CZ299800B6

CZ299800B6 - Zpusob zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí a mekká nebo tvrdá želatinová kapsle pripravitelná tímto zpusobem

Info

Publication number: CZ299800B6
Application number: CZ20011644A
Authority: CZ
Inventors: Alex@Rainer; Gerhards@Jürgen; Kraemer-Pittrof@Ingeborg; Oeschger@Richard; Rades@Thomas
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2008-11-26
Also published as: NZ511663A; IL143119A0; BR9915444B1; CO5150161A1; TWI221767B; CA2350943C; YU33001A; DK1131037T3; JP3623166B2; HK1042227A1; HUP0104464A3; MA26761A1; CZ20011644A3; NO20012384D0; WO2000028942A1; CN1326335A; PL348350A1; ES2228141T3; HRP20010341A2; HK1042227B

Abstract

Pri zpusobu zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí, se bezprostredne pred zapouzdrením plnicí hmota zahrívá a následne chladí. Pri postupu se prednostne postupne provádejí následující kroky: plnicí hmota se privádí do napájecí nádrže (3); z napájecí nádrže (3) se plnicí hmota vede do dávkovacího cerpadla (4); plnicí hmota se vede pres ohrívací lázen (5) a chladicí lázen (6) do vstrikovacího klínu (7); zahrátá a následne zchlazená plnicí hmota z predchozího kroku sepomocí vstrikovacího klínu (7) vstrikuje do kapslí. Takto je pripravitelná mekká nebo tvrdá želatinová kapsle, která obsahuje plnicí hmotu, která je citlivá vuci smykovému namáhání a má konstantní rychlost rozpouštení odpovídající rozpuštení alespon70 % lécivé látky behem 30 minut po podání.

Description

Způsob zapouzdřování plnicí hmoty citlivé vůči smykovému namáhání do kapslí a měkká nebo tvrdá želatinová kapsle připravitelná tímto způsobem

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu zapouzdření plnicí hmoty citlivé na smyk do kapslí a také kapslí, které se získávají tímto způsobem.

Dosavadní stav techniky

Termín „kapsle” zahrnuje tobolky ve tvrdém a měkkém obalu, které se přednostně používají pro podávání živin nebo farmaceuticky aktivních složek jedincům. Takové kapsle jsou rozpustné ve fyziologických podmínkách, stravitelné nebo prostupné. Obaly kapslí se obvykle vyrábějí ze želatiny, škrobu nebo jiných vhodných fyziologicky přijatelných makromolekulám ích materiálů ve formě gelů. Příkladem jsou měkké želatinové tobolky, tvrdé želatinové tobolky a tobolky HPMC (hydroxypropy l-metylová celulóza).

Předkládaný vynález stanoví způsob plnění plnicí hmoty citlivé na smyk do želatinových kapslí a želatinové kapsle, které sc získávají tímto způsobem.

Pro své zvláštní vlastnosti a přednosti se žalatinové kapsle používají značně ve farmaceutickém průmyslu. Mohou se aplikovat pro ústní dávkování, jako čípky pro rektální použití nebo pro vagi2s nální použití, jako speciální balení ve formě tuby, pro aplikaci jednotlivých dávek lidem nebo ve veterinárním lékařství, v kosmetickém průmyslu atd. Obal kapslí je složen hlavně ze želatiny a vody; pro dosažení požadovaných účinků může obsahovat další přísady jako změkčovadla, konzervační prostředky, barviva a matné prostředky, esence, cukry, kyseliny a léky.

Želatinové kapsle se mohou používat pro přípravu různých aktivních směsí. Některé přednosti želatinových kapslí jsou odvozeny od skutečnosti, že lék může být tekutý nebo alespoň rozpuštěný, rozpustitelný nebo rozptýlený v tekutém pojivu. Vzhledem k tomu. že se plnicí hmota odměřuje do jednotlivých kapslí objemovým čerpadlem, dosahuje se mnohem vyššího stupně reprodukovatelnosti než je to možné u dodávání prášků nebo granulí ve výrobě tablet a u tvrdých Žclati35 nových kapslí plněných práškem nebo granulemi. Biofarmaceutieká existence léků formulovaných jako tekuté kapsle plněné želatinou, měřeno rozpadem času nebo rychlostí rozpuštění, se často ukazuje jako výhodnější nežjiné pevné formy dávkování. Biofarmaccutické vlastnosti takových formulací se mohou rozlišovat nebo nastavil snadněji než u jiných forem dávkování. Výběrem a použitím tekutin nebo kombinací tekutin, které sahají od vodou ncmísitelných přes emul40 govatelné až po zcela vodou misitelné, a úpravou typu nebo množství zahušťovadcl nebo suspenzních prostředků umožňují formulace kapslí vyšší flexibilitu v návrhu formy dávkování tak, aby vyhovovalo biofarmaceutickým specifikacím určitého léčebného prostředku. Vhodná pojivá, která se mohou používat pro přípravu plnicí hmoty pro zapouzdření, se mohou vybrat z aromatických a alifatických uhlovodíků, chlorovaných uhlovodíků, vysokomolekulárních alkoholů, esterů a organických kyselin, rostlinných olejů, minerálních olejů, silikonových olejů, ne iontových povrchově aktivních prostředků, polyethylen glykolů, triglyeeridů středního řetězce a mono- a diglyceridú středního řetězce, bud' samotná nebo v kombinaci.

Obvykle se používají hlavně dva různé druhy želatinových kapslí, tj. měkké a tvrdé kapsle.

Ve způsobu výroby měkkých želatinových kapslí je známo několik postupů. Nejdůležitější je postup rotačního lisování, což je způsob plynulého toku vyvinutý Scherercm poprvé v roce 1933 (J. P. Stanley, The Theory and Practice of hidustrial Pharmacv/Teorie a praxe průmyslové farmacie/, 3. vyd.. 1986, s. 398-412/

Podle tohoto způsobu se želat i nová hmota vede gravitační silou do dávkovač ího zařízení (rozdělovači box), které řídí tok hmoty na vzduchem chlazené rotující bubny. Takto se tvoří želatinové pásky řízené tloušťky. Pásky se vedou mazací lázní, přes vodicí válce, a potom dolů mezi vstřikovací klín (pro plnicí materiál) a lisovací válce. Materiál určený pro zapouzdření, který se dříve * smísil a uložil, plyne gravitační silou do objemového čerpadla. Čerpadlo přesně odměřuje materiál přes vedení a klín a do želatinových pásek mezi lisovacími válci. Kapsle je asi zpola zatavena, když tlak čerpaného materiálu tlačí želatinu do lisovacích kapes, kde se kapsle současně plní. tvarují, hermeticky zatavují a odřezávají od želatinové pásky. Zatavení kapslí se dosáhne mechanickým tlakem na lisovací válce a zahříváním pásek klínem. Všechny plnicí hmoty (tj. tekutiny, in roztoky a suspenze) pro zapouzdření by měly procházet pokud možno při pokojové teplotě a vždy při teplotě nepřesahující 35 °C v momentě zapouzdření, zatímco teplota zatavení želatinové vrstvy musí zůstat pod touto teplotou.

Ve farmaceutickém průmyslu je známo několik typů strojů pro plnění kapslí z tvrdé želatiny (Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules. Modem Pharmaceulics/Kapsle z tvrdého a měkkého obalu, moderní farmacie/, editoři G. S. Bankéř, C. T. Rhodes, 3. vyd., Marcel Dekker lne. (1996), s. 395-428).

Tekutá plnicí hmota se může připravovat, jak je popsáno pro způsob přípravy želatinových kaps20 lí. Prázdné kapsle, obsahující 2 části - víčko a tělo, jsou orientovány tak. že vše směřuje stejným směrem (tj, konec těla směrem dolů). Obecně kapsle procházejí po jedné kanálem širokým právě tak. aby umožnil frikění úchytku na konci víčka. Speciálně konstruovaná čepel tlačí proti kapsli a tím se kapsle otáčí okolo konec svého víčka jako kolem osy. Po dvou stlačeních (jednou horizontálně a jednou vertikálně dolů) se kapsle vždv vyrovná koncem těla dolů, bez ohledu na to.

který konec vstupoval do kanálu jako první. V tomto bodě se čepičky oddělují od těla. Usměrněné kapsle se zde dopravují koncem těla nejprve do horní části dělených pouzder nebo dělených plnicích kroužků. Podtlak vyvíjený zdola táhne těla dolů do dolní části dělených pouzder. Průměr víček je tak velký, aby nemohla následovat těla do dolní části děleného pouzdra. Dělená pouzdra se polom oddělí, takže odkryjí těla, aby se mohla plnit. Tělo jako část kapsle se tak může plnit plnicí hmotou, jejíž teplota nesmí překročit 60 °C. Dělené části víčka a těla se opět spojí pomocí čepů používaných pro zatlačení naplněného těla do víčka a tím jeho uzavření a pro vytlačení uzavřených kapslí ven z pouzder. Pro vysunutí kapslí se může používat také stlačený vzduch. V případě potřeby se mohou tvrdé želatinové kapsle uzavírat hermeticky např. pomocí pásku (tj. vytvořením želatinové vrstvy, často odlišně zabarvené, kolem švu víčka a těla).

Bylo však bohužel zjištěno, že použitím shora popsaného způsobu mohou plnicí hmoty citlivé na smyk zcela nebo částečně ztuhnou! dříve, než se naplní do kapslí, nebo dokonce v kapslích během jejich skladování. Ztuhnutí plnicí hmoty nebo její jedné nebo více složek je způsobeno mechanickým jevem, jako např. smykovým napětím, které se objevuje v různých bodech výrob4o nich procesu. Nejkritičtějšími částmi výroby jsou mísící nádoby a čerpadla, kde se smykové napětí dramaticky zvyšuje se vzrůstající viskozitou plnicí hmoty.

Celkové nebo částečné ztuhnutí může způsobit značné a nepřijatelné změny ve farmaceutické kvalitě výrobku, jako např. snížení a odlišnost rychlosti rozpouštění kapslí, a tím stupen a míru absorbování substance léku a léčebné účinky léku.

Základní problém předkládaného vynálezu jc tudíž poskytnout způsob zapouzdření plnicí hmoty citlivé na smyk do želatinových kapslí, který' může překonat výše uvedené problémy.

Podstata vynálezu

Uvedený úkol splňuje způsob zapouzdření plnicí hmoty citlivé na smyk do kapslí, podle vynálezu, jehož podstatou je. že zmíněná plnící hmota se zahřívá a následně chladí, okamžitě před zapouzdřením.

Pevná složka plnicí hmoty, která se vytvořila díky smykovému napětí během fází míšení a čerpání. se muže znovu zkapalnit nebo rozpustit zahříváním. Teplota, na kterou se plnicí hmota musí zahřát, závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech plnicí hmoty.

Vzhledem ktomu, že teplota pro mčkkc a tvrdé želatinové kapsle by obvykle neměla překročit 35 °C, resp. 60 °C, homogenní plnicí hmota se musí následně zchladit na pokojovou teplotu, a na teplotu uvedenou v některých případech dále. Překvapivé bylo zjištěno, že jestliže se homogenní plnicí hmota citlivá na smyk zchladí, nevrátí se již do původního pevného stavu, pokud není ío vystavena dalšímu mechanickému zatížení. Podle předkládaného vynálezu sc provádí zahřívání a následné zchlazení plnicí hmoty okamžitě před zapouzdřením, takže obsah získané kapsle zůstává homogenní a čirý po celou dobu existence léku. Zahřívání a zchlazení plnicí hmoty se může provádět konvenčními způsoby, např. tak. že se nechá plynout spirálovými trubicemi ponořenými do lázní vody/oleje nebo lázně studené vody. Protože doba dotyku plnicí hmoty v zahřívacím i5 zařízení se může měnit modifikováním doby zdržení v lázni, zahřívání plnicí hmoty po dávkování čerpadlem je vhodné i pro termolabilní látky.

Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získat želatinové kapsle vykazující vysoké a konstantní rychlosti rozpouštění. Množství přijímané aktivní látky se může proto snížit, pokud se

2(> samotná aktivní látka rychle rozpouští. Celkové náklady na léky se tím také sníží. Vysoká homogennost (a lim vysoká a konstantní rychlost rozpouštění) Želatinových kapslí vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu zaručuje reprod ukováte lnou schopnost absorbování substancí do živého organizmu a léčebný účinek aktivní látky, která je v nich obsažená.

V případě, že kapsle je vyrobena z měkké želatiny, se plnicí hmota optimálně zahřívá na teplotu mezi 0 °C a 20 °C nad jejím tavným bodem a následně se chladí na teplotu mezi 35 a 20 °C,

V případě, že kapsle je vyrobena z tvrdé želatiny, se plnicí hmota optimálně zahřívá na teplotu mezi 0 °C a 20 °C nad jejím tavným bodem a následně se chladí na teplotu mezi 60 a 20 °C.

Způsob podle předkládaného vynálezu je vhodný pro plnicí hmoty, jako např. emulze, disperze a roztoky obsahující farmaceuticky aktivní prostředek (prostředky), a pro čisté farmaceuticky aktivní prostředky v tekutém stavu. Způsob podle předkládaného vynálezu je vhodný zvláště pro plnicí hmoty obsahující vysoké množství málo rozpustného farmaceutického prostředku, jako např. inhibitor HIV proteinázy a zvláště pro roztoky saquinaviru. Tyto zvláštní plnicí hmoty se mohou zahřívat na teplotu, která je nejlépe v rozsahu mezi 70 a 100 C a potom zahlazovat na teplotu mezi 35 a 20 °C v případě měkkých želatinových kapslí a na 60 až 20 °C v případě tvrdých želatinových kapslí.

ío Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje pokud možno následující kroky:

a) zavádění plnicí hmoty do napájecí nádrže;

b) vedení plnicí hmoty z napájecí nádrže do dávkovači ho čerpadla;

c) dávkování plnicí hmoty pomocí ohřívací lázně a chladicí lázně do vstřikovacího klínu;

d) vstřikování ohřáté a následně zchlazené plnicí hmoty z kroku c) ze vstřikovacího klínu do kapslí.

S výhodou se plnicí hmota podrobuje zahřívání také v napájecí nádrži, při teplotě, která je optimálně mezi 35 a 95 °C. Tímto způsobem se lze vyhnout tuhnutí plnicí hmoty v dávkovacím čerpadle a lze odvrátit úplné nebo částečné tuhnutí plnicí hmoty, které se objeví před dávkovacím

5(i čerpadlem. Kromě toho snižuje zahřívání napájecí nádrže viskozitu plnicí hmoty, a proto se snižuje riziko a rozsah tuhnutí plnicí hmoty způsobené smykovým napětím v dávkovacím čerpadle.

V souladu s předchozím nárokem předkládaného vynálezu se plnicí hmota vystavuje zahřívání v dávkovacím čerpadle při teplotě, která je optimálně mezi 35 a 80 °C. Zahřívání dávkovacího

- j Cl 299800 Bó čerpadla, např. elektricky, vyloučí tuhnutí plnicí hmoty v dávkovacím čerpadle nebo zabrání tuhnutí plnicí hmoty, které se objevilo před dávkovacím čerpadlem. Vzhledem k tornu, že doba doty ku plnicí hmoty v dávkovacím čerpadle je krátká, je zahřívání dávkovacího čerpadla vhodné také pro termolabilní látky.

Ve zvlášť preferovaném nároku předkládaného vynálezu se plnicí hmota zahřívá v napájecí nádrži i v zahřívaném čerpadle, zejména při výše uvedených teplotách.

Použitím způsobu podle předkládaného vynálezu se získávají kapsle, kde plnicí hmota zůstává io vysoce homogenní po dobu nejméně šesti až dvanácti, ale i 24 měsíců od výroby. Tyto kapsle mají konstantní míru rozpustnosti alespoň 70 % obsahu léku za 30 minut po jeho podání, kterou lze získat způsobem podle předkládaného vynálezu. Plnicí hmota takových kapslí obsahuje přednostně, jako aktivní přísadu, inhibitor HIV proteinázy a také roztok saquinaviru.

Přehled obrázků na výkresech

2(1

3(1

Vynález je blíže vysvětlen prostřednictvím následujících příkladů provedení. Na výkresech znázorňují;

obr. la vývojový diagram zobrazující způsob výroby měkkých želatinových kapslí podle vynálezu;

obr. 1 b vývojový diagram zobrazující způsob výroby tvrdých želatinových kapslí podle vynálezu;

obr.2 reogram smykového napětí (Pa) ke smykové rychlosti (l/s) tří saquinavirových měkkých želatinových kapslí vyrobených způsobem podle vynálezu;

obr. 3 reogram smykového napětí (Pa) ke smykové rychlosti (l/s) saquinavirové měkké želalinovc kapsle (Cl) vyrobené způsobem podle vynálezu a dvou saquihavirovýeh měkkých želatinových kapslí (C2, C3) získaných konvenčním způsobem;

obr. 4 profil rozpouštění tří saquinavirových měkkých želatinových kapslí vyrobených způsobem podle vynálezu;

obr. 5 profil rozpouštění saquinavirové měkké želatinové kapsle (Cl) vyrobené způsobem podle vynálezu a dvou saquinavirových měkkých želatinových kapslí (C2. C3) získaných konvenčním způsobem.

Ϊ5

Příklady provedení vynálezu

Na obr. la a lb je znázorněna plnicí hmota připravovaná v mísící nádobě C kde se rozpouští aktivní látka, emulguje nebo suspenduje ve vhodném rozpouštědle, eventuálně spolu santioxi40 danty a/nebo jinými přísadami. Takto získaný roztok, emulze nebo suspenze se převádí do skladovací nádrže 2 a potom se čerpá do napájecí nádrže 3 zahřívané vodní lázní. Z napájecí nádrže 3 se vede plnicí hmota gravitační silou do elektricky vyhřívaného dávkovacího čerpadla 4 řídícího tok hmoty, která se bude vstřikovat do želatinových kapslí. Plnicí hmota odcházející z dávkovacího čerpadla 4 se vystavuje zahřívání v ohřívací lázni 5 (olej nebo voda) a potom chlazení v chladicí lázni 6 (studená voda) a nakonec se vede do vstřikovacího klínu 7, který vstřikuje plnicí hmotu do želatinové kapsle.

Při výrobě měkkých želatinových kapslí (obr. la) se vede želatinové hmota pomocí gravitace do dávkovacího zařízení 8. které řídí tok hmoty na rotující bubny (nejsou zobrazeny). Takto se tvoří želatinové pásky 9 řízené tloušťky. Pásky 9 se vedou mazací lázní (není zobrazena), přes vodicí válce (nejsou zobrazeny) a potom dolů mezi vstřikovací klín z a lisovací válce 10.

-4 Q7. 299800 B6

Plnicí hmota se dávkuje pomocí otvorů (nejsou zobrazeny) klínu 7 do želatinových pásek 9 mezi lisovacími válci JO. přičemž otvory jsou vyrovnány s kapsami lisovacích válců 10. Kapsle se asi do poloviny zataví, když tlak čerpaného materiálu tlačí želatinu do lisovacích kapes J_L, kde se kapsle současně plní, tvarují, hermeticky zatavují a odřezávají od želatinových pásek 9. Zatavení kapslí se dosáhne mechanickým tlakem na lisovací válce J_0 a zahříváním pásek 9 klínem 7.

Při výrobě tvrdých želatinových kapslí (obr. 1b) se plnicí hmota dávkuje pomocí otvorů (nejsou zobrazeny) klínu 7 do dříve připravených tvrdých želatinových obalů.

o

Příklad

Podle způsobu popsaného shora byly připraveny saquinavírovc želatinové kapsle, jejichž složení je vyjmenováno v tabulce 1.

Tabulka la: Složení saquinavirové želatinové kapsle

Složka mg/kapsle

Náplň kapsle: ~ ~ ~

Saquínavir (amorfní) 200,00 mono- a diglyceridy středního řetězce 765,00

Povidone K 30 30,00

DL-alfa-Tokoferol 5,00 hmotnost obsahu kapsle 1000,00

Obal kapsle;

želatina 250,92 glycerol 85% 168,73 oxid titaničitý 3,06 železitá žluť 0,20 železitá červeň 0,027 hmotnost obalu kapsle 422,937

- 5 CZ 299800 B6

Tabulka lb: Složení saquinavirové tvrdé želatinové kapsle

Složka	mg/kapsle
Náplň kapsle:
Saquinavir (amorfní)	120,00
mono- a diglyceridy středního řetězce	459,00
Povidone K 30	18,00
DL-atfa-Tokoferol	3,00
hmotnost obsahu kapsle Obal kapsle:	600,00
želatina	96,00
Tabulka 2: Teplotní prolil v různých agregátech	zařízení
Agregát zařízení	Teplotní profil
Mísící nádoba i (v chodu)	75-105 min při 63 °C 5 min při 83 °C chlazení při 28 °C
Skladovací nádrž 2	25 °C
Napájecí nádrž 3 (ve vodní lázni)	50 ^QC (lázeň) 35 - 40 °C (plnicí hmota)
Dávkovači čerpadlo 4	50 °C (čerpadlo) 40 °C (plnicí hmota)
Ohřívací lázeň 5	90 °C (lázeň) od 40 °C do 90 °C během 2 min (plnicí hmota)
Chladicí lázeň 6	20 °C (lázeň) od 90 °C do 30-25 °C (plnicí hmota)
Vstřikovací klín 7	25 °C (plnicí hmota)

C7. 299800 B6

Měřila se optická hustota a rozptyl světla obsahu kapsle (C) získané způsobem podle vynálezu. Tabulka 3 ukazuje hodnoty obsahu (C) tří měkkých želatinových kapslí získaných způsobem podle vynálezu a obsahu tří měkkých želatinových kapslí získaných konvenčním způsobem (tj. bez zahřívání v napájecí nádrži, v a za dávkovač ím čerpadlem).

T abulka 3: Optická hustota (540 nm, 5x5 mm buňka) a rozptyl světla (5OO/5OOnm. 5x5 mm buňka).

Konvenční způsob Způsob podle vynálezu

	C1	C2	C3	C1	C2	C3
Optická hustota	0.862	1.391	0.343	0.010	0.014	0.008
Rozptyl světla	34.3	23.8	23.8	0.010	0.010	0.000

Jak ukazuje tabulka 3, hodnoty optické hustoty a rozptylu světla obsahu kapslí vyrobených podle výše uvedeného způsobu jsou mnohem nižší než hodnoty získané konvenčním způsobem, a kromě toho jsou vysoce reprodukovatclné.

Na obr. 2 a 3 lze dále vidět, že plnicí hmoty kapslí získaných výše uvedeným způsobem jsou vždy newtonské kapaliny (obr. 2, přímé čáry), zatímco plnicí hmoty kapslí vyrobených konvenčními způsoby takové chování nikdy nevykazují (obr. 3. C2, C3).

Kapsle získané výše uvedeným způsobem jsou proto mnohem kvalitnější pokud jde o homogennost a čirost než kapsle získané konvenčními způsoby.

Saquinavirové že lat i nové kapsle získané výše uvedeným způsobem velmi zlepšují svoji rychlost rozpouštění ve srovnání s konvenčními kapslemi, jak je jasně znázorněno na obr. 5, kde Cl je kapsle podle vynálezu a C2, C3 jsou dvč kapsle zhotovené konvenční technikou. Rychlost rozpouštění současných saquínavirovýeh želatinových kapslí je mnohem lépe reprodukovatelná, jak je jasně znázorněno na obr. 4.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob zapouzdřování plnicí hmoty citlivé vůči smykovému namáhání do kapslí, vyznačující se tím. že bezprostředně před zapouzdřením se plnicí hmota zahřívá a následné chladí.
2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m . že kapslí je měkká želat i nová kapsle.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 0 a 20 °C nad svou teplotou tání a potom se chladí při teplotě mezi 35 a 20 °C.
4. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že kapslí je tvrdá Želatinová kapsle.

. 7 _

C7 299800 Bó
5. Způsob podle nároku 4. v y z n a č u j í c í se t í m , že plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 0 a 20 °C nad svou teplotou tání a potom se chladí při teplotě mezi 60 a 20 ^ŮC\
6. Způsob podle nároku 3 nebo nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m . že plnicí hmota jako 5 aktivní přísadu obsahuje inhibitor HIV proteázy, který prochází zahříváním na teplotu mezi 70 a

100 °c.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že plnicí hmotou je roztok sanquinaviru.
8. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že se postupně provádějí následující kroky:

a) plnicí hmota se přivádí do napájecí nádrže (3):

b) z napájecí nádrže (3) se plnicí hmota vede do dávkovačího čerpadla (4);

15 e) plnicí hmota se vede přes ohřívací lázeň (5) a chladicí lázeň (6) do vstřikovacího klínu (7);

d) zahřátá a následné zchlazená plnicí hmota z kroku c) sc pomocí vstřikovacího klínu (7) vstřikuje do kapslí.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í ni, že plnicí hmota prochází zahříváním 2o v napájecí nádrži (3).
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m . že plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 35 a 95 °C.

25
11, Způsob podle některého z nároků 8, 9 a 10, vy zn a £ u j í c í se t í m , že plnicí hmota prochází zahříváním v dávkovač ím čerpadle (4).
12. Způsob podle nároku 11, v y z n a č u i í c í se t í m . žc plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 35 a 80 °C.
13. Měkká nebo tvrdá želatinová kapsle, připravená způsobem podle některého z nároků 1 až 12, v y z n a ě u j í c í se t í m , že obsahuje plnicí hmotu, která je citlivá vůči smykovému namáhání a má konstantní rychlost rozpouštění odpovídající rozpuštění alespoň 70 % léčivé látky během 30 minut po podání.