeň H

Příprava 1-(2(R)-N-BOC-amino-3-hydroxy-propyl)-2-(S)-butyl-4 (1-naftoyl)-piperazinu

-140 • · · · • · · · A · • ♦ A • · · · · b

L., Směs:,,, připravená rozpuštěním 700,0 mg (1,25 mmolu) benzy letheru,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C* ve 20,0 ml methanolu; a přidáním 150,0 yul kyseliny octové; a poté 2O%ního hydroxidu palladnatého^ na 500,0 mg aktivního uhlí; byla hydrogenována při tlaku 344,75 KPa po dobu 16,0 hodin.

Po filtraci přes oxid křemičitý, byloirnznouš^ědlo odstraněno; a zbylý zbytek byl chromatografován na silikagelu^ zá použití směsi ethylacetát : hexan (1 :· 1); a poté ještě směsí 5%ního methanolu v ethylacetátu; jako elučních činidel.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence.

Stupen E

Příprava 1-(2(R)-amino-3-hydroxy-propy1-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl) piperazinu. bis-trifluoracetátové sole

Roztok, připravený rozpuštěním N-BOC-aminuj·(140 mg); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D; v 10,0 ml ethylacetátu, byl probubláván plynným chlorovodíkem až do nasycení roztoku. Po 5,0 minutách byl roztok probublán s argonem;, a rozpouštědlo bylo odstraněno. Pevný zbytek byl přečištěn preparativní; vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií( sloupec C-18; směs vody a methylkyanidu s 0,1% kyseliny trifluoroctové; gradient).

Vodný roztok byl vymražen 8 lyofilizován', a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána ve formě hygroskopické, práškovíté látky.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m/z) = 370; (M+1)

141 %

%

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C22^H32^W3°2* TFA( kys.trifluoroctové)·

Vypočteno : Nalezeno :

50,31; H 5,27; N 6,59 0 50,28; H 5,49; N 6,70

Příklad 20

Příprava 1-(2(R)-amino-4-hydroxybutyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl) piperazinu. bis-hydrochloridové sole

Pro přípravu v nadpise uvedené, žádané* sloučeniny, byl použit analogický postup, popsaný výše v rámci Příkladu 19J Stupně A až E; s tím rozdílem, že jako výchozí materiál byl použit N-B0C-0-benzylhomo§i£in^a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bis-hydrochloridové sole.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m/z) = 384;(M+1)

Analytické hodnobení sloučeniny dle vzorce ^C23^H33^N3^Q2· ¹’^{5 HC1 :}Vypočteno : C 54,04;.

Nalezeno : C 53,95;

H 7,20; N 8,22 % H 7,23; N 8,50 %

Příklad 21

Příprava 1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfeny1)-propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)-piperazinu. bis-trifluoracetátové sole

142

Stupeň A

Příprava methylesteru D,L-N-BOC-ortho-tyrosinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ve formě krystalické pevné látky, ve dvou stupních ((BOC)^uhličitan draselný; ve směsi tetrahydrofuranu a vody; a následně za použití diazomethanu v ethylacetátu;z D,L-orthotyrosinu ( Sigma).

Stupeň B

Příprava 3- (2-hydroxyf enyl)-2- (N-terc. -butyloxykarbonyl (BOC) amino)-propanolu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,34 g (4,54 mmolů) esteru, získanému v předcházejícím, výše popsaném Stupni AJ ve 20,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno po částech a při teplotě 0°C;400,0 mg ( 10,50 mmolů)}tetrahydrohlinitanu lithného.

Po 4,0 hodinách, kdy byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti, bylo ku směsi přidáno po kapkách 0,40 ml vody;, a poté 0,40 ml 1N roztoku hydroxidu sodného; a poté ještě dalších 1,20 ml vody.

kašovitá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté byla zfiltrována přes oxid křemičitý; a propláchnuta s tetrahydrofuranem. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatograf ován na silikagelu*, za použití směsi hexan : ethylacetát ( 1 : 1); jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě pevné látky.

Rf = 0,45; (oxid křemičitýjhexan : ethylacetát( 1 : 1).

143 · · ······ • · · · · 4» · • · · · · ·

Stupen C

Příprava 3-(2-benzyloxyfenyl)-2-(N-terc.-butyloxykarbonyl(BOC)amino)-propenolu

Směs, připravená smícháním 280,0 mg( 1,05 mmolu) alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Bj 150,0 /ul benzylbromidu (1,26 mmolu); a 513,0 mg (1,57 mmolu) uhličitanu česného*, v 10,0 ml dimethylformamidu, byla míchána v atmosféře argonu*, při teplotě místnosti; po dobu 16,0 hodin.

Poté byla reekční směs nelita do vody,* a vy třepána 2x s ethylacetátem; promyta s vodou a poté solankou; vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.

Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl přečištěn chromatografií ns silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát ( 2 : 1),’ jako elučního činidla.

Rf = 0,36;( oxid křemičitýjhexan : ethyíacetát(2 : 1 ).

Stupeň D

Příprava 3-(2-benzyloxyfenyl)-2-(N-BOC-amino)-propanolu

Ku směsi, připravené smícháním 280,0 mg(0,78 mmolu) alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně CJ ve 3,0 ml dimethylsulfoxidu; 3,0 ml dichlormethanu; a 0,55 ml triethylaminu, bylo přidáno v atmosféře argonu, při teplotě místnosti’, 500,0 mg(3,14 mmolu) komplexu pyridin-oxid sírový; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.Poté byla směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliči144 φ · · • · · · • t • · » tanu sodného; poté byla 2x vytřepána s-ethylacetátem; promytá s vodou;a následně se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým,, byla za vakua zahuštěna.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for mě látky olejovité konzistence; a v následujícím Stupni E; byla použita jako taková.

Rf = 0,41;(oxid křemičitý; hexan : ethylacetát( 4:1).

Stupeň E

Příprava 1-(2-N-EOC-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)-propyl)-2(S)butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu

Aldehyd, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D; a piperazin.hydrochlorid; získaný v rámci Příkladu 1; Stupeň E; popsaného výše, byly zkuplovány reduktivní alkyla cí, za použití postupu, popseného v rámci Příkladu 19; Stupeň C. Přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, za pou žití směsi hexan : ethylacetát (3 : 2), jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě směsi diast^oisomerů (1:1).

Rf = 0,51 a 0,45; oxid křemičitý; hexan : ethylacetát;

(1:1)

Stupen P

Příprava 1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)-propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)-piperazinu. bis-trifluoracetátové sole

Roztok, připravený rozpuštěním 70,0 mg N-BOC-aminu, zís- 145

* κ

9 9 kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně EJ v 15,0 ml ethylacetátu, byl probubláván až do nasycení plynným chlorovodíkem. Po 15,0 minutách byla reakční směs probublána s argonem;, a následně bylo rozpouštědlo odstraněno, až byl získán pevný zbytek, který byl přečištěn preparativní/ vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ( sloupec C-18J směs voda a methylkyanid s 0,1% kyseliny trifluoroctové; gradient).

Po lyofilizaci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky práškovitého charakteru.

Hmotnostní spekttoskopie-FAB(m/z) = 536;(M+1)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C35^H41^N3°2*· 2>20 TPA( kys.trifluoroctová).0,35 H₂0 :

Vypočteno : C 59,68; H 5,58; N 5,30 %

Nalezeno : C 59,70; H 5,60; N 5,56 %

Příklad 22

Příprava 1 - (2-amino-3- (2-hydroxy fenyl )-propyl)-2(S)-but,yl-4(1-naftoyl)-piperazinu. bis-trifluoracetátové sůl$; diastereoisomer A'

Stupeň A

Příprava 1-(2-N-BOC-amino-3-(2-hydroxyfenyl)-propyl)-2(S)buty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu

Směs, připravená smícháním 290,0 mg (0,50 mmolů) 1-(24NB0C-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)-propyl)-2(S)-buty1-4-(1-naftoyl)- 146

• ·· « piperazinu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 19J Stupeň E; 6Q,0 ^ul (1,0 mmolů); kyseliny octové; a 20%ního hydroxidu palladhatého na aktivním uhlí ( 400,0 mg); ve 20,0 ml methanolu, byla hydrogenována při tlaku 461,97 KPa; po dobu 5,0 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý; a po odpaření rozpouštědla byla získána látka olejovité konzistence,: která při chromatografi na tenké vrstvě za použití oxidu křemičitého, vykazovala 2 dobře rozlišitelné skvrny,.

Sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát r hexan (1 : 1), byl získán :

a) Diastereoisomer A; v nadpise uvedené sloučeniny:

Rf = 0,49;( oxid křemičitý; hexan : ethylacetát(1 : 1);

b) Diastereoisomer BJv nadpise uvedené sloučeniny:

Rf = 0,35; (oxid křemičitý; hexan : ethylacetát(1 : 1);

Stupeň B

Příprva 1-(2-amino-3-(2-hydroxyfenyl)-propyl)-2(S)-butyl-4(1-naftoyl)-piperazinu. bis-trifluoracetátové sole) diastereoisomer A

Diastereoisomer AJ N-BOC-aminu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A; byl zbaven chrátoící skupiny probubláváním plynného chlorovodíku -v ethylacetátu. Po odstranění rozpouštědla byla provedena preparativní,vysokovýkonná -.kapalinová chromatografie ( sloupec C-18; směs voda a methylkyanid s 0,1% kyseliny trifluoroctové; gradient); a po následné lyofilizaci byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě látky práškovitého charakteru.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m/z) = 466,0; (M+1)

- 147 * · ttn ······· Μ

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G28^H35^N3°2· ² ( K/3.trifluoroctová)^:

Vypočteno : Nalezeno :

C 57,05;. H 5,,54; N. 6,24 C 57,08; H 5,64; N 6,32

Příklad 23

Příprava 1 -/3-(4-imidazolyl )-prop.yl/-2 (S)-buty 1-4-( 1-naf toyl)piperazinu. bis-trifluoracetátové sole

Stupeň A

Příprava ethy1-3-(4-imidazolyl)-propionátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ve 2 stupních z urokanové kyseliny ( Aldrich); za použití standardních chemických postupů ( esterífikace chlorovodíkem v ethanolu; a náSlraná hydrogenace s 10%ním palladiem na aktivním uhlí; v ethanolu).

¹ H-NMR (CDCl-j):

delta 1,23 (3HJ t.)J 2,65 ( 2H; t.,)*, 2,94 ( 2H; t.)J 4,15 (2h; k.); 6,si ( ih; s.); 7,56 ( ih; s.).

Stupeň B

Příprava 3-(4-imidazolyl)-propanolu

148

• · · ·· • · ··· ♦

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 120,0 g (71,40 mmolu) esteru,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AJ ve 230,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno po částech, během 30,0 minut*, a při teplotě 0°C; 2,99 g (78,6 mmolu) tetrahydr ohlini tanu Iithného.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; e po opětném ochlazení na teplotu 0°C; bylo přidáno; velmi opatrně; po kapkách 4,20 ml vody.Poté bylo přidáno po kapkách 10,60 ml 1N roztoku hydroxidu sodného; a výsledná kašovitá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.Po filtraci přes oxid křemičitý; a následném promytí filtru s ethylacetátem; bylo rozpouštědlo odstraněno.

Byla získána žádaný, v nadpise uvedená sloučenina (8,16 g); ve formě čiré látky, olejovité konzistence.

¹ Η-NMR (CL^OD):

delta 1,84 (2H;_Pentet); 2,68 ( 2HJ t.); 3,58 ( 2H; t.)J 6,88 (ih; s.); 7,80 ( ih; _a.).

S t u p e ň C

Příprava 3-(4-N-B0C-imidazolyl)-propanolu

Směs, připravená smícháním 166,0 mg(1,32 mmolu) imidazolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; (N-terc.-butyloxykarbonyluj^O (302,0 mgj 1,38 mmolu); a 190,0 mg ( 1,38 mmolu) uhličitanu draselného; byla míchána v 10,0 mg tetrahydrofuranu,po dobu 2,0 hodin.

Po filtraci reakční směsi, bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence.

·· ····

149 -	<* · ·	·· ·· ···· • · · · » · ··· ·
	• · · · · · ·	• · ·

Sf = o,17; oxid křemičitý; 5% ní methanol v chloroformu)

Výše zmíněná sloučenina byla použita v následujícím Stupni DJ jako taková.

Stupeň D

Příprava 1-/3-(4-imidazolyl)-propyl/-2(S)-buty1-4-(T-naftoyl)piperazinu. bis-trifluoracetátové sole

Ku směsi, připravené smícháním 1,32 mmolu alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně CJ rozpuštěného ve 4,0 ml dimethylsulfoxidu; 4,0 ml dichlormethanu; a 0,92 ml triethylaminu; bylo přidáno po částech celkem 600,0 mg ( 5,28 mmolu) komplexu pyridinu s oxidem sírovým.

Po třech hodinách byla vzniklá reakční směs nalita d© ethylacetátu; a poté byla vytřepána 3 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; poté se solankou, a následně byla vysušena^ a odpařena.

Byl získán příslušný aldehyd, který byl použit dále bez jakéhokoliv čištění.

Výše zmíněný aldehyd byl zkuplován s piperazinem, získaným v rámci výše popsaného Příkladu 1; Stupeň E; reduktivní alkylaci, analogickou s postupem, popsaným v rámci Příkladu 19; Stupeň c; a zpracován dále následnou sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v chloroformu. Byl získán produkt, který byl rozpuštěn v 10,0 ml ethylacetátu, nasyceného dříve plynným chlorovodíkem.

Po odstranění rozpouštědla byl zbytek přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ( sloupec C18J směs vody a methylkyanidu a 0,1% kyseliny trifluoroctové; gradient ).

ΡΌ lyofilizaci vymraženého vodného roztoku byla získána

150 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě hygroskopické, práškovíté látky.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m/z)

405,o; (M+1)

Analytické ^G25^H32^N4°*

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle 2,35 TFA. 0,4 H₂0>

C 52,48; H 5,21;

C 52,45; H 5,22;

vzorce

N 8,23 % N 8,27 %

Příklad 24

Příprava 2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-/1-(1-naftylme thyl)-imidazol-5-yl-methyl/-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4; byla v nadpise uvedená sloučenina připravena z 0,124 g (0,200 mmolu) 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifenylmethylimida zolyl)-methyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,046 g ( 0,21 mmolu) 1-brommethyl naftalenu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána pat, přečištění reverzní fází preparativní^ vysokovýkonný kapalinové chromatografie( gradientová eluce s 30 - 75% acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové; 7O%-25% 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut),’ a lyofilizaci.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m/z) = 517,O;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^c34^H36^N4°· °,°^{5 H}2°· ²»° ^::

Φ

151

C 60,55; Η 5,22; Ν 7,43 %

C 60,48; Η 5,12; Ν 7,42 % • φ φ ··· • · φ φ φφφφ φφφφ

Vypočteno

Nalezeno

Přiklaď 25

Příprava 2 (S.)-n-butyl-4- (1 -naf toyl )-1 -/1 - (2-naf ty Imethyl )imidazol-5-yl-methyl/-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4; byla připravena v nadpise uvedená sloučenina z 0,124 g( 0,200 mmolu); 2 (S)-n-buty 1-1-/5- (3-trif eny Imethy limidazolyl)-methy 1/4-0-naftoyl)-piperazinu; a z 0,046 g ( 0,21 mmolu) 2-brommethyl naftalenu.

V nadpise uvedená,.žádaná sloučenina, byla získána po přepře para tivní, čištění reverzní faziVvysokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientova eluce s 30 - 75% acetonitrilu/O,1% kyseliny trifluoroctové; 70-25% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové během/' 50 minut)#^ lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m +1)

492,o;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C34^H36^N4°· ¹’^{7 H}2°· ²’°

Vypočteno :: C 58,87; H 5,38J N 7,23

Nalezeno : C 58,90; H 4,93; N 7,13

Příklad

Příprava 2(S)-n-butyl-1-/1-(4-kyanbenzy1)-imidazol-5-yl/-4(1-naftoyl)-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

152

· · ·

0 «

0 0 0··

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4* byla připravena v nadpise uvedená sloučenina z 0,124 gJ0,200 mmolu); 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifeny lmethylimida z oly1)-me thyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,041 g ( 0,21 mmolu) 4-kyanbenzylbromidu.

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, byla získána po přečištění reverzní fází vysokovýkonné preparaí^vnj^ca^jKr^ivé chromátografie( gradientově eluce s 25¾ - 65% acetonitrilu/; 0,1% kyseliny trifluoroctové; 75%- 35% 0,1%n£v§yseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 492,OJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C31^H33^N5°· ^{0,35 H}2°· ^2,0

Vypočteno : G 57,91; H 4,96; N 9,65 %

Nalezeno :: C $7,93; H 4,91 J N 9,55 %

Příklad· 27

Příprava 2(S)-n-butyl-1-/1-(4-methoxybenzyl)-imidazol-5-ylmethyl/-4-(1-naftoyl)-piperszinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým.postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4; byla připravena v nadpise uvedená sloučenina, z 0,124 gj 0,200 mmolu),’ 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifenylmethylimidazolyl)-methyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,041 ml (0,21 mmolu) 4-methoxybenzylchloriduj za dodatečného přidání 100*0 mg jodidu draselnéhO/do reakční směsi.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po přečištění reverzní fází preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromátografie ( gradientová eluce s 5% - 95% acetonitrilu/

153 vodná

0,1% kyseliny trifluoroctová; 95% - 5% 0,1%niV^7selina trifluoroctová; během 50 minut); a lyofilizaci.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 497,O;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C-^H^N^. 1,70 H₂0, 2,0 TFA :

Vypočteno :: C 53,40J H 5,30; N 7,12

Nalezeno :: C 53,37J H 4,78; N 7,00

Příklad 28

Příprava 2(S)-n-buty1-1-/2-(3-methyl-2-butenyl)-imidazol-5-ylmethy1/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4J byla připravena v nadpise uvedená sloučenina;z 0,124 g (0,200 mmolů); 2(S)-n-buty1-1-/5-(3-trifeny lme thylimida z oly1)-me thy1/4-(1-n8ftoyl)-piperazinu; a z 0,024 ml (0,21 mmolů) 4-brom-2methyl-2-butenu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po přečištění reverzní fází preparativní/vysokov^né kapalinové chromatografie ( gradientová eluce s 5% - 95% acetonitriku/JO,1% kyseliny trifluoroctové; 95% - 5% 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizaci.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 445,o;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^c28^H36^N4°· ^{1,80 H}2°* ^{2,0 m :}

Vypočteno:; C54,5i; H 5,95; N 7,95 %

Nalezeno : 0 54,54;, H’ 5,39; N. 7,73 %

154

Příklad 29

Příprava 2(S')-n-butyl-1 -/1-(4-fluorbenzyl)-imidazol-5-ylmethy1/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4; byla připravena v nadpise uvedená sloučenina^z 0,124 gj0,200 mmolu) í 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifenyImethylimidazolyl)-me thyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,026 ml (0,21 mmolu) 4-fluorbenzylbromidu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po přečištění reverzní fází preparativní^vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientová eluce s 25% - 65% acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové; 75% - 35% 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizaci.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 485,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

G3QH33FN4O.. 3Η₂0. 2,0 TFA( kys.trifluoroctová):

Vypočteno : C 53,26; H 5,39; N 7,31 %

Nalezeno : C 53,21ζ H 4,56; N 7,08 %

Příklad 30

Příprava 2(S)-n-butyl-1-/1-(4-chlorbenzyl)-imidazol-5-ylmethy1/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 4; byla připravena v nadpise uvedená sloučenina; z 0,124 g;0,200 mmolu); 2(S)-n-huty1-1-/5-(3-trifenyIme thylimida z oly1)-me thy1/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a Z. 0,034 mg (0,21 mmolu) 4-chlorbenzylchloriduj za dodatečného přidání 100,0 mg jodidu sodného

155

Φ Φ φφφφ do reakční směsi.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána -pocpře· čištění reverzní fází preparativní/ vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientově eluce s 25% - 65% acetonitrilu /0,1% kyseliny trifluoroctové; 75% - 35% 0,1%ní kyseliny trifluoroctové;, během 50 minut ); a lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 501_r0*

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C3O^H33^C1^N4⁰· 4,80 H₂0. 2,0'TFA( kys.trifluoroctová):

Vypočteno :: C 50,07; H 5,51; N 6,87 %

Nalezeno :: C 50,10; H 4,25; N 6,48 %

Příklad 3.1

Příprava 1-/1-(4-brombenzyl)-imidazol-5-yl-methyl/-2$S)-nbuty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4J byla připravena v nadpise uvedená sloučenina;z 0,124 g;(0,200 mmolu) 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifeny lme thylimidazolyl)-methyl/4-( 1 -naftoyl)-piperazinu; a z 0,053 g ( 0,21 mmolu)/* 4-brombenzylbromidu; za dodatečného přidání 100,0 mg jodidu sodného_zdo reakční směsi.

V nadpise uvedená, žádaná sloučěnina, byla získána po přečištění reverzní fází preparativní^vysokovýkonné kapalinové chromatografie( gradientově eluce s 30% - 65% acetonitrilu/O,1% kyseliny trifluoroctové; 70,0% - 35% 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minutka lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 545,OJ

156 • · ·· ·

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ¹H^O. 2,0 TPA( kys.trifluoroctová)

Vypočteno : C 50,78;

Nalezeno : C 50,81;

H 4,81; N. 6,97 % H 4,39; N 6,88 %

Příklad. 32

Příprava 2(S)-n-buty1-4-(1-naftoyl)-1-/1-(4-trifluormethylbenzyl)-imidazol-5-yl-methyl/-piperazinu. sole kyseliny ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4, byla připravena v nadpise uvedená sloučenina^z 0,124,0 g;0,200 mmolu );2 (S) -n-buty 1-1 -/5- (3-trif eny lme thylimida zoly1) -me thyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,053 mg (0,21 mmolu) 4-trifluor me thyIbenzvlbromidu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po pře čištění reverzní fází preparativní^vysokovýkonné kapalinové chromátografie ( gradientově eluce s 30% - 65% acetonitrilu/ 0,1% kyseliny trifluoroctové; 70% - 35%)0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) =

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^3Ο^3^^ΓΝ4θ* kys. trifluoroctové):

Vypočteno : C 55,12; H 4,63; N 7,35 %

Nalezeno :: C 57,46; H' 4,98; N 7,84 %

157 • · 4 4 · ·· ·

Příklad 33

Příprava 2(S)-n-butyl-1-/1-(4-methylbenzyl)-imidazol-5-ylmethyl/-4-(1-naftoyl)-piperazinuj sole kys.ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4J byla připravena v nadpise uvedená sloučenina z 0,124 g(0,200 mmolu)ý 2(S)-n-buty1-1-/5-(3-trifenylmethylimidazoly1)-me thyl/4-(1-naftoyl)-piperazinuJ a z 0,029 ml (0,21 mmolu) 4-methylbenzylbromidu, za dodatečného přidání 100,0 mg jodidu sodného do reakční směsi.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po přečištění reverzní fází preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientově eluce s 30% - 65% acetonitrilu/ 0,1% kyseliny trifluoroctové; 70% - 35% 0,1% vodné kyseliny tri fluoroctové; během 50 minut); a lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) - 481,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

^C31^H36^Ní4^0, 2,60) ^H2°. 2,0 Vypočteno : 0 55,64;	TFA( kys.trifluoroctová):
H 5,76;	N 7,42	%
Nalezeno : C 55,61;	H 5,09;	N 7,43	%

Příklad 34

Příprava 2(S)-n-buty1-1-/1-(3-me thylbenzy1)-imidazol-5-ylmethyl/-4-(1-naftoyl)-piperazinu. sole kys.ditrifluoroctové

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 4;

byla připravena v nadpise uvedená sloučenina z 0,124,0 g(0,200

158 ·· ···· • · 9 9 9 9 9 • 99 · ······ • · · · · · ··· ··· ··· 9999 99 9 mmolu)2(S)-n-butyl-1 -/5-(3-trifenylmethylimidazoyl)-methyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,029 ml ( 0,21 mmolu) 3-methy1benzylbromidu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po pře čištění reverzní fází preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientová eluce 25% - 65% acetonitrilu/O,1% kyseliny trifluoroctové; 75% - 35% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1)

481,o;

Analytické ^C31^36^4°*

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle vzorce 2,0 TFA .(/kys, trif luoroctová):

C 67,26; H 6,92*, N 10,12 C 69,60; H 6,98; N 10,51

Příklad 35

Příprava 1-/1-(4-fenylbenzyl)-imidazol-5-yl-methyl/-2(S)-nbuty1-4-(1-naftoyl)-piperazinu. sole kys.ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4J byla připravena v nadpise uvedená sloučenina z 0,124 gj (0,200' mmolu) 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifeny lmethylimidazolyl)-methyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,029 ml ( 0,21 mmolu) 4-fenylbenzylbromidu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po přečištění reverzní fází preparativníyvysokovýkonné kapalinové chromátografie ( gradientová eluce s 30% - 65% acetonitrilu/ 0,1%ní kyselina trifluoroctová; 70% - 35% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizací.

444

159

4444

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1)

543,o;

Analytické ^C36^H38^N4°·

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle vzorce

4,95 ^0. 2,0 TFA ( kys.trifluoroctová ):

C 55,87*, H 5,85*, N 6,52 %

C 55,55; H 4,58; N 6,23 %

Příklad 36

Příprava 2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-/1-(2-feny lethyl)-imidazol-5-yl-methyl/-piperazinu. sole kys.ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4; byla připravena v nadpise uvedená sloučenina z 0,124 g(0,200 mmolu) 2(S)-n-butyl-1-/5-(3-trifenylmethylimidazolyl)-methyl/4-(1-naftoyl)-piperazinu; a z 0,029 ml (0,21 mmolu) 2-fenylethylbromidu; za dodatečného přidání 120,0 mg jodidu sodného do reakční směsi; 8 zahříváním směsi za refluxu pod zpětným chladičemjpo dobu 12,0 hodin.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po pře čištění reverzní fází preparativní,vyaokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientově eluce se 30% - 65% acetonitrilu/ 0,1% kyseliny trifluoroctové; 70% - 35% 0,1%ní vodná kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizací.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 481,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^σ36^38^Ν4θ* »20 H^O. 2,0 TFA ( kys.trifluoroctová):

Vypočteno : 53,60; H 5,96; N 7,14 %

Nalezeno : 53,54; H 4,86;. N 6,86 %

160

Příklad 37

Příprava 2(S)-n-buty1-4-(1-naftoy1)-1-/1-(4-trifluorme thoxy)imidazol-5-yl-methyl/-piperazinu. sole kys.ditrifluoroctové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4J byla připravena v nadpise uvedená sloučenina ze 0,124 g;(0,200 mmolů) ’ 2 (S) -n-butyl-1 -/5- (3-trif eny lme thy limida z oly 1) -me thyl/4-(l-naftoyl)-piperszinu; a z 0,032 ml (0,21 mmolů); 4-trifluor methoxybenzylbromiduj za dodatečného přidání 120,0 mg jodidu sodného do reakční směsi; a zahříváním směsi za refluxu pod: zpětným chladičem;po dobu 12,0 hodin.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána po pře čištění reverzní fází preparativní_; vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( gradientová eluce s 35% - 70% acetonitrilu/ 0,1% kyseliny trifluoroctové; 65% - 30% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut); a lyofilizaci.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 551,O;

Analytické hodnocení sliučeniny dle vzorce ^C31^H33^F3^N4^Q2* ^H2°* ²»°° kys.trifluoroctové):

Vypočteno : C 49,42J H 5,09; N 6,59 %

Nalezeno : C 48,95£ Η 4,06; N 6,26 %

Příklad 38

Příprava 1- £/1-(4-kyanbenzyl)-1H-imidazol-5-yl/-acetylj 2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-piperazinu. trifluoracetátu

161

Stupeň A

Příprava methylesteru kyseliny 1H-imidazol-4-octové. hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 4,00 g(24,6O mmolu); hydrochlorxdu kyseliny 1H-imidazol-4-octové; ve 100,0 ml methanolu; byl nasycen s plynným chlorovodíkem; a vzniklá reakční směs byla ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po odpaření rozpouštědla za vakua, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CDCl^J 400 MHz):

delta 8,85( ÍHJ s.)J 7,45 (1H; s.); 3,89 (2HJ s.)J a 3,75<3K; s«) J ppm.

Stupen B

Příprava methylesteru kyseliny 1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol4-yl- octové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 24,85 g (0,141 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AJ ve 115,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 57,20 ml (0,412 molu) triethylaminuj a 55,30 g( 0,171 mmolu) trifenylmethylbromiduj a vzniklá suspenze byla míchána po dobu 24,0 hodin.

Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs neředěna s 1,0 litrem ethylacetátu; a s 350,0 ml vody.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s 350,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného;poté

- 162 byla vysušena se síranem sodným; a následně byla za vakua odpařena. Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii na oxidu křeničitém', za použití 0 - 100% ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla, pro gradientovou eluci.

Byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CDCl^; 400 MHz):

delta 7,35 (1H; s.); 7,31 (9H$ m.); 7,22 (6H; m.); 6,76 (1HJ s.); 3,68 (3H; s.); a 3,60 (2H; s.); ppm.

Stupeň C

Přípravs methylesteru kyseliny /1-(4-kyanbenzyl)-1H-imidazol· 5-yl/-octové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,00 g(20,90 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; v 70,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 4,10 g(20,92 mmolu) brom-p-toluonitrilu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 55,0°Cjpo dobu 3,0 hodin.

Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs ochla zen8 na teplotu místnosti; a výslědná imidazoliová sůl( bíle zbarvená sraženina)/ byla izolována pomocí filtrace.Získaný filtrát byl zahříván při teplotě 55,O°C po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a za vakua byla odpeřena.Ku zbytku bylo přidáno 70,0 ml ethylacetátu; a výsledná, bíle zbarvená sraženina, byla izolována filtrací. Vysrážená imidazoliová sůl byla spojena, nasuspendována do 100,0 ml methanolu*, a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičemjpo dobu 30,0 minut.

Po skončení této operace, bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno', a výsledný zbytek byl nasuspendován do 75,0

163 ml ethylacetátuj a pevná 3ložka byla izolována filtrací; a promytá s ethylacetátem. Poté byla pevná aložka zpracována a 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a se 300,0 ml dichlormethanu; a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Po oddělení byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a za vakua byla odpařena.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃; 400 MHz):

delta 7,65 (1H; d.J J = 8,0 Hz); 7,53 ÚH; a.); 7,15 (1H; a.; u = 8,00 Hz); 7,04 (ih; s.); 5,24 (2H; s.); 3,62 (3h; _a.); a 3,45 (2H; s.); ppm.

Stupeň D

Příprava /1-(4-kyanbenzyl)-1H-imidazol-5-yl/-octové kyseliny

Směs, připravená smícháním 4,44 g( 17,40 mmolu) methylesteru kyseliny /1-(4-kyanbenzyl)-1H-imidazol-5-yl/-octové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C; ve 100,0 ml tetrahydrofuranu; a 17,40 ml ( 17,40 mmolu) hydroxidu lithného; byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté byl ku reakční směsi přidán 1N roztok kyseliny chlorovodíkové; a tetrahydrofuran byl z reakční směsi zá<vakua odstraněn,

Vodný roztok byl lyofilizován; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, obsahující chlorid lithný, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR (CD₃OD; 400 MHz):

164

delta 8,,22 (1H; s.)J 7,74 (1HJ d.J J = 8,40 Hz); 7,36 (IHJd.; J = 8,40 Hz); 7,15 ( 1H; s.); 5,43 (2H; s.); a 3,49 (2H; a.); ppm.

Stupeň E

Příprava 1- £/1-(4-kyanbenzyl)-1H-imidazol-5-yl/-acetylJ -2(Sjn-buty1-4-(1-naftoy1)-pi pera zinu. trifluora ce tátu

Ku směsi, připravené smícháním 100,0 mg (0,35 mmolu) kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D; 117,0 mg (0,35 mmolu) hydrochloridové sole aminu; získaného v rámci Příkladu (?); Stupeň (?); 58,0 mg (0,35 mmolu 3hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3)-onu( HOOBT); a 0,123 ml(0,88 mmolu) triethylaminu; ve 2,0 ml diemthylformamiduj bylo přidáno 75,0 mg (0,38 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCl.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a po neředění s ethylacetátem, byla organická vrstva promytá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou; a po vysušení se síranem sodným, byla za vakua odpařena.

Zbytek byl přečištěn preparativní, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ( C-18; směs 95 : 5,0 až 5 : 95 vody: methylkyanid; obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové; gradientově eluce)r

Po lyofilizací spojených frakcí byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky. ¹H-NM'R (CD₃QD; 400MHz ):

delta 9,00 - 8,90 (1HJ m.); 8,05 - 7,94 (2H; m.); 7,94 - 7,40 (10H; m.); 5,60 - 5,40 ( 2H; m.); 5,00 - 2,80 (9h; m.); 1,90

-1,15 (4H; m.); a 1,05 - 0,40 (5H; m.); ppm.

- 165

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

^C32^H33^N5°2‘	1,40 TFA. 0,55	H₂0 :
Vypočteno :	60,65; H	5,19;	N	10,16
Nalezeno :	60,66; H	5,17;	N	10,06

% %

Příklad 39

Příprava 5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimethylfenyl)-4-(4-imidazolylmethyl)-piperazin-2-onu. sole kys.ditrifluoroctové

Stupen A

Příprava N-me thoxy-N-me thyl-2(S)-(terč,-but oxy karbonylamino) hexanamidu

Směs, připravená smícháním 24,60 g (0,106 molu) kyseliny 2(S)-(terc.-butoxykarbonylamino)-hexanové; 15,50 g(0,15 molu) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu; 22,30 g( 0,117 molu) “(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu (EDC.HCI); a 14,30 g (0,106 molu) 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu (HOBT); byla míchána ve 300,0 ml vysušeného, odplyněného dimethylformamidu^v atmosféře dusíku;, při těpolotě 20,0°C.

K této reakční směsi byl přidán N-methylmorfolin; a pH směsi bylo tím upraveno na pH 7,0. Poté byla směs míchána přes noc; dimethylformamid byl za vysokého vakua oddestilován; a získaný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát; a 2%ní roztok hydrogensíranu draselného. Bo oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; s vodou;a nasyceným roztokem solanky J a následně byla vysušene se síranem hořečnatým.

166

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

S t u p e ň B

Příprava 2(S)-(terc.-butoxykarbonylamino )-’nexanalu

Ku mechanicky míchané suspenzi 5,0 g( 0,131 molu) tetrahydrohlinitsnu lithného; ve 250,0 ml etheru; a vychlazené v atmosféře dusíku na teplotu minus 45,0°C; byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 28,30 g ( 0,103 molu) produktu,-získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a; ve 125,0 ml etheru, přičemž teplota reakční směsi byla udržována nižší jak minus 35°C.

Po dokončení výše zmíněné operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu 5°C; a poté byla znovu ochlazena na teplotu minus 45,O°C.Poté byl ku směsi pomalu přidán roztok, připravený rozpuštěním 27,3 g( 0,200 molu) hydrogensíranu draselného ve vodě, přičemž se teplota reakční směsi udržovala na teplotě nižší, než minus 5°C. Po tomto smíchání, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý; ether byl odpařen, a zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát)a 2%ní vodný roztok hydrogensíranu draselného.

Po prpmytí ( organické vrstvy) s nasyceným roztokem solanky; vysušení se síranem hořečnatým)a odstranění rozpouštědlá, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupen C

167

Příprava N- (2,3-dime thy lf eny 1)-2(S)-(terc. -butoxykarbony1amino) -hexanaminu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,32 ml(68,30 mmolů)

2,3-dimethylanilinu, v atmosféře dusíku, v dichlorethanu,byla za účelem úpravy pH na hodnotu pH 5,0; přidána kyselina octová*, a k této reakční směsi bylo přidáno 17,20 g(80,80 mmolů) triacetoxytetrahydroboritanu sodného; a 4,0 g rozmělněného molekulového síta.

Ku vzniklé reakční směsi byl poté pomalu přidán,po kapkách, a při teplotě 20,0°C; roztok,připravený rozpuštěním 13,30 g ( 62,10 mmolů) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; ve 80,0 ml dichlorethanu.

Tato reakční směs byla poté míchána přes noc; a poté byla smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pp oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem solanky; a následně byla vysušena se síranem hořečnatým.

Po krystalizací z hexanu, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň D

Příprava 4-terc.-butoxykarbonyl-5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimethylfenyl)-piperazinu-2-onu

Roztok, připravený rozpuštěním 8,50 g(26,5O mmolů) produk· tu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c; ve 250,0 ml ethylacetátu, byl intenzivně míchán při teplotě 0°C se 150,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K této reakční směsi bylo poté přidáno 2,33 ml ( 29,10 mmolů) chloranétylchloriduj a směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 1,0 hodiny.

- 168

Po oddělení organické a vodné fáze, byla ethylacetátová vrstva promyta s nasyceným roztokem solanky; a vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl rozpuštěn ve 300,0 ml dimethylformamidu; a vzniklý roztok byl v 8tmosfeře dusíku ochlazen na teplotu 0°C. Poté bylo|cu reakční směsi přidáno 1,79 g hydridu sodného ( 60%ní disperze v oleji; 44,90 mmolů) po částech tak, aby byl zachován stále mírný vývoj vodíku. Po 30,0 minutách bylo přidáno dalších 0,80 g hydridu sodného; a reakční směs byla míchána dalších 30,0 minut, a poté byla rychle smíchána s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného.

Poté byl z reakční směsi oddestilován za vakua dimethylformamid; a získaný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a vodu, Po oddělení organické a vodné fáze byls organická vrstva promyta s vodou; a poté se nasyceným roztokem solanky; a vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi 20-30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina.

Stupeň E

Příprava 5(S)-n-buty1-1-(2,3-dimethyIfenyl)-4-/4-(1-trifenylme thy limi da z o ly 1) -me thy 1/-pi pera z i n- 2- onu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,570 g (1,58 mmolů) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d; v 50,0 ml ethylacetátu; byl vychlazen v atmosféře dusíku na teplotu minus 15,0°c; a poté byl po dobu 15 minut probubláván s plynným chlorovodíkem.

Poté byla reakční směs během 2,0 hodin vytemperována na teplotu 0°C; a po odstranění rozpouštědla za vakua, byla výs- 169

sledná pevná látka rozpuštěna ve 20,0 ml dichlorethanu. Ku vzniklému roztoku bylo poté přidáno 0,502 g (2,37 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného; a 0,534 g (1,58 mmolu) 1trifenylmethyl-4-imidazolyl karboxsldehydu.

Tato reakční směs byla míchána při teplotě 20,0°C přes nocj a poté byla nelita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.oddělení byla organická fáze promyta 9 nasyceným vodným roztokem 'aplsakyýaižiášlěůně byla vysušena se síranem hořečnatým.

Po chromatografií na silikagelu, za použití směsi 4%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

S t u p é ň I*

Příprava 5 (S)-n-buty 1-1-(2,3-dimethylfenyl)-4-(4-ii^idazoly 1methyl)-piperazin-2-onu. sole kys.ditrifluoroctové

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 0,233 g (0,40 mmolu) produktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E; v 6,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,254 ml triethylsilanu; a 2,0 ml kyseliny trifluoroctové.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 20,08 po dobu 2,0 hodinj byly těkavé složky za vakua odstraněny; a získaný zbytek byl vytřepán mezi hexan a směs vodg a methanolu. Vodná fáze byla injekčně aplikována na sloupec preparativní; vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a přečištěna smíšeným gradientem 15% - 60% acetonitrilu/0,1%ní kyseliny trifluoroctové; 85%-40% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut.

Po lyofilizaci byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

170 • · 0 · · 0

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 341,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C20^H28^N4^G· ^{2,G TFA} ( kysrtrifluoroctová):

Vypočteno : C 50,80; Η 5,15*, N 9,87 %

Nalezeno : C 51,31; H 5,41J N 10,11 %

Příklad 40

Příprava 5(S)-n-butyl-4-/1-(4-kyanbenzyl)-imidazol-5-yl-methyl/ _1_(2,3-dimethylfenyl)-piperazin-2-onu. sole kys.ditrifluoroctové

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 0,120 g (0,21 mmolu)

5(S)-n-butyl-1-(2,3-dime thylfenyl)-5-/4-(1-trifenylmethylimidazolyl)-methyl/-piperazinu-2-onu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného, Stupně E;z Příkladu 39; ve 10,0 ml acetonitrilu, byl přidán při teplotě 20,0°C; 4-kysnbenzylbromid ( 0,043 gj 0,22 mmolu).

Po 48 hodinách bylo rozpouštědlo za vakua z reakční směsi odstraněno; a získaný surový produkt byl rozpuštěn v 6,0 ml dichlormethanu.Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,13 ml triethylsilanu’, a 2,0 ml kyseliny trifluoroctové; a reakční směs byla míchána při teplotě 20,0oc po dobu 2,0 hodin.

Po odstranění těkavých složek ze směsi za vakua, byl zbytek vy třepán mezř/šSea vody a methanolu. Vodná fáze byla injekčně aplikována na sloupec preparativní; vysokovýkonné kapalinové chromatografie ( reverzní fáze); a přečištěna se smíšeným gradientem 30% - 60% acetonitrilu/0,1% kyseliny trifluoroctové;

70% - 40% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 50 minut,

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována po lyofilizací z roztoku směsi voda-acetonitril.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 456,o;

171 ·♦··

Analytické	hodnocení sloučeniny dle vzorce
^C28^H33^N5^0,	0,70 H₂0. 2,0	TPA ( kys.trifluoroctová):
Vypočteno :	C 55,28;	H 5,13; N 10,07	%
Nalezeno :	C 55,27;	Η 5,2O; H 10,41	%
P ř í k 1 a	d 41

Příprava 4-/1-(4-kyanbenzyl)-imidazol-5-yl-methyl/-1-(2,3-dimethylfenyl)-5(S)-(2-methoxyethyl)-piperazin-2-onu. sole kys. ditrifluoroctové

Stupeň A

Příprava N-methoxy-N-methyl-4-benzyloxy-3(S)-(terc.-butoxykarbcmylamino)-butanamidu

Analogický® postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 3$; Stupeň AJ byl za použití 0,680 g (3,55 mmolu);i-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu (EDC.HCI); dále 0,436 gj(3,23 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu. hydrátu(HOBT); a 0,473 g ( 4,85 mmolu) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu; v 50,0 ml dimethylformamidu; a při pH 7,0;konvertován 1,0 g (3,23 mmolu) kyseliny 4-benzyloxy-2(S)-(terc.-butoxykarbonylamino)-butanové kyseliny ; na v nadpise uvedenou sloučeninu.

PR dalším zpracování, byl8 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, získána ve formě čiré látky, gumovité konzistence.

Stupeň B

- 172

Příprava 4-(1-henzyloxyethyl)-2(S)-(terč.-butoxykarbonylamino)butanalu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39; Stupeň b; byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; redukcí produktu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A, tetrahydrohlinitaném lithným.

Stupen C

Příprava N-(2,3-dimethylfeny1)-4-(2-benzyloxyethyl) - 2- (S) (terč.-butoxykarbonylamino)-butanaminu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39; Stupeň B; byla připravena, za použití 0,505 ml ( 4,14 mmolu)

2,3-dimethylanilinu; 1,20 g ( 5,65 mmolu) triacetoxytetrahydřo boritanu sodného; a 1,0 g rozmělněného molekulového síta; při pH 5; ve 20,0 ml dichlorethanu, z produktu, získaného v rámci Stupně; e; v nadpise uvedená sloučenina, která byla ještě přečištěna na silikagelu, za použití směsi 15%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Stupen D.

Příprava 5(S)-(2-benzyloxyethyl)-4-terc.-butoxykarbony1-1-(2,3 dimethylfenyl)-piperazin-2-onu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z produktu, zíekaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C; postupem popsaným výše v rámci Příkladu 39; Stupeň D; za použití 0,21 ml(2,57 mmolu) chloracetylchloridu; v 60,0 ml směsi

- 173 ···· ethylacetátu;a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 : 1 )J a následnou reakcí surového produktu a 0,373 g hydridu sodného ( 60%ní disperze v oleji; 9,32 mmolu); ve 30,0 ml dimethylformamidu.

Po dalším zpracování, byl surový produkt chromatografován ηθ silikagelu, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň E

Příprava 4-terč·-butoxykarbonyl-1 — (2,3-dime thylfeny1)-5(S)(2-hydroxyethyl)-piperazin-2-onu

Ku produktu, získanému v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně DJ a rozpuštěnému ve 40,0 ml methanolu, bylo při dáno 0,160 g 1O%ního palladia na aktivním uhlí; a vzniklá reakční směs byla přes noc hydrogenována při tlaku 413,70 KPa.

Po odstranění katalyzátoru filtrací, bylo rozpouštědlo odpařeno; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň F

Příprava 4-terc,-butoxykarbonyl-1-(2,3-dimethylfenyl)-5(S)(2-methoxyethyl)-piperazin-2-onu

Roztok, připravený smícháním 0,241 g (0,688 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E; s 10,0 ml dimethylformamidu; obsahujícího 0,21 mi (3,44 mmolu) methyljodidu,byl míchán v atmosféře dusíku, při teplotě 0°C. Poté bylo k této reakční směsi přidáno 0,070 g hydridu

174 • · sodného ( disperze v oleji; 1,72 mmolu)_r a směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs smíchána s vodou; a dimethylformamid byl za vakua odstraněn. Zbytek byl vytřepán mezi .ethylacetát a vodu; a. po/Odél^ění organické a vodné fáze,, byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem solanky; a vysušena se síranem hořečnatým.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 40%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň. G.

Příprava 1-(2 _r3rdimethylfenyl)-5(S)- (2-me thoxye thyl)-4-/4-(1trifenyImethylimidazolyl)-methyl/-piperazin-2-onu

Produkty získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně FJ, t.j. 0,113 g ( 0,312 mmolu); byl konvertován na v nadpise uvedenou sloučeninyanalogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39J Stupeň EJ s tím rozdílem, že pro lnici ální sejmuti chránící skupiny bylo použito jednohodinové působení 30%ní kyseliny trifluoroctová v 10,0 ml dichlormethanu.

Poté byly z reakční směsi odstraněny za vakua těkavé složky; a zbytek byl rozpuštěn v dichlorethanu.Ku vzniklému roztoku byl přidán, za účelem dosažení pH 5,0; triethylamin, a násldně bylo ku směsi přidáno 0,100 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,468 mmolu); a 0,1164 g ( 0,343 mmolu) 1-trifenylmethyl-4-imidazolylkarboxaldehydu.Poté byla reakční směs míchána při teplotě 20,^G°C přes noc; a poté byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze byla promyta s nasyceným roztokem solanky;

a následně byla vysušena se síranem hořečnatým.

Po chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5%ního

- 175

• 4 4 • 4 · ·· ··«+ methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň H

Příprava 4-/-(4-kyanbenzyl)-imidazol-5-yl-methyl/-1-(2,3-dimethylfenyl)-5(S)-(2-methoxyethyl)-piperazin-2-onu. sole kyseliny ditrifluoroctové

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně G; získaný produkt ( 0,182,0 g; 0,312 mmolů) , byl konvertován na v nadpise uvedenou sloučeninu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 40; za použití 0,061 g (0,312 mmolů) 4kyanbenzylbromidu; v 10,0 ml acetonitrilu,* a následnou reakcí surové' imidazoliové sole s 0,13 ml triethylasilanuj a 2,0 ml kyseliny trifluoroctové; v 6,0 ml dichlormethanu.

Přečištění bylo provedeno reverzní fází preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za použití smíšeného gradientu 0% - 70% acetonitrilu/O,1% kyseliny trifluoroctové; 100% - 30% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 60,0 minut.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována po lyofilizaci z vody.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 458,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

Ο₂γΗ₃₁Ν₅Ο₂» 0,35 H₂0. 2,00 TFA( kys.trifluoroctová):

Vypočteno : 53,81J H 4,91J N 10,21 %

Nalezeno : 53,83; H 4,95; N 10,29 %

176

• · ·

Příklad 42

Příprava (S)-1-(3-chlorfeny 1)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(methansulfosyl)-ethyl/-2-piperazinonu. dihydrochloridu

Stupeň A

Příprava 1-trifenylmethy1-4-(hydroxymethyl)-imidazolu

KU roztoku, připravenému rozpuštěním 35,0 g (260,0 mmolů)

4-(hydroxymethyl)-iwidazolu.hydrochloridu; ve 250,0 ml vysušené· ho dimethylformarnidu; bylo.přidáno při teplotě místnosti 90,60 ml ( 650,0 mmolů) triethylaminu. Ku pevné, bíle zbarvené látce^ vysrážené z roztoku, bylo přidáno po kapkách 76,10 g (273,0 mmolů) chlortrifenylmethanu v 500,0 ml dimethylformarnidu.

Toto reakční směs byla míchána po dobu 20,0 hodin; a poté na Xx bylffyha ledj zfiltrována; a promyta s ledem vychlazenou vodou. Výsledný produkt byl rozmíchán ns kaši s vychlazeným dioxanem; poté byl zfiltrován; a za vaku8 byl vysušen.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která byla dostatečně čistá na to, aby mohla být použita v následujícím Stupni B.

Stupeň B

Příprava 1-trifenylmethyl-4-(aeetoxymethyl)-imidazolu

V předcházejícím, výše popseném Stupni A; připravený alkohol ( 260,0 mmolů)/byl nasuspendován do 500,0 ml pyridinu.

Ku vzniklé suspenzi bylo přidáno po kapkách 78,0 ml ( 780 φ Φ· ·· · • · • φ φφφ

177 ·· ·· • φ φ · • φ •ΦΦ «φφ mmolu) acetanhydridu; a takto připravená reakční směs byla míchána po dobu 48,0 hodin.Během této operace ae směs zhomogenizovala J a byla poté nalita do 2,0 litrů ethylacetátu. Po trojnásobném promytí směsi; s 1,0 litrem vody; a 2 x s 1,0 litrem 5%ního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou, byla směs vysušena se síranem sodným; a za vakua byla zahuštěna; a byl získán surový produkt.

Acetát byl izolován ve formě bíle zbarvené látky práškovitého charakteru, který byl dostatečně čistý, aby mohl být použit v další reakci.

Stupen C

Příprava 1-(4-kyanbenzyl)-5-(acetoxymethyl)-imidazolu*hydrobromidu

Roztok,, připravený smícháním 85,80 g ( 225,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; a 50_r10 g ( 232,0 mmolu) alfa-brom-p-tolunitrilu; v 500,0 ml ethylacetátu^ byl míchán při teplotě +60,0°C; po dobu 20,0 hodin.Během této operace se vytvořils sl3bě žlutě zbarvená sraženina.Reakční směs byla poté vytemperována na teplotu místnosti; a po zfiltrování byla získána pevná sůl imidazolitMn bromidu. Filtrát byl za vakua zahuštěn na objem 200,0 mi; a znovu zahříván při teplotě 60,0°C;po dobu 2,0 hodin. Násle&íě byl opět ochlazen na teplotu místnosti,* a opět zfiltrován.

Poté byl filtrát zahuštěn za vakua na objem 100,0 ml,* opět zahříván při teplotě 60,0°C po dobu 2,0 hodin, následně ochlazen na teplotu místnosti; a po zahuštění za vakua byle získána slabě Žlutě zbarvená, pevná látka.

Všechny získané pevné materiály byly spojeny; a rozpuštěny v 500,0 ml methanolu, a zahřátý na teplotu 60,0°C.

178 • · · 0 · 0 ·

44 4 404440

0 0 0 4 0 • 00 0·· 000 4··· ·4 4

Po 2,0 hodinách byl zmíněný roztok zahuštěn znovu za vakua* a byla získána bíle zbarvená, pevná látka, která byla mechanicky zpracována/a vyjmuta s hexanem, za účelem odstranění rozpustných složek.

Po odstranění zbytků rozpouštědel za vakua, byl získán v nadpise uvedený, žádaný hydrobromid, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, použitelné bez dalšího čištění v příštím Stupni D.

S t u p e ň D

Příprava 1-(4-kyanbenzy1)-5-(hydroxymethyl)-imidazolu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 50,40 g(150,0 mmolu) acetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C; v 1,50 litru směsi tetrahydrofuran : voda (3 : 1); bylo přidáno při teplotě 0°G;18,90 g (450,0 mmolu) hydroxidu lithného.monohydrátu.

Po uplynutí 1,0 hodiny, byla reakční směs za vakua zahuštěna, zředěna se 3,0 litry ethylacetátu; a následně byla promyta postupně s vodouj s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného;’ a se solankou. Poté byla směs vysušena se síranem sodným; zfiltrována/a za vakua byla zahuštěna.

Byl získán surový produkt v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené sypké( drolivé) pevné látky,která byla dostatečně čistá, aby mohla být použita vjpříštím Stupni^ bez dalšího čištění.

Stupen E

Příprava 1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolkarboxaldehydu

179

Ku roztoku, připravenému z 21,50 g (101 mmolu) alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně DJ v 500,0 ml dimethylsulfoxidu, bylo přidáno při teplotě místnosti 56,0 ml (402,0 mmolu) triethylaminu; a poté 40,50 g (254,0 mmolu) komplexu pyridin-oxid sírový.

Po 45,0 minutách byla takto připravená reakční směs nalita do 2,50 litru ethylacetátu; promyta 4x s 1,0 litrem vodyj a solankou; a po vysušení síranem sodným, byle zfiltrována, a za vakua zahuštěna.

Byl získán v nadpise žádaný aldehyd ve formě bíle zbarvené, práškovité látky, který byl dostatečně čistý, aby mohl být použit v dalším Stupni ( Stupeň L); bez dalšího čištění.

Stupeň E

Příprava (S)-2-(terč.-butoxykarbonylamino)-N-methoxy-N-methy14-(methy1thio)-butanamidu

Směs, připravená smícháním 30,0 g ( 0,120 molu) L-N-BOCmethioninu; 14,10 g (0,144 molu) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu; 27',70 g ( 0,144 molu) EDC.HCI( 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid.hydrochloríd)J a 19,50 g(0,144 molu) HOBT (1-hydroxybenzotriazol.hydrát); byla míchána ve 300,0 ml dimethylformamidu, při teplotě 20,0°CJv atmosféře dusíku. Poté bylo ku reakční směsi přidáno ještě více (2,30 gj 23,0 mmolu) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu, až se docílí pH v rozmezí 7,0 - 8,0.

Reakční směs se poté míchala přes noc; a dimethylformamid byl oddestilován na polovinu původního objemu za vysokého vakua, a zbytek byl vytřepán mezi ethyíacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné,fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného;

- 180a vodou; l0%ním roztokem kyseliny citrónové;vsolankou. Po vysušení se síranem sodným bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno; a byla získáha žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň G

Příprava (S)-2-(terč.-butoxykarbony lamino)-4-(methylthio)butanalu

Suspenze, připravená v 500,0 ml etheru ze 5,02 g (0,132 molu) tetrahydrohlinitanu lithného,* byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena v atmosféře dusíku na teplotu minus 50,0°c; a k této reakční směsi byl přidán během 30,0 minut roztok, připravený rozpuštěním 39,80 g ( cca 0,120 molu) produktu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně PJ ve 200,0 ml etheru, přičemž teplota reakční směsi byla udržována při nižší teplotě než minus 40,0°C.

Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu 5,0°C; a poté znovu ochlazena na minus 45,O°C.

Analysa^ provedená pomocí chromatografie na tenké vrstvě, prokázala nedostatečně proběhlou reakci.

Směs byla znovu vytemperována na teplotu 5,0°C; poté byla míchána po dobu 30,0 minut, a následně byla znovu ochlazena až na teplotu minus 50,0°C. Ku reakční směsi byl poté pomalu přidán roztok, připravený rozpuštěním 72,0 g ( 0,529 molu) hydrogensíranu draselného ve 200,0 ml vody, přičemž teplota směsi byla udržována nižší než mílius 20,0°C.

Směs byla poté vytemperována na 5°C; zfiltrována přs oxid křemičitý; a nakonec byla za vakua zahuštěna.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený aldehyd.

*

181

S t u p e a K

Příprava (S)-2-(terč.-butoxykarbonylamino)-N-(3-chlorfenyl)4-(methylthio)-butanaminu

Ku Smě s|, přípravě né. smícháním 10,30 ml (97,40 mmolu) 3chloranilinu; 23,90 g ( 97,40 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně GJ a 27,80 ml (487,0 mmolu) kyseliny octové; ve 250,0 ml dichlorethanu, bylo přidáno v atmosféře dusíku 41,30 g ( 195,0 mmolu) triacetoxytatrahydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla přes noc míchána, a poté byla smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla směs naředěns s chloroformem,* a organická fáze byla po oddělení promyta postupně s vodou; l0%ním roztokem kyseliny citrónové, a solankou; a poté byla vysušena se síranem sodným; a za vakua byla zahuštěna.

Byl získán surový produkt (34,80 g), který byl chromatogra fován na silikagelu, za použití^směsi 20%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla zíákána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň I

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)—1 — (3-chlorfeny1)-5-/2(methylthio)-ethyl/-piperazin-2-onu

Roztok, připravený rozpuštěním 22,0 g (63,80 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného,Stupně H; ve 150,0 ml ethylacetátu, byl intenzivně míchán při teplotě O°C,*se 150,0 ml nasyceného^ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Ku vzniklé reakční směsi bylo pok·kapkách přidáno 5,60 ml

- 182 (70,20 gimolu) chloracetylchloriduj a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodin.Po oddělení organické a vodné fáze, byla ethylacetátová vrstva promyta a 1Q%ním Roztokem kyseliny citrónové; a nasyceným roztokem solanky,* a následně byla vysušena se síranem sodným. Po zahuštění za vakua, byl výsledný surový produkt ( 27,60 g) rozpuštěn ve 300,0 ml dimethylformamidu; a vzniklý roztok byl v atmosféře argonu ochlazen na teplotu 0°C.

Poté byl ku výše uvedenému roztoku přidán uhličitan česný ( 63,90 gj 196,0 mmolů); a reakční směs byla míchána po dobu 2 dnů, při čemž se samovolně vytemperovala ha teplotu místnosti. Poté byla ku směsi přidána další část 10,0 g (30,0 mmolů) uhličitanu česného; a reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin. Po oddestilován dimethylformamidu za vakua, byl ánylý zbytek vytřepán mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s nasyceným roztokem solankyj a vysušena se síranem sodným.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 20 - 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň J

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyi)-1-(3-chlorfeny1)-5-/2( methansulfonyl)-ethyl/-piperazin-2-onu

PKu':raz toku, připravenému rozpuštěním 14,20 g( 37,0 mmolů) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně i; ve 300,0 ml methanolu; a vychlazenému na teplotu 0°c; byl přidán během 20 minut roztok, připravený rozpuštěním 54,90 g ( 111,0 mmolů) monoperoxyftalátu hořečnatého; ve 210,0 ml methanolu.Po odstavení chladící lázně, byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti. Pq 45,0 minutách byla směs

183 zahuštěna za vakua na polovinu svého původního objemu,’ a poté byla smíchána s 2N. roztokem thiosíranu sodného. Tato reakční směs byla poté nalita do směsi ethylacetátu a nysyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, vysušena se síranem sodným, a za vakua byla zahuštěna.

Získaný surový sulfon byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 60 - 100% ethylacetátu v hexsnu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň K

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-5-/2-(methansulf ony 1)-ethyl/· piperazin-2-onu

Ro-ztokem, připraveným rozpuštěním 1,39 g ( 3,33 mmolu) s BOC chráněného produktu, získaného v rámci předcházejícího, výáe· uvedeného Stupně JJ ve 30,0 ml ethylacetátu, byl při teplotě 0°C probublí^bezvodým, plynným chlorovodíkem. Vzniklý, nasycený roztok, byl míchán po dobu 35,0 minut; a poté byl za vakua zahuštěn.Získaná hydrochloridové sůl, ve formě bíle zbarvené práškovíté látky, byla naeuspendována do ethylacetátu, a smíchána se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení byla vodná fáze vytřepána s ethylacetátem, a spojená organická směs byla promyta se solankou; vysušena se síranem sodným; zfiltrována a následně byla za vakua zahuštěna. Výsledný amin byl po zpracování s toluenem znovu zahuštěn.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, vhodná pro další použití v příštím Stupni.

Stupeň L

- 184 • · 0 · · 0 • 0 ·

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolyIme thy1/-5-/2-(me thansulfony1)-e thy l/-2-pipera zinonu. dihydrochloridu.

Ku roztoku, připraveného z 898,0 mg ( 2,83 mmolů) aminu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně K; a 897,0 m^gj( 4,25 mmolů) imidazolkarboxaldehyduj získaného v rámci výše popsaného Stupně EJ v 15,0 tni 1,2-d i chlor ethanu, bylo přidáno 1,21 g ( 5,70 mmolů) triacětoxytetrahydroboritanu sodného?'.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 23,0 hodin; a poté byla při teplotě 0°C smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla nalita do chloroformu. Vodná vrstva byla zpětně vytřepána s chloroformem; a spotjené organické extrakty byly promyty se solankou; vysušeny se síranem sodnýmj zfiltrováng; a zahuštěny za vakua.

Výsledný produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu,. za použití směsi ethylacetát : methanol*: chlorid amonný ( 95 : 5 : 0,5 - 90 : 10 : (X );jako elučního činidla; a výsledný produkt byl vyjmut do směsi ethylacetátu a methanolu; a následně byl zpracován s 2,1 ekvivalenty 1M chlorovodíkového etherového roztoku.

Po zahuštění za vakua,, byl izolován v nadpise uvedený,žádaný dihydrochlorid, ve formě bíle zbarvené_r práškovít£ látky.

Příklad 43

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-<4-kyanbenzyl)-5-imidazolyl/-5-/2-(ethansulfonyl)-ethyl/-2-piperazinonu.dihydrochloridu

Stupeň A

185

Příprava (S)-N-(terč.-butoxykarbonyl)-homoserinlaktonu

Bi roztoku, připravenému z 11,0 g ( 79,90 mmolu) (S)-homoserinlaktonu.hydrochloridu; a 19,20 g ( 88,00 mmolu) di-terc.butylpyrokarbonátuj ve 160,0 ml dichlormethanu, bylo při teplotě 0°C přidáno během 3,0 minut _;'13,9O ml dii a opropy le thy 1aminu.Vzniklá reakční aměa byla vytemperována na teplotu místnosti; a po 3,0 hodinách bylo ku směsi přidáno dalších 1,75 g ( 8,0 mmolu) di-terc.-butylpyrokarbonátuj a 0,70 ml (4,00 mmolu) diisopropylethylaminu.

Reakční směs byla poté míchána další 2,50 hodiny; a poté byla promytá s 10%ním roztokem kyseliny citrónové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou; a následně byla vysušena se síranem sodným;‘zfiltrována, a za vakua byla zahuštěna.

Výsledný materiál byl přečištěn chromatografií-na silikagelu; za použití směsi 50%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána čistá, v nadpise uvedená, žádaná sloučenins.

S t u p e ň B’

Příprava (S)-N-(terc.-butoxykarbonyl)-homoaerinlaktolu

Ku roztoku, připravenému ze 7,0 g (35,0 mmolu) laktonuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a; ve 175,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno po kapkách 72,0 ml ( 1M roztok v tetrahydrofuranu; 72,0 mmolu) diisobutylaluminiumhydridu, přičemž teplota reakční směsi byla udržována stále na teplotě nižší než minus 72,0°C. Pb 3,0 hodinách byla ku reakční směsi přidána další část, t.j. 10,0 ml ( £θ_φ0 mmolu) diisobutylaluminiumhydridu; a po uplynutí dalšívííodiny bylo přidáno dalších

186

20,0 ml ( 20,0 mmolu ) diisobutylaluminiumhydridu.

Po uplynutí další 1,0 hodiny, byla směs smíchána při teplotě minus 78,0°C s ethylacetátem; a následně s nasyceným vodným roztokem vinanu sodno-draselnéhof^a poté byla směs fcytemperována na teplotu místnosti; a nalita do ethylacetátu; promyta se solankou; a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována,. a za vakua byla zahuštěna.

Výsledný materiál byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi 5O%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

&yl získán v nadpise uvedený, žádaný, laktol.

( vinan-sodno-draselný - sodno-draselná sůl kyseliny 2,3dihydroxybutandiové)

Stupeň G

Příprava (S)-3-(terč.-butoxykarbony lamino)-N-(3-chlorfenyl)4-hydroxy-1-butanaminu

Ku roztoku, připravenému smícháním 4,49 g ( 22,20 mmolu) laktoluj získaného v předcházejícím, výše popsaném Stupni B; a ÍL,58 ml ( 24,40 mmolu) 3-chloranilinu; v 50,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě místnosti]1,27 ml (22,20 mmolu) kyseliny octové; a po uplynutí 10,0 minut bylo přidáno ku směsi 6,59 g ( 31,10 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného; a tato reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; zředěna dichlormethanem, a poté byly vodná a organická fáze odděleny. Organický materiál byl vysušen se síranem sodným; zfiltrován, a za vakua byl zahuštěn.

Byla získána pevná látka, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.

- 187 ·♦ ·*

Byl získán v nadpise uvedený, žádaný amin.

Stupeň H

Příprava (S)-N-/2-(terč·-butoxykarbonylamino)-4-hydroxybuty1/2-chlor-N-(3-chlorfenyl)-acetamidu

V předcházejícím, výše popsaném Stupni C získaný anilinový derivát (5,29 gj 16,90 mmolu)₍byl smíchán se 60,0 ml ethylacetátu; a se 60,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a tato reakční směs byla ochlazena na teplotu 0°C. Po skončení této operace byl ku směsi přidán za intenzivního míchání; po kapkách,’ 1,48 ml ( 18,50 mmolu) chloracetylchloridu; a po uplynutí 2^0 hodin; byla reakční směs naředěna s vodou a ethylacetátem.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta se solankou; vysušena se síranem sodným; a za vakua byla zahuštěna.

Byl získán v nadpise uvedený, žádaný, chloracetamid,který byl použit dále bez jakéhokoliv čištění.

Stupeň E

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl)-5-(2hydroxye thyl)-pipera zin-2-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,32 g (16,10 mmoluů produktu, (chloracetamidu)J získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupné D; v 80,0 ml dimethylformamidu, bylo při teplotě 0°C přidáno 15,80 h (48,30 mmolu) uhličitanu česného; a vzniklá reakční směs byla míchána tak dlouho, dokud

188 pomocí chromatografie na tenké vrstvě nebylo zjištěno, že všechen výchozí materiál byl spotřebován ( cca 5,0 hodin. ).

Poté byla reakční směs nalita do ethylacetátu; promyta s vodou a se solankou; vysušena se síranem sodným; zfiltrována ; a nakonec byla za vakua zahuštěna.

Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroform : methanol : hydroxid amonný( 99 : 1,0 : OJ - 95 : 5,0 : 0,15), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený; a žádaný produkt,znečištěný.: menším množstvím dimethylformamidu.

Stupen F

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl—5-/2(methansulfonyloxy)-ethyl/- piperazin-2-onu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 3,58 g (10,10 mmolu) alkoholu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně EJ v 50,0 ml dichlormethanu, bylo při teplotě 0°G přidáno 3,50 ml (20,20 mmolu) diisopropylethylaminuj a poté ještě 0,936 ml (12,10 mmolu) methansulfonylchloridu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45,0 minut; a poté byla smíchána s 10%ním roztokem kyseliny citrónové, promyta se solankou; a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována; a za vakua byla zahuštěna.

ZÍ3kaný surový produkt, t.j. v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byl použit v následujícím Stupni bez dalšího čištění

Stupeň G

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfeny1)-5-/2(e thy 1 thi o) -e thy 1-pi pera zin- 2-onu

9 9 9 99

189

Ku roztoku, připravenomu rozpuštěním 3,60 g (8,30 mmolu) meaylátu', získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně F; ve 100,0 ml dimethylformamidu, bylovpři teplotě Ooc přidáno 1,40 g (16,60 mmolu) natriumethanthiolátu.

Vzniklá reakční směs byla po 2,0 hodinách nalita do ethylacetátu; promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; afšátsolánkou; a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována/a nakonec za vakua zahuštěna.

Získaná, v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla ve for mě surového produktu použita v následujícím Stupni, bez dalšího čištění.

Stupeň H

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl)-5-/2(e thansulfony1)-e thyl/-pipera zin-2-onu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 3,12 g ( 7,82 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně GJ v 50,0 ml methanolu, byl přidán při teplotě místnosti roztok 11,60’g ( 23,50 mmolu) magnesiummonoperosc^ftalátu, v 50,0 ml methanolu.

Vzniklá reakční směs byla po uplynutí 45,0 minut smíchána s 2N roztokem thiosíranu sodného; a poté byla nalita do ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické 8 vodné fáze byla organická vrstva promyta se solankou; vysušena se síranem sodným; zfiltrována, a nakonec byls za vakua zahuštěna.

Získaný surový sulfon byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 2%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

- 190 •φ φφφφ ► · φ

Stupeň I

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-5-/2-(ethansulfony1)-ethy 1/piperazin-2-onu

Roztokem,připraveným rozpuštěním 1,75 g (4,06 mmolu), a BOC-chráněného piperazinonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně H; ve 20,0 ml ethylacetátu, byl při teplotě 0°C probubláván bezvodý plynný chlorovodík. Takto s plynným chlorovodíkem nasycený roztok byl míchán po dobu 30,0 minut; a poté byl za vakua zahuštěn; a byl získán hydrochlorid v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru, který byl nasuspendován do ethylacetátu; a zpracován se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Po odděleni byla vodná fáze vytřepána s ethylacetátem; a spojené organická směs byla promyta se solankou; vysušena se síranem sodným,' a po zfiltrovámíubyla za vakua zahuštěna.

Výsledný, v nadpise uvedený amin, byl rozpuštěn, a znovu zahuštěn z toluenu; a byla získána v nadpise uvedená sloučenina, vhodná pro použití v hásledujícím Stupni.

Stupeň J

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(ethansulfonyl)-ethyl/-2-piperazinonu.dihydrochloridu

Ku roztoku, připraveného smícháním 480,0 mg (1,45 mmolu) aminu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně I! 460,0 mg (2,20 mmolu) imidazolkarboxaldehyduj získaného , .

’ « ('7~25 mmolu) v rámci výše popsaného Sťpně E; ( Přiklad 42); a 0,415 Ťfijykyseliny octové; v 10,0 ml 1,2-dichlorethanu, bylo přidáno

191

615,0 mg ( 2,90 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin; a poté byla při teplotě 0°C smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Po skončení výše uvedené operace byla reakční směs nalita do dichlormethanu; a oddělená organická vrstva byla promyta se solankou; poté byla vysušena se síranem sodný; a po zfiltro vání, byla za vakua zahuštěna.

Výsledný produkt byl přečištěn chromatografií na silikage lu, za použiti směsi 2-5%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla; a byl získán méně polární borátový komplex, který byl vyjmut do směsi 1,0 ml dichlormethanu a 5,0 ml benze nu; a poté byl reagováA?. s 1,0 ml n-propylaminu po dobu 18,0 hodin; a reakční směs byla poté za vakua zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikegelu, za pou žití směsi 2-5%ního methanolu v chloroformu, poté byl spojen s produktem s dřívější várkyJ a po vyjmutí směsí ethylacetát : methanol, byl reagován s 2,10 ekvivalenty 1M roztoku chlorovodíku v etheru.

Po zahuštění za vakua, byl získán v nadpise uvedený,žádaný produkt, ve formě dihydrochloridu^a bíle zbarvené, práško vité látky.

Příklad 44

Příprava (S)-1 -(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzy1)-5-imidazolylme thy 1/-5-/2-(ethansulf onyl )-me thy l/-2-piperazinonu. dihydrochloridu

Stupeň A ·· ···«

192

Příprava (S)-2-(terč.-butoxy karbony lamino)-N- (3-chlorfenyl)3-/(trifenylme thyl)-thi o/-1-propanaminu

Ku roztoku, připravenému ze 0,709 ml (6,70 mmolu) 3-chlor anilinu, ve 30,0 ml dichlormethanu; bylojpři teplotě 0°c; přidáno 1,20 g rozmělněného 4$ molekulového aíta.Ku zmíněné směai byly nejprve přidány 3,55 g ( 16,70 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného; a poté ještě po kapkách takové množství N-methylmorfolinu, aby bylo docíleno pH směsi 6,50 pH.

Po ekončení výše uvedené operace bylo ku reakční směsi přidáno 3,^5 g (7,04 mmolu) L-S-trityl-N-BOC-cysteinalu; připraveného anlogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.,vol.37J725 - 732; /1994/, autor S.L.Graham se sp.; a tato reakční směs byla míchána po dobu 48,0 hodin.

Poté byla směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; zředěna s ethylacetátem; a vodná a organické fáze byly odděleny.

Organická vrstva byla promyta se solankou; vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna. Získaná látky olejovité konzistence, byla přečištěna chromatografií na silikagelu,. za použití směsi 15%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina(amin),

Stupen B

Příprava (S)-N-/2-(terc.-butoxykarbonylamino)-3-((trifenylmethyl)-thio)-propyl/-2-chlor-N-(3-chlorfenyl)-acetamidu

V rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně A·získaný anilinový derivát ( 2,77 gj 4,95 mmolu), byl rozpuštěn ve 73,0 ml ethylacetátu; a 73,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen uhličitanu sodného,’ a tato reakční směs byla ochlazena na te193

plotu 0°C. Za intentivního míchání, byl ku zmíněné směsi přidán po kapkách 0,533 ml ( 6,69 mmolu) chloracetylchloriduj a po uplynutí 3,0 hodin, byla reskční aměs naředěna a vodou a a ethylacetátem.

Po oddělení byla organická vrstva promyta se solankou; vysušena se síranem sodným; a poté byla za vakua zahuštěna. Byl získán v nadpise uvedený, žádaný, chloracetamid v surové formě, který byl dále použit bez jakéhokoliv čištění.

Stupeň C

Příprava (S)-4-(terc.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl)-5-/S(trifenylme thy1)-thiome thy1/-piperazin-2-onu

Ku roztoku 3,29 g surové formy( theoreticky 4,85 mmolu), chloracetamidu*, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; v 53,0 ml dimethylformamidu; bylo přidáno při teplotě 0°C;4,84 g ( 14,85 mmolu) uhličitanu česného.

Vzniklá reakční směs byla nalita do ethylacetátu; promyta s vodou a solankou; vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování byla zahuštěna za vakua.

Byl získán surový produkt ve formě látky olejovíté konzistence, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu,za použití směsi 20%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla .

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Stupen D

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl)-5( thiomethyl)-piperazin-2-onu

194 • ·4 4 444444

4 4 4 4 4

444 444 444 4444 44 4

Směs_r připravená smícháním 625,0 mg( 1,04 mmolu) piperazinonu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně OJ ve 38,0 ml odplyněného ethylácetátuJ a ve 12,0 ml ethanolu; byla zahřáta na teplotu 30,0°C. K této reakční směsi byla poté přidána směs, připravená ze 177,0 mg dusičnanu stříbrné ho (1,04 mmolu)Ja 0,084 ml (1,04 mmolu)pyridinu; v 8,0 ml ethanolu; a výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45,0 minut.Poté byla směa za vakua zahuštěna; a znovu rozpuštěna ve 26,0 ml odplyněného ethylacetátu. Vzniklý roztok byl probubláván po dobu 2,0 minut s plynným sirovodíkem; a po 4 minutách byl ku směsi přidáno aktivní uhlí.Tento mBteriál byl poté filtrován přes oxid křemičitý, propláchnut odplyněným ethylacetátem,* a za vakua byl zahuštěn.

Po dalším rozpuštění a následném zahuštění z odplyněného dichlormethanu, byl získán žádaný, v nadpise uvedený surový produkt, který byl dále použit bez jakéhokoliv přečištěni.

Stupen E

Příprava (S)-4-( terč.-butyloxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl)-5/(e thy1thi o)-me thyl/-pipera zin-2-onu

Roztok thiolu( cca 1,04 mmolu);. získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D; ve 3,0 ml tetrahydrofuranu; byl přidán pomocí přívodní trubičky ku suspenzi*^při teplotě 0°C^* připravené smícháním 51,40 mg hydridu sodného ( 60%ní disperze v minerálním oleji; 1,28 mmolu),* ve 2,0 ml tetrahydrofuranu.

Ku vzniklé reakční směsi bylo po 10,0 minutách přidáno 0,079 ml ( 0,988 mmolu) ethyljodiduj a tato reakční směs byla poté míchána po dobu 1,50 hodiny. Poté byla směs nalita do ethylacetátu; promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného;a solankou,' následně vysušena se sírane^

195 sodným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi 1%ního methanolu v dichlormethanu, ja&o elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Stupeň F

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbony 1)-1 -(3-chlorfeny1—5/(e thansulfonyl)-me thyl/-piperazin-2-onu

Ku roztoku 217,0 mg (0,563 mmolů) sulfidu,’ získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně EJ ve 3,0 ml methanolu, byl při teplotě 0°C přidán roztok, připravený z

835,0 mg (1,69 mmolů) megnasiummonoperoxyftalátuj ve 2,0 ml methanolu. _ ~ noc,

Vzniklá reakční směs byla míchána přes^xpřičemž její teplota vystoupila samovolně ns teplotu místnosti.Poté byla směs ochlazena na teplotu 0°C; a smíchána se 4,0 ml 2N roztoku thio 3Íranu sodného; a poté byla za vakua zahuštěna. Zbylý zbytek, byl vytřepán mezi ethylacetát; a ní&s^ený vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného; a po odděleni vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, poté byla vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený surový sulfon, ve formě bíle zbarvené, voskovité, pevné látky,

Stupeň G.

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazoly lme thy 1/-5-/2-(ethansulf onyl)-me thy 1-2-piperazinonu. dihydro chloridu

196 • · · · · · · • · * · ······ • · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·

Ku roztoku, připraveného smícháním 224,0 mg (0,538 mmolů)/ s BOC-chráněného piperazinonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně F; v 5,0 ml dichlormethanu, byly při teplotě 0°C přidány 2,50 ml kyseliny trifluoroctové.

Po uplynutí 45,0 minut, byla vzniklá reakční směs za vakua zahuštěna; a poté byla azeotropicky zpracováha s benzenem, za účelem odstranění přebytečné kyseliny trifluoroctové. Získaný zbytek byl vyjmut do 4,0 ml 1,2-dichlorethanu; a ochlazen na teplotu 0°C. K této reakční směsi bylo přidáno 340,0 mg 4A° molekulového síta v práškovíté formě; a poté ještě 285,0 m£ ( 1,34 mmolu)triacetoxytetrahydroboritanu sodného; a za účelem dosažení pH 6,0 směsi; několik kapek triethylaminu.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 125,0 mg (0,592 mmolů) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci Stupně E( Příklad 42)J popsaného výše, a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C. Po uplynutí 2 dnů byla reakční směs nalita do ethylacetátu; promyta s neředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou,a poté byla vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Surový produkt byl vyjmut do methanolu,' a aplikován pomocí infekční stříkačky na sloupec preparativní^vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a přečištěn pomocí smíšeného gradientu směsí 15%-5O% acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové; 85% - 50% 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové; během 60 minut.

Po zahuštění za vakua, byl výsledný produkt vytřepán mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, go oddělení organické a vodné fáze, byla vodňá vrstva vytřepána s dichlormethanem. Organický roztok byl poté promyt se solankou; vysušen s síranem sodnýmj a po zfiltrování byl za vakua zahuštěn»do sucha.

Získaný produkt ve formě volné base byl vyjmut do dichlormethanu; a poté zpracován s 2,10 ekvivalenty 1M roztoku chlorovodíku v etheru. Po zahuštění za vakua, byl izolován žádaný, v nadpise uvedený dihydr©chlorid, ve formě bíle zbarvená,práškoví té látky.

·· ···* • ·

- 197 ·· «

Β · ♦ ·· • Φ ···· ·*

Příklad 45

Příprava (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazoly lme thyl/-5-/N-e thyl-2-a ce taraido/-2-piperazinonu. dihydrochloridu

Stupeň A

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-1 -(3-chlorfenyl)-5-/2(oxo)-ethyl/-piperazin-2-onu

Ku roztoku, připravenému z 0,608 ml£ 6,97 mmolu)oxalylchloridu ve 40,0 ml dichlormethanu; bylo při teplotě minua 78,0°C přidáno během 2-3 minut; 0,990 ml (13,90 mmolu) dimethyl· 3ulfoxidu. Vzniklá reakční směa byla poté míchána po dobu 10,0 minut; a poté byl k ní přidán během 5,0 minut roztok, připravený rozpuštěním 2,06 g ( 5,81 mmolu) alkoholu, získaného v rámci výše popsaného Stupně E( Příklad 43)J v 10,0 ml dichlormethanu, přičemž teplota reakční směsi byla udržována na hodnotách nižších než minus 70,0°C.

Poté, >!fid byla reakční směs míchána po dobu 10,0 minut,byl k ní přidán triethylamin (2,43 mí),' a reakční směs byla po pětiminutovém míchání při teplotě minus 78,0°C; vytemperována na teplotu místnosti. Po uplynutí 45 minut byla reakční směs nalita do dichlormethanu; a promyta postupně s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného; 10%ním roztokem kyseliny citrónové; s vodou a solankou. Poté byla směs vysušena se síranem sodným,, zfiltrována a za vakua byla zahuštěna.

Byl získán v nadpise uvedený, žádaný aldehyd.

Stupeň B • · · · · ·

- 198

Příprava (S )-4-(terč,-butyloxykarbonyl)-5-(karboxymethyl—1(3-chlorfenyl)-pipera zin-2-onu

Ku roztoku, připravenému z 1,52 g ( 4,31 mmolu) aldehydu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A* ve směsi 50,0 ml 2-methyl-2-propanolu; a 10,0 ml 2-methyl-2butenuj byl při teplotě místnosti přidán roztok, připravený rozpuštěním 585,0 mg (5,17 mmolu) chloritanu sodného; a 595,0 mg (4,31 mmolu) dihydrogenfosforečnanu sodného v 10,0 ml vody.

Vzniklá reakční směs se zabarvila do žlutá, a poté pomalu přecházela během 45 minut do světí® růžového zabarbení.Poté byla směs nalita do ethylacetátu; a násilně byla promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogensulfitu sodného.

Vodná vrstva byla okyselena na pH 3,0 s 2,75 M roztokem hydrogensíranu draselného; a poté několikráte vytřepána s ethylacetátem. Spojené organické -extrakty byly vysušeny se síranem sodným; zfiltrovány; a zs vakua byly zahuštěny.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná, karboxylová kyselina

Stupeň C

Příprava (S)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-5-/N-ethyl-2-acetamido/1-(3-chlorfenyl)-piperazin-2-onu

Směs, připravená smícháním 200,0 mg ( 0,56 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně BJ 114,0 mg (1,40 mmolu) ethylaminu.hydrochloridu; 140,0 mg (0,73 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu (EDG.HCl); a 113,0 mg (0,84 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu(HOBT); byla míchána ve 3,0 ml vysušeného dimethylf ormamidu v atmosféře dusíku; a při teplotě 0°C.

Po uplynutí 1,0 hodiny, byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a míchána přes noc. Po odstranění diI • · · · » · · • r · * ·····« • ♦ · · «to

- 199 - ··· .............

methylformamidu za vakua, byl získaný zbytek vytřepán mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně s lO%ním roztokem kyseliny citrónové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného J s vodou a solankou; a poté byla vysušena se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň D

Příprava (S)-1-(3-chlorfeny1)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imida zoly1me thyl/-5-/N-ethyl-2-acetamido/-2-piperazinonu.dihydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze 184,0 mg ( 0,47 mmolů) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně CJ analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 42; Stupně K a L?

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Příklad 46

Příprava (+)-5-(2-butynyl)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl) -5-imida zoly lme thy l/-2-piperazinonu.dihydrochloridu

Stupeň A c ·· ·

- 200

Příprava 1-(me thansulfonyl)-2-butynu

Ku roztoku, připravenému smícháním 10,0 ml (134,0 mmolu)

2-butynolu; ve 200,0 ml dichlormethanu; bylo při teplotě 0°C přidáno 23,40 g ( 134,0 mmolu) methansulfonylchloridu; a potí ještě po kapkách 30,0 ml (174,0 mmolu) diisopropylethylaminu.

Po uplynutí 1,50 hodiny, byla tato reakčnť směs nalita do 0,5N roztoku hydrogensíranu draselného,* a organická vrstva byla pododdělení promyta se solankou; vysušena se síranem sočným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

lyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučeniha.

Stupeň B

Příprava (+)-ethy1-2-/( fenylmethyl)-imino/-4-hexynoátu

Ku roztoku, připravenému smícháním 10,11 g (72,40 mmolu) ethylesteru glycinu.hydrochloridu,* ve 200,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 7,36 ml (72,40 mmolu) benzaldehydu; 20,0 ml ( 143,0 mmolu) triethylaminu; a 6,0 g síranu hořečnótého.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté byla zfiltrována přes skleněnou fritu, a za vakua byla zahuštěna. Získaný zbytek byl vytřepán mezi ether a vodu; a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Byla získána slabě žlutě zbarvená látka, olejovité konzistence, ze které byla část ( 9,90 g*_f 51,80 mmolu) rozpuštěna ve 200,0 ml tetrahydrofuranu; a vzniklý roztok byl ochlazen v atmosféře dusíku na teplotu minus 78,0°C. Ku zmíněnému roztoku byl přidán po kapkách roztok terc.-butoxidu draselného;

(, 51,80 ml] 1M roztoku; 51,80 mmoluaž vznikl jasně červeně zbarvený roztok.

AA AAAA • · · · A · ·♦· · · · ····«·· A A A

PR 20,0 minutách byl ku výše uvedené reakční směsi přidán po kapkách, pomocí přívodní trubičky, roztok mesylátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AJ ( 8,05 gj 54,40 mmolu)*, ve 20,0 ml tetrahydrofuranu; a směs byla vytemperována na teplotu místnosti.Po uplynutí 2,0 hodin; byla reakční směs nalita do ethylacetátu; a promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou, poté byla vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň G

Příprava (+)-ethy1-2-/(terč.-butoxykarbonyl)-amino/-4-hexynoátu

Roztok_r připravený z produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B ( cca 51,80 mmoluJ^ve 100,0 ml 5%ní vodné kyseliny chlorovodíkové, byl míchán při teplotě místnosti. Po 12,0 hodinách, byla reakční směs za vakua zahuštěna; a byla získána oranžově zbarvená látka, olejovité konzistence, která'byla vyjmuta do 50,0 ml tetrahydrofuranu; a k tomuto roztoku bylo přidáno nejprve 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a poté 11,30 g(51,80 mmolu) di-terc.-butylpyrokarbonátu při teplotě místnosti. Po 6,0 hodinách byla reakční -¹ směs nalita do ethylacetátu*, a promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou, poté byla vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování, byla za vakua zahuštěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň D

202

Příprava (/)-2-/(terc.-butoxykarbonyl)-amino/-4-hexynové kyseliny

Ku roztoku, připravenému smícháním produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C;( cca 51,80 mmolu)[ ve 100,0 ml tetrahydrofuranu;a 20,0 ml vody; byl přidán při teplotě 0°C roztok 6,50 g (155,0 mmolu) hydroxidu lithného. monohyífr átu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 1,0 hodiny; a po 48,0 hodinách, byla směs za vakua zahuštěna.

Vodná směs bylajvytřepána s ethylacetátem; okyselena při teplotě Q°Cj s 10%ním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté byla 3x extrahována s dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty byly vysušeny se síranem sodným; a po zfitrovámí byly za vakua zahuštěny.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě oranžově zbarvené látky, olejovíté konzistence.

Studeň E

Příprava (+)-2-( terč.-butoxykarbonylamino)-N-methoxy-N-methy14-hexynamidu

Směs, připravená smícháním 10,58 g( 46,60 mmolu) produktu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D;

9,09 g ( 93,20 mmolu) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu; 9,44 g ( 69,90 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu.hydrátu (HOBT); a 13,0 ml ( 93,20 mmolu) triethylaminu; byla míchána v atmosféře dusíku_řa při teplotě 0°C,ve 150,O^SyáÉfi^fiylformamidu.

K této reakční směsi bylo poté přidáno 11,50 g (60,60 mmolu) 1-(3-dime thylaminopropy1)-3-e thylkarbodiimidu. hydrochloridu ( EDC.HCI); a tato reakční směs byla míchána po dobu 3,0 hodinuPoté byla směs vytřepáne mezi směs ethylacetát : hexan ( 2 : 1); a voduj poté byla promyta postupně s vodou; 10%ním

203 *

• »

vodným roztokem (10%ní) kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou.Poté byla vysušena síranem sodným; a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

£yla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě oranžově zbarvené látky, olejovíté konzistence.

Stupeň P

Příprava (+)-2-(terč.-butoxykarbony lamino )-4-hexynalu

Suspenze, připravená z 1,56 g ( 41,10 mmolů tetrahydrohlinitanu lithného; ve 150,0 ml etheru, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; a po ochlazení na teplotu minus 55,O°C v atmosféře argonu, byl ku výše zmíněné suspenzi přidán během 15,0 minut produkt, získaný v rámci výše popsaného, předcháze jícího Stupně E ;( 11,10 gj 41,10 mmolu)*ve 150,0 ml etheru, přičemž teplota reakční směsi byla udržována nehodnotách nižších než minus 50,0°C.

Po skončení výše uvedené operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu 5°C; a poté znovu ochlazena na teplotu minus 40,0°C; a byl k ní pomalu přidán roztok, připravený rozpuštěním 21,80 g hydrogensíranu draselného ve 25,0 ml vody,přičemž teplota reakční směsi byla udržována na hodnotách nižších/ než minus 35,O°C. Poté byla reakční směs vytemperována ha teplotu místnosti; míchána po dobu 1,0 hodiny, zfiltrována přes oxid křemičitý; a natooned byla za vakua zahuštěna.

Qyla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň G

204

Příprava (+)-2-(terč.-butoxykarbonylamino)-N-(3-chlorfenyl) 4-butynaminu

Ku roztoku, připravenému smícháním 4,33 ml (40,90 mmolu)

3-chloranilinuJ produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně F ( cca 41,0 mmolu); a rozmělněného 4$ molekulového síta ( 10,0 g)J ve 100,0 ml dichrrethanu; a vychlazenému v prostředí dusíku na teplotu 0°c; bylo přidáno 12,90 g ( 61,5 mmolu) triacetoxytetrahydróboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti.Po 3,0 hodinách byla směs nalita do ethylacetátu; a promyta postupně s vodouj nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou. Poté byla směs vysušena se síranem sodným; a za vakua byla zahuštěna.

§yla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě surového produktu.

Stupeň H

Příprav9(+)-N-/2-(terč.-butoxykarbonylamino)-4-hexynyl/-2chlor-N-(3-chlorfenyl)-ace tamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,68 g (5,22 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně GJ a 1,20 ml ( 8,61 mmolu) triethylaminu; v 15,0 ml dichlormethanu; β vychlazenému na teplotu 0°C; bylo přidáno po kapkách 0,457 ml (5,74 mmolu) chloracetylchloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C.^zPo 30,0 minutách byl ku zmíněné směsi přidán další podíl (0,20 ml) chloracetylchloridu; a 0,50 ml triethylaminu tak, že přidávání probíhalo po kapkách.

Po uplynutí 30,0 minut, byla reakční směs nalita do ethyl-

205

ace tátu,' a byla promytá s 10%ním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; s nasyceným vodným roztokem hydrigenuhličitanu sodného; a se solankou. Poté byl roztok vysušen se síranem sodným; zfiltrován; a za vakua byl zahuštěn.

Získaný produkt, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, byl přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi 20 - 35% ethylacetátu : hexanu; jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Stupen I

Příprava (+)-4-(terč.-butoxykarbonyl)-5-(2-butynyl)-1-(3-chlor fenyl)-2-piperazinonu

Ku roztoku, připraveného z 1,68 g (4,23 mmolu) produktu, ( chloracetamidu), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně HJ v 15,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno při teplotě 0^oC;3,08 g (9,48 mmolu) uhličitanu česného.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut, a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Po 14,0 hodinách byla reakční směs nalita do směsi 50%ního ethanolu a hexanu; promytá s vodou a se solenkouj vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na ailikggelu; za použití směsi 20-40% ethylacetát/hexan, jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt,

Stupeň J

206

Příprava (+)-5-(2-butynyl)-1 -(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinonu.dihydrochloridu

Ku roztoku, připravenému z 1,03 g (2,85 mmolu); a BOCchráněného produktu, zištnému v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně IJ v 7,0 ml dichlormethanu, byly přidány při teplotě 0^qC;4,0 ml kyseliny trifluoroctové. P8 4,0 hodinách by 18 reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a míchána po dobu 6,0 hodin. Poté byla směs za vakua zahuštěna; a azeotropicky zpracována s benzenemj za účelem odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové.

Část získaného zbytku ( 255,0 mg; 0,678 mmolu)byls rozpuštěna v 6,0 ml 1 ,2-di chlore thanu', a vzniklý roztok byl ochla

imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci výše popsaného Stupně E;v rámci Příkladu 42. Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 0°C po dobu 24,0 hodin; byla nalita do ethylacetátu; promyta se zřěděným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou; poté byla^evysušen^r^°poýzťiltrování byla za vakua zahuštěna.

Získaný materiál byl přečištěn chromatografii na silikagelu; za použití směsi 2,0 - 5,0% methanolu v dichlormethanu. Získaná látkajve formě bíle zbarvené pěny, byla převedena do dichlormethanu’, a zpracována se 2,10 ekvivalenty s 1M roztoku chlorovodíku v etheru. Pq zahuštění za vakua, byl získán žádaný, v nadpise uvedený dihydrochlorid* ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého chsrakteru.

Příklad 47

207 • · ····

Příprava 1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-imidazolylmethyl/-2-piperazinonu.dihydrochloridu

Stupeň A

Příprava N-(3-chlorfenyl)-ethylendiaminu.hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému smícháním 30,0 ml(284,0 mmolu

3-chlor^ilinu; s 500,0 ml dichlormethanu, byla při teplotě 0°C/^o^kapkách směs;. 4 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (80,0 mlj 320 mmolu HCI),

Vzniklá reakční směs byl8 vytemperována na teplotu místnosti; a poté byla za vakua zahuštěna do sucha. Byla získána bíle zbarvená; práškovítá látka, která byla smíchána s 24,60 g ( 282,0 mmolu) 2-oxazolidinonu; a tato směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 160,0°C*, po dobu 10,0 hodin. Během této operace se pevné složky v reakční směsi roztavily, a byl pozorován výgoj plynu.

Po ochlazení byla získána surová hydrochloridová sůl diaminu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

Stupeň B.

Příprava N-(terč.-butoxykarbony1)-N^ (3-chlorfenyl)-ethylendiaminu.

Amin hydrochlorid ( cca 282 mmolu), získaný ve formě surového materiálu v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AJ byl smíchán s 500,0 ml tetrahydrofuranu; a 500,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a ku vziklé reakční směsi; ochlazené na teplotu 0°C; bylo přidáno 61,60

- 208 g (282,0 mmolu) di-terč,-buty lpyr oka rbonUý/lpó uplynutí 30,0 hodin; byla reakční směs nalita do ethylacetátu; promytá a vodou a ae solankou; vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Byl získán v nadpise uvedený, žádaný karbamát; ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, který byl beT dalšího čištění použit v příštím Stupni.

Stupen C

Příprava N-/2-(terč.-butoxykarbamoyl)-ethy1/-N-(3-chlorfeny 1)2-chloracetamidu

Směs, připravená smícháním 77,0 g ( cca 282,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; a 67,0 ml (480,0 mmolu) triethylaminu; ve 500,0 ml dichlormethanu, byla ochlazena na teplotu 0°G. Poté byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách chloracetylchlorid ( 25,50 mi; 320,0 mmolu); a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C.

Po uplynutí 3,0 hodin, byla ku směsi přidána další část ( 3,0 ml ) chloracetylchloridu ( po kapkách); a 30,0 minutách byla reakční směs naplita do 2,0 litrů ethylacetátu. Poté byla promytá postupně s vodou; š nasyceným vodným roztokem chloridu amonného; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou. Poté byla směs vysušena se síranem sodným; a po zfiltrování byla za vakua zahuštěna.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený chloracetamid, ve for mě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, který byl bez dalšího čištění použit v následujícím Stupni.

Stupeň D • · ·

- 209 ··» • «

Příprava 4-(terč.-butoxykarbonyl)-1-(3-chlorfenyl)-2-piperazi nonu

K_u roztoku, připravenému rozpuštěním chloracetamidu( cca 282,0 mmolu); získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně OJ v 700,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 88,0 g ( 0,64 mmolu) uhličitanu draselného; a vzniklá, reakční směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 70,0až 75,0°Cjpo dobu 20,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a zahuštěna za vakua tak, aby se odstranilo cca 500,0 ml dimethylformamidu. Zbývající materiál byl nalit do směsi 33%ního ethylacetátu a hexanu; a tento roztok byl promyt postupně s vodou a se solankou; poté byl vysušen se síranem sodným, a pcjzfiltrování byl za vakua zahuštěn.

Byl získán produkt ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, ze použití směsi 25,0 - 50% ethylácetu a hexanu; jako elučního činidla.

Byl zÍ3kán žádaný, v nadpise uvedený čistý; produkt,obsahující méně polární znečištěniny, který po analyse vzorku vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, odpovídal čistotě cca 65%.

S t u p e η E

Příprava 1-(3-chlorfenyl)-2-piperazinonu

Roztokem, připraveným rozpuštěním 17,19 g (55,40 mmolu)/ s BOC-chráněného produktu (piperazinonu), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Ώ* v 500,0 ml ethylacetátu, byl při teplotě minus 78,0°C probubláván bezbodý plynný chlorovodík, Vzniklý, nasycený roztok b.yl vytemperován na teplotu O°C; a poté byl po dobu 12,0 hodin míchán.

210 • · * · *»«··» • · · · e · <·· ··· ··· «·«· ·« _e

Poté byla reakční směs probublána plynným dusíkem, za účelem odstranění přebytku plynného chlorovodíku; a směs byla vytemperován na teplotu místnosti; a poté byla za vakua zahuštěna

Získaný hydrochlorid, ve formě bíle zbarvené, práškovíté látky, byl vyjmut do dichlormethanu; a zpracován dále se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. ¹

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva vytře pána 8x se 300,0 ml dichlormethanu; až byla pomocí analysy chro matografie na tenké vrstvě^ potvrzena kompletní,, dokončená extrakce.

Spojené organocké extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a za vakua byla zahuštěny.

Byl:.získán v nadpise uvedený, žádaný volný amin; ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Stupeň E'

Příprava 1 -(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinonu. dihydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním produktu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E;(55,40 mmolu), ve 200,0 ml 1 ,2-dichlorethanu’, bylo přidáno při teplotě O°C;1O,O g 4Ž práškovítého molekulového síta; a poté ještě

17,70 g ( 83,30 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 11,90 g(56,4O mmolu) imidazolkarboxaldehydu, získaného v rámci výše popsaného Stupně E;v rámci Příkladu 42; a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C. Po uplynutí 26,0 hodin byla reakční směs nalita do ethylacetátu; promyta se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté byla vodná vrstva vytřepána zpět s ethylacetátem.

Spojené organické výtřepky byly promyty se solankou, vy211 sušeny se síranem sodným; a po zfiltrování byly za vakua zahuštěny.

Výsledný produkt byl vyjmut do 500,0 ml supěsi^ benzen :: dichlormethan (5 : 1); a ku směsi bylo přidáno 20,0 ml propylaminu.Poté byla reakční směs míchána po dobu 12,0 hodin; a po následném zahuštění za vakua, byla získána slabě žlutě zbarvená látka, ve formě pěny. Tento materiál byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použiti směsi 2-7%ní methanol v dichlormethanujjako elučního činidla; a výsledná, bíle zbarvená látka ve formě pěny, byla vyjmuta do dichlormethanu, a poté zpracována s 2,10 ekvivalenty 1M roztoku chlorovodíku v etheru.

Po zahuštění za vakua, byl získán žádaný, v nadpise uvedený dihydrochlorid; ve formě bíle zbarvené, práškovíté látky.

Přiklad 48

Příprava 5 (S)-buty1-4-/1-(4-kyanbenzy1)-2-methyl-5-imidazol.yl· methyl/-1-(2,3-dimethylfenyl)-piperazin-2-onu.dihydrochloridu

Stupeň A

Příprava 4-brom-2-methylimidazol-5-karboxaldehydu

Analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Synthetic Communications; 22,2971 - 2977,/1992/; autor 3.P.

Watson; byl připraven 4-brom-5-hydroxymethyl-2-methylimidazol, který byl (4,18 g*_t 21,90 mmolu) zahříván za refluxu po<^ ^pět-^_tným chladičem ve 200,0 ml směsi dichlormethan : dioxan^^ spolu se 16,10 g oxidu manganičitéhoj po dobu 16,0 hodin.

212

Po skončení výše uvedené operace; a ochlazení reakční směsi J byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý; a zahuštěna. Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě s^Éě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NME (CDC1₃; 300 MHz):

delta 9,57 (1HJ a.); 2,52 (3H; a.).

Stupeň B.

Příprava 4-brom-1-(4-kyanbenzyl)-2-methylimidazol-5-karboxaldehydu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,02 g (5,39 mmolu)

4-brom-2-methylimidazol-5-karboxaldehydu; v 15,0 ml dimethylacetami^u; bylo přidáno 1,05 g ( 5,39 mmolu) 4-kyanbenzylbromiduj a ku.vzniklé reakční směsi, ochlazené na teplotu minus 10,0°C; bylo přidáno 0,745 g ( 5,39 mmolu) uhličitanu draselnéhojv práškovíté formě.

Tato reakční směs byla míchána při teplotě minus 1O,O°C po dobu 2,0 hodin; a poté ještě další 4,0 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla směs naředěna s vodou a vytřepána s ethylacetátem. Pp oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta postupně s vodou; s nasyceným roztokem solanky, a poté byla vysušena se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR( CDG1₃; 400 MHz):

delta 9,68 ( 1H; s.)J 7,64 ( 2H; d.J J = 7,0 Hz); 7,15 (2H;

d.; j = 7,0 Hz); 5,59 ( 2h; s.); 2,40 ( 3h; ₃.).

- 213 • · ·♦ • · ♦ · to to· ·· • to· ·«« ··*··«· toto ···· ·· to » to to

Stupeň C

Příprava 1 -(4-kyanbenzyl)-2-me thylimi da z ol-5-karboxaldehydu

Roztok, připravený smícháním 1,33 g (4,37 mmolů) 4-brom1 — (4—kyanbenzyl)—2—me thylimidazol—5—karboxaldehydu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; a 0,600 mg ( 8,74 mmolů) imidazolu; ve 1’50y0 ml směsi ethylacetát-ethanol ( 1 : 1); byla míchána za tlaku 0,101 MPa vodíku^za přítomnosti 0,020 g 10%ního palladia na aktivním uhlí.

P_o uplynutí 2,0 hodin^ ^byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý; a poté byíaVzahuštěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR(DMSO-dg)* 400 MHz):

delta 9,62 (1HJ s.); 7,90 (1H; a.); 7,81 (2H; d.; J = 8,00 Hz); 7,20 (2H; d.; J = 8,0 Hz); 5,64 ( 2H; s.); 2,33 ( 3H; s.).

Stupeň D'

Příprava 5(S)-butyl-4-/1-(4-kyanbenzyl)-2-methyl-5-imidazolylme thy 1/-1-( 2,,3-dime thylfenyl)-piperazin-2-onu.dih,ydrochloridu

Ku směsi, připravené smícháním 0,190 g (0,843 mmolů) 1(4-kyanbenzyl)-2-methylimidazol-5-karboxeldehydu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně CJ dále 0,250 g (0,843 mmolů) 5(S)-buty1-1-(2,3-dimethylfenyl)-piperazin-2-onu. hydrochloridu; e 0,093 ml ( 0,843 mmolů) N-methylmorfolinu; v 10,0 ml dichlorethanu, bylo POP³⁸¹¹^ výše v rámci Příkladu 39; Stupeň e7VO,265 g( 1,25 mmolů) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

V nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna preparativní/

214

ΦΦ φφφφ • · φ ·· · φ φ φ φφ · vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, za použití gradientu 70% až 45% Rozpouštědla A.

Po izolaci byla volná base převedena na dihydrochloridovou sůi; a byla získána v nadpise uvedená, bádaná sloučenina; ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 470,o;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C29^H35^N'5°· ^2HC1· ¹’^{45 H}2^0:

Vypočteno : Nalezeno :

C 61,25; H 7,07; N 12,32 C 61,56; H 6,99; N 1 1,32

Příklad 49

Příprava 4-/1-(2-(4-kyanfenyl)-2-propy1)-5-imidazolylmethyl/1-(3-chlorfenyl)-5(S)- (2-me thylsulfony lethyl)-piperazin-2-onu. dihydrochloridu

Stupeň A

Příprava 4-(terč.-butyldime thylsilyloxyme thyl)-1-trifenylme thylimidazolu

Ku suspenzi, připravené smícháním 5,80 g (17,05 mmolu)

4-hydroxymethyl-1-trifenylmethylimidazolu; se 200,0 ml dimethylformamidu,, obsahujícího 3,48 g( 51,10 mmolu) imidazolu; bylo přidáno 2,83 g ( 18,76 mmolu) terč.-butyluimethylsilylchloriduj a po 15,0 minutách vznikl čirý, bezbarvý roztok, který byl míchán při teplotě místnosti.Poté, co byla reakce dokončena,

215 byl dimethylformamid za vakua odstraněn; a zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a vodu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrštva promyta s vodou, a nasyceným roztokem solanky; a poté byla vysušena se síranem h,očečnatým.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bezttarvé látky*, gumovité konzistence.

Stupen B:

Příprava 5-terc.-butylsimethylsilyloxymethyl-1-(4-kyanbenzyl)imidazolu

Roztok, připravený smícháním 4,66 g ( 10,26 mmolu) 4-(terc.butyld ime thyIsily1oxyme thyl)-1-trifenylme thylimidazolu, získaného v rámci předcháaejícíhoývýše popsaného Stupně AJ a 2,10 g ( 10,26 mmolu) 1-hrommethyl-4-kyanbenzenuJ v 50,0 ml acetonitrilu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.

Pgté byla reakční směs ochlazena, a po odstranění acetonitrilu za vakua, byl získaný zbytek rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu. Vzniklý routok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; poté byl ochlazen, a methanol byl odpařen. Zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitabu sodného.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi 3%ního methanolu v chloroformu.

-j-S tupen C

- 216 ·· · ···

Příprava 5-terc.. -but oxy símě thylsilyloxyme thyl-1 -/2- (4-kyanfenyl)-2-propyl)-imidazolu

Roztok,, připravený rozpuštěním 1,005 g ( 3,07 mmolů) 5terc.-vutylsimethylsilyloxyme thy1-1-(4-kyanbenzyl)-imidazolu; Získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B; ve 25,0 ml tetrahydrofuranu; áyvychlazený v atmosféře dusíku na teplotu minus 78,0°C; byl smíchán se 4,61 ml 1M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus'r78,0°C po dobu 1,0 hodinyj a poté byla během 30 minut vytemperována na teplotu minus 60,0°C.

Poté, co byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu minus 78,0°C,, byl k ní přidán methyljodid( 0,287 mi; 4,61 mmolů); a směs byla dále míchána při teplotě minus 78,0°C po dobu 2,0 hodin,, a poté byla opět během 2,0 hodiú vy temperována na teplotu 0°C.

Po 30,0 minutách byla reakční směs ochlazena na teplotu minus 78,0°C; a bylo k ní přidáno 4,61 ml 1M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 1,0 hodiny bylo ku směsi přidáno opět 0,287 ml( 4,61 mmolů) methyljodidu, a reakční směs byla vytemperována během noci na teplotu místnosti.

Poté byla směs smíchána s vodou, a následně byla vytřepána s ethylacetátem.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným routokem solanky.

Surový produkt byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : dichlormethan( 6 : 4); jako elučního činidla.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenija, byla získána ve formě zlatavě zbarvené látky, olejovité konzistence.

¹H-NMR ( CDC1₃; 400 MHz):

delta 7,78 ( 1H; s.); 7,61 ( 2H; d.; J = 8,00 Hz); 7,15 (2H);

d.; j = 8,00 Hz); 7,02 ( ih; _s.); 4,00 ( 2h; _a.); 1,99 (6h;

·· ····

- 217 ·· * · · · • · · ♦

s.): 0,.79 ( 9h;. a.); 0,74 ( óh; s.) .

Stupeň B

Příprava 1-/2-(4-kyanfenyl)-2-propy1)/-5-hydroxyme thylimidazolu

Ku roztoku,, připraveného rozpuštěním 0,750 g (2,72 mmolu)

5-terc.-butoxydimethylsilyloxymethyl-1-/2-(4-kyanfenyl)-2propyl)/-imidazolu,. získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně CJ v 10,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 2,99 ml 1M roztoku tetra-N-butylamoniumfluoridu. Po uplynutí 2,0 hodin, při teplotě místnosti, byla vzniklá reakční směs nalita do erhylacetátu, a poté byla vytřepána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu 3odnéno.

Po oddělená organické a vodné fáze, byla organická vrstva promytá s nasyceným roztokem solanky, a následně byla vysušena se síranem hořečnatým.

Surový prodkt byl poté chromátografován na silikagelu, za použití směsi 3%ního methanolu v ethylacetátu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě polotuhé látky.

218 • · · · φ · φ • φ « · φ · · · · · • · φ φ φ · φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ ¹H-NMR (CDC1₃; 400 MHb):

delta 7,77 (1H; a.); 7,62 (2H; d.J J = 8,0 Hz); 7,19 (2H;d.;

J = 8,00 Hz); 7,02 ( 1H; a.); 4,01 ( 2H; a.); 2,57 ( 1H; Š.3.); 2,01 ( 6H; a.).

Stupeň E

Příprava 1-/2-(4-kyanf eny 1 )-2-pr opyl)/-imida zol-5-karboxalde hydu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,450 gj; (1,78 mmolu) 1/2-(4-kyanfěnyl)-2-propyl)/-5-hydroxymethylimidazolu,’ ve 20,0 ml dioxanu; byl za přítomnosti 1,62 g( 18,70 mmolu) oxidu manganiřitého; zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 5,0 hodin.

Poté byla tato reakční směs ochlazena; a f>o zfiltrování přes oxid křemičitý,, byla zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu; -a v nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě polotuhé látky.

¹H-NMR (CDC1₃; 400 MHz):

delta 9,37 (1H; s.); 8,11 (ih; s.); 7,92 (1H; s.); 7,58 (2H; d.J J = 8,00 Hz); 7,15 (2H; d.; J = 8,0 Hz); 2,01 (6H; s.).

Stupen E'

Příprava 4-/1-(2-(4-kyanfenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmethyl/1 -(3-chlorfenyl)-5(S)-(2-me thylsulfonylethyl)-piperazin-2-onu. dihydrochloridu ··· • · · · · · · • · · · ······ • · 9 9 9 9

999 999 999 9999 99 9

- 219 V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popdaným výše v rámci Příkladu 39; Stupeň E; s tím rozdílem, že v reakci bylo použito 0,297 g (0,84 mmolů) 1-(3chlorfenyl)-5(S)-(2-methylsulfonylethyl-piperazin-2-onu; hydrochlóridu$,.,dšle 0,200 g (0,84 mmolů)1-/2-(4-kyanfenyl)-2-propyl)/ imidazol-5-karboxaldehydu; 0,092 ml N-methylraorfolinu (0,84 mmolů); a 0,267 g (1,26 mmolů) triacetoxytetrahydroboritanu sodného.

Surový produkt byl přečištěn preparativníy vysokovýkonnou kapalinovou chromátogisfií, za použití gradientu 80 až 58% Rozpouštědla A. Čisté frakce byly spojeny,' a konvertovány na hydrochloridovou sůl.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 540,o;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₇H_3OC1N₅O₃S. 2HC1.3H₂O' :

Vypočteno'-' s· · * C“'48,$2; H 5^74; H 10,50' %

Nalezeno : C 48,62J £5,73', N 9,89 %

Příklad 50

Příprava 5(S)-n-butyl-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/1-(2-methylfenyl)-piperazin-2-onu. dihydrochloridu

Stupeň -.A

Příprava N-(2-me thylfenyl)-2(S)-(terč.-butosy karbonylamino)hexanaminu ·· 0000 • 04 ·

0 0 0 • 0 000 0

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 39J Stupeň C; s tím rozdílem, že v reakci byla použita směs, připravená z 0,32 ml ( 3,0 mmolu) o-toluidinuj, 0,538 ( 2,50 mmolu)/2(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-hexanalu; a 0,795 g ( 3,75 mmolu) triaceoxytetrahydroboritanu sodného^ v 10,0 ml dichlorethanu.

Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií, a byla získány žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupen B·

Příprava 4-terc.-butoxykarbony1-5(S)-n-huty1-1-(2-me thylfeny1)piperazin-2-onu

V nadpise uvedená sloučnina byla v podstatě připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39J Stupeň DJ s tím rozdílem, že v reakci byla použita směs, připravená z 0,506 g(1,65 mmolu) N-(2-methylfenyl)-2(S)-(terc.-butoxykarbony lamino)-hexaminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Ajv6,158 ml (1,98 mmolu) chloracetylchloriduj ve směsi ethylácetát-nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného; při teplotě 0°C.

Surový produkt, který byl v rámci výše popsané operace získán, byl rozpuštěn v 15,0 ml dimethylformamidu; a vzniklý roztok byl po ochlazení na teplotu 0°C; v atmosféře dusíku, ilégován s 1,61 g (4,95 mmolu) uhličitanu česného. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného’, a následně byla vytřepána s ethylacetátem. Extrakty byly vysušeny a odpařeny.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

·· ·· ····

- 221 • · 4» • · • •4 ·4· • · • · • · ··· ···· • · ··· *·

Stupen C

Příprava 5(S)-n-buty1-4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/· 1-(2-methylfenyl)-piperazin-2-onu. dihydrochloridu

Produkt, získaný v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně B ( 0,534 gj 1,50 mmolu)]byl zbaven chránící skupiny pomocí 4,0 ml kyseliny trifluoroctové; v 10,0 ml dichlormethanu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39J Stupeň EJ s tím rozdílem, že v reakci byla použita směs, připravená z 5(S)-nbutyl-1-(2-methylfenyl)-piperazin-2-onu.sole kyseliny ditrifluoroctové£ dále 1-(4-kyanbenzylimidazol)-5-karboxaldehydu (0,317 gj 1,50 mmolu); a 0,477 g ( 2,25 mmolu) triacetoxytetrahydrobori tanu sodného; ve 15,0 ml dichlorethanu.

Surový produkt byl aplikován injekční stříkařkou na sloupeg preparativní₍vysokovýkonné kapalinové chromatografie, a přcíštěn pomocí smíšeného gradientu acetonitrilu/O,1% kyseliny trifluoroctové;. a 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové.

Čisté frakce byly spojeny a převedeny na hydrochloridovou sůl. V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie-PAB(m+1)

442,0

Analytické ^27^31 Vypočteno Nalezeno hodnocení sloučeniny dle 2,5 HCI.2,05 H₂0 :

C 56,95; H 6,66;

C 56,93; H 5,75;

vzorce

Ni 12,30 N 11,55

Příklad 51

222

Příprava 4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5(S)-(2-flu©r ethyl)-1-(3-chlorfenyl)-piperazin-2-onu. dihydrochloridu

Stup β'.η A

Příprava 4-terč.-butoxykarbonyl-1-(3-chlorfeny1)-5(S)-(2fluore thyl)-pipera zin-2-onu

Směs, připravená smícháním 0,433 g (1,00 mmolu) 4-terc.butoxykarbony1-1-(3-chlorfenyl)-5(S)-(2-methylsulfonyloxyethyl)-piperszin-2-onuJ a 3,0 ml 1M roztoku terč.-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, byla míchána při teplotě míst nostijv 5,0 ml acetonitrilu; po dobu 72,0 hodin.

Poté byla tato reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté byla vytřepána s ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny, zahuštěny a přečištěny sloupcovou chromatografií, za použití směsi polního ethylacetátu v hexanu.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě látky husté olejovité. konzistence.

Stupeň; B

Příprava 4-/1-(4-kyanbenzyl)-5-imidazolylmethy1/-5(S)-(2fluorethyl)-1-(3-chlorfenyl)-piperazin-2-onu.dihydrochloridu

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A;získaný 4-terč.-butoxykarbonyl-1-(3-chlorfenyl)-5(S)-(2-fluore thyl) piperazih-2-on ( 0,191 gj 0,54 mmolu); byl zbaven chránící skupiny pomocí 4,0 ml kyseliny trifluoroctové; v 10,0 ml dichlormethanu.

223

• · • · ·

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 39J stupeň EJ s tím rozdílem, že v reakci byla použita směs, připravená ze í-(3chlorfenyl)-5(S)-(2-fluorethyl)-piperazin-2-onu. sole kyseliny ditrifluoroctovéJ 1-(4-kyanbenzylimidazol)-5-karboxaldehydu ( 0,114 gj 0,54 mmolu); a 0,172 g ( 2,25 mmolu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného; v 5,0 ml dichlorethanu.

Surový produkt byl aplikova^ínjekční stříkačkou na sloupec prepara/tivní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie,' a byl přečištěn pomocí smíšeného gradientu acetonitrilu/0,1 % kyseliny trifluoroctové; a 0,1%ní vodné kyseliny trifluoroctové.

Čisté frakce byly spojeny; a převedeny na hydrochloridovou sůl. V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě bíle zbariíěné, pevné látky.

Hmotnostní’'spektroskopie-FAB(m+1 ) = 452,OJ

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C24^H23^G1FN5°· ^2HC1· ^⁷⁰¾^{0 :}

Vypočteno : C 51,90; H 5,15J N 12,61 %

Nalezeno : C 52,22; H 5,10; :N 12,22 %

Přiklad 52

Příprava 4-/3-(4-kyanbenzy1)-pyridin-4-y1/-1-(3-chlorfenyl)5(S)-(2-methylsulfonylethyl)-piperazin-2-onu

Stupeň A

224

Příprava 3-(4-kyanbenzyl)-pyridin-4-karboxylové kyseliny, methyle3teru

Roztok, připravený rozpuštěním 625,0 mg (3,27 mmolů) 4kyanbenzylbromidu; ve 4,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu,' byl přidán pomalu, během 3,0 minut; v atmosféře argonu; a při teplotě 0°C; ku suspenzi, připravené z 250,0 mg aktivovaného zinku ( prach), ve 2,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

Poté byla ledem chlazená lázeň odstavena; a kašovitá reak ční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 30,0 minut. Poté byl k této reakční směsi přidán methylester kyseliny 3-brompyridin-4-karboxylové ( 540,0 mgj 2,50 mmolů); a poté ještě 50,0 mg dichlor-bis-(trifenylfosfin)i-niklu(ll).

Výsledná, červenohnědě zbarvená reakční směs/byla míchána poté po dobu 3,0 hodin při teplotě 40 až 45°C, Poté byla ochlazena; a vytřepána mezi 100,0 ml ethylacetátu,* a 5%ní vodný roztok kyseliny citrónové ( 50,0 ml).

Pq oddělení organické a vodné fáze^byla organická vrstva promyta 2 x s 50,0 ml vody; a poté byla vysušena se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl získaný zbytek přečištěn na silikagelu, za použitú směsi 35%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 420,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) = 253,OJ

Stupeň B

Příprava 3-(4-kyenbenzyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinu

V nadpise uvedená sloučenina byla získána za použití 300,0 mg tetrahydroboritanu sodného při redukci 415,0 mg

225 esteru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AJ, v 5,0 ml methanolu,' při teplotě místnosti. Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 4,0 hodin,' bylo rozpouštědlo odpařeno; a produkt byl přečištěn na silikagelu, za použití směsi 2%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v tiadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+1) - 225,OJ

S t u p e ň C

Příprava 3-(4-kyanbe nzy1)-4-pyridinalu

V nadpise uvedená sloučenina byla získána oxidací 240,0 mg (1,07 mmolu) alkoholu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně BJ v 10,0 ml dioxanu,* s 1 ,0 g aktivovaného oxidu manganičitého; a zahříváním reakční směsi za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 30,0 minut.

Po násldné. filtraci a odpaření rozpouštědla byla získána v nadpise žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 80,0 - 83,0°C

Stupeň D

Příprava 4-/3-(4-kyanbenzy1)-pyridin-4-y1/-1-(3-chlorfeny1)5(S)-(2-methylsulfonylethyl)-piperazin-2-onu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39J Stupeň

226

E; g tím rozdílem, že imidazolylkarboxaldehyd byl nahrazen etejným množstvím produktu, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně a piperazinon byl nahrazen stejným množ s tvím 1 - (3-chlorf eny 1—5 (S)- (2-me thylsulfonyle thyl) -piperazin-2-onu.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Hmotnostní spektroskopie-FAB(m+) = 523,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle C₂₇H₂₇C1N₄O₃S. 0,15 CHC1₃:

Vypočteno : Nalezeno :

G 60,28; H 5,06; C 60,37; H 5,03;

vzorce

N 10,36 N 10,64

Příklad 5.3

Příprava 4-/4-(4-kyanbenzy1)-1-imida zolyle thyl/-1 -(3-chlorfenyl)-piperazin-2-onu

Stupeň A

Příprava 1-trityl-4-(4-kyanbenzyl)-imidazolu

Ku suspenzi, připravené ze 3,57 g(54,98 mmolu) aktivovaného zinkového prachu v 50,0 ml dichlormethanu,’ bylo přidáno 0,315 ml (3,60 mmolu) dibromethanu; a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře argonu při teplotě 20,0°C. Poté byla reakční směs, ve formě suspenze ochlazena na teplotu 0°C,· a byl k ní, během 10 minut, přidán po kapkách alfa-brom-p-tolunitrii ( 9,33 g; 47,60 mmolu)’ve 100,0 ml tetrahydrofuranu.

- 227 • · · »· ······ • · · · · · · • · · · · ί» · · · · • · · · · · ··« ··· ··· ···· ·· ·

Poté byla reakční směs míchána při teplotě 20,0°C po dobu 6,0 hodině a k ní byl přidán bis-(trifenylfosfin)nikl(II)chlorid( 2,40 gj 3,64 mmolu); 15,95 g (36,60 mmolu) 5-jodtrityl imidazolů, (v jedné dávce$=5-jodtrifenylmethyl-imidazol).

Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin při teplotě 20,0°C_í’a poté byla smíchána se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu smdnného; a tato směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.Pq přidání nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného bylo pH směsi upraveno na pH 8,0; a poté byla směs vytřepána 2 x s 250,0 ml ethylscetátu; vysušen’ extrakt se síranem hořečnatým; a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.Zbytek byl poté přechromátografován ( oxid křemičitý; směs 0 - 20% ethylacetátu : dichlormethan,* jako eluční činidlo.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla získána ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.

¹H-NMR (CDCl-j):

delta 7,54 (2H; d.*_r J = 7,90 Hz); 7,38 ( 1H; s.); 7,36 - 7,29 ( 11H; m.); 7,15 - 7,09 ( 6E; m.); 6,58 ( 1H; s.); a 3,93 ( 2HJ s.); ppm.

Stupeň B

Příprava 1-methyl-acetyl-5-(4-kyanbenzyl)-imidazolu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 3,01 g(6,91 mmolu ) 1-fenylmethyl-4-(4-kyanbenzyl)-imidazolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A* v 50,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 0,687 ml (7,26 mmolu) methylbromacetátu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 55,O°C po dobu 16,0 hodin; a poté bylo ze směsi odpařeno za vakua rozpouštědlo

Pevné složky byly mechanicky zpracovány a vyjmuty s ethylacetátem J izolovány filtrací,’ a rozpuštěny v 60,0 ml methanolu.

228 • · · •t ·

Reakční směs, ve formě suspenze, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 minut.Poté byla ochlazena a odpařena do sucha.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, a v nadpise uvedená sloučenina byla po filtraci získána ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

^H-NMR (CDC1₃):

delta 7,βέ (2H; d.J J = 7,90 Hz); 7,53 OH; s.); 7,27 <2H; dí J = 7,90 Hz); 6,89 ( 1HJ s.)J 4,47 (2HJ s.)J 3,98 (2HJ s.); a 3,66 ( 3H; s.); ppm.

Stupeň C

Příprava 1-hydroxye thy1-5-(4-kyanbenzy1)-imidazolů

Roztok, připravený rozpuštěním 0,113 g (0,472 mmolu) 1methyl-acetyl-5-(4-kyanbenzyl)-imidazolu,’ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně BJ ve 2,0 ml methanolu, byl reagován při teplotě 0°C s 80,70 mg(1,,10 mmolu) tetrahydro bbritanu sodného.

P_o uplynutí 1,0 hodiny byla reakční směs smíchána s 2,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného*, a po přidání nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného*, byla reakční směs vytřepána 3 x s 25,0 ml ethylacetátu.Oi^gické extrakty byly poté vysušeny se síranem horečnatým; a za vakua byly odpařeny.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována chromatografií na oxidu křemičitém; za použití směsi 10%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, ve formě bíle zbarvené, pebné látky.

¹H-NWR (CDC1₃):

229 delta 7,.61 (2H; d.J J = 7,90 Hz); 7,55 (1HJ s.)J 7,27 <2HJ d.; j = 7,90 Hz); 6,83 Oh; s.); 4,05 (2h; s.); 3,87 (2h; t.; j = 5,10 hz); a 3,74 ( 2H;t;; j = 5,10 Hz); ppm.

Stupeň K

Příprava 2-(5-(4-kyanbenzyl)-imidazolyl)-ethyV-methansulfonátu

Roztok,, připravený z 0,532 g (2,34 mmolu) 1-hydroxyethy 15-(4-kyanbenzyl)-imidazoluJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C; v 70,0 ml dichlormethanu,' byl při teplotě 0°C reagován a 0,489 ml (2,81 mmolu) Huningsovy base; a 0,219 ml (2,81 mmolu) methansulfony lehloridu.

Po uplynutí 2,0 hodin byla tato reakční směs smíchána s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a směs byla vytřepána s 50,0 ml dichlormethanu; vysušena se síranem hořečnatým, a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Získaná, v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla dále použita bez jakohokoliv čištění.

¹H-NMR (CDC-1^):

delta 7,62 (2HJ d.; J = 7,90 Hz); 7,54 (1HJ s.); 7,29 ( 2HJ d.; J = 7,90 Hz); 6,87 ( 1HJ s.); 4,25 ( 2H; t.); 4,10 - 4,00 ( 4H; m.); 3,74 (2HJ t.j J = 5,10 Hz); a 2,90 (3H; a.)’, ppm.

Stupeň E

Příprava 4-/5-(4-kyanbenzyl)-1 -imióazolylethyl/-1 - (3-chikorf enyl) piperazire - 2-onu

229a

Roztok,, připravený z 24,0 mg (0,079 mmolu) 2-(5-(4-kyanbenzyl)-imidazoyl)-ethyl-methansulfonátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně LJ ve 0,20 ml dimethyl formamidu, byl přidán ku směsi, připravené smícháním 17,70 mg (0,084 mmolu) 3-(chlorfenyl)-piperazin-2-onu; dále 50,0· mg (0,,336 mmolu) jodidu sodného; a 0,0146 ml Huningsovy base, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 55,O°C po dobu 12,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařenoζ θ zbylý zbytek byl přečištěn preparativní chrdmatografií na tenké vrstvě,* za použití směsi 10%ního nasyceného amoniaku v acetonitrilu,jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR (CDC1₃):

delta 7,61 (2H; d.J J = 8,40 Hz); 7,56 (1H; s.); 7,35 - 7,20 ( 7h; m.); 7,16 (ih; a.; j = 8,00 Hz); 6,85 ( ih; s.); 4,03 ( 2h; s.); 3,83 ( 2H; t.;. j = 6,50 Hz); 3,61 (2h; t.; j á

5,50 Hz ); 3,27 ( 2h; s.); 2,68 ( 2h; t.; j = 5,40 Hz); a

2,57 (2h; t.;. j = 6,50 Hz); _PPm.

230

Příklad 54

Inhibice Ras Farnesylové transferázy in. vitro.

Postupy hodnocení farnesyl-proteinové transferázy

Částečně přečištěná farněsyl-peoteinová transferáza; a Ra peptidy (Ras-CVIS); Ras-CVIM a Ras-CAIL); byly připraveny postupy popsanými v odborných časopisech J.Biol.Chem; 265;

14.701 - 14.704 /1990.; autor Schaber se sp.; dále Biochemistry; 31; 3800/1992/; autor Pompliano se sp.; a PNAS.U..S.A,; 86;

6630 - 6634; /1989/.

Hodnocení hovězí farnesyl-proteinové transferázy se provádělo v objemu 100 ^ul směsi, obsahující 100 mM N-hydroxyethyl)piperezin-N*-(2-ethansulfonovou kyselinu) = HEPESJ pH 7,4O;

5,0 mM chloridu hořečnatého; 5,0 mM dithiothreitolu (DTT);

100,0 mM /³H-farnesyldifosfátu = /aT-FPP; 740 cBq/mmolu;(New England Nuclear); 650 nM Ras-CVLS; a 10,0 ^ug/rnl farnesyl-proteinové transferázy; při teplotě 31,0°C; po dobu 60 minut.

Reakce byla nastartována s farnesyl-proteinovou transferázou; a byla přerušena přídavkem 1,0 ml 1,0M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.

Sraženiny byly izolovány pomocí filtrační plachetky,za použití sběrače buněk typu TomTec Mach li; a poté byly promyty se 100%ním ethanolem; vysušeny; a registrován?/ v LKB-beta deskovém čítači.Hodnocení bylo lineární z aspektů jak hodnot farněsyl»proteinové transferázy, tak i časového průběhu.Během reakce bylo využito méně než 10% /³H-farnesyldifosfátu. Přečištěné složky byly rozpuštěny ve 100%ním dimethylsulfoxidu; a pro hodnocení byly dvacekráte nareděny.

Inhibice, vyjádřená v %, byla hodnocena na základě inkorporované radioaktivity za přítomnosti testované sloučeniny, při porovnání s inkorporovaným množstvím za absence testované sloučeniny» ·· ····

- 231

Humánní farnesyl.proteinová transferáza byla připravena analogickým postupem/ popsaným v odborném časopise Biochemistry; 32* 5167 - 5176/1993/; autor Omer se sp.

Aktivita humánní farnesylv-protienové transferázy byla hodnocena popstupem, popsaným výše, s tím rozdílem, že ku reakční směsi bylo přidáno 0,1% ( hmotnost/objem) polyethylenglykolu 20.000;. 10,0 yuM chloridu zinečnatého; a 100 nM RasCVIM. Reakce probíhala po dobu 30,0 minut; a byla přerušena přidáním 100,0 yul 30%ní ( objem/objem) kyseliny trichloroctové v ethanolu; a dále byl použit stejný způsob, popsaný výše při hodnocení hovězího enzymu.

Sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu; s popsané v rámci Příkladů výše; a v dále publikovaných Tabulkách, byly testovány na inhibiční aktivitu vůči humánní farněsyl-proteinové transferáze postupem, popsaným výše.

U testovaných sloučeniny byly zjištěny hodnoty = IC50 /_50 /UM.

Příklad -55

Hodnocení Rss farněsyláce in vivo.

Buněčná linie, použitá při tomto hodnocení, je v-Ras linie, odvozená bu3 od Rat i; nebo N1H3T3 buněk, které produkovaly virový WTa-Res-p21 ·

Tento postup se provádí, v podstatě analogicky, jsko hodnocení, popsané v odborném časopise Cancer Research,51,712 717; /1991/;. autor DeClue J.E. ae sp.

Buňky, umístěné v průměru 10,0 cmj v koncentracích 50 až 75%; jsou kontaktovány s testovanou sloučeninou ( finální koncentrace rozpouštědla; methanolu nebo dimethylsulfoxidu, je 0,1%).

- 232

Po 4,0 hodinách, kdy jsou buňky udržovány při teplotě 37_ro°c; jsou označeny ve smě^i$DÍ?SÍM' ( ethylenglykol dimethylether); prostém methionu; a doplněného s 10% normálního DMEM; 2% séra hovězího zárodku; a 400 mCi4^S/-methioninu (1000 Ci/ mmol)<

Po uplynutí dalších 20,0 hodin, jsou buňky rozrušeny ( lýze) s 1,0 ml štěpícího pufru (1% NP40/20 mM HEPES; pH 7,50; 5,0 mM chloridu hořečnatého; a 1,0 mM dithiothreitoluj 10,0 mg/ml aprotinenuj 2,0 mg/ml leupeptinu; 2,0 mg/ml antipainu; 0,5 mM alfa-toluensulfonylchloridu. Lyzát byl vyčeřen odstředěním ( 100.000 x £) po dobu 45 minut.

Alikovoty lyzátů, obsahující stejná množství,v kyselém prostředí se srážejícíň částic, byly přeneseny do 1,0 ml IP pufru ( lyzátový pufr neobsahující dithiothreitol); a poté byly immunologicky vysráženy s Ras-specifickými; monoklonálními protilátkami Y13-259 ( Virol.; 43; 294 - 304; /1982/; autor Furth M.E. se sp. ).

Po dvouhodinové inkubaci protilátek při teplotě 4,0°Q ; se přidá během 45 minut 25%ní suspenze proteinu A-Sepharosy; obdukovaného s králičím* antipotkanním ámmunoglobulinem. Immunoprecipitáty jsou 4x promyty s IP pufrem ( 20 nM HEPES; pH 7,50; 1mM EDTA = kyselina ethylendiamintetraoctová; 1%ní Triton X-100; 0,5% deoxycholátuj 0,1% sodná sůl dodecylsulfátu (SDS); 0,1M chlorid sodný, ve varem zpracovaném SDS-PAGE -* pufruj. a nanesené na 13%ní akrylamidové gely.

Jakmile přední část barviva dosáhne dna, gel je zafixován, a nanesen na ozařovací zařízení. Poté je vysušen, a je provedeno vyhodnocení autoradiografií. Intenzity pásů odpovídající farněsylovaným a nefarnesylovaným Ras proteinům, jsou komparativně vyhodnoceny tak, aby byla určena procenticky vyjádřená inhibice farněsylového transferu ku proteinu.

Příklad 56

- 233

4 4 ·· 4444

Hodnocení inhibice růstu in vivo

Při stanovení biologických důsledků inhibice farnesylproteinové transferázy, jsou testovány efekty sloučeniny,zahrnutých do předloženého vynálezu, na základě nezávislého růstu Hat 1 buněk, transformovaných buč s v-Ras; v-Raf; nebo v-Mos onkogeny. Buňky transformované s v-Raf nebo v-MQsJ mohou být do^analys\pojaty, které hodnotí specifitu sloučeniny, zahrnutých do vynálezu, pro Ras-indukovanou buněčnou transformaci.

Rat 1 buňky, transformované buč s v-Ras; v-Raf; nebo s v-MOs, jsou naočkovány v hustotě 1x10^ 'buňky v jedné misce ( průměr 35 mm)‘, do 0,3%ní horní vrstvy sgarosy v mediu A ( J3ulbeecov4 modifikované Eaglovo medium, doplněné s 10% séra hovězího zárodku, lokalizované nad spodní vrstvou agarosy(0,6%).

Obě vrstvy obsahují 0,1% methanolu, nebo příslušnou koncentraci v patentu zahrnuté sloučeniny í rozpuštěné v methanolu v tisícinásobné koncentraci než té, která je použita při hodnocení).

Buňky jsou vyživovány 2x týdně s 0,50 ml media A; obdshujícího 0,1% methanolu, nebo koncentraci testované sloučeniny. Fotomikrografie se provádí 16 dní poté, co byly kultury naočkovány;, a následně se provede vyhodnocení.

Příklad 57

V následujících tabulkách 1 až 18 jsou uvedeny další sloučeniny podle vynálezu, které byly připraveny způsobem podle příkladů 1 až 53. V tabulce 2 je uvedena stereochemie aminoskupiny na uhlíkovém atomu (R nebo S) nebo v případě, že není známa, jsou jednotlivé stereoisomery označeny jako isomery A nebo B.

·· ·· ····

- 234 Tabulka 1

FAB ms (m+1) (vzorec, vypočteno, nalezeno)

526

506

F

CH_c

494

C₃₃H₃₉N₃OS’2.3 TFA-0.9 H₂0 C, 56.16; H, 5.40; N, 7.22.

C, 56.12; H, 5.37; N, 7.39.

C₃₀H₃gN₃O₂S'2.55 TFAO.55 H₂O C, 53.19; H, 5.46; N, 5.36.

C, 53.17; H, 5.46; N, 5.60.

C₂₉H₃₆N₃OS'2.25 TFAO.35 H₂O C, 53.19; H, 5.18; N, 5.55.

C, 53.16; H, 5.18; N, 5.68.

F

490

512

C₃₀H_3gN₃OS'2 TFA-0.9 H₂0 C, 55.64; H, 5.88; N, 5.73.

C, 55.57; H, 5.31; N, 5.83.

C₂₉H_3SF₂N₃OS-2.4 TFA-0.6 H₂O C, 50.99; H, 4.89; N, 5.28.

C, 50.98; H, 4.86; N, 5.56.

- 235 Tabulka 2 • ·· 00000« • 0 0 · 0

anuni10 stereo.

FAB hmot.

spectrum

ÍM+n

Analýza (vzorec, vypoč., nalezeno)

A n-Bu 2-O(CH2)l3CH3 642.5 C42H63N3O2-2.55HC1 C, 68.46; H, 8.97; N, 5.70. C, 68.40; H, 8.70; N, 5.61.

B n-Bu 2-O(CH2)l3CH3 642.6 C42H63N3O2-2.65HC1 C, 68.63; H, 8.99; N, 5.72. C, 68.66; H, 8.90; N, 5.70.

A n-Bu 2-O(CH2)llCH3 614.4 C40H59N3O2-2.8HC1

C, 67.09; H, 8.70; N, 5.87.

C, 67.03; H, 8.66; N, 5.76.

B n-Bu 2-O(CH2)llCH3 614.4 C40H59N3O2-2.85HC1-0.05H2O C, 66.84; H, 8.69; N, 5.85.

C, 67.20; H, 8.70; N, 5.45.

236 amin stereo. X

FAB hmot. Analýza spectrum (vzorec, vypoč., nalezeno' (M+n ,

A n-Bu 2-O(CH2)9CH3 586.5 C38H55N3O2-3HCl-0.25hexane C, 66.18; H, 8.65; N, 5.86.

C, 66.14; H, 8.44; N, 5.50.

B n-Bu 2-O(CH2)9CH3 586.5 C38H55N3O2-3HCl-0.15hexane C, 65.97; H, 8.55; N, 5.93.

C, 66.04; H, 8.41; N, 5.57.

A n-Bu 2-O(CH2)7CH3 558 C36H5lN3O2-2.15HCl-0.65H2

C, 66.73; H, 8.47; N, 6.49.

C, 66.74; H, 8.46; N, 6.52.

B n-Bu 2-O(CH2)7CH3 558 n-Bu 2-O(CH2)3Ph 564

B n-Bu 2-O(CH2)3Ph 564

A n-Bu 3-OCH2Ph

536

C36H51N3O2-2.15HC1-0.65H2O C, 66.82; H, 8.42; N, 6.49.

C, 66.85; H, 8.43; N, 6.52.

C37H45N3 O2-2HC1-1.05H2O C, 67.78; H, 7.55; N, 6.41.

C, 67.78; H, 7:52; N, 6.26. C37H45N3O2-2HC1-1.05H2O C, 67.78; H, 7.55; N, 6.41.

C, 67.78; H, 7.44; N, 6.33.

C35H41N3O2-3.55HC1 C, 63.19; H, 6.75; N, 6.32.

C, 63.12; H, 6.61; N, 6.47.

B n-Bu 3-OCH2Ph

536 C35H4lN3O2-3.55HCl-0.4H2O

C, 62.52; H, 6.80; N, 6.25.

C, 62.14; H, 6.69; N, 6.65.

- 237 ·· · ···

9 9

9

FAEhmot.

amin spectrum (vzorec, vypoč. .nalezeno) stereo. X Y (M+l) ... .

5	A	n-Bu 3-O(CH2)13CH3	642	C42H63N3O2-2.4HC1 C, 69.15; H, 9.04; N, 5.76. C, 69.08; H, 9.08; N, 5.73.
10	B	n-Bu 3-O(CH2)13CH3	642.5	C42H63N3O2‘2.35HCl*0.25H2O C, 69.15; H, 9.04; N, 5.76. C, 69.08; H, 9.08; N, 5.73.
15	R	_n-Bu 4-O(CH2)13CH3	642	C42H63N3O2-2.2HCHH2O C, 68.14; H, 9.15;N, 5.68. C, 68.13; H, 9.03; N, 5.68.
20	S	n-Bu 4-O(CH2)13CH3	642	C42Hó3N3O2‘2.8Ha C, 67.79; H, 8.91; N, 5.65. C, 67.77; H, 9.80; N, 5.64.
25	S	n-Bu 4-OCH2Ph	536	C35H4lN3O2*2.15HCl’lH2O C, 66.49; H, 7.20; N, 6.65. C, 66.48; H, 7.15; N, 6.62.
	R/S	H 2-O(CH2)13CH3	586	C38H55xN3O2-l.5HCl-0.3H2O C, 66.88; H, 8.58; N, 6.16. C, 66.82; H, 8.64; N, 6.15.

*·· ···

- 238 Tabulka 3

FAB hmo t.

specrrum

ÍM+1)

Analýza (vzorec, vypočnalezeno)

3-SO2Me 506

3-OCF3 512.23 15

C27H31N5O3S-3.0 HC1-0.10 HbO C, 52.61; H, 5.59; N, 11.36.

C, 52.63; H, 5.41; N, 10.72.

C27H28N5O2F₃-2.30 HC1-0.50 H₂O C, 53.66; H, 5.22; N, 11.59.

C, 53.73; H, 5.23; N, 10.86.

- 239 Tabulka 4

FAR bnot. . i ¹Analýza

5	X	Y	spectrum ÍM+1)	(vzorec, vypoč..nalezeno
10	CH2OCH2Ph	CF₃	574	C32H30N5O2F34.40HC1O.30H2O C, 61.02; H, 5.12; N, 11.12. C, 61.01; H, 5.10; N, 10.78.
15	CH2SO2Et	CF₃	560	C27H28N5O3F3S •3.20HC1O.10H20 C, 47.86; H, 4.67; N, 10.34. C, 47.89; H, 4.49; N, 9.92.
20	CH2SO₂Ph	cf₃	608	C31H28N5O3F3S-2.10HC1 C, 54.42; H, 4.43; N, 10.24. C, 54.43; H, 4.42; N, 9.98.
25	CH2SO2Me	Cl	512	C25H26N5O3CIS

•2.0HCl-0.25CHCl3-0.25H₂0

C, 48.97; H, 4.68; N, 11.31. C, 48.95; H, 4.64; N, 11.51.

- 240

Tabulka 4 - pokrač.

0	•	• ··	··	····
• • • ·· e	• • · • ···	• · • · • · ··· ····	• · • ··	• • • •

5	X	Y	FAB ^hmot spectrum (M+n	Analýza (vzorec, vypoč..nalezeno
10	CH2SC>2Et	α	526	C26H28N5O3aS-2HCl-0.25CHa₃ C, 50.14; H, 4.85; N, 11.14. C, 50.20; H, 4.91; N, 10.93.
15	CONHMe	cf₃	511	C26H25N6O2F₃· 1.90HC1· 1.7OH2O C, 51.20; H, 5.01; N, 13.78. C, 51.17; H, 4.99; N, 13.36.
20	CONHEt	cf₃	525	C27H27N6O2F₃-1.60HC1-0. IOH2O C, 55.54; H, 4.97; N, 14.39. C, 55.57; H, 4.87; N, 15.28.
25
	CH2SO2Ph	α	574	C30H28N503aS-2HCl-0.30H20

C, 55.23; H, 4.73; N, 10.73. C, 55.25; H, 4.57; N, 10.61.

• 6

- 241 Tabílka 4 - pokrač.

FAB ftnot. Analýza

Spectrum (vzorec, vypoč.,nalezeno) x_y (M+n .

CONHMe	a	477	C25H25iN6O2C1*2HC1 •0.105CHC13-0.85H20 C, 52.24; H, 5.03; N, 14.56. C, 52.21; H, 5.07; N, 14.98.
CONHEt	a	491	C26H27N602Cl-2HaO.25CHa3 C, 53.10; H, 4.97; N, 14.15 C, 53.32; H, 5.21; N, 13.77.
CONHc-Pr	a	503	C27H27N6O2C1-2HC1-0.40CHC13 C, 52.77; H, 4.75; N, 13.47. C, 53.01; H, 4.99; N, 13.32.
CONHc-Pr	cf₃	537	C28H27N6O2F3

•2.45HCl*0.55dioxane

C, 53.81; H, 5.06; N, 12.47.

C, 53.76; H, 5.09; N, 12.44.

- 242 Tabulka 4 - pokrač.

FAB hmot. spectrum γ íM+n

Analýza (vzorec, vypočnalezeno)

10	NHCOMe	Cl	477	C25H25N6O2G •2HCI-O.6OCHCI3-2.OH7O C, 46.76; H, 4.84; N, 12.78. C, 46.79; H, 4.46; N, 12.37.
15	CONMe2	cf₃	525	C27H27N602F₃-2.0HC1-0.10H?O C, 54.12; H, 4.91; N, 14.02. C, 54.10; H, 4.96; N, 13.79.
20	S02Et	Cl	512	C25H26N503C1S-2.0HC1-0.10H20 C, 51.18; H, 4.84; N, 11.94. C, 51.24; H, 5.19; N, 11.10.
25
	CLbSMe	a	480	C25H26N5OCIS -0.15CHC13-0.05H20 C, 52.83; H, 4.98; N, 12.25. C, 52.82; H, 5.36; N, 11.85.

• · · ·

- 243

Tabulka4 - pokrač.

X (±) OCMe

FAB hmot. spectrum íM+n

Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno)

Q 458 C26H24N50C1’2.0HC1-1.00H₂0

C, 56.89; H, 5.14; N, 12.76. C, 56.99; H, 5.20; N, 12.42.

- 244 -

T a bu 1 k a 5

FAB hmot. spectrum γ (M+n

Analýza (vzorec, vypočnalezeno)

CH₂CH₂ H 386

C23H23N5O· 1.40HC1O.40H2O

C, 62.29; H, 5.73; N, 15.79 C, 26.26; H, 5.71; N, 15.43

CH2CO

400 C23H21N5O2-2.6HC1-1.70H2O

C, 52.71; H, 5.19; N, 13.36. C, 52.82; H, 5.21; N, 13.04.

CH2 H 372

CH2 3-C1 406

C22H21N50-2.0HC1-2.60H20

C, 53,80; H, 5.79; N, 14.26. C, 52.86; H, 5.98; N, 13.92.

C22H20N50C1-2.50HC1-0.90H₂0

C, 51.48; H, 4.77; N, 13.65. C, 51.55; H, 4.75; N, 13.34.

• · ·

- 245

Tabulka 5 - pokrac.

FAB hmot. Analýza spectrum (vzorec, vypočnalezeno)

X_Y ÍM+n .... ' ......

NHSCb	H	C21H20N603S-1.0HC1-2.60H20 C, 48.53; H, 5.08; N, 16.17 C, 48.60; H, 5.19; N, 15.80.
CH2CH2CO	3-C1 448	C24H22N5O2CM .0HC1· 1. IOH2O C, 57.17; H, 5.04; N, 13.89. C, 57.22; H, 4.94; N, 13.47.
CH2	2,3-Ch 440	C22H19N50G2*2.0HC1O.60H20 C, 50.42; H, 4.27; N, 13.36. C, 50.51;H, 4.56; N, 12.18.
ch₂	2-Br 450	C22H20N50Br2.0HCl*0.30H20 C, 49.98; H, 4.31; N, 13.25. C, 49.94; H, 4.47; N, 12.53.

• 9 •· ····

- 246 ·· ·· • · : : · •·· 99 9

999 9 • 9 »

Tabulka 5 - pokrač

NC

FAB hmot, spectrum

ÍM+1)

Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno

3-CF3 440 C23H20N5OF3· 1.70HC1-0.40H:0

C, 54.40; H, 4.47; N, 13.79. C, 54.45; H, 4.49; N, 13.82.

4-C1

3-C1

3-F

C22H20N50a-1.50HClO.80H₂0

C, 55.71; H, 4.91; N, 14.77. C, 55.81; H, 4.94; N, 14.11.

C23H20N5O2CI· 1.40HC1· 1.1 OHrO

C, 54.73; H, 4.71; N, 13.87. C, 54.80; H, 4.73; N, 13.46.

C22H20N5OF-2HC1 •0.35CHCl3-0.95H₂O

C, 51.50; H, 4.69; N, 13.44. C, 51.56; H, 4.73; N, 13.30.

• ·· ·

- 247

Tabulka 5 - pokrač.

FAB hmot. specrrum íM+n

Analýza (vzorec, vypoč..nalezeno)

CHi

3-Br

C22H20N5OBr* 1.40HC1· 1.30H₂O

C, 50.35; H, 4.61; N, 13.34. C, 50.36; H, 4.63; N, 12.84.

- 248 - i i

TABULKA 6

FAB hmot spectrum

ÍM+1)

Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno)

4-CN

CH: 5-CH2CH2CO 554

C27H28N5O4CIS· 1.30HC1· 1.2OH2O

C, 52.05; H, 5.13; N, 11.24. C, 52.09; H, 5.15; N, 10.95.

3-CN CH₂ 5-CH2

2-CN CH₂ 5-CH2

512 C25H26N5O3QS·

2.OHCIO.IOCHCI3O.6OH2O

C, 49.61; H, 4.86; N, 11.52.

C, 49.63; H, 5.01; N, 11.14.

512 C25H26N5O3ClS‘2HCl-0.35H2O

C, 50.79; H, 4.89; N, 11.84. C, 50.82; H, 5.29; N, 11.90.

4-CN CH2 4-CH2CH2CO 554 C27H28N5O4CIS •2.OHCIO.5OCHCI3O.6OH2O

C, 47.36; H, 4.58; N, 10.04. C, 47.35; H, 4.60; N, 9.66.

- 249

Tabulka 6 - pokrač.

FAB hmot. Analýza specmim (vzorec, vypočnalezeno) z (M+n .

4-CN (CH₂)2 4-CH2CH2CO

C28H30N5O4GS •1.0HO0.40CHCI3O.95H2O

C, 50.96; H, 5.01; N, 10.46. C, 50.91; H, 5.02; N, 10.13.

Tabulka 7 • * · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·

- 250 -

FAB hmot. Analýza

Spectrum (vzorec, vypoč .,nalezeno) x y_íM+n

4-Me	CH₂CH₂SO₂Me	526	C26H28N5O3C1S •2HClO.35CHCl3’0.85H₂O C, 48.24; H, 4.92; N, 10.67. C, 48.25; H, 4.93; N, 10.36.
4-Me	H ·	420	C23H22N50C1-2.0HC1-0.90H₂0 C, 54.27; H, 5.11; N, 13.76. C, 54.21; FT, 5.37; N, 12.97.
2-Me	H	420	C23H22N5OC1-3.20HC1-0.10H₂O

C, 51.31; H, 4.76; N, 13.01. C, 51.30; H, 4.74; N, 12.87.

- 251 ·· ··· ·

T a b ul k a 8

3-CF,

FAB hmot.

(m+l) Analýza (vzorec, vypoč., nalezeno)

496 C₂₇H₂₈F₃N₅O · 2 HCI · 1.55 H₂C

C, 54.36; H, 5.59; N, 11.74 C, 54.40; H, 5.29; N, 11.26

3-CH₃ 442

C₂₇H₃₁N₅O · 2 HCI

C, 63.01; H, 6.47; N, 13.61 C, 63.45; H, 6.71; N, 13.53

2,3-(CH2)₄ 482

C₃₀H₃₅N₅O · 5.2 HCI · 0.1 H₂C

C, 53.66; H, 6.06; N, 10.43 C, 53.62; H, 5.30; N, 9.35

3-OCH₃ 458

C₂₇H₃,N₅O₂ 2 HCI

C, 61.13; H, 6.27; N, 13.20 C, 62.43; H, 6.53; N, 13.24 • · · · · ·

- 252 · 44

44 4

Tabulka 8 - pokrač.

FAB hmot. Analýza (m+1) (vzorec, vypoč., nalezeno)

3-C1

463 C₂₆H₂₈C1N₅O · 2 HCI · 0.75 H₂C

C, 56.94; H, 5.79; N, 12.77 C, 56.92; H, 5.59; N, 12.30

2-CH₃,3-Cl 477

C₂₇H₃₀ClN₅O₂ · 2 HCI' 3.1 H₂O

C, 53.62; H, 6.37; N, 11.58 C, 53.44; H, 5.37; N, 10.76

428 C₂₆H₂₉N₅O ’ 3.9 HCI ’ 2 H₂O

C, 51.63; H, 6.51; N, 11.58 C, 51.59; H, 5.10; N, 10.35

4

4 4 4

9

- 253

Tabulka 8- pokrač.

FAB ; hmot (m+1)

Analýza vzorec, vypoč., nalezeno)

3-F

446 CajHaFNjO ' 2 HCI' 2.55 H,C

C, 55.87; H, 6.22; N, 12.53 C, 55.83; H, 5.84; N, 11.71 • 4

- 254 ·♦ 44 4444 * · ♦ 4 »

R (m+1) (vzorec, vypoč.,nalezeno)

CH₂CH₂OCH₂CF₃ 566 C^H^NsOz ' 2 HCI' 0.67 H₂O

C, 49.85; H/4.39; N, 10.77 C, 49.86; H, 4.26; N, 10.33 £>— OCH₂CH₂ ⁵²⁴ C₂₈H₂₈F₃N₅O₂'2 HCI

C, 56.38; H, 5.07; N, 11.74 C, 56.21; H, 5.27; N, 11.46

CH₂CH₂N₃ 509 C25H₂₃F₃N₈O₂ ‘ 2 HCI · 2.35 H₂O

C, 48.14; H, 4.80; N, 17.96 C, 48.79; H, 4.38; N, 16.99 :H₂CH₂NHCOCH₃ 525 C₂7H₂₇F₃N_óO₂-2HC1-0.7H₂O

C, 53.16; Η, 5.02; N, 13.78 C, 53.30; H, 5.07; N, 13.39

CH₂CH₂NHCOC₂H₅ 539 C₂₈H₂₉F₃N₆O₂ · 2 HCI · 3.66 H₂O

C, 52.43; H, 5.39; N, 13.10 C, 52.44; H, 5.20; N, 12.48

- 255 Tabulka 9 - pokrač.

FAB

R (m+1)

CH₂CH₂SO₂CH(CH₃)₂ 574 hmot. Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno

C₂₈H₃₀F₃N₅O₃S · 2 HCI · 1.35 H₂C

C, 50.13; H, 5.21; N, 10.44 C, 50.10; H, 4.88; N, 10.08

CH₂CH₂SCH(CH₃)₂

542 C₂₈H₃₀F₃N₅OS · 2 HCl· 0.75 H₂O

C, 53.55; H, 5.38; N, 11.51 C, 53.57; H, 5.33; N, 11.04

CH₂CH₂S(O)CH(CH₃)₂ 558 C₂₈H₃₀F₃N₅O₂S ’ 2 HCl' 0.7 H₂O

C, 52.29; H, 5.23; N, 10.89 C, 52.27; H, 5.08; N, 10.35

- 256 44 ····

4 4 4

OcN

T a bu 1 k a n-C₄H_g CH₃ CH₃

Ν I =y \^n .ch₉

NC

FAB hmot. (m+l)

Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno)

462 C₂₆H₃₁N₅O₃'2 CF₂CO₂H · 2.8 H₂C

C, 48.69; H. 5.26; N, 9.46 C, 48.70; H, 4.42; N,9.12

470

431

445

C₂₉H₃₅N₅O 2 HCI · 0.3 CH₂C1₂• Ó.6 C_óH₁₄

C, 63.76; H, 7.48; N, 11.30 C, 64.77; H, 7.07; N, 11.26

C₂₇H₃₄N₄O' 2 HCI

C, 64.41; H, 7.21; N, 11.13 C, 66.35; H, 7.28; N, 11.25

C₂₈H₃₆N₄O-2HC1-1.3H₂O

C, 62.17; H, 7.56; N, 10.36 C, 62.15; H, 7.09; N, 9.83

470 C₂₉H₃₅N₅O ' 2HC1 ’ 3.05 H,0

C, 58.30; H, 7.27; N, 11.72 C, 58.30; H, 6.28; N, 10.90

548,550 C₂₉H₃₄BrN₅O ' 2 HCI Ό.1 H₂O

C, 55.89; H, 5.85; N, 11.24 C, 55.91; H, 5.96; N, 10.73 • · · * 4 4 4 4 ·

4444 44

- 257 Tabulka 11 • 4 4 44 4

>t. Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno)

C₂₆H₂₇C1N₄O₃S • 2 HCI' 2.85 H₂O

C, 49.16; H, 5.51; N, 8.82 C, 49.17; H, 4.74; N, 8.87

496 C^H^O.S •2 HC? 1.65 H₂O

C, 50.20; H, 5.27; N, 11.71 C, 50.19; H, 4.90; N, 11.44

Cl

527 ch₂ /—(

HN N-C \_V h₂

\ Z

C₂₆H_2aClN₅O₃S • 2 HCI' 0.55 H₂O

C, 51.29; H, 5.15; N, 11.50 C, 51.32; H, 5.39; N, 11.31

CN Cl 530 C₂₆H₃₂C1N₅O₃S •3 HCI-0.6 HCI

C, 48.02; H, 5.61; N, 10.77 C, 48.30; H, 5.91; N, 9.78

- 258

Tabulka 12 ·· · • · · · · • · · 9

9 999 9 • 9 9

9 9 9 9 9 ·· ·

C₂₈H₂₉C1N₅O₃S •2 HCI

C, 53.90; H, 5.01; N, 11.22 C, 54.06; H, 5'78; N, 10.67

CH₂ ^h\_?ⁿ~šXD

C_i7H₂₀C1N₄O₃S • 2 HCI · 0.7 H₂O

C, 42.41; H, 4.90; N, 11.64 C, 42.98; H, 5.49; N, 11.06

CN

544 C_2óH₃₀C1N₅O₄S

HCI · 0.75 H₂O

C, 49.51; H, 5.36; N, 11.11

C, 49.74; H, 5.66; N, 10.11

- 259

·· ····

Tabulka 12 - pokrač.

FAB hmot. Analýza (m+1) (vzorec, vypoč.,nalezeno)

524 C₂₇H₂₇C1N₄O₃S · 0.55 CHCI,

C, 58.67; H, 4.92; N, 10.03 C, 58.71; H, 4.94; N, 9.95

CN

523 C₂₈H₂₈C1N₃O₃S · 0.1 CHC1_: • 0.2 CH₃OH

C, 62.89; H, 5.39; N, 7.78 C, 62.87; H, 5.37; N, 7.84

- 260 Tabulka 13 »· ·· ···· ^Η3^'3Ο₂ • · • · « · • · «·· ··«· • · * ··· * • · *· ·

Cl

W

FAB hmot. Analýza (m+l) (vzorec,vypoč.,nalezeno)

563 C₃₀H₃₁ClN₄O₃S • 2 HCI · 1.8 H₂O

C, 53.90; H. 5.52; N, 8.38 C, 53.90; H, 5.38; N, 7.82

540 C₂₇H₃₀ClN₅O₃S •2 HCI· 1.35 H₂O

C, 50.88; H, 5.49; N, 10.99 C, 51.37; H, 5.51;N, 10.20

512 C₂5H₂₆C1N₅O₃S

2HCl-0.3H₂O

C, 50.86; H, 4.88; N, 11.86 C, 51.06; H, 5.33; N, 10.87

415 C₂₈H₂₇C1N₄O₃S • 3 HCI' 4 H₂O

C, 36.25; H, 6.42; N, 9.39 C, 38.12; H, 5.91; N, 7.41

580 ^Η₃₀αΝ₅Ο₅5₂ •2HCr0.85H₂O

C, 44.93; H, 5.08; N, 10.48

C, 44.96; H, 5.08; N, 9.96 φ · · · · ·

- 261 Τ a b u 1 ka 14

O

R¹

R² hmot. Analýza (m+1) (vzorec, vypoč..nalezeno)

NC

C₁₉H₁₉C1N₄O • 2 HCI · 0.5 H₂O

C, 52.25; H, 5.08; N, 12.83 C, 52.31; H, 5.14; N, 12.23

C₂₄H₂₃C1FN₅O • 2 HCI · 1.70 H₂O

C, 51.90; H, 5.15; N, 12.61 C, 52.22; H, 5.10; N, 12.22

C₂₄H22C1N₅O₂· 1 HCI • 0.30 CHC1₃ · 0.85 H₂0

C, 54.50; H, 4.71; N, 13.08 C, 54.51; H, 4.69; N, 12.87

- 262 T a b ul k a

R-f/ Vl-+CV v_y

FAB hmot. Analýza (m+1) (vzorec, .vypoč.,nalez.)

2,3-(CH₂)₄ 4?6 C₂₆H₂₇N₅O • 2 HCI · 0.15 H₂O

C, 62.31; H, 5.89; N, 13.97 C, 62.38; H, 6.18; N, 13.27

2-CH₃, 3-C1 420 C₂₃H₂₂C1N₅O •2 HCI· 1.0 H₂O

C, 54.08; H, 5.13;N, 13.71 C, 54.57; H, 5.77; N, 12.92

3—Cl 420 C^HjgClNjO?

2HCl-0.5H₂O

C, 56.78; H, 4.33; N, 15.05 C, 56.79; H, 4.69; N, 13.47

NC

- 263

Tabulka 16

C, 54.14; H, 5.75; N,9.15 C, 54.15; H, 5.74; N, 9.18

C₂₉H₃₃N₅O,-4HC1-3H₂O

C, 51.03; H, 6.35; N, 10.26 C, 51.02; H, 5.66; N, 9.67

C₃₂H₃₅N₅O ' 2 HCl· 1.7 H₂C

C, 63.09; H, 6.68; N, 10.26

C, 51.02; H, 5.66; N, 9.67 « 4

- 264

T a bu 1 k a 17

R-N

FABhmot. Analýza (m+1) (vzorec, vypoč..nalezeno)

347 C.jH^O · 0.2 CHC1₃' 0.4 CH₃OH

C, 67.71; H, 6.26; N, 14.62 C, 67.71; H, 6.26; N, 14.53

358

C23H₂₃N₃O ’ 0.55 CHC1₃

C, 66.85; H, 5.61; N, 9.93 C, 66.87; H, 5.70; N, 10.03 « · • · · ·

- 265

T a b ul k a

FAB hmot spectrum Analýza (M+n ( vzorec , ..vypoč . .nalezeno)

C, 62.45; H, 6.39; N, 12.45. C, 62.45; H, 6.46; N, 12.37.

C22H20N5002.6QHC1

C, 53.97; H, 4.78; N, 14.30 C, 53.97; H, 5.21; N, 13.10.

526

C26H28N503ClS-2.0Ha-1.20H20 C, 50.32; H, 5.26; N, 11.28 C, 50.31; H, 5.31; N, 10.72.

4 4

- 266

Tabulka 18 - pokrac.

FAB hmot.

Analýza (vzorec, vypoč.,nalezeno)

C!

d

C23H22N5OC1-2.0HC1-2.10H2O C, 52.06; H, 5.36; N, 13.20

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1· Piperazinové sloučeniny obecného vzorce A (Rt,

R‘ w /-(0R^ie2)„_x Ύ /n-C x U λ) ^Y/Ή,\

P' fi⁵ kde _la » X a R^4- se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyi o 3 až

10 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, i

m alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, R^O-, R”3(Q) ,10 ,10

10,

10.

R^1OC(O)NR^iW-, (R^iW)?N-C(O)-, CN, N02, (R^iU) 2N-C (NR^ikJ) R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N,, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R~%-, R^~S(O)

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)2N-C(O)-, CN,(R¹⁰) N-C(NR¹⁰' R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰), -¹¹

RQC (0)-NR¹⁰-,

R^d a se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo )R³

NR^eR' nebo • · ·

- 268 přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny

1) aryl nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_?OR^S,

c) (CH₂)_pNR⁶R⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,
2) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
3)

4)

OR°,

SRoa S(O)R^^a, SOcRo*

F —K .NR⁷R^7a

O <L ^NR°R⁷

9)

10)

O

O • ·· ·

• · • • • · · - 269 - ·· ·· ·”· .··. ···: •i. · · 11) — SO₂-NR^{2 * * 5 *}R⁷ 12) —N-S0₂-R^Sa 13) ~V^R’ 0 14) ---OR^á lt 0 15) N₂, nebo 16) R; nebo q a R jsou vázány na tentýž atom uhlíku a společně tvo- ří skupinu -(CH₂) , Přičemž jeden z uhlíkových atomů

je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(0) , -NC(0)- nebo -N(C0R¹⁰)-,

4 5 · · '

R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík nebo methyl,

2 3 4 5 přičemž kterékoliv dva ze symbolů R , R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

5 7 7cL

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu, • · · · · · : : · : .** * ’··: ·’ ··· ··· ....... ,.· ϊ

- 270 d) HO, . R¹¹ ^β) Ύ

O

f) SO₂Rⁿ , nebo

g) N(RlO)2; nebo fi 7

R a R mohou společně tvořit kruh nebo

7 7a

R a R mohou společně tvořit kruh,

6 a

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO, \ Rⁿ ⁹> v o

f) -50^”

g) N(R¹⁰)2;

nebo

R se nezávisle volí a) atom vodíku, ze skupiny

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-, R^Í0C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)„NC(0)-,

R¹⁰ N-C(NR¹⁰)-, CN, N0„, R¹⁰C(0)-, R^1GOC(O)-,

N₃, -3(R^xu)₂ nebo R~^x0C(0)NR - a « · • · · ·

- 271

c) alkyl α 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocýklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^O-, R^lls<0)m-, R^1OC(O)NH-, (R^1O)2NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(O)NH-,

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyi nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-, a

F, Cl, J3r, R¹⁰0-, R¹¹S(O) R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹”)-, CN, R¹⁰C(0)-, R^1O0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^UOC(O)NR¹⁰-, se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

R^ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(0)-, -0-, -N(R¹⁰)-,

-S(0)₂N(R¹⁰)-, N-(R¹⁰)S(0)₂- nebo -S(0)_m-, ····

- 272

I i '

I

V se volí ze skupiny |

a) atom vodíku,

b) heterocyklícký zbytek,

c) aryl,

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A¹ znamená S(0) nebo v případě, „ 1 , ^ra 2 ze A znamena chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skupinu S(0) .

m

W znamená heterocyklícký zbytek,

X znamená -CH₂, -C(=0)- nebo -S(=0)_m-,

Y znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklícký zbytek, přičemž substituentem na těchto skupinách je alespoň jeden substituent ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR⁵R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklícký zbytek,

e) HO,

f) -S(0) R^6a nebo

g) -C(O)NR°R^Z,

2) aryl nebo heterocyklícký zbytek,

3) atom halogenu,

4) 0R^S,

5) NR⁶R⁷,

- 273 ···· • · · « • · · · * · ··· · • · ·· ·
6) CN,

7) Ν0₂,

3) CF₃,

9) ~S(O)R^Sa, m _ _

10) -0(0)NR^aR nebo

11) cykloalkyl o 3 až S atomech m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 0, 1, 2,3 nebo 4, P znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, q znamená 1 nebo 2, Γ znamená 0 až 5 za předpokladu, že V znamená atom vodíku, s znamená 0 nebo 1, u. znamená 0 nebo 1 a u znamená 4 nebo 5,

uhlíku, že r = 0 v případě, nebo optické isomery těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelné- soli.

2. Piperazinové sloučeniny obecného vzorce B (p,

v.A^ca^^ca'·^

G //

N-Z

.. \J

R³ R⁴

- 274 • · to • ·· · kde i T fa

R^x a R^x se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o^-

2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹S(O)rn-, R¹⁰C(0)NR¹⁰cn(r^1o)2nc(o)-, r¹⁰2n-c(NR¹⁰)-, CN, no2, R^1OC(O)-, R^1O0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až β atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹3(0)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2NC(0)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, r^1oc(o)-, r^1ooc(o)-, n₃,

-N(R¹⁰)₂ a R¹¹OC(0)-NR¹⁰-,

SR^ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo

NR⁵*' nebo přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny ·· ···*

- 275 • · · · · • · · · • · ··· · • · · • · * · · ·» ·

1) aryl nebo heterocykiický zbytek, popřípadě substituovaný 'substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_p0R^S,

c) (CH₂)_pNR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,

3) 0R°,

4) SRA S(O)RA SO?RA —NR°R' aa

S) •N^R'

II

G

F³

I

-ΊΨ .NR'R'^a

3) *o^nf³r⁷

T o

9)

-Q^QR³ ¥

O

10)

NR”R' ·· ···· • · · · · · · · · · φ • · · · · · · ⁹ · 9 9 9 9 999 9

999 999 999 99 99 «»* Ϊ

- 276 11) — Sa₂-Nfi^éF^; ρ«

Τ'

12) —N-SO₂-S^oa

13) R^á

I!

Ο ¹⁴) -^-QR⁵

II

15) Ν₃, nebo

16) F; nebe

03 . . ~ . -R” a R jsou vázány na tentýž atom uhlíku a spolecne :voří skupinu ??-csmž jeden z uhlíkových atomu je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(C)_, -NC(0)- nebo ~>r(CORⁱ⁰)-,

R znamena atom vodíku nebo methyl, . 2 3 4 přičemž kterékoliv dva ze substituentu R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

A 7 7 a

R , R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 az 5 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 az 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

44 4444

- 277

d) HO, *’ Y , o

f) SO₂fí^f1 , nebo

g) N(jRJO)2; nebo fi 7

R a R mohou společně tvořit kruh nebo

7 7a

R a R mohou společně tvořit kruh,

R^5a se volí ze skupiny alkyi o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek nebo aryl, zbytky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

f) —SO₂fl^H , nebo

g) N(RlO)2;

O

R se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o

2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰) NC(O)-,

R¹⁰,Ν-C(NR¹⁰)-, CN, NO,, R¹⁰C(0)-, R^1G0C(0)-,

N₃, -B(R^±u)₂ nebo R^xxQC(0)NR - a ·· ····

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanoíenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Sr, R¹⁰0-, R¹¹S(O)m~, R^1OC(O)NH-, (R¹⁰)2NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(O)NH-,

9 >

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^°0-, R^S(O)_m-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)₂NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R^1O0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(0)NR¹⁰-, a

F, Cl_r3r, R¹⁰0-, R^U3(0) -, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹^)-, CN, R^1OC(O)-, R¹⁰QC(Q)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R^O se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o

1 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl, se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-C(0)-, -C(0)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-,

-S(0)₂N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)₂- nebo -S(0)_m-,

G znamená H₂ nebo 0,

- 279 • ·

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v oříoadě, že A~ znamená S(0) nebo v případě, i ‘ ’ ^m 2 že A’ znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skuoinu S(0) .

m

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -OH-,, -0(=0)- nebo -S(=0) -,

Z znamená nesubstituovaný nebo substituovaný zbytek ze skupiny aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, přičemž substituentem je alespoň jeden zbytek ze skupiny

1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, qopřípadě substísuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR³R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -3(0) R^Sa nebo ή « ₇

g) -ΟίΟΜΗ’Η⁷,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) OR³,

5) NR^SR⁷,

- 280 • · ··· ·

3) CN,

7) N0₂, a) cf₃,

9) -s(o) a^3a, ® a 7

10) -C(0)NR & nebo

li) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku, m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 0, 1, 2,3 nebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, q znamená i nebo 2, r znamená 0 az 5 za předpokladu, že r = 0 že 7 znamená atom vodíku,

s znamená 0 nebo 1 — r znamená 0 nebo 1 a u znamená α nebo 5,

nebo optické isomery těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

3. Piperazinové sloučeniny obecného vzorce C

C

- 281 kde

11 to

R a Ir se nezávisle voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, Rⁱ⁰0-, R¹¹S(O)_m-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N_, -N(R¹⁰K- nebo R^OC (0 )NR¹⁰-,

c) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v němž se substituent volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až β atomech uhlíku, Rⁱ⁰0-, R¹¹S(O)m-, Rⁱ⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)2NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 a R¹¹OC(O)-NR¹⁰-,

2 3 ,

R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o i až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocykíický zbytek, popřípadě substituovaný nebo

H nebo 0 ⁰ přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny • · · 0

- 282

1) aryl nebo heterocyklický zbytek, popřípadě sub stituovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CHJ OR³,

4 U

o) (CH₂)₀NR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku,

3) ORR

4) SRÓa, S(Q)R6a, SOlR^óa —NF/R'

R^Q

Ol

3) —N^.R' il a

qa

Ϊ —N^NRT.'⁴íl

O ,NR°R'

-+ CR⁵ ¥

o

9)

W)

NR°R'

- 283

11)

12) f

N-SO₂-H^ea

13)

14)

15) Nn, nebo

16) F; nebo o

R~ a R jsou vázány na tentýž atom unuiku a spolecne tvoří skupinu přičemž ječen z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, 3(0) , -NC(Q).-. nebo -N(C0R“°)-,

R znamena atom vodikunebo methyl, přičemž , »23 4 jakékoliv dva ze symbolu R , R a R jsou popřípadě vázány na tentýž atom uhlíku,

R^d a R⁵ se nezávisle volí ze skupiny vodík nebo methyl,

2 3 4 5 přičemž kterékoliv dva ze symbolů R , R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku, fi *7 7 a

R , R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až β atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

- 284

a) alkoxyskupina o i až a atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO, ^s) Ύ o

f) SO₂fl^t1 , nebo

g) Ν(Ρ.ίθ)2; nebo

R⁶ a R⁷ mohou společně tvořit kruh nebo r⁷ a R^7a mohou společně tvořit kruh,

R^Sa se volí ze skupiny alkyl o 1 až & atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlíku, heterocyklický zbyzek nebo aryl, zbyzky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až & atomech uhlíku,

b) aryl nebo· heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

O

f) —SO₂R’‘ , nebo

g) N(rW)2;

q

R se nezávisle voli ze skupiny

a) atom vodíku,

-285

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až LQ atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až δ atomech uhlíku, perfluoralkyl, ?, Cl, 3r, R^W0-, RⁿS(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰),NC(0)-, R^í02N-C(NR¹⁰)-, CN, N0₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(Q)-,

N₃, -3(R¹⁰)₂ nebo R¹¹QC(O)NR¹⁰- a

c) alkyl o i až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanoťenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až IQ atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až β ¹0 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, 3r, S“ 0-,

R“S(O) R^1OC(O)NH-, (R^1O)5NC(O)-, R¹⁰?N-C(NR¹⁰)-, m i i

CN, R^1OC(0)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(O)NH-,

Q

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku, perf luoralkyl, F, Cl, 3r, R“%-, R 3(0)^-, r¹⁰cW)nr^í0-, (r¹⁰)₂nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr-°)-, CN,

N0₂, Rⁱ⁰C(Q)-, R“°OC(O)-, N₃, -N(R-°)₂ nebo R^UOC(O)NR¹⁰-, a

F, Cl, Br, R¹⁰0- , R^US(Q) R¹⁰C (0 )NRⁱ⁰-, (Rⁱ⁰)₂NC(Q)-, R¹⁰2N-C(NR¹”)-, CN, R~°C(Q)-, R^1OQC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^ilOC(Q)NR¹⁰-, se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

- 286

Ί 1

R~ se nezávisle voli ze skupiny alkyl o i až 6 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A^4, a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-O=C-, -0(0)-, -G(Q)NR¹⁰-, -NR^1OG(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-,

-5(0)₅N(R¹⁰)-, N-(R¹⁰)S(0)_o- nebo -S(0)

2 2 m

G znamená atom kyslíku,

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

d) alkyl o i až 20 atomech uhlíku, v němž jsou 0 až a atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem ze skupiny 0, S a ří a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v oříoadě, že A znamená 3(0) nebo v případě, i ' ' 2 že A“-znamena chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skuDinu S(Q) .

m

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -CH^, -0(=0)- nebo

- 287 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aryi nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, přičemž substituentem na těchto skupinách je alespoň jeden substituent ze skupiny

a) alkoxyskupina o i až 4 atomech uhlíku,

b) NR^SR⁷,

c) cykloaikyl o 3 až 3 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -S(O)_tnR^Sa nebo

g) -C(0)NR⁵R⁷,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) 0R^S,

5) NR^SR⁷,

5) CN,

7) N0₂,

8) C?₃,
9) -S(Ó)’_mR^Sa, ^m 3 7
10) -C(0)NR R nebo

11) cykloaikyl o 3 až 5 atomech uhlíku,

znamená 0, 1 nebo 2, znamená 0, 1, 2,3 nebo 4, znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, znamená i. nebo 2, znamená 0 až 5 za předpokladu

že r - 0 v případě, m

n p

q r

s t

u že V znamená atom vodíku, znamená 0 nebo 1, znamená 0 nebo 1 a znamená 4 nebo 5,

- 288 nebo optické isomery těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

4. Piperazinové sloučeniny podle nároku 1, vzorce A

A kde i a , ,

R^_ se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až S atomech uhlíku,

Ρ se nezávisle von ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl, R“ 0-, nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

c) nesubstituovaný nebo substituovaný aíkyí o i az

6 atomech uhlíku, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, ¹0 heterocyklický zbytek, cykloalkyl, alkenyl, R' 0a -N(R¹⁰)₂,

3 4 5

R , R a R se nezávisle voli ze skupiny vodík a methyl, o . .

R~ znamena atom vodíku, skupinu vzorce

289

1) aryl,

2) heterocyklícký zbytek,

3) 0R^S,

4) SR^5a, SO₂R^Sa nebo

5)

II „ 2 3 4 5 přičemž kterékoliv dva ze symbolů R , R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

S 7 7 fí

R , R^z a R^z se nezávisle volí ze skupiny vodík, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl nebo heterocyklícký zbytek, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány některou z následujících skupin:

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocyklícký zbytek,

A Λ * »

R se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku, popřípadě substituované některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocyklícký zbytek, se nezávisle volí ze skupiny

a) vodík,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, F, C1,R¹⁽^O-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, N02, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-,

- 290

A A A··A

R¹⁰0C(0)-, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰- a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný perfluoralkyiovou skupinou o 1 až δ atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹⁰C(O)NR¹⁰-, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R se voli ze skupiny

a) vodík,

b) alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až β atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, F, Cl, R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(O)NR¹⁰-, CN, N02>

(r¹⁰)2n-c(nr¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -n(r¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰- a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný perfluoralkyiovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, F, Cl, R^^G0-, R^SÍO)^-, R^1OC(O)NR¹⁰-, CN, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R¹⁰C(C)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R“° se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl a aryl,

R^ nezávisle znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo aryl, i 2

A a A nezávisle znamenají jednoduchou chemickou vazbu,

-CH = CH-, -C = C-, -C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, O, -N(R¹⁰)nebo S(0)_m, m

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indoly1, chinolinyl, isochinolinyl a thienyl,

- 291

c) aryl,

d) alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž je O až

4 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomem ze skupiny 0, S, a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku a za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A¹ znamená S(0) nebo v případě, že A¹ znamená chemickou vazbu, n - 0 a A znamená S(0) _ř

X znamená -CH^- nebo -C(=Q)-,

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

c) atom’ halogenu nebo

d) NR^SR⁷,

m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, ? znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, r znamená 0 až 5 za předpokladu, že r = 0 v případě, že V znamená atom vodíku, s znamená 0 nebo 1 a t znamená 0 nebo 1,

jejich farmaceunebo optické isomery těchto látek nebo ticky přijatelné soli.

• · • · I ··· · • · • · ·

- 292 5. Piperazinové sloučeniny podle nároku 2 vzorce B (fit, (fit, v - A^ca^^ca ^,s2)„ \w (03¹¾^.

R² G ^X—(

N ^x N-Z λ*\ /^H* ' V JS\ .-4 r, kde

-la se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až δ atomech uhiiku, se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku, ¹ O

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl, R' 0-,

-N(R~°)₂ nebo alkenyl o 2 až δ atomech uhlíku,

c) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o i až δ atomech uhlíku, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryí, ¹0 heterocyklický zbytek, cykloalkyl, alkenyl, R 0a -N(Rⁱ⁰)₂,

4. 5

R a R nezávisle znamenají vodík nebo methyl,

H³, znamená atom vodíku, skupinu vzorce

NR”R' nebo alkyl o i až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou z následujících skupin:

• « · ·

- 293

1) aryl,

2) heterocykiický zbytek,

3) 0R^S,

4) SR^Sa, SO₂R^5a nebo

5) _e 2 3 -4 přičemž kterékoliv dva ze symbolů R , R , a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R°, R^z a R ^a se nezávisle volí ze skupiny vodík, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl nebo heterocykiický zbytek, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány někzerou z následujících skupin:

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocykiický zbytek,

R^Sa se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) atom halogenu nebo

c) aryl nebo heterocykiický zbytek, se nezávisle volí ze skupiny

a) vodík,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o i až 6 atomech uhlíku, F, C1,R^2<2O-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, N02, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R¹⁰C(Q)-, ····

294 • · · · ···«··· ·· «

R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰), nebo R^QCÍONR¹⁰- a

o) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný perfluoralkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, -N(R¹⁰)2 nebo R^U0C(0)NR¹⁰-,

R⁹ se volí ze skupiny

a) vodík,

R¹⁰0- , R¹¹3(0)tn-, R¹⁰C (0 )NR¹⁰-, CN , N02>

(r¹⁰)2n-c(nr¹⁰)-, r^ioc(o)-, r^1ooc(o)-, -n(r¹⁰)2 nebo R^UOC(O)NR¹⁰- a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný perfluoralkylovou skupinou o i až δ atomech uhlíku, F, Cl, R¹⁰0-, R5(0)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, CN, (R¹⁰)2N-C(NR¹⁰)-, R¹⁰C(C)-, R^1OOC(Q)-, -N(Rⁱ⁰)₂ nebo R^xlOC(0)NR¹⁰-,

R^^G se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl a aryl,

R^ nezávisle znamená alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

A a A nezávisle znamenají jednoduchou chemickou vázou,

-CH = CH-, -C = C-, -C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, 0, -N(R*°)nebo S(0) .

m

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyi, imidazolyi, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl,

2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyi, isochinolinyl a thienyl, ·· »···

295 ·♦·· · « · • · · · · • · · · ·· · ·

c) aryl,

d) alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž je 0 až

4 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomem ze skupiny O, S, a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku a za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A^ znamená S(0) nebo v případe, že A¹ znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamená S(0) /

W znamená heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinyl, imidazolvl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, chinolinyl nebo isochinolinyl,

G znamená nebo 0,

Z znamená mono- nebo bicyklický aryl, mono- nebo bicyklický heteroaryl, mono- nebo bicyklický aryLmethyl, mono- nebo bicyklický heteroarylmethyl, mono- nebo bicyklický arylsul.onyi, mono- nebo bicyklický heteroarylsulfonyl, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány alespoň jednou z následujících skupin,

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR°R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) RO,

£) -3(0) R^Sa nebo ^m 3 7 g) -C(Q)NR⁰R. ,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) QrS,

5) NR^SR⁷, • ·

- 296 ·· ·· « • · • · * • ·

4·· ··· « ·· ···· • 4 • ·

4· ·

5) CN,

7) 5T0-, a) crZ,

- 5a.

9) -3(0).3, iii r* *9

LQ) -3(G)NR³R^/ zeba

11) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, m znamená 0, 1 zebe 2, znamená 0, 1, 3,3 zebe 4, p znamená 0, 1, 3, 3 zebo 4 , 7 znamená 0 až 3 za předpokladu, že r = Q v případe že 7 znamená atom vodíku, S znamená Q zebe i, - znamená 0 zebe 1 a u znamená - zebe 3,

za předpokladu, že v případě, že G znamená H. a W znamená a i i9 ’ imidazolyl, oak substituent (R ) -V-A'(CR“ -) Α^-(0Υ) r 2 n 2 n má význam, odlišný od atomu vodíku a za předpokladu, že v případě, že X znamená -C(=Q)- nebo -S(0) -, pak t a 1 a substizuenz (r8) ^-V-aYCR-^^A-ÍCR^P^- má význam, odlišný do atomu vodíku, nebo optické isomery těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

6. Piperazinové sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3 ze skupiny:

2(S)-buty1-1-(2,3-diaminoprop-l-yl)-4-(l-naftoyl) piperazin,

1—(3-amino-2-(2-naftylmethyLamino)prop-l-yl)-2(S)-butyl-4—( l-naf toyUpiperazin, • ·

297

2(S)-butyl-1-/5-/1-(2-naftyImethyl)/-4,5-dihydroimidazol/methyl-4-(l-naftoyl)piperazin,

1-/5-( 1-benzylimidazol) methyl/-2 (S) -butyl-4- (1-naf toyl) piperazin,

1-/5-/1-(4-nitrobenzyl)imidazolyl/methyl/-2(S)-buty1-4-(l-naftoyl)piperazin, l-(3-acetamidomethylthio-2(R)-aminoprop-1-yl)-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazin,

2(S)-butyl-l-/2-(l-imidazolyl)ethyl/sulfony1-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(R)-butyl-l-imidazolyl-4-methy1-4-(l-neftoyl)piperazin,

2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)-l-(3-pyridyImethyl)piperazin,

1-2(S)-buty-(2(R)-(4-nitrobenzyl)amino-3-hydroxypropyl)-4-(1-naftoyl)piperazin, l-(2(R)-amino-3-hydroxyheptadecyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin, .·

2(S)-benzyl-l-imidazolyl-4-methyl-4-(1-naftoyl)piperaz in,

1-(2(R)-amino-3-(3-benzylthio)propyl)-2(S)-butyl-4-(1-naf toyDpiperazin,

1(2(R)-amino-3-/3-(4-nitrobenzylthio)propyl))-2(S)-butyl-4-(l-naftoyl)piperazin,

2(S)-buty1-1-/(4-imidazolyl)ethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-buty1-1-/(4-imidazolyl)methyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-butyl-1-/(1-nafty1-2-ylmethyl)-lH-imidazol-5-yl)acetyl/-4-( 1-naf toyDpiperazin, • · ·

298

2(S)-butyl-1-/(1-naftyl-2-ylmethyl)-lH-imidazol-5-yl)ethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

1(2(R)-amino-3-hydroxypropyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoy1)piperazin,

1-(2(R)-amino-4-hydroxybuty1)-2(S)-butyl-4-(1-naftoy1)piperazin,

1-(2-amino-3-(2-benzyloxyfenyl)propyl)-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin, l-(2-amino-3-(2-hydroxyfenyl)propyl)-2(S)-hutyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

1-/3-(4-imidazolyl)propyl/-2(S)-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-buty1-4-(1-naftoy1)-1-/1-(1-naftylmethyl)imidazol-5-ylmethyl/piperazin,

2(s)-n-buty1-4-(1-naftoy1)-1-/l-(2-naftylmethyl)imidazol-5-ylmethyl/piperazin,

2 (S)-n-butyl-l-/l-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

2( S)-n-butyl-1-/l-(4-methoxybenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

2 (S)-n-buty1-1-/1-(3-methy1-2-butenyl)imidazol-5-ylmethy1/-4-(l-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-1-/l-(4-fluorbenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-buty1-1-/1-(4-chlorbenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(l-naftoyl)piperazin,

1-/l-(4-brombenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

299 • ·

1-/1-(4-brombenzyl)imidazol-5-yImethyl/-2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)-1-/1-(4-trifluormethylbenzyl)imidazol-5-ylmethyl/piperazin,

2 (S)-n-butyl-1-/1-(4-methylbenzyl)imidazol-5-ykmethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

2(S)-n-butyl-l-/l-(3-methylbenzyl)imidazol-5-ylmethyl/-4-(1-naftoyl)piperazin,

1—/1-(4-fenylbenzy1)imidazol-5-ylme thyl/-2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

2 (S)-n-buty1-4-(1-naftoyl)-1-/1-(2-fenylethyl)imidazol-5-yImethyl/piperazin,

2 (S)-n-buty1-4-(1-naftoyl)-1-/1-(4-trifluormethoxy)imidazol-5-ylmethyl/piperazin,

1-//l-(4-kyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl/acetyl/-2(S)-n-butyl-4-(1-naftoyl)piperazin,

5 (S)-n-butyl-1-(2,3-dimethylfenyl)-4-(4-imidazolylmethyl)piperazin-2-on,

5 (S)-n-buty1-4-/1-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yImethyl/-l-(2,3-dimethylfenyl)piperazin-2-on,

4-/l-(4-kyanobenzyl)imidazol-5-yImethyl/-l-(2,3-dimethy1feny1)-5(S)-(2-methoxye thyl)p iperazin-2-on, (S)-1-( 3-chlorfeny1)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(methansulfony1)ethyl/-2-piperazinon, (S)-1-(3-chlorfenyl)-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5-/2-(ethansulfonyl)ethyl/-2-piperazinon,

300 (S) -1- (3-chlorf eny 1) -4-/1-( 4-kyanobenzyl) -5-imidazolylmethyl/ -5-/ 2-( ethansulf onyl) methyl/-2-piperazinon, (S )-1-( 3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/ -5-/N-ethyl-2-acetamid /-2-piperazinon, (±)-5-(2-butynyl)-1-(3-chlorfenyl)-4-/1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinon,

1-(3-chlorf enyl)-4-/1-(4-kyanobenzy 1 )-5-imidazolylmethyl/-2-piperazinon,

5 (S)-butyl-4-/l-(4-kyanobenzyl-2-methyl)-5-imidazolylmethyl/-1-(2,3-dimethylfeny1)piperazin-2-on,

4-/1-( 2-(4-kyanofenyl)-2-propyl)-5-imidazolylmethy1/-1- (3-chlorfenyl)-5(S)-(2-methylsulfonylethyl)piperazin-2-on,

5 (S)-n-buty1-4-/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-1-(2-methylfenyl)piperazin-2-on,

4—/l-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl/-5(S)-(2-fluorethyl)-l-(3-chlorfenyl)piperazin-2-on,

4-/3-(4-kyanobenzyl)piperidin-4-yl/-l-(3-chlorfenyl) — 5 (S) —

-(2-methylsulfonylethyl)piperazin-2-on,

4-/5-( 4-kyanobenzyl)-1-imidazolylethyl/-l-(3-chlorfenyl)piperazin-2-on, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo jejich optické isomery.

7. Piperazinové sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3 ze skupiny ·· »*·«

- 301

302 • · ·

Tabulka 2

stereo. X Y R n-Bu 2-O(CH2)13CH3 S n-Bu 2-O(CH2)l3CH3 R n-Bu 2-O(CH2)llCH3 S n-Bu 2-Ó(CH2)llCH3 R n-Bu 2-O(CH2)9CH3 S n-Bu 2-O(CH2)9CH3 R n-Bu 2-O(CH2)7CH3 S n-Bu 2-O(CH2)7CH3 R n-Bu 2-O(CH2)3Ph S n-Bu 2-O(CH2)3Ph R n-Bu 3-OCH2Ph

303

Tabulka 2 - pokrač.

Y

5 stereo X Y S n-Bu 3-OCH2Ph R n-Bu 3-O(CH2)13CH3 10 S n-Bu 3-O(CH2)l3CH3 R n-Bu 4-O(CH2)l3CH3 S n-Bu 4-O(CH2)13CH3 15 S n-Bu 4-0CH2Ph R/S H 2-O(CH2)13CH3

• · · ·

- 304 Tabulka 3

Y_

3-SO2Me

3-OCF3

4 4 4 4

- 305 Tabulka 4

5 X_Y

CH₂OCH2Ph CF3

CH2SO₂Et CF₃

10 CH2SO2Ph CF₃

CH₂SO2Me Q

CH₂SC>2Et Cl

CONHMe ČF₃

CONHEt CF₃

20 CH2SO2PÍ1 Cl

CONHMe Cl

CONHEt Cl

CONHc-Pr a

CONHc-Pr CF3

- 306 • · · ·

Tabulka4 - pokrač.

NHCOMe Q

C0NMe2 CF3

10 SOoEt a

CH₂SMe Q (±) OCMe • · · ·

- 307 Tabulka 5

X Y CH2CH2 H CH2CO H CH2 H ch₂ 3-C1 NHSO2 H CH2CH2CO 3-CÍ ’ CH2 2,3-Cl₂ CH2 2-Br CH2 3-CF3 CH? 4-C1 CH2CO 3-C1 ch₂ 3-F CH2 3-Br

• ·· ·

- 308 Tabulka 6

X Y z 4-CN CH2 5-CH2CH2CO 3-CN CH2 5-CH2 2-CN CH2 5-CH2 4-CN ch₂ 4-CH2CH2CO

15 4-CN (CH₂)2

4-CH2CH2CO • · · ·· 44 4444 ·· ·· ··♦··♦'* • · 9 9 9 9 · • ·9 9 444444 • · · · · 4 ·>· 444 444 4444 44 4

- 309 T ab u 1 k a 7

X

4-Me

10 4-Me

2-Me

Y

CH2CH?SO2Me

H

- 310

Tabulka 8

Υ ·· ··

3-CF₃

3-CH₃

2,3-((¾

3-OCH₃

3-C1

2-CH₃,3-Cl

H

3-F

CH₂CH₂OCH₂CF₃ [>-och₂ch₂ ch₂ch₂n₃

CH₂CH₂xNHCOCH₃

CH₂CH₂NHCOC₂H_s

CH₂CH₂SO₂CH(CH₃)₂

CH₂CH₂SCH(CH₃)₂

CH₂CH₂S(O)CH(CH₃)₂

- 312 ·· ·· ···* ·· · • ·

Tabulka 10

NC

Br

- 313 ·· ·· ····

Tabulka 11

R Y

CN

Cl

- 314 Tabulka 12

CN ·· ·· • · • « • · ··· «·· • ·· ·· · · · · • · · · • · · ··· • · · ··· ···· ·· ·· *·*«

-315 • · · · · · • 4 • 4 9 · • Φ

44 ·

Tabullal2'- pokrač.

CN • · · · · ·

- 316 •· 9 99

9 9 9 9 9 9

Tabulka 13

O

CH,

HN N-S

CN

- 317 Tabulka 14

• • • ·· ·· · ·· · • • • • · · · • « · • • · · · · · • • • • · Λ • · · • · ·

• · · · · ·

- 318

Tabulka 15

NC

99 4 · · 4

- 319

T a b ul k a

99 9999 • 9

- 320 9 9 9 9

9 9

999 9999

9 9 9

9 9 9 9

9 9

9 9 9

Tabulka 17

- 321 Tabulka nebo nebo farmaceuticky přijatdné soli nebo optické isomery těchto sloučenin.

4· 4444

- 322

8. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

1-/5-/1—(4-nitrobenzyl)imidazolyl/methyl/-2(S)-buty 1-4. -(1-naftoyl)piperazin a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

9. Piperazinová sloučenina podle nároku 5,

1-/5—(1-benzylmimidazol)methy1/-2(S)-buty1-4-(1-naítcyUpiperazin a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

10. Piperazinová. sloučenina podle nároku 6, l-( 2 (R)-amino-3-(3-benzylthio) p ropy!) -2 (S) -buty 1-4-( 1-naftoyDpíperazin a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

11. Piperazinová sloučenina podle nároku 6, l-( 2( R) -amino-3-/3-(4-ni trobenzylthio )propyí/ )-2( S) -buty1-4-(1-naftoyl)piperazin

O,N a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery,

12. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

2(S) -n-butyl-i-/l-( 4-kyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyi/-4-(1-naftoyl)pioerazin

- 324 a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

13. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

2( S)-n-butyl-1-/1-( 4-kyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl/-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin-5-on a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

14. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

2(S) -n-buty 1-1-/!-(4-chlorbenzy i) imidazol-5-yimethyl/-4-(l-naftoyi)piperazin a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

15. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

1-//1—( 4-kyanobenzyl) -iH-imidazal-5-yi/acetyi/-2(S) -n-buty1-4-( 1-naf toyDpiperazin

- 325 a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery

16. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

1-/1-(4-kyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyi/-⁴-( 2,3-dxmethy1fenyl)-2(S)-(2-me tho xye thy i)pio e raz in-5-o n a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery

17. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

5(2) -n-butyl-4-/1-( 4-kyano'oenzyl) -5-imidazolylmethyl/-L-(2-methylfenyi)piperazin-2-on • · » » » · • · ·

- 326 a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

18. Piperazinová sloučenina podle nároku 6, (S) -L-( 3-chlorf enyl) -4-/ 1-O-kyano benzyl) -5-imidazolylmethyl/-3-/2-(methansulf onyl) ethyl/-2-p iperazinon a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

19. Piperazinová sloučenina podle nároku 6, (2)-l-(3-chlorfa.nyl)-4-/l-(4-kyanobenzyL)-3-imidazolylmethyl/-3-/2-(ethansulíonyl)ethyl/-2-piperazinon a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

20. Piperazinová sloučenina podle nároku 6, (s)-L-(3-chloríenyl)-4-/L-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylme ťhyl/-5-/2-(ethansulf onyl )methyi/-2-p iperazinon • · • φ ·

- 327 - <

NC

Ν' a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

21. Piperazinová sloučenina podle nároku 6,

1—( 3-chlorfenyl)-4-/l-(4-kyanobenzyi)-5-imidazolyLmethy1/-2-o ip erazinon /

NC

Ν' a její farmaceuticky přijatelné soli nebo optické isomery.

22. Farmaceutické prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje piperazinovou sloučeninu podle nároku 1, dispergovanou ve farmaceutickém nosiči.

23. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje piperazinovou sloučeninu podle nároku 2, dispergovanou ve farmaceutickém nosiči.

24. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i cí se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje piperazinovou sloučeninu podle nároku 3, dispergovanou ve farmaceutickém nosiči.

·· ···«

328

25. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje piperazinovous loučeninu podle nároku 6, dispergovanou ve farmaceutickém nosiči.

26. Způsob ínhibice farnesyltransferázy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.

27. Způsob ínhibice farnesyltransferázy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.

28. Způsob Ínhibice farnesyltransferázy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 24.

29. Způsob ínhibice farnesyltransferázy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 25.

30. Způsob* ínhibice farnesyltransferázy, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, který obsahuje farmaceutický nosič, v němž je dispergováno účinné množství piperazinové sloučeniny vzorce B

R²

V-A^CR^nA^CR^n^W /-(CR žJpX/*? 7 R³ R⁴

N—Z

·· 4444

- 329 •4<4 4 • 4 · 4

4 * 999 9 • 4 4

9999 99 9 kde

1 cl

R^x a R^x se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

2 až S atomech uhlíku, R¹⁰0-, R‘^L1S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, cn(r^1o)2nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, no₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^UOC(O)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až δ atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹3(0)rn-, R¹⁰C (0 )NR¹⁰-, (R¹⁰) £Ν0 (0) - , r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, r^1oc(o)-, r^1ooc(o)-, n₃,

-N(R¹⁰)₂ a R¹¹0C(0)-NR¹⁰-,

R³ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o i až 3 atomeoh uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo or

O přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem zs skupiny

9 9 · · · ·

- 330

1) aryl nebo heterocyklický zbytek, popřípadě sub stítuovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_pOR^S,

c) (CH_?)_oNR^aR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyi o 3 až 6 atomech uhlíku,

3) QR°,

4) SRaa, S(0)R6\ SOcRČa •NR’R'

3)

R°

I —?< .NR'R'^a

3) -V***

9)

W)

-C^OR³

T o

NR°R' * · · · ····*· • · · · · · ··· ··· ··· ···· «· φ

- 331 11) — SO₂-NR^aR^;

Γ

12) —N”SG<<*F^qa '
13) R^á li

Q ¹⁴) -^-QR^á li

O

15) N₂, nebo

16) ř, nebo

R“ a R^J jsou vázány na tentýž atom uhlíku a společně tvoří skupinu “(CH₂)_U , přičemž jeden z uhlíkových atomu je oooříoadě nahrazen některou ze skuoin 0, S(C) .

1Π *

-NC(0)- nebo -N(COR

R⁴ znamená atom vodíku nebo methyl, , 2 3 4 přičemž kterékoliv dva ze substituentu R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R^S, R⁷ a R^7a se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o i až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek, o) atom halogenu, ·· · * • · ·· ·

- 332 - d) HO, e) Y 0 1 n -3O₂Rⁿ , nebo S) N(RJO)2’, nebo

A 1

R a R mohou společně tvořit kruh nebo

7 7a

R a R mohou spolecne tvořit kruh,

R^Sa se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek nebo aryl, zbytky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO, a^t1 v

o

f) “ SO₂fl

i) N(RlO)2;

, nebo

R^s se nezávisle volí a) atom vodíku, ze skupiny

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(0)_in-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O),NC(O)-, R¹⁰,N-C(NR¹⁰)-, CN, NO,, R¹⁰C(0)-, R^OCCO)-,

N₃, -B(R )₂ nebo RⁱⁱOC(O)NR~- a

44 4444

- 333

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^°0-,

R¹¹S(O) R^1OC(O)NH-, (R¹⁰),NC(0)-, R¹⁰9N-C(NR¹⁰)-, m á á

CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R¹⁰QC(0)NH-,

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až S atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^G0-, R^S(O)_m-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^OCCONR¹⁰-, a

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny perfluoralkyl,

F, Cl, Br, R¹⁰0-, R^US(O) -, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)’₂NC(O)-, R^N-CÍNR¹”)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R·'^-0 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o

1 až β atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

R^ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-C(0)-, -C(O)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -S(O)2N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)2- nebo -S(0)_m-,

G znamená H₂₍ ·· ····

- 334 • •99 9 • 9 9 9 • · ··· · • · ·

V se volí 23 skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

d) alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž jsou 0 až 4 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem ze skupiny 0, S a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v příoadě, že A“ znamená S(0) nebo v případe, i ® 2 že A znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skupinu S(0) ,

W znamená imidazolyl,

X znamená -CH-,, -C(=0)- nebo -S(=0)_-,

4 ^iU

Z znamená nesubstituovaný nebo substituovaný zbytek ze skupiny aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, přičemž substituentem je alespoň jeden zbytek ze skupiny

1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o i až 4 atomech uhlíku,

b) NR°R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -3(0) a^Sa nebo m - g) -C(0)NRV,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) 0R^S,

5) NR^SR⁷,

- 335 φφ φφφφ • φφφφ φφφ φφ

6) CUT,

7) Ν0₂,

3) CF₃,

9) -3(0)_[nR^Sa,

10) -C(0)NR^SR⁷ nebo

11) cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, tn znamená 0, 1 nebo 2, n znamená O, 1, 2,3 nebo 4, a znamená O, L, 2, 3 nebo 4, q znamená I nebo 2, r znamená O až 5 za předpokladu, ze r = O v případe, že V znamená atom vodíku, s znamená 0 nebo 1, t znamená 1 a u znamená 4 nebo 5, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

i za předpokladu, že substituent (R⁸) r-V-A¹(CR''‘^a2)_nA^(CR^la2)_riznamená atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

31. Způsob inhibice farnesyltransferázy, vyznačující se tím, že se podává farmaceutický prostředek s obsahem piperazinová sloučeniny vzorce B ^(,p' fev v-A^ca^^ca’^. γ/ / ^(Ca'“^áV^Nu J

N-Z

S\ pý

4 4 4 4 4 4

- 336 kde „la „lb ,. ,

R a R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o

2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹S(0)rn-, R¹⁰C(0)NR¹⁰cn(r^1o)2nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, no2, R¹⁰C(0)-, R¹⁰0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)₂ nebo R¹¹0C(0)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹3(0)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)2NC(0)-, R¹⁰,N-C(NR¹⁰)-, CN, R¹⁰C(0)-, R¹⁰0C(0)-, N,,

-N(R¹⁰)₂ a R¹¹0C(0)-NR¹⁰-,

R

R⁹ _se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o i az 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo \p<3 or přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny

337

1) aryl nebo heterocyklícký zbytek, popřípadě sub stituovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_p0R⁵,

c) (CH₂)_pNR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

3) OR°

4) SRaa, S(O)R6^a, SO7R^6a.

—NR°R' e«

5)

-γ,Η'

II

O —W .NR⁷R^7a a, ~Y^RáR' 0

10)

NR°R'

9)

-O^OR⁵

T o

• · ···· • · · · ft · · • · · ft ······

- 338 11) — 3a₂-NR⁵R^r

Γ

12) —N-SO₂-R^aa

13) ___*-R® tl ¹⁴) ----OR³

II a

15) N_?, nebo

16) R; nebo

R~ a R jsou vázány na tentýž atom uhlíku a spolecne tvoří skupinu , přičemž jeden z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(C) , -NC(0)- nebo -N(COR¹⁰)-,

R⁴ znamená atom vodíku nebo methyl, «23 4 přičemž kterékoliv dva ze substituentu R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R°, R⁷ a R^7a se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyi o 3 až 5 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 az 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

339 nebo nebo

d) HO, . R¹¹ ^s) Tr o

f) -so₂n’¹

g) N(RlO)2*> nebo fi 7

R a R mohou společně tvořit kruh

7 7a

R a R mohou společně tvořit kruh,

R^6a se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek nebo aryl, zbytky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO,

O¹¹

e) V

f) — so₂a” s) N(RlO)2;

, nebo

R^a se nezávisle volí a) atom vodíku, ze skupiny

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až

10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o

2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br,

R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰) NC(O)-,

R¹⁰.N-C(NR¹⁰)-, CN, NO., R^1OC(O)-, R^1G0C(0)-,

ID 11^ ID

N₃, -3(R )₂ nebo ÍTQC(Q)NR - a

340

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až β atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^O-, R^lls(0)m-, R^1OC(O)NH-, (R¹⁰)2NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(O)NH-, g

R se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_tn-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R¹⁰OC(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(0)NR¹⁰-, a

c) alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny perfluoralkyl,

F, Cl_;.Br, R¹⁰0-, R^US(O) -, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)2NC(O)-, R¹°2N-C(NR¹^)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

R^O se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o

1 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

R^ se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-0(0)-, -C(O)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -S(O)2N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)2- nebo -S(0)_m-,

G znamená H₂ nebo 0,

- 341

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

d) alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, v němž jsou 0 až 4 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem ze skupiny 0, S a N a

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v oříoadě, že A' znamená S(0) nebo v případě, τ 2 že A znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skuoinu S(0), m

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -0H-, -0(=0)- nebo -3(=0)-,

2 m

Z znamená nesubstituovaný nebo substituovaný zbytek ze skupiny aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, přičemž substituentem je alespoň jeden zbytek ze skupiny

1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) NR^SR⁷,

c) cykloaikyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -S(0) R^Sa nebo ro 7

g) -C(0)NR^aR,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) 0R^S,

5) NR^SR⁷,

• 0 • W· 4 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 • · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 00 0 00 0 0 0 ♦

342

β) CN,

7) Ν0₂,

a) c?₃,

9) -S(O)R^Sa,

10) -C(0)NR R nebo

11) cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 0, L, 2,3 nebo 4, o znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, a znamená 1 nebo 2, r znamená 0 až 3 za předpokladu, že r = 0 v případe, že V znamená atom vodíku, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo L a u znamená & nebo 3, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, za předpokladu, že v případe, že t = 1, je substituent (R⁸)_r-V-A¹(CR^la2)_nA²(CR^la2)_n- atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

32. Způsob léčení zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.

33. Způsob léčení zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.

34. Způsob léčení zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 24.

- 343

35. Způsob léčení zhoubných nádorů, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 25.

36. Způsob léčení benigního neurofibrominu, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.

37. Způsob léčení slepoty, způsobené vaskularizací sítnice, vyznačující se tím, že savcům podává účinné množství prostředku podle nároku 23.

38. Způsob léčení infekcí virem hepatitidy delta a podobně, vyznačující se tím, že se podává účinné množství prostředku podle nároku 23.

39. Způsob prevence restenosy, vyznačující se t í m, že se podává prostředek podle nároku 23.

40. Způsob léčení polycystické ledviny, vyznačující se tím, že se podává prostředek podle nároku 23.

41. Způsob léčení nebo prevence zhoubných nádorů, neurofibrominu, vaskularizace sítnice, infekce hepatitidy delta a podobně, restenosy a polycystické ledviny, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku, obsahujícího piperazinovou sloučeninu vzorce B (H³)r

v.A^ca^v^ca'^),,

N-Z w /-(ca^x J • >' ^Z Stí fl³ R⁴ • · 0 ·

- 344 kde

R^^a a R·^ se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocýklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o

2 až S atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹3(0)rn~, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, cn(r^1o)2nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, CN, no₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹3(0)ni-, R¹⁰C (0) NR¹⁰-, (R¹⁰) £Ν0 ( 0) -, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N₃,

-N(R¹⁰)₂ a R¹¹OC(O)-NR¹⁰-,

R’ a R³ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl. nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny

345

1) aryl nebo heterocyklický zbytek, popřípadě sub stituovaný substituentem ze skupiny

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CKPpOR⁵,

c) (CH₂)_pNR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku,

3) 0R°,

4) SR°^a, S(O)RO^a, SOcR⁰*

S) —NR°R'

R³

I

-N^R'

II

G

R³ • —-_t\L .NR⁷R^7a

-G^NR^R' ³⁾ T 0

W)

NR°R'

9)

-G^OR’

II

Q

- 346

11) — SO₂-NR’R^r

Γ

12) ~N-3Q₂—R^qa

13)
14) •OR”

O
15) nebo

16) F; nebo

2 ^q

R a R jsou vázány na tentýž atom uhliku a spoiecne tvoří skupinu “(CHPu , přičemž jeden z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(C) , -NC(O)- nebo -N(COR¹⁰)-,

R znamená atom vodíku nebo methyl, .23 4 přičemž kterékoliv dva ze substituentu R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R , R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heceroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu, • · » ·

347

Ο

f) SO₂R^t1 , nebo

g) N(RlO)2; nebo fi 1

R a R mohou společně tvořit kruh nebo

7 7a

R a R mohou společně tvořit kruh, fi a

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

111

c) atom halogenu,

d) HO,

e) y

f) — so₂r

g) N(RlO)2;

, nebo a

R se nezávisle volí

a) atom vodíku, ze skupiny

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰),NC(0)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, CN, no₂, R¹⁰C(0)-, R^1G0C(0)-,

N₃, -B(R¹⁰)₂ nebo R^U0C(0)NR¹⁰• to · · to ·

- 348

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R^X%-, R¹¹S(°)m-, R^1OC(O)NH-, (R¹⁰)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1O0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(O)NH-,

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkneyl nebo alkinyl vždy o 2 až β atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, Rⁱ⁰OC(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹OC(O)NR¹^-, a

F, Cl,_3r, R¹⁰0-, R^1XS(O) -, R¹⁰0(0)NR¹⁰-, (R^1O)2NC(O)-, Η^1Ο2Ν-Ο(ΝΕ^Χ”)-, cn, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^UOC(O)NR¹⁰-,

R¹^ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o

1 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

R^XX se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-0(0)-, -C(0)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -S(O)2N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)2- nebo -S(0)_m-,

G znamená H₂ ,

349

V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v přítadě, že A~ znamená 3(0) nebo v případě,

1 ^m 2 že A znamená chemickou vazbu, n = 0 a A znamena skupinu 3(0) .

m

W znamená imidazolyl,

X znamená -CH^, -0(=0)- nebo S(=Q)_m-,

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomeoh uhlíku,

b) NR⁵R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -3(0)_(nR^Sa nebo

g) -C(0)NR^SR⁷,

2) ary! nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) OR⁵,

5) NR^SR⁷, φφ «φφφ • · φφ φφφφ φφ φ • φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φ φ φ φφφ ΦΦ· «φφ φφφφ «φ φ

- 350 β) CN,

7) Ν0₂,

8) 0Γ₃,

9) -S(0) R^Sa, ti « 7

10) -C(0)NR R nebo

11) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku, m znamená 0, 1 nebo 2, n znamená 0, 1, 2,3 nebo 4, p znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, q znamená i nebo 2, j· znamená 0 až 2 za předpokladu, že V znamená atom vodíku, že r = 0 v případě, s znamená 0 nebo I, t znamená ' I a u znamená 4 nebo 2, za předpokladu, že (R®) -V-A^CR^Y) aYcR^Y) - znamená r 2 n 2 n

atom vodíku,, .

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

42. Způsob léčení nebo prevence a dalších onemocnění, uvedených v nároku 41,vyznačuj ící se tím, že se savcům podává účinné množství farmaceutického prostředku, obsahujícího piperazinovou sloučeninu vzorce B (Rh v-AVCR^^ca^Áw /-(ca^raj)p\ Jý f ^{λ h}

R³ R^4,

N-Z • 4 · 4 4 4

- 351 • 4

4 4 • 4 4 4

4 4

44 4 kde

R·'·³' a R^ se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) aryl, heterocyklícký zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o

2 až δ atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹S(O)m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, cn(r^1o)2nc(o)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, no₂, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R¹¹0C(0)NR¹⁰-,

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kde substituent se volí ze skupiny nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, R¹⁰0-, R¹¹S(O)tn-, R¹⁰C (0) NR¹⁰- , (R¹⁰) 2NC (0 ) -, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, cn, r^1oc(o)-, r^1ooc(o)-, n₃,

-N(R¹⁰)₂ a R¹¹OC(O)-NR¹⁰-,

R“

R⁶ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o i až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl nebo alkinyl, vždy o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, beterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nebo přičemž substituované skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny • · · · *

352 • · · · · · · • · » · ···♦·· • · · · · · ··♦ 999 ··· 9999 99 9

a) alkyl α 1 až 4 atomech uhlíku,

b) (CH₂)_pOR⁵,

c) (CH₂)_pNR^SR⁷,

d) atom halogenu,

e) CN,

2) cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlíku,

3) QRR

4) SR<X S(O)R<k SO2R^óa,

3)

3) —NR°R'

1«· —N R~

II

R⁵

I .—•N^NR'R'^a

II _<·>,

NF5R'

9)

-O^OR⁵

T o

NR°R'

10) ····

11) — SO₂-NR³R^r

Γ iq —N-sc₂-«^Qa

12) A^á '

II

O

---OR³

II

O

15) N₃, nebo

16) R; nebo

2 ^q

R a R^- jsou vázány na tentýž atom uhlíku a společné tvoří skupinu -(ΟΗ^) » přičemž jeden z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen některou ze skupin 0, S(C),, -NC(0)- nebo -N(C0R‘⁰)-,

4 :

R znamena atom vodíku nebo methyl,

2 3 4 přičemž kterékoliv dva ze substituentů R , R a R mohou být vázány na tentýž atom uhlíku,

R , R a R ^a se nezávisle voli ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až β atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl a uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu, ·· ··«·

d) HO, *> Yⁿ ,

O

f) “SO2R¹¹ , nebo

g) N(jRJQ)2; nebo

R^S a R⁷ mohou společně tvořit kruh nebo

R⁷ a R^7a mohou společně tvořit kruh,

R®^a se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek nebo aryl, zbytky jsou popřípadě substituovány některou ze skupin

a) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

b) aryl nebo heterocyklický zbytek,

c) atom halogenu,

d) HO, o”

V

O

f) -sc₂r”

g) N(R1O)2;

, nebo

Q

R se nezávisle voli a) atom vodíku, ze skupiny

b) aryl, heterocyklický zbytek, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰0-, R¹¹S(O)_m-, R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰) NC(0)-, r¹⁰2n-c(nr¹⁰)-, CN, no₂, R^1OC(O)-, R^OCCO)-,

N₃, -B(R¹⁰)₂ nebo R^UOC( 0 )NR¹⁰- a

355

c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aryl, kyanofenyl, heterocyklický zbytek, cykloaikyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl, F, Cl, Br, R¹⁰Q-, R¹¹s(°)m-, r^1oc(o)nh-, (r¹⁰)2nc(0)-, r^1o2n-o(nr¹⁰)-, CN, R^1OC(O)-, R^1OOC(O)-, Ng, -N(R¹⁰)2- nebo R^1OOC(O)NH-,

R se voli ze skupiny

a) atom vodíku,

R¹⁰C(0)NR¹⁰-, (R¹⁰)₂NC(0)-, R¹⁰2N-C(NR¹⁰)-, CN,

N0₂, R^1OC(O)-, R¹⁰0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^UOC(0)NR¹⁰-, a

F, Cl,.JBr, R¹⁰0- , R¹¹3(0) -, R¹⁰C (0 )NR¹⁰-, (R^1O)₂NC(O)-, R¹⁰2N-C(NR^1G)-, CN, R^1OC(O)-, R^1O0C(0)-, N3, -N(R¹⁰)2 nebo R^UOC(O)NR¹⁰-, r!Q se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o

1 až 5 atomech uhlíku, benzyl nebo aryl,

R^l se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku a aryl,

1 2

A a A nezávisle znamenají chemickou vazbu, -CH=CH-,-C=C-,

-0(0)-, -C(O)NR¹⁰-, -NR^1OC(O)-, -0-, -N(R¹⁰)-, -S(O)2N(R¹⁰)-, N-(R^1O)S(O)2- nebo -SCO)^-,

G znamená H₂ nebo 0, ·« ····

- 356 V se volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) heterocyklický zbytek,

c) aryl,

e) alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, za předpokladu, že V má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že A“ znamená S(0) nebo v případě, že A^ znamená chemickou vazbu, n - 0 a A znamená skuoinu S(0)_m, m

W znamená heterocyklický zbytek,

X znamená -OH^, -0(=0)- nebo -3(=0)^-,

1) alkyl o 1 až a atomech uhlíku, popřípadě suostisuovaný některou ze skupin

a) alkoxyskupina o i až 4 atomech uhlíku,

Ό) NR⁵R⁷,

c) cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku,

d) aryl nebo heterocyklický zbytek,

e) HO,

f) -SCO)^⁵* nebo

g) -0(0)NR⁵R⁷,

2) aryl nebo heterocyklický zbytek,

3) atom halogenu,

4) 0R^S,

5) NR^SR⁷, ·· ···*

- 357 β) CN,

7) Ν0₂,

3) CS\,

9) -S(O)_R^Sa, ® A 7

10) -C(0)NR R nebo

Ll) cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku,

m znamená 0, 1 nebo ; n znamená 0, 1, 2,3 i P znamená 0, i, 2, 3 q znamená 1 nebo 2, r· znamená 0 až 5 za ! že V znamená atom ' S znamená 0 nebo 1, Z znamená 0 nebo 1 a u znamená 4 nebo 5,

a 0 v případě, za předpokladu, že v případě, že t = 1, pak substituent (R⁸) -V-A¹(CR^lao) A⁸(CR^lao)_- znamená atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.