CZ295394A3 - Indolocarbazolimides and their use - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou indolokarbazolimidy obecného vzorce I

a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Jsou známy imidy obecného vzorce I, ve kterém 1 2 zbytky R a R znamenají vodík / EP 269 025, sloučeniny obecného vzorce IV í J. Org. Chem, 1989 , 54,824; Angew. Chem. 1980, 92,463; Tetrahedron lett. 1983,1441 ; St.J. Berthel,G.lř.Gribble,197th ACS National Meeting,Dallas,Texas,1989,abstract 116/. Pro tyto sloučeniny nebyly až dosud popsány žádné farmakologické účinky nebo účinky inhibuΜ 2— jící proteinkinázu.

Dál© jsou známy indolokarbazol-H- nebo N,H^Zglykosidy mikrobiálního nebo polosyntetického původu,u kterých byl popsaán převážně protinádorový účinek a jejichž aglykon je obsažen ve vzorci I.

Z těchto publikací se ale nedá odvodit,že aglykon těchto indolokarbazolglykosidů popřípadě syntetické deriváty, popsané v předložené přihlášce vynálezu mají rovněž farmakologické účinky /např. US 4,552.842; US 4,524.145 ; El 269025; El 388962; SI 450327; El 445736; JI 024571 a WO 8907-105-A;

J6 3295-589-A; WO 8307-045-A/. Samostatná slou čenina ,syntetického původu, příbuzná těmto indolokarbazolglykosidům, u které jsou rovněž udány farmakologoiké účinky , je popsána v El 410389.

Iři dosavadním stavu poznatků musí být překvapující, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou potenciálními inhibitory proteinkináz, zejména proteinkinázy G a/nebo myosinlight-chain-kinázy. Z literatury /Bio/Teohnology 1990,8,732-5/ je známo,že H-glykosidioké indolokarbazolimidy jako například rebekamycin nebo AT 2433 na rozdíl od staurosporinu proteinkinázy neinhibují. Autoři z toho usuzují,že struktura zbytku cukru je pro aktivitu inhibující proteinkinázy rozhodující /l.c.,s. 734,1 odstavec/.

Iři tomto předsudku odborného světa musel tedy odborník předpokládat, že pouze H-glykosidické indolokarbazoly typu stauroporinu by mohly představovat vhodná výchozí bod pro vývoj možných

-3a selektivních inhibitorů proteinkináz. Synteti cké rozvíjení takovýchto derivátů ztroskotává ale na chybějících metodách spojení indolokarbazolo vého systému se zbytkem glykosidu. Upíná syntéza stauroporinu nebyla až dosud provedena ! Neglykosidické indolokarbazoliraidy měly tu technickou výhodu, že se dají podstatně snáze syntetizovat» Nechyběly sice pokusy vyvinout neglykosidické indolokarbazolimidy jako inhibitory proteinkináz,avšak v literatuře / J. Biol. Chem. 1991,266,15771-15731/ se poukazovalo na to, že oxidační cyklizace bis indolylmaleimidů na indolokarbazoliraidy je spojena s úbytkem inhibu jí čího účinku as” naprostou' ztrátou specifičnosti Že se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu projevily jako možné a částečně selektivní inhibitory BKC a MLCK, se tedy při tomto stavu věoí nedalo očekávat.Ostatně se při systémech testů ,prováděných přihlašovateli, u sloučeniny 16 výše uvedené literatury /J. Biol. Chem.,l.c./,příklad 7a popisu této přihlášky vynálezu, s překvapením zjistilo, še se jedná o potenciální inhibitor MLC-kinázy,který proto přichází v úvahu pro možné účirky léčiva, které jsou nárokovány.

V EB 388 956 je sice popsán mikrobiálně produkovaný neglykosidický indolokarbazolimid /BE-13793C/ s protinádorovým účinkem / vzorec I, E^= Β.^θ=ΟΗ ,

R¹ - - Βθ = S/, Inhibující účinek vůči proteinkinázára není znám. Bodle stavu techniky bylo nutné předpokládat, še protinádorový účinek je

-4jako v případě rebekamycinu a podobných sloučenin uskutečňován jiným mechanismem než cestou inhibice proteinkináz. S ohledem na nárokovaný protinádorový účinek sloučenin obecného vzorce I je tato sloučenina vyloučena z obecného patentového nároku. Dále jsou známy N-glykosidy BE-13793C s protinádorovým účinkem / ϊ/0 9118003/.

Rakovina je chybná regulace růstu buněk ,která je ovlivněna mnoha faktory. Aktivace PEC popřípadě nadměrná exprese tohoto enzymu se pokládá za příčinu ,která je zodpovědná za určité nádory.

Pro specifickou terapii takovýchto nádorů jsou zapotřebí potenciální a selektivní C-inhibitory protein' ináz. Do té míry představují sloučeniny podle vynálezu pokrok oproti známým derivátům indolokarbazolu s nespecifickým protinádorovým účinkem.

několik derivátů indolokarbazolu obecného vzorce I je popsáno v patentových přihláškách EP 328C00 a EP 370236 jako meziprodukty pro sloučeniny podle vynálezu, ale bez údajů farmakologických účinků nebo vlastností inhibujících proteinkinázu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou indolokarbazolímidy obecného vzorce I

-5H

ve kterém zbytky 12

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, lineární nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu až se 6 atomy uhlíku, epoxyalkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku,nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu až se 12 atomy uhlíku,kyanoskupinu,lineární nebo rozvětve nou -kyanoalkylovou,kanoalkenylovou ,kyanoalkinylovou, dikyanoalkylovou,dikyanoalkenylovou,azidoalkylovou , azidoalkenylovou,halogenalkylovou, di- nebo trihalogenalkylovou,halogenhydroxyalkylovou,hydroxyalkylovou, acyloxyalkylovou,dihydroxyalkylovou,alkoxyalkylovou, alkylthioalkylovou,alkylsulf iny laiky lovou, alkylsulfonylalkilovou,kyanoalkoxyalkylovou,kyanoalkylthioalkylovou,i sokyanoalkylovou,karboxyalkylovou,ami d inoalkylovou,amidinothioalkylovou, /2-nitroguanidino/alkylovou,kyanatoalkylovou,isokyanatoalkylovou,thiokyanatoalkylovou isothiokyanatoalkylovou skupinu až se 6 atomy uhlíku,arylsulfonyloxyalkylovou nebo alkylsulfonyloxyalkylovou skupinu až se 12 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu až se 12 atomy uhlíku na atomu dusíku , nesu stituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou benzylovými nebo alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo u dvou substituentů na dusíku spolu s~ atomem dusíku nebo jeden substituent na atomu dusíku a jeden substituent alkylového řetězce a dohromady a atomem dusíku tvoří heterocyklioký kruh“se 3 až 6 atomy uhlíku, který ob sáhuj e/fcaké atomy kyslíku, síry a/nebo další atomy dusíku a může být substituován alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku , přičemž alkylový řetězec může být substituován dalšími C^-C^-alkylovými zbytky, hydroxyskupinou nebo C^-C^-alkoxyskupinou, acylaminoalkylový zbytek až se 6 atomy uhlíku,alkoxykarbonylalkylový zbytek až se 7 atomy uhlíku , zbytek pil /

-/CÍL·/ -CON _x ^{2 11} \_12 η η η p s n = 1 až 3 , u něhož E a E jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,acylovou skupinu s 1 až 4 1 2 atomy uhlíku nebo E a E dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,která může být popřípadě substituována hydroxyskupinou,al-7koxyskupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo benzylem nebo alkylem s 1 aš 4 atomy uhlíku monosubstituovanou nebo disubstituovanou . skupinu, a E až E nezávisle na sobě znamenají vodík, C^_^alkyl, 0^-4 ^alkoxy skup inu , C^^alkylthioskupinu, benzyloxy skup inu, G^_^-acylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, hydroxyskupinu acyloxyskupinu,trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo di substituovanou benzylovými nebo alkylovými zbytky a 1 až 4 atomy uhlíku ,aminoalkyl nebo aminoalkoxyskupinu až se 12 atomy uhlíku, na dusíku nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo di substituovanou benzylovými nebo alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku ,hydroxyalkyl aš se 4 atomy uhlíku,karboxyskupinu,acylaminoskupinu aš se 4 atomy uhlíku, haloalkvlovou skupinu aš se 4 atomy uhlíku, C-^-alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, sulfoskupinu, karbamoylovou skupinu, mono- a di-/C₁__A-alkyl/karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu nebo dva sousední zbytky dohromady znamenají methylendioxyskupinu, ale ne všechny •fcx. ostatní zbytky R^ aš Ε^θ znamenají vodík, jakož i jejich farmakologicky nezávadné sole pro výrobu léčiv pro léčení a/nebo prevenci rakoviny, virových onemocnění / například infekcí HIV/, srdečních a cévních onemocnění / jako například vysokého krevního tlaku, trombózy,poruch srdečnícho rytmu, atherosklarosy/, bronchopulmonálníeh onemocnění, degenerativních onemocnění centrálního nervového systému/ například Alzheimerovy choroby/, zánětlivých onemocnění /například rheumatisrau, arthritidy/ onemocnění imunitního systému /například alergií/, jakož i lupenky nebo pro použití jako imunosupresivum.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , η o ve kterém R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, lineární nebo rozvětvenou ¢3,..4alkylovou nebo θ-alkenylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou kyanoalkylovou,kyanoalkeny lovou ,azidoalkylovou,az idoalkenylovou,chloralkylovou, bromalkylovou, fluoralkylovou, chlorhydroxyalkylovou,hydroxyalkylovou,acetoxyalkylovou,dihydroxyalkylovou,alkoxyalkylovou,alkylthioalkylo vou, ky ano alko xy alkylo v ou, i sokyano alkylovou, karboxyalkylovou, amidinoalkylovou, amidinothioalkylovou nebo /2-nitroguanidino/alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku,lineární nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu až se 12 atomy uhlíku, na aíioúu-dusíku nesubstituovaná nebo monosubstituovaná,disubstituovaná nebo trisubstituovaná alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo u dvou substituentú na atomu dusíku dohromady s atomem dusíku nebo jeden substituent na atomu dusíku a jeden substituent alkylového řetězce a dohromady s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh se 3 až 6 atomy uhlíku,který obsahuje i atomy kyslíku, síry a/nebo další atomy dusíku a může být substituován alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylový řetězecmůže být substistuován dalšími C^-alkylovými zbytky,hydroxyskupinou nebo C^-C^-alkoxyskupinou,alkoxykarbo-9nylalkylový zbytek až se 6 atomy uhlíku, zbytek a¹¹

-/ch₅/ -cosf/^ ⁿ \ 12 . s η = 1 až 3 , u něhož R¹¹ _a R¹² jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, nebo alkylovou sku1 2 pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R a R dohromady znamenají alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 3 10 hydroxyskupinou a R až R mají výše uvedený význam»

Obvzláště výhodné jsou sloučeniny obecného ,12 vzorce I, ve kterém R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, lineární nebo rozvětvenou C-j^-alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenóu kyanoalkylovou,azidoalkylovou,hydroxyalkylovou,dihydroxyalkylovou,chlorhydroxyalkylovou, kyanoalkoxyalkylovou,isokyanoalkylovou,amidinoalkylovou nebo amidinothioalkylovou skupinu až se 6 atomy uhlíku, nesubstituované-nebo substituované aminoalkylové skupiny až se 12 atomy uhlíku, jako například nesubstituované aminoalkylové skupiny, zejména 2-aminoethylové skupiny, 3-aminopropylové skupiny,4-aminobutylové skupiny,5-aminopentylové skupiny,l-amino-2-propylové skupiny,N,R-dialkylaminoalky lov é skupiny nebo Ν,Ν-alkylbenzylaminoalkylové skupiny s C-, ^-alkylovými substituenty na atomu dusíku a

-ΙΟΙ až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci,přičemž alkyiové řetězce mohou být substituovány dalšími aíkyíový mi zbytky, hydroxyskupinou nebo C·^alkoxyskupinou, zejména 2-dimethy laminoethýlové skupiny, 3-dime-t' ylaaino-l-propylové skupiny,3-dimethylamino-2-propylové skupiny,3-diethylamino1-propylové skupiny,1-methylamino-l-propylové skup iny, 3-isopropylamino-1-propylové skup iny,3-di i sopropylamino-l-propylové skupiny,3-ethylaraino-l-propylové skupiny_t2-diethylaminoethylové skupiny, 2/K-benzyl-N-methylamino/ethylové skupiny, 3-/Nbenzyl-N-methylamino/propylové skupiny,3-diethylamino-2-hydroxy-l-propylové skupiny,3-diethylamino-2-met; oxy-1-propylové skupiny,3-methylaraino-2hydroxy-l-propylové skupiny,3-ethylamino-2-hydroxy-l_propylové skupiny,3-isopropylamino-2-hydroxv-1-propylové skupiny,3-diisopropylamino-2-hydroxy-1-propylové skupiny ,4-dimethylamino-3-hydroxy-l-butylové skupiny,3-dimethylamino-2-methoxy-l-propylové skupiny,3-dimethylamino-2-hydroxy1- propylové skupiny nebo 2-piperidinoethylové skupiny,3-piperidinopropylove skupiny,2-pyrrolidinoet? ylové skupiny,3-pyrrolidinopropylové skupiny, 3-pyxxolidino-2-hydroxy-1-propylové skupiny,

2- morfolinoethylové skupiny,3-morfolinopropylové skupiny,3-morfolino-2-hydroxy-l-propylové skupiny, pyrrolidin-2-yl-methylové skupiny a N-methylpyrrolidin-2-yl-methylové, supiny, zbytek

-11fi¹¹ ~/ch,/„-cos/' \_ε!₂

12 s η = 1 až 3 , ve kterém R a R jsou stejné neoo rozu.i.Lue a znamenají voaík nebo alkylovou 1 2 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R a R dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxyskupinou , a až fi nezávisle na sobě znamenají vodík, C-^^-alkylovou skupinu,C^^alkoxyskupinu,benzyloxyskupinu,formylovou skupinu, acetylovou skupinu propionylovou skupinu, chlor,brom, nitroskupinu,hydroxyskupinu acetoxyskupinu,trifluormethylovou skupinu,aminoskupinu, methylaminoskupinu,dimethylaminoskupinu,aminomethylovou skupinu,aminoethylovou skupinu,dimethylaminomethylovou skupinu,dimethylaminoethylovou skupinu,3-dimethylaminorpopoxyskupinu,hydroxymethylovou skupinu,hydroxyethylovou skupinu acetamidoskupínu,dimethylovou skupinu nebo di ethylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu nebo dva sousední zbytky dohromady methylendioxyskupinu·

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzor oe I, ve kterém R^x a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,methyl,ethyl,kyanomethyl,

2-kyanoethyl,3-kyanopropyl,3-kyano-2-propyl,2azidoethyl,3-azidopropyl,2,3-dihydroxypropyl,

-13·

3-chlor-2-hydroxy-l-propyl,3-aminopropyl,3-dlnethylaminopropyl,3-trimethy lamoniopropyl,4~ aminobut yl, 5-aminope ntyl, epoxyme thyl, 3-me thylaminopropyl,3-ethylaminopropyl,3-isopropylaminopropyl,3-dii sopropylaminopropyl,3-methylamino- 2-hydroxy-l-propyl, 3-ethylamino-2-hydroxy1- propyl, 3-isopropylamino-2-hydroxy-l- propyl,

3-dimethylamino-2-hydroxy-l-propyl,l-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl, 3-diisopropylamino2- hydroxy-l-propyl,3-pyrrolidino-2-hydroxy-l-

závisle na sobě znamenají vodík,methyl,methoxyskupinu,n-propoxy skupinu, chlor,brom, nitroskupinu, hydr oxy skup inu, aminoskupinu nebo dva sousední zbytky dohromady methylendioxyskupinu , nyní s tím, že v případě kdy R^ a R θ znagie nají současně hydroxyskupinu, neznamenají všechny ostatní zbytky R^ až R¹⁰ vodík»

Speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného η p vzorce I, ve kterém H a R mají výše uvedené významy, ale alespoň jeden ze zbytků R^ nebo R² se liší od vodíku a R^ až R¹⁰ mají výše uvedené významy.

Ol Λ,·. X Am i WW Λ^ΛΛΚ 0Τπλ Τ 1γ+ΟΎ·£Ϊ ΙΤΤγΊγΟ

mohou používat jako směsi stereoisomerů nebo ve formě enanciomerů. Enanciomery se mohou získat obvyklými způsoby optického dělení ze stereoisomerů.

-13Basické sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují u alespoň jedno ze zbytků R¹ až R¹^ basické centrum, se převádí za účelem čištění a z galenických důvodů s výhodou na krystalické , farmakologicky snesitelné sole.Sole se získají běžným způsobemneutralizací bází odpovídajícími anorganickými nebo árganickými kyselinami. Jako kyseliny přichází v úvahu například kyselina chlorovodíková,kyselina sírová,kyselina fosforeč ná, kyselina bromovodikova, kyselina octová,kyselina vinná,kyselina mléčná,kyselina citrónová, kyselina jablečná,kyselina salicylová,kyselina askorbová, kyselina malonová,kyselina fumarová, kyselina ozalová nebo kyselina jantarová.Adiční sole s kyselinami se zpravidla získají známým způsobem smícháním volných bází nebo jejich roztoků s odpovídající kyselinou nebo jejími roztoky v organickém rozpouštědlej například nízkém alkoholu jako například methanoiu,ethanolu nebo

2-propanolu nebo nízkém ketonu , jako například acetonu nebo 2-butanonu nebo etheru jako například diethyletheru,diisopropyletheru,tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

Sloučeniny se mohou podávat ve vhodných for· mulacíoh enterálně nebo parenterálně , v dávkách 1 až 500 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg.

Sloučeniny obecného vzorce I, podle vynálezu, se mdhou aplikovat v kapalné nebo pevné formě orálně nebo parenterálně. Jako injekční

-14— roztok přichází v úvahu především voda, která obsahuje přísady jako stabilizátory, prostředky usnadňující rozpouštění nebo pufry, které jsou obvyklé u injekčních roztoků.

Takovýmito přísadami jsou například vínanové a citrátové puíry,ethanol,komplexotvorná látky /jako například ethyldiamintetraoctová kyselina a její netoxioké sole/ jakož i vysokomolekulární polymery / jako například kapalný polyethylenoxid/ pro regulaci viskozity. levné nosiče jsou například škrob, laktóza,mannit,methyloeluloza,talek , vysoce disperzní kyseliny křemičité, výšemolekulární mastné kyseliny / jako například kyselina stearová / ,želatina,agar-agar,fosforečnan vápenatý,stearát hořečnatý,zvířecí a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery / jako například polyethylenglykol; pro orální aplikaci vhodné přípravky mohou obsahovat popřípadě dále korigenoia chuti a/nebo sladidla.

Iředmětem vynálezu jsou dále nové indolokaxbazolimidy obecného vzorce I, v nichž sub stituenty R¹ až R¹^ mají výše uvedený význam , s tím opatřením,že /1/./ všechny zbytky R^ až nesmějí být současně vodík, a ze /2,/ všechny ostatní zbytky nesmějí být současně

časně chlor, hydroxyskupinu, methoxyskupinu ,

droxyskupinu nebo methoxyskůr\nu, nebo když /d/

C Q *

R² a/nebo R znamenají methyl, methoxyskupinu, benzyloxyskupinu,chlor,brom nebo fluor.

Rejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, methyl,ethyl, kyanomethyl ,

2-kyanoethyl, 3-kyanopropyl,3-kyano-2-propyl,

2- az idoethyl,3-azidopropyl,2,3-dihydroxypropyl,

3- chlor-2-hydroxy-l-propyl,3-amínopropyl,3-dimethylaminopropyl,3-trimethylaramoniopropyl,4-aminobutyl,5-aminopentyl.epoxymethyl,2-epoxyethyl,

3-methylaminopropyl,3-et. ylaminopropyl,3-isopropylaminopropyl, 3-diisopropylaminopropyl,3-niethylamino-2-hydroxy-l-propyl,3-sthylamino-2-hydroxy-l-propyl,3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl,3-dimethylamino-2-hydroxy-l-propyl,3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl,3-diisopropylamino-2hydroxy-l-propyl,3-?yi’.rolidino-2-hydroxy-l-pro-

visle na sobě znamenají vodík, methyl,methoxyskupinu,n-propoxyskupinu,chlor,brom,nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo dva sousední zbytky dohromady znamenají methylendioxy skup inu·

Speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené 12 významy, ale alespoň jeden ze zbytků R nebo R se liší od vodíku a R³ až R¹⁰ mají výše uvedené významy.

-16Sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují chirální centrum ve zbytkách R až R^, se mohou používat jako směsi stereoisomerů nebo ve formě enenciomerů.Enanciomery se mohou získat způsobe, které se obvykle používají pro optické dělení stereoisomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou podle substituce potenciálními inhibitory proteinkinázy C nebo myosin light -chain kinázy. V důsledku toho se hodí pro léčení a/nebo prevenci rakoviny,virových onemocnění /například infekcí HIV/,srdečních a cévních onemocnění / jako například vysokého krevního tlaku, trombózy,poruch srdečního rytmu, ať; erosklerózy/, bronchopulmonálních onemocnění, degenerativních onemocnění centrálního nervového systému /například Alzheimerovy choroby/, zánětlivých onemocnění / například rheumatismu, arthritidy /, nemocí imunitního systému / například alergií/, jakož i lupenky.Kromě toho se mohou tyto látky nasadit jako imunosupresivum.

Výroba sloučenin obecného vzorce I se provádí podle substituce jedním z následujících způsobů :

A/ Oxidační cyklizaoí známých bisindolylmaleimidů II, u kterých R¹ aě R¹⁰ mají jeden z výše uvedených významů a R¹^ je vodík, methyl,nebo snadno odštěpitelná chránící skupina Z / letrahedron Lett. 1990,31,5201; HR 393060; německá patentová přihláška R 3914764.9/, nebo nových bis-17indolylmeleimidů II, které se vyrábí analogickým způsobem jako v literatuře, na sloučeniny obecného vzorce I popřípadě sloučeniry obecného vzorce III

R

R /11/

R /1/ : E¹³ = H /III/: H¹³ = ^CIi3 ^{ηθΐ0 2} >>,· '

-18Sloučeniry obecného vzorce III, ve kterých R¹ a/nebo R znamenají nesubstítuovaný E-ncno nebo H,N-disubstituovaný 3-amino-2- hydroxypropylový zbytek nebo 4-amino-3-hvdroxy-l-butylový zbytek , se s výhodou vyrábí reakcí sloučenin obecného vzorce !

III, u kterých odpovídající zbytky R^A a/nebo λ znamenají epoxymethylový nebo 2-epoxyethylový zbytek, s amoniakem nebo aminy obecného vzorce HNRR^ ve kterém R a R*je vodík nebo alkylová skupina nebo v R a fí*spolu s atomem dusíku tvoří heterocvklický kruh se 3 až 6 atomy uhlíku,který obsahuje i kyslík, síru a/nebo další atomy dusíku a může být substituován C^^-alkylovými zbytky.

Sloučeniny obecného vzorce III , ve kterých R·^ znamená methylovou skupinu, se analogicky jako u reakce sloučenin obecného vzorce II , ve kterých

R^ ie methylová skupina, převádí na sloučeniny i

obecného vzorce II, ve kterých R je vodík / Tetrahedron 1988 ,44,2887/, reakcí s hydroxidem draselným ve vodě nebo v alkoholech na odpovídající anhydridy a tyto se reakcí s amoniakem, amoniumacetátem nebo hexamethyldisilazanem a methanolem v dimethylf ormamidu /Tetrahedron lett. 1990,5201/ převedou známým způsobem na odpovídající nesubstit uované imidy obecného vzorce I.

Sloučenin obecného vzorce III , ve kterých R je chrániči skupina Z / například SEM = 2-/trimethylsilyl/ethoxymethylový zbytek, se převedou vhodným odštěpením chránící skupiny Z /SEM například s tetrabutylamoniumfl.ioridem ; J. Org. Chem, 1984,49 ,

203/ rovněž v odpovídající nesubstituované imidy

-19obecr.ého vzorce I.

Popsaný způsob oxidační eyklizace bisindolylmaleimidů II na indolokarbazoly obecného vzorce I není v principu nový a byl již použit k syntéze známých indolokarbazolů obecného vzorce I / Angew, Chem. 1930, 92,463; Tetrahedron lett. 1935,26,4015; Keterocycles 1934,21,309; J.Org. Chem. 1937, 52,1177 ; Tetrahedron 1987 , 23, 4441 ; EP 370236 /. Pro provedení eyklizace se s výhodou zahřívalo s výhodou, s chinonem, jako například chloranílem nebo 2,3-dichlor-5,6-dik.yanp-benzochinonem /DDQ/ a vhodnou kyselinou , s výhodou kyselinou p-toluensulfonovou, v toluenu nebo chlorbenzenu.V několika případech se používaly i jiné methody této oxdační eyklizace, popsané v literatuře.

B/ Substitucí známých , způsobem podle literatury /Tetrahedron lett. 1983,24,1443·» J. Chem.Soc.

1990 , 2475 í J.Org. Chem. 1989,54,824 ; St.J.Berthel, G,W. Gribble, I97th ACS National Meeting,Dallas, Texas, 1939 ,Abstract 116/ vyrobených, nebo nových, analogicky podle literatury, nebo způsobem A, vyrobených indolokarbazolů obecného vzorce Ia nebo III a.

-20R^3-3

/Ia/: R¹³ = H /lila/ : R¹³ = CH^ nebo Z

2 ve kterých R a R je vodík, na jednom nebo na obou dusíkových atomech indolu, například alkylací sloučeninou

R¹⁴ -X /IV/ ve kterém R^3,4 má význam uvedený pro R³ a R^ a X představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako například chlor,brom,jod nebo tosyl, při reakčních podmínkách,vhodných pro alkylaci indolů popřípadě karbazolů, které jsou známy, za vzniku sloučenin obecného vzorce I nebo III.

Sloučeniny obecného vzorce X nebo III, monosubstituované na atomech dusíku indolu, podle způsobu B, se mohou převést další substitucí způsobem B i ve sloučeniny obecného vzorce I nebo III, disubstituované na atomech dusíku indolu, ve kterých. R³· a H.2 mají rozdílné významy.

-21Sloučeniny obecného vzorce III podle způsobu B se potom , stejně tak jak je to popsáno u způsobu A, převedou na sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III podle způsobu B, ve kterých R a/nebo R znamená 2-kyanoethyl,3-C,o-2-propyl , 2-alkoxykarbonylethylový zbytek až se 7 atomy uhlíku nebo 2-karbamoylethylový zbytek , se s výhodou vyrábí Michaelovou adicí sloučenin obecného vzorce I nebo III, ve kterých.

2

R a/nebo R je vodík, katalyzovanou zásadami,aktivovaných olefinů obecného vzorce V r¹⁵-ch=ch-r¹⁶ /v/,

T C I £ ve kterých R^±5 je vodík nebo methyl a R⁴ kyanoskupina., nebo R^x? vodík a R alkoxykarbonylový zbytek až s 5 atomy uhlíku nebo COBI^. Zejména vhodnou bází je l,8-diazabicyklo/5,4/undec-7-en /LBU/, jako rozpouštědla se s výhodou používá aoetonitril nebo dimethylformamid.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo III podle způsobu B, ve kterých R^ a/nebo R^ znamená H,Nd i sub s t i tuov aný 3 - amino - 2 - hy dr o xy -1- pr o p y lo vý zbytek, se vyráfaá alkylací sloučenin obecného vzorce I nebo III, ve kterých R^ a/nebo R^ je vodík, 1,1-disubstituovanými 3-hydroxyacetidiniumhalogenidy /J.Org-Chem. 1968,523/.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo III podle Σ 2 způsobu B, ve kterých R a R tvoří spolu substituovaný propylový zbytek obecného vzorce VI

-ch₂-ch-ch₂AI/,

-2217 r 17 ve kterém R ' je hydroxyskupina,alkoxyskupina s až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná nebo benzy lem nebo alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku mono- nebo disubstituovaná aminoskupina, se vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce la nebo lila, ve kte rých R a R jsou vodík, se dvěma ekvivalenty báze a epichlorhydrinu nebo epibromhydrinu,při čemž se nejdříve vzniklý hydroxysubstituovaný pro pylenový zbytek může převést známými methodami na C^__A-alkoxy- nebo aminosubstituované propylenové zbytky.

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III, ve 1 2 kterých R a R tvoří spolu alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se vyrobí alkylaci sloučenin obecných vzorců la nebo lila, ve kterých R¹ a R² jsou vodík, se 2 ekvivalenty báze,například natriumhydridu a dihalogenalkanem , například 1,4-dibrombutanem nebo 1,3-dibrompropanem.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo ΙΙΙ ,ve kterých R¹ a/nebo R² jsou methylový nebo ethylový zbytek, se mohou vyrobit také alkylaci s dimethylsulfátem nebo diethylsulfátem o sobě známým způsobem»

Sloučeniny obecného vzorce I a ΙΙΙ, ve kteη O rých R a/nebo R znamenají kyanoskupinu, se vy-23robí reakcí sloučenin obecného vzorce I nebo III,ve kterých R a/nebo R znamenají vodík, s natriumhydridem analogicky s literaturou /Tetrahedron lett. 1990,31,3691/.

U sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kte

1_ 2 rých jeden nebo oba zbytky R a/nebo R byly zavedeny reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce IV podle způsobu B, mohou být zavedené zbytky R^ a/nebo R nakonec modifikovány běžnými methodami organické chemie /například Eouben-Weyl, ,Methoden der Organischen Chemie,Georg Thieme Verlag,Stutt gart,1966/ tak, / například hydrolýzou, štěpením etherem,tvorbou amidu nebo redukcí/ ěe získají pro R a R jiné významy než ty ,které byly uvedeny. Tak se vyrobí například sloučeniny obecných vzorců I nebo III , ve kterých R a/nebo R znamenají karboxyalkylový zbytek, s výhodou kyselou nebo zásaditou hydrolýzou sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R znamenají alkoxykarbony laiky lovy zbytek.

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III, ve kterých R¹ a/nebo R² znamenají hydroxyalkylový zbytek, se vyrobí také hydrolýzou sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R¹ a/nebo R² znamenají halogenalkylový zbytek, nebo štěpením etherem sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R¹ a/nebo R² znamenají alkoxyalkylový zbytek, nebo reakcí sloučenin obeonýoh vzorců I nebo III , ve kterých R¹ a/nebo R² znamená vodík, alkylenoxidem ,například propylenoxidem.

—24—

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III , ve 1 2 kterých R a/nebo R znamená zbytek

R¹¹

-/CH₀/ -CON<f ^{ά 11 X} _r12 se vyrobí reakcí sloučenin obecných vzorců I nebo 1 2

III, ve kterých R a/nebo R znamenají alkoxykarΤΣ 12 bonylalkylový zbytek, s aminy vzorce HNR R ,ve kterém R a R^ _maj;[ výše uvedený význam.

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R znamenají N-nesubstituovaný aminoalkylový zbytek, se vyrobí s výhodou katalytickou hydrogenaci sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R znamenají kyanoalkylový zbytek nebo azidoalkylový zbytek. Jako katalyzátor se u kyanoalkylových zbytků používá s výhodou Raneyův nikl , u azidoalkylových zbytků s výhodou paládium na aktivním uhlí.

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III , ve T 2 kterých R a/nebo R znamenají amidinoalkylový zbytek, se vyrobí také známými methodami ze sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kteých R^ a/nebo R znamená kyanoalkylový zbytek nebo karboxyalkylový zbytek.

Na N· nesubstituované aminoalkylové skupiny η p

R a/nebo R ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III se mohou alkylovat nebo acylovat známý- 25— mi methodami, pomocí l,llthiokarbonyldiimidazoItt v isothiokyanátoalkylových skupinách.,pomocí 2

3,5-dimethyl-N -nitro-l-pyrazol-l-karboxamidu v /2-nitroquanidino/alkylovýeh skupinách a popřípadě podle dalších známých method převést na jiné funkční modifikace jedné nesubstituované aminoalkylové skupiny.

Hydroxyalkylové skupiny R a/nebo R ve slou čeninách obecných vzorců I nebo III se mohou rovněž modifikovat funkčně známými methodami, například acylací na acyloxyalkylové skupiny, na halogenalkylové skupiny nebo reakcí s chloridy arylsulfonove ji.ysexxny na aryisulfonyloxyalkylové skupiny.

Aryisulfonyloxyalkylové skupiny a alkylsulfonyloxyalkylové slcupiny R a/nebo R ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III se mohou převést známým způsobemreakcí s kj^anidem draselným na kyanoalkylové skupiny, reakcí s natriumazidem na azidoalkylové skupiny, reakcí s aminy na aminoalkylové skupiny nebo reakcí s thiomočovinou na amidinothioalkylové skupiny.

Alkylthioalkylové skupiny R a/nebo R v© sloučeninách obecných vzorců I nebo III se mohou oxidovat na alkylsulfinylalkylové skupiny nebo alkylsulfonylalkylové skupiny.

2

Další modifikace zbytků R a/nebo R ve slou čeninách obecných vzorců I nebo XII lze provádět známými methodami.

-26Stejně tak, jak to bylo popsáno pro zbytky ·

R a/nebo R ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III, se mohou funkčně modifikovat i zbytky R³ až R³^ ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III, pokud se to požaduje.

10

Tak se mohou například zbytky R^ aš R ,které znamenají nitroskupinu , redukovat známými meo 10 thodami na zbytky R^J aš R , které znamenají aminy.

10

Rovněž zbytky R^až R , které znamenají methoxy, se mohou převádět štěpením etherem,například bortribromidem nebo pyridiniumohloridem, □ 1 Λ nebo zbytky R^J až R , které znamenají benzyloxyskupiny, katalytickou hydrogenací na zbytky R³ až R³³³, které znamenají hydroxy skup iny.

Zbytky R³až R³^, které znamenají hydroxyskupiny se mohou nakonec znovu alkylovat,acylovat nebo aminoalkylovat.

10

Rovněž zbyfclty Ir až R , které znamenají aminozbytky, se alkylují nebo acylují.

Zbytky R³ aš R³⁰, které znamenají alkylthio , 3 se mohou oxidovat známým způsobem na zbytky R až R³·®, které znamenají alkylsulfinyl nebo alkyl sulf onyl.

Sloučeniny obecných vzorců I nebo III,ve kterých jeden nebo dva zbytky R³ až R³^ znamenají ^-alkyl,C_lw4-acyl,chlor,brom,nebo nitroskupinu, se mohou také vyrobit známými způsoby elektrofilní aromatické substituce ze sloučenin obecného vzorce I nebo III,ve kterých dotyčné

10 zbytky Ir až R znamenají vodík.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady slouží pro bližší ob jasnění vynálezu.

Příklad 1

13-/kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-aethoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,

4- o/karbazol

500 mg /1,18 mmolu/ 3-/~l~/2’’kyanoethyl/-5metboxy-3-indolyl/-4-/1-me thyl-3-indolyl/-Ifí-pyrro1

2,5-dionu v 50 al toluenu se zahřívá s 225 ag /1,18 mmolu/ p-toluensufonové kyseliny hydrátu a 315 ag /1,39 mmolem/ 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinonu /DDQ/ 30 minut pod zpětným tokem. Po ochlazení se odpaří ve vakuu a zbytek se smíchá se 100 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného.Vodná suspense se nasytí kuchyňskou solí a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml tetrahydrofuranu.Hoztoky tetrahydrofuranu se promyjí dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli,usuší se nad síranem sodným ,zfiltruje a odpaří.Zbytek se chromatografuje na silikagelu toluenem/acetonem 4:1. Prakoe s Rf 0,3 se izoluje,rozmíchá se s diisopropyletherem a vytvořené krystaly se odfiltrují. Získá se 270 mg /54 $/ 13-/2-kyanoethyl/6,7,12, l3-tetrahydro-3-a®tt.oxy-12-9ethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-e/karbazol ve formě žlutých krystalů,které se asi od 260 °C rozkládají / vývoj plynu/. 3-/7’^“/^y^anoe^-^<iy^/’

5- methoxy-3-indolyl/-4-/l-methy1-3-indolyl— 1H-28pvrrol-2,5-dion / tmavě žlutý amorfní prášek , který se rozkládá asi od 200 °C /, používaný jako výchozí produkt , se vyrobí analogicky jako v EP 328 026 z l-/2-kyanoethyl/-5-methoxy indolu a l-methyl-3-indolyloctové kyseliny· l-/2-kyanoethyl/-5-methoxyindol se vyrábí v kvantitativním výtěžku adicí akrylonitrilu, katalyzovanou zásadami, na 5-methoxyindol v acetonitrilu·

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

la. 12-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tetrahy dro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly ,které se rozkládají asi od 200 °C.

lb . 12-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tetrahydro-3-methoxy-13-methyl-3,7-dioxo-5H-indo- ’ lo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol} žluté krystaly,které se rozkládají asi od 200 °C. 3-/1/2-kyanoethyl/-3-indolyl/-4-/5-methoxy-l-methyl-3-indolyl/-lE-pyrrol-2,5-ůion /bledě červený amorfní prášek , teplota rozkladu si 250 až 258 °C/, používaný jako výchozí produkt , J se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z 1-/2kyanoethyl/indolu a 5-methoxy-l-methyl-3-indolyloctové kyseliny.

lc. 12-/2-kyanoeťny1/-6,7,12,13- tetrahydro-39-dimethoxy-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo^ 2,3a_7pyrrolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly,které j

X

-29se rozkládají asi od 270 °C.

5-methoxy-3-indolyl_7-4-/5-methoxy-l-methyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion / oranžově červený amorfní prášek /, používán;/ jako výchozí produkt / teplota rozkladu asi 355-263 °C/ se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z l-/2-kyanoethyl/-5-methoxyindolu a

5-iaethoxy-l-methyl-2-indolyloctové kyseliny.

ld. 12-/3-kyano-2-propyl/-6,7,12,13-tetrahydr o -13 - me i ?. yl- 5,7 - d io xo ~ 5 n - indolo/2,3- a/pyrrolo /3,4-c/karbazol: žluté krystaly,které se rozkládají asi od 270 °C. 3-/~l-/3-kyano-2-propyl/-3-indoly 1__7 -4-/1-me thy1-3-indolyl/ -IH-pyrr ol-2,3-dion / červený amorfní prášek, te lota rozkladu asi 218 - 226 °C /, používaný jako výchozí produkt se vyrobí analogicky s SP 323026 z l-/3-kyano-2-propyl/indolu a l-meth.yl-3-indolyloctové kyseliny, l-/3-kyano-2-prcpyl/indol se vyrobí v malém výtěžku adicí krotonnitrilu, katalyzovanou zásadou /PPL'/, na indol v acetonitrilu.

le. 12-kyanomethyl-6,7,12,13-teírahydro-13methyl-5,7 -dioxo-5H- indolo/” 2,3-a__7p;/rrolo/f3,4c/karbazol} žlutý amorfní prášek,který se asi od 330 °C rozkládá. 3-/l-kyanomethyl-5-indolyl/4-/l-methyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion / červený amorfní prášek/používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z l-kyar±omethylindolu /J. Amer.Chem.Soc. 1975,97,4028/ a l-methyl-3-indolylootové kyseliny.

]f. 3-chlor-13-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tet r ahy dr o -12 - me t r y 1- 5,7 - d i o xo - 5 H- indo lo /2,3 - a/pyrro lc/3,4-p/karbazol; žlutý amorfní prášek s teplotou tání 281-286 °C. 3-/5-chlor-l-/2-kyanoethyl/-3irdolyl/-4-/l-nethyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion

-30/ oranžový amorfní prášek s teplotou tání 240 až 243 °C/, používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky jako v El· 328026 z 5-chlor-l-/2kyanoethyl/indolu a l-methyl-3-índoloctové kyseliny, 5-chlor-l-/2-kyanoethyl/indol se vyrobí adicí akrylonitrilu, katalyzovanou zásadami /DBU/ na 5chlorindol v acetonitriiu.

lg. 12-/3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ; žluté krystaly s teplotou tání 259 - 261 °C, 3 1-/3 -kyanopr opyl/- 3 - in do lylj- 4-/1- me thyl- 3 indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion / tmavě červyný amorfní prášek /, používaný jako výchozí produkt se vyrobí analogicky jako v El· 328026 z l-/3-kyanopropyl/indolu a l-methyl-3-indolyloetové kyseliny.

1-/3-kyanopropyl/indol se vyrobí z l-/J-/4-methylfenylsulfonyloxy/propyl/indolix podle J»Chem. Soc. 3967,2599 a J.Amer. Chem. Soc. 1975,97,4095 a reakcí s kyanidem draselným v dimethylformamidu na 1-/3kyanopropyl/indol.

lh. 12-/3-kyanopropyl/-6,7-12,13-tetrahydro3-methoxy-13-methyl-5,7-dioxo-5H-ináolo/2,3-8/ pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek,který se rozkládá asi při 265 °C» 3-/~l-/3-kyanopropyl/3-indolyl/-427“4-/5-cethoxy-l-methy1-3-indoly1/-1Hpyrrol-2,5-dion / červený amorfní prášek s teplotou rozkladu 275 - 279 °C!> používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky jako v El· 328026 z 13-kyanopropyl/-indolu a 5-ra©thoxy.l-methyl-3-indclyloctové kyseliny.

-31li. 123-/4-methylfenylsulíonyloxy/propyl78,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol / žlut;' amorfní prášek,která se rozkládá asi od 195 °C. 3-/~l-/3-/4nethylíenylsulfonyloxy/propyX^-4-/l-neťnyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion / červený amorfní prášek/ se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z l-/~3-/4nethylfenylsulfonyloxy/propyl/indolu a 1-methyl3-indolyloctové kyseliny, lj. 12-/3-dimetkylaminopropyl/-6,7t12,13-tetrahydro-ll-methyl-S^-dicsío-FH-irdolo/P^-e/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly s teplotou tání 236 až 243 °C. Vyrobí se analogicky jako v příkladu 1 , ale se 2 ekvivalenty kyseliny p-toluensulfonové hydrátu a 2 ekvivalenty DBQ. 3-/~l-/3-dime t? y 1 amino propyl/-3- indo ly 1_7- 4- /1- me t hy 1- 3 - in do - . lyl-lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z l_/3-dimethylaminopropyl/indelu a l-methyl-3-indolyloctové kyseliny. Příklad Ij se může také vyrobit reakcí příkladu li s dimethylaminem běžným způsobem.

3.k. 13-/3- dime thylaminopr opyl/-6,7,12,13- tetr ahy dr o - 3 - me thoxy-12-me thyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pvrrolo/3,4-c/karbazol ; žluté krystaly s teplotou tání 240 aš 246 °C. 3-Z~l-/3-dimethylaminopropyl/-5-methoxy-3-índolyl7-4-/l-methvl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion se vyrobí analogicky k EP 328026 z 1-/3- dimethylaminopropyl/-5-nethoxyindolu / vyrobeného analogicky jako v Synthesis 1984,2° / a l-methyl-3-indolyloctové

-32lcyseliny.

1. 12-/3-azidopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/ karbazol} žluté krystaly, které se asi od 220 °C rozkládají .3-/*l-/azidopropyl/-3-indolyl_7-4/l-methyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt se vyrobí podle El 328026 z l-/3-brompropyl/indolu a l-methyl-3-índolyloctové kyseliny. Rovněž se příklad 1 1 dá vyrobiti reakcí příkladu li s natriumazidem v dimethylformamidu.

lm. 12-/2-nzič.oethyl/-6,7,12,13-tetrahydro13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/py*xolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly s teplotou rozkladu 237 až 241 °C. 3-/l-/2-azidoethyl/-3-indolyl7-4-/lmethyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produktse vyrobí analogicky jako v příkladu 1 1 a ER 328026 z l-/2-ohlonthyl /indolu a 1-methy1-3-indolyloctové kyseliny.

ln. 3-chlor-13-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-9-methoxy-12-methyl-5,7-dicxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ; žlutý amorfní prášek s teplotou tání > 300 °C.3-Z~5-chlor-l-/2-kyanoethyl/-3-indolyl/-4-/5-niethoxy-l-methyl-3-indolyl_7-lH-pyrrol-2,5-dion se vyrobí analogicky jako v ER 328026 z 5-chlorl-/2-kyanoethyl/indolu a 5-raethoxy-l-nethyl-3-indolootové kyseliny .

lo. 13-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tetrahydro2,3-dimeth.oxy-12-methyl-5 »7 -dioxo- 5H-indolo/2,3a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ; žluté krystaly s teplotou tání 293 - 296 °C. 3-Z~l-/2-kyanoethyl/-335.6- dimethoxy-3-indolyj/-4-/l-methyl-3-indolyl/-lH pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky k EP 328026 z l-/2-kyanoethyl/5.6- dimethoxyindolu a l-methyl-3-indolyloctové kyseliny. l-/2-kyanoethyl/-5,6-dimethylindol se vyrobí adicí /DBU/ akrylonitrilu, katalyzovanou zásadami, na 5,6-dimethoxyindol a acetonítrilu.

lp. 13-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-12methyl-5,7-dioxo-3-n-propoxy-5H-irdolo/2,3-a/pyi^,rolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek, s teplotou tání 255 - 258 °C.

lq. . 13-/3-kyanopropyl/-6,7-12,13-tetrahydro3-methoxy-12-methyl-5,7-dicxo-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek, který se rozkládá asi při 280 až 285 °C · 3-/~l-/3-kyanopropyl/-5-!aethoxy-3-irdoly37-4- /l-methyl-3-indolyl-lHpyrrol-2,5-čLion, který se používá jfeo výchozí produkt , se vyrobí analogicky jako v BP 328026 z 1/3-kvanopropyl/-5-metgoxyindolu a 1-methy1-3-indolyloctové kyseliny. l-/3-kyanopropyl/-5-isethoxyindol se vyrobí z l-/3-kyanoethyl/-5-methoxyindolu analogicky jako l-/3-kyanopropyl/indolu / víz příklad lg/.

lr. 12-/ 3-kyanopropyl/-6,7-12,13-tetaahydro3,9-dimethoxy-13-raethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/]fcarbazol ; žlutý amorfní prášek, který se rozkládá asi při 285 až 290 °C. 3-/l-/3-kyanopropyl/-5-isethoxy-3-indolyl/4-/5-siethoxy-l-methyl3-indolyl/-lE-pyrrol-2,5-dion,který se používá ja•34ko výchozí produkt se vyrobí analogicky jako v EB 328026 z l-/3-kyanopropyl/-5-methoxy£ndolu a 5methoxy-l-methyl-3-indolyloctové kyseliny.

ls. 13-/2-kyanoeihy1/-6,7,12,13-tetrahydro2,3,9-trimethoxy-12-metl yl-5,7-dioxo-5K-indolo/2, 3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ; hnědý amorfní prášek, který se rozkládá asi od 275 °C. 2-/l-/2-kyano ethyl/-5,6-dimethoxy-3-indolyl/-4-/5-nethoxy-lmethyl-3-indolyl/-lH-p3^rrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky jako v EB 328026 z l-/2-kyanoethyl/-5,6-dimethoxyindolu a 5-niethoxy-l-methyl-3-indolyloctové kyseliny. l-/2-kyanoethyl/-5,6-dimethoxyindol se vyrobí adicí /DBU/ akrylonitrilu, katalyzovanou zásadami, na 516-dimeth.oxyindol v aceto itrilu.

lt. 13-/2~kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro1- raethoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol} ž^utý amorfní prášek, s teplotou tání > 300 °C. 3-/”l-/2-kyanoethyl/7-methoxy-3-indolyl7-4- /l-menhyl-> -indolyl/-lHpyrrol-2,5-dion,používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky jako v EB 328026 z 1-/2kyanoethyl/-7-methoxyindolu a 1-methy 1-3-indolyloctové kyseliny. l-/2-kyanoethyl/-7-methoxyindol se vyrobí adicí DBU, katalyovanou zásadami, akrylonitrilu na 7-sethoxyindol v acetonitrilu.

lu. 13-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tetrahydro2- methoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol,hnědý amorfní prášek , který se rozkládá asi od 200 °C. 3-/l-/2-ky-35anoethy1/-6-aethoxy-3-indolyl7-4-/l-methyl-3-indoly l/-lH-pyrrol-2, 5-dion se vyrobí analogicky jako v EP 323026 z l-/2-kyanoethyl/-6-methoxyindolu a l-methyl-3-indolyloctové kyseliny. l-/2-kyanoethyl/

6-methoxyindol se vyrobí adicí /DBU/ katalyzovanou zásadami, akrvlonitrilu na 6-methoxyíndol v acetonitrilu.

lv. 12-/4-azidobuty1/-6,7,12,13-tetrahydro13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek, s teplotou tání 186 až 188 °C. 3-/~l-/4-azidobutyl/-3-indolyl7^w4/l-methyl-3-indolyl/-lB-pyrrol-2,5-dion se vyrobí podle EP 328026 lw. 12-/5-azidopentyl/-6,7,12,13-tetrahydro13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek s teplotou tání

165 až 170 °C . 3-/“l-5-azidobutyl/-3-indolyl/4-/1-methyl-3-indolyl/-lH-Pyrrol-2,5-dion se vyrobí podle EP 328026.

lx. 12-/2-dimethylaminoethyl/-6,7-12,13-tetrahydro-13-mathyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek, který se asi od 260 °C rozkládá. Vyrábí se analogicky jako v příkladu Ij. 3-/~l-/2-dimethylaminoethyl/-3-indolyl_-7-4-/l-methyl-3-indolyl/lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt se vyrábí analogicky jako v EP 328026 z 1/2-dimethylaminoethyl/indolu a l-methyl-2-indolyloctová kyseliny.

ly. 12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-3δtetrahydro-3-metkoxy-13-methy1-5/7-dioxo-5H-indolo« /2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karhazol ; žlutý amorfní prá šek s teplotou tání 221 až 227 °G. 3-/T- /2-dimethyl aminopropyl/-3-indolyl7-4-/5-methoxy-l-methyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z 1/3-dimethylaminopropyl/indolu a 5-metkoxy-l-metkyl3-indolyloctové kyseliny.

lz. 13-/3-diraethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dimethoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2, 3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek s taLotou tání 190 - 196 °C. 3- /5,6-dimethoxy-1-/3dímethylaminopropyl /-3-indolyl7^w4-/l-methyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z 5»

6-dimethoxy-l-/3-dimethylaminopropyl/indolu a 1-methyl-3-indolyloctové kyseliny· laa, 12-epoxymethyl-6,7,12,13-tetEahydro-13methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyxrolo/3, karbazol ; hnědý amoriiii prášek s teplotou tání 142 - 148 °C. 3-/l-©poxymethyl, -3-indoly1/-4-/1methyl-3-indolyl/-lH-pyrrol-2,5-dion, používaný jako výchozí produkt, se vyrobí analogicky jako v EP 328026 z 1-epoxymethylindolu a l-methyl-3-indolyloctové kyseliny.

lab. / + /- 12-/3-ohlox-2-hydroxy-l-propyl/6,7,12,13-tetrahydro-13-®6thyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-o/karbazol} žlutý amorfní prášek s teplotou tání 238 - 254 °C, vyrobený podle příkladu laa. reakcí s chlorovodíkem popřípadě

-37jao vedlejší produkt při výrobě příkladu laa.

Příklad 2

13- /2-kyano ethyl/-6,7,12,13-1etrahydro12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol

200 mg /0,45 mmolu/ 13-/2-kyanoethy1/-6,712,13-tetrahydro-3-methoxy-12-methyl-5,7-dioxo5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu / příklad 1 / v 15 ml dichlormethanu se ochladí na -10 °C a přikape se 0,7 ml / 0,7 mmolu/ IM roztoku bortribromidu v dichlormethanu, Vzhledem k tomu, že se po 3 hodinách při -JO °G neprojevila žádná reakce /LC/ , přidá se ještě jednou 1,4 ml 1M rozioku bortribromidu v dichlormethanu a míchá se 16 hodin při 20 °C. Přidá se 100 ml vody a 100 ml tetrahydrofuranu, organická fáze se oddělí, promyje vodou /100 ml/ a usuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření se zbytek chromatografuje n^feilikagelu, nejdříve fiichlormethanem/methanolem 95:5>ρο^οπι znovu toluenem/tetrahydrofuranem 4:1· Izoluje se frakce s Rf 0,3 v toluenu/tetrahydrofuranu 2:l,yosmíchá se s diisopropyletherem/acetonem a vzniklé krystaly se odfiltrují.

Získá se 13-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/23-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ve formě žlutých krystalů , které se rozkládají asi od 315 °C.

Analogickým způsobem se získají následující

-J9sloučeniny :

2a./ 12-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-13-methyl-5,7-dioxo-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo3,4-o/karbazol ; žlutý amorfní prášek, který se rozkládá asi od 320 °C. / vyrobeno z příkladu IB/.

2b/ 13-/2-kyanoethyl/-6,7-12,13-tetrahydro2,3-dihýdroxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; oranžový amorfní prášek, který se rozkládá asi od 270 °C / vyrobeno z příkladu lo/

2c./ 12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13tetrakydro-3,9-dihydroxy-5,7-dioxo-5H-indolo/23-a/pyrrolo/3,4-o/karbazol; tmavoěluté krystaly, které se rozkládají asi od 200 °C / vyrobeno z příkladu 7/

2d./ 12-/3-dimethylaminopropyl/-b,7-12,13tetrahydro-3/9/-hydroxy-9/3/-siethoxy -5,7-dioxo3H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-o/karbazol. Světle hnědý amorfní prášek,který se rozkládá asi od 195 °C / asi 2:1 směsi regioisomerů, vyrobeno z příkladu 7.

2e./ 6,7,12,13-tetrahydro-3»9-dihydroxy-5»

7-dioxo-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; světle hnědý amorfní prášek, teplota tání >350 °C / vyrobeno ze 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-o/karbazol viz příklad lid/.

pyrrolo /3,4-c/karbazolj tmavě žlutý amorfní prášek, který se rozkládá asi od 270 °C / vyrobeno z příkladu lc/.

/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ; žáutý amorfní prá šek s teplotou tání 270 -273 °C / vyrobeno z pří kladu lk/.

2h./ 12-/3-di i sopropylaminopropyl/-6,7,12,13 tetrahydro-3-hydroxy-13-metbyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol j žluté krystaly s teplotou tání 303-306 °C.

Příklad 3

12-/3-dímethylaminopropyl/~6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrro1 o /3,4- c/kar b azo laie t ho j o d id

57,6 mg / 0,136 mmolů/ 12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-nethyl-5,7-dioxo5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu /příklad lj/ se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, doplní se 3 kapkami methyljodidu a míchá se 16 hodin při 20 °0. Krystaly,které vypadnou se odfiltrují,promyjí ethylacetátem a usuší.

Získá se methojodid ve formě žlutých krystalů, které se rozkládají asi od 280 °C.DC: silikaS®1, butylacetát/octan ethylnatý/voda 3:2:1, Rf = 0,45

-40Fříklad 4

12-/2-aninopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-Qetkyl-5,7-dicxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,,4-c/karbazcl

760 mg /1,94 mmolu/ 12-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13 tetrahydro-13-methyl-5^7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrro lo/3,4-c/karbazolu / příklad la/ ve 100 ml methanolu se hydrogenuje s 500 mg Raneyova niklu při 60 °C a 50-65 barech tlaku 20 hodin v autoklávu.Odpaří se , zbytek se vyjme do 100 ml dimethylformamidu, odfiltruje se od katalyzátoru a opět se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s diohlormethanem/raethanolem,nasyceným NH^ , v poměru 95? 5. Frakce se izolují s Rf 0,1, rozmíchají se s ethanolem a nerozpuštěný produkt se odfiltruje. Získá se 12-/3-aninopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-a/karbazol, jako amorfní žlutý prášek, který se rozkládá asi od 250 °C.

Fříklad 4 se získá také katalytickou hydrogenací příkladu lis 10/ paládiem na aktivním uhlí v ethylacetátu při normálním tlaku a 20 °C.

Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se získají následující sloučeniny :

4a./ 13-/3-aminopropyl/-6,7,12,l3-tetrahydro3-methoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; tmavě žlutý amorfní prášek,který se rozkládá asi od 240 °C / vyrobeno z příkladu 1/.

414b./ 13-/3-amiropropyl/-3-ch.lor-6,7,12,13 tetrehydro-9-methoxy-12-aethyl-5,7-dioxo-5H-indo lo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek s teplotou tání 276 - 281 °C / vyrobeno z příkladu ln/.

Při hydrogenaci příkladu la v meohanolu/amo niaku/tetrahydrofuranu v přítomnosti acetonu, za podmínek příkladu 4 se izoluje následující sloučenina:

4c./ 13-/3-isopropylaminopropyl/-6,7,12,13tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ; žlutý amorfní přášek s teplotou tání 205 - 210 °C.

Příklad 5

12-/2-karbamoylethy1/-6,7,12,13-tetrahydro5,7-dioxo-5H-ir*dolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol a/ 740 mg / 1,86 mmolů/ 12-/2-karboxyethyl6,7,12,13-tetrahydro-5,7-díoxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazolu se zahřívají v autoklávu se 100 ml ethanolu nasyceného amoniakem 12 hodin na 140 °C. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu s toluenem/tetrahydrofuranem 4:1 a frakce s Rf 0,4 se izoluje.

Získá se 12-/2-karbamoylethyl/-6,7,12,13tetrshydro-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,

4-c/karbazol ve formě tmavě žlutých krystalů , které se rozkládají od 310 °C. 12-/2»karboxyethvl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindolo/2,3a/furano /3,4-c/karbazol,používaný jako výchozí

-42látka se vyrobí následovně:

980 mg /2,39 mmolů/ 12-/2-karbamoylethyl/-6,7₁1213-tetrahydro-6-methyl-5,7-dicxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu se zahřívají ve 200 ml 15/ methanolického roztoku hydroxidu draselného 1,5 hodiny pod zpětným tokem. Po ochlazení se roztok zfiltruje,fil trát se okyselí 2Π kyselinou chlorovodíkovou, produkt, který vypadne se odfiltruje a promyje vodou.Získá se 12-/2-karboxyethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazol jako nahnědlý amorfní prášek. 12-/2-karbamoylethy1/-6,7,12,13-tetrahydro-6methyl-5,7-dioxo-5H-índolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol,používaný jako výchozí produkt se vyrobí následovně:

500 mg /1,47 mmolů/ 6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-e/karbazol v 50 ml acetonitrilu se míchají 4 dny při 20 °C s 1,05 g /14,3 mmoly/ amidu kyseliny akrylové a 0,1 ml DBU.Sus- . pense se odpaří, rozmíchá se se 30 ml dichlormethanu/ methanolu 95 J 5 a nerozpuštěné krystaly se odfiltrují.

Získá se 12-/2-karbamoylethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5»7-dioxo-5H-índolo/2,3-a/pyrrolo/3,

4-c/karbazol ve formě žlutých krystalů.

6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol, používaný jako výchozí látka se vyrobí následovně:

Ig /2,93 mmolů / imidu 3,4-bis/indol-3-yl/-Nmethylmaleinové kyseliny se vaří s 800 mg /3,52 mmoly /DDQ a 560 mg /2,94 mmoly/ kyseliny p-toluen sulfonové hydrátu ve 200 ml toluenu 1 h pod zpětným tokem. Rozpouštědlo se ze dvou třetin oddestiluje , sraženina se odfiltruje a rozmíchá se 100 nl

-430,1 Ií roztoku hydroxidu sodného. Zfiltruje se,sraženina se promyje vodou,potom se suspenduje v ethanolu a znovu zfiltruje.

Získá se 6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo-3,4-c/karbazol jako zlu tý amorfní prášek s teplotou tání >350 °C.

3,4-bis/indol-3-yl/-N-methylimid kyselina maleinové ,používaný jako výchozí produkt, se vyrobí způsobem podle literatury /Tetrahedron 1988,44, 2837/.

b/ 12-/2-karbamoylethy1/-6,7,12,13-tetEahydro5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol /příklad 5/ se může vyrobit také z 12-/2-kyano ethy1/-6,7-12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5Híndolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu reakcí s methanoliokým roztokem hydroxidu draselného a následující reakcí s amoniakem v ethanolu v autoklávu, jak to bylo popsáno pod a/. 12-/2-kyanoethyl/-67.12.13- tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/23-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol se vyrobí reakcí 6,712.13- tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo /2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbaiolu s akrylonitrilem a DBTJ acetonitrilu, analogickým způsobem jako při reakci, popsané pod a/ s amidem kyseliny akrylové.

Příklad 6 /+/- 12-/3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl/6.7.12.13- tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol

235 mg / 0,63 mmolú/ /+ /-12-/3-diethylamino-442-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-di oxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c*/karbazolu se zahřívá ve 30 al nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu 6 hodin v autoklávu na 140 °ú · Roztok se odpaří, zbytek se zahřívá v 50 ml diisopropyletheru/tetrahydrofuranu 4:1 a krystaly se odfiltrují po ochlaze ní. Získá se /+ / -12-/3-diethylamino-2-hydroxy-lpropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3>4-c/karbazol ve formě žlutých krystalů, které se rozkládají od 235 °C.

Výchozí produkt se vyrobí následovně:

440 mg /0,94 mmolu/ /+/-12-/3-diethylamino2- hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3»4-e/karbazolu se zahřívá ve 100 ml 100 methanolického roztoku hydroxidu draselného 1,5 h pod zpětným tokem.Po ochlazení se okyselí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou,zfiltruje,a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme 100 roztokem uhličitanu draselného a ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a usuší nad síranem sodným.Zfiltruje se, odpaří, zbytek se rozmíchá s 25 ml diisopropyletheru a vzniklé krystaly se odfiltrují.

Získá se /+/-12-/3-diethylamino-2-hydroxy-lpropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5 »7-dioxoindolo/2,

3- a/furano/3,4-c/karbazol jako žluté krystaly, které se asi od 200 °C rozkládají.

Výchozí materiál se vyrobí následovně:

g/ 2,95 mmolů/ 6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/kar-45bazól / předstupeň pro příklad 5/ se rozpustí v 75 1 suchého dimethylformamidu a nakape se k suspensi 100 mg /3,3 mmolu/ natriumhydridu /30$ v parafinovém oleji/ ve 25 ml dimethylformamidu / atmos féra argonu /. Po 1 hodině míchání při 20 °C se při dá 975 mg /5,9 mmolů / l,l-diethyl-3-hydroxyacetidiniumchloridu a 3 dny se míchá při 20 °C. Odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme vodou /150 ml/ a ethyl acetátem /500 ml/,organická fáze se oddělí a usuší se nad síranem sodným. Po filtraci se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu dichlormethanem/methanolem 99*1· Prakce s Rf 0,2 v dichlor methan/methanolu 95ί5 se izoluje, rozmíchá se se 20 ml diisopropyletheru a krystaly se odfiltrují. Získá se /+/-12-/3-diethylamino-2-hydroxy-lrropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5-methyl-5,7-dioxo5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol jako žluté krystaly z teplotou rozkladu 220 - 228 °C.

Příklad 7

12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-5,7-dioxo-5H-indolc/2,3-a/pyrrolo/3,4-o/karbazol

510 mg /1,08 mmolu/ 12-/3-dimethylaminopropyl/

6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazolu se zahřívají ve 40 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu v autoklávu 24 hodin na 140 °C. Po ochlazení se sraženina,která vypadla, odsaje, chromatografuje se na silikagelu toluenem/ethanolem 10:1 a frakce s Kf 0,25 v toluenu/ethanolu 5: 1 se izoluje»

-46Získá se 12-/3-dimet'nyla'?inopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-5,7-dioxo-5R-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol jako žluté krystaly, které se asi od 230 °C rozkládají. Tato sloučenina se může vyrobit také ze stejného materiálu reakcí s hexamethyldisilazanem a methanolem v dinethylformamidu analogicky jako v literatuře /Tetrahedron lett. 1990,31,5201/.

Výchozí materiál se vyrobí z 12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydxo-3,9-dimethoxy6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4c/karbazolu reakcí s methanolickým roztokem hydroxidu draselného, analogickým způsobem jako to bylo popsáno u předstupně příkladu 6.12-/3dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9diraethoxy-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol se vyrobí následovně:

Roztok 2,0 g / 5 mmolů / 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-6-methy1-6,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu ve 100 ml suchého dimetiylfornamidu s^íiakape při 20 °C k suspensi 132 mg /6,1 mmolům/ natriumhydridu /30$ v parafinovém oleji/ v 5 ml dimethylformamidu. ϊο 1 hodině mícháni při 20 °C se přidají 733 mg /6,1 mmolů/ 1-dimethylaminopropylchloridu a 20 hodin se míchá při 20 °C. fiozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu , zbytek se doplní ethylacetátem /150 ml/ a vodou /150 ml/ a pevná latka, nerozpustná v obou faších/ se odfiltruje · levná látka se vyjme do tetrahydrofuranu, ros-47tok tetrahydrofuranu se promyje nasyceným roztokem kuchyňské soli, usuší se nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se ohromatografuje spolu se zbytkem z ethylacetátového roztoku na silikagelu ethylacetátem/methanolem 4:1. Frakce s Rf 0,2 a ethylacetátu/methanolu 2:1 se izoluje a rozmíchá se s diisopropyletherem/ethylacetátem 9:1. Vzniklé krystaly se odfiltruji. Získá se 12 /3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-39-dimethoxy-6-methyl-5,7-dioxo-5h-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol jako žlutohnědé krystaly.

6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-6-methyl

5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol se vyrobí oxidační cyklizacíl/3,4-bis/5-methoxyindo 1-3-y l/-R-me t hyiaja.1© i&®^v ®: kyseliny / vyrobeno analogicky jak je popsáno v Tetrahedron 1936,44,2887/ s DDQ a kyselinou p-toluensulfonovou hydrátem v toluenu, analogickým způsobem jako u příkladu 5 bylo popsáno pro

3,4-bis/indol-3-yl/-N-methylimid kyseliny ma leinové.

Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:

7a./ 12-/3-limethylaminopropyl/-6,7,12,13tetrahydro-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/?’trrolo/3,

4-c/karbazol; světle žluté krystaly, které se rozkládají od 239 °C.

7b./ 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-áimethoxy-12me; by 1- 5,7 - di o xo - 3E- indo lo / 2,3 - a/pyr r o lo/ 3,4- c/— 43karbazol ; žluté krystaly s teplotou tání y33Q °C 6,7,12,13 -1 e tr ahy dr o - 3,9 - d i me t ho xy- 6,12- d i me thyl5 ,7-di o xo-5 Η-índo1o/2,3-a/pyrr olo/3,4-c/karbaz o1, používaný jako výchozí látka se vyrobí mem..ylací

6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-6-methyl-5,7 dio xc - 5Η- indo lo / 2,3 - a/pyr r o lo/3,4- c/kar ba z o lu /předstupeň prc příklad 7/ s methyljodidem nebo dimethylsulfátem následujícím způsobem: roztok 1 g / 2,5 mmolů / 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dime t ho xy- 6 - me t hyl- 5,7 - d i o xo - 5 H- in do lo / 2,3 - a/pyrr o lo /3,4-c/karbazolu v 50 ml suchého dimethylformamidu se nakape p~i 20 °C k suspensi 91 mg /3,0 mmolům/ natriumhydridu /30'/ v parafinovém oleji/ v 5 ml dimethylformamidu / atmosféra argonu/. Ro 1 hodině míchání p^r,i 20 °C se přidá 0,2 ml / 3,2 /mmoly/ methyljodidu a 16 'nodin se míchá při 20 °C. Odpa*í se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethýlacetát a vodu. hthylacetátová fáze se oddělí, usuší nad síranem sodným ,zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá s diisoproplyetherem/ ethylacetátem 2:1 /30 ml/ a nerozpuštěný produkt se odfiltruje. Získá se 6,7,12,13-tetrahydro-39-dimθthoxy-6 ,12-dimethyl-6,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pvrrolo/3,4-c/karbazol jsko světle hnědý amorfní prášek.

Analogickým způsobemse může provádět methylace také s dimethylsulfátem jako alkylačním činidlem.

7c./ 6,7,12,13-tetrahydro-12-methyl-5,7-dicxc-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ;

Sluté krystaly s teplotou tání >340 °C.

karbazol ; oranžově obarvené krj^reta.ly ,které se

dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-o/karbazol;žlu-

lo/2,3-s/pyrrolo/3,4-c/karbazol / žluté krysta-

12,13-tetrahydro-6-metbyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu / předstupeň pro příklad 5/ se dvěma ekvivalenty natriumhydridu a dvěma ekvivalenty methylaěríko činidla, jak je to popsáno v příkladu 7b, nebo trimethylací známého 6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu / příklad 11/ se třemi ekvivalenty natriumhydridu a třemi ekvivalenty methylačního činidla, rovněž analogicky jako u příkladu 7b.

7f./ 6,7,12,13-tetrahydro-12,13-diethyl-57-dioxo-5H-/indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

světle žluté krystaly s teplotou tání 370 °C.

7/roba analogické jako v příkladu e, jako alkylační činidlo byl použit ethylbromid.

7g./ 12-/3-diisopropylaminopropyl/-6,7,12,13 ±etrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-50c/karbasol ; žlutý amorfní prášek s teplotou tání 225 - 227 °0 .

7b./ 12-/3-diisopropylaninopropyl/-6,7~1213-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5K-indolo/'2,3a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly s teplotou tání 263-270 °C. Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu 7, vycházeje od 6,712,13-tetrahydro-6,12-dimethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu« Bředstupeň se vyrobí oxidační cyklizací imidu 3,4-bis/indol-3-yl/-H-methylmalelnové kyseliny s DDQ a kyselinou p-toluensulfonovou hydrátem v toluenu, analogickým způsobem, jak to bylo popsáno v příkladu 5 pro imid 3>4-bis/indol-3~yl/-N-methylmaleinové kyseliny.

7i./ 5,7,12,13-tetrahydro-5,7-dicxo-3,9di-n-propoxy-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3»4-c/karbazol; oranžově zbarvené krystaly s teplotou tání )>350 °C. Sloučenina se vyrobí ana logicky k příkladu 7 ,vycházeje od 6,7,12,13tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-3,9-di-n-propoxy-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/kartazolu. Bředstupeň se vyrobí oxidační cyklizací imidu

3-/5-n-propoxy-3-indolyl/-4-/5-R-propoxy-3-indolyl/-N-methylaaleinové kyseliny s DDQ a kyselinou p-toluensulfonovou hydrátem v toluenu, analogickým způsobem, jak to bylo popsáno u příkladu 5 pro imid 3,4-bis/indol-3-yl/-^-ttethylmaleinové kyseliny. Imid 3-/5-n-propoxy3-indolyl/-4-/5-n-propoxy-3-indolyl/-N-methyl-51maleinové kyseliny se vyrobí v analogii k literatuře /letrahedron 1938,44,2337/ z imidu 3,4-dibrom-N-nethylmaleinové kyseliny a 5-u-propoxy indolu.

Příklad 8

12-/2,3-dihyaroxy-l-propyl/-6,7yl2,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

150 mg / 0,34 mmolů/ 12-/2,2-dimethyl-l,3dioxolan-4-yl/methy1/-6,7,12, l3-tetra.hydro-5,7 dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu se míchá 16 hodin při 60 °C v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové/etkanolu 1:1. Po ochlazení se neutralizuje 10/ roztokem kaliumhydrogenkarbonátu a dvakrát se extrahuje ethylacetátem / po 100 ml/, JSthylac^gfcátové extrakty se promyjí vodou /lOOml/, usuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří.Zbytek se/ chromatografuje na silikagelu s toluenem/ acetonem 4:1 a frakce s Rf 0,2 v toluenu /acetonu 3:1 se isoluje. Získá se 12-/2,3-dihydroxyl-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ve formě oranžového amorfního prášku, který se rozkládá asi od 310 °C.

Výchozí materiál se vyrobí z 12-/2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-ir.dolo/2,3-a/pyrrolc/3,4-c/karbazolu reakcí s 15/ methanolickým roztokes/kalíunhydrcxidu / 16 hodin pod spatným

-52tokem / analoticky jako v příkladu 6, čímž vznikne 12-/2,2-dime thyl-1,3-di o xolan-4-yImethy1/-6,7,12,13 tetrahydro-5,7-dicxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karba zol a následující reakcí s hexa?r.ethyldisilazenem a methanolem v dimethylformamidu analogicky jak je uvedeno v fetrahedron lett. 1990,5201.

12-/2,2-d ime thyl-1,3-d ioxolan-4-yl-me thyl/-6,7«

12.13- tetrahydro-β-methyl-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3a/ryrrolo/3,4-c/karbazol se vyrobí následovně/ g / S,8R mmolů / 6,7,12,13-tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu / předstupeň pro příklad 5/ se míchají s 595 m< /í ar.oly/ práškoviteho hydroxidu draselného,620 mg /4,5 mmoly/ uhličitanu draselného a 300 mg /1,1 mmo< lem / 13-Crown-6 ve 200 ml toluenu 2 hodiny při 20 °G / atmosféra dusíku / Potom se přidají 2,6 g / 9 mmolů / 2,2-dimethyl-4-/4-methylfenylsulfonyloxymethyl/-l,3-dioxolanu / Biochemistry 1971,10, 3204/ a zahřívá se 16 hodin pod zpětným tokem.Bo ochlazení se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Roztok ethylacetátu se ut '2lí,promyje vodou, usuší nad síranem sodným,zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu toluenem/acetonem 9í}-*f*^fl3cce s Rf 0,65 v toluenu/acetonu 3:1 se izoluje, rozmíchá se se 20 ml diisopropylether/aceton 4:1 a vytvořené žluté krystaly 12-/2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl/6.7.12.13- tetrahydro-6-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-o/karbazolu se odfiltrují.

-53přfklad 9

12-/4-aminobutyl/-6,7,12,13-tetrakydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol

300 /0,7 mmolů/ 12-/4-azidobuty1/-6,7,1213-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-índolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu / příklad lw / ve 40 ml tetrahydrofuranu/etkanolu /1:1/ se hydrogenují 300 mg paládia na aktivním uhlí /5.-/ jako katalyzátoru při 25 °C a 50 barech tlaku 48 hodin v autoklávu. Po filtraci roztoku se oddestiluje rozpou štědlo a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 12-/4-aminobutyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13methv1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazolu ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 220-223 °C.

Analogickým způsobem se získá následující slou cenina:

9a./ 12-/5-aminopentyl/-6,7,12,13-tetrahydro13-metbyl-5,Ί-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/ karbazol; žluté krystaly s teplotou tání 177 až it81 °C / vyrobeno z příkladu lw/·

Příklad 10 /+/ -12-/3-dimetuylamino-2-hydroxy-l-propyl/6,7,12,13-tetrahydro-13-m©thyl-5,7-dioxo-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol

750 mg /1,7 mmolů/ /+/ -12-/3-dimethylamino-542-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-15-methyl-5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3,4-c/karbazolu se zahřívají s 50 al ethanolu nasyceného amoniakem 20 hodin na 140 °C a autoklávu. Nerozpuštěný produkt se odfiltruje a opět se nechá vykrystalovat z ethanolu,Získá se /+ / -12-/3-dimethylamino-2-hydroxyl-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13methyl-5,7-dioxo-5E-indolo/2,3-a/pyr^olo/3j 4-c/karbazol jako žlutý amorfní prášek s teplotou tání 250 - 270 °G.

Výchozí produkt se vyrobí následovně:

950 mg / 2,1 mmolů/ /+/-12-/3-dimethylamino-2-hydroxy-l«propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-6,13dimethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3>4-c/karbazolu se zahřívají ve 150 ml 150 methanolického roztoku hydroxidu draselného 16 hodin pod zpětným tokem. Roztok se z poloviny odpaří, doplní se 100 ml vody a mírně se okyselí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.Vyloučená sraženiny se odfiltruje,rozmíchá se s 50 roztokem natriumhydrogenkarbonétu /50 ml/, opět zfiltruje a usuší. Získá se /+/-12-/3-dimethylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-aethyl5,7-dioxoindolo/2,3-a/furano/3, 4-o/karbazol jako žlutý amorfní prášek.

Výchozí produkt se vyrobí následovně:

950 mg / 2,3 mmolů / /+/-l2-epoxymethyl-6,7,1213-tetrahydro-6,13-dimethyl-5,7-dioxo-3H-indolo/2,3 -a/pyrrolo/3»4-c/karbazolu se zahřívá ve 150 ml 330 roztoku dimeť ylaminu v ethanolu 2

-55hodiny na 50 °C. Ro ochlazení se roztok odpaří, zbytek se rozmíchá se 25 ml diisopropyletheru/ /acetonu 4:1a produkt se odfiltruje. Získá se /+ / 6,7,12,13- tetrahydro-6,13-dimethyl-5,7-dioxo-5H-in.Iolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol jako žlutý prášek s teplotou^-' tání 193 - 203 °C.

Tflchosí produkt se/ vyrobí následovně:

3,9 g / 9,5 mmolů / imidu /+ /-3-/l-®poxyraethyl-3-indolyl/-4-/l-methyl-3-indoly1/-N-methyl maleinové kyseliny , 2) pg g /11,4 mmolů / p-toluensulfonové kyseliny hydrátu a 4,2 g / 19 mmolů/DEQ se zahřívají v 1,5 1 toluenu 15 hodin pod zpětným tokem . Odpaří se ve vakuu, zbytek se zpracuje se 300 al 1 S louhu sodného v ultrazvukové lázni, nasytí se kuchyňskou solí a dvakrát se extrahuje vždy 300 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranové roztoky se promyjí dvakrát vědy 300 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, usuší / síran sodný/ a odpaří. Zbytek se ehromatografuje na silikagelu dichlormethanem jako elučním činidlem. Frakce s Rf 0,7. v toluenu/acetonu/3: 1 se izoluje,rozmíchá s diísopropyletherem/acetonem 4:1 / 20 ml/ a nerozpuštěný produkt se od filtruje. Získá se /+/ -2-epoxymethyl-6,7,12,13tetrahydro-6,13-dimethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3a/pyrrolo/3,4-c/karbazol jako žlutý amorfní prášek. Výchozí produkt se vyrobí následovně:

4,0 g /11,2 mmolů / imidu 3-/l-methyl-3-indolyl/-4-/3-iudolyl/-h-methylmaleinové kyseliny

-56ve ICO ml suchého dimethylformamidu pod atmosférou dusíku se po částech doplní při 0 °C 405 ag /13,5 nmoly/ natriumhydridu /80/ v minerálním oleji/.ho jedné hodině míchání při 0 °C se přikape 3,1 g /22.6 mmolů / epibromhydrinu v 10 ml DME a potom se míchá 16 hodin při 20 °C. hoztok se doplní 400 ml nasyceného rozteku kuchyňské sole a 400 ml tetrahydrofuranu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje 400 ml tetrahydrofuranu. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem kuchyňské soli / dvakrát 400 ml/, usuší nad síranem sodným , zfiltrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu dichlormethanem. frakce s lif 0,6 v toluenu/acetonu 3:1 se izoluje. Získá se imid /+/- S

3-/l-epoxymethyl-3-indolyl/-4-/l-methyl-3-indoly1/N-methylmaleinové kyseliny, jako červená amorfní látka. Výchozí produkt se vyrobí reakcí imidu 3-brom-4-/l-¹jiethyl -3-indolyl/-E-methylmaleinové kyseliny s indolylmagnesiumbromidem analogicky jako je to popsáno v literatuře / Tetrahedron 1983,44,2937/.

Imid 3-brom-4-/l-ztethyl-3-indolyl/-K-methylmaleinové kyseliny se vyrobí následovně:

g /49,2 mmolů/ imidu 3-brom-4-/3-indolyl/N-methylmaleinové kyseliny /Tetrahedron 1938,44, j

2887 / ve 330 ml suchého tetrahydrofuranu se doplní pod atmosférou dusíku po částech mři 4

1,3 g /50 mmoly/natriurnhydridu /300 v minerálním oleji/. 3?o jedné hodině míchání se při 4 °C přikape 7,5 g / 53 mmolů / methyljodidu ve 35 ml ΤΙΣ7 a potom se míchá 15 hodin při 20 °C, Roztok se promyje dvakrát vždy 300 ml roztoku kuchyňské soli, usuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze 100 ml meilianolu. Získá se imid 3-brom-4-/l-methyl-3-indolyl/h-methylmaleir.ové kyseliny jako oranžově zbarvený prášek.

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

10a./ /+/-12-/3“diethylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5Hindolo/2,3-a/py^ro·I0/3,4-c/karbazol} žlutý amorfní prášek, měknutí asi od 135 °G až 260 °C.

10b./ /+/ -13-/3-dimetkylamino-2-hydroxy-lpropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-aethoxy-12-methyl5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek s teplotou/ tání 235 - 240 °C.

10c./ /+/ -12 - / 3 - d i me 11 y la m i n o - 2 - hy dr o xy-1 propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-sethoxy-13-methyl5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žlutý amorfní prášek s teplotom tání 240 až 250 °c.

10.d/ /+/-12-/3-diisopropylamino-2-hydroxyl-propyl/-6,7 ,12,13-tetrahydro-13-niethyl-3,7-dioxo-5h-indolo/2,J-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol : žlutý amorfní prášek s teplotou tání 256 - 260 °0.

10c./ /+/-12«/3-pyrrolidino-2-hydroxy-l-propy 1/-6,7,12,13 - te tr ahydro-13-ne thy1-5,7-di oxo-3 'ti-53irdol.o/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbasol ; žlutý amorfní prášek, s teplotou tání 130 - 135 °C.

P-ík7se 11 ^TJ následujících známých / příklady 11 a 111?/ derivátů índolokerbezolu , nesubstituovených ne atomech dusíku indolu, obecného vzorce I, vyro bených způsobem podle literatury nebo způsobem analygickým způsobu, který je v literatuře popsán byly s překvapením rovněž zjištěny účinky inhibu jící proteinkinázy, zejména proteinkináz·.; 0 a/neb o mvo s in-1 i gh t - c he in- k i r á zu ·

11a./ 6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5K-índolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly s teplotou tání >370 °C

11b./ 6,7,12,13-tetrahydro-3-methoxy-5,7-dicxo-5H-indolo/2,3-s./pycrolo/3,4-c/karbazol; tmavožluté krystaly s teplenou tání >330 °C.

71c./ 2-chlor-6,7,12,13-1etrahydro-5,7-dioxo 5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazzol; světle žluté krystaly s teplotou tání >350 °C.

71d./ 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethoxy-57-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; žluté krystaly s teplotou tání >300 °C,

e./ 6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dimethyl-5, 7-dioxo-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; oranžové krystaly s teplotou tání >300 °C.

f./ 5,9-dichlor-6,7,12,13-tetrahydro-5,7diexo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

'luté· krv staly s teplotou tání >3C0

o..

v ·

1?g./ 3,2-dibrom -6,7,12,13-tetra oxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3, ;-c/karb krystaly ε teplotou taní >-300 °0.

hydr o-5,7 *·-. iazol. Žluté dioxo

13h./ 1,ll-dichlor-6,7,12,13-tetrahydro-5,7- 55-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbasol; tmaj.vte ;epl'tcu tání >340 °G v ·

Biologická data sloučenin obecného vzorce I :

1. Inhibice enzymu MLC-kinásy /BC 3.6,3..3/ý kin o z lehkého uyosinovéko řetězcej/myosin lightChain kinázy/. MLC-kináza je důležitý klíčový enzym pro regulaci tonusu hladkého svalstva / viz například Adelstein ,h.S.,Eisenberg,~., Ann. Bev. Biochem. 49,921-956,1530/. Vzhledem k tomu, že aktivace enzymu vede ke kontrakci hladkého svalstva, lze očekávat, že inhibující látky MLC-kinázy budou oslabovat kontrakci hladkého svalstva a in vivo povedou ke snížení krevního tlaku. V posledních letech byly již v literatuře popsány některé inhibující látky MET-kinázy /Kakanishi,£. et al. ,

J. Biol. Chem. 263,6215-.6219,1933 a hol. Pharmacol. 17,432-488,1990/,jednoznačný účinek snižující krevní tlak nebyl až dosu prokázán.

Inhibice I-ELC-kinázy byla měřena při jednom enzymovém testu in vitro. Za tímto účelem byla hHC-kináza pírajíc se o Egai et al. / Biochem. J. 213,863-870,1984/ byla čištěna z kuřecího žaludku, lehký myosinový řetězec byl rovněž získán z kuřecího žaludku /Hathaway,D.B.,Haeberle,J.R.,Anal.

-βφ.

Biochem. 135,37-43,1933.

Aktivita enzymu byl? určována pomocí vestavby -‘T značeného fosfátu sa následujících podmínek

Reakční vsázka 200 /ul obsahovala 50 mM MC13KaCK ,pK 7,2, 5mM MgClg, 100^uM CaCl₂, 100 nM calmodulinu, 1 mM DIT, 250 /7' ATT, jakož i 20 μΜ myosinu light-Chain. Reakce byla odstartována přísadou 1 nM MLC-kinásy. Po 20 minutách inkubace při 30 °C byla reakce zastavena pomocí TCA a potom byl;’· vzorky odfiltrovány. Vestavba fosfátu se prováděla pom.ocíCerenkovova počítání filtru.

Tabulka 1 ukaž·.;.je výsledky tohoto testu pro výběr příkladů.

Aby se zjistilo, zda se jedná o selektivní inhibici ΜΙ-C-kirásy, byly látky zkoumány i pomocí jiných enzymatických testů pro proteinkinasy, mimo jiné pro proteínkinasji 0. Výsledky PKC-testu jeuu rovněž uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 obsahuje kromě toho faktory selektivity,které byly vypočítány stanovením poměrů hodnot IC^q. Z těchto dat vyplývá , že se především na příklady 4,

4a,4b,5,7b,7c,11c a lid lze dívat $ako na potenciální se selektivní inhibitor;’ ITLC-kinasy, zatím co například příklad 1 je potenciálním a selektivním C-inhibitorem proteinkinasy.

U příkladů 5,7c a lid bylo možné vedle potence a selektivity při testu kinasy in vivo prokázat antihypertensivní účinek v závislosti na dávce.Jako testovaný model byla použita nari

-61kotizovaná , spontánně kypertensivní krysa /SHR /.

Po irtraverczní aplikací látky inhibitoru XLC-ki nasy bylo nyní po 60 minutách po aplikaci látky nalezeno snížení středního arteriálnícho krevního tlaku ,které je uvedeno v tabulce 2. Ovlivněna srdeční frekvence bylo sotva postřehnutelné / srovn. tabulku 2/.

-62—

Tabulka 1

Inhibice	myosin light-Chain kinasy a ndolokarbazolu*	proteinkinasy G
imi	dem i:
		Inhibice proteinkiras	Poměr
		/IC50	» /W	IC^q C-kirasy IC50 LUC-kinasy
v z p?-l	klad	IQLC-kirasa	C-kinasa
1		0,2	0,0015	0,008
la		0,055	0,033	0,7
lb		0,049	0,035	0,7
lc		0,13	0,019	0,1
ld		0,062	0,035	0,6
le		0,017	0,014	C,8
2 £*		0,022	0,036	1,6
Ih		0,024	0,024	1
ij		0,045	0,500	11,1
lk		0,061	0,44	7,2
11		0,13	0,05	0,4
ln		0,032	0,020	0,6
lo		0,017	0,0067	0,4
iq		0,032	0,0047	0,15
lr		0,029	0,017	0,6
ls		0,033	0,024	0,7
lu		0,54	4,7	3,7
lx		0,0072	0,052	7,2
iy		0,0076	0,031	4,1
lz		0,020	0,026	1,3
2		0,019	0,024	1,3
2 a		0,018	0,031	1,7

Pokračování tabulky 1

2b	0,032	0,250	7,2
2c	0,0061	0,014	2,3
2d	0,016	0,033	2,4
2e	0,0057	0,007	1,3
2f	0,010	0,0042	0,4
2g	0,0050	0,040	3
3	0,076	0,190	2,5
4	0,0012	0,039	33
4a	0,0049	0,360	74
4b	0,0015	0,034	23
4c	0,021	0,053	2,5
5	0,0037	0,037	24
6	0,17	0,50	2,9
7	0,040	0,38	0 F u 1 J
7a	0,052	0,53	10
7b	0,0087	S10/46/	>1149
7c	0,023	>10/22/	.>435
7d	0,0084	0,025	3,0
7g	0,110	0,042	C,4
8	0,0052	0,059	11,3
10	0,12	0,021	0,2
10a	0,37	0,12	0,1
10b	0,12	0,004	0,033
11a	0,42	1,9	4,5
11b	0,060	0,28	4,7
rc	0,086	4,0	47
lid	0,021	>10/45/	^476
Ve	0,60	>10/10/	>17
Π o· ----tu	0,37	4,6	12

-64Tabulka 2

Antil·ypertensivní účinek inhibitorů MTO-kinasy model: narkotisované SHR , IV-aplikace / střední hodnota = SL/

příklad	dávka /mg/kg/	snížení střední ho arteriálního krevního tlaku ///	úbytek srdeční frekvence ///	počet pokusů
5	1	15 + 5	3 + 3	6
	3	23 + 3	7 + 4	5
	10	40 + 8	4 + 3	6
7c	3	10+7	7 + 3	6
	10	23 + 2 a*	8 + 2	6
lid	3	16 + 3	6 + 2	6
	10	35 + 5	10 + 3	6

2. In vitro protinádorový účinek

Enzym proteinklnasa C hraje důležitou roli při regulaci růstu buněk a diferenciaci. Na základě této vlastnosti se inhibice PNC považuje za nový terapeutický princip léčení nádorů./ Cescher,A.,Eale,I.L.,

Anti-Cenoer Drug Design 4,93-105,1989} Grunicke,H. et al. ,Adv. Enzyme Regulatíon 28,201-216,1989/·

Možnost testovat in vitro protinádorový účinek j látek, představuje test kolonie / Piebig,H.H. et al.

Eur. J. Canc. Clin, Ono. 23,937-948,1987/.Pro tento test se lidské nádorové buňky udrží pasáží na holé myši jako pevný nádor. Pro tento test byla vyrobena

-65suopense jednotlivých buněk a buňky se potom nanesou v uiských na měkký agar. Sa těchto podmínek se ros množí nádorové buňky a vytvoří kolonie.látky s protinádorovým účinkem, jako například adriamycin, jsou schopny zabránit tvorbě kolonií.

Pro příklady 2c, 7g a 10 mohlo být prokázáno, že mohuuzabrénit u určitých typů nádorů růstu nádorových buněk v závislosti na koncentraci. Tabulka 3 ukazuje jako příklad tento nález pro příklad 2o.

Tabulka

Zabránění tvorby kolonií lidských uomooí příkladu 2c nádorových buněk

Zabránění tvorbě kolonií />»/ při koncentraci látky /M/ typ nádoru _10_10 &_10 ΙΟ^θ/^&Μ/

colon / trakčníku/	3	37	94	1,7
colorectal /trakčníku a konečníku/	0	3	62	6,0
gastxc 1 /žaludku/	29	47	99	1,2
gastric 2	65	66	77	/0,1
lung / plic/ /large cell/	97	100	100	<0,1
lung /Smáli Cell 1/	32	97	97	<0,1
Melanoma 1 /melanom/	43	31	39	0,12
Melanoma 2	90	99	97	<0,1
Ovsrian 1 /vaječníku/	40	75	96	0,2
Ovsrian 2	5	33	75	2,6
Ovarian 3	74	94	99	/0,1
Pankreas 1 /slinivky/	38	44	83	1,5
Prostata 1 /prostaty/	00	99	93	0,2

-662. účinek proti HIV

Bodle nového nálezu účastní se proteinkinasa C na reaktivaci HIV virů z latentního stádia /Kinter,A.I. et al. J. Virol. 64,4306-4312 , 1990/.

Iři etablování této hypotézy byla použita promonozotická buněčná linie Ul, která je infikována latentně EIV-1. Bez stimulace se v těchto buňkách nemůže naměřit žádná tvorba HIV , po 15minutové stimulaci phorbolesterem ΪΊ-1Α dochází ale k mohut né produkci HIV. Jestliže se buňka před stimulací IMA inkubuje jednu hodinu s inhibitorem proteinkinasy Ií-7, přičemž postimulaci následuje další 43-ho dinová inkubace s inhibitorem , tak se ukazuje,še se může potlačit úplně produkce HIV.

V tomto modelu byly také zkoumány některé inhibitory podle předložené patentové přihlášky. Jako míra produkce HIV byl bud pomocí HUSA testu určován virální protein p24 nebo pomocí indikátorové buňky se měřila tvorba syncytienů / ze splynutí jednotlivých buněk vzniklých obrovitých buněk /, zprostředkovaných HIV.

Rro příklady 1 a 2c se pomocí obou testovacích method mohl prokázat účinek proti HIV. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4. Na základě kontrolnách pokusů mohlo být prokázáno, že k účinku proti HIV nedošlo v důsledku cytoíoxického účinku.

-67Tabulka 4

Zabránění reaktivace HIV vyvolané phorbolesterea látkami inhitujícími IKC

Zábrana produkce HIV I050/n?·!/
příklad	p24-exprese /střední hodnota +_ SD; n = 3	. tvorba svncytlenu střední hodnota n + 2 /
1	113 + 98 «·	23
2c	36 + 15	29

ΐ A ϊ 3 1 I O V Ž NÁROKY

Claims (16)

ΐ A ϊ 3 1 I O V Ž NÁROKY Ή zrn -631. Indolokarbazolimidy obecného vzorce I | 76 < ’ o'η H ve kterém zbytky R1 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,lineární nebo rozvětvenou alkylovou,alkenylovou nebo alkinylovou skupinu až se 6 atomy uhlíku,epoxyalkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu až se 12 ato-69my uhlíku, kyanoskupinu, lineární nebo rozvětvenou kyanoalkylovou,kyanoalkenylovou,kyanoalkinylovou,dikyanalkylovou,dikyanalkenylovou,azidoalkyh zvou,azidoalkenylovou,halogenalkylovou, dinebo trihalopenálkylovou,kalogenhvdro?valkvlovou, V J V V V Z hydroxyalkylovou,acyloxyalkylovou,dikydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou,alkylthioalkylovou, alkylsulfinylalkylovou,alkylsulfonylalkylovou,kyanoalkoxyalkylovou,kyanoalkylthioalkylovou,isokyanalkylovou,karboxyalkylovou,amidinoalkylovou,amid in o t hi o alkylovou, /2-n itro guani d ino/alkylovou, kyanat o alky1ovou,i sokyanato alky1ovou,thiokyanatoalkylovou,isothiokyanator.lkylovou skupinu az se 6 atomy uhlíku,arylsulfonyloxyalkylovou nebo alkylsulfonyloxyalkylovou skupinu až se 12 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou aminoalkylovou skupinu až se 12 atomy uhlíku ,nesubstituovanou na atomu dusíku nebo mono- ,di- nebo trisubstituovanou benzylovými nebo alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo u dvou substituentů na atomu dusíku tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo jeden substituent na atomu dusíku a jeden substituent alkylového řetězce a atom dusíku tvoří spolu heterocykl ický kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který může obsahovali i ato^y kyslíku,síry a nebo další atomy dusíku a může být substituován alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku,přičemž alkylový řetězec může být zbytky,h substituován y dr o xy skup i n o u dalšími Cn ^-alkylový nebo C

1 2 /q/ alkylthioalkylové skupiny R a/nebo R ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III se mohou oxidovat na alkylsulfinyl-lkylové skupiny nebo alkylsulfonylaikylové skupiny; nebo i

C/ jak je to popsáno pro zbytky R“ a/nebo R ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III, zbytky R^J až R ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III se mohou funkčně modifikovat,přičemž

-.1 , . „2 piny xt a/ne 00 it ve I nebo III se mohou /ethodami ,například /0/ hvdroxyalkylové sku sloučeninách obecných vzorců funkčně modifikovat známými acylací na acyloxyalkylové skupiny, na halogenalkylové skupiny nebo reakcí oPmmldy arylsulfor.ové kyseliny na aryisulfonyloxyalkylové skupiny ;

/p/ aryisulfonyloxyalkylové skupiny a alkylsulfonyloxyalkylové skupiny R a/nebo R¹“ ve sloučeninách obecných vzorců I nebo III se mohou převést známým způsobem reakcí s kaliumkyanidem v kyanalkylové„.gskupiny, reakcí s natriumasidem v azidoalkylové skupiny, reakcí s aminy v aminoalkylové skupiny nebo reakcí s thiomočovinou na amidinothioalkylové skupiny;

1 2 ve kterých R a/nebo R znamenají N-substituovaný aminoalkylový zbytek, se vyrobí s výhodou katalytickou hydrogenaci sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R* znamenají kyanoalkylový zbytek nebo azidoalkylový zbytek;

/m/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R znamenají amidinalkylový zbytek, se dají vyrobiti i známými methodami ze sloučenin obecných vzorců I nebo III , ve kterých R a/nebo R znamenají kyanoalkylový zbytek nebo karboxyalkylový zbytek ;

/η/ Κ-nesubstituovane aminoalkylové skupiny R^3- a/nebo R² ve sloučeninách obecných vzorců I nebo Illse mohou alkylovat nebo acyiovat známými methodami, pomocí 1,1-thiokarbonyldi imidazolu v isothiokyanátoalkylovýck skupinách, pomocí 2,5-dimethyl-R -nitro-l-pyrazol-l-karboxamidu ve /2-nitroguanidino/alkylových skupinách a popřípadě podle dalších známých method se mohou •převést v jiné funkční modifikace nesubstituo— \é amiroalkvlové

/1/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III,

/1/ u sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých jeden ze zbytků nebo oba zbytky R^x a/nebo R byly zavedeny reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce IV, se zavedené zbytky R a/nebo R^ nakonec mohou modifikovat hydrolýštěpením, tvorbou amidu nebo η

takže se získají jiné významy pro R t y, k t er é j sou. uv úděny;

/j/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III, ve kterých R^x a/nebo R^ jsou hydroxyalkylový zbytek, se mohou také vyrobit hydrolýzou sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R*^- znamenají halogenalkylový zbytek, nebo etherov.ým štěpením sloučenin obecného vzorce I nebo III , ve kterých R^x a/nebo R^ znanenaj alkoxyalkylový zbytek, nebo reakcí sloučenin obecných vzorců I nebo IIJ. , ve kterých R a/ nebo R² je vodík, s alkylenoxidem,například prcpylenoxidemj /k/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III,

Ί p ve kterých R^x a/nebo R znamenají zbytek

-3611 ycH₂/_n-ccií

- R¹² se vyrobí reakcí sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých R a/nebo R znamenají alkoxykerbonylalkylový zbytek, s aminy obecného vzorce ve kterém R³³ a R^² mají výše uvedené významy ;

1 _ o ve kterých R ' a κ je vodík, na jednom nebo onou a tonech duo í ku indolu, například alkylací. sloučeninou IV r¹⁴-x /IV/ v« které R~⁴ má jeden z významu uvedených pro R^ a R a Σ představuje vhodnou odštěpitelnou sku pinu, jako například chlor, brom, jod nebo tosyl, se za reakčních podmínek, známých pro alkylací indolů popřípadě karbazolů, vyrobí sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Illjpřicemz a/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III,

-342 tvoří spolu doh.ro mady substituovaiv νθχ’2' cii xi c ný propylenový zbytek obecného vzorce VI r»n ρχτ — νΆΧ*\>Χ* 2 s/ /Ti/, , 27 ve kterem R je hydroxyskupina, aikoxyskupína s 1 až 4 atom;* uhlíku nebo nesubstituované rebo benzylem nebo alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku moro- nebo disubsvituovaná aminoskupira,se vyrobí reakcí sloučenin obecných vzorců la nebo lila, ve kterých i 2 *

R“· a R je vodík, se dvěma ekvivalenty base a epic-klcrhyčrinu nebo epibrcnhydriru, přičemž se nejdříve vytvořený hydroxyskupinou substituovaný propylenový zbytek může převést známými methodami na Ch ,-alkoxyskunlnou nebo aminoskupinou substituováné- propylenové zbytky;

f/ sloučeniry obecného vzorce I nebo III,ve 1 2 kterých R a R tvoří dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se vyrobí alkylaci sloučenin obecných vzorců la nebo lila , ve kterých R¹ a R^ jsou vodík, se 2 ekvivalenty báze a číhalo genalkanem;

g/ sloučeniny obecného vzorce I nebo III,ve kterých R¹ a/nebo R² je methylový nebo ethylový zbytek, se vyrobí také alkylaci s dimethylsulfátem nebo diethylsulfátem,prováděnou bem }

35zou, etherovým redukcí, a Η ne ž /?./ sloučeniny obecných vzorců I nebo III , ve kterých R a/nebo Pí' je kyanoskupina, se vyrobí reakcí sloučenin obecných vzorců I nebo III ve kterých· R a/nebo R^ je vodík , s natriumhydridem a fenylkyanátem v dimethyl formami c.u ;

1-4 >lkoxyskůr mi i nou

-70acyla^inoalkylový zbytek až se 6 atomy uhlíku , elkoxykarbonylalkylový zbytek až se 7 atomy uhlíku, zbytek ,11 /C^K2/_n-CCh ' _π12 Xl

2, Indolokarbazolínidy obecného vzorce ΐ , podle nároku 1, v y z n a o v. jící' se tím, až k ,ktere tím opatřením, ,10 s u b s t i tuen t y E~ mají vyznám že s ějí znamenat ne.71 oyt současné uvedený v nároku 1, s /1./ no všechny zbytky současně vodík, a že /2,/ všechny ostatnm zbytky ne vodík, kd’^rž /a/ E~ 3-diretlylaminopropylová ^{v v} 3 Tpá skupina nebo když /b/ ir a .R znamenají současně chlor, hydroxyskupinu nebo metloxyskupinu, nebo když /c/ R a/nebo rr znamenají cnlor,nydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo když /d/ Fm _a/r.ebo R⁸ znamenají methyl, metloxyskupinu, chlor, brom nebo fluor.

leučeniry podle nároku 2, v ze a ií jsou stejné ne¹:© rozdílné a znamenají vodík, methyl, ethyl, kyanomethyl, 2-kyanoeí?yl,3-kyanopropyl,

3 10 » zbytky Rr až R znamenají vodík.

3 10 ve kterých jéden nebo dva zbytky Rr až R znaměna jí C^^^-alkyl,C^^-acyl, chlor ,brom nebo nitro- 1 skupinu, se mohou vyrobiti podle známýhh method elektrofilní aromatické substituce ze sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kterých dotyčné

3 10 d/zbytky Ir až R , které znamení aminoskupinu, se mohou alkylovat nebo acylovat}

O *1 Γ) e/ zbytky R^p až R , které znamenají alkylthioskupinu, se mohou oxidovat na zbytky R^ až které znamenají alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl; nebo i f/ sloučeniny obecných vzorců I nebo ¢11,

3 10 y z a/ zbytky R·² až R , které znamenají nitroskupinu, se mohou redukovat známými methodami na zbytky R³ až R¹⁰, které znamenají aminy ;, b/ zbytky R⁵’ až R , které znamenají metho-33xyskupinu, se nohou převádět etherovým štěpením, nebo zbytky R-* až β~θ , které znamenají benzylcxyskupiuu katalytickou hydrogenaci na zbytky ΐΡ _ag R-θ _t které znamenají hydroxyskupinu ;

/o/ zbytky R? až které znamenají ftydro- * xyskupinu, se mohou potem znovu alkylovat,acylovat nebo aminoalkylovát }

3-amino-2-hydroxy-l-propylový zbytek, se vyrobí alkvlací sloučenin obecných vzorců I nebo III , ‘ η 2 ve kterých R a/nebo R je vodík, 1,1-disubstituo v aný mi 3-hydroxyac et idiuiumhalogenidy;

e/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III ve

-31vou stopinu. ve kterém R a R’ dohromady s atomem du:vo‘~í heterocyklický kruh se 3 as

3. 12-/2-kart.amoylet.kyl/-6,7,12,13-tetrakydro5,7-dioxo-5k-ÍOdolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol?

3-chlor-13-/2

-methoxy-12-m dro

-kyanoeihyl/-6,7,12,13-tetrahyiethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-74i/pyrralo/J c/karbazol;

3 2-/2-azidoetkyl/-6,7 ^-SjlJ-tetrahydro-llmethyl^ ,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

3.2- / 3- dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetr hydro-13-ne thyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyx?olo /3,4-karbazol;

3-chlor-13-/2-kyaroeihy1/-6,7,12,13-ieirs.hydro-12 me t hy 1 - 5,7 - d i o x o - 5 H- in dolo/2,3- a/pyrr o lo / 3,4- c/karbazol;

3 -ky a no-2-pro pyl,2-as i do ethyl,3-azi dopropyl,2,3ikydroxypropy 1, 3-ehlor-2-hydroxy-l-propyl, 3-amir o p r o p y 1,3 - d i me t hy 1 a ’ * i r: o p r o p y 1, 3 -t r i me t h y 1 a m n o n i o propyl,4-aninobutyl,5-amínopentyl,epoxymethyl,2-epo xyet hyl,3-me t1 ylaminopropyl,3-θ thy lamiropropyl,3isopropylaminopropyl,3-diisopropylaminopropyl, 3me t hýla min o - 2 - hydr oxy-1- pr opy 1, 3 - θ t ky la m i r.o - 2 - hydr oxy-l-pr opyl, 3-iaopropylamino-2-kydroxy-l-propyl 3-dinet ky lam i no - 2- hydr oxy -1 - pr opy 1, 3 - d i e 1ky lamino 2-hydroxy-l-propvl,3-diisopropylamino«2-hydroxy-lpropyl, 3-pymro3.idino-2-hydroxy-l-propyl nebo z' ytek -/CH₂/₂COKH₂ a Ir &·.

nezávisle na sobě zna nenají vodík, methyl,methoxyskupinu, n-propoxyskupi nu, chlor, brom,nitroskupinu, hydroxyskupinu, amino skup inu nebo dva sousední zbytky doliromady znamena jí metkylendicxyskupinu·

4. Indolokarbazolinidy obecného vzorce I, totiž 13-/2-kyanoet hy1/-6,7,12,13-1etrahydro-3- me t ho xy-12-methyl-5,7-dioxo-5K-indo j.o/2,3-a/pyrrolo/3,4c/karbazol;

4 atomy -uhlíku mono- nebo a c? τΛθ nezávisle na sobě znamenají vodík , η i ]_2 s n = 1 až 3, u něhož R ^X a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, nebo aikylovou skupinj s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^x a R^ dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo benzylem nebo alkylem s 1 až d i substituovanou a · ino skup inu R¹

C-, __?-alkyl, alkoxyskupinu, C^-alkylthioskup inu, benzyloxy skup inu, C^^-acyl, halogen, nitro skup inu, hydroxyskupinu,acyloxyskup inu, trifluormethyl, aminoskupinu, nesubstituovanou nebo mono- nebo disubstituovanou benzylem nebo alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkyl nebo aminoalkoxyskupinu až se 12 atomy uhlíku, na atomu dusíku nesubstituovanou nebo mono- nebo disubstituovanou benzylovými zbytky nebo alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, bydroxyalkyl až e 4 atomy uhlíku,ksrboxy-71skv-íru, nevlanír-o skup. inu až se 4 atomy uhlíku , kaloalkyl až se 4 atomy uhlíku, ^-alkylsulfinyl neí o alkylsulíonyl, sulfoskupinu, karbamoylovou sloup inu, mono- a di/C₁_^-alkyl/ka.rb£mcylovou. skupiru, kyanoskupinu nebo dva sousední zbytky dolzromady znamenají metlylsndicxyskupiru , s tím opatřením, že když R^J a S znamenají současně hydroxyskupinu,neznamenají všechny ostatní zbytky R³ aš β³θ vodík, jakož i jejich farmakolo pícky nezávadné sole,

5. Indolokarbazolimidy obecného vzorce I, totiž

5,7-dioxo-5H- iri clo 3 o/2,3-a/pyrrolo / 3,4-c/karbasol;

6 atomy uhlíku _t který obsaluje i další atomy kyslíku, síry a/ nebo dusíku a může být substituován C^ů-alkylovýstytky;

b/ sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém τ 3

R je methylové skupina, se převedou reakcí s hydroxidem draselným ve vodě nebo alkoholech v odnovídsjící anhvdridv a tvtó se převedou reakcí ε amoniakem , amoniumacetátem nebo bexmethyldisilazanera a methanolem v dimethylzformauiáu o sobě známým způsobem na odpovídající nesubstituované imidy obecného vzorce I; nebo

R¹³ c/ sloučeniny obecného vzorce III , u nichž je chránící skupina Z, se převedou vhodným odštěpením chránící cené imidy obecnéh skupiny Z v odpovídá o vzorce I;

jící nenasy·

R/' substitucí lni dolokarb a z c 1 ob ec uý ch vzorců

Ia. nebo IIIa_? a

I

6,7,12,13-tetrakydro-5,7-dioxo-3,9-di-n-propo xy-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol.

6.7.12.13- tetrahydro-12,13-diethyl-5,7-dioxo-3E-indolo/2,3-a/ryrrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-12,13-dimetkyl-5,7-dioxo- 3K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-3-raethoxy-12-metkyl-5,7d io xo - 5H- i ndo lo/ 2y3 - a/pyr r o lo/ 3,4- o /karba z o 1;

6.7.12.13- tetrahydro-12-metkyl-5,7-dioxo-5Hindolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

6.7.12.13- tetrahydro-3,9-dimethoxy-12-metkyl-5,7- dioxo-3H- indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

6, 12-/3-dimetl ylaninopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-metI.yl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrro lo/3,4-c/karbazolnetho j odid.

7. Indolokarbazolimidy obecného vzorce I, totiž

•-7 ry

- ί >I2-kyanomethyl-6,7,12,15-tetrahydro-13-methy

-8 λ ,

R

Xl₃ „4 /11/, /1/: R¹³ = Η /111/ : R¹³ = CK₃ nebo Z přičemž a/ sloučeniny obecného vzorce III , u nichž R^ a/nebo R^ znamenají nesubstituovaný nebo h-0110- nebo R,N-disubstituovaný 3-amino-2-. ydroxy1-propylový zbytek nebo 4-amino-3-hydroxy-l-butylovv zbvtek, se vyrobí reakcí sloučenin III, u kte*- ’ η Q rých odpovídající zbytky R a/nebo R znamenají eooxvmethylový zbytek nebo 2-epoxymethylový zby_{z r}__ tek, s amoniakem nebo aminy obecného vzorce , ye kterém R a R'znamenají vodík nebo ncuo:-u': st ituovaué no atomech dusíku íi dolu, ve kt rýoh jeden ze zbytků R nebo R“^- jo vodík, se může převést subctitací na sloučeniny obecných vzorců I nebo III disubstituované na atomech dusíku indolu, ve kterých R a R^c' mají ros dí 3 né významy ;

b/ sloučeniny obecných vzorců III se potom převedou, jak je to popsáno u způsobu A, ne. sloučeniny obecných vzorců I ;

c/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III , ve kterých R^x a/nebo R^ je 2-kvanoethvlovv zbvtek,3-kyano-2-propylový zbytek,2-alkoxykarbonylethylový zbytek až se 7 atomy uhlíku nebo 2-karbauoylethylový zbytek, se vyrobí Michaelovo LI cLG-2,·* cí sloučenin obecných vzorců I nebo III, ve kteη __2 rých R^-* a/nebo ru^1- je vodík, katalyzovanou buzeni, na aktivované olefiny obecného vzorce V,

Ar / / V / ,

ÍO ve kteren π vodilo nebo methyl a je kyano

v.15

-O ;e alkoxykarbo· zbytek , nebo R je vodík a nylový zbytek až s 5 atomy uhlíku nebo COREL·,;

/d/ sloučeniny obecných vzorců I nebo III , «» /->

ze kuarých R^x a/nebo R^ je R,R-disubstituovaný

9. /+/ -12-/3-dletkylamino-2-hydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3a/pyrrolo/3,4-c/karbazol?

10,Indolokarbaz-olimidy obecného vzorce I, totiž

11. 12-/2,3-dihydroxy-l-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol.

12. Indolokarbazolimidy obecného vzorce I,totiž /+/-12-/3-dimethylamino-2-hydroxy-l-propyl/6.7.12.13- tetrahydro-l3-metkyl-5,7-dioxo-5H-irdolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol} /+/-12-/3- d i θ t hylani xo - 2-hy č.r oxy-l-pr opyl/6.7.12.13- tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2 , 3-a/pyi^,rolo/3,4-c/karbazol;

12-/5-aminopentyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyxrolo/3,4-c/karbazol.

12-/4-aminobuty3/-6,7,12,

12. Indolokarbazoliaidy obecného vzorce I, to tiž

12-/diisopropylaminopropvl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-niethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

-73a

12-/3-diisopropylaminopropyl/-6,7,12,13-tet r ahy dr o - 5,7 - dio xo - 5 E- i n do lo/ 2,3 -a/pyrrolo/3,4c/karbazol;

12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrakydro-3,9“£f^etkoxy-5,7-dioxo-5K-iňdolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ;

12- /3-aminopropyl/-3-ohlor-6,7,12,13-tetrahydro-9-methoxy-12-sethyl-5,7-dioxo-5E-indolo/23-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-aminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13meth-1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-diisopropylamínoproryl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-13-metlyl-5,7-dioxo-5H-indo lo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbs.zol;

12- /2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9dihydroxy-13-methyl-5,7-dicxo-5K-iidolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-dimethylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro3/9/-hydroxy-9/3/-met;oxy-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3a/pyrrolo/3,4-c/kcrtazol;

-766,7,12,13-tetrahydro-3,9-dihydroxy-5,7-d ioxo5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-dimet;ylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahyaro-3,9-dihydroxy-5,7-dioxo-51-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12- /2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydr oxy-13-methyl-5,7-dic xo-5K-ir.do lo/2,3-a/pyrrolo3,4-c/karbazol;

12- /3-dimethylaniropropy1/-6,7,12,13-tetrahy<’ro-3-met?.oxy-13-netl· yl-5 ,7-díoxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/2-dimcthylaminoe thy1/-6,7,12,13-tetrahydro 13-methyl- 5,7-dioxo-5H-ir.dolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/5-asidopentyl/-6,7,12,l3-tetrahydro-13methyl-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/4-asidobutyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-me thyl-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12- /3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,Sdimethoxy-13-™ethyl-5,7-dioxo- 52- irdolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/azidopropyl/-6,7,12,13-tetrahvdro-13-neihyl -5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/kar ba2ol;

12- /J-/4-r.eihylfenylsu3 fonyloxy/propyl/-6,73.2,13-ieirahydro-13-netkyl-5,7-dioxo-5K-ir:dolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/kaibasol;

12 - / 3 - ky ano p r o p y 1/- β, 7,12,13 -1 e i r s.hy dr o - 3 - ne t ko xy-13 - m e t l:.y 1 - 5,7 - d i o xo - 5 H- i n d o 1 o / 2,3 - a/p yr r o lc/3,4-c/karbazol;

12-/3-kyanopropyl/-6,7,12,13-tetrahyaro-13rcethyl-5,7-dicxO-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

12-/3-kyaro-2-propyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13me t l· y 1- 5,7 - d i o xo - 5 H- in do 1 o / 2,3 - a/pyr r o lo / 3,4- c/karbazol;

12-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3,9-dime t boxy-13-me thyl-5,7-dioxo-5 K-indolo/2,3-a/pyrrolo /3,4-c/karbazol;

12-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-meiho xy-13-metkyl-5,7-dioxo-?R-indolo/2,3-H/pyrrolo/3,4c/karbazol;

12-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol ;

-: 13 /la/: R¹³ = II /lila/ : R^Ij = Cil·. nebo Z

-.13 . 7 '1 n vodík ,

/+/-13-/3-dinethylamino-2-hyciroxy-l-propyl/6.7.12.13- tetrahydro-3-metIioxy-12-nethyl- 5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol} /+/-12- /3-dimetkylanino-2-hydroxy-l-propyl/6.7.12.13- tetrahydro-3-methoxy-13-aethyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pvrrolo/3,4-c/karbasol} /+/-12-/3-diisopropylamíno-2-hydroxy-l-pro pyl/-6,7,12,13-te trahyo-13-nethyl-5,7 -cloxo5H-ir.dolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol| a /+ /-12-/3-pyrrolidino-2-hydroxy-l-propyl/6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5>7-dioxO'-5K-Í2i dolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol.

13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol a

13- /3-isopropylaminopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

13-/3-aisinopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-2iethoxy-12-methyl-6,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-dimet2iylaairopropyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-12-methy1-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/ pyrrolo/3,4-c/karbazol;

13- /2-kyano e thy1/-6,7,12,13-1etrahy dro-2,3dihydroxy-12-metz yl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3—a/— pyrrolo/3,4-c/karbazol;

13-/2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-3-hydroxy-12-methyl-5,7-dicxo-5E-iudolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

13- /3-dimet?ylaminoprcpyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3-dimethoxy-12-metlyl-5 »7-dioxo-5E-irdolσ/23~a/pyrrolo/3,4-c/karbazol; a /+/-12-/3-chlor-2-hydroxy-I-propyl/-6,7,12,13tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5E-indolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol.

13-/2-kyaroet;yl/-6,7,12,14-tetrahydro-2-sethoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5K-indolo/2,3-a/pyrxolo /3,4-c/karbazol;

13-/2-kyanoethy1/-6,7,12,13-tetrahydro-l-cethoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3-a/pyrrolo /3,4-c/karbazol;

13- /2-kyanoethyl/-6,7,12,13-tetrahydro-2,3,9 trimethoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5K-irdolo/2,3-a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

13-tetrahydro-12-me irdolo/2,3-a/pyrro13-/3-kyanopropyl/-c,7,12,13-tetrahydro-3methoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-irdolo/2,3-a/pyrro lo/3,4-c/karbazol;

13-/2->yanoethyl/-6,7,12_;13 dine-t boxy- 12-me thyl- 5,7-dioxo-52 pyrrolo/3,4-c/karbazol;

t e i r a hydro -2,3ir dolo/2,3-a/.13-/2-kyanoethyl/-6,7,12 thyl-5,7-<3ioxo-3-n-propoxy-5H lo/3,4-c/karbazol;

13- /3-direethylaminopropyl/-6,7, 12,13-tetrahydro-3-methoxy-12-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo/2,3 a/pyrrolo/3,4-c/karbazol;

14, Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 2 až 13 , v y z n a 6 u j ící se tím , indolylmaleimidů li, u kmerych ϋ •^eden z v'še uvedených významů a methyl nebo snadno odštčpitelná chránící skupina Z, získají sloučeniny I popřípadě sloučeniny III še se oxidační cyklizací bis1 . „10

15. Léčivo obsahující sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 2 až 13 vedle obvyklých poraocých látek a přísad.

16. Použití indolokarbazolimidů obecného vzorce I pro výrobu léčiv pro léčení a/nebo prevenci rakoviny,virových onemocnění,například infekcí HIV, srdečních a cévních onemoc- @ není, jako například vysokého krevního tlaku, 1 trombos,poruch srdečního rytmu,atherosklerosy, br onc hopulmo n áln í c h or: eno čněn ί, <3 egener at ivní ch onemocnění centrálního nervobého systému ,například Alzheimerovy choroby,zánětlivých onemocnění, například rheumatisr-iu,erthritidy, onemocnění imunitního systému, například alergií, jakož i lupen ky nebo pro použití jako imunosupresivum.