CZ2018150A3 - Farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva - Google Patents
Farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018150A3 CZ2018150A3 CZ2018-150A CZ2018150A CZ2018150A3 CZ 2018150 A3 CZ2018150 A3 CZ 2018150A3 CZ 2018150 A CZ2018150 A CZ 2018150A CZ 2018150 A3 CZ2018150 A3 CZ 2018150A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically active
- ionic polymer
- axitinib
- pharmaceutical composition
- dissolution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 61
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 31
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 22
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical class CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 10
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 90
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 59
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 18
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229940005319 inlyta Drugs 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 5
- -1 lesinuret Chemical compound 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N Elagolix Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(N(C[C@H](NCCCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=2C)=O)=C1F HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940011549 apremilast 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229950004823 elagolix Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Chemical class 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N potassium silicate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Si]([O-])=O NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052913 potassium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074415 potassium silicate Drugs 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Popisují se farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva, které obsahují metastabilní formu farmaceuticky aktivní látky a/nebo farmaceuticky aktivní látku ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle, a dále obsahují iontový polymer, který slouží k vyrovnání rozdílu v rychlosti rozpouštění farmaceuticky aktivní látky při zvolení odlišné pevné formy a/nebo při podání na lačno a po jídle.
Description
Oblast techniky
Vynález se zabývá farmaceutickými kompozicemi pro okamžité uvolňování léčiva obsahujícími rychle rozpustné (metastabilní) formy aktivních látek a/nebo farmaceuticky aktivní látky ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle.
Dosavadní stav techniky
Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek (API) závisí v první řadě na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá obvykle rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také fyzikálně a chemicky méně stabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou obvykle stabilní se snadněji získáte lnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Velmi častý je pak u farmaceuticky aktivních látek polymorfismus, tj. schopnost tvořit více než jednu krystalickou formu. Jednotlivé pevné formy mají rozdílné uspořádání molekul, a tudíž rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti. Součástí krystalické mřížky mohou být také molekuly rozpouštědla, jedná se pak o formy hydrátované (rozpouštědlem je voda) nebo solvatované (rozpouštědlem je jiná organická látka). Pro jejich vzájemné rozlišení je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.
Kvůli příliš nízké rozpustnosti termodynamicky nej stabilnější formy nebo jiným omezením se ve farmaceutických kompozicích pro okamžité uvolňování léčiva často využívají krystalické formy s nižší teplotou tání, kdy odlišné uspořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy. Takové krystalické formy však mohou za určitých podmínek přecházet na nej stabilnější krystalickou formu, proto je lze označit jako metastabilní polymorfní formy. Stejným způsobem lze nahlížet i na amorfní formu, která může samovolně přecházet na stabilnější krystalickou formu.
Rozpustnost řady farmaceuticky aktivních látek a jejich forem, ať už krystalických nebo amorfních, často závisí na pH. Obecně nízké pH v žaludku se přijetím stravy zvyšuje, což u některých aktivních látek vede po podání pacientům k odlišné rychlosti rozpouštění oproti stavu na lačno. Uvedený efekt se může ještě zvýraznit při použití metastabilní formy aktivní látky. To vše způsobuje při vývoji finální lékové formy řadu problémů, a to zejména s ohledem na požadavek bioekvivalence originálního a generického přípravku.
V oboru tak přetrvává potřeba jednoduchého způsobu, který by vyrovnával rozdíly v rozpustnosti jednotlivých forem téže látky, a to nezávisle na tom, zda je léčivo pacientovi podáno na lačno nebo po jídle. Rovněž je zapotřebí najít takové farmaceutické formulace, které umožní úpravu rozpustnosti farmaceuticky aktivní látky, zejména zpomalení rozpouštění metastabilní pevné formy farmaceuticky aktivní látky, tak aby bylo možno dosáhnout srovnatelných vlastností s referenčním přípravkem (bioekvivalence).
Podstata vynálezu
V rámci předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že oba uvedené technické problémy lze vyřešit poskytnutím farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva, do níž se jako plnivo nebo jedno z plniv použije iontový polymer v množství, které nevytvoří matricový systém. Jak je ukázáno v příkladech, účinek iontového polymeru je nezávislý na farmaceuticky aktivní látce.
- 1 CZ 2018 - 150 A3
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro okamžité uvolňování léčiva, která obsahuje metastabilní formu farmaceuticky aktivní látky a/nebo farmaceuticky aktivní látku ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle ve směsi s iontovým polymerem.
Výraz „metastabilní forma“ znamená v kontextu předkládaného vynálezu takovou pevnou formu farmaceuticky aktivní látky, která má nižší teplotu tání nebo vyšší rozpustnost nebo rychlost rozpouštění než její jiná pevná forma. Za různé pevné formy jedné látky se přitom považují jak její krystalické formy, které mohou být hydratované nebo solvatované, tak forma amorfní.
Výraz „farmaceuticky aktivní látka ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle“ zde znamená takovou formu farmaceuticky aktivní látky, která, je-li podána pacientovi nebo podrobena disolučnímu testu bez přítomnosti iontového polymeru, má vyšší rychlost rozpouštění při podání na lačno, resp. při pH 1,6 při disolučním testu než při podání po jídle, resp. při pH 5 při disolučním testu.
Příklady farmaceuticky aktivních látek schopných tvorby metastabilních forem zahrnují axitinib, apremilast, agomelatin, atorvastatin, baricitinib, canagliflozin, ceritinib, clopidogrel, dapagliflozin, darunavir, elagolix, febuxostat, ibrutinib, imatinib, ivabradin, lesinurad, nilotinib, venetoclax nebo jejich soli. Ve výhodném provedení je farmaceuticky účinnou látkou axitinib, výhodně krystalická forma IV axitinibu, nebo apremilast, výhodně amorfní apremilast.
Například u molekuly axitinibu bylo popsáno pět nesolvatovaných forem (formy I, IV, VI, XXV, XLI), dva hydráty a šedesát pět solvatovaných forem (viz Campeta et al. J. Pharm. Sci., 99(9), 2010, 3874-86). Termodynamicky nej stabilnější pevnou formou s nejvyšší teplotou tání je nesolvatovaná forma XLI, všechny ostatní popsané formy mají nižší teplotu tání, a tudíž vyšší rozpustnost nebo rychlost rozpouštění, a spadají tak do definice metastabilní polymorfm formy.
Podobně u molekuly apremilastu popsala společnost Celgene v mezinárodní patentové přihlášce WO 2009/120167 celkem sedm různých krystalických forem, označovaných A-G, a navíc ještě formu amorfní. Za nej stabilnější formuje považována forma B, což je nesolvatovaná krystalická forma volné báze.
Přestože se zde uvádí příklady farmaceuticky aktivních látek, které jsou schopné tvorby metastabilních forem, proveditelnost a účinky vynálezu nejsou omezeny pouze na tyto farmaceuticky aktivní látky. Proveditelnost a účinky vynálezu nejsou omezeny pouze na určité struktury farmaceuticky aktivních látek. Dosavadní výsledky získané původci ukazují, že účinky vynálezu jsou způsobeny úpravou farmaceutické formulace přítomností iontového polymeru v množství nižším, než je množství pro tvorbu matricového systému, a nejsou způsobeny reakcí, interakcí či ovlivněním struktury farmaceuticky aktivních látek.
Iontovými polymery se rozumí polymemí řetězce, které obsahují funkční skupiny, které se mohou protonizovat nebo deprotonizovat v závislosti na pH prostředí. Tato schopnost mimo jiné výrazně ovlivňuje rozpustnost těchto polymerů v celém rozsahu pH. Mezi farmaceuticky použitelné iontové polymery patří zejména deriváty celulózy, kopolymery polyakrylátů a methakrylátů, deriváty polyvinylu. Deriváty celulózy jsou s výhodou estery celulózy nebo estery hydroxypropylmethyl celulózy, výhodněji vybrané ze skupiny zahrnující acetát ftalát celulózy (CAP); ftalát hydroxypropylmethyl celulózy (HPMCP); acetát sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy (HPMCAS); acetát butyrát celulózy (CAB). Kopolymery polyakrylátů nebo methakrylátů jsou s výhodou vybrány z kopolymerů methakrylové kyseliny s methylmethakrylátem, zejména v poměru 1:1 (např. obchodní název Eudragit LI00) nebo 1:2 (např. obchodní název Eudragit S100), kationtových kopolymerů na bázi dimethylaminoethyl methakrylátů, butyl methakrylátů a methyl methakrylátů, zejména v poměru 2:1:1 (např. obchodní název Eudragit El00, Eudragit EPO), kopolymerů methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (např. obchodní název Eudragit LI00-55). Deriváty polyvinylu zahrnují zejména
-2CZ 2018 - 150 A3 estery polyvinylu, výhodně polyvinyl-acetát-ftalát (PVAP).
Ve zvláště výhodném provedení je iontovým polymerem derivát celulózy, zvláště výhodně pak acetát sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy (HPMCAS), který je komerčně dostupný např. pod obchodními názvy AQOAT, AquaSolve™ nebo AFFINISOL™.
Farmaceutická kompozice výhodně obsahuje iontový polymer v množství 3 až 33 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutická kompozice iontový polymer v množství 15 až 25 % hmotn., nejvýhodněji méně než 20 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Konkrétní množství se zvolí v závislosti na použité metastabilní formě farmaceuticky aktivní látky nebo formě farmaceuticky aktivní látky s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle, tedy na požadované retardaci rychlosti rozpouštění. Jediným pravidlem je to, aby polymer nebyl přítomen v množství dostatečném pro vytvoření matricového systému.
Výhodně obsahuje kompozice alespoň jeden další farmaceuticky akceptovatelný excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří plniva, pojivá, disintegranty, lubrikanty a materiály pro zlepšení tokovosti. Výhodnými plnivy jsou uhličitan draselný, fosforečnan draselný, celulóza a její deriváty, laktóza, mannitol, škrob, sacharóza a talek. Výhodnými pojivý jsou uhličitan draselný, kopovidon, dextróza, ethylcelulóza, želatina, glukóza, deriváty celulózy, laktóza, povidon, polyethylenoxid, polymethakryláty, povidon, škrob a jeho deriváty. Výhodnými disintegranty jsou alginová kyselina, chitosan, koloidní oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, hydroxyproply celulóza, hydroxypropyl škrob, předželatinovaný škrob, povidon, maltóza. Výhodnými lubrikanty jsou stearát draselný, stearát hořečnatý, minerální oleje, kyselina palmitová, poloxamer, polyethylenglykol, benzoát sodný, lauryl sulfát sodný, stearát sodný, talek a hydrogenovaný rostlinný olej. Výhodnými materiály pro zlepšení tokovosti jsou oxid hlinitý, hypromelóza, poloxamer, fosforečnan draselný, křemičitan draselný, koloidní oxid křemičitý, oxid hořečnatý, křemičitan hořečnatý, maltodextrin a talek.
Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutická kompozice podle vynálezu 0,5 až 50 % hmotn. metastabilní formy aktivní látky nebo formy farmaceuticky aktivní látky s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle, 15 až 80 % hmotn. plniva, 5 až 20 % hmotn. disintegrantu, 0 až 15 % hmotn. pojivá, a 0 až 2 % hmotn. lubrikantu. Iontový polymer je přítomen jako součást plniva, a to ve shora uvedeném množství 3 až 33 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Farmaceutickou kompozicí je v kontextu tohoto vynálezu pevná léková forma pro perorální podávání. Příklady takových lékových forem zahrnují tablety, kapsle, prášky, pelety nebo granule. Výhodnou lékovou formou je kapsle nebo tableta.
Farmaceutickou kompozicí pro okamžité uvolňování léčiva, tzv. immediate release (IR), se obecně rozumí taková kompozice, ve které k uvolňování aktivní látky dochází ihned po podání přípravku. Podle definice používané Evropskou lékovou agenturou znamená okamžité uvolňování, že alespoň 75 % aktivní látky je uvolněno během 45 minut za definovaných podmínek (viz Reflection páper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/08/WC5002 33571.pdf). Naproti tomu u léčivých přípravků s modifikovaným uvolňováním léčivé látky (tzv. modified release, MR) dochází k uvolnění API po podání léčivého přípravku pouze po určitý čas, po prodlouženou dobu nebo na specifickém místě.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny v oboru známými způsoby, např. mícháním, kompaktací, suchou nebo vlhkou granulací, fluidní granulací nebo sprejovým sušením. Granuláty mohou být plněny do kapslí nebo tabletovány do podoby tablet s okamžitým uvolněním účinné látky. Formulační proces může zahrnovat mletí, míchaní, sítování,
-3 CZ 2018 - 150 A3 kompaktaci, suchou nebo vlhkou granulaci, tabletování nebo plnění kapslí.
Tablety mohou být s výhodou potaženy funkčním potahem chránícím aktivní látku před světlem. Funkční potah může obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny polymerů (např. hypromelóza, hydroxypropyl celulóza, polyvinyl alkohol, methylcelulóza, ethylcelulóza), plastifikátorů (např. polyethylenglykol, triacetin, triethyl citrát nebo minerální olej) a dalších aditiv jako jsou plniva a klouzadla (např. talek, kaolin, lecithin), surfaktanty (např. laurylsíran sodný, polysorbáty), dispergující látky (např. xantanová guma). Pro přípravu potahu chránícího účinnou látku před světlem mohou být s výhodou použity běžné farmaceuticky akceptovatelné pigmenty (např. oxidy železa, talek, sloučeniny na bázi hliníku, oxid titaničitý) nebo jiná vhodná přírodní a syntetická barviva, mořidla a pigmenty. Jádra tablet mohou být s výhodou potažena funkčním potahem s 2 až 6% hmotnostním přírůstkem.
Filmový potah může obsahovat pojivo, výhodně v množství 50 až 70 % hmotn., změkčovadlo výhodně v množství 3 až 14 % hmotn., barvivo, výhodně v množství 15 až 25 % hmotn., pigment, výhodně v množství 0,1 až 1,0 % hmotn., a klouzadlo, výhodně v množství 8,5 až 10 % hmotn.
Finální produkt ve formě kapslí nebo tablet může být dále zabalen do ochranného obalu, jako je blistr nebo lahvička. Chránící obal může být v případě potřeby vybaven desikantem, absorbentem kyslíku, nebo ochranou inertní atmosférou (např. dusíkem).
Předkládaný vynález představuje nový typ farmaceutické kompozice s okamžitým uvolněním léčiva, ve které je jako plnivo použit iontový polymer, který ovlivňuje disoluční chování farmaceuticky aktivní látky v kyselém pH. Jako zvláště výhodný polymer se jeví HPMCAS. Ten se ve farmaceutickém průmyslu běžně používá pro zlepšení rozpustnosti ve vodě špatně rozpustných látek tvorbou amorfních tuhých roztoků nebo disperzí a pro přípravu acidorezistentních potahů, nebo jako matricový polymer pro přípravu tablet s pozvolným uvolňováním.
Původci vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že iontové polymery lze využít ke zpomalení rozpouštění metastabilních forem farmaceuticky aktivních látek, tak aby byly bioekvivalentní s kompozicemi obsahujícími termodynamicky stabilnější pevnou formu. Iontový polymer se přitom ve farmaceutické kompozici používá pouze jako plnivo, a to v množství, které není dostatečné k vytvoření matricového systému pro řízené uvolňování účinné látky. Dalším předmětem vynálezu je proto použití iontového polymeru jako plniva ve farmaceutické kompozici obsahující farmaceuticky aktivní látku pro snížení rychlosti rozpouštění této farmaceuticky aktivní látky. Tím lze dle potřeby dosáhnout vyrovnání rozdílu v rychlosti rozpouštění dvou různých pevných forem této farmaceuticky aktivní látky.
Iontové polymery navíc potlačují rozdíly v rozpustnosti (biodostupnosti) farmaceuticky aktivní látky za podmínek podání léčivého přípravku po jídle a na lačno. Ještě dalším předmětem vynálezu je použití iontového polymeru jako plniva ve farmaceutické kompozici obsahující farmaceuticky aktivní látku pro potlačení rozdílu v rozpustnosti této farmaceuticky aktivní látky při podání na lačno a po jídle. Tímto lze dosáhnout až úplného odstranění rozdílu v rychlosti rozpouštění farmaceuticky aktivní látky při podání na lačno a po jídle.
Objasnění výkresů
Obrázek 1: Disoluční křivka: a) referenční přípravek Inlyta 7 mg axitinibu (forma XLI); b) granulát obsahující 7 mg axitinibu (forma IV) a polymer HPMCAS-příprava vlhkou granulaci (VG); c) granulát obsahující 7 mg axitinibu (forma IV) a polymer HPMCAS-příprava briketací; d) granulát obsahující 7 mg axitinibu (forma IV) a Kollidon, příprava vlhkou granulaci; e) granulát obsahující 7 mg axitinibu (forma
-4CZ 2018 - 150 A3
IV) a Methocel, příprava vlhkou granulací; f) granulát obsahující 7 mg axitinibu (forma IV) a Eudragit, příprava vlhkou granulací; v roztoku o pH = 2.
Obrázek 2: Disoluční křivka: a) amorfní apremilast 30 mg; b) granulát obsahující 30 mg amorfního apremilastu a Eudragit; c) granulát obsahující 30 mg amorfního apremilastu a HPMCAS; d) granulát obsahující 30 mg amorfního apremilastu a Methocel; v roztoku o pH = 2.
Obrázek 3: Disoluční křivka a) referenčního přípravku Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI); b) granulátu s obsahem 7 mg axitinibu forma IV a 18 hmotn. % HPMCAS v podmínkách simulujících simulující stav žaludku „pojidle“ (FeSSGF).
Obrázek 4: Disoluční křivka a) referenčního přípravku Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI); b) granulátu s obsahem 7 mg axitinibu forma IV a 18 hmotn. % HPMCAS v podmínkách simulujících simulující stav žaludku „na lačno“ (FaSSGF).
Obrázek 5: Disoluční křivka a) referenčního přípravku Inlyta (1 mg axitinibu forma XLI); b) připravených filmem potažených tablet pro okamžité uvolňování (FCIR tablet) obsahujících 1 mg axitinibu (forma IV) a 18 hmotn. % HPMCAS; v roztoku o pH = 2.
Obrázek 6: Disoluční křivka a) referenčního přípravku Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI); b) připravených FCIR tablet obsahujících 7 mg axitinibu (forma IV) a 18 hmotn. % HPMCAS; v roztoku o pH = 2.
Obrázek 7: Disoluční křivka a) referenčního přípravku Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI); b) připravených FCIR tablet obsahujících 7 mg axitinibu bez iontového polymeru (forma IV); c) připravených FCIR tablet obsahujících 7 mg axitinibu (forma IV) a 18 hmotn. % HPMCAS; v roztoku o pH = 2.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1
Studium ovlivnění rychlosti rozpouštění axitinibu formy IV s vybranými polymery vlhkou granulací
Axitinib je nehygroskopická slabě bazická sloučenina, která je v bio farmaceutickém klasifikačním systému (BCS) klasifikovaná jako látka ze skupiny II (látka s nízkou rozpustností a dobrou prostupností přes biologické membrány). Termodynamicky nej stabilnější pevnou formou axitinibu s nej vyšší teplotou tání a nejpomalejší rychlostí rozpouštění je forma XLI. Rozpustnost této látky, a tedy i její biodostupnost, je navíc závislá na pH prostředí, což představuje výzvu při její formulaci z hlediska účinnosti a také bezpečnosti pacientů.
Při přípravě lékového přípravku Inlyta byly v rámci klinického testování a bioekvivalenčních studií připraveny farmaceutické kompozice obsahující různé polymorfní formy axitinibu a tyto kompozice byly testovány v různých režimech podání lékového přípravku (na lačno a po jídle). Prototypy s obsahem 5 mg axitinibu ve formě IV připravené vlhkou nebo suchou granulací byly bioekvivalentní v režimu administrace po jídle, ale nebyly bioekvivalentní při podání na lačno. Při přípravě potahovaných tablet s okamžitým uvolněním léčiva (FCIR) obsahujících axitinib
-5 CZ 2018 - 150 A3 formu IV byla průměrná hodnota píku Cmax o 39 % až 57 % nižší při podání po jídle, než při podání na lačno. Průměr AUCo., po podání po jídle byl o 7 % až 36 % nižší než u podání na lačno. Při použití FCIR obsahující polymorfní formu axitinibu XLI nebyly pozorovány klinicky významné změny koncentrace tohoto léčiva (Cmax) v krevní plazmě při podání po jídle (Inlyta : EPAR - Public assessment report).
Původci vynálezu tak stáli před problémem, jak připravit tablety s okamžitým uvolňováním léčiva obsahující metastabilní formu axitinibu (formu IV), která by byla bioekvivalentní s formou XLI, a to jak při podání na lačno, tak po jídle.
Původci předkládaného vynálezu byla podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2006/048751 připravena krystalická volná báze axitinibu (forma IV). Z důvodu dosažení obsahové stejnoměrnosti ve finální lékové formě byl takto připravený axitinib upraven mletím.
Krystalická volná báze axitinibu (180 mg, forma IV) byla v polyethylenovém sáčku smíchána s 2820 mg vybraného polymeru z řady Methocel E5; Eudragit L100; Kollidon 90F; HPMCAS-LF (což je HPMC AS) po dobu 5 min. Směs byla převedena do nerezové nádoby a opět homogenizována za pomocí míchačky se svrchním mícháním a třílopatkovým míchadlem se šikmými lopatkami po dobu 5 min. při 400 otáčkách/min. K této směsi bylo za stálého míchání po kapkách přidáno 0,6 ml vody. Vzorek byl dalších 5 min. homogenizován za stálého míchání. Vlhký vzorek byl v tenké vrstvě ponechán vysušit ve vakuové sušárně při 40 °C a tlaku 20 kPa přes noc. Druhý den byl vzorek přesítován přes síto 0,8 mm. Z připraveného granulátu bylo odváženo množství obsahující 7 mg axitinibu pro disoluční měření. Porovnání disolučních křivek jednotlivých granulátů axitinibu (forma IV) s léčivým přípravkem Inlyta 7 mg axitinibu (forma XLI) v disolučním roztoku o pH = 2 je uvedeno na obrázku 1. V případě přípravy granulátů s obsahem iontových polymerů došlo v roztoku o pH = 2 k výraznému snížení rozpuštěného množství axitinibu (formy IV). V případě eudragitu bylo rozpuštěné množství v 60 min. 77 %. V případě použití HPMCAS bylo rozpuštěné množství v 60 min. 26 %. V případě použití neiontových polymerů bylo rozpuštěné množství v obou případech v 60 min 92 %. To ukazuje, že iontové polymery zpomalují rozpouštění metastabilní formy farmaceuticky účinné látky, a rychlost rozpouštění lze tedy s jejich pomocí upravit na rychlost odpovídající rychlosti rozpouštění termodynamicky nej stabilnější formy; zatímco neiontové polymery rychlost rozpouštění neovlivní.
Příklad 2
Studium ovlivnění rychlosti rozpouštění axitinibu formy IV s vybranými polymery suchou granulací
Krystalická volná báze axitinibu (180 mg, forma IV) byla v polyethylenovém sáčku smíchána s 2820 mg HPMCAS-LF po dobu 5 min. 300 mg připravené směsi bylo briketováno pomocí ručního lisu tlakem 26 kN na tabletu o průměru 1 cm. Připravené tablety byly rozetřeny přes síto 0,8 mm. Z připraveného granulátu bylo odváženo množství obsahující 7 mg axitinibu pro disoluční měření. Porovnání disolučních křivek tohoto granulátu axitinibu (forma IV) s léčivým přípravkem Inlyta 7 mg axitinibu (forma XLI) v disolučním roztoku o pH = 2 je uvedeno na obrázku 1 c). V případě přípravy granulátů pomocí briketace s obsahem HPMCAS došlo v roztoku o pH = 2 k podobnému snížení rozpustnosti axitinibu (formy IV) jako v případě přípravy granulátu pomocí vlhké granulace, a to na 29 % z celkového obsaženého množství v 60 min.
Na základě provedeného experimentu (obrázek 1) bylo zjištěno, že při použití iontových polymerů, zejména pak HPMCAS, spolu s axitinibem formou IV dochází k výrazné změně disolučního chování této látky v kyselém pH.
-6CZ 2018 - 150 A3
Příklad 3
Studium ovlivnění rychlosti rozpouštění amorfního apremilastu s vybranými polymery vlhkou granulací
Amorfní forma apremilastu byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2015/173792.
Amorfní apremilast byl v polyethylenovém sáčku smíchán s vybranými polymery z řady; HPMCAS-LF; Eudragit L100; methocel (viz tabulka 1) po dobu 5 min. Směs byla převedena do nerezové nádoby a opět homogenizována za pomocí míchačky se svrchním mícháním a třílopatkovým míchadlem se šikmými lopatkami po dobu 5 min. při 400 otáčkách/min. K této směsi byly za stálého míchání po kapkách přidány 3 ml vody. Vzorek byl dalších 5 min. homogenizován za stálého míchání. Vlhký vzorek byl v tenké vrstvě ponechán vysušit ve vakuové sušárně při 40 °C a tlaku 20 kPa přes noc. Druhý den byl vzorek přesítován přes síto 1 mm. Připravené granuláty byly porovnány s amorfní formou apremilastu v disolučním roztoku o pH = 2 (viz obrázek 2).
Tabulka 1: Složení jednotlivých granulátů a množství použitého rozpouštědla
| Polymer | hmotnost apremilastu (g) | hmotnost polymer (g) | Objem vody (ml) |
| HPMCAS-LF | 2,84 | 2,83 | 3,00 |
| Eudragit LI00 | 4,05 | 0,95 | 3,00 |
| methocel K100 LV | 2,78 | 2,77 | 2,8 |
Na základě provedeného experimentu (obrázek 2) bylo zjištěno, že při použití iontových polymerů spolu s amorfní formou apremilastu dochází ke změně disolučního chování této látky v kyselém pH. Při přípravě granulátů s obsahem iontových polymerů došlo v roztoku o pH = 2 k výraznému snížení rozpuštěného množství amorfního apremilastu. V případě eudragitu bylo rozpuštěné množství v 60 min. 69 %. V případě použití HPMCAS bylo rozpuštěné množství v 60 min. 56 %. V případě použití neiontových polymerů bylo rozpuštěné množství v 60 min 89 %. Pomocí iontového polymeru tudíž byla ve farmaceutické kompozici snížena rozpustnost apremilastu v kyselém pH.
Příklad 4
Příprava granulátu a jader tablet obsahujících 7 mg axitinibu (forma IV)
Navážky pro přípravu granulátu a tabletoviny jsou uvedeny v tabulce 2. Granulát byl připraven navážením axitinibu, HPMCAS, laktózy, mikrokrystalické celulózy a jedné třetiny stearátu hořečnatého s postupnou homogenizací jednotlivých směsí. Výsledná směs byla kompaktována na kompaktoru Powtec. Připravený granulát byl testován v disolučním mediu simulujícím stav žaludku „po jídle“ (FeSSGF - viz obrázek 3) a mediu simulujícím stav žaludku „na lačno“ (FaSSGF - viz obrázek 4).
Tabulka 2: Složení •ro formulaci axitinibu (forma IV)
Navažované obsah (hmotn. %) množství (g)
CZ 2018 - 150 A3
| axitinib (forma IV) | 140,00 | 1,43 |
| HPMCAS-LF | 1764,00 | 18,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 3642,76 | 37,17 |
| laktóza | 3885,70 | 39,65 |
| stearát hořečnatý | 73,50 | 0,75 |
| kroskarmelóza sodná | 294,00 | 3,00 |
K připravenému granulátu bylo dováženo potřebné množství stearátu hořečnatého a kroskarmelózy sodné. Připravená směs byla homogenizována a tabletována na bílá až téměř bílá jádra o hmotnosti 490 mg. Připravená jádra byla potažena červeným lakem, a to postupem podle příkladu 8.
Příklad 5
Příprava granulátu a jader tablet obsahujících 1 mg axitinibu (forma IV)
Navážky pro přípravu granulátu a tableto viny jsou uvedeny v tabulce 2 v příkladu 4. Granulát byl připraven navážením axitinibu, HPMCAS, laktózy, mikrokrystalické celulózy a jedné třetiny stearátu hořečnatého s postupnou homogenizací jednotlivých směsí. Výsledná směs byla kompaktována na kompaktoru Powtec. Připravený granulát byl testován v disolučním mediu simulujícím stav žaludku „po jídle“ (FeSSGF) a mediu simulujícím stav žaludku „na lačno“ (FaSSGF) s obdobnými výsledky jako v příkladu 4.
K připravenému granulátu bylo dováženo zbylé množství stearátu hořečnatého a kroskarmelóza sodná. Připravená směs byla homogenizována a tabletována na bílá až téměř bílá jádra o hmotnosti 70 mg. Připravená jádra byla potažena červeným lakem, a to postupem podle příkladu
8.
Příklady 4 a 5 ukazují použití iontového polymeru ve farmaceutické kompozici při přípravě proporčního biowaiver modelu pro potahované tablety s okamžitým uvolněním léčiva (FCIR) obsahující 1 mg a 7 mg axitinibu (forma IV). U připraveného granulátu bylo s použitím iontového polymeru dosaženo shodného disolučního profilu 7 mg axitinibu formy IV v porovnání s referenčním přípravkem Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI) v podmínkách simulujících stav žaludku po jídle (FeSSGF- viz obrázek 3) a na lačno (FaSSGF-viz obrázek 4).
Příklad 6
Příprava granulátu a jader tablet obsahujících 7 mg axitinibu (forma IV)
Navážky pro přípravu granulátu a tabletoviny jsou uvedeny v tabulce 3. Granulát byl připraven navážením axitinibu, HPMCAS, laktózy, mikrokrystalické celulózy a části stearátu hořečnatého s postupnou homogenizací jednotlivých směsí. Výsledná směs byla kompaktována na kompaktoru Powtec.
K připravenému granulátu bylo dováženo potřebné množství stearátu hořečnatého a kroskarmelózy sodné. Připravená směs byla homogenizována a tabletována na bílá až téměř bílá jádra o hmotnosti 245 mg. Připravená jádra byla potažena červeným lakem, a to postupem podle příkladu 8.
Tabulka 3: Složení granulátu a tabletoviny pro formulaci axitinibu (forma IV)
CZ 2018 - 150 A3
| Navažované množství (g) | obsah (% hmota.) | |
| axitinib (forma IV) | 70,00 | 2,86 |
| HPMCAS-LF | 441,00 | 18,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 910,69 | 37,17 |
| Laktóza | 936,44 | 38,22 |
| stearát hořečnatý | 18,38 | 0,75 |
| kroskarmelóza sodná | 73,50 | 3,00 |
Příklad 7 (srovnávací příklad)
Příprava granulátu a jader tablet obsahujících 7 mg axitinibu (forma IV) bez iontového polymeru
Navážky pro přípravu granulátu a tabletoviny jsou uvedeny v tabulce 4. Granulát byl připraven navážením axitinibu, laktózy, mikrokrystalické celulózy a části magnézium stearátu s postupnou homogenizací jednotlivých směsí. Výsledná směs byla kompaktována na kompaktoru Powtec.
K připravenému granulátu bylo dováženo potřebné množství stearátu hořečnatého a kroskarmelózy sodné. Připravená směs byla homogenizována a tabletována na bílá až téměř bílá jádra o hmotnosti 245 mg. Připravená jádra byla potažena červeným lakem, a to postupem podle příkladu 8.
Tabulka 4: Složení granulátu a tabletoviny pro formulaci axitinibu (forma IV)
| Navažované množství (g) | obsah (% hmota.) | |
| axitinib (forma IV) | 70,00 | 2,86 |
| mikrokrystalická celulóza | 1504,03 | 61,39 |
| Laktóza | 784,00 | 32,00 |
| stearát hořečnatý | 18,47 | 0,75 |
| kroskarmelóza sodná | 73,50 | 3,00 |
Příklad 8
Potah jader tablet obsahujících axitinib (forma IV)
Jádra připravená postupem podle příkladů 4 (7mg) a podle příkladu 5 (1 mg) byla potažena červeným lakem s přírůstkem 4 % hmota. Složení laku pro potah tablet je uvedeno v tabulce 5. Připravená směs byla suspendována ve 320 ml vody.
-9CZ 2018 - 150 A3
Tabulka 5: Složení laku pro potah tablet
| Navažované množství (g) | obsah (% hmotn.) | |
| hypromelóza | 45,60 | 63,33 |
| polyethylenglykol | 4,80 | 6,67 |
| oxid titaničitý | 14,40 | 20,00 |
| oxid železitý | 0,12 | 0,17 |
| talek | 7,08 | 9,83 |
Potažené tablety obsahující 1 mg a 7 mg axitinibu (forma IV) byly testovány v disolučním roztoku o pH = 2 (viz obrázky 5, 6 a 7).
Rozpustnost FCIR tablet byla testována při pH = 2, které simuluje stav žaludku na lačno. Na obrázku 5 je uvedeno porovnání rozpustnosti FCIR tablety obsahující 1 mg axitinibu (metastabilní forma IV) s referenčním přípravkem Inlyta (1 mg axitinibu forma XLI) v pH = 2. Na obrázku 6 je uvedeno porovnání rozpustnosti FCIR tablety obsahující 7 mg axitinibu (forma IV) s referenčním přípravkem Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI) v pH = 2. Ve všech testovaných případech bylo dosaženo shody připravených tablet obsahující axitinib (forma IV) s referenčním přípravkem Inlyta (axitinib forma XLI). Na obrázku 7 jsou uvedeny disoluce tablet obsahujících 7 mg axitinibu (formy IV), a to buď s iontovým polymerem nebo bez něj, v porovnání s referenčním přípravkem Inlyta (7 mg axitinibu forma XLI) v roztoku o pH = 2.
Z výsledků vyplývá, že při použití iontového polymeru jako plniva dochází k potlačení rozdílů rozpustnosti, a tedy i biodostupnosti metastabilní formy aktivní látky v kyselém pH nebo za podmínek simulujících podání léčivého přípravku na lačno.
Popis použitých metod
Disoluce Axitinibu polymorfní forma IV v disolučním mediu pH = 2 metodou disoluce z prášku
Rychlost rozpouštění testovaných forem axitinibu v roztoku o pH = 2 byla změřena na disolučním přístroji Sotax AT-7 s použitím pádel (USP 2). Disoluce byla provedena v 200 ml roztoku o pH 2,0 (10 mM HC1), při konstantní rychlosti 75 RPM (RPM = otáčky za minutu) do 45. minuty pokusu a při zvýšených otáčkách 150 RPM do 60. minuty. Vzorky byly odebírány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného axitinibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 360 nm v 5 mm kyvetách.
Disoluce Apremilastu v disolučním mediu pH = 2 metodou disoluce z prášku
Rychlost rozpouštění testovaných forem apremilastu v roztoku o pH = 2 byla změřena na disolučním přístroji Sotax AT-7 s použitím pádel (USP 2). Disoluce byla provedena v 900 ml roztoku o pH 2,0 (10 mM HC1) s obsahem 0,2 hmotn. % dodecylsíranu sodného (SDS), při konstantní rychlosti 75 RPM do 45. minuty pokusu a při zvýšených otáčkách 150 RPM do 60. minuty. Vzorky byly odebírány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného apremilastu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 231 nm v 5 mm kyvetách.
Disoluce Axitinibu polymorfní forma IV v disolučním mediu simulujícím stav žaludku „na lačno “(FaSS GF)
Granulát byl analyzován ve 200 ml FaSSGF, připraveném smícháním 0,4 g NaCl a pomocí
- 10CZ 2018 - 150 A3 přídavku HC1 bylo upraveno pH na 1,6, s následným přídavkem 12 mg SIF prášku při 125 RPM po dobu 45 min, poté byly otáčky zvýšeny až na 150 RPM. Vzorky byly odebírány v 5minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného axitinibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 360 nm v 5 mm kyvetách.
Disoluce Axitinibu polymorfní forma IV v disolučním mediu simulujícím stav žaludku „po jídle “(FeSSGF)
Granulát byl analyzován ve 200 ml FeSSGF, připraveném smícháním FeSSIF pufru o pH 5 s 5 % Capmulu při 125 RPM po dobu 45 min, poté byly otáčky zvýšeny až na 150 RPM. V průběhu disoluce byly odebírány vzorky v pravidelných intervalech a množství axitinibu ve vodné fázi bylo stanoveno pomocí kapalinové chromatografie.
Obsah axitinibu byl stanoven kapalinovou chromatografíí (UPLC):
| Přístroj: | Waters Acquity UPLC, PDA detekce |
| Kolona: | - rozměr: l = 100 mm, 0 = 2.1mm - stacionární fáze: Waters CSH Phenyl-Hexyl; 1,7 pm částice - teplota kolony: 40°C. |
| Mobilní fáze: | A: Borátový pufr o pH 9,3 B: acetonitril R |
Gradientová eluce:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0 | 0,3 | 50 | 50 |
| 1 | 0,3 | 40 | 60 |
| 3 | 0,3 | 20 | 80 |
| 3,5 | 0,3 | 20 | 80 |
| 4 | 0,3 | 50 | 50 |
| 4,5 | 0,3 | 50 | 50 |
| Detekce: | spekrofotometr 331,9 nm |
| Nástřik. | 10 μΐ |
| Teplota vzorku: | 20 °C |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Farmaceutická kompozice pro okamžité uvolňování léčiva vyznačující se tím, že obsahuje
- 11 CZ 2018 - 150 A3
- metastabilní formu farmaceuticky aktivní látky a/nebo farmaceuticky aktivní látku ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle, a
- iontový polymer.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde iontový polymer je vybrán ze skupiny zahrnující deriváty celulózy, kopolymery polyakrylátů a/nebo methakrylátů a deriváty polyvinylu; s výhodou je iontový polymer vybrán ze skupiny zahrnující estery celulózy nebo hydroxypropylmethyl celulózy, kopolymery polyakrylátů a/nebo methakrylátů a estery polyvinylu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, kde iontový polymer je vybrán ze skupiny zahrnující acetát ftalát celulózy; ftalát hydroxypropylmethyl celulózy; acetát sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy; acetát butyrát celulózy; kopolymery methakrylové kyseliny s methylmethakrylátem, zejména v poměru 1:1 nebo 1:2; kationtové kopolymery na bázi dimethylaminoethyl methakrylátů, butyl methakrylátů a methyl methakrylátů, zejména v poměru 2:1:1; kopolymery methakrylové kyseliny a ethylakrylátu; polyvinyl-acetát-ftalát.
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde iontovým polymerem je acetát sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která obsahuje iontový polymer v množství 3 až 33 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, která obsahuje 0,5 až 50 % hmotn. metastabilní formy farmaceuticky aktivní látky a/nebo farmaceuticky aktivní látky ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle, 15 až 80 % hmotn. plniva, 5 až 15 % hmotn. pojivá, 5 až 20 % hmotn. desintegrantu a 0,5 až 2 % hmotn. lubrikantu, přičemž iontový polymer je přítomen jako součást plniva a je přítomen v množství 3 až 33 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6, která obsahuje iontový polymer v množství 15 až 25 % hmotn., výhodně 15 až 20 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety nebo granule.
9. Použití iontového polymeru jako plniva ve farmaceutické kompozici pro okamžité uvolňování léčiva, obsahující farmaceuticky aktivní látku, s výhodou metastabilní formu farmaceuticky aktivní látky, pro snížení rychlosti rozpouštění této farmaceuticky aktivní látky.
10. Použití iontového polymeru jako plniva ve farmaceutické kompozici pro okamžité uvolňování léčiva, obsahující farmaceuticky aktivní látku ve formě s vyšší rychlostí rozpouštění při podání na lačno než po jídle, pro potlačení rozdílu v rozpustnosti této farmaceuticky aktivní látky při podání na lačno a po jídle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-150A CZ2018150A3 (cs) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | Farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-150A CZ2018150A3 (cs) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | Farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018150A3 true CZ2018150A3 (cs) | 2019-04-10 |
Family
ID=65992199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-150A CZ2018150A3 (cs) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | Farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018150A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020225413A1 (en) * | 2019-05-09 | 2020-11-12 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising axitinib |
| WO2022251620A1 (en) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Amgen Inc. | Formulations of apremilast |
-
2018
- 2018-03-26 CZ CZ2018-150A patent/CZ2018150A3/cs unknown
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020225413A1 (en) * | 2019-05-09 | 2020-11-12 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising axitinib |
| JP2022532540A (ja) * | 2019-05-09 | 2022-07-15 | シントン・ビー．ブイ． | アキシチニブを含有する医薬組成物 |
| US20220226246A1 (en) * | 2019-05-09 | 2022-07-21 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising axitinib |
| US12290601B2 (en) | 2019-05-09 | 2025-05-06 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising axitinib |
| WO2022251620A1 (en) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Amgen Inc. | Formulations of apremilast |
| US11752129B2 (en) | 2021-05-28 | 2023-09-12 | Amgen Inc. | Formulations of apremilast |
| US11969409B2 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-30 | Amgen Inc. | Formulations of apremilast |
| US12427136B2 (en) | 2021-05-28 | 2025-09-30 | Amgen Inc. | Formulations of apremilast |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lu et al. | Liquisolid technique and its applications in pharmaceutics | |
| AU2009254574B2 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
| AU2014225449B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| CN102985074A (zh) | 包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型 | |
| RS58837B1 (sr) | Farmaceutska kompozicija za tretiranje hiv infekcija | |
| Kranz et al. | Development of a multi particulate extended release formulation for ZK 811 752, a weakly basic drug | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| CZ2018150A3 (cs) | Farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva | |
| AU2013299938A1 (en) | Extended-release levetiracetam and method of preparation | |
| KR20120130761A (ko) | 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조 | |
| CA2905423A1 (en) | Sovaprevir tablets | |
| WO2010046418A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam | |
| JP6272561B2 (ja) | ドキシラミン並びにピリドキシン及び／またはそれらの代謝産物もしくは塩の多峰性放出製剤 | |
| TWI595874B (zh) | 多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝產物或鹽之多模式釋放調配物 | |
| KR101320016B1 (ko) | 안정화된 코엔자임ｑ10, 종합 비타민 및 미네랄 성분을함유하는 복합제제 | |
| ES2444591T3 (es) | Medicamento con el principio activo hidromorfona con estabilidad al almacenamiento mejorada | |
| Kafedjiiski | Effect of binder type on physical and in vitro properties of high dose inosine acedoben dimepranol tablets | |
| KR20060028822A (ko) | 다형성 티볼론을 포함하는 즉시-방출형 약학 제형 | |
| EP3666256A1 (en) | Pharmaceutical composition for solid dosage forms | |
| JP4603803B2 (ja) | 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤 | |
| US20220040196A1 (en) | Pharmaceutical Composition of Chlordiazepoxide and Clidinium Combination | |
| CN119837837A (zh) | 一种含有盐酸美金刚缓释微丸与多奈哌齐的复方制剂及其制备方法 | |
| CA2652620A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
| HK1238569B (zh) | 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢产物或盐的多模式释放制剂 | |
| Deshpande | Formulation and in vitro Evaluation of Bilayered Tablets of Metformin Hydrochloride and Atorvastatin Calcium |