CZ281473B6 - Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281473B6 CZ281473B6 CS912669A CS266991A CZ281473B6 CZ 281473 B6 CZ281473 B6 CZ 281473B6 CS 912669 A CS912669 A CS 912669A CS 266991 A CS266991 A CS 266991A CZ 281473 B6 CZ281473 B6 CZ 281473B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indeno
- dioxo
- dihydro
- isoquinoline
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 2-HYDROXYETHYLAMINO Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- DGSVRLKKYZDLNB-UHFFFAOYSA-N 6h-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C2=O DGSVRLKKYZDLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- NMNDQBZTIMGTSF-UHFFFAOYSA-N 11h-indeno[1,2-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C3CC4=CC=CC=C4C3=CC=C21 NMNDQBZTIMGTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N Nitidine Chemical compound C1=C2C3=[N+](C)C=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- COSQBEPHEWHGJR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 COSQBEPHEWHGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-LJTCTKOTSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-6-tritiopyrimidine-2,4-dione Chemical compound [3H]C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-LJTCTKOTSA-N 0.000 description 2
- CVBPOLXDFLTAGK-UHFFFAOYSA-N 11h-indeno[1,2-c]isoquinoline Chemical class C1=CC=CC2=C3CC4=CC=CC=C4C3=NC=C21 CVBPOLXDFLTAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJIGJODCFOVCIP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethylamino)indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(NCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 DJIGJODCFOVCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQVAVEMPBNJDMV-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC(C)NCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC(C)NCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 AQVAVEMPBNJDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHKSKVKCKMGRDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanol Chemical compound NCCCNCCO GHKSKVKCKMGRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCXUZPNNPYBDQ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-indeno[1,2-c]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=C1NCC1=CC=CC=C21 COCXUZPNNPYBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESNWEMOYNPNCB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCCl)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 RESNWEMOYNPNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCJOFWNTUNYGZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2-hydroxyethylamino)propyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 BYCJOFWNTUNYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENQCYJOLUPRST-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C(O)=[N+]([O-])C2=C1CC1=CC=CC=C12 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O)=[N+]([O-])C2=C1CC1=CC=CC=C12 CENQCYJOLUPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDHCSHJCIRAGE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC=3C(C=CC4=C5C(N=CC34)=C3C=CC=CC3=C5)=C12 Chemical class C1=CC=CC2=CC=3C(C=CC4=C5C(N=CC34)=C3C=CC=CC3=C5)=C12 QCDHCSHJCIRAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000001792 Sarcoma 37 Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037839 Solid Ehrlich Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- XPOJSWHIKCNLEQ-UHFFFAOYSA-N cryptopine Chemical class C1CN(C)CC2=C(OCO3)C3=CC=C2CC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XPOJSWHIKCNLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Protinádorově účinné indenoisochinolinové deriváty se nejvýhodněji připravují kondenzací indeno/1,2-c/isokumarinu, resp.1-methoxy-2- (2-methoxykarbonylfenyl)-1-inden-3-onu s N-(2-hydroxyethyl)alkylendiaminem v prostředí horkého dimethylformamidu. Další metodou přípravy těchto látek je kondenzace 6-(X-chloralkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11H- -indeno/1.2-c/isochinolinů s ethanolaminem v prostředí dimethylformamidu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Nové deriváty jsou využitelné k přípravě antineoplastických léčivých přípravků pro léčení maligních neoplastických onemocnění u savců.ŕ
Description
2-Hydroxyethylaminosubstituované deriváty 5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem.
Oblast techniky
Vynález se týká 2-hydroxyethylaminosubstituovaných derivátů 5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu a jejich solí s farmaceuticky a farmakologicky akceptovatelnými kyselinami, které mají využitelnou antineoplastickou aktivitu a mohou být využity v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými protinádorové účinnými látkami pro léčení vhodných biologických objektů, zejména savčího původu, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Současná literatura referuje o některých indeno[1,2-c]indenoisochinolinových derivátech jako produktech degradace alkaloidu kryptopinu [Perkin W. H.: J. Chem. Soc. 109, 815 (1916); ibid. 115, 713 (1919); Dyke S. F., Brown D. W. : Tetrahedron 24, 1455 (1968)]. 11-H-indenoisochinolin a 5-hydroxy-llH-indeno[1,2-c]isochinolin-N-oxid byly připraveny reakcí llH-indeno[1,2-c]isokumarinu s ethanolickým amoniakem, resp. hydroxylaminem [Chatterjea J. N., Mukherjee H.: J. Indián Chem. Soc. 37, 379 (1960)].
Byla popsána syntéza 5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno-[1,2-c]isochinolinu, připraveného reakcí ll-oxo-llH-indeno-[1,2-c]isokumarinu s ethanolickým amoniakem za zvýšeného tlaku [Wawzonek
S., Stowell J. K., Karli R. E.: J. Org. Chem. 31, 1004 (1966)].
Byla rovněž připravena indenoisochinolinová analoga vysoce toxického nitidinu a fagaroninu [Cushman Μ., Mohan P., Smith E.C.R.: J. Med. Chem. 27, 544 (1984); Cushman Μ., Mohan P.: J.
Med. Chem. 28, 1031 (1985)].
Jmenované indenoisochinolinové sloučeniny nevykazují využitelnou biologickou aktivitu až na indenoisochinolinová analoga fagaroninu a nitidinu s nízkou antineoplastickou účinností.
Podle současných vědomostí sloučeniny, uvedené v tomto patentu, 2-hydroxyethylaminosubstituované deriváty 5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu obecného vzorce I, ve kterém n značí celým číslem 0 až 5 hodnotu počtu uhlíků v aminoalkylové skupině, umístěné na atom dusíku v poloze 6 indenoisochinolinové základní struktury (tj. báze sloučenin obecného vzroce I) a jejich soli s farmaceuticky a farmakologicky akceptovatelnými kyselinami, představují novou a dříve nepopsanou třídu sloučenin, které překvapivě vykazují výraznou antineoplastickou aktivitu in vitro a in vivo, která nebyla dosud popsána. Hlavními přednostmi nových sloučenin je vysoká účinnost po orálním podáni, nízká toxicita a ve srovnáni s interkalačními přípravky (antibiotiky) syntetická dostupnost.
-1CZ 281473 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2-hydroxyethylaminosubstituované deriváty 5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu obecného vzorce I,
N-(CH2)n-NH--OH ve kterém n značí celé číslo 0 až 5, a jejich soli s anorganickými a organickými kyselinami, způsoby jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi. Deriváty mají využitelnou antineoplastickou aktivitu a mohou být využity v monoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky k léčbě vhodných biologických objektů, zejména savčího původu.
K syntéze indeno[1,2-c]isochinolinů typu I lze použít tří způsobů přípravy, z nichž každý má charakter obecného postupu. Jako výchozí látky byly aplikovány:
1. Snadno dostupný ll-oxo-llH-indeno[1,2-c]isokumarin (II) /Pailer Μ., Wórther Η., Meller A.: Mh. Chem. 92, 1037, (1961)/,
2. l-methoxy-2-(2-methoxykarbonylfenyl)-l-inden-3-on (IV) /Pailer Μ., et al.: 1. c./ a
3. 6-(n-chloralkyl)-5,ll-dioxo-5,6-díhydro-llH-indeno[1,2-c]isochinoliny (V).
Indeno /1,2-c/isochinoliny obecného vzorce I, kde n = 0 až 5, lze tedy nejvýhodněji získat kondenzací indeno/1,2-c/isokumarinu vzorce II, nebo l-methoxy-2-(2-methoxykarbonylfenyl)-1-inden-3-onu vzorce IV s N-(2-hydroxyethyl)alkyllendiaminem obecného vzorce III o počtu uhlíků 0 až 5 v alkylovém řetězci v prostředí horkého dimethylformamidu (100-120 ’C). Další obecnou metodou přípravy látek obecného vzorce I je kondenzace 6-(n-chloralkyl )-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]-isochinolinů obecného vzroce V, kde n =0 až 5 s ethanolaminem vzorce VI v prostředí dimethylformamidu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (100-110 °C).
-2CZ 281473 B6
-Cl
-3CZ 281473 B6
Antineoplastická aktivita látek podle vynálezu byla zjišťována hodnocením látek této skupiny v pokusech in vivo na zvířatech s experimentálními nádory, jako je solidní forma Ehrlichova nádoru (STE) a nádor HK (transplantabilní, původně adenokarcinomy mléčné žlázy), Krebsův ascitický nádor (Kr2), ascitický sarkom 37 (Sa37), Németh-Kellepův lymfom (NK), všechny udržované na myších H, iymfosarkom Gardnerův (LsG, udržovaný na myších C3H), myši leukemie P388 a L1210 (udržované na myších DBA2), metastazujíci melanokarcinom B16 (udržovaný na myších C57B16) a Yoshidův ascitický nádor (Y, udržovaný na krysách Wistar), a to metodou podle V. Jelínka [Neoplasma 12, 469 (1965); ibid. 7, 146 (1960)], a rovněž in vitro postupem podle M. Mika et al. [Cancer Res. 39, 4242 (1979), Neoplasma 26, 449 (1979), ibid. 16, 161 (1969)], modifikovnaým podle J. Matterna [Mattern J.: Studies on the Drug Sensitivity of Short Term Cultured Tumour Cell Suespensions v knize Human Tumours in Short Term Culture (red. Dendy, P.P.), str. 301, Academie Press 1976], v pokusech s radioaktivními prekurzory biosyntézy nukleových kyselin a bílkovin. Pro hodnocení doby přežití a výpočet optimální dávky byl použit Coxův proporcionální rizikový model a postup podle Cartera [Carte W. H. et al.: Cancer Res. 42, 2963 (1982)].
Léčením pro účely této přihlášky se rozumí inhibice charakteristických znaků a příznaků onemocnění biologických objektů, nesoucích nádory, zejména inhibice růstu nádoru, inhibice zkrácení doby přežíváni biologického objektu a inhibice zvyšování počtu a inhibice růstu nádorových buněk. Nádorový růst může být pozorován klinicky, nebo v pokusech in vivo, tj. na experimentálních zvířatech, nebo in vitro, např na tkáních a buňkách, připravených z nádorů. Stanovení nádorového růstu může být prováděno vážením nádorové hmoty nebo efektivněji měřením radioaktivity po inkorporaci určitých látek přirozeného původu, jako jsou aminokyseliny (např. valin, leucin, směs přirozených aminokyselin), nukleové báze (např. adenin), nukleosidy (např. thymidin, uridin), nebo jejich analogů (např. jóddeoxyuridin), značených radioaktivními atomy, jako je 14C, 3H atd.
Takový příznivý terapeutický účinek látek podle vynálezu na myší samice kmene H byl prokázán snížením hmotnosti nádoru na zvířatech s ascitickou formou sarkomu 37, adenokarcinomem HK a solidní formou Ehrlichova nádoru, a to při orálním i parenterálním podání látek této chemické skupiny. Bylo prokázáno statisticky významné (p < 0,05), resp. vysoce významné (p < 0,01) snížení průměrné hmotnosti nádorů ve srovnání s neléčenou kontrolou (viz příklady).
Látky podle vynálezu prodlužují rovněž dobu přežiti vhodných biologických objektů, např. myší a krys s nádory S37, HK, STE, LsG a Y, a leukémiemi L1210 a P388, a to zejména při orálním podání; protože tyto použitelné testovací systémy mají letální povahu, protinádorový účinek látek je dokumentován srovnáním přežití léčených zvířat (přežívají déle) s neléčenými zvířaty kontrolními. V těchto typických pokusech (viz příklady) bylo po desíti zvířatech ve skupině a léčené skupiny přežívaly statisticky významné déle než kontrolní skupiny neléčené. Při intravenóznim podání hydrochloridu 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,ll-dioxo-
5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu, typické látky této
-4CZ 281473 B6 chemické skupiny, bylo rovněž prokázáno vysoce významné prodloužení přežiti myší DBA2 s leukémii P388.
Látky a jejich soli jeví in vitro přímou cytotoxicitu vůči buňkám Yoshidova, Ehrlichova a Gardnerova nádoru a také vůči buňkám leukemie L1210 a jej,í linie, vzniklé z recidivy tohoto nádoru po léčbě mitoxantronem. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory biosyntézy DNA, RNA a proteosyntézy nádorových buněk, jak vyplývá z příkladů. Inhibice kteréhokoliv z těchto základních životních pochodů je spojována s protinádorovým působením cytostatik.
Popisované látky mohou být podány vhodným biologickým objektům, zejména savcům, pro využití jejich protinádorových účinků konvenčními způsoby podání, a to samotné nebo s výhodou jako aktivní složka s jakýmkoliv vyhovujícím netoxickým farmaceutickým nosičem, rozpuštěné nebo suspendované, např. ve vodě, fyziologickém roztoku, roztoku methylcelulózy, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu, apod. Zejména je vhodné orální podáni. Podaná dávka závisí na typu nádoru, jehož léčení je požadováno, na typu biologického objektu, který je léčen a jeho hmotnosti, resp. tělesném povrchu, na lokalizaci nádoru, jeho morfologickém typu, na frekvenci podávání apod.; z provedených biologických testů vyplývá, že např. při orálním podáni je vhodná dávka až 400 mg/kg p.o. (1 200 mg/m2). EDg5 j® 225 mg/kg p.o. (675 mg/m2) báze typické látky u myší DBA2 s leukémií L1210. Intravenózní dávky jsou zhruba poloviční, stejné jako pětkrát opakované orální denní dávky. Toxicita látek je nízká, LD5Q u myší lze hledat kolem 700 mg/kg p.o.
Je zřejmé, že využitelné terapeutické účinky lze očekávat v dávkách zcela netoxických pro savčí organismus. Z provedených biologických testů lze odhadnout jednorázovou orální dávku pro člověka na 675 mg/m2, kterou lze očekávat jako tolerovatelnou a účinnou u člověka.
Přehled obrázků na výkrese
Na obr. 1 je znázorněn graf účinnostni křivky (závislost efektu na dávce) pro typickou sloučeninu vzorce I, n = 2 (viz příklad 8) u krys s Yoshidovým nádorem.
Na ose x je vynesena dávka sloučeniny vzorce I, n = 2 v mg/kg. Na ose y je vynesen přirozený logaritmus indexu relativního rizika z Coxova proporcionálního rizikového modelu, vypočtený postupem podle Cartera (viz dřívější citace).
Křivka č. 1 znázorňuje účinnostni křivku po orálním podání látky, křivka č. 2 účinnostni křivku po podání podkožním.
Příklady provedení vynálezu
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a vybrané výsledky jejich biologického studia jsou ilustrovány a blíže objasněny v následujících příkladech provedeni, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání byly stanoveny na Koflerové bloku bez korekce.
-5CZ 281473 B6
Přiklad 1
6-/2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl/-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolin (I; n = 2)
K suspenzi 5 g ,ll-oxo-llH-indeno[1,2-c]isokumarinu (II, t.t. 258 ’C) v 60 ml dimethylformamidu se přidají najednou 3 g N-(2-hydroxyethyl)ethylendiaminu (III, n = 2), a směs se za mícháni vyhřeje na 110 ’C. Po 1 hodině zahřívání se čirý červeně zbarvený roztok ochladí na teplotu místnosti a vyloučený produkt se po 12 hodinách stání odsaje, promyje 60 ml ethanolu a vysuší při 60 ’C. Výtěžek 6 g (89 % teorie), teplota tání produktu 184 ’C. Čištěni uvedeného indenoisochinolinu (I; n = 2) se provede krystalizací ze směsi dimethylformamidu a ethanolu. Látka tvoří oranžové jehličky o teplotě tání 184 ’C.
Příklad 2
6-/3-(2-hydroxyethyl)aminopropyl/-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolin (I; n = 3)
Za stejných podmínek, jak je uvedeno v příkladu 1, byla provedena kondenzace 5,9 g l-methoxy-2-(2-methoxykarbonylfenyl)-1-inden-3-onu (IV. t.t. 116-118 °C) s 2-(3-aminopropylamino)etanolem v prostředí 60 ml dimethylformamidu 110 C teplého.
Po skončení reakce bylo k ještě horkému roztoku přidáno po částech 70 ml dest. vody. Směs byla ochlazena na 3-5 °C, vyloučená cihlové červená krystalická látka byla po 20 hod. stání odsáta, promyta vodou (100 ml) a po vysušeni při 60 °C (teplota táni produktu 151-153 ’C, výtěžek 5,35 g, tj. 80 % teorie) překrystalována z ethanolu. Produkt taje při teplotě 155 ’C.
Příklad 3
6-/2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl/-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolin (I; n = 2)
Směs 1 g 6-(2-chlorethyl)-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (V, n = 2, t.t. 214-215 °C), 1 g suchého
2-aminoethanolu (VI) a 1 g bezvodého uhličitanu draselného v prostředí 30 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na 100-110 C a na uvedené teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Směs se za horka zfiltruje a produkt na filtru se promyje 10 ml ethanolu. Po 12 hod. stání v lednici (5 °C) se vyloučená krystalická látka odsaje, promyje ethanolem a vysuší při 60 °C. Výtěžek 0,7 g (65 % t.), teplota tání produktu 184 C. Látku lze čistit způsobem uvedeným v příkladu 1.
-6CZ 281473 B6
Příklad 4
Hydrochlorid 6-/2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl/-5, ll-dioxo-5,6-dihydro~llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (I; n = 2)
120 ml dest. vody.se zahřeje na teplotu 75-80 C, přidá se 6 g báze látky I (n = 2) a po krátkém promícháni se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 5 minutách mícháni se k suspenzi přidá 300 ml ethanolu, zahřátého na teplotu 50-60 ’C. Po rozpuštění suspenze (mírný reflux 10 minut) se roztok rychle zfiltruje a ponechá krystalovat při teplotě 20 ’C 20 hodin. Výtěžek 6,1 g (91 % t.).
Příklad 5
Ilustrace protinádorové aktivity 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indenoC1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 2) u myší po orálním podání látky
Osmdesát myších samic H, vážících přibližně 20 g, bylo rozděleno do čtyř skupin, jedné kontrolní a tří pokusných skupin po 20 zvířatech. Všem zvířatům byla intraperitoneálné natransplantována smrtelná dávka ascitické tekutiny ze sarkomu Sa37. Pokusné skupiny byly léčeny látkou ve vodné suspenzi. Suspenze obsahovala látku v takovém množství, že dávka 0,6, resp. 0,4 ml a 0,2 ml suspenze p.o. byla ekvivalentní dávce 240, resp. 160 a 80 mg/kg. Pokusná zvířata obdržela tuto dávku jedenkrát, a to den po transplantaci nádoru. Desátý den po transplantaci byla polovina zvířat z každé dávkové skupiny utracena v etherové narkóze, ascity po laparotomii vypuštěny a z rozdílu hmotnosti před a po vypuštění ascitu byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Rovněž byl v ascitické tekutině stanoven objem, připadající na nádorové elementy. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledování doby hynuti. Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla statisticky vysoce významné (t-test, p < 0,001) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru a hmotnosti, připadající na nádorové buňky (tzv. totální ascitokrit), ve srovnání s neléčenou kontrolou. Rovněž průměrná hodnota doby hynutí byla statisticky vysoce významné vyšší (p < 0,01) ve srovnání s neléčenou kontrolou. Výsledky shrnuje následující tabulka:
Protinádorová aktivita 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-llH-indenoÍ1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 2) u myši se sarkomem S37
| Látka | Podání | Dávka (mg/kg) | Hmotnost nádoru % | Přežiti % | Totální ascitokrit % |
| c) | b) | c) | |||
| I | p.o. | 240 | 42 | 119 | 47 |
| (n=2) | c) | c) | |||
| 160 | 59 | 111 | 65 | ||
| c) | c) | ||||
| 80 | 61 | 107 | 64 |
-7CZ 281473 B6
b) p < 0,01
c) p < 0,001
Příklad 6
Ilustrace protinádorové aktivity 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I , n = 2) a 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminopropyl]-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 3)
V analogickém pokusu na zvířatech s nádorem S37 byla látka I (n=2) podána opakované v sedmi dávkách, látka I (n=3) čtyřikrát. Výsledky shrnuje následující tabulka:
Protinádorová aktivita 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 2) a
6-[2-(2-hydroxyethyl)aminopropyl] -5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n=3) u myši se sarkomem S37
| Látka | Podání | Dávka (mg/kg) | Hmotnost nádoru % | Přežiti Totální ascitokrit % % O o | |
| b) | b) | ||||
| I | p.o. | 30 | 32 | 86 | 40 |
| (n=2) | b) | a) | a) | ||
| 20 | 64 | 129 | 73 | ||
| b) | b) | ||||
| 10 | 66 | 129 | 73 | ||
| b) | b) | ||||
| I | p.o. | 30 | 35 | tox | 43 |
| (n=3) | c) | c) | |||
| 20 | 56 | 99 | 62 | ||
| b) | a) | ||||
| 10 | 70 | 119 | 80 |
a) p < 0,05
b) p < 0,01
c) p < 0,001 tox - toxická dávka
Příklad 7
Ilustrace protinádorové aktivity 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl ] -5 , ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n=2) u myší po orálním podání
-8CZ 281473 B6
Šedesát myších samic H, vážících přibližně 20 g, bylo rozděleno do tří skupin, jedné kontrolní a dvou pokusných skupin po 20 zvířatech. Všem zvířatům byla podkožně natransplantována smrtelná dávka nádorového homogenátu z Ehrlichova nádoru. Pokusné skupiny byly léčeny látkou ve vodné suspenzi. Suspenze obsahovala látku v takovém množství, že dávka 0,4, resp. 0,2 mlsuspenze p.o. byla ekvivalentní dávce 400, resp. 200 mg/kg. Pokusná zvířata obdržela tuto dávku jedenkrát, a to pátý den po transplantaci nádoru. Čtrnáctý den po transplantaci byla polovina zvířat z každé dávkové skupiny utracena v etherové narkóze a nádory vypitvány. Vážením byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledováni doby hynutí. Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla statisticky vysoce významně (t-test, p < 0,01) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnáni s neiéčenou kontrolou. Rovněž průměrná hodnota doby hynuti byla statisticky významně vyšší ve srovnání s neiéčenou kontrolou. Výsledky shrnuje následující tabulka:
| Látka | Podání | Dávka (mg/kg) | Hmotnost nádoru % | Přežití % |
| b) | a) | |||
| I | p.o. | 400 | 31 | 152 |
| (n=2) | a) | |||
| 200 | 79 | 111 |
a) p < 0,05 b) p < 0,01 c) p < 0,001
Příklad 8
Ilustrace protinádorové aktivity 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n=2) na krysách při orálním a paranterálnim podání
Sedmdesát krysích samic Wistar o hmotnosti 63,0-64,8 g bylo rozděleno do sedmi skupin, jedné kontrolní a šesti pokusných skupin po 10 zvířatech. Všem zvířatům byla intraperitoneálné natransplantována smrtelná dávka nádorové ascitické tekutiny z Yoshidova nádoru. Pokusné skupiny byly léčeny látkou ve vodné suspenzi. Suspenze obsahovala látku v takovém množství, že dávka 0,6, resp. 0,4 nebo 0,2 ml suspenze byla ekvivalentní dávce 200, 100 a 50 mg/kg p.o., resp. 40, 20 a 10 mg/kg s.c. Pokusná zvířata obdržela tuto dávku pětkrát, a to první až pátý den po transplantaci nádoru. Zvířata byla ponechána pro sledováni doby hynutí. Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla statisticky vysoce významné (t-test, p < 0,01) průměrnou hodnotu doby hynuti vyšší ve srovnáni s neiéčenou kontrolou. Výsledky shrnuje následující tabulka a graf č. 1.
-9CZ 281473 B6
| Látka | Podání (mg/kg) | Dávka | Přežití % |
| b,d) | |||
| i | p.o. | 200 | 219 |
| (n=2) | b,e) | ||
| 100 | 230 | ||
| 50 | 132 | ||
| s.c. | 40 | 86 | |
| a) | |||
| 20 | 139 | ||
| b) | |||
| 10 | 203 |
a) p < 0,05
b) p < 0,01
d) 3 přežívající zvířata při ukončení pokusu utracena
e) 1 přežívající zvíře při ukončení pokusu utraceno
Přiklad 9
Ilustrace protinádorové aktivity 6-[(2-hydroxyethyl)amino]-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno-[1,2-c]isochinolinu (látka I, n=0)
V pokusu na zvířatech s nádorem S37 byla látka I (n=0) podána opakované v osmi dávkách (analogicky jako v přikladu 6). Bylo pozorováno, že léčená zvířata méla statisticky vysoce významné (t-test, p < 0,01) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru a průměrnou hodnotu totálního ascitokritu ve srovnání s neléčenou kontrolou, a to v dávkách 50 mg/kg p.o. (60, resp. 68 %) a 20 mg/kg s.c (68, resp. 71 %).
Příklad 10
Ilustrace protinádorové aktivity 6-[(2-hydroxyethyl)amino]-5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 0)
V pokusu na zvířatech s Ehrlichovým solidním nádorem (viz příklad 7) byla látka I (n = 0) podána jedenkrát v dávce
100 mg/kg p.o. (snížila hodnotu průměrné hmotnosti nádoru na 72 % statisticky vysoce významné), nebo osmkrát pátý den po transplantaci nádoru. V dávce 50 mg/kg p.o. x 8 bylo pozorováno statisticky významné (p < 0,05) snížení hodnoty průměrné hmotnosti nádoru o 13 % a v dávce 25 mg/kg p.o. x 8 zvýšeni průměrné hodnoty doby hynutí na 115 % (p < 0,05) ve srovnáni s neléčenou kontrolní skupinou.
-10CZ 281473 B6
Příklad 11
Cytotoxicita hydrochloridu 6—[2—(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 2) ve srovnání s klinicky užívanými přípravky.
Stupeň ovlivnění rychlosti inkorporace [3H]thymidinu a [14C]uridinu do frakce buněk Yoshidova nádoru, nerozpustné v kyselině trichloroctové, slouží jako míra cytotoxicity. Hodnota IC50 3e koncentrace cytostatika, která snižuje počáteční rychlost inkorporace značky (3H, resp. 14C) na 50 % neovlivněných kontrolních cells. Experimentální výsledky shrnuje následující tabulka:
Účinnost hydrochloridu 6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-indeno[1,2-c]isochinolinu (látka I, n = 2) na buňky Yoshidova nádoru
| Látka | Rel. mol. hmotnost | Prekurzor | IC50 (μπιοί. I’1) |
| I (n=2) | 370,9 | [6~3]thymidin | 5 |
| Hydrochlorid | [uracil-U-14C]uridin | 7 | |
| DOXORUBICIN | 548,0 | [6-3H]thymidin | 16 |
| [uracil-U-14C]uridin | 8 | ||
| MITOXANTRON | 517,4 | [6-3H]thymidin | 25 |
| [uracil-U-14C]uridin | 23 |
Příklad 12
Cytotoxicita látky I (n = 2) in vitro proti buňkám leukemie
L1210 a její linii L1210/MX, rezistentní k mitoxantronu
V analogickém pokusu (viz příklad 11) srovnání stupně ovlivnění počáteční rychlosti inkorporace [U-14C]aminokyselinové smési do frakce buněk, nerozpustné za chladu v kyselině trichloroctové u leukemie L1210 a její linie L1210/MX, rezistentní k mitoxantronu, sloužilo jako míra zkřížené rezistence mezi látkou I (n = 2) a mitoxantronem. Experimentální výsledky shrnuje následující tabulka:
Cytotoxicita látky I (n = 2) in vitro proti buňkám leukemie
L1210 a její linie L1210/MX, rezistentní k mitoxantronu
-11CZ 281473 B6
| Látka | Nádor | Prekurzor | IC50 ( μπιοί. I-1) | |
| I (n=2) | L1210 | [U-14C]aminokyselinová | smés | 78 |
| báze | ||||
| I (n=2) | L1210/MX | [u-14C]aminokyselinová | směs | 119 |
| báze |
Z výsledků je evidentní, že látka má pouze částečnou rezistenci s mitoxantronem. Látka může být klinicky užitečná u nádorů, rezistentních vůči mitoxantronu.
Průmyslová využitelnost
Indenoisochinolinové deriváty, připravené způsobem podle vynálezu, jsou použitelné například k přípravě léčivých přípravků pro léčeni nádorové choroby u savců.
Claims (6)
1. 2-Hydroxyethylaminosubstituované deriváty 5,ll-dioxo-5,6-dihydro-HH-indeno [ 1,2-c ] isochinolinu obecného vzorce I
OH
I ve kterém n značí celé číslo 0-5, a jejich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
2. Způsob výroby 2-hydroxyethylaminosubstituovaných derivátů
5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II
-12CZ 281473 B6 (II) ,
O nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
NH2(CH2)nNH/V OH (III), kde n má význam uvedený v nároku 1, při teplotě 100-120 ’C v prostředí aprotického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu.
3. Způsob výroby 2-hydroxyethylaminosubstituovaných derivátů
5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV (IV) , nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde n má význam uvedený v nároku 1, při teplotě 100-120 “C v prostředí aprotického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu.
4. Způsob výroby 2-hydroxyethylaminosubstituovaných derivátů
5,ll-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce V (V) ,
-13CZ 281473 B6 kde n má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s aminoethanolem vzorce VI
Η2ΝζΛ/ΟΗ (VI) při teplotě 100-110 .°C v prostředí aprotického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu, v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného.
5. Farmaceutický prostředek s antineoplastickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinný 2-hydroxyethylaminosubstituovaný derivát 5,11-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, popřípadě jeho sůl s anorganickou a organickou kyselinou a popřípadě farmakologicky a farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo rozpouštědlo.
6. Použití 2-hydroxyethylaminosubstituovaných derivátů 5,11-dioxo-5,6-dihydro-llH-indeno[1,2-c]isochinolinu obecného vzorce I a jejich soli podle nároku 1 pro přípravu léčivých přípravků s antineoplastickým účinkem.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK2669-91A SK278794B6 (sk) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | 2-hydroxyetylaminosubstituované deriváty 5,11-diox |
| CS912669A CZ281473B6 (cs) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby |
| EP92920015A EP0643699B1 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6-(2-hydroxyethylaminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11h- indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents |
| AT92920015T ATE144499T1 (de) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6-(2-hydroxyethylaminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6- dihydro-11h- indeno(1,2-c>isochinoline und ihre anwendung als krebsmittel |
| HU9400563A HU217551B (hu) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| RU94043792A RU2120939C1 (ru) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| DK92920015.2T DK0643699T3 (da) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6-(2-hydroxyethylaminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno(1,2-c)isoquinoliner og deres anvendelse som antineoplastiske midler |
| CA002116680A CA2116680A1 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6((2-hydroxyethyl)amino alkyl)-5,11-dioxo-5,6- dihydro-11-h-indeno(1,2-c)isoquinoline and their use as antineoplastic agents |
| PCT/CS1992/000026 WO1993005023A1 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6((2-hydroxyethyl)amino alkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-h-indeno(1,2-c)isoquinoline and their use as antineoplastic agents |
| JP5504800A JPH07500581A (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | ６−〔Ｘ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアルキル〕−５，１１−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 |
| DE69214842T DE69214842T2 (de) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6-(2-hydroxyethylaminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11h- indeno[1,2-c]isochinoline und ihre anwendung als krebsmittel |
| PL92302568A PL169572B1 (pl) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | Sposób otrzymywania nowych indeno[1,2-c]izochinolin i ich soli PL |
| AU25835/92A AU663729B2 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-27 | 6((2-hydroxyethyl)aminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H- indeno-(1,2-C)isoquinoline and their use as antineoplastic agents |
| NO940542A NO180194C (no) | 1991-08-29 | 1994-02-17 | 6-£X-(2-hydroksyetyl)aminoalkyl|-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno£1,2-c|isokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner |
| FI940895A FI107256B (fi) | 1991-08-29 | 1994-02-25 | Menetelmä kasvainten vastaisten 6-(2-hydroksietyyliamino) tai 6-[(2-hydroksietyyli)aminoalkyyli] -5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno(1,2-c)isokinoliinien valmistamiseksi |
| US08/533,859 US5597831A (en) | 1991-08-29 | 1995-09-26 | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS912669A CZ281473B6 (cs) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ266991A3 CZ266991A3 (en) | 1993-03-17 |
| CZ281473B6 true CZ281473B6 (cs) | 1996-10-16 |
Family
ID=5364459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912669A CZ281473B6 (cs) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643699B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07500581A (cs) |
| AT (1) | ATE144499T1 (cs) |
| AU (1) | AU663729B2 (cs) |
| CA (1) | CA2116680A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281473B6 (cs) |
| DE (1) | DE69214842T2 (cs) |
| DK (1) | DK0643699T3 (cs) |
| FI (1) | FI107256B (cs) |
| HU (1) | HU217551B (cs) |
| NO (1) | NO180194C (cs) |
| PL (1) | PL169572B1 (cs) |
| RU (1) | RU2120939C1 (cs) |
| SK (1) | SK278794B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993005023A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
| DE69940523D1 (de) * | 1998-10-14 | 2009-04-16 | Purdue Research Foundation | Neue indenoisoquinoline als antineoplastische mittel |
| US20030096833A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-05-22 | Jagtap Prakash G. | Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
| EP1603567A4 (en) * | 2003-02-28 | 2006-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp | TETRACYCLIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND METHOD OF USE THEREOF |
| MXPA06009701A (es) | 2004-02-26 | 2007-03-26 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Derivados de isoquinolina y metodos de uso de los mismos. |
| CA2598647A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Tetracyclic amino and carboxamido compounds and methods of use thereof |
| CN101316592A (zh) | 2005-08-24 | 2008-12-03 | 伊诺泰克制药公司 | 茚并异喹啉酮类似物及其用法 |
| KR20090115879A (ko) | 2007-02-28 | 2009-11-09 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법 |
| CN102250000A (zh) * | 2010-05-17 | 2011-11-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
| TWI642658B (zh) * | 2017-11-01 | 2018-12-01 | 國立臺灣師範大學 | 茚並異喹啉衍生物的製備方法 |
-
1991
- 1991-08-29 CZ CS912669A patent/CZ281473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 SK SK2669-91A patent/SK278794B6/sk unknown
-
1992
- 1992-08-27 DE DE69214842T patent/DE69214842T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-27 DK DK92920015.2T patent/DK0643699T3/da active
- 1992-08-27 HU HU9400563A patent/HU217551B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-27 JP JP5504800A patent/JPH07500581A/ja active Pending
- 1992-08-27 AT AT92920015T patent/ATE144499T1/de active
- 1992-08-27 AU AU25835/92A patent/AU663729B2/en not_active Ceased
- 1992-08-27 PL PL92302568A patent/PL169572B1/pl unknown
- 1992-08-27 RU RU94043792A patent/RU2120939C1/ru active
- 1992-08-27 EP EP92920015A patent/EP0643699B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-27 CA CA002116680A patent/CA2116680A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-27 WO PCT/CS1992/000026 patent/WO1993005023A1/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-02-17 NO NO940542A patent/NO180194C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-25 FI FI940895A patent/FI107256B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI940895A7 (fi) | 1994-02-25 |
| SK266991A3 (en) | 1998-03-04 |
| FI940895A0 (fi) | 1994-02-25 |
| DK0643699T3 (da) | 1997-04-28 |
| CA2116680A1 (en) | 1993-03-18 |
| ATE144499T1 (de) | 1996-11-15 |
| DE69214842T2 (de) | 1997-02-27 |
| AU2583592A (en) | 1993-04-05 |
| EP0643699B1 (en) | 1996-10-23 |
| NO940542D0 (no) | 1994-02-17 |
| WO1993005023A1 (en) | 1993-03-18 |
| RU2120939C1 (ru) | 1998-10-27 |
| CZ266991A3 (en) | 1993-03-17 |
| NO180194B (no) | 1996-11-25 |
| HUT70396A (en) | 1995-10-30 |
| SK278794B6 (sk) | 1998-03-04 |
| HU217551B (hu) | 2000-02-28 |
| DE69214842D1 (de) | 1996-11-28 |
| HU9400563D0 (en) | 1994-05-30 |
| PL169572B1 (pl) | 1996-08-30 |
| FI107256B (fi) | 2001-06-29 |
| EP0643699A1 (en) | 1995-03-22 |
| AU663729B2 (en) | 1995-10-19 |
| JPH07500581A (ja) | 1995-01-19 |
| NO940542L (no) | 1994-02-17 |
| NO180194C (no) | 1997-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
| JP6289361B2 (ja) | ５−アザシチジンの合成 | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CZ281473B6 (cs) | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby | |
| JPH04505932A (ja) | 三つの新規非ポリグルタマートのデアザアミノプテリンと合成方法 | |
| FI103575B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 6,9-bis(amino)bentso(g)isokinol iini-5,10-dionien valmistamiseksi | |
| CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| KR20070008670A (ko) | 헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로서 포함하는항악성종양제 | |
| CZ390992A3 (en) | Pyrimidine derivatives, process of their preparation and use as substances for increase of anti-tumor activity | |
| RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
| EP0332190A2 (en) | Condensed quinoline system compound, condensed acridine system compound, process for preparing the same, and carcinostatic composition containing the same | |
| EP1778647A1 (en) | New derivatives of 4, 5, 6, 7-tetrabromobenzimidazole and method of their preparation | |
| EP3662751A1 (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline derivatives for inhibition of b-glucuronidase | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| CZ288366B6 (en) | 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation | |
| WO1984004746A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP0186454B1 (en) | 6-purinyl n-(2-chloroethyl) carbamate and thiocarbamate, a process for their preparation and use thereof | |
| WO2016127949A1 (zh) | 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物 | |
| NZ522189A (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| CN121135649A (zh) | 一类双螺环化合物的制备和医药用途 | |
| CN119874605A (zh) | 苯甲酰基哌啶基哌啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| CZ286654B6 (cs) | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| KR20000010992A (ko) | 디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스제제로서의 이들의 용도 | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| PL206855B1 (pl) | Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020829 |