CZ291816B6 - Způsob výroby epoxidů - Google Patents

Abstract

eÜen spo v ve zp sobu v²roby epoxidu vzorce I, p°i n m se vytvo° z allylacetonidu halogenhydrin, na e se p soben m b ze vyvol cyklizace. Z skan² epoxid je pou iteln² jako meziprodukt pro synt zu inhibitor reninu, HIV prote zy a dalÜ ch prote z.\

Description

Některé sloučeniny typu epoxidu byly již popsány, například sloučenina J byla popsána v EP 541 168 ze 12. května 1993, účinné jsou rovněž farmaceuticky přijatelné soli uvedené látky, které je možno vyjádřit vzorcem

Uvedené látky je možno použít k prevenci infekce HIV, k léčení již vzniklé infekce HIV a také k léčení výsledného syndromu získané deficience imunitního systému, AIDS.

Nový postup se týká také způsobu výroby epoxidového meziproduktu pro výrobu sloučeniny J, která je inhibitorem proteázy HIV. Postupuje se přes jodiminolakton jako meziprodukt. Vytvoří se jodhydrin allylacetonidu a pak se uskuteční cyklizace za vzniku epoxidového meziproduktu. Tvorba jodhydrinu probíhá s vysokou selektivitou pro diastereomery, současně při provádění tohoto postupu v podstatě nedochází k hydrolýze amidové vazby.

Retrovirus, označovaný HIV je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému za vzniku získané deficience i periferního nervového systému. Uvedený virus byl dříve označován také LAV, HTLV-ΙΠ nebo ARV. Společnou vlastností replikace retrovirů je značné posttranslační zpracování prekurzorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus za vzniku úplných virových bílkovin, nezbytných pro funkci viru. V případě, že se dosáhne inhibice tohoto postupu, nedojde k produkci normálního infekčního viru. Například publikace Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 prokazuje, že genetická inaktivace proteázy, pro niž je kódem virus HTV má za následek produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tyto výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV by mohla být vhodným způsobem léčení AIDS a prevence nebo léčení infekce HIV.

Nukleotidová sekvence HIV obsahuje gen pol v otevřeném čtecím rámci podle publikace RatnerL. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Podle homologie řetězce aminokyselin je možno prokázat, že gen pol je kódovým řetězcem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HTV, jak bylo popsáno v publikacích Toh H. a další, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1567,1986, Learl L. H. a další, Nátuře, 329, 351,1987. Výsledné produkty,

-1CZ 291816 B6 včetně sloučeniny J, které je možno připravit z nových meziproduktů, jsou inhibitory proteázy uvedené v EP 541 168,12. května 1993.

Sloučenina J a příbuzné látky se až dosud vyrábějí 12stupňovým postupem, při němž se vychází z dihydro-5-(S)-hydroxymethyl-3(2H)-furanonu s chráněnou hydroxyskupinou, který se alkyluje a odštěpitelné skupiny na alkoholové funkční skupině se nahradí piperidinovou skupinou. Pak se hydrolýzou produktu otevře furanonový kruh za vzniku hydroxyskupiny, která se pak uvede do reakce s 2(R)-hydroxy-l(S)-ammoindanem. Tento postup je popsán vEP 541 168. Vzhledem k veliké složitosti tohoto postupu, který probíhá ve 12 stupních, jde o postup, který je velmi náročný na čas a na práci a mimoto ještě vyžaduje použití celé řady drahých reakčních činidel, mimoto jsou vysoké také náklady na výchozí látku. Bylo by proto zapotřebí navrhnout postup, kteiý by probíhal v menším počtu reakčních stupňů a současně by byl kratší a celkově hospodárnější.

Je známo, že je možno z terciárního amidu olefinu A vytvořit jodlaktam a vzniklý jodiminolaktam B je pak možno hydrolyzovat, čímž se získá jodlakton C jako jediný izolovaný produkt. Tento postup je znázorněn ve schématu alfa a byl popsán v publikacích Tamaru Y. a další, J. Am. Chem. Soc., 106, 1079- 1085, 1984, Trošt Β. M. a další, eds. Comprehensive Organic Synthesis, Selectivity, Stratégy and Effíciency in Modem Organic Chemistry, sv. 4, Pergamon Press, New York 1991, str. 398- 421. Při tomto postupu je známo, že velmi účinný přenos chirality je možno očekávat z polohy 2 do polohy 4 za vzniku 2,4-syn-produktů, tak jak je znázorněno odpovídající hydroxykyselinou D s vysokou selektivitou pro diastereomery.

Schéma Alfa

Podle dalšího známého postupu je možno acetonid uvést do reakce s (S)-glycidyltosylátem v přítomnosti silné báze LHMDS za vzniku epoxidu, tak jak je znázorněno ve schématu beta. Vzhledem k tomu, že jak výchozí materiál, tak produkt jsou epoxidy, reaguje acetonidový anion také s produktem. Z tohoto důvodu se vytvoří přibližně 20 % vedlejších produktů s dvojitou adicí kromě výsledného epoxidu, kteiý se získá ve výtěžku přibližně 71 %. Po krystalizaci z methanolu je zapotřebí uskutečnit ještě překrystalování zMTBE k získání epoxidu, prostého dimeru. V důsledku toho klesá celkový výtěžek na 56 až 61 %, vztaženo na acetonid. Tvorba adičního produktu je problém, který je spojen s použitím elektrofílního glycidyltosylátu. Tato látka je současně také nej dražší výchozí látkou při výrobě sloučeniny J.

-2CZ 291816 B6

Schéma Beta

r>^₀Ts (S)-Gíycjdyl Tosylát

LHMOS

Acstonid

LHMDS

Epoxid

Podvojný adiční produkt

Je známo, že reakce lithiumenolátu acetonidového meziproduktu s elektrofílními sloučeninami probíhá s vysokou selektivitou a ve vysokém výtěžku v případě, že se požadují 2(R)-produkty, jak bylo popsáno v publikacích Askin D. a další, J. Org. Chem., 57, 2771 - 2773, 1992, Askin D. a další, Tetrahedron Lett., 35, 673 - 676, 1994. Je rovněž známo, že je možno deriváty halogenhydrinů snadno převést na požadovaný epoxidový meziprodukt pro sloučeninu J. Nebylo však 10 možno očekávat, že za podmínek způsobu podle vynálezu bude možno izolovat jodhydrid ve vysokém výtěžku, převyšujícím 70 %, vztaženo na acetonidové meziprodukty vzhledem ke známým poznatkům, uvedeným vEP541 168, EP521 686 a v publikaci Tamasa Y. a další, J. Am. Chem. Soc., 106,1079, 1984.

-3CZ 291816 B6

V tčxtu popisu vynálezu a V příkladové části budou používány následující zkratky:

Ochranné skupiny:

BOC, Boc CBZ, Cbz

TBS, TBMDS

Aktivační skupiny:

Ts, tosyl, tosylát Ns, nosyl, nosylát Tf, triflyl, triflát Ms, mesyl, mesylát

Vazná činidla:

BOP

BOP-C1

EDC

Ostatní:

BOC-ON (BOC)₂O nebo Boc₂O n-BofbTF nBuLi, n-Buli (S)-CSA DABCO

DBN

DBU

DI

DIEA nebo DIPEA

DMA

DMAP

DME

DMF

DMPU

DMSO

Et₃N

EtOAc h

IPA

KF

LDA

LHMDS

L-PGA

MeCN

MTBE NMP r.t.

TFA

TG

THF terc-butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl, karbobenzoxyskupina fórc-butyldimethylsilyl p-toluensulfonyl

3-nitrobenzensulfonyl trifluormethansulfonyl methansulfonyl benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid

2-(terc-butylkarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitril di-íerc-butyldikarbonát tetrabutýlamoniumfluorid

M-butyllithia kyselina (lS)-(+)-10-kafrsulfonová diazabicyklooktan diazabicyklononan diazabicykloundekan deionizovaný diizopropylethylamin dimethylacetamid dimethylaminopyridin dimethoxyethan dimethylformamid dimethyltetrahydropyrimidinon dimethylsulfoxid triethylamin ethylacetát hodina

2-propanol

Karl Fischerova titrace na vodu lithiumdiizopropylamid lithiumhexamethyldisilazid kyselina (L)-pyroglutamová acetonitril methyl-terc-butylether N-methylpyrrolidinon teplota místnosti kyselina trifluoroctová tepelná gravimetrie, ztráta teplem tetrahydrofuran

-4CZ 291816 B6

TLC TMEDA TMU Ph chfómatografie na tenké vrstvě tetramethylendiamin tetramethylmočovina fenyl

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby epoxidu vzorce I

který spočívá vtom, že se zallylacetonidu vytvoří halogenhydrin a pak se působením báze vyvolá cyklizace. Přídatný první stupeň zahrnuje allylaci acetonidu za vzniku allylacetonidu. Produkty jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu inhibitorů reninu, HlV-proteázy nebo jiných proteáz.

Způsob podle vynálezu je možno ilustrovat následujícím schématem gama

Schéma Gama

LHMDS THF

Aliyl acatonid halogenačni činidlo

-5CZ 291816 B6

(Halogenhydrin)

Jodiminolakton

X=haicger.

Svrchu uvedené schéma uvádí tři stupně. Začíná se allylací acetonidu, pak dochází ke tvorbě halogenhydrinu a nakonec se působením báze vyvolá cyklizace za vzniku výsledného epoxidu. Způsob výroby epoxidu vzorce I

-6CZ 291816 B6 spočívá v tom, že se

a) uvede do reakce jeden ekvivalent allylacetonidu vzorce Π

II, s jedním až dvěma ekvivalenty halogenačního činidla v rozpouštědle ve směsi se slabou vodnou bází při teplotě -40 až 100 °C za vzniku halogenhydrinu vzorce ΙΠ

X=halogen

III, a pak se ío b) přidá báze v rozpouštědle nebo v rozpouštědlech k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.

V případě, že se vychází z acetonidu, spočívá způsob podle vynálezu pro výrobu epoxidu vzorce I

Ý totn; že se

a) uvede do reakce jeden ekvivalent acetonidu vzorce

s přibližně jedním ekvivalentem halogenidů v přítomnosti silné báze za vzniku allylacetonidu vzorce Π

b) jeden až dva ekvivalenty halogenačního činidla se přidají k tomuto meziproduktu v rozpouštědle ve směsi se slabou vodnou bází při teplotě -40 až 100 °C za vzniku halogen-

X=halogen

III a pak se

c) přidá báze v rozpouštědle nebo rozpouštědlech k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.

Při přípravě allylacetonidu ve schématu gama je výhodným allylačním činidlem allylhalogenid, jako allylchlorid, allylbromid nebo allyljodid, je však možno použít také jiné allylové elektrofilní látky, jako allylmethansulfonát nebo allylestery v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu. Nejvýhodnějšími allylačními reakčními činidly jsou allylhalogenidy, jako allylchlorid, allylbromid a allyljodid.

Při této allylační reakci je možno jako výhodné báze uvést silné báze včetně amidů, jako jsou lithné, sodné, draselné nebo hořečnaté soli aminů, například diethylaminu, diizopropylaminu,

-8CZ 291816 B6 díčyklóhexylaminu, piperidinu, pyřřolidinu nebo bis-trimethylsilylaminu, dále alkylované kovy, například alkyllithium o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako η-, izo-, sek— a terc-butyllithium, methyl-, ethyl- nebo aryllithium, jako fenyllithium, Grignardova reakční činidla, jako methyl-, ethyl-, propyl- nebo butylmagneziumhalogenid, a také alkoxidy, například methoxid, ethoxid, izopropoxid, terc-butoxid nebo Zerc-amyloxidlithia, sodíku, draslíku nebo hořčíku.

Nej výhodnější bází pro použití při allylační reakci je lithiumhexamethyldisilazid, LHMDS.

V průběhu allylační reakce jsou výhodnými rozpouštědly například etherová rozpouštědla, jako ZHF, DME, MTBE, diethylether, diglyme, nebo dibutylether, dále uhlovodíková rozpouštědla, jako pentan, hexan, heptan, benzen, toluen nebo ethylbenzen a některá další rozpouštědla, kompatibilní s bázemi a organokovovými reakčními činidly, jako DMSO, DMPU, NMP, TMU, TMEDA, korunové ethery a směsi těchto rozpouštědel.

Nej výhodnějšími rozpouštědly pro allylaci jsou etherová rozpouštědla, jako THF, DME a MTBE.

Výhodná teplota pro allylaci se pohybuje v rozmezí -78 až +30 °C. Reakční doba je nejméně 15 minut, typicky až 3 hodiny.

V případě tvorby halogenhydrinu jsou výhodnými halogenačními reakčními činidly halogeny, interhalogenové sloučeniny, haloniové soli nebo hypohalogenity ve formě solí nebo esterů, kyslíkaté soli halogenů nebo jejich kyslíkaté kyseliny, halogenamidy, halogenmočoviny, halogenkarbamáty, halogensulfonamidy, halogenaminy nebo další halogenované dusíkaté látky nebo jejich směsi s halogenidy nebo s katalyzátory pro přenos fáze nebo oběma těmito látkami. Výhodnými halogenačními reakčními činidly jsou soli halogenů s nižším mocenstvím nebo estery, halogenamidy, močoviny, karbamáty, sulfonamidy, aminy a jiné halogenované dusíkaté látky, jako N-jodsukcinimid, N-bromsukcinimid sjodidovou solí nebo N-chlorsukcinimid sjodidem. Nejvýhodnějšími halogenačními činidly jsou N-jodsukcinimid, N-bromsukcinimid v kombinaci sjodidem nebo N-chlorsukcinimid v kombinaci sjodidem.

Tvorba halogenhydrinu se s výhodou uskuteční v roztoku, suspenzi nebo jiném dvoufázovém systému, obsahujícím slabou bázi, například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid hlinitý, bazický nebo neutrální, octan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, fluorid draselný a další soli, postup je možno provádět ve vodě ve směsi s běžnými organickými rozpouštědly. S výhodou se užijí slabé báze, jako roztok hydrogenuhličitanu sodného, bazický oxid hlinitý, fluorid draselný nebo voda. Nej výhodnějšími slabými bázemi jsou bazický oxid hlinitý nebo hydrogenuhličitan sodný. Rozpouštědla musí být kompatibilní s použitými reakčními složkami, je možno použít například ethery, aromatické chlorované uhlovodíky, estery, alkoholy, methylkyanid, DMF, DMPU nebo ketony. Výhodné jsou chlorované uhlovodíky, ethery a estery. Nejvýhodnějšími látkami jsou dichlormethan, IPAC, ethylacetát, DME a MTBE. Teplotní rozmezí je —40 až 100, s výhodou 0 až 35 °C. Inkubace trvá nejméně 10 minut, typicky je reakce ukončena za dobu kratší než 48 hodin.

Cyklizace za vzniku epoxidu, vyvolaná působení báze je uskutečněna zpracováním halogenhydrinu bází. Výhodnými bázemi pro tuto cyklizaci jsou hydroxidy a oxidy lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku nebo tetraalkylamoniumhydroxidy nebo -oxidy, dále alkoxidy, například methoxidy, ethoxidy, n- a izopropoxidy, η-, izo-, sek- a terc-butoxidy lithia, sodíku, draslíku, hořčíku nebo obdobné látky s tetraalkylamoniovým iontem. Dalšími vhodnými bázemi jsou terciární aminy a aminy se sterickou zábranou, jako jsou triethylamin, DIEA, DBU, DBN, DABCO, methylmorfolin, diizopropylamin, dicyklohexylamin, bis-trimethylsilylamin nebo tetramethylpiperidin a také soli těchto amidů s kovy. Nej výhodnějšími bázemi jsou hydroxid lithný, sodný, draselný, tetraalkylamoniumhydroxid, dále alkoxidy, například methoxid, ethoxid, izopropoxid nebo terc-butoxidlithia, sodíku nebo draslíku, nebo terciárního aminy, jako DIEA. Z hydroxidů alkalických kovů jde o LiOH, KOH, NaOH nebo směsi těchto látek.

-9CZ 291816 B6

Táké ý případě cyklizace, vyvolané působením báze jsou výhodnými rozpouštědly ethery, estery, uhlovodíky, aromatická rozpouštědla, chlorované uhlovodíky, ketony, voda, alkoholy, DMSO,

MeCN, DMF nebo DMPU a další polární rozpouštědla a jejich směsi. Nej výhodnějšími rozpouštědly jsou ethery, estery, alkoholy a polární aprotická rozpouštědla.

Cyklizaci, vyvolanou působením báze je možno uskutečnit v teplotním rozmezí -40 až 100 °C. Reakční doba je nejméně 10 minut, typicky je reakce dovršena do 48 hodin.

V případě provádění způsobu podle vynálezu je možno použít velké množství rozpouštědel, v některých případech budou uvedeny výjimky. Použitelnými uhlovodíkovými rozpouštědly jsou například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, benzen, toluen a xylen. Z aromatických rozpouštědel je možno uvést benzen, toluen, xylen a ethylbenzen. Použitelnými chlorovanými uhlovodíky jsou například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, trichlorethylen, tetrachlorethylen, chlorbenzen a dichlorbenzen. Z etherových rozpouštědel je možno uvést diethylether, dibutylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan a MTBE. Estery zahrnují ethylacetát, IPAC a ethoxyethylacetát. Z vhodných ketonů je možno uvést aceton, MEK a MIBK. Vhodnými alkoholy jsou například methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol a methoxyethanol. Vhodnými aprotickými polárními rozpouštědly jsou například DMF, DMA, DMSO, DMPU, TMU, NMP a acetonitril. Z terciárních aminů je možno uvést triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin, DABCO, DBU, DBN, pentamethylpiperidin a DMAP.

Způsobem podle vynálezu je možno připravit epoxid vzorce I

například tak, že se

a) uvede do reakce jeden ekvivalent allylacetonidu vzorce Π

-10CZ 291816 B6 š jedním áž dvěma ekvivalenty halogenačního činidla v rozpouštědle, obsahujícím vodný roztok slabé báze při teplotě -40 až 100 °C za vzniku halogenhydrinu vzorce ΙΠ

X=halogen

III, halogenační činidlo se volí ze skupiny N-jodsukcinimid, N-bromsukcinimid nebo N-chlor5 sukcinimid, přičemž druhé a třetí z uvedených činidel je možno užít ve směsi sjodidem, rozpouštědlo se volí ze skupiny dichlormethan, IPAC, ethylacetát, DME a MTBE a jako slabou bázi je možno použít bazický oxid hlinitý nebo hydrogenuhličitan sodný a

b) přidá se roztok báze ve vodě k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I, jako báze se užije hydroxid to lithný, sodný, draselný, tetraalkylamoniumhydroxid a alkoxid lithia, sodíku nebo draslíku o 1 až 4 atomech uhlíku nebo DIEA.

Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu s použitím acetonidového reakčního činidla je možno epoxid vzorce I

získat tak, že se

a) uvede do reakce jeden ekvivalent acetonidu vzorce

-11 CZ 291816 B6 s přibližně jedním ekvivalěňtóih allylhalogenidu v silné bázi, allylhalogenid se volí ze skupiny allylchlorid, allylbromid a allyljodid, vzniká allylacetonid vzorce Π

II,

b) přidají se 1 až 2 ekvivalenty halogenačního činidla v rozpouštědle ve směsi s vodným 5 roztokem slabé báze při teplotě —40 až 100 °C, čímž se získá halogenhydrin vzorce ΙΠ

halogenační činidlo se volí ze skupiny N-jodsukcinimid, N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, přičemž druhé a třetí z těchto činidel je možno mísit s jodidem, rozpouštědlo se volí ze skupiny dichlormethan, IPAC, ethylacetát, DME a MTBE a jako slabá báze se užije ío bazický oxid hlinitý nebo hydrogenuhličitan sodný, a

c) přidá se roztok báze ve vodě k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I, jako báze se užije hydroxid lithný, sodný, draselný, tetraalkylamoniumhydroxid, alkoxid lithný, sodný nebo draselný o 1 až 4 atomech uhlíku nebo DIEA.

Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu je možno připravit epoxid vzorce I

-12CZ 291816 B6 ták, ié se

a) uvede do reakce jeden ekvivalent allylacetonidu vzorce Π

v izopropylacetátovém roztoku s jedním až dvěma ekvivalenty N-jodsukcinimidu v 0,5 M vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě místnosti za vzniku jodhydřinu vzorce ΙΠ

ΠΙ,

b) načež se přidá hydroxid alkalického kovu k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.

Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu je možno připravit epoxid vzorce I

tak, že se

a) uvede do reakce jeden ekvivalent acetonidu vzorce

-13CZ 291816 B6 v roztoku v etherovém rozpouštědle s přibližně jedním ekvivalentem allylbromidu a přibližně jedním ekvivalentem 1,0 až 2,0 M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v etherovém rozpouštědle, čímž vzniká allylacetonid vzorce Π

Π,

b) přidají se 1 až 2 ekvivalenty N-jodsukcinimidu v 0,5 M vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě místnosti za vzniku jodhydrinu vzorce ΠΙ

c) načež se přidá roztok hydroxidu alkalického kovu ve vodě k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.

Způsoby výroby a získané meziprodukty podle vynálezu je možno využít pro přípravu výsledných látek, vhodných pro použití k inhibici proteázy HIV, k prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience, HIV a k léčení patologických stavů, které jsou následkem takové infekce, jako AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV zahrnuje také celou řadu stadií této infekce, jako AIDS, ARC (komplex, příbuzný AIDS), a to v případě vyvinutých příznaků nebo bez příznaků, mimoto je možno sloučeniny použít také v případě skutečného nebo potenciálního ohrožení infekcí HIV. Výsledné látky, které je možno připravit z meziproduktů podle vynálezu je tedy například možno použít po předpokládaném vystavené infekci HIV například v případě krevní transfuze, po transplantaci orgánů, výměně krevních tekutin, po pokousání, náhodném poranění injekční jehlou nebo po vystavení vlivu krve nemocného v průběhu chirurgického zákroku.

Výsledné produkty, inhibitory proteázy HTV je také možno použít k řadovému vyšetření sloučenin na jejich protivirovou účinnost. S pomocí těchto látek je například možno izolovat mutanty enzymu, které jsou velmi vhodnými látkami pro vyhledávání účinnějších protivirových sloučenin. Mimoto je možno tyto látky využít k určení místa vazby jiných protivirových látek na proteázu HTV, například kompetitivní inhibici. Jde tedy o velmi dobře využitelné látky.

Inhibitory proteázy HIV, které je možno připravit z meziproduktů podle vynálezu, vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny například vEP541 164. Tyto inhibitory je možno podávat nemocným ve formě farmaceutických prostředků, které kromě uvedených účinných látek obsahují ještě farmaceutický nosič. EP 541 164 uvádí vhodné farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek i jejich solí, vhodné způsoby podání i použité dávky účinných látek.

-14CZ 291816 B6

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, směsi racemátů a jako jednotlivé diastereomery nebo enantiomery, všechny izomemí formy spadají do rozsahu vynálezu.

V případě, že se jakákoliv skupina, jako aryl, heterocyklický zbytek, R, R¹, R², η, X a podobně vyskytuje více než jednou, je význam této skupiny v každém dalším výskytu nezávislý na předchozím významu. Kombinace skupin je možno použít pouze tehdy, vzniká-li stálá sloučenina.

Alkylovým zbytkem mohou být nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, Me = methyl, Et = ethyl, Pr = propyl, Bu = butyl, t-Bu = terc-butyl, atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Aryl znamená fenyl nebo naftyl.

Dále budou podrobněji osvětleny způsoby využití nových postupů. Tyto postupy a získané výsledné látky jsou uvedeny jako příklad a nemají sloužit k omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Přeměna acetonidu na allylacetonid

LHMDS

THF

Allyl acsionid acetonid allylbromid lithiumhexamethyldisilazid, LHMDS 1,0 M roztok v THF tetrahydrofuran THF

32,1 g

12,70 g

105,00 ml

200,00 ml

Acetonid se rozpustí ve 200 ml THF v nádobě s objemem 1 000 ml, opatřené třemi hrdly a nálevkou pro přidávání a roztok se zbaví plynů probubláváním dusíkem 20 minut. Pak se směs zchladí na -25 °C a přidá se allylbromid pomocí stříkačky. LHMDS se přenese do kapací nálevky pod tlakem dusíku a pak se nechá pomalu přikapávat v průběhu 20 minut do reakční směsi za míchání magnetickým míchadlem. Vnitřní teplota směsi stoupne na -14 °C, teplota chladicí lázně je -30 °C. Směs se nechá 30 minut stát při teplotě -20 až -15 °C. Pak se přidá 100 ml vody a 100 ml IPAC, čímž se teplota zvýší až na 5 °C. Spodní vodná fáze se odloží, organická fáze se promyje 100 ml 0,2 M roztoku HC1 ve 3% vodném roztoku NaCl, pak 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 30 ml 0,5 M hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří při 55 °C a tlaku 13 kPa na olej, k němuž se přidá ještě 40 ml IPAC a směs se znovu odpaří na olej. V tomto okamžiku je možno surový allylacetonid přímo použít pro reakci v následujícím stupni nebo čistit krystalizací ze směsi hexanu a IPAC 30:1 nebo ze směsi methyl

-15CZ 291816 B6

Cyklohexanu a IPAC ve výtěžku 30 : 1, čímž se ve výtěžku 87 % získá allylacetonid jako bílá krystalická pevná látka.

Dále budou uvedeny údaje NMR-spektra (^,3C-NMR) pro hlavní rotamer allylacetonidu při

62,5 MHz.

171,0	140,4	140,2	134,8
129,6	128,6	128,2	127,1
126,6	125,6	124,0	117,9
96,8	78,9 65,6	47,5	38,6
38,0	36,1	26,6	24,1 ppm,

Příklad 2

Přeměna allylacetonidu na jodhydrin a cyklizace na epoxid působením N-jodsukcinimidu

Ailyi acstonid

NIS

H₂O; nahco₃

Báze

allylacetonid (surový z předchozího příkladu) N-jodsukcinimid, NIS

0,5 M vodný hydrogenuhličitan sodný izopropylacetát, IPAC

0,1 mol

29,24 g

350 ml

300 ml

Surový allylacetonid se rozpustí vIPAC a míchá svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a NIS celkem 17 hodin. Pak se přidá vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného s koncentrací 38 až 40 % a horní organická fáze se oddělí a postupně se promyje 300 ml vody a 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. V tomto okamžiku je možno surový roztok jodhydrinu v IPAC přímo použít v následujícím stupni nebo je možno roztok odpařit a odparek nechat krystalizovat ze směsi methylcyklohexanu a IPAC, čímž je možno získat jodhydrid jako bleděžlutou krystalickou pevnou látku.

-16CZ 291816 B6 jodhydrin (surový roztok v IPAC z předchozího stupně) monohydrát hydroxidu lithného voda

0,1 mol

50,0 g

200 ml ¹³C-NMR pro hlavní rotamer jodhydrinu, 62,5 MHz

172,2	140,6	140,4	139,3
129,5	128,8	128,2	127,2
126,8	125,7	124,0	96,9
79,1	68,7	65,8	43,7
40,6	39,0	36,2	26,5
24,3	16,3 ppm.

Příklad 3

Přeměna allylacetonidu na jodhydrin a cyklizace epoxidu při použití NCS/Nal

Roztok jodhydrinu v IPAC se míchá s hydroxidem lithným ve vodě 3 hodiny při teplotě 25 až 30 °C. Horní organická fáze se oddělí a pak se promyje 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší při použití přibližně 2 g síranu hořečnatého. Roztok v IPAC se zfiltruje a odpaří při teplotě 50 až 60 °C a při tlaku 13 kPa až na 50 ml, po tomto zahuštění dojde ke kiystalizaci epoxidu. Pak se směs nechá v průběhu 30 minut zchladnout na 25 °C a po podílech 10 ml se přidá za míchání v průběhu 30 minut celkem 75 ml methylcyklohexanu. Směs se nechá jednu hodinu stát, krystalky se odfiltrují, promyjí 2 x 20 ml methylcyklohexanu a usuší, čímž se ve výtěžku 64 % získá 24,10 g epoxidu jako bílá krystalická látka s čistotou 99,9 % podle výsledku HPLC. Matečný louh a promývací kapalina se odpaří na olej a rozpustí ve 40 ml IPAC. K roztoku se přidá 10 g aktivního uhlí Darco G60, směs se nechá 2 hodiny stát při 25 °C a pak se zfiltruje přes vrstvu Solkafloc. Filtrát se odpaří na 20 ml a přidá se 40 ml methylcyklohexanu. Krystalický epoxid se odfiltruje a promyje 2 x 10 ml methylcyklohexanu, čímž se ve výtěžku 13 % získá ještě 4,96 g epoxidu s čistotou 96,2 % podle analýzy HPLC. Přeměnu jodhydrinu na epoxid je možno dovršit také přidáním 0,70 ml 1,7 M roztoku terc.butoxidu draslíku v THF (1,2 mmol) nebo 0,24 ml 5 M roztoku hydroxidu draselného v methanolu (1,2 mmol) nebo přidáním 155 mg, 1,2 mmol DIEA k roztoku 505 mg, 1,0 mmol jodhydrinu ve 2 až 3 ml IPAC s následným promytím 2 x 2 ml vody a krystalizací ze směsi methylcyklohexanu a IPAC.

allylacetonid 26,15 g

N-chlorsukcinimid, NCS 22,7 g jodid sodný 25,5 g

0,5 M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného 350 ml izopropylacetát, IPAC 300 ml

NCS a Nal se společně míchají 20 minut ve 200 ml vody. Směs se ihned změní na tmavěhnědou a počne se srážet černá pevná látka. Pevná látka se opět rozpustí a barva se změní při stání směsi na čirou žlutou. Surový allylacetonid se rozpustí v IPAC a míchá se s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se svrchu připraveným čirým žlutým roztokem celkem 17 hodin. Pak se přidá 38 až 40% vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného a horní organická fáze se oddělí. Organická fáze se pak promyje 300 ml vody a 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. V tomto okamžiku již je možno roztok surového jodhydrinu v IPAC přímo použít v následujícím stupni nebo je možno roztok odpařit a produkt nechat krystalizovat ze směsi methylcyklohexanu a IPAC, čímž se získá výsledný jodhydrin jako bleděžlutá krystalická látka.

- 17CZ 291816 B6

Příklad 4

Příprava amidu vzorce 1

Roztok 884 (-)-cis-l-aminoindan-2-olu v

(KF = 55 mg/ml, KF= Karl Fischerova titrace na vodu) a 868 ml, 6,22 mol triethylaminu v baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů, opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a probublávacím zařízením se zchladí na 15 °C. Pak se v průběhu 75 minut přidá 1 000 g, 5,93 mol fenylpropionylchloridu, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje na 14 až 24 °C pomocí chlazení vodou s ledovou drtí. Po skončeném přidávání se směs nechá stát 30 minut při teplotě 18 až 20 °C a pak se pomocí HPLC sleduje vymizení výchozího (-)-cis-laminoindan-2-olu.

g,

5,93 mol

17,8 litru bezvodého THF

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloupce Dupont C8-RX s výškou 25 cm, směsi acetonitrilu a 10 mM KH2PO4/K2HPO4 v poměru 60:40 při průtoku 1,0 ml za minutu, vstřikovaný objem je 20 ml, detekce se provádí při 200 nm, vzorek se užije v ředění 500x. Dále budou uvedeny přibližné doby retence:

doba retence v min.________________sloučenina________

6,3 cis-aminoindanol

K reakční směsi se přidá 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentů pyridium-p-toluensulfonátu a směs se míchá 10 minut, pH směsi po zředění 1 ml směsi stejným objemem vody je v rozmezí 4,3 až 4,6. Pak se přidá 1,27 litrů, 13,24 mol, 2,2 ekvivalentu 2-methoxypropenu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 38 až 40 °C. Pak se reakční směs zchladí na 20 °C a dělí se mezi 12 litrů ethylacetátu a 10 litrů 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje 10 litry 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 4 litry vody. Ethylacetátový extrakt se vysuší destilací za atmosférického tlaku a rozpouštědlo se vymění za přibližně 30 litrů cyklohexanu. Na konci destilace a po zahuštění (20 % objemových extrakčního objemu ethylacetátu) se nechá horký cyklohexanový roztok pomalu zchladnout na 25 °C ke krystalizaci produktu. Výsledná suspenze se zchladí až na 10 °C a nechá se jednu hodinu stát. Produkt se oddělí filtrací a vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 800 ml cyklohexanu s teplotou 10 °C. Promytý filtrační koláč se suší ve vakuu o tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C, čímž se ve výtěžku 86,4 % získá 1,65 kg acetonidu vzorce 1, čistota při HPLC je 98 % plochy pod křivkou.

^-NMR (300,13 MHz, CDC1₃, hlavní rotamer): 7,36 - 7,14 (m, 9H), 5,03 (d, J = 4,4,1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (br. s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,5 MHz, CDC1₃, hlavní rotamer): 168,8, 140,9, 140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1,126,3,125,8,124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9,26,5,24,1.

- 18r

Analýza pro C21H23NO2:

vypočteno: C 78,47, H 7,21, N 4,36 %;

nalezeno: C 78,65, H 7,24, N 4,40 %.

Příklad 5

Příprava epoxidu vzorce 3 při použití tosylátu

Roztok 1 000 g, 3,11 mol acetonidu vzorce 1 a 853 g, 3,74 mol, 1,2 ekvivalentu 2-(S)-glycidyltosylátu vzorce 2 v 15,6 litrech THF (KF = 22 mg/ml) v baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené teploměrem, mechanickým míchadlem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se zbaví plynů třikrát promytím dusíkem a pak se obsah zchladí na -56 °C. Pak se v průběhu dvou hodin přidá 2,6 litrů, 1,38 mol, 1,15 ekvivalentu lithiumhexamethyldisilazidu, LiN/(CH3)₃Si/₂, přičemž se vnitřní teplota směsi udržuje v rozmezí -50 až -45 °C, Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -45 až -40 °C, načež se v průběhu jedné hodiny nechá zteplat na -25 °C. Pak se směs míchá při teplotě -25 až -22 °C ještě 4 hodiny nebo tak dlouho, až obsah výchozího acetonidu je 3,0 % plochy pod křivkou.

Postup reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloupce Zorbax Silica s rozměry 25 x 4,6 cm, při použití 20% ethylacetátu v hexanu, průtok 2,0 ml/min, vstřikovaný objem 20 ml, detekce při 254 nm, vzorek se užije ve zředění stokrát. Dále budou uvedeny přibližně doby retence.

Doba retence (min)________________________sloučenina__________________________________

5.5 amid vzorce 1

6.5 glycidyltosylát vzorce 2

13.5 epoxid vzorce 3

Do reakční směsi se přidá při teplotě -15 °C celkem 6,7 litrů deionizované vody a 10 litrů ethylacetátu. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje 5 litry 1% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 litru nasyceného roztoku chloridu sodného. 28,3 litru ethylacetátového extraktu se odpaří destilací při tlaku 3,5 kPa a přidá se další ethylacetát k výměně rozpouštědla na konečný objem 11,7 litrů ethylacetátu. Ethylacetátový koncentrát se pak zpracovává tak, že se rozpouštědlo vymění za methanol, z nějž produkt krystalizuje po zahuštění na objem 3,2 1. Zbývající ethylacetát se odstraní přidáním 101 methanolu a odebráním 10 1 destilátu. Výsledná suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě 22 °C, pak se zchladí na 5 °C a nechá se stát ještě půl hodiny. Produkt se odfiltruje, vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 250 ml chladného methanolu a promytý koláč se pak suší při teplotě 25 °C a tlaku 3,3 kPa, čímž se ve výtěžku 61,2 % získá 727 g epoxidu vzorce 3, čistota je

98,7 % plochy pod křivkou při HPLC.

-19CZ 291816 B6 ¹³C-NMR (300 MHz, CDCI3): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6, 128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6,124,1,96,8, 79,2, 65,8, 50,0,48,0,44,8,39,2, 37,4,36,2, 26,6,24,1.

Příklad 6

Příprava výsledného derivátu vzorce 6

Suspenze 1 950 g, 6,83 mol 2(S)-terc-butylkarboxamid-4-N-Boc-piperazinu vzorce 4 s přebytkem enantiomerů ee =více než 99,5 % a 2 456g, 6,51 mol epoxidu vzorce 3 ve formě směsi forem 4S/R v poměru 97,5 :2,5 v 18,6 litrech 2-propanolu v baňce s okrouhlým dnem s objemem 72 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem s teflonovým povlakem, přívodem pro dusík a parní lázni se zahřívá na teplotu varu, vnitřní teplota směsi 84 až 85 °C. Po 40 minutách vznikne homogenní roztok. Směs se vaří pod zpětným chladičem celkem 28 hodin. V průběhu varuje vnitřní teplota směsi 84 až 85 °C. Průběh

-20CZ 291816 B6 reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloupce Dupont C8-RX o výšce 25 cm, jako eluční činidlo se užije směs acetonitrilu a 10 mM KH2PO4/K2HPO4 v poměru 60 : 40, průtok 1,0 ml za minutu, detekce při 220 nm, objem vzorku 2 mikrolitry, vzorek se ředí acetonitrilem na objem 1 ml. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.

doba retence (min)	sloučenina
4,8	piperazin vzorce 4
8,9	epoxid vzorce 3
15,2	produkt vzorce 2
Po 28 hodinách je obsah zbývajícího epoxidu vzorce 3 1,5 % a obsah produktu vzorce 5 91 až
93 % plochy pod křivkou při HPLC. Směs se	zchladí na 0 až 5 °C a přidá se 20,9 litrů 6 N
roztoku HC1, přičemž teplota se udržuje pod 15	°C. Po skončeném přidávání se směs zahřeje na
22 °C. Je možno pozorovat vývoj plynu, kterým je izobutylen. Směs se pak nechá stát ještě
6 hodin při teplotě 20 až 22 °C.
Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC stejným způsobem jako svrchu. Je možno prokázat
následující doby retence:
doba retence (min)	sloučeniny
7,0	cis-aminoindanol
11,9	výsledný derivát vzorce 6
15,1	produkt vzorce 5

Směs se zchladí na 0 °C a pomalu se přidá 7,5 litrů 50% hydroxidu sodného k úpravě pH směsi na 11,6, současně se v průběhu přidávání teplota směsi udržuje pod 25 °C. Pak se směs dělí mezi 40 litrů ethylacetátu a 3 litry vody. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. 60 litrů organické fáze se odpaří při tlaku 4 kPa a rozpouštědlo se vymění za DMF a směs se odpaří na konečný objem

10,5 litrů (KF = l,8mg/ml). Výtěžek výsledného derivátu vzorce 6 je 86,5 % podle HPLC. Výsledný derivát vzorce 6 v DMF se přímo užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Dále bude uvedeno NMR-spektrum pro izolovaný výsledný derivát vzorce 6.

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2,28,9.

-21 CZ 291816 B6

Příklad 7

Příprava monohydrátu sloučeniny J

Roztok výsledného derivátu vzorce 6 v 10,5 litrech DMF (KF =10 mg/ml) z předchozího stupně se smísí s 8 litry DMF, předem vysušeného (KF je nižší než 30 mg/1) a směs se zahřívá ve vakuu na parní lázni při tlaku 4 kPa k oddestilování vody a/nebo zbývajícího izopropanolu nebo ethylacetátu. Konečný objem koncentrátu je 13,5 litrů (KF =1,8 mg/ml). Pak se přidá k roztoku při teplotě 25 °C 2,86 litrů, 20,51 mol triethylaminu a pak ještě 1 287 g, 7,84 mol 96% 3-pikolylchloridhydrochloridu. Výsledná suspenze se zahřívá na 68 °C.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC za stejných podmínek jako v předchozím stupni. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.

doba retence (min)___________________________sloučenina__________________________________

2.7 DMF

4,2 3—pikoly 1 chlorid

4.8 sloučenina J

9,1 výsledný derivát vzorce 6

Směs se nechá stát při teplotě 68 °C tak dlouho, až je podle výsledků HPLC zbývající množství výsledného derivátu vzorce 6 nižší než 0,3 % plochy pod křivkou při HPLC.

Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 68 °C, pak se zchladí na 25 °C a dělí se mezi 80 litrů ethylacetátu a směs 241 nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a 14 litrů destilované vody. Směs se míchá při 55 °C a pak se vrstvy oddělí. Ethylacetátová vrstva se třikrát promyje 20 litry vody při teplotě 55 °C. Pak se ethylacetátová vrstva zahustí za atmosférického tlaku na objem 30 litrů. Pak se k horkému roztoku přidá 560 ml vody, směs se zchladí na 55 °C a přidá se malé množství monohydrátu sloučeniny J k naočkování. Pak se směs zchladí na 4 °C a vytvořený krystalický materiál se odfiltruje, promyje se 2 x 3 litry chladného ethylacetátu a pak suší při

-22CZ 291816 B6 teplotě 25 °C, čímž se ve výtěžku 70,7 % získá 2 905 g monohydrátu sloučeniny J ve formě bílé pevné látky.

Příklad 8

Pyrazin-2-/erc-butylkarboxamid vzorce 9

Kyselina 2-pyrazinkarboxylová vzorce 8 oxalylchlorid terc-butylamin (KF=460 pg/ml) ethylacetát (KF=56 μg/ml) DMF

1-propanol

3.35 kg, 27 mol

3,46 kg, 27,2 mol

9.36 1, 89 mol litrů

120 ml litrů

Karboxylová kyselina vzorce 8 se uvede do suspenze ve 27 litrech ethylacetátu a 120 ml DMF v nádobě s objemem 72 litrů, se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem. Po vytvoření suspenze pod dusíkem se suspenze zchladí na 2 °C. Přidá se oxalylchlorid, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5 až 8 °C.

Přidávání se ukončí v průběhu 5 hodin. V průběhu exotermního přidávání se vytvoří oxid uhelnatý a oxid uhličitý. Vytvořený chlorovodík zůstává převážně v roztoku. Vytvoří se sraženina, jde pravděpodobně o hydrochlorid chloridu pyrazinkarboxylové kyseliny. Zkouška na tvorbu chloridu byla provedena smísením bezvodého vzorku reakční směsi s tórc-butylaminem. Ve směsi zůstalo přítomno méně než 0,7 % volné kyseliny vzorce 8.

Zkouška na ukončenou tvorbu chloridu je ukončena vzhledem k tomu, že při neúplné reakci dochází ke tvorbě bis-tórc-butyloxamidu jako nečistoty.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RXC8 s výškou 25 cm při průtoku 1 ml/min, detekce při 250 nm, užívá se lineární gradient od 98 % do 0,1 % vodné H3PO4 a 2 % CH₂CN až do 50 % vodné H3PO4 a 50 % CH₃C1 v průběhu 30 minut. Doba retence pro kyselinu vzorce 8 je 10,7 minut a pro amid vzorce 9 je 28,1 minut.

Reakční směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 5 °C. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C a přidává se fórc-butylamin takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi zůstala nižší než 20 °C.

Přidávání trvá 6 hodin vzhledem k tomu, že reakce je velmi exotermní. Malý podíl vzniklého terc-butylamoniumhydrochloridu se vyloučí z reakční směsi jako bílá vločkovitá pevná látka.

Směs se nechá stát ještě 30 minut při teplotě 18 °C. Vysrážené amoniové soli se odfiltrují. Filtrační koláč se promyje 12 litry ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 6 litry 3% hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 2 lihy nasyceného vodného chloridu sodného. Organická fáze se smísí s 200 g aktivního uhlí Darco G60 a zfiltruje přes vrstvu Solka Flok, filtrační koláč se pak promyje ještě 4 litry ethylacetátu.

Působením aktivního uhlí je možno účinně odstranit purpurové zbarvení produktu.

-23CZ 291816 B6

Ěthylacetátový roztok sloučeniny vzorce 9 se zahustí při tlaku 1 kPa na 25 % původního objemu. Pak se přidá 30 litrů 1-propanolu a v destilaci se pokračuje až do konečného objemu 20 litrů.

Po tomto zpracování je množství ethylacetátu pod prahem detekce při použití 'H-NMR, což znamená obsah nižší než 1 %. Vnitřní teplota směsi při této výměně rozpouštědel nepřekračuje 30 °C. Roztok sloučeniny vzorce 3 ve směsi 1-propanolu a ethylacetátu je při atmosférickém tlaku za varu pod zpětným chladičem stálý po několik dnů.

Odpařením podílu reakční směsi se získá produkt jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 87 až 88 °C.

¹³C-NMR(75 MHz, CDC1₃ ppm): 161,8,146,8,145,0, 143,8,142,1, 51,0,28,5.

Příklad 9

Racemický 2-terc-butylkarboxamidpiperazin vzorce 10

H₂/Pd(OH)₂

H

Λ

N CQNHt-Su H

Materiály

2,4 kg, 13,4 mol pyrazin-2-terc-butylkarboxamidu vzorce 9 ve 12 litrech 1-propanolu, 144 g 20% Pd(OH)₂ na aktivním uhlí se 16 % hmotnostní vody.

Roztok pyrazin-2-terc-butylkarboxamidu vzorce 9 v 1-propanolu se vloží do autoklávu s objemem 20 litrů. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při teplotě 65 °C a tlaku 0,28 MPa vodíku.

Po 24 hodinách dojde ke příjmu teoretického množství vodíku, plynovou chromatografií je možno prokázat méně než 1 % původního množství sloučeniny vzorce 9. Směs se zchladí, promyje se dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Solka Flok. Katalyzátor se pak promyje 2 litry teplého 1-propanolu.

Bylo prokázáno, že použitím teplého 1-propanolu při promývání filtračního koláče je možno zlepšit výsledek filtrace a snížit ztráty produktu ve filtračním koláči.

Reakce se sleduje plynovou chromatografií při použití sloupce Megabore 30 cm při teplotě 100 až 160 °C po 10 °C za minutu, vždy 5 minut při každé teplotě, pak se teplota zvyšuje rychlostí 10 °C za minutu až do 250 °C. Doba retence je pro sloučeninu 9 celkem 7,0 minut a pro sloučeninu 10 celkem 9,4 minut. Reakci je také možno sledovat chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a methanolu 50 : 50 jako rozpouštědla a ninhydrinu jako vyvíjecího činidla.

Odpařením podílu směsi je možno prokázat, že výtěžek amidace a hydrogenace je 88 % a koncentrace sloučeniny vzorce 10 je 133 g/1.

Odpařením podílu směsi se získá produkt vzorce 10 jako bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 151 °C.

-24CZ 291816 B6 ⁱ³C-NMR (75 MHz, D₂O, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0,44,8, 28,7.

Příklad 10

Sůl (S)-derivátu vzorce 11 s kyselinou (S)-2-terc-butylkarboxamidpiperazin-bis-(S)-kafrsulfonovou

H-CSA

CONHt-Bu

IQ

H

‘2 H-CSA

CON.Ht-8u

Materiály

racemický 2-tórc-butylkarboxamidpiperazin vzorce 10 v 1-propanolu jako rozpouštědle kyselina (S)-(+)-10-kafrsulfonové 1-propanol acetonitril voda

4,10 kg, 22,12 mol 25,5 kg 10,0 kg, 43,2 mol 12 litrů 39 litrů 2,4 litrů.

Roztok aminu vzorce 10 v 1-propanolu se vloží do nádoby s objemem 100 ml s koncentračním zařízením. Roztok se koncentruje při tlaku 1 kPa a teplotě nižší než 25 °C na objem přibližně 12 litrů.

V tomto okamžiku dojde ke srážení produktu z roztoku, avšak produkt znovu přejde do roztoku po zahřátí směsi na teplotu 50 °C.

Analýzou homogenního podílu směsi je možno prokázat obsah sloučeniny vzorce 10 celkem 341 g/1. Koncentrace byla stanovena pomocí HPLC při použití sloupce Dupon Zorbax RXC8 s výškou 25 cm při průtoku 1,5 ml/min, detekce při 210 nm, směs methylkyanidu a 0,1% vodné kyseliny fosforečné v poměru 98 : 2, doba retence sloučeniny vzorce 10 je 2,5 minut.

Ke směsi se přidá 39 litrů acetonitrilu a 2,4 litrů vody, čímž vznikne čirý bleděhnědý roztok.

Stanovením obsahu vody titrací KF a poměru methylkyanidu a 1-propanolu pomocí ‘H-NMR je možno prokázat, že poměr methylkyanidu, 1-propanolu a vody je 26 : 8 : 1,6. Obsah pevných látek v roztoku je 72,2 g/1.

Kyselina (S)-10-kafrsulfonová se přidá v průběhu 30 minut ve čtyřech podílech při teplotě 20 °C. Dojde k vzestupu teploty na 40 °C. Po několika minutách se vytvoří masivní bílá sraženina. Bílá suspenze se zahřívá na 76 °C k rozpuštění všech pevných látek a vzniklý hnědavý roztok se pak nechá zchladnout v průběhu 8 hodin až na 21 °C.

Produkt se počne srážet při teplotě 62 °C. Produkt se zfiltruje po dosažení teploty 21 °C, filtrační koláč se promyje 5 litiy směsí methylkyanidu, 1-propanolu a vody v poměru 26 : 8 : 1,6 a pak se suší ve vakuu pod dusíkem při teplotě 35 °C, čímž se ve výtěžku 39 % získá 5,6 kg sloučeniny vzorce 11 ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 288 až 290 °C za rozkladu.

-25CZ 291816 B6 /alfa/_D ²⁵ = 18,9°, (c = 0,37, voda).

¹³C-NMR (75 MHz, D₂O, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 49,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5,27,2, 25,4, 19,9, 19,8.

Přebytek enantiomeru v materiálu byl 95 % podle následující zkoušky při použití chirální HPLC. Podíl 33 mg sloučeniny vzorce 11 se uvede do suspenze ve směsi 4 ml ethanolu a 1 ml triethylaminu. Přidá se 11 ml Boc₂O a reakční směs se nechá 1 hodinu stát. Pak se rozpouštědlo úplně odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v přibližně 1 ml ethylacetátu a zfiltruje přes Pasteurovu pipetu, naplněnou oxidem křemičitým při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce produktu po odpaření se znovu rozpustí v hexanech v množství přibližně 1 mg/ml. Enantiomery se oddělí na sloupci Daicel Chiracell AS při použití směsi hexanu a IPA 97 : 3, rychlost průtoku 1 ml/min, detekce při 228 nm. Doba retence: S-antipod 7,4 min., R-antipod 9,7 min.

Přikladli

Příprava (S)-2-fórc-butylkarboxamid-4-fórc-butoxykarbonylpiperazinu vzorce 4 ze soli vzorce 11

Materiály sůl vzorce 11, přebytek enantiomeru 95 % di-/erc-butyldikarbonát

Et₃N

EtOH 200 proof

EtOAc

5,54 kg, 8,53 mol 1,86 kg, 8,53 mol

5,95 1,42,6 mol 55 litrů litry.

K soli vzorce 11 v nádobě s objemem 100 litrů se třemi hrdly a s kapací nálevkou se pod dusíkem přidá ethanol a pak ještě triethylamin při teplotě 25 °C. Po přidání triethylaminu se pevný podíl iychle rozpustí. Boc₂O se rozpustí v ethylacetátu, vloží do kapací nálevky a přidává takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 25 °C. Přidávání trvá 3 hodiny. Reakční směs se po skončeném přidávání roztoku nechá ještě jednu hodinu stát.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RXC8 při průtoku 1 ml/min a při detekci při 228 nm, jako rozpouštědlo se užije směs methylkyanidu a 0,1 M dihydrogenfosforečnanu draselného v poměru 50 : 50 po úpravě pH na 6,8 přidáním hydroxidu sodného. Doba retence sloučeniny vzorce 4 je 7,2 minut. Chirální zkouška se provádí při použití téhož systému. Reakci je rovněž možno sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě a 100% ethylacetátu jako rozpouštědla. Rf = 0,7.

Roztok se pak zahustí na objem přibližně 10 litrů při vnitřní teplotě pod 20 °C v koncentračním zařízení po vsázkách při tlaku 1 kPa. Výměna rozpouštědla se provede tak, že se směs pomalu přidává do 20 litrů ethylacetátu a pak se znovu zahustí na 10 litrů. Pak se reakční směs promyje 60 litry ethylacetátu. Organická fáze se postupně promývá 16 litry 5% vodného uhličitanu sodného, 2 x 10 litry deionizované vody a 2x 6 litry nasyceného vodného chloridu sodného.

-26CZ 291816 B6

Vodhě promývací roztoky se spójí á zpětně se extrahují 20 litry ethylacetátu. Organická fáze se promyje 2x3 litry vody a 2 x 4 litry nasyceného vodného chloridu sodného. Pak se ethylacetátový extrakt odpaří za sníženého tlaku 1 kPa při vnitřní teplotě nižší než 20 °C v koncentračním zařízení s objemem 100 litrů na přibližně 8 litrů. Výměna rozpouštědla za cyklohexan se uskuteční tak, že se směs pomalu vlije do cyklohexanu a pak se znovu odpařuje až na objem přibližně 8 litrů. Ke vzniklé suspenzi se přidá 5 litrů cyklohexanu a 280 ml ethylacetátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž veškerý pevný podíl opět přejde do roztoku. Pak se roztok zchladí a při teplotě 58 °C se přidá 10 g očkovacího materiálu. Pak se suspenze zchladí na 4 hodiny na teplotu 22 °C a po 1 hodině stání při této teplotě se produkt oddělí filtrací. Filtrační koláč se promyje 1,8 litry cyklohexanu a pak se suší ve vakuu při teplotě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 77 % získá 1,87 kg produktu, čistota je vyšší než 99,9 % plochy pod křivkou při HPLC, R-izomer je pod úrovní detekce. Produkt č. 4 se získá ve formě špinavě bílého prášku s teplotou tání 107 °C.

Optická otáčivost /alfa/o²⁵ = 22,0°, (c = 0,20, methanol).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 170,1,154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6,43,4, 28,6, 28,3.

V příkladové části byly na základě principů vynálezu, popsaných v úvodní části přihlášky formou příkladů uvedeny jednotlivé příklady výhodných provedení, je však zřejmém že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu běžných úprav, modifikací, některých běžných přídatných stupňů a podobně, aniž by přitom došlo k odchylkám od smyslu vynálezu. Je zřejmé, že všechny takové úpravy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby epoxidu vzorce I kde Ph znamená fenyl, vyznačující se tím, že se

   a) uvede do reakce jeden ekvivalent allylacetonidu vzorce Π

   -27/ kde Ph znamená fenyl, s jedním až dvěma ekvivalenty halogenačního činidla v rozpouštědle ve směsi se slabou vodnou bází při teplotě -40 až 100 °C za vzniku halogenhydrinu vzorce ΙΠ kde Ph znamená fenyl a

   X znamená atom halogenu, a pak se

   b) přidá báze v rozpouštědle nebo v rozpouštědlech k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.
2. 2. Způsob výroby epoxidu vzorce I kde Ph znamená fenyl, vyznačující se tím, že se

   a) uvede do reakce jeden ekvivalent acetonidu vzorce s jedním ekvivalentem halogenidů v přítomnosti silné báze za vzniku allylacetonidu vzorce Π

   -28CZ 291816 B6 (II), kde Ph znamená fenyl,

   b) jeden až dva ekvivalenty halogenačního činidla se přidají k tomuto meziproduktu v rozpouštědle ve směsi se slabou vodnou bází při teplotě -40 až 100 °C za vzniku halogen- (III), kde Ph znamená fenyl a

   X znamená atom halogenu, a pak se

   c) přidá báze v rozpouštědle nebo rozpouštědlech k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.
3. 3. Způsob podle nároku 1 pro výrobu epoxidu vzorce I (I), kde Ph znamená fenyl, vyznačující se tím, že se

   a) uvede do reakce jeden ekvivalent allylacetonidu vzorce H

   -29CZ 291816 B6 αο, kde Ph znamená fenyl, s jedním až dvěma ekvivalenty halogenačního činidla v rozpouštědle ve směsi svodným roztokem slabé báze při teplotě -40 až 100 °C za vzniku halogenhydrinu vzorce ΙΠ, kde Ph znamená fenyl a

   X znamená atom halogenu, halogenační činidlo se volí ze skupiny N-jodsukcinimid, N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, přičemž druhé a třetí z těchto činidel se popřípadě užije ve směsi sjodidem, rozpouštědlo se volí ze skupiny dichlormethan, izopropylacetát, ethylacetát, dimethoxyethan a methyl-tórc.butylether a jako slabá báze se použije bazický oxid hlinitý nebo hydrogenuhličitan sodný a

   b) přidá se roztok báze ve vodě k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I, jako báze se užije hydroxid lithný, sodný nebo draselný, tetraalkylamoniumhydroxid nebo alkoxid lithia, sodíku nebo draslíku o 1 až 4 atomech uhlíku nebo diizopropylethylamin.
4. 4. Způsob podle nároku 2 pro výrobu epoxidu vzorce I (I), kde Ph znamená fenyl, vyznačující se tím, že se

   -30CZ 291816 B6

   a) uvede do reakce jeden ekvivalent acetonidu vzorce s jedním ekvivalentem allylhalogenidu v silné bázi, allylhalogenid se volí ze skupiny allylchlorid, allylbromid a allyljodid, vzniká allylacetonid vzorce Π (II), kde Ph znamená fenyl,

   b) přidají se 1 až 2 ekvivalenty halogenačního činidla v rozpouštědle ve směsi s vodným roztokem slabé báze při teplotě -40 až 100 °C, čímž se získá halogenhydrid vzorce ΙΠ (III), kde Ph znamená fenyl a

   X znamená atom halogenu, halogenační činidlo se volí ze skupiny N-jodsukcinimid, N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, přičemž druhé a třetí z těchto činidel se popřípadě mísí s jodidem, rozpouštědlo se volí ze skupiny dichlormethan, izopropylacetát, ethylacetát, dimethoxyethan a methyl-terc.butylether, jako slabá báze se užije bazický oxid hlinitý nebo hydrogenuhličitan sodný a

   c) přidá se roztok báze ve vodě k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I, jako báze se užije hydroxid lithný, sodný nebo draselný, tetraalkylamoniumhydroxid, alkoxid lithia, sodíku nebo draslíku o 1 až 4 atomech uhlíku nebo diizopropylethylamin.

   -31 CZ 291816 B6
5. 5. Způsob výroby epoxidu obecného vzorce I (D, kde Ph znamená fenyl, vyznačující se tím, že se

   a) uvede do reakce jeden ekvivalent allylacetonidu vzorce Π (II), kde Ph znamená fenyl,

   10 v izopropylacetátovém roztoku s jedním až dvěma ekvivalenty N-jodsukcinimidu v 0,5 M vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě místnosti za vzniku jodhydrinu vzorce ΙΠ (IID, kde Ph znamená fenyl,

   b) načež se přidá hydroxid alkalického kovu k vyvolání tvorby epoxidu vzorce I.
6. 6. Způsob výroby epoxidu vzorce I

   -32CZ 291816 B6 kde Ph znamená fenyl, vyznačující se tím, že se

   a) nechá reagovat j eden ekvivalent acetonidu vzorce v roztoku v etherovém rozpouštědle s jedním ekvivalentem allylbromidu a jedním ekvivalentem 1,0 až 2,0 M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v etherovém rozpouštědle, čímž vzniká allylacetonid vzorce Π (II), ío kde Ph znamená fenyl,

   b) přidají se 1 až 2 ekvivalenty N-jodsukcinimidu v 0,5 M vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě místnosti za vzniku jodhydrinu vzorce ΙΠ (III),

   -33CZ 291816 B6 kde Ph znamená fenyl,

   c) načež se přidá roztok hydroxidu alkalického kovu ve vodě k vyvolání tvorby epoxidu 5 vzorce I.