[go: up one dir, main page]

CZ286753B6 - Derivative of piperidine-4-carboxylic acid, pharmaceutical preparation containing thereof, process of its preparation and use - Google Patents

Derivative of piperidine-4-carboxylic acid, pharmaceutical preparation containing thereof, process of its preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ286753B6
CZ286753B6 CZ19962032A CZ203296A CZ286753B6 CZ 286753 B6 CZ286753 B6 CZ 286753B6 CZ 19962032 A CZ19962032 A CZ 19962032A CZ 203296 A CZ203296 A CZ 203296A CZ 286753 B6 CZ286753 B6 CZ 286753B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
piperidine
carboxylic acid
acid derivative
general formula
Prior art date
Application number
CZ19962032A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ203296A3 (en
Inventor
Anna-Lena Ask
Lars-Inge Olsson
Rune Sandberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ203296A3 publication Critical patent/CZ203296A3/cs
Publication of CZ286753B6 publication Critical patent/CZ286753B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové, farmaceutický prostředek sjeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití
Oblast techniky
Předložený vynález je veden na nové sloučeniny, mající jak lokálně anestetické tak analgetické účinky, způsob jejich přípravy a jejich použití při výrobě farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Pethidin je často používaným analgetikem, ale jeho lokální anestetický účinek je slabý. Anesteticko/analgetický účinek pethidinu po spinálním podání je často nedostatečný z obou hledisek. Místo něj se používají kombinace bupivacainu a fentanylu nebo morfinu. Opiátová analgetika mají značné nevýhody, např. vývin tolerance, návykovost, riziko respirační deprese. Existuje zde tedy potřeba činidel, poskytujících lokální anestezii při zachování analgetického účinku, mající menší vedlejší účinky než v současné době používané kombinace. Taková činidla by měla být použita po spinálních nebo epidurálních injekcích jako lokální anestetika intraoperativně. Potom by tyto sloučeniny mohly zmírňovat pooperační bolesti.
Hardy D. G. a spol., popisují vJ. Med. Chem. 8, str. 847-851 (1965) vztah mezi strukturou a aktivitou u některých analogů pethidinu, které jsou popisovány jako mající analgetickou aktivitu. Švédský patent 96980 popisuje kyselinu methyl—4-fenyl-piperidin-4-karboxylovou a její dva amidy, ale neuvádí žádný specifický farmaceutický účinek, pouze to, že sloučeniny mohou být použity při výrobě nových léčiv.
Ve WO SE90/00818 jsou popsány určité substituované 4-fenyl-piperidin-4-karboxamidy jako mající jak lokálně anestetické tak analgetické účinky.
Podstata vynálezu
Nové deriváty kyseliny piperidin-4-karboxylové podle předloženého vynálezu jsou definovány obecným vzorcem A (A)
kde
Z je skupina vzorce
-1 CZ 286753 B6
OR3
I
-JCH2)m-CH nebo karbonylová skupina, a kde
a) R] je vodík nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a
R2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
b) Ri a R2 spolu tvoří řetězec -(CH2)n- kde n je 3, 4 nebo 5, nebo -(CH2)2O(CH2)2-;
m je 0 nebo 1;
p je 1 nebo 2;
R3 je vodík nebo -COCH3; a
R4 je vodík, -CH3, -OH nebo -OCH3, s tou podmínkou, že je-li Z karbonylová skupina, je
P2, popřípadě jde o farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, přičemž uvedený derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A může být ve formě jednotlivého izomeru.
R4 může být přítomen v poloze 2, 3 nebo 4.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, kde R4 (v benzenovém kruhu, který je napojen ke skupině Z) je v poloze 2 a kde
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2 a Ri a R2 jsou stejné a znamenají ethylovou skupinu; nebo
Rt je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2, R] je methylová skupina a R2 je ethylová skupina; nebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2 a kde Rt a R2 spolu tvoří řetězec -(CHJ-; nebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2, R| je methylová skupina a R2 je isopropylová skupina; nebo
R4 je methoxyskupina, m je 0, R3 je vodík, p je 2, Ri je methylová skupina a R2 je ethylová skupina; nebo
Rt je methylová skupina, m je 0, R3 je vodík, p je 2, Ri je methylová skupina a R2 je ethylová skupina; nebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 1 a Rj a R2 jsou stejné a znamenají ethylovou skupinu.
-2CZ 286753 B6
Preferované soli podle vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště výhodný je hydrochlorid.
Dalšími příklady solí, které mohou být použity, jsou citrát, methansulfonát a maleát.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodnější pro použití při ošetření bolesti, protože jsou méně toxické a účinnější jako lokální anestetika a analgetika. Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky přijatelné soli nejen poskytují neočekávaně dobrý účinek jako spinální a epidurální anestetika, ale mají také další analgetický účinek, který působí dlouhou dobu potom co odezněl anestetický účinek. Není tak nutná žádná kombinace aktivních sloučenin a rizika spojená s těmito kombinacemi jsou vyloučena. Sloučeniny také poskytují neočekávaně vynikající účinek ve srovnání se známými sloučeninami, majícími tento typ kombinace účinků.
Nejpreferovanější sloučeniny podle předloženého vynálezu, v současnosti známé, jsou sloučeniny podle příkladu 13 a příkladu 6A, tj. sloučeniny vzorce XIII a sloučeniny vzorce VI, kde
Rije H, R] a R2jsou oba-C2H5;
R4 je H, R[ je —CH3 a R2 je —C2H3;
R4 je H a Ri + R2 je _(CH2)4;
R4 je 2—OCH3, Ri je —CH3 a R2 je —C7H5;
Rt je 2—CH3, Ri je —CH3 a R2 je —C2H3.
Příprava
Pro přípravu substituovaných piperidin-4-karboxamidů vzorce A podle vynálezu by sloučeniny mohly být rozděleny do šesti skupin, které se připraví podle schémat 1 až 5.
První skupina, aromaticky nesubstituované l-(3-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4—fenyl-piperidin—4-karboxamidy vzorce V a druhá skupina l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxamidy vzorce VI se připraví podle následujícího reakčního schéma:
-3CZ 286753 B6
Schéma 1
I
KOH______
H2O,C2H5OH (CH3CO)2O
1)(000¾
2)HN /Ri \r2
-4CZ 286753 B6
Schéma 1 - pokračování
kde Rj a R2 mají výše definovaný význam.
Aminoketon vzorce I byl připraven Mannichovou reakcí 4-fenyl-piperidin—4-karbonitrilu s formaldehydem a acetofenonem. Karbonylová skupina sloučeniny vzorce I byla redukována borohydridem sodným za získání sekundárního alkoholu vzorce II. Hydrolýza kyanoskupiny za 10 alkalických podmínek poskytla aminokyselinu vzorce III. Hydroxylová skupina byla acetylována a karboxylová kyselina vzorce IV byla převedena na vhodný amid vzorce V přes chlorid kyseliny. Selektivní alkalická hydrolýza esterové skupiny sloučenin vzorce V poskytne odpovídající sekundární alkoholy vzorce VI.
Enantiomemě čisté formy sloučeniny vzorce VI, kde R] je -CH3 a R2 je -C2H5 nebo jsou Ri a R2 stejné a jsou -C2H5, byly připraveny podle následujícího reakčního schéma:
-5CZ 286753 B6
Schéma 2
X
-6CZ 286753 B6
Schéma 2 - pokračování
4-Fenyl-piperidin-4-karbonitril byl benzylátován za získání aminonitrilu vzorce VII, který byl 5 hydrolyzován za alkalických podmínek na aminokyselinu vzorce VIII. Kyselina byla převedena na vhodný amid vzorce IX přes chlorid kyseliny. Hydrogenolýza benzylaminu za přítomnosti palladiového katalyzátoru poskytne sekundární aminy vzorce X, které byly alkylovány buď (R)nebo (S)-3-chlor-l-fenyl-l-propanolem za získání dvou enantiomemích párů vzorce VI, kde Ri je -CH3 a R2 je -C2H5 nebo kde jsou R, a R2 stejné a znamenají -C2H5.
Aromaticky substituované piperidin-4-karboxamidy, kde R] je -CH3, R2 je -C2H5 a R4 je -CH3, -OH nebo -OCH3 tvoří spolu se sloučeninou vzorce XI, kde R3 a R2 jsou stejné a jsou -C2H5 a R4 je vodík, třetí (ketony XI) a čtvrtou (alkoholy VI) skupinou nových sloučenin. Tyto byly připraveny podle následujícího reakčního schéma:
Schéma 3
VI
Mannichova reakce mezi sekundárním aminem vzorce X, kde R] je -CH3 a R2 je -C2Hj nebo jsou R, a R2 stejné a znamenají -C2H5, formaldehydem a vhodným benzofenonem, kde R4 je vodík, -CH3 nebo -OCH3, poskytne ketony vzorce XI. Karbonylová skupina aromaticky substituovaných ketonů vzorce XI (R4 je -CH3, -OCH3 nebo -OH) byla redukována borohydridem sodným za získání alkoholu vzorce VI. Sloučenina vzorce XI, kde R4 je 2hydroxy, byla připravena z odpovídající methoxysloučeniny demethylací bromidem boritým.
Diethylamid kyseliny l-(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové vzorce XIII, pátý typ nových sloučenin, byl připraven podle následujícího reakčního schéma:
Schéma 4
XII
Sekundární amin vzorce X, kde Rt a R2 jsou stejné a jsou -C2H5 byl alkylován fenacylbromidem za získání ketonu vzorce XI, který byl redukován borohydridem sodným na sekundární alkohol vzorce XIII.
Šestá skupina sloučenin, l-(2-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxamidy vzorce XVIII byla připravena podle následujícího reakčního schéma:
-8CZ 286753 B6
1) (C0CI)2 — - i
2>H~
Ha (CH3CO)2O
-9CZ 286753 B6
Schéma 5 - pokračování
XVIII kde Rj a R2 mají výše definovaný význam.
4-Fenyl-piperidin-4-karbonitril byl alkylován (2,3-epoxypropyl)benzenem za poskytnutí sekundárního alkoholu vzorce XIV. Sloučeniny vzorců XV, XVI, XVII a XVIII byly připraveny jak je popsáno pro sloučeniny vzorce III, IV, V a VI.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady (arabské číslice) popisují podrobně přípravu sloučenin (označených stejnými římskými číslicemi) podle vynálezu.
Příklad 1
Příprava l-(3-oxo-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin—4-karbonitrilu (sloučenina I)
Směs hydrochloridu 4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (41,6 g, 187 mmol), formaldehydu (8,4 g, 280 mmol), acetofenonu (33,6 g, 280 mmol) a 37% kyseliny chlorovodíkové (2 ml) v ethanolu (500 ml) se 48 hodin refluxuje. Po ochlazení se vysrážený materiál oddělí filtrací, získá se 40,0 g hydrochloridu s t.t. 207 až 210 °C.
-10CZ 286753 B6
Příklad 2
Příprava l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (sloučenina II)
Keton I (48,2 g, 136 mmol) a borohydrid sodný (20,0 g, 526 mmol) suspendovaný v methanolu (500 ml) se zahřívá na 50 °C 15 h. Rozpouštědlo se odpaří a pomalu se přidá 2N kyselina chlorovodíková (150 ml). Roztok se pak alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje se třemi podíly chloroformu (3x100 ml). Spojené extrakty se suší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek 41,0 g, s t.t. 109 až 112 °C.
Příklad 3
Příprava kyseliny l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové (sloučenina III)
Roztok nitrilu II (20,3 g, 63 mmol) a hydroxidu draselného (17,5 g, 313 mmol) v ethanolu (50 ml) a vodě (80 ml) se zahřívá v autoklávu na 140 °C 6 h. Po ochlazení se roztok odpaří na jednu třetinu svého původního objemu a pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH2. Sraženina se oddělí filtrací. Výtěžek 22,0 g hydrochloridu s t.t. 280 °C.
Příklad 4
Příprava kyseliny l-(3-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové (sloučenina IV)
Směs sloučeniny III (11,3 g, 30 mmol), anhydridu kyseliny octové (200 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (0,3 g) se zahřívá na 50 °C 15 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se pečlivě suší při 80 °C ve vakuové komoře a pak se rekrystaluje zdioxanu. Výtěžek 10,2 g hydrochloridu st.t. 189 až 193 °C.
Příklad 5
Příprava l-(3-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxamidu (sloučenina V)
Oxalylchlorid (6 ml) se přikape za míchání k suspenzi kyseliny piperidinkarboxylové IV (5,0 g, 12 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se míchá při 50 °C po 2 h. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se několik ml toluenu a opět se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a roztok se přikape za míchání k roztoku vhodného aminu (36 mmol) v dichlormethanu (20 ml), chlazenému ledovou vodou. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vytřepe mezi zředěný hydroxid sodný (20 ml) a dichlormethan (3 x 20 ml). Organický extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a odpaří se dosucha. Hydrochloridy se připraví přídavkem chlorovodíku v diethyletheru k etherovým roztokům aminů. Sloučeniny byly rekrystalovány ze vhodného rozpouštědla (tabulka 1).
-11CZ 286753 B6
Příklad 6A
Příprava l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxamidů (sloučeniny VI)
Suspenze esteru V (12 mmol) ve 2N hydroxidu sodném (60 ml) a ethanolu (40 ml) se zahřívá na 70 °C 3 h. Roztok se odpaří na polovinu svého původního objemu a pak se extrahuje třemi podíly diethyletheru (3x50 ml). Etherový extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a hydrochlorid se připraví jak je popsáno v příkladu. Sloučeniny byly čištěny rekrystalizací z uvedeného rozpouštědla (tabulka 1).
Příklad 7
Příprava 1 -benzyl-4—fenylpiperidin-4—karbonitri lu (sloučenina VII)
Směs 4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (41,4 g, 223 mmol), benzylbromidu (41,9 g, 245 mmol) a uhličitanu sodného (29,7 g, 281 mmol) v 1-butanolu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti 12 h. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se IN hydroxid sodný (100 ml). Vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se suší nad uhličitanem draselným, filtrují a odpaří se dosucha. Výtěžek 59,0 g s t.t. 76 až 79 °C.
Příklad 8
Příprava l-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (sloučenina VIII)
Nitril VII (20,0 g, 73 mmol) se hydrolyzuje v autoklávu jak je popsáno v příkladu 3. Reakční směs se odpaří na třetinu svého původního objemu a neutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený materiál se oddělí filtrací a získá se 18,6 g aminokyseliny s t.t. 288 až 290 °C.
Příklad 9
Příprava l-benzyl-4-fenylpiperidin—4-karboxamidů (sloučenina IX)
Karboxylová kyselina VIII byla převedena na vhodný amid jak je popsáno pro sloučeniny V. Amid, kde R] je -CH3 a R2 je -C2H3 se izoluje jako volná báze, rekrystaluje se z ethylacetátu a získá se 62% výtěžek st.t. 108 až 112°C. Byl izolován amid, kde R] a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5, jako hydrochlorid a rekrystalován ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu, výtěžek 56 % s t.t. 204 až 206 °C.
Příklad 10
Příprava 4-fenyl-piperidin-4-karboxamidu (sloučeniny X)
Roztok vhodného terciárního aminu IX (13 mmol, získaného z hydrochloridu obvyklou cestou (200 ml) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku za přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí (100 mg) až do spotřeby vypočteného množství uhlíku. Katalyzátor se odstraní filtrací
-12CZ 286753 B6 a rozpouštědlo se odpaří. Hydrochloridy byly připraveny jak je popsáno v příkladu 5 a rekrystalizovány z acetonitrilu. Amid s Ri = -CH3 a R2 = -C2H5 byl získán v 94% výtěžku s t.t. 214 až 217 °C, a amid, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 ve výtěžku 91 % s t.t. 238 až 240 °C.
Příklad 6B
Příprava opticky aktivního l-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxamidů (sloučeniny VI, kde R] = -CH3 a R2 = -C2H5 nebo R; a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5).
Směs vhodného aminu X (4,0 mmol, získaného z hydrochloridu obvyklým způsobem), (R)-3chlor-l-fenyl-l-propanolu (0,70 g, 4,12 mmol; připraven podle Browna H. C. a spol. v J. Org. Chem. 53, str. 2916-2920 (1988)) nebo (S)-enantiomeru (komerční), uhličitan draselný (0,46 g,
4,3 mmol) a jodidu draselného (50 mg) v 1-butanolu (20 ml) se refluxuje 30 h. Rozpouštědlo se 15 odpaří a přidá se 0,5N hydroxid sodný (10 ml). Vodná fáze se extrahuje třikrát diethyletherem (3x20 ml). Spojené extrakty se suší nad uhličitanem draselným a filtrují. Hydrochlorid se vysráží jak je popsáno v příkladu 5. Soli se rekrystalují z uvedeného rozpouštědla (tabulka 1). Optická otáčivost /[a20 D], (c=mg/ml)/ získaná v ethanolu, je následující:
Ri r2 (R}-VI (S)-VI
ch3 c2h5 +22,2° (10,0) -23,4° (10,0)
c2h5 c2h5 +20,4° (2,8) -21,8° (2,8)
Tabulka 1
Hydrochloridy sloučenin V a VI
Ri r2 t.t. V (°C) t.t. VI (°C)
(xx rozpouštědlo) (xx rozpouštědlo)
výtěžek % výtěžek %
H c3h7 158-160, (b), 60 185-190, (a), 75
ch3 ch3 197-198, (b), 69 192-194, (a), 51
ch3 c2h5 208-210, (b), 45 /racem./:149, (a), 45
ch3 c2h5 - (R): 178-181, (a), 58
ch3 c2h5 - (S): 179-181, (a), 53
c2h5 c2h5 218-220, (b), 96 /racem./:135-138, (b), 80
c2h5 c2h5 - (R): 169-170, (b), 60
c2h5 c2h5 - (S): 165-167, (b), 55
ch3 CH(CH3)2 195-197, (b), 60 143-147, (b), 45
c2h5 CH(CH3)2 198-204, (b), 50 168-171, (a), 45
C(CH3)2 CH(CH3)2 217-219, (b), 45 148-152, (b), 21
-(CH2)3- 175-182, (b), 73 214-215, (b), 75
-(CH2)4- 197-201, (b), 45 232-235, (a), 46
-(CH2)5- 190-191, (b), 31 188-190, (b), 74
-(CH2)2O(CH2)2- 221-222, (b), 32 210-212, (a), 67
Rekrystalizační rozpouštědlo:
(a) = acetonitril (b) = ethylacetát
-13CZ 286753 B6
Tabulka 1 - 2. část
Očíslování hydrochloridu sloučenin V a VI v tabulce 3
R. r2 Číslo v tabulce 3 Číslo v tabulce 3
H c3h7 1 2
ch3 ch3 3 4
ch3 C2H5 5 6
ch3 c2H5 — 7
ch3 c2h5 — 8
c2h5 c2h5 9 10
c2h5 c2h5 — 11
c2h5 c2h5 — 12
ch3 CH(CH3)2 13 14
c2h5 CH(CH3)2 15 16
C(CH3)2 CH(CH3), 17 18
4CH2)3- 19 20
-<CH2)4- 21 22
_(CH2)5- 23 24
4CH2)2O(CH2)2- 25 26
Příklad 1 IA
Příprava l-(3-oxo-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4—karboxamidů (sloučeniny XI)
Provede se Mannichova reakce jak je popsáno v příkladu 1 mezi aminem X s R] = -CH3 a R2 = -C2H5 nebo kde Rj a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5. formaldehydem a vhodným acetofenonem kde R4 je vodík, 2-OCH3, 3-OCH3, 4-OCH3, nebo 2-CH3 a poskytne odpovídající ketony XI. Sloučenina XI, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 a R4 je vodík, se rekrystalizuje z acetonitrilu. Výtěžek 70 % s t.t. 189 až 192 °C. Aromaticky substituované ketony XI se rekrystalizují z uvedeného rozpouštědla a mají t.t. uvedené v tabulce 2.
Příklad 11B
Příprava ethyl-methyl-amidu kyseliny l-[3-(2-hydroxy-fenyl)-3-oxo-propyl]-4-fenylpiperidin-4-karboxylové (sloučenina XI, kde Ri je CH3, R2 je -C2H5 a R4 je 2-OH)
K. roztoku sloučeniny XI, kde R4 je 2-OCH3 (1,3 g, 2,9 mmol) v dichlormethanu (25 ml) ochlazenému v lázni led-voda se přidá 0,5M bromid boritý (15 ml, 7,5 mmol) v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. Dichlormethanový roztok se třepe se zředěným amoniakem a organická fáze se oddělí a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbylá báze se převede na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 5 (tabulka 2). Výtěžek 1,0 g.
-14CZ 286753 B6
Příklad 6C
Příprava aromaticky substituovaných ethyl-methyl-amidů kyseliny l-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové (sloučeniny VI)
Keton, kde R4 je 2-OCH3, 3-OCH3, 4-OCH3, 2-CH3 nebo 2-OH (1 mol) a borohydrid sodný (6 mmol) se suspendují v tetrahydrofuranu a míchají se při teplotě místnosti 48 g. Produkt se izoluje jak je popsáno v příkladu 2 a hydrochlorid se připraví jak je popsáno v příkladu 5. Rekrystalizační rozpouštědla a t.t. jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Hydrochloridy aromaticky substituovaných ethylmethylamidů kyseliny l-(3-hydroxy-3fenylpropyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové XI a VI
R4 t.t. XI (°C) (xx rozpouštědlo) výtěžek % t.t. VI (°C) (xx rozpouštědlo) výtěžek %
2-OCH3 208-210, (a), 54 176-180, (a), 75
3-OCH3 205-207, (a), 50 124-127, (b), 75
4-OCH3 208-209, (a), 36 -
2-CH3 198-200, (a), 50 185-189, (b), 60
2-OH 185-187, (a), 79 206-210, (a), 50
Rekrystalizační rozpouštědla:
(a) = acetonitril (b) = ethylacetát
Tabulka 2 - pokračování
Očíslování hydrochloridů aromaticky substituovaných ethylmethylamidů kyseliny l-(3hydroxy-3-fenylpropyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylové XI a VI v tabulce 3
R* Číslo v tabulce 3 Číslo v tabulce 3
2-OCH3 27 28
3-OCH3 29 30
4-OCH3 31 —
2-CH3 32 33
2-OH 34 35
Sloučenina vzorce Číslo v tabulce 3
(XVIII) Ri, R2 = Et, Et 36
(XVIII) R,, R2 = Me, Et 37
-15CZ 286753 B6
Příklad 12
Příprava diethylamidu kyseliny l-(2-oxo-2-fenyl-ethyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové (sloučenina XII)
Směs sekundárního aminu X, kde Rj a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 (1,0 g, 3,8 mmol), fenacylbromidu (0,81 g, 4,1 mmol) a uhličitanu sodného (1,0 g, 9,4 mmol) v 1-butanolu se míchá při teplotě místnosti 5 dnů. Produkt se izoluje jak je popsáno v příkladu 5. Rekrystalizací ze směsi acetonitrilu a dioxanu se získá 0,8 g s t.t. 209 až 212 °C.
Příklad 13
Příprava diethylamidu kyseliny l-(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové (sloučenina XIII)
Směs ketonu XII (0,5 g, 1,2 mmol, převeden na volný amin obvyklým způsobem) a borohydridu sodného (0,3 g, 7,9 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti 4 dny Produkt se izoluje jako v příkladu 2. Hydrochlorid se vysráží jak je popsáno v příkladu 5 a produkt se rekrystaluje dvakrát ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu. Výtěžek 0,2 g s t.t. 203 až 205 °C.
Příklad 14
Příprava l-(2-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karbonitrilu (sloučenina XIV)
Směs 4-fenyl-piperidin-4-karbonitrilu (6,3 g, 34 mmol) a (2,3-epoxypropyl)benzenu (5,0 g, 37 mmol) v dioxanu se refluxuje sedm dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vytřepe mezi zředěný hydroxid sodný a diethylether. Etherový extrakt se suší nad síranem draselným, filtruje a produkt se převede na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 5. Rekrystalizací ze směsi ethanolu a acetonitrilu se získá 10,0 g s t.t. 246 až 249 °C.
Příklad 15
Příprava kyseliny l-(2-hydroxy-3-fenyI-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxylové (sloučenina XV)
Nitril XIV (10,0 g, 28,1 mmol) se hydrolyzuje v autoklávu jak je popsáno v příkladu 8. Výtěžek 9,5 g aminokyseliny s t.t. 288 až 290 °C.
Příklad 16
Příprava kyseliny l-(2-hydroxy-2-acetoxy-propyl)-4—fenyl-piperidin-4-karboxylové (sloučenina XVI)
Sekundární alkohol XV (2,0 g, 5,9 mmol) se acetyluje jak popsáno v příkladu 4. Rekrystalizací z dioxanu se získají 2,0 g aminokyseliny s t.t. 179 až 182 °C.
-16CZ 286753 B6
Příklad 17
Příprava l-(2-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxamidu (sloučenina XVII)
Karboxylová kyselina XVI se převede na vhodné amidy jak je popsáno pro sloučeniny V. Hydrochloridy se rekrystalizují z ethylacetátu. Byl získán amid, kde R] je -CH3 a R2 je -C2H5 v 83% výtěžku s t.t. 185 až 187 °C a amid, kde R] a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 v 75% výtěžku s t.t. 164 až 167 °C.
Příklad 18
Příprava l-(2-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboxamidů (sloučeniny XVIII)
Estery XVII se hydrolyzují jak je popsáno v příkladu 6A. Hydrochloridy se rekrystalizují ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu. Sloučenina XVIII, kde Ri je -CH3 a R2 je -C2H5 v 60% výtěžku s t.t. 171 až 175 °C a amid, kde Ri a R2 jsou stejné a znamenají -C2H5 v 55% výtěžku s t.t. 166 až 169 °C.
Farmaceutické přípravky
Pro přípravu farmaceutických přípravků se rozpustí jedna z nových sloučenin v kapalném ředidle, které je vhodné pro injekci, např. fyziologickém solném roztoku. Přípravky jsou vodné roztoky, které obsahují mezi 0,1 až 100 mg/ml, výhodně 3 až 20 mg/ml účinné sloučeniny, počítáno jako hydrochloridová sůl.
Biologické studie
Spinální anestezie
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na spinální anestezii na myších. V každé skupině bylo šest myší. Jako srovnávací sloučenina byl použit pethidin.
Byla měřena průměrná trvání (min) motorického bloku a plná analgezie (rýpnutí do ocasu) u myši po intrathekální (spinální) injekci 5 μΐ testovaného roztoku. Trvání byla počítána od doby injekce.
Diskuse
Protože je lokální anestetický účinek účinně kombinován s analgetickým účinkem, měly by sloučeniny podle vynálezu být vhodnější než pethidin. Mělo by také být možné nahrazeni nejčastěji používaných kombinací jednoho analgetického a jednoho anestetického činidla.
-17CZ 286753 B6
Tabulka 3
Výsledky testování sloučenin podle tohoto vynálezu
Sloučenina Koncentrace Motorický blok Švihání ocasem
c. mg/ml gmol/ml nástup (s) trvání (min) 100% trvání (min) 0% trvání (min)
2 0,8 1,88 _ n 5
1,6 3,75 - n -(65%) 20
3,1 7,5 40 2 5 27 (2/12)1
6,2 15 - n 5 35
12,5 30 30 12 18 46
25,0 60 20 29 24 66 (6/10)1
3 0,8 1,88 - n - (35%) 20
1,7 3,75 - n 5 20
3,3 7,5 - n 5 20
6,7 15 30 7 11 30(10/12)'
13,3 30 20 12 15 45(10/12)'
26,7 60 10 23 29 58
4 6,0 15 30 6 10 25
12 30 30 20 25 55
5 0,4 0,94 - n - (25%) 20
0,9 1,88 - n - (85%) 20
1,7 3,75 - n 5 35
3,4 7,5 - n 5 35
6,9 15 60 10 26 40 (8/12)'
13,8 30 10 24 38 83 (6/8)1
6 0,8 1,88 — n 5 30
1,6 3,75 - n 5 30
3,1 7,5 25 4 22 51 (4/12)'
6,2 15 20 18 36 65
12,5 30 10 25 60 75
7 0,4 0,94 — n — 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,6 3,75 - n 5 35
3,1 7,5 40 4 24 39
6,3 15 20 14 12 42 (6/12)'
12,5 30 10 17 22 52
8 0,4 0,94 — n — 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,6 3,75 - n 5 35
3,1 7,5 40 7 21 36(1/12)'
6,3 15 20 15 30 60 (8/12)'
12,5 30 10 27 47 62
9 0,4 0,94 — n — 5
0,9 1,88 - n - (69%) 20
1,8 3,75 - n - (72%) 20
3,5 7,5 - n 5 20
7,1 15 10 19 - (69%) 42 (5/12)'
-18CZ 286753 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina č. Koncentrace Motorický blok Švihání ocasem
nástup (s) trvání (min) 100% trvání (min) 0% trvání (min)
mg/ml pmol/ml
10 1,25 2,9 _ _ 20
2,5 5,8 - — 5 25
5,0 12 25 8 30 50
10 23 20 20 40 70
11 0,8 1,88 — n 5 35
1,6 3,75 - n 5 21
3,2 7,5 25 9 11 42 (8/12)1
6,5 15 20 13 18 64
12,9 30 20 25 30 75
12 1,6 3,75 — n 5 21
3,2 7,5 20 10 14 44(10/12)1
6,5 15 20 16 23 52
12,9 30 15 27 34 64
14 0,2 0,47 — n — 5
0,4 0,94 - n - (88%) 20
0,8 1,88 - n 5 20
1,6 3,75 - n 20 45
3,2 7,5 30 10 10 40 (6/12)1
6,5 15 50 14 30 59 (8/12)1
12,9 30 15 32 52 66
16 0,4 0,94 — n — 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,7 3,75 - n 5 20
3,3 7,5 30 7 10 39(8/12)*
6,7 15 25 10 15 45 (10/12)1
13,3 30 15 23 24 54(10/12)’
18 1,1 2,5 - n - (37%) 20
2,3 5 - n -(67%) 35
4,6 10 - n - (48%) 49
9,2 20 60 16 -(81%) 75 (8/12)’
20 3,9 0,94 — n — 5
7,8 1,88 - n - (70%) 20
15,5 3,75 - n 5 20
31,1 7,5 - n 5 34
62,2 15 35 8 11 41 (8/12)1
124,4 30 15 19 11 41 (4/12)’
248,7 60 10 29 45 67(10/12)’
22 0,4 0,94 - n -(27%) 20
0,8 1,88 - n 5 20
1,6 3,75 - n 5 20
3,2 7,5 40 4 22 36 (6/12)’
6,4 15 30 10 12 43 (10/12)’
12,9 30 20 15 51 81
25,7 60 10 42 47 108
-19CZ 286753 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina č. Koncentrace Motorický blok Švihání ocasem
100% trvání (min) 0% trvání (min)
mg/ml pmol/ml nástup (s) trvání (min)
23 1,8 3,75 n - (40%) 20
3,6 7,5 60 6 8 37(6/12)’
7,3 15 35 14 10 40 (4/12)1
14,5 30 20 35 20 79 (4/12)’
24 6 15 30 6 10 30
13 30 20 24 45 75
25 1,8 3,75 - n -(21%) 20
3,6 7,5 - n -(76%) 20
7,3 15 30 4 - (73%) 23 (8/12)'
14,6 30 15 11 16 31
26 0,8 1,88 — n - (57%) 20
1,7 3,75 - n - (86%) 20
3,3 7,5 - n - (85%) 20
6,7 15 40 4 8 23 (8/12)'
13,3 30 20 14 19 34
27 0,4 0,94 — n _ 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,7 3,75 - n 5 20
3,3 7,5 30 5 8 23 (8/12)'
28 0,4 0,94 - n - (44%) 20
0,8 1,88 - n 5 20
1,7 3,75 40 5 6 36 (2/12)'
3,3 7,5 20 8 11 41 (8/12)’
6,7 15 10 22 27 57
13,4 30 10 24 44 59
29 0,4 0,94 — n _ 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,7 3,75 - n 5 20
3,3 7,5 30 4 6 21
30 0,8 1,88 — n - (47%) 20
1,7 3,75 - n -(83%) 20
3,3 7,5 - n 5 35
6,7 15 30 9 11 41
13,4 30 15 32 37 67
31 1,7 3,75 — n — 5
3,3 7,5 30 3 - (34%) 23
6,7 15 15 10 9 39
32 0,8 1,88 - n - (46%) 20
1,6 3,75 - n - (88%) 20
3,2 7,5 45 4 8 23 (10/12)’
6,4 15 20 9 - (49%) 26 (8/12)’
-20CZ 286753 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina č. Koncentrace Motorický blok Švihání ocasem
mg/ml pmol/ml 100% trvání (min) 0% trvání (min)
nástup (s) trvání (min)
33 0,4 0,94 — n -(53%) 20
0,8 1,88 - n 5 35
1,6 3,75 - n 5 35
3,2 7,5 30 8 12 42(10/12)'
6,5 15 15 17 30 60 (6/12)'
34 0,4 0,94 — n — 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,6 3,75 - n 5 20
3,2 7,5 - n 5 35
36 0,8 1,88 — n — 5
1,6 3,75 - n 5 19
3,2 7,5 40 5 10 25
6,5 15 20 14 17 46 (10/12)'
12,9 30 15 17 19 49 (10/12)'
37 0,4 0,94 — n — 5
0,8 1,88 - n 5 20
1,6 3,75 - n 5 20
3,1 7,5 - n 5 20
6,2 15 20 10 15 30(10/12)'
12,5 30 15 17 20 34(10/12)'
Pethidin 4,3 15 - n -(71%) 30
8,5 30 - n 5 34
17 60 15 6 11 42
34,1 120 10 9 13 57(10/12)'
frekvence v bloku

Claims (30)

1. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A kde
Z je skupina vzorce
OR3
I
-(CH2)m-CI
H nebo karbonylová skupina, a kde
a) R] je vodík nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a
R2 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
b) Ri a R2 spolu tvoří řetězec -JCH2)n-, kde n je 3, 4 nebo 5, nebo -<CH2)2O(CH2)2-;
m je 0 nebo 1;
p je 1 nebo 2;
R3 je vodík nebo -COCH3; a
R4 je vodík, -CH3, -OH nebo -OCH3, s tou podmínkou, že je-li Z karbonylová skupina, je p
2, jakož i jeho farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž uvedený derivát kyseliny piperidin-4karboxylové obecného vzorce A může být ve formě jednotlivého izomeru.
-22CZ 286753 B6
2. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde Z je
OR3
I
-(CH2)ra-CH kde R3je
O
II
-c-ch3 kde R4 je vodík, m je 0, p je 2 a kde R] a R2 mají význam definovaný v nároku 1.
3. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde Z je
OR3
I
-(CH2)m-CI
H kde R3 a R4 znamenají vodík, m je 0, p je 2 a kde Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1.
4. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde Z je karbonylová skupina, p je 2 a Rb R2 a R4 mají význam definovaný v nároku 1.
5. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde Z je
OR3
I
-(CH2)m-CI
H kde R3 je vodík, m je 0, p je 2 a Rb R2 a R4 mají význam definovaný v nároku 1.
6. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde Z je
OR3
-(CH2)m-CI
H kde R3 a R4 znamenají vodík, map představují 1 a kde Rj a R2 mají význam definovaný v nároku 1.
-23CZ 286753 B6
7. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde R4 je v poloze 2.
8. Derivát kyseliny piperidin—4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, kde R] a R2 je každý ethylová skupina.
9. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, kde Ri je methylová skupina a R2 je ethylová skupina.
10. Derivát kyseliny piperidin—4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, kde R] a R2 spolu tvoří řetězec -(CH2)4.
11. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, kde R] je methylová skupina a R2 je isopropylová skupina.
12. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároků 1 a 7, kde Ri je methylová skupina, R2 je ethylová skupina, R3 je vodík, Rj je methoxyskupina, m je 0 a p je 2.
13. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároků 1 a 7, kde Rj je methylová skupina, R2 je ethylová skupina, R3 je vodík, R4 je methylová skupina, m je 0 a p je 2.
14. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde R] a R2 je každá ethylová skupina, R3 a R| znamenají vodík, m je 0 a p je 1.
15. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, který je v (Rj-formě a kde R] je methylová skupina a R2 je ethylová skupina.
16. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, který je v (Rj-formě a kde Ri a R2 jsou každá ethylová skupina.
17. Derivát kyseliny piperidin—4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, který je v (S)-formě a kde Rj je methylová skupina a R2 je ethylová skupina.
18. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, který je v (S)-formě a kde Ri a R2 jsou každá ethylová skupina.
19. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
20. Derivát kyseliny piperidin—4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 2, kteiý je ve formě svého hydrochloridu.
21. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 3, který je ve formě svého hydrochloridu.
22. Derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 pro použití v terapii.
23. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-24CZ 286753 B6
24. Farmaceutický přípravek podle nároku 23, vyznačující se tím, že množství účinné složky je v rozmezí 0,1 až 100 mg/ml, výhodně 3 až 20 mg/ml.
25. Farmaceutický přípravek podle nároku 23 pro kontrolu nervové blokády epidurálním nebo intrathekálním podáním, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny piperidin4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 23 s analgetickým a lokálně anestetickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
27. Farmaceutický přípravek podle nároku 23 s analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
28. Použití derivátu kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického přípravku s analgetickým účinkem.
29. Použití derivátu kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického přípravku s analgetickým a lokálně anestetickým účinkem.
30. Způsob přípravy derivátu kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) aminoketon vzorce I se připraví Mannichovou reakcí 4-fenylpiperidin—4-karbonitrilu s formaldehydem a acetofenonem, pak se karbonylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I redukuje borohydridem sodným za vzniku sekundárního alkoholu vzorce II (Π) potom se hydrolyzuje kyanoskupina za alkalických podmínek k získání aminokyseliny vzorce III
-25CZ 286753 B6 (ΠΙ) a hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce III se acetyluje na ester vzorce IV (IV) a karboxylová skupina ve sloučenině vzorce IV se převede na odpovídající amid vzorce V přes chlorid kyseliny, přičemž selektivní hydrolýza esterové skupiny sloučeniny vzorce V poskytne sloučeninu vzorce VI což je derivát kyseliny piperidin—4-karboxylové obecného vzorce A, kde R4 je vodík, Z je OH
I -CH-, p je 2 a Rj a R2 mají výše definovaný význam; nebo
-26CZ 286753 B6
b) benzylátuje se 4-fenylpiperidin-4-karbonitril k získání aminonitrilu vzorce VII (VII) který se hydrolyzuje za alkalických podmínek na aminokyselinu vzorce VIII přes chlorid kyseliny a provede se hydrolýza benzylaminu za přítomnosti palladiového katalyzátoru, k získání sekundárního aminu vzorce X který se alkyluje (R)- nebo (S)-3-chlor-l-fenyl-l-propanolem k získání dvou enantiomemích párů sloučeniny vzorce VI, nebo
-27CZ 286753 B6
c) sekundární amin vzorce X se podrobí Mannichově reakci s formaldehydem a vhodným acetofenonem k získání sloučeniny obecného vzorce XI a potom se karbonylová skupina ve sloučenině obecného vzorce XI redukuje borohydridem sodným k získání sloučeniny vzorce VI; nebo
d) sekundární amin vzorce X se alkyluje fenacylbromidem k získání ketonu vzorce XII
O (ΧΠ) který se potom redukuje borohydridem sodným k získání sekundárního alkoholu vzorce XIII (XIII) což je derivát kyseliny piperidin-4—karboxylové obecného vzorce A, kde R4je vodík, p je 1, Z je OH
I
-CHa R] a R2 jsou každý C2H5; nebo
e) 4—fenylpiperidin-4-karbonitril se alkyluje (2,3-epoxypropyl)benzenem k získání sekundárního alkoholu vzorce XIV
-28CZ 286753 B6 (XIV) a potom se sloučenina vzorce XIV převede na sloučeninu vzorce XVIII což je derivát kyseliny piperidin-4-karboxylové obecného vzorce A, kde R4 je vodík, p je 1, Z je OH
I
-CH2-CHp je 1 a Ri a R2 mají výše uvedený význam, a je-li to žádoucí převede se sloučenina získaná v některém ze způsobů a) až e) na jinou sloučeninu obecného vzorce A nebo na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ19962032A 1994-02-11 1995-02-03 Derivative of piperidine-4-carboxylic acid, pharmaceutical preparation containing thereof, process of its preparation and use CZ286753B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400447A SE9400447D0 (sv) 1994-02-11 1994-02-11 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ203296A3 CZ203296A3 (en) 1996-12-11
CZ286753B6 true CZ286753B6 (en) 2000-06-14

Family

ID=20392881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962032A CZ286753B6 (en) 1994-02-11 1995-02-03 Derivative of piperidine-4-carboxylic acid, pharmaceutical preparation containing thereof, process of its preparation and use

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5756520A (cs)
EP (1) EP0743940B1 (cs)
JP (1) JPH09508904A (cs)
CN (1) CN1067989C (cs)
AT (1) ATE192435T1 (cs)
AU (1) AU686760B2 (cs)
BR (1) BR9506748A (cs)
CA (1) CA2181068A1 (cs)
CZ (1) CZ286753B6 (cs)
DE (1) DE69516671T2 (cs)
DK (1) DK0743940T3 (cs)
EE (1) EE03252B1 (cs)
ES (1) ES2148493T3 (cs)
FI (1) FI963128A7 (cs)
GR (1) GR3033999T3 (cs)
HR (1) HRP950414B1 (cs)
HU (1) HU216734B (cs)
IL (1) IL112374A (cs)
IS (1) IS1771B (cs)
MX (1) MX9603092A (cs)
MY (1) MY130166A (cs)
NO (1) NO306718B1 (cs)
NZ (1) NZ281355A (cs)
PL (1) PL180212B1 (cs)
PT (1) PT743940E (cs)
RU (1) RU2145599C1 (cs)
SE (1) SE9400447D0 (cs)
SK (1) SK281931B6 (cs)
TW (1) TW348176B (cs)
WO (1) WO1995021821A1 (cs)
ZA (1) ZA95709B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
DE19912889A1 (de) * 1999-03-23 2000-09-28 Daimler Chrysler Ag Verfahren zur Herstellung eines Ventilsitzes
CN1744899A (zh) * 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
CN101925383A (zh) 2007-12-11 2010-12-22 赛特帕斯凡德株式会社 甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
US20220096452A1 (en) 2019-01-22 2022-03-31 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951080A (en) * 1957-08-05 1960-08-30 Lilly Co Eli Novel phenyl-substituted piperidines
NL130088C (cs) * 1960-03-14
US3850935A (en) * 1971-10-16 1974-11-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts
US4369184A (en) * 1980-01-24 1983-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
JPH08504435A (ja) * 1992-12-14 1996-05-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン

Also Published As

Publication number Publication date
FI963128A0 (fi) 1996-08-09
HUT75641A (en) 1997-05-28
PL315777A1 (en) 1996-12-09
DE69516671D1 (de) 2000-06-08
EP0743940A1 (en) 1996-11-27
FI963128L (fi) 1996-08-09
GR3033999T3 (en) 2000-11-30
ZA95709B (en) 1995-08-11
HRP950414A2 (en) 1997-10-31
AU1826995A (en) 1995-08-29
CZ203296A3 (en) 1996-12-11
DE69516671T2 (de) 2001-02-01
EP0743940B1 (en) 2000-05-03
CN1140448A (zh) 1997-01-15
JPH09508904A (ja) 1997-09-09
DK0743940T3 (da) 2000-08-14
AU686760B2 (en) 1998-02-12
BR9506748A (pt) 1997-09-16
US5756520A (en) 1998-05-26
HRP950414B1 (en) 2001-02-28
ATE192435T1 (de) 2000-05-15
HU216734B (hu) 1999-08-30
SK281931B6 (sk) 2001-09-11
MX9603092A (es) 1997-03-29
SE9400447D0 (sv) 1994-02-11
EE03252B1 (et) 2000-02-15
TW348176B (en) 1998-12-21
NO963292L (no) 1996-08-07
RU2145599C1 (ru) 2000-02-20
PT743940E (pt) 2000-08-31
MY130166A (en) 2007-06-29
IL112374A (en) 1999-12-31
FI963128A7 (fi) 1996-08-09
IL112374A0 (en) 1995-03-30
ES2148493T3 (es) 2000-10-16
PL180212B1 (pl) 2001-01-31
NZ281355A (en) 1998-02-26
WO1995021821A1 (en) 1995-08-17
US5968953A (en) 1999-10-19
CA2181068A1 (en) 1995-08-17
NO306718B1 (no) 1999-12-13
CN1067989C (zh) 2001-07-04
IS1771B (is) 2001-05-28
NO963292D0 (no) 1996-08-07
HU9602206D0 (en) 1996-10-28
IS4251A (is) 1995-08-12
SK92896A3 (en) 1997-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286753B6 (en) Derivative of piperidine-4-carboxylic acid, pharmaceutical preparation containing thereof, process of its preparation and use
SK281793B6 (sk) Deriváty piperidínu a piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prípravok na ich báze a ich použitie
CZ278035B6 (en) Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
US6362203B1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP1858867A1 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
MXPA06013629A (es) Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.
US20040034104A1 (en) 2,2-Diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same
WO1995011238A1 (en) Heterocyclic amines for treating ischaemic strokes
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
EP0687257B1 (en) 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamides useful as 5-ht1a-antagonists
US4959375A (en) Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists
JP4478013B2 (ja) オキソフェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、それらの製造法、およびそれらの治療的適用
ANI United States Patent po
CS260090B1 (cs) Způsob přípravy nových amidů a hydrazidů methoxyfenoxyoctových kyselin
CS228109B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu
IL44765A (en) 3-substituted 6,7-diaza-(3,2,2)-bicyclononane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020203