CZ225893A3

CZ225893A3 - Chewing antacid preparation

Info

Publication number: CZ225893A3
Application number: CS932258A
Authority: CZ
Inventors: James Grigg Upson; Carmelita Macklin Russell; Paul Randolph Court
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1991-04-04
Filing date: 1992-03-13
Publication date: 1994-04-13
Also published as: CA2106216A1; ATE139438T1; HU9302971D0; AU1674692A; SK121193A3; JPH06505498A; AU665944B2; DE69211688D1; BR9205824A; CA2106216C; DE69211688T2; HUT65753A; EP0578732B1; WO1992017161A1; EP0578732A1

Description

Žvýkatelné antacidové prostředky

Oblast techniky

Tento vynález se týká lisovaných farmaceutických prostředků v jednotkových dávkových formách pro podáváni žvýkáním. Tyto prostředky obsahují předgranulované antacidové činidlo a granulovaný manitol, při čemž tyto složky jsou smíchány za sucha a přímo vylisovány do jednotkové dávkové formy.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, které obsahují antacidová činidla užitečná pro léčení poruch zažívacího traktu, jsou hojně používány. Liší se v účinných složkách a zvláště pak v příchutích, struktuře a dokonce i ve formách.

Navzdory rozsáhlému výzkumu směřujícímu k vyvinutí žvýkatelných antacidových prostředků i dnešní komerční produkty selhávají, pokud jde o očekávání zákázníků, kteří požadují esteticky přijatelný produkt. U komerčních produktů je zvláště nežádoucí písková a/nebo křídová struktura a chuť/příchuť, které jsou v různých stupních přítomny v běžných produktech. Stále je tedy pociťována potřeba antacidových produktů v jednotkových dávkových formách, které jsou vhodné pro přijímání žvýkáním a které mají zlepšené estetické vlastnosti. Překvapivě bylo objeveno, že žvýkatelné antacidové prostředky se zlepšenými estetickými vlastnostmi se mohou připravovat jednoduchým přímým lisováním granulované suché směsi, jestliže tato suchá směs obsahuje granulovaný manitol a předgranulované antacidové činidlo.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je tedy získání žvýkatelných antacidových prostředků se zlepšenými estetickými vlastnostmi. Dalším předmětem je získání jednotkové dávkové formy antacidových prostředků vhodných pro přijímání žvýkáním, které mají zlepšenou strukturu (např. sníženou pískovitost a/nebo křídovitost), zlepšenou chuť a příchuť, rychlé desintegrační vlastnosti a/nebo rychlé vymizení z úst a také další vlastnosti, které jsou žádoucí pro žvýkatelný antacidový prostředek. Dalším předmětem je získání jednoduchého a účinného způsobu výroby žvýkatelných antacidových prostředků, které mají zlepšené estetické vlastnosti, při čemž takový způsob zahrnuje přímé lisování suché směsi granulovaného manitolu a předgranulovaného antacidového činidla.

Tyto a další předměty tohoto vynálezu budou zřetelné z následujícího podrobného popisu.

Všechna procenta a všechny poměry, které se zde používají, jsou hmotnostní, všechna měření jsou prováděna při teplotě 25 °C, pokud není jinak uvedeno.

Tento vynález se tedy týká lisovaných prostředků v jednotkových dávkových formách vhodných pro zažívání žvýkáním, které se vyznačují tím, že obsahují: a) předgranulovaná antacidová činidla a b) granulovaný manitol, a tím, že dále uvedené prostředky se vyrábějí smícháním těchto.složek za sucha a přímým lisováním této směsi na jednotkovou dávkovou formu.

Tento vynález se týká také způsobu výroby lisovaných prostředků v jednotkových dávkových formách vhodných pro podávání žvýkáním. Uvedený postup zahrnuje stupně: a) smíchání za sucha prostředku obsahujícího předgranulované antacidové činidlo a granulovaný manitol a b) přímé lisování výsledné směsi na jednotkové dávkové formy vhodné pro podávání žvýkáním.

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují předgranulované antacidové činidlo jak zde bude dále popsáno a granulovaný manitol vylisované do jednotkové dávkové formy vhodné pro podávání žvýkáním.

Granulovaný manitol, který je použitelný v prostředcích podle tohoto vynálezu, je komerčně dostupný. Je prodáván například firmou ICI Americas, lne., Wilmington, Delaware. Granulovaný manitol má s výhodou velikost částic menší než asi 1,8 mm. Prostředky podle tohoto vynálezu typicky obsahují od asi 25 do asi 75 % granulovaného manitolu, s výhodou od asi 30 do asi 70 %, ne jvýhodně ji od asi 40 do asi 60 hmotnostnách procent vylisované jednotkové dávkové formy.

Pojem předgranulované antacidové činidlo tak, jak je zde používán, znamená antacidová činidla, která jsou granulována se želatinou a/nebo jednoduchými cukry (např. glukosou a/nebo dextrosou). Pojem antacidová činidla, jak je zde používán, znamená nejen poživatelné farmaceuticky aktivní složky, které přinášejí příznivé účinky neutralizováním žaludeční kyseliny, ale také další poživatelná farmaceutická činidla účinná pro léčení zažívacího traktu, jako jsou činidla, která obsahují atom vismutu a Hp receptor blokující antisekreční činidla, což jsou činidla, která mají negativní estetické vlastnosti zlepšeny prostředky podle tohoto vynálezu. Výhodnými jsou antacidová činidla, která mají schopnost neutralizovat žaludeční kyseliny, jako jsou například činidla, která jsou vybrána ze skupiny sestávající z: uhličitanu hlinitého, hydroxidu hlinitého, fosforečnanu hlinitého, hydroxyuhličitanu hlinitého, dihydroxyuhličitanu hlinitosodného, glycinátu hlinitohořečnatého, dihydroxyaminoacetátu hlinitého, dihydroxyaluminiumaminoctové kyseliny, uhličitanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, hydratovaných sulfátů hlinitohořečnatých, hlinitanu hořečnatého, hlinitokřemičitanů horečnatých, uhličitanu hořečnatého, glycinátu hořečnatého, hydroxidu hořečnatého, oxidu hořečnatého, trojkřemičitanu hořečnatého, sukralfátu (sucralfate) a jejich směsí. Mezi činidla, která obsahují vismut, patří například salicylát vismutylu, hlinitan vismutitý, citran vismutitý, citran vismutylu, dusičnan vismutitý, uhličitan vismutylu, galát vismutylu a jejich směsi. Zvláště výhodnou vismutitou solí je salicylát vismutylu. Mezi H2 receptor blokující antisekreční činidla patří ranitidin a cimetidin. Výhodnými antacidovými činidly pro použití podle vynálezu jsou hydroxid hlinitý, hydroxid hořeč4 natý, dihydroxyuhličitan sodnohlinitý, uhličitan vápenatý a jejich směsi. Nejvýhodnějším je uhličitan vápenatý.

Předgranulovaná antacidová činidla jsou komerčně dostupná, jsou prodávána například firmou Wittaker Clark a Daniels, Filadelfie, Pensylvánie, USA. Výhodná předgranulovaná antacidová činidla obsahují více než asi 50 %, výhodněji více než 75 % a nejvýhodněji více než 90 hmotnostních % antacidového činidla z hmotnosti předgranulátu. Výhodná předgranulovaná antacidová činidla obsahují také méně než asi 50 % granulovaného činidla, které je vybráno ze skupiny sestávající z želatiny, jednoduchých cukrů a jejich směsí, s výhodou méně než asi 25 %, výhodněji asi 10 nebo méně hmotnostních % těchto granulovaných činidel z hmotnosti předgranulovaného činidla. Pojem jednoduchý cukr, jak je zde používán, znamená monosacharidy, disacharidy a takové podobné sacharidové materiály s nízkou molekulovou hmotou, které jsou bezpečné a účinné při podávání člověku a které jsou účinné pro granulovaná antacidová činidla, jestliže se používají samotná nebo s želatinou. Nejvýhodnější je předgranulovaný uhličitan vápenatý, který obsahuje od asi 80 do asi 95 %, s výhodou od asi 90 do asi 95 % uhličitanu vápenatého, od asi 0,1 do asi 5 %, s výhodou od asi 0,1 do asi 1 % želatiny a od asi 1 do asi 20 %, s výhodou od asi 1 do asi 9 % glukosy. Takové předgranulovaná činidlo je opět komerčně dostupné od firmy Wittaker Clark a Daniels, Filadelfie, Pensylvánie, USA.

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují od asi 25 % do asi 75 hmotnostních % předgranulovaného antacidového činidla vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku, s výhodou od asi 30 do asi 70 %, nejvýhodněji od asi 35 do asi 50 %.

Prostředky podle tohoto vynálezu s výhodou obsahují také excipienty (vehikula), které jsou vhodné pro použití ve zde popisovaných jednotkových dávkových formách vhodných pro podávání žvýkáním. Pojem excipient”, jak je zde tento pojem používán, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plnících ředidel nebo látek tvořících tobolky, které jsou vhodné pro orální podávání člověku. Pojem slučitelný, jak je zde používán, znamená, že složky prostředků podle tohoto vynálezu jsou schopny být smíchány s antacidově účinným činidlem a navzájem spolu takovým způsobem, že neexistuje žádná interakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředků za obvyklých situací. Ěxcipienty (vehikula) musí mít ovšem dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání člověku, který je léčen.

Výhodné famaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují také jako část nebo jako veškerý excipient takové množství 3-l-menthoxypropan-l,2-diolu (MPD), které je účinné pro vyvolání pocitu chlade v hrdle. Tento materiál je podrobně popsán v USA patentu č. 4 459 425 z 10. července 1984 (Amano a spol.), který je zde celý zahrnut jako citace. MPD je komerčně dostupný od firmy Takasago Perfumery Cp., Ltd., Tokyo, Japonsko.

Některými příklady jiných látek, které mohou sloužit jako excipienty, jsou cukry, jako je například laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako je například kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako je například karboxymethylcelulosa, ethylcelulosa a acetát celulosy, práškovaný tragant, slad, želatina, talek, kyselina stearová, stearan horečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je například arašidový olej, olej z bavlněných semen, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaový olej, polyoly, jako je například propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol, agar, alginová kyselina a také další netoxické slučitelné látky, které se používají ve výrobě farmaceutických prostředků. Mohou být přítomna také smáčecí činidla a mazadla, jako je například laurylsulfát sodný, a také barvící činidla, chuťová činidla, sladící činidla (včetně nevýživných sladidel, jako je aspartam a sacharin), činidla vyvolávající pocit chladu, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidační činidla a ochranná činidla. V prostředcích podle tohoto vynálezu mohou být obsažena také další slučitelné farmaceutické přísady a aktivní složky (např. NSAI léčiva, sedativa, činidla uvolňující stahy svalů). Je třeba poznamenat, že v excipientech mohou být zahrnuty vedle MPD také další materiály, které mají vlastnosti vyvolávající pocit chladu, jako je například menthol a N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid (WS3, dodávaný firmou Sterling Drugs).

Výběr excipentů, které se používají společně s farmaceuticky aktivní složkou podle tohoto vynálezu, je v zásadě dán dávkovou formou prostředků. Výhodnými dávkovými formami jsou lisované žvýkatelné tablety obsahující bezpečné a efektivní množství antacidového činidla. Excipenty, které jsou vhodné pro přípravu takových jednotkových dávkových forem pro orální podávání, jsou dobře známy z odborné literatury. Jejich výběr bude záviset na sekundárních úvahách, jako je chuť, cena, stabilita při skladování, které nejsou rozhodující pro účely tohoto vynálezu a které bez obtíží zvládně zručný odborník.

Excipienty používané v prostředcích podle tohoto vynálezu se používají v koncentracích, které jsou dostatečné pro to, aby se dosáhlo praktické velikosti, pokud jde o dávkování. Excipienty jsou ve farmaceutických prostředcích typicky obsaženy v množství od asi 1 % do asi 50 hmotnostních % z farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, s výhodou od asi 1 do asi 40 %, nejvýhoději od asi 1 do asi 25 %. MPD je ve farmaceutických prostředcích typicky obsažen v množství od asi 0,01 % do asi 0,50 hmotnostních % z farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, s výhodou od asi 0,02 do asi 0,20 %, nejvýhoději od asi 0,04 do asi 0,10 %.

Způsob přípravy prostředků podle tohoto vynálezu sestává ze stupňů: a) smíchání za sucha prostředku obsahujícího předgranulované antacidové činidlo a granulovaný manitol a b) přímé lisování výsledné směsi na jednotkové dávkové formy vhodné pro podávání žvýkáním. S výhodou se případné excipienty smíchají za sucha s prostředkem během stupně a). Některé nebo všechny excipienty se však mohou přidávat jako část předgranulovaného antacidového činidla a/nebo granulovaného manitolu, nebo se mo7 hou přidávat po vylisováni prostředku, jako je tomu například u potahování vylisované jednotkové dávkové formy. Výhodné dávkové formy se vylisují na tvrdost alespoň asi 6 S.C. jednotek (Strong Cobb), s výhodou na tvrdost od asi 6 S.C. do asi 15

S.C. jednotek.

Následující příklady dále popisují a demonstrují uspořádání, která jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci. Nejsou zkonstruovány jako omezení tohoto vynálezu, neboť je možných mnoho variant, aniž bychom se odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Jedlý farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu ve formě žvýkatelné antacidové tablety se připravuje následujícím způsobem:

složky:

granulovaný uhličitan stearan hořečnatý barviva chuťové látky

MPD²

WS-3³ aspartam sodná sůl sacharinu manitol^ hmotnostní %:

vápenatý 42,87

2,50 0,75 0,78 0,07 0,05 0,198 0,102 q. s.

Granulovaný uhličitan vápenatý, který obsahuje 93,3 % uhličitanu vápenatého, 6,3 % glukosy a 0,4 % želatiny; je dodáván firmou Whittaker Clark a Daniels, Filadefie, Pa., USA.

3-l-Menthoxy-propan-l,2-diol dodávaný firmou Takasago

Perfunery Co., Ltd., Tokyo, Japonsko.

³ N-Ethyl-p-methan-3-karboxamid dodávaný firmou Sterling

Drugs.

Granulovaný manitol dodávaný firmou ICI Americas, lne.,

Wilmington, Delaware, USA.

Shora uvedené složky se za sucha míchají v mixeru dokud se nezíská homogenní směs. Potom se přímo lisují v tabletovacím stroji na žvýkatelné antacidové tablety o tvrdosti přibližně 8,5 S.C. a hmotnosti každé tablety 1,25 g (500 mg uhličitanu vápenatého na tabletu).

Podání jedné nebo dvou těchto tablet člověku, který trpí pálením žáhy, má trávicí potíže a nebo má neklidný žaludek související s těmito příznaky, vede k účinnému uvolnění těchto potíže horního gastrointestinálního traktu.

Claims

1. Lisované prostředky v jednotkové dávkové formě, která je vhodná pro podávání žvýkáním, v yzn ačující se tím , že obsahují:

a) předgranulované antacidové činidlo a

b) granulovaný manitol, při čemž se tyto prostředky vyrábějí smícháním za sucha předgranulovaného antacidového činidla a granulovaného manitolu a tato směs se přímo lisuje na jednotkovou dávkovou formu.

2. Lisované prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím , že antacidové činidlo, které je přítomno v předgranulovaném antacidovém činidle, je vybráno ze skupiny sestávající z antacidových činidel, která mají schopnost neutralizovat žaludeční kyseliny, činidel obsahujících atom vismutu, H2 receptor-blokujících antisekrečních činidel a jejich směsí.

3. Lisované prostředky podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že antacidové činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z uhličitanu hlinitého, hydroxidu hlinitého, fosforečnanu hlinitého, hydroxyuhličitanu hlinitého, dihydroxyuhličitanu hlinitosodného, glycinátu hlinitohořečnatého, dihydroxyaminoacetátu hlinitého, dihydroxyaluminiumaminoctové kyseliny, uhličitanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, hydratovaných síranů hlinitohořečnatých, hlinitanu hořečnatého, hlinitokřemičitanů horečnatých, uhličitanu hořečnatého, glycinátu hořečnatého, hydroxidu hořečnatého, oxidu hořečnatého, trojkřemičitanu hořečnatého, sukralfátu, salicylátu vismutylu, hlinitanu vismutitého, citranu vismutitého, citranu vismutylu, dusičnanu vismutitého, uhličitani vismutylu, galátu vismutylu, ranitidinu, cimetidinu a jejich směsi.

4. Lisované prostředky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím , že předgranulované antacidové činidlo se granuluje se želatinou a alespoň jedním jednoduchým cukrem.

5. Lisované prostředky podle nároku 4, vyznačující se tím , že jednoduchý cukr je vybrán ze skupiny sestávající z glukosy, dextrosy a jejich směsí.

6. Lisované prostředky v jednotkové dávkové formě, která je vhodná pro podávání žvýkáním, v yzn ačující se tím , že obsahují:

a) od 25 do 75 % předgranulovaného antacidového činidla, které obsahuje alespoň jedno antacidové činidlo, které je vybráno ze skupiny sestávající z uhličitanu hlinitého, hydroxidu hlinitého, fosforečnanu hlinitého, hydroxyuhliěitanu hlinitého, dihydroxyuhličitanu hlinitosodného, glycinátu hlinitohořečnatého, dihydroxyaminoacetátu hlinitého, dihydroxyaluminiumaminoctové kyseliny, uhličitanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, hydratovaných síranů hlinitohořečnatých, hlinitanu hořečnatého, hlinitokřemičitanů hořečnatých, uhličitanu hořečnatého, glycinátu hořečnatého, hydroxidu hořečnatého, oxidu hořečnatého, trojkřemičitanu hořečnatého, sukralfátu a jejich směsi, a kde dále uvedené předgranulované antacidové činidlo je granulováno s želatinou a alespoň jedním jednoduchým cukrem, a

b) od 25 do 75 % granulovaného manitolu, při čemž dále uvedené prostředky se připravují smícháním za sucha předgranulovaného antacidového činidla a granulovaného manitolu a přímým lisováním této směsi na jednotkovou dávkovou formu.

7. Lisované prostředky podle nároku 6, vyznačující se tím , že se jako antacidové činidlo používá uhličitan vápenatý a že jednoduchý cukr je vybrán ze skupiny sestávající z glukosy, dextrosy a jejich směsí.

9.

lé.

Lisované žvýkatelné antacidové tablety, vyznačující se tím , že obsahují:

a) od 35 do 50 % předgranulovaného antacidového činidla obsahujícího od 80 do 95 % uhličitanu vápenatého, od 0,1 do 5 % želatiny a od 1 do 20 % glukosy,

b) od 40 do 60 % granulovaného manitolu a

c) od 1 do 25 % excipentu, který je vybrán ze skupiny sestávající ze smáčecích činidel, mazadel, chuťových činidel, tabletovacích činidel, stabilizátorů, antioxidačních činidel, ochranných činidel, sladidel, činidel vyvolávajících pocit chladu a jejich směsí, při čemž dále uvedené lisované tablety se připravují smícháním za sucha předgranulovaného antacidového činidla a granulovaného manitolu a přímým lisováním této směsi na tabletovou jednotkovou dávkovou formu.

Lisované žvýkatelné antacidové tabletové prostředky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím , že obsahují od 0,01 do 0,50 % 3-1-menthoxy-propan-1,2-diolu.

Způsov výroby lisovaného prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím , že sestává ze stupňů:

a) smíchání za sucha prostředku obsahujícího předgranulované antacidové činidlo a granulovaný manitol a

b) přímé vylisování na jednotkovou dávkovou formu vhodnu pro podávání žvýkáním.