CZ295805B6 - Léčivý přípravek obsahující monoklonální protilátku anti-CD154 nebo její derivát pro léčení syndromu inhibice exogenního proteinu - Google Patents
Léčivý přípravek obsahující monoklonální protilátku anti-CD154 nebo její derivát pro léčení syndromu inhibice exogenního proteinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295805B6 CZ295805B6 CZ19994588A CZ458899A CZ295805B6 CZ 295805 B6 CZ295805 B6 CZ 295805B6 CZ 19994588 A CZ19994588 A CZ 19994588A CZ 458899 A CZ458899 A CZ 458899A CZ 295805 B6 CZ295805 B6 CZ 295805B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- protein
- monoclonal antibody
- antibodies
- syndrome
- derivative
- Prior art date
Links
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title abstract 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title abstract 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims abstract 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- -1 lymphokine Proteins 0.000 claims description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 abstract description 50
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 abstract description 32
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 abstract description 32
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 abstract description 5
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 47
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 41
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 40
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 7
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 4
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 4
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008846 dynamic interplay Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940105776 factor viii inhibitor bypassing activity Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940024790 prothrombin complex concentrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Použití pro výrobu léku k oslabení, zmírnění, potlačení, zabránění, zpoždění nástupu nebo zvrácení syndromu inhibice exogenního proteinu, např. syndromu inhibice koagulačního faktoru (např. faktoru VIII). Činidlo rušící vazbu CD40:CD154, např. činidlo blokující CD154, se užívá k oslabení nebo k úpravě protiadaptivní humorální imunitní reakce namířené proti exogennímu proteinu, který je terapeuticky významný. Konkrétně jde o použití monoklonální protilátky anti-CD154 nebo jejího derivátu pro výrobu léku k léčení syndromu inhibice exogenního proteinu u pacienta trpícího nebo ohroženého tímto syndromem.
Description
Léčivý přípravek obsahující monoklonální protilátku anti-CD154 nebo její derivát pro léčení syndromu inhibice exogenního proteinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká obecně potlačení (suprese) nežádoucí imunitní odpovědi, zvláště protiadaptivní imunitní odpovědi zprostředkované T-lymfocyty. Vynález se týká prevence, léčení, suprese nebo reverze imunologické inhibice terapeutické aktivity exogenně podávaných proteinů nebo jiných biologických terapeutických činidel. Konkrétně jde o použití monoklonální protilátky anti-CD154 nebo jejího derivátu pro výrobu léku k léčení syndromu inhibice exogenního proteinu u pacienta trpícího nebo ohroženého tímto syndromem.
Dosavadní stav techniky
Hemofílie A je genetická porucha vázaná na X, která postihuje 1 až 2 muže z každých 10 000 živě narozených. Jedinci trpící hemofílií A má částečný nebo úplný funkční deficit endogenního koagulačního faktoru Vílí (FVIII) a musí být léčeni tím, že dostávají náhradní purifikovaný nebo rekombinantní FVIII (Lusher et al., 1993,328 N. Eng. J. Med. 453-459). Přibližně u 15 % jedinců s hemofílií A se jako reakci na nahrazovací terapii rozvine protilátková odpověď s vysokým titrem (tj. > 10 BU/ml). Tito jedinci jsou označováni jako silně odpovídaví (McMillan et al., 1988, 71 Blood 344-348). Tyto protilátky, zvané inhibitory FVIII, blokují funkci (biologickou aktivitu) terapeutického činidla nahrazujícího FVIII tím, že se váží na podávaný exogenní FVIII. Tato protiadaptivní humorální imunitní odpověď činí léčení krvácení u silně odpovídavých jedinců velmi problematickým. Menší krvácivé události (např. hemartrózy) jsou často úspěšně léčeny koncentrátem aktivovaného protrombinového komplexu (např. Autoplex nebo FEIBA, FVIII inhibitor bypass activity), ale silné krvácení je obtížně léčitelné pomocí těchto látek (Brettler, 1996, 9 Clin. Hematol. 319-329). Většina silně odpovídavých jedinců má nízkou hladinu protilátek inhibujících FVIII, dokud nedostanou následnou infúzi FVUI, která stimuluje (zesiluje) tvorbu blokujících protilátek. Proto je nová indukce inhibičních protilátek u silně odpovídavých jedinců vysoce předvídatelná (Brettler et al., 1996, 9 Clin. Hematol. 319329). Bylo ukázáno, že profylaxe s FVIII snižuje výskyt intraartikulárních hemoragií a chronických artropatií u pacientů trpících hemofílií (Liesner et al., 1996, 92, Br. J. Haematol. 973-978). Avšak tito silně odpovídaví jedinci nemohou být profylakticky ošetřováni FVIII vzhledem k jejich specifické humorální imunitní odpovědi na FVIII.
Silně odpovídaví jedinci s indukovatelnou, silnou imunitní odpovědí na FVIII jsou často léčeni pravidelnými infúzemi velmi vysokých dávek FVIII v režimu, který byl navržen tak, aby indukoval toleranci k exogennímu terapeutickému FVIII (Brettler et al., 1996, 9 Clin. Hematol. 319329). V některých případech se v průběhu tolerančního režimu podávají imunomodulační činidla (glukokortikoidy, cyklofosfamidy, intravenózní imunoglobulin (IVIg)). Toleranční terapie je účinná u 50 % až 80 % silně odpovídavých jedinců (Mariani et al., 1994, 72 Thromb. Haemostasis 155-158). Náklady na takovou terapii se pohybují v rozmezí 200 000 USS až 1 milión USS na osobu. Jelikož infúze FVIII indukuje u silně odpovídavých jedinců velmi vysoké hladiny inhibitorů v průběhu toleranční periody, která často trvá 32 až 8 měsíců, tito jedinci nemohou být léčeni FVIII, jestliže u nich dojde ke krvácení (Brettler et al., 1996, 9 Clin. Hematol. 319-329).
Po úspěšné indukci tolerance jsou jedinci udržováni často na profylaktických infuzích podávaných 2 až 3x týdně (Brettler et al., 1996, 9 Clin. Hematol. 319-329). Mechanismy indukce tolerance tímto způsobem nejsou jasné, ale mohou zahrnovat indukci anti-idiotypových protilátek (Gilles et al., 1996, 97 J. Clin. Invest 1382-1388) a nebo přímou supresi klonů B-buněk tvořících protilátky inhibující FVIII. Kromě toho přípravky IVIg obsahují anti-idiotypové protilátky proti
FVIII inhibitorům, což může vysvětlit účinnost této terapie u některých silně odpovídavých
-1 CZ 295805 B6 jedinců (Sultán et al., 1991, 91 Am. J. Med. 5A-24S-5A-39S. Ve velmi těžkých a život ohrožujících případech, kdy je při krvácení nezbytné užít léčení pomocí FVIII, mohou být inhibitory FVIII odstraněny mimotělní imunoabsorpcí na koloně s anti-Ig nebo proteinem A (Knobl et al., 1995, 74 Thromb. Haemostasis 1035-1038, Gjorstrup et al., 1991, 61, Vox Sang. 244-250). Tyto postupy jsou většinou velmi zdlouhavé a vedou k 50 % až 70 % snížení celkové hladiny sérových imunoglobulinů (Ig) (Knobl et al., 1995, 74 Thromb. Haemostasis 1035-1038) a tudíž potenciálně k vyššímu riziku infekce.
Podobné komplikace při nahrazovací proteinové terapii se vyskytují u dalších vrozených nebo získaných nemocí charakterizovaných deficitem proteinu, kam patří např. deficit dalších koagulačních faktorů, krevních nebo plazmatických proteinů, růstových faktorů apod. Kromě toho se s podobnými potížemi setkáváme i v jiných klinických situacích, jako např. když se terapeuticky podává rekombinantně připravený protějšek endogenního, ale vzácného nebo izolovaně se vyskytujícího proteinu. Tak např. se s obdobným problémy lze setkat při terapii, jejíž součástí je podávání rekombinantních cytokinů, lymfokinů, růstových faktorů nebo enzymů. Jedním z příkladů je podávání erytropoetinu (EPO) k léčení anemie. Jiným příkladem je podávání interferonu β (ΠΤΝβ) k léčení roztroušené sklerózy mozkomíšní (MS). Ještě dalším příkladem je podávání lidského růstového hormonu pro terapeutické urychlení růstu. K podobným problémů dochází také, když se terapeuticky podává mikrobiální protein, jako např. streptokináza, která se podává při léčení infarktu nebo jiných typů cévních okluzí.
Existuje tudíž zjevná potřeba zlepšeného a účinnějšího imunosupresivního nebo imunomodulačního léčení k minimalizaci nebo potlačení tvorby inhibičních protilátek, které se váží na exogenně podávané proteiny, čímž blokují jejich terapeutickou účinnost. Zvláště je značná potřeba takového léčení, při kterém nedochází k celkové imunosupresi T-buněk, tzn. takové léčení, které neponechává léčeného pacienta bezbranného vůči malignitám a oportunním infekcím. Ještě důraznější je potřeba zvrácení nebo potlačení inhibičního syndromu, který znemožňuje podávání potřebných terapeutických proteinů, jako je např. FVIII, těm jedincům, kteří je potřebují.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití imunomodulačního činidla, které zmírňuje protiadaptivní odpověď T-buněk bez potřeby celkové imunosuprese T-buněk. Dalším předmětem vynálezu je poskytnout imunomodulační činidlo, které zmírňuje závažnost protiadaptivní humorální imunitní odpověď na potřebný exogenně podávaný proteinový léčivý přípravek. Dalším cílem vynálezu je poskytnout imunomodulační činidlo, které zpomaluje nástup protiadaptivní humorální imunitní odpovědi na potřebný exogenně podávaný proteinový léčivý přípravek. Dále je předmětem vynálezu poskytnout imunomodulační činidlo, které potlačuje nebo obrací protiadaptivní humorální imunitní odpověď na potřebný exogenně podávaný proteinový léčivý přípravek. Dalším předmětem vynálezu je poskytnout imunomodulační činidlo, které zpomaluje nástup protiadaptivní humorální imunitní odpovědi na potřebný exogenně podávaný proteinový léčivý přípravek. Dále vynález poskytuje imunomodulační činidlo, které přerušuje přenos kostimulačního signálu aktivovaným T-buňkám, zvláště kostimulační signál ke tvorbě imunoglobulinů. Zvláštním předmětem vynálezu je poskytnutí činidla rušícího vazbu CD40:CD154, jako je např. činidlo blokující CD 154, pro použití k léčení, zvláště ke zmírnění, zpoždění nástupu nebo zvrácení protiadaptivní odpovědi inhibičních protilátek (tj. inhibitorů) na potřebné exogenní terapeutické činidlo, jako je např. FVIII.
Předkládaný vynález je založen na objevu, že použití činidla rušícího vazbu CD40:CD154, jako je např. činidlo blokující CD 154, oslabuje, potlačuje, zabraňuje, zpožďuje nebo ruší protiadaptivní odpověď inhibičních protilátek (inhibitorů) na proteinový antigen, aniž by byla potřebná celková suprese příjemcova imunitního systému. Přesněji řečeno, předkládaný vynález je založen
-2 CZ 295805 B6 na objevu, že použití činidla blokujícího CD154 oslabuje, potlačuje, zabraňuje, zpožďuje nebo ruší nežádoucí inhibičních humorální imunitní odpověď, která blokuje biologickou aktivitu proteinu terapeuticky podávaného jedinci k nahrazení nebo zvýšení nativní biologické aktivity endogenního, ale defektního proteinu, jako je např. koagulační faktor, např. FVIII.
Předkládaný vynález tudíž poskytuje použití činidla rušícího vazbu CD40:CD154 pro přípravu léku (dále stručně jen použití podle vynálezu) k terapii syndromů inhibice exogenního proteinu. První použití podle vynálezu je k oslabení nebo zmírnění závažnosti syndromu inhibice exogenního proteinu. Druhé použití podle vynálezu potlačuje škodlivé účinky syndromu. Třetí použití podle vynálezu zabraňuje rozvinutí syndromu. Čtvrté použití podle vynálezu zpožďuje nástup syndromu. Páté použití podle vynálezu inhibuje vývoj syndromu. Šesté použití podle vynálezu způsobuje reverzi syndromu. Sedmé použití podle vynálezu slouží k uchován terapeutické účinnosti exogenního proteinu, jako je např. terapeutický protein podávaný proto, aby nahradil nebo doplnil nativní, ale defektní protein. Osmé použití podle vynálezu umožňuje obnovení terapeutické účinnosti takových exogenních proteinů. Všechna uvedená použití se týkají použití činidla přerušujícího vazbu CD40:CD154, čímž je myšleno jakékoliv činidlo rušící vazbu CD40 ligandu (tj. CD40L, známý také jako CD154 nebo antigen 5c8 a někdy též označován jako gp39) k příslušnému receptorů (tj. CD40), pro přípravu léku k léčení subjektu trpícího nebo ohroženého syndromem inhibice exogenního proteinu, čímž je myšlena antiadaptivní humorální imunitní odpověď, která blokuje (ruší) biologickou účinnost exogenního proteinu. Výhodně je činidlem rušícím vazbu CD40:CD154 činidlo, které blokuje CD154 (CD40L), čímž je myšleno jakékoliv činidlo, které se váže na CD154 a tím zabraňuje vazbě s příslušným receptorem (tj. CD40) nebo ji alespoň ruší. Příkladem činidla blokujícího CD154 je monoklonální protilátka (MAb), zvláště taková, která má antigenně-specifické vazebné charakteristiky monoklonální protilátky 5c8, popsané v patentu US 5 474 771, jejíž popis je zahrnut v odkazech.
Jak bylo již uvedeno, předkládaný vynález lze aplikovat s cílem oslabit nebo zmírnit inhibiční syndromy namířené proti exogenním (cizorodým) proteinům, které jsou podávány proto, aby nahradily nebo zvýšily biologickou aktivitu nativního (endogenního) proteinu, který je defektní.
Předkládaný vynález lze aplikovat také ke zmírnění nebo potlačení inhibičních syndromů namířených proti dalším exogenním proteinům, jako jsou např. jakékoliv exogenní proteiny podávané k terapeutickým účelům. Např., lze vynález uskutečnit s cílem potlačit, zvrátit nebo zastavit inhibiční reakci namířenou proti jakémukoliv proteinovému léčivu připravenému rekombinantní technologií, zvláště proti proteinovému léčivu, které má primární strukturu (sekvenci) v podstatě podobnou (např. v podstatě identickou) s nativním, funkčním, ale vzácně se vyskytujícím proteinem, nebo nativním proteinem, který je přirozeným způsobem omezen jen na určitou tělní strukturu nebo kompartment, jako je např. kostní dřeň, lymfatické uzliny nebo centrální nervový systém. Obdobně lze vynález aplikovat k potlačení nebo zvrácení inhibiční odpovědi na rekombinantní verzi nativního proteinu, který je exprimován přechodně neboje exprimován pouze jako odpověď na specifický vnější podnět nebo jen v určitém okamžiku v průběhu vývoje. Tudíž vynález lze použít k oslabení nebo zlepšení inhibiční reakce proti růstovým hormonům, faktorům hojícím rány (jako je např. tkáňový regenerační faktor nebo diferenciační faktor), cytokinům nebo lymfokinům (např. faktor stimulující kolonie, faktor kmenových buněk, interferon, interleukin), enzymům (např. glukocerebrosidáza), koagulačním faktorům (např. trombin, protrombin, faktory V, VII, VII, IX, X, XI a XII) nebo jiným složkám plazmy (jako je např. albumin, aktivátor tkáňového plasminogenu). Dále lze vynález použít k oslabení nebo zlepšení inhibiční reakce proti cizorodému proteinu, zvláště bakteriálnímu proteinu (např. streptokináza), který se podává k terapeutickým účelům (např. léčení cévních okluzí). Výhodným subjektem pro aplikace vynálezu je člověk. Konkrétně je možné aplikovat vynález u lidí trpících hemofilií ke zmírnění nebo zlepšení syndromu inhibice koagulačního faktoru.
Výše zmíněné a ještě další předměty předkládaného vynálezu společně s podrobnými vlastnostmi a výhodami budou pro lepší porozumění vysvětleny dále pomocí výhodných provedení vynálezu.
-3 CZ 295805 B6
Podrobný popis vynálezu
Aktivace T-buněk, a na ní závislé další imunologické procesy, vyžaduje jak signály zprostředkované receptory T-buněk (TCR), tak simultánně předávané tzv. kostimulační signály. Důležitý kostimulační signál se přenáší navázáním CD40 buněk prezentujících antigen, jako např. Bbuněk, na CD40L (CD154) T-buněk. Lidský CD40 je buněčný povrchový protein velikosti 50 kD exprimovaný na zralých B buňkách, a také na makrofágách a aktivovaných endotelových buňkách. CD40 patří do třídy receptorů podílejících se na programované buněčné smrti (apoptóze), kam patří také Fas/CD95 a alfa receptor nádorového nekrotického faktoru (TNF). Lidský CD154 (CD40L) je membránový glykoprotien typu 11 velikosti 32 kD, který vykazuje homologii s TNF alfa, který je přechodně exprimován primárně na aktivovaných T-buňkách. Bylo ukázáno, že vazba CD40:CD154 je nutná pro všechny typy protilátkové odpovědi závislé na T-buňkách. Konkrétně vazba CD40:CD154 poskytuje antiapoptotický a/nebo stimulační signál pro lymfokiny.
Důležitost vazby CD40:CD154 při podpoře biologické odpovědi závislé na T-buňkách je podtržena objevem, že syndrom X-vázané hyper-IgM (X-HIGM) u lidí je fenotyp vyplývající z genetického nedostatku funkčního CD154. Jedinci s X-HIGM mají normální nebo vysoké hladiny IgM, ale selhává u nich tvorba protilátek IgG, IgA nebo IgE a trpí opakovanými, někdy velmi těžkými, bakteriálními a parazitárními infekcemi, a také zvýšeným výskytem lymfomů a abdominálních rakovin. Obdobný fenotyp byl pozorován u zvířat nulizygotních pro gen kódující CD 154 (tzv. knockout, tj. s vyřazenou funkcí genu). B-buňky nulizygotních zvířat mohou produkovat IgM i za absence vazby CD40:CD154, nejsou však v takových podmínkách schopny přepnutí isotypu (isotype switching) nebo normálně přežívat po afínitním zrání (maturaci).
V nepřítomnosti funkční interakce CD40:CD154 se nevyvíjejí správně germinální centra lymfatických uzlin a paměťové B-buňky buďto mají narušený vývoj, nebo úplně chybí. Tyto defekty pak přispívají k silnému snížení nebo úplnému vymizení druhotné (zralé) protilátkové odpovědi. Byly pozorovány také defekty buněční imunity, které se projevují zvýšeným výskytem bakteriálních a parazitárních infekcí. Mnoho z těchto defektů zprostředkovaných buňkami je reverzibilních, tj. může být odstraněno podáváním IL-12 nebo IFN-gamma. Tyto údaje opodstatňují názor, že vazba CD40:CD154 podporuje vývoj imunitní odpovědi T pomocných buněk typu 1.
Blokování interakce CD40:CD154 v průběhu imunizace proteinovými antigeny může u myši specificky blokovat protilátkovou odpověď na tento antigen (Foy et al., 1993, 178, J. Exp. Med. 1567-1575). Např. protilátky anti-CD154 mohou blokovat indukci protilátek proti kolagenu u kolagenem indukované artritidy (Durie et al., 1993, 261, Scinece 13281330). Protilátky antiCD154 mohou redukovat snížit hladiny autoprotilátek anti-dsDNA a anti-nukleosom u myší, které mají spontánní lupus (Mohan et al., 1995, 154, Immunol. 14701480). Kromě toho protilátky anti-CD154 mohou oslabit symptomy u myší s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE), která je modelem MS. Podobné výsledky byly popsány u modelových hlodavců pro nemoc štěpversus-hostitel (odhojení štěpu), glomerulonefritidu indukovanou chloridem rtuťnatým a zánětlivou střevní nemoc. Blokování CD40:CD154 tedy může poskytnout potenciálně účinnou terapii pro zmírnění nebo zlepšení nežádoucí imunitní reakce, zvláště pokud jde o autoimunitní nemoci, nebo kdekoliv tam, kde cílový antigen je protein s terapeutickým významem, jehož účinnost je snižována protiadaptivní imunitní odpovědí. I přes četné popisované slibné výsledky, studie prováděné na modelových hlodavcích s indukovanou protiadaptivní imunologickou nemocí (např. autoimunitní) špatně korelovaly s výstupy testů u skutečných nemocí nebo na preklinických modelových systémech velkých zvířat (např. primátů).
V předkládaném vynálezu se popisují protokoly k hodnocení účinku výhodného činidla blokujícího CD 154, humanizované monoklonální protilátky, která má antigenněspecifícké vazebné vlastnosti monoklonální protilátky 5c8 (Lederman et al., J. Exp. Med. 175:1091-1101, 1992) u preklinických modelů, o kterých se věří, že mají prediktivní hodnotu pokud jde o terapeutickou účinnost při léčení syndromů inhibice exogenního proteinu. Konkrétně předkládané modely
-4 CZ 295805 B6 obsahují terapii blokováním CD154 ke zmírnění nebo zlepšení bioinhibiční humorální imunity specifické pro koagulační faktory (např. FVIII) a lymfokiny (např. ΙΕΝβ). Tyto modely lze adaptovat, což nevyžaduje nic jiného než rutinní úpravy, ke stanovení účinnosti terapie blokování CD154 k oslabení nebo zlepšení inhibiční látkové imunity namířené proti jakémukoliv terapeuticky významnému proteinu.
Následující diskuse demonstruje řadu okolností, za jakých lze vynález využít a příklady pak popisují specifická provedení vynálezu.
Subjekty
Vynález je možné využít při léčení nebo profylaxi u jakéhokoliv subjektu - savce, který potřebuje, nebo už dostává, proteinovou nahrazovací terapii nebo jakékoliv proteinové léčivo. Tudíž vhodný subjekt trpí, nebo je v ohrožení, rozvíjejícím se syndromem inhibice exogenního proteinu. Např. pacienti trpící hemofilií léčení exogenním FVIII jsou v podstatném riziku, že se stanou silně odpovídavými, čímž FVIII ztratí účinnost pro svůj původní zamýšlený účel, tj. potlačení krvácení. Tudíž je vynález zvláště výhodný pro hemofiliky. Způsob, jak stanovit, zda se u hemofilika vyvinula inhibiční odpověď proti terapeuticky podávanému FVIII a/nebo se stal vysoce odpovídavým je odborníkovi dobře známa (viz např. Hematology: Clinical and Laboratory Practice, vol 2., Bick (ed.), Mosby-Year Boo. Inc., 1993, pp. 1544-1548. Výhodně je subjekt primát, výhodněji vyšší primát a nej výhodněji člověk. V jiných provedeních vynálezu je subjektem jiný savec, který je ohrožen tím, že se u něj vyvine syndrom inhibice exogenního proteinu, zvláště komerčně významný savec, nebo společenské domácí zvíře nebo jiný hodnotný živočich, jako např. příslušník ohroženého druhu. Takže k vhodným subjektům patří (přičemž výčet není omezující) ovce, koně, krávy, kozy, prasata, psi, kočky, králíci, morčata, křečci, pískomilové, krysy a myši.
Příklady činidel rušících vazbu CD40:CD154
K terapeutickým sloučeninám vhodným pro způsoby podle vynálezu patří jakákoliv sloučenina, která blokuje interakci CD40 na buněčném povrchu (např. na B-buňkách) s CD40L (CD 154) exprimovaným např. na povrchu aktivovaných T-buněk. Sloučeniny rušící vazbu CD40:CD154, jako je např. činidlo blokující CD154, které jsou specificky zahrnuty do vynálezu, jsou např. polyklonální protilátky a monoklonální protilátky (MAb), a také deriváty protilátek jako jsou chimérické molekuly, humanizované molekuly, molekuly se sníženou efektorovou funkcí, bispecifické molekuly a konjugáty protilátek. Ve výhodném provedení vynálezu jde o protilátku, která má v podstatě stejné antigenně-specifické vazebné charakteristiky jako protilátka 5c8, která byla popsána v patentu US 5 474 771, na který se tímto plně odkazujeme. V současném velmi výhodném provedení vynálezu je protilátka humanizovaná protilátka 5c8 (hu5c8). K dalším známým protilátkám proti CD 154 patří protilátky ImxM90, ImxM91 a ImxM92 (od firmy Immunex Corp., Seattle. WA), monoklonální protilátka anti-CD40L komerčně dostupná od firmy Ancell (klon 24-31, katalog, č. 353-020, Bayport. MN) a monoklonální protilátka anti-CD154 komerčně dostupná od firmy Genzyme (Cambridge. MA, katalog, č. 80-3703-01). Také je komerčně dostupná monoklonální protilátka anti-CD154 firmy PharMingen (San Diego, katalog, č. 33580D). Mnohé další protilátky anti-CD40L byly připraveny a charakterizovány (viz např. přihláška WO 96/23071, Bristol-Myers Squibb, na jejíž popis se tímto odkazujeme).
Vynález se týká také použití dalších činidel blokujících CD154, která jsou odvozena nebo připravena z výše uvedených, případně ekvivalentních, monoklonálních protilátek jako jsou např.
úplné fragmenty Fab. F(ab')2, úseky VH, Fv, jednořetězcové protilátky (viz např. WO 96/23071), polypeptidy, fúzní konstrukty polypeptidů, fúze obsahující CD40 (jako např. CD40Ig, viz publikace Hollenbaugh et al., J. Immunol. Meth. 188:1-7, 1995) a sloučeniny s malými molekulami jako jsou malé semipeptidové sloučeniny nebo nepeptidové sloučeniny, schopné blokovat nebo přerušovat vazbu CD40:CD154. Způsoby, jak navrhovat malé molekuly, provádět jejich scree-5 CZ 295805 B6 ning a optimalizovat je, byly popsány v patentové přihlášce PCT/US96/10664, podané 21. června 1996, na kterou se tímto odkazujeme.
Ve vynálezu lze užít činidla blokující CD 154, odvozená od protilátek, připravená standardními technikami rekombinantní DNA (Winter a Milstein. Nátuře 349:293-99, 1991). Např. k jedné třídě činidel blokujících CD154 patří chimérické protilátky nebo fúzní proteiny, které jsou konstruovány tak, že nukleová kyselina kódující antigen vázající doménu protilátky savce jiného než člověka (např. protilátky myši nebo potkana) požadované specifičnosti spojena s nukleovou kyselinou kódující lidskou konstantní doménu imunoglobulinu (Ig) (viz např. Cabilly et al., patent US 4 816 567, Morrison et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 81:6851-55,1984). Chimérické protilátkové polypeptidy exprimované z takových konstruktů jsou obecně méně imunogenní, když se použijí v klinickém ošetření nebo profylaxi u člověka, než původní jiné než lidské protilátky, ze kterých je chiméra odvozena.
Druhou třídu činidel blokujících CD 154 patří rekombinantní humanizované nebo primatizované protilátky. Humanizované nebo primatizované protilátky jsou protilátky s požadovanou specifičností získané ze savce jiného než člověka, ve kterých byla technologie rekombinantní DNA užita k nahrazení některých nebo všech kodonů pro aminokyseliny, které nejsou potřeba pro navázání antigenů, jinými kodony pro aminokyseliny z odpovídajících úseků lehkého a těžkého řetězce imunoglobulinu člověka nebo primátů. Neboli jsou to chiméry obsahující z větší části lidské imunoglobulinové sekvence, do kterých byly vloženy metodami genového inženýrství úseky odpovídající za specifickou vazbu antigenů (viz např. PUV přihláška WO94/04679). Humanizované protilátky jsou dokonce ještě méně imunogenní in vivo než chimérické protilátky. Pro realizaci vynálezu je výhodná humanizovaná monoklonální protilátka, která má v podstatě stejnou antigenní specifitu jako monoklonální protilátka 5c8 (hu5c8).
Další třída činidel blokujících CD154 odvozených z protilátek zahrnuje lidské protilátky, které lze připravovat ve zvířatech, např. v transgenních zvířatech, která nesou integrovaný jeden nebo několik lidských imunoglobulinových transgenů. Taková zvířata se mohou užít např. jako zdroj splenocytů pro přípravu hybridomů, jak bylo popsáno v patentu US 5 569 825.
Samozřejmě je také možné užít jakékoliv antigenně specifické vazebné fragmenty kterékoliv výše zmíněné protilátky nebo z ní odvozeného terapeutického činidla, a to za předpokladu, že fragment je dostatečně velký na to, aby stericky zabránil navázání CD154 na příslušný receptor, takže je možné užít fragmenty monoklonálních protilátek nebo univalentní monoklonální protilátky. Univalentní protilátky obsahují dimer těžký/lehký řetězec vázaný k Fc úseku (stonku) druhého těžkého řetězce. Úsek Fab označuje takový úsek řetězců, který je zhruba ekvivalentní nebo analogický sekvenci, která obsahuje úsek těžkého řetězce z oblasti rozvětvení ve tvaru Y a celý lehký řetězec, a který v agregátech projevuje protilátkovou aktivitu. Protein Fab obsahuje agregáty těžkého a lehkého řetězce (obecně známé jako Fab') a také tetramery, které odpovídají rozvětveným segmentům protilátky tvaru Y (známým jako F(ab) 2), ať už jsou agregovány kovalentně nebo nekovalentně, pokud jsou agregáty schopny selektivně reagovat s určitým antigenem nebo antigenní rodinou.
Kromě toho lze užít standardní techniky rekombinantní DNA ke změně vazebné afinity rekombinantních protilátek s jejich antigeny tím, že se změní aminokyselinové zbytky v blízkosti míst vázajících antigen. Vazebná afinita pro antigen humanizované protilátky se dá zvýšit mutagenezí založenou na molekulárním modelování (Oueen et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86:10029-33, 1989, PCT patentová přihláška WO 94/04679. Může totiž být žádoucí zvýšit nebo snížit vazebnou afinitu protilátek k CD 154, v závislosti na typu cílové tkáně nebo předpokládaném konkrétním léčebném schématu. To lze udělat pomocí metody fágové expozice (phage display tehnique), viz např. Winter et al., Annu. Rev. Immunol. 12:433-445, 1994 a Schier et al., J. Mol. Biol. 255:28-43, 1996, které tímto zahrnujeme do odkazů). Např. může být výhodné podávat pacientovi konstantní hladinu protilátek se sníženou afinitou k CD 154 s částečně profylaktickým
-6CZ 295805 B6 cílem. Nebo zase naopak protilátky se zvýšenou afinitou k CD 154 mohou být výhodné pro krátkodobá léčení.
Způsoby podávání
Činidla rušící vazbu CD40:CD154, včetně činidel blokujících CD154, použitá podle vynálezu, se mohou podávat jakýmkoliv lékařsky přijatelným způsobem. V závislosti na specifických okolnostech může být žádoucí lokální nebo systémové podávání. Výhodně se sloučenina podle vynálezu podává parenterálně, např. intravenózní, intraarteriální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intraventrikulámí, intraperitoneální, subkapsulámí, intrakraniální, intraspinální nebo intranasální injekcí, nebo infúzí či inhalací. Sloučenina může být také podávána subjektu implantací infúzní pumpy nebo formou biokompatibilního nebo bioerodovatelného implantátu s dlouhodobým uvolňováním léčiva. Alternativně, některé sloučeniny podle vynálezu nebo přípravky, které je obsahují, jsou vhodné pro perorální podávání nebo enterální podávání. Další přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro topické podávání.
V jiném provedení vynálezu se činidlo rušící vazbu CD40:CD154 poskytuje subjektu nepřímo, a to tak, že se podává vektor nebo jiný exprimovatelný genetický materiál kódující uvedené činidlo. Genetický materiál je intemalizován a exprimován v buňkách nebo tkání subjektu, čímž je in sítu tvořeno činidlo rušící vazbu. Např. vhodný konstrukt nukleové kyseliny obsahuje sekvence kódující jeden nebo několik imunoglobulinových (Ig) řetězců monoklonální protilátky MAb 5c8, jak je popsáno v patentu US 5 474 771. Další vhodné konstrukty obsahují sekvence kódující chimérické nebo humanizované verze imunoglobulinových řetězců monoklonální protilátky 5c8 nebo její antigen vážící fragmenty. Ještě další vhodné konstrukty obsahují sekvence kódující část nebo celou jinou monoklonální protilátku specifickou pro CD154. Konstrukty jsou podávány systémově nebo lokálně, např. do místa v blízkosti místa implantace nebo inzulín-exprimující tkáně.
Alternativně je vektor nebo jiný genetický materiál kódující činidlo rušící vazbu intemalizován vhodnou populací izolovaných buněk, čímž vzniknou hostitelské buňky produkující uvedené činidlo. Tyto hostitelské buňky se pak implantují příjemci nebo podávají infuzí, buďto lokálně, nebo systémově, což poskytuje in sítu tvorbu činidla rušícího vazbu CD40:CD154. K vhodným hostitelským buňkám patří kultivované buňky jako jsou např. imortalizované buňky, a také buňky získané z příjemce (např. buňky periferní krve nebo buňky lymfatických uzlin, např. tzv. cytotoxické NK buňky).
Formulace přípravků
Obecně jsou sloučeniny podle vynálezu suspendovány, rozpuštěny nebo dispergovány ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo excipientů. Výsledný terapeutický přípravek neovlivňuje nepříznivě příjemcovu homeostázu, zvláště pak elekrolytovou rovnováhu. Tak např. vhodný nosič obsahuje normální fyziologický roztok (0,15M NaCl, pH 7,0 až 7,4). Jiným přijatelný nosič obsahuje 50mM fosforečnan sodný a lOOmM chlorid sodný. Mnohé další přijatelné nosiče jsou odborníkovi dobře známy a jsou popsány v odborné literatuře, např. v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Gennaro (ed), Mack Publishing Co., 1990. K přijatelným nosičům také patří nosiče obsahující biokompatibilní, inertní nebo biologicky absorbovatelné soli, pufrující činidla, oligo nebo polysacharidy, polymeiy, činidla upravující viskozitu, konzervační látky apod.
Jakékoliv činidlo rušící vazbu CD40:CD154, jako je např. činidlo blokující CD154, které se užívá podle vynálezu, je formulováno tak, že se podává ve farmaceuticky účinném nebo terapeuticky účinném množství nebo dávce, což je množství, které je schopné vyvolat detekovatelný, výhodně lékařsky prospěšný, účinek u příjemce. Lékařsky prospěšný účinek znamená prevenci, zpoždění nebo zmírnění zhoršování zdravotního stavu nebo znatelné zlepšení zdravotního stavu příjemce. Tak např. titr inhibující protilátky proti potřebnému léčivu, kterým je exogenní protein, může být potlačen nebo snížen. Příkladem účinného množství terapeutické sloučeniny podle vynálezu, jako je např. činidlo blokující CD 154, je jakékoliv množství, které v detekovatelné
-7CZ 295805 B6 míře obnoví terapeutickou účinnost proteinového léčiva. Optimální účinné množství je takové množství, které v podstatě odstraní protiadaptivní protilátky, které způsobují inhibiční syndrom subjektu.
Dávkování a frekvence léčení
Velikost a frekvence dávek jakékoliv konkrétního přípravku podle vynálezu, který se má podávat pacientovi, spadá do kompetence a klinického úsudku příslušného odborníka v oboru lékařství, např. ošetřujícího lékaře. Všeobecné dávkování a režim podávání se stanoví na základě preklinických a klinických studií, které zahrnují extenzivní, ale rutinní studie k určení optimálních parametrů pro podávání dané sloučeniny. Dokonce i poté, co jsou poskytnuty tyto všeobecné pokyny pro podávání, ošetřující lékař často mění dávkování pro různé příjemce na základě řady úvah, týkajících se např. věku, zdravotního stavu, hmotnosti, pohlaví a případně léčení dalšími přípravky u konkrétního jedince.
Stanovení účinných dávek a léčebného režimu pro každé z činidel přerušujících vazbu CD40:CD154 podle vynálezu, je rutinní záležitostí pro odborníky v oboru farmacie a lékařství. Dávky a léčebný režim by měly být dostatečné k tomu, aby způsobily klinicky prospěšnou změnu alespoň v jednom nebo několika klinických příznacích pacientova zdravotního stavu. Příklady časového průběhu léčení a dávkovacího režimu jsou uvedeny v základní princip dokazující studii zahrnuté v příkladech.
Abychom uvedli nějaký příklad dávkování anti-CD154 sloučeniny, uvádíme dávkovači strategii monoklonální protilátky anti-CD154. Dávky lze podle toho snadno stanovit i pro jiné typy sloučenin blokujících CD 154. Obecně připadá v úvahu jednotlivá dávka 0,05 až 50mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, přičemž nejčastější jsou dávky 1 až 20 mg/kg. Pro profylaktickou iniciaci terapie blokování CD154, když je subjekt v remisi, nebo pro pohotovostní léčení akutní nemoci, je účinná dávka protilátky 1 mg/kg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná denně nebo v intervalech 2 až 5 dnů po dobu 3 týdnů. Léčení lze udržovat poté intermitentním podáváním monoklonální protilátky, a sice v dávce 0,01 mg/kg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Ve fázi udržovací léčby je interval mezi dávkami 1 týden až tři měsíce. V současnosti je výhodný interval mezi dávkami jeden měsíc (4 týdny).
Terapii blokování CD 154 lze provádět, pokud je to třeba, sériově nebo v kombinaci s konvenční imunosupresivní terapií. Konvenční imunosupresiva (např. kortikosteroidy nebo inhibitor kalcineurinu) se mohou podávat současně v libovolném okamžiku terapie blokující CD 154 podle úvahy lékaře. Alternativně mohou být monoklonální protilátky blokující CD 154 konjugovány s konvenčními činidly. To výhodně dovoluje podávání konvenčních činidel v množství, které je menší než obvykle užívané dávky, např. méně než 50 % konvenční dávky, pokud by se činidlo podávalo v monoterapii. Tímto způsobem lze odstranit mnohé vedlejší účinky konvenčních činidel. Tudíž podle vynálezu monoklonální protilátky blokující CD 154 se mohou užít společně s činidly cílenými na B-buňky jako jsou např. protilátky anti-CD19, anti-CD28 nebo anti-CD20 (nekonjugované nebo radioaktivně značené), antagonisté IL-14, LJP394 (blokátor receptoru. LaJolla Pharmaceuticals), IR-1116 (malá molekula. Takeda) a anti-Ig idiotypové monoklonální protilátky. Alternativně mohou kombinace obsahovat činidla zaměřená na T-buňky/B-buňky, jako jsou např. CTLA4Ig, antagonisté IL-2, antagonisté IL-4, antagonisté IL-6, antagonisté receptorů, monoklonální protilátky anti-CD80/CD86, TNF, antagonisté LFA1/ICAM, antagonisté VLA4/VCAM, konjugáty brequinaru a IL-2 toxinu (např. DAB), prednison, monoklonální protilátka anti-CD3 (OKT3), mykofenolátmofetil (MMF), cyklofosfamid a další imunosupresiva jako jsou např. blokátory signalizace kalcineurinu, kam patří (aniž by výčet byl limitující) např. tacrolimus (FK506). Kombinace může také obsahovat činidla zamířená na T-buňky, jako jsou antagonisté CD4, antagonisté CD2 a IL-12.
-8CZ 295805 B6
Příklady provedení vynálezu
Preklinické modelové systémy pro hodnocení léčebných režimů činidel rušících vazbu CD40:CD154
V následujících příkladech jsou uvedeny současné výhodné příklady modelového systému pro testování účinnosti činidla rušícího vazbu CD40:CD154 (např. anti-CD40L sloučeniny nebo činidla blokujícího CD154, jako je např. monoklonální protilátka s vlastnostmi protilátky 5c8).
V každém z uvedených systémů lze provést rutinní změny tak, aby se publikovaný postup upravil podle potřeby k hodnocení účinků jakéhokoliv činidla rušícího vazbu CD40:CD154 na stav titru inhibujícího proteinu u modelového zvířete. Některé modifikace jsou zmíněny v následujících stručných přehledech, ale odborníkovi jsou zřejmé i mnohé další vhodně modifikace, které připadají v úvahu.
Příklad 1
Model knockout myši s hemofilií A
Nedávno popsali výzkumní pracovníci Amerického červeného kříže fertilní kmen nulizygotních myší s vyřazeným genem (tzv knockout) pro nativní myší FVIII (Bi et al., 1995, 10 Nátuře Genetics, 119). Tyto myši vykazují všechny relevantní patologické příznaky humánní hemofilie A. Navíc tento myší model věrně napodobuje etiologii nemoci: hereditámí nebo kongenitální absenci biologicky aktivního nativního FVIII. Bylo popsáno, že podání bolusu lidského FVIII, způsobem odpovídajícím konvenční terapii nahrazování FVIII, spustilo u těchto myší tvorbu protilátek inhibujících FVIII (Ouian et al., 1996, 88 Blood 656a, Suppl.). Jiné způsoby podávání, zejména konstitutivní nahrazování prostřednictvím integrace adenovirového vektoru kódujícího funkční FVIII, představují proteinová léčiva, která jsou méně imunogenní (Connely et al., 1998, 91 Blood, 3273-3281).
Účinek činidla blokujícího CD 154, např. anti-myší CD 154 na vývoj vysoce odpovídavých jedinců v populaci výše uvedených hemofílických myší se hodnotí, obecně řečeno, následujícím způsobem:
Antigen (tj. FVIII) se indikuje jako bolusová dávka (např. 0,2 pg) 0. a pak 14. den studie. 54. den studie se odebere vzorek krve a testuje se (rutinním ELISA testem) na přítomnost protilátek inhibujících FVIII. Pak se zvířatům v testované skupině (např. 5 zvířat, obdobný počet zvířat se vezme do jedné nebo několika kontrolních skupin) podá odpovídající dávka anti-myší CD154 (např. 250 pg i. p. nebo i. v.), např. 55. a/nebo 57. den studie. Zesilovací dávka FVIII se pak podá 56. den. Poté se odeberou vzorky krve a testují se v příslušné dny, aby se sledoval rozvoj, a u testované skupiny potlačení nebo zvrácení, sekundární odpovědi inhibičních protilátek na FVIII. Tak např. krev se odebere 74., 81. a 96. den studie.
I přes jistou individuální variabilitu mezi zvířaty v testované skupině terapie blokováním CD 154 významně zeslabila nebo potlačila sekundární humorální imunitu k FVIII.
Příklad 2
Model chimérické myši SCID-hu
Tento modelový systém chimérické myši SCID-hu, původně publikovaný v Mosier et al. (1998,
335 Nátuře 256-259), je založen na imunologické záchraně (funkční rekonstituci) myši se silnou kombinovanou imunodeficiencí (SCID) implantací normálních lidských leukocytů z periferní
-9CZ 295805 B6 krve (PBL), která vedla k vytvoření stabilní chiméry myš-člověk. Tento systém byl použit pro četné výzkumy chování a dynamických interakcí lidských lymfocytů in vivo. Tento modelový systém byl také užit ke zkoumání toho, jak činidla rušící vazbu CD40:CD154 ovlivňují reakci normálních lidských leukocytů na myší erytrocyty (použité zde jako modelový antigen) (Chen et al., 1995, 155 J. Imunol. 2833-2840). V této studii bylo ukázáno, že monoklonální protilátky anti-CD40 a anti-CD154 vedou ke snížení celkové tvorby Ig u člověka.
Tento modelový systém dovoluje hodnotit účinek anti-CD154, např. hu5c8, na lidské T-buňky in vivo, s použitím libovolného proteinu jako testovaného antigenů. Podle jedné vhodné modifikace je možné připravit chiméry SCID-hu tak, že se implantují lidské PBL z člověka trpícího hemofilií. Samozřejmě je možné užít stejný postup s PBL kteréhokoliv člověka trpícího syndromem inhibice exogenního proteinu. V případě myši SCID-hu připravené z vysoce odpovídavého jedince s hemofilií se vhodný počet myší (2 až 5 nebo více) rozdělí do následujících pokusných skupin: skupina A (hu5c8 a FVIII), skupina B (samotná hu5c8), skupina C (samotný FVIH), skupina D (pouze vehikulum), skupina E (kontrolní Ig a FVIII) a skupina F (samotný kontrolní Ig). Testovaná sloučenina a/nebo kontrolní látka se smíchají s PBL v okamžiku implantace a aplikují se i. p. 2. a 4. den studie. Kinetika průběhu reakce inhibující FVIII se pak monitoruje standardním způsobem (testem ELIS A) pomocí vzorků krve odebíraných ve vhodných intervalech po dobu několika týdnů.
Terapie s hu5c8 významně zeslabila nebo potlačila sekundární humorální imunitu k FVHI.
Příklad 3
Model primátů: AVONEX (IFN-β)
Primáti, makak rhesus nebo makak jávský, se rozdělí např. po 2 až 4 zvířatech, do vhodných pokusných skupin: skupina 1 (kontrolní antigen HAS, 50 gg/kg a hu5c8,5 mg/kg), skupina 2 (vehikulum a hu5c8,5 mg/kg), skupina 3 (AVONEX, 50 gg/kg a hu5c8,5 mg/kg), skupina 4 (AVONEX, 50 gg/kg a hu5c8,5 mg/kg) a skupina 5 (vehikulum a hu5c8,5 mg/kg). Skupiny 1,2 a 3 dostávaly hu5c8 počínaje 1. dnem studie jednou za 2 nebo 3 dny. Skupiny 4 a 5 dostávaly hu5c8 počínaje 17. dnem studie jednou za 2 nebo 3 dny. Všechny skupiny, které dostávaly AVONEX, ho dostávaly denně počínaje 3. dnem studie. Vývoj a kinetika protilátek inhibujících AVONEX byla sledována pomocí ELISA testu. Byly očekávány jasné rozdíly mezi AVONEX skupinami, které dostávaly nebo nedostávaly hu5c8.
Předběžné ošetření hu5c8 významně zeslabilo nebo potlačilo tvorbu protilátek inhibujících AVONEX. V případě opožděného ošetření hu5c8 se podstatně potlačil nebo zvrátil rozvoj sekundární humorální imunity na AVONEX.
Výše popsané modely lze rutinním způsobem adaptovat k hodnocení účinků hu5c8 nebo jiného činidla blokujícího CD 154 na primární a sekundární inhibiční reakci na jiné modelové antigeny, včetně terapeutických exogenních proteinů, např. vhodnou rutinní modifikací protokolu a dávek je možné hodnotit chování FVIII nebo jiného koagulačního faktoru u primátů, když je terapie blokování CD 154 nasazena jako profylaktický nebo jako léčebný režim.
Ekvivalence
Předkládaný vynález může mít i jiné výhodné formy provedení, které jsou taktéž výsledkem stejné vynálezecké činnosti. Uvedené příklady jsou proto pouze ilustrativní a vynález nijak neomezují. Předmět vynálezu je definován následujícími patentovými nároky a spadají do něho také všechny změny a modifikace ve smyslu ekvivalence.
Claims (6)
1. Použití monoklonální protilátky anti-CD154 nebo jejího derivátu pro výrobu léčivého přípravku k léčení syndromu inhibice exogenního proteinu u pacienta trpícího nebo ohroženého tímto syndromem, přičemž excgenním proteinem je:
a) náhrada endogenního, ale defektního proteinu, nebo
b) protein, který má v podstatě stejnou primární strukturu jako odpovídající endogenní protein, nebo
c) je tvořen izolovanými hostitelskými buňkami nesoucími exprimovatelnou rekombinantní nukleovou kyselinu kódující exogenní protein, nebo
d) protein bakteriálního původu, nebo
e) koagulační faktor, včetně faktoru VIII nebo faktoru IX, nebo
f) růstový hormon, faktor hojící ránu, růstový faktor, cytokin, lymfokin, enzym, složka plazmy, nebo
g) streptokináza.
2. Použití podle nároku 1, kdy pacientem je hemofilik.
3. Použití podle nároku 1, kdy monoklonální protilátka anti-CD154 má vazebné charakteristiky specifické pro antigen jako protilátka 5c8 produkovaná ATCC č. HB 10916.
4. Použití podle nároku 1, kdy monoklonální protilátka anti-CD154 je vybrána ze skupiny sestávající z: chimérických protilátek, humanizovaných protilátek a primatizovaných protilátek.
5. Použití podle nároku 1, kdy monoklonální protilátka anti-CDl54 je derivátem monoklonální protilátky anti-CDl 54.
6. Použití podle nároku 5, kdy derivát monoklonální protilátky anti-CD154 je vybrán ze skupiny sestávající z: fragmentů Fab, fragmentů specificky vázajících antigen, sloučenin typu F(ab)'2, úseků VH a jednořetězcových protilátek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5027697P | 1997-06-20 | 1997-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ458899A3 CZ458899A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ295805B6 true CZ295805B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=21964347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994588A CZ295805B6 (cs) | 1997-06-20 | 1998-06-19 | Léčivý přípravek obsahující monoklonální protilátku anti-CD154 nebo její derivát pro léčení syndromu inhibice exogenního proteinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020119151A1 (cs) |
| EP (1) | EP1034001B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504910A (cs) |
| KR (1) | KR100567998B1 (cs) |
| CN (2) | CN1651071A (cs) |
| AT (1) | ATE272408T1 (cs) |
| AU (1) | AU733062B2 (cs) |
| BG (1) | BG64436B1 (cs) |
| BR (1) | BR9810755A (cs) |
| CA (1) | CA2294138A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295805B6 (cs) |
| DE (1) | DE69825473T2 (cs) |
| EA (1) | EA002512B1 (cs) |
| EE (1) | EE9900587A (cs) |
| ES (1) | ES2226152T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002048A3 (cs) |
| IL (1) | IL133305A0 (cs) |
| IS (1) | IS2097B (cs) |
| NO (1) | NO996274L (cs) |
| NZ (1) | NZ502051A (cs) |
| PT (1) | PT1034001E (cs) |
| SK (1) | SK285962B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903141T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998058672A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142069A0 (en) * | 1998-09-21 | 2002-03-10 | Genetics Inst | Methods of downmodulating the immune response to therapeutic proteins |
| WO2001079555A2 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Roles of jak/stat family members in tolerance induction |
| US6797263B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-09-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Compositions and methods for achieving immune suppression |
| IES20030305A2 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-29 | Desmond Joseph Fitzgerald | Inhibition of platelet aggregation |
| AU2011224032B2 (en) * | 2003-06-13 | 2013-01-31 | Biogen Ma Inc. | Aglycosyl Anti-CD154 (CD40 Ligand) Antibodies and Uses Thereof |
| ES2353222T3 (es) * | 2003-06-13 | 2011-02-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Anticuerpos anti-cd154 (ligando cd40) aglicosilados y usos de los mismos. |
| NZ544486A (en) * | 2003-06-13 | 2009-04-30 | Biogen Idec Inc | Aglycosyl anti-cd154 (cd40 ligand) antibodies and uses thereof |
| SI1694360T1 (sl) | 2003-11-04 | 2010-12-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Uporaba antagonističnih anti-CD40 protiteles za zdravljenje avtoimunskih in vnetnih bolezni in zavrnitve transplantata organa |
| EA014226B1 (ru) | 2004-07-26 | 2010-10-29 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Антитела к cd154, их фрагменты и способы применения антител и фрагментов |
| WO2006017574A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Improving treatments |
| WO2006125117A2 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Novartis Ag | Methods for diagnosis and treatment of diseases having an autoimmune and/or inflammatory component |
| BRPI0710826A2 (pt) | 2006-04-21 | 2011-08-23 | Novartis Ag | composições farmacêuticas de anticorpo anti-cd40 antagonista |
| US9382327B2 (en) | 2006-10-10 | 2016-07-05 | Vaccinex, Inc. | Anti-CD20 antibodies and methods of use |
| AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
| WO2012158789A2 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for inhibiting neddylation of proteins |
| US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| KR20210095781A (ko) | 2020-01-24 | 2021-08-03 | 주식회사 에이프릴바이오 | 항원결합 단편 및 생리활성 이펙터 모이어티로 구성된 융합 컨스트럭트를 포함하는 다중결합항체 및 이를 포함하는 약학조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474771A (en) * | 1991-11-15 | 1995-12-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same |
| KR100398819B1 (ko) * | 1993-09-02 | 2004-02-05 | 트러스티스 오브 다트마우스 칼리지 | gp39길항제를포함하는약제조성물 |
| US5872154A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of reducing an immune response to a recombinant adenovirus |
| AU721697B2 (en) * | 1997-01-10 | 2000-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of therapeutic administration of anti-CD40L compounds |
-
1998
- 1998-06-19 NZ NZ502051A patent/NZ502051A/en unknown
- 1998-06-19 BR BR9810755-0A patent/BR9810755A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-19 DE DE69825473T patent/DE69825473T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-19 IL IL13330598A patent/IL133305A0/xx unknown
- 1998-06-19 CN CNA2004100978650A patent/CN1651071A/zh active Pending
- 1998-06-19 WO PCT/US1998/012773 patent/WO1998058672A1/en not_active Ceased
- 1998-06-19 CN CN98806403A patent/CN1261285A/zh active Pending
- 1998-06-19 CA CA002294138A patent/CA2294138A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-19 SK SK1803-99A patent/SK285962B6/sk unknown
- 1998-06-19 EP EP98931391A patent/EP1034001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 PT PT98931391T patent/PT1034001E/pt unknown
- 1998-06-19 HU HU0002048A patent/HUP0002048A3/hu unknown
- 1998-06-19 EA EA200000059A patent/EA002512B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 JP JP50339199A patent/JP2002504910A/ja not_active Ceased
- 1998-06-19 TR TR1999/03141T patent/TR199903141T2/xx unknown
- 1998-06-19 AT AT98931391T patent/ATE272408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 EE EEP199900587A patent/EE9900587A/xx unknown
- 1998-06-19 ES ES98931391T patent/ES2226152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 AU AU81536/98A patent/AU733062B2/en not_active Ceased
- 1998-06-19 CZ CZ19994588A patent/CZ295805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 KR KR1019997011990A patent/KR100567998B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-26 IS IS5274A patent/IS2097B/is unknown
- 1999-12-17 NO NO996274A patent/NO996274L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-18 BG BG104092A patent/BG64436B1/bg unknown
-
2002
- 2002-04-19 US US10/127,228 patent/US20020119151A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU735592B2 (en) | Use of a CD40:CD154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection | |
| CZ295805B6 (cs) | Léčivý přípravek obsahující monoklonální protilátku anti-CD154 nebo její derivát pro léčení syndromu inhibice exogenního proteinu | |
| JP2001501607A (ja) | 免疫調節のためのｃｄ４５ｒ白血球抗原に対する抗体の利用 | |
| JPH09501824A (ja) | モノクローナル抗体の免疫抑制活性および毒性のモジュレーションのための方法ならびに物質 | |
| US20070031406A1 (en) | Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis | |
| JP2840131B2 (ja) | 液性免疫の持続性抑制方法 | |
| US20030161827A1 (en) | Therapies that improve graft survival | |
| PL190316B1 (pl) | Zastosowanie przerywacza wiązania CD40:CD154 | |
| HK1031825B (en) | Cd154 blockade therapy for therapeutic protein inhibitor syndrome | |
| MXPA99011741A (en) | Cd154 blockade therapy for therapeutic protein inhibitor syndrome | |
| MXPA99010571A (en) | Use of a cd40:cd154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection | |
| CZ403599A3 (cs) | Použití činidla rušícího vazbu CD40:CD154 pro výrobu léku k inhibici odhojení tkáňového štěpu a přípravek obsahující činidlo rušící vazbu CD40:CD154 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080619 |