HK1238569B - 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢产物或盐的多模式释放制剂 - Google Patents

Description

多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢产物或盐的多模式释放制剂

技术领域

本发明大体上涉及例如用于管理恶心和呕吐、诸如用于预防和/或治疗妊娠恶心和呕吐(NVP)的剂型以及其用途和包装。

背景技术

妊娠恶心和呕吐(NVP)(也称为“孕妇晨吐”)是非常普遍的。其使50％至80％的孕妇苦恼，且严重程度不同。

通常在妊娠头4至16周内发生，约20％的女性将持续经历NVP达更长的时间段。一些女性可能遭受NVP直至妊娠结束。恶心和呕吐可具有严重不良效应。如果足够严重，则NVP会引起脱水以及相关的盐和维生素失衡。这些和其它效应会对女性的健康和其婴儿的幸福有害。在NVP的最严重形式中，其本身可表现为妊娠剧吐(一种潜在危及生命的病状)，其影响0.5％至2％的妊娠者，其特征为长期呕吐、干呕、严重脱水和需要住院治疗的重量减轻。

在加拿大以商标名和在美国以商标名出售的琥珀酸多西拉敏/盐酸吡多醇(各10mg)的延迟释放组合为仅有的在加拿大和美国被批准用于治疗NVP的药物。其用于治疗NVP的安全性和有效性为医学界认可的，且其在整个妊娠中的安全性早已确定。

尽管如此，仍需要研制例如那些具有改良的药代动力学特征和/或稳定性的新颖药物给药系统和剂型，用于预防和治疗诸如在NVP中的恶心和呕吐。

本说明书提及许多文献，其内容以全文引用的方式并入本文中。

发明概要

本发明涉及以下第1项至49项：

1.一种固体口服剂型，其包含

核心，其包含约5mg至约40mg的多西拉敏或其盐和约5mg至约40mg的吡哆醇或其盐；

肠溶衣，其包围所述核心；

第一含活性成分的包衣，其包围所述肠溶衣且包含(i)约5mg至约40mg的多西拉敏或其盐，或(ii)约5mg至约40mg的吡哆醇或其盐；和

第二含活性成分的包衣，其包围所述中间包衣且包含(i)约5mg至约40mg的多西拉敏或其盐，或(ii)约5mg至约40mg的吡哆醇或其盐；

其中如果所述第一含活性成分的包衣包含所述多西拉敏或其盐，则所述第二含活性成分的包衣包含所述吡哆醇或其盐，而如果所述第一含活性成分的包衣包含所述吡哆醇或其盐，则所述第二含活性成分的包衣包含所述多西拉敏或其盐。

2.如第1项的固体口服剂型，其中所述核心包含约10mg的所述多西拉敏或其盐。

3.如第1项或第2项的固体口服剂型，其中所述核心包含琥珀酸多西拉敏。

4.如第1项至第3项中任一项的固体口服剂型，其中所述核心包含约10mg的所述吡哆醇或其盐。

5.如第1项至第4项中任一项的固体口服剂型，其中所述核心包含盐酸吡哆醇。

6.如第1项至第5项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含约10mg的所述多西拉敏或其盐。

7.如第1项至第6项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含琥珀酸多西拉敏。

8.如第1项至第7项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含约10mg的所述吡哆醇或其盐。

9.如第1项至第8项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含盐酸吡哆醇。

10.如第1项至第9项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一和/或第二含活性成分的包衣包含薄膜包衣系统

11.如第10项的固体口服剂型，其中所述薄膜包衣系统包含聚合物和增塑剂。

12.如第1项至第11项中任一项的固体口服剂型，其中所述核心以所述固体口服剂型的约50％至约70％(w/w)的量存在。

13.如第12项的固体口服剂型，其中所述核心以所述固体口服剂型的约55％至约65％(w/w)的量存在。

14.如第1项至第13项中任一项的固体口服剂型，其中所述肠溶衣以所述固体口服剂型的约2％至约15％(w/w)的量存在。

15.如第14项的固体口服剂型，其中所述肠溶衣以所述固体口服剂型的约4％至约12％(w/w)的量存在。

16.如第1项至第15项中任一项的固体口服剂型，其中所述肠溶衣包含丙烯酸系聚合物或共聚物。

17.如第16项的固体口服剂型，其中所述丙烯酸系聚合物或共聚物是基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。

18.如第1项至第17项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一含活性成分的包衣以约4％至约12％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。

19.如第18项的固体口服剂型，其中所述第一含活性成分的包衣以约6％至约10％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。

20.如第1项至第19项中任一项的固体口服剂型，其还包含包围所述第一含活性成分的包衣的第一中间包衣。

21.如第20项的固体口服剂型，其中所述第一中间包衣以约1％至约4％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。

22.如第21项的固体口服剂型，其中所述第一中间包衣以约2％至约3％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。

23.如第20项至第22项中任一项的固体口服剂型，其中所述第一中间包衣包含薄膜包衣系统。

24.如第23项的固体口服剂型，其中所述薄膜包衣系统包含聚合物和增塑剂。

25.如第1项至第24项中任一项的固体口服剂型，其中所述第二含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的约5％至约15％(w/w)的量存在。

26.如第25项的固体口服剂型，其中所述第二含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的约8％至约12％(w/w)的量存在。

27.如第1项至第26项中任一项的固体口服剂型，其还包含介于所述核心与所述肠溶衣之间的第二中间包衣。

28.如第27项的固体口服剂型，其中所述第二中间包衣以所述固体口服剂型的约1％至约8％(w/w)的量存在。

29.如第28项的固体口服剂型，其中所述第二中间包衣以所述固体口服剂型的约2％至约6％(w/w)的量存在。

30.如第24项至第26项中任一项的固体口服剂型，其中所述第二中间包衣包含薄膜包衣系统，所述薄膜包衣系统包含聚合物和增塑剂。

31.如第27项至第30项中任一项的固体口服剂型，其还包含包围所述第二含活性成分的包衣的密封包衣。

32.如第31项的固体口服剂型，其中所述密封包衣以所述固体口服剂型的约2％至约10％(w/w)的量存在。

33.如第32项的固体口服剂型，其中所述密封包衣以所述固体口服剂型的约4％至约8％(w/w)的量存在。

34.如第31项至第33项中任一项的固体口服剂型，其中所述密封包衣包含薄膜包衣系统。

35.如第34项的固体口服剂型，其中所述薄膜包衣系统包含聚合物和增塑剂。

36.如第31项至第35项中任一项的固体口服剂型，其还包含包围所述密封包衣的固体口服剂型包衣剂。

37.如第36项的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型包衣剂以所述固体口服剂型的约0.005％至约0.5％(w/w)的量存在。

38.如第36项或第37项的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型包衣剂包含蜡。

39.如第1项至第38项中任一项的固体口服剂型，其中所述核心还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

40.如第39项的固体口服剂型，其中所述核心包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、三硅酸镁、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。

41.如第40项的固体口服剂型，其中所述核心包含约60％至约65％(w/w)的微晶纤维素、约0.5至约1％(w/w)的胶态二氧化硅、约16％至约20％(w/w)的三硅酸镁、约2％至约3％(w/w)的交联羧甲纤维素钠和约2％至约3％(w/w)的硬脂酸镁。

42.如第1项至第41项中任一项的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型为片剂。

43.如第1项至第42项中任一项的固体口服剂型，其用于缓解人妊娠恶心和呕吐症状。

44.如第1项至第42项中任一项的固体口服剂型，其用于制造用于缓解人妊娠恶心和呕吐症状的药剂。

45.如第1项至第42项中任一项的固体口服剂型的用途，其用于缓解人妊娠恶心和呕吐症状。

46.如第1项至第42项中任一项的固体口服剂型的用途，其用于制造用于缓解人妊娠恶心和呕吐症状的药剂。

47.一种用于缓解人妊娠恶心和呕吐症状的方法，所述方法包括向有需要的怀孕人类女性施用如第1项至第42项中任一项的固体口服剂型。

48.一种包装，其包括如第1项至第42项中任一项的固体口服剂型。

49.如第48项的包装，其还包括所述固体口服剂型用于缓解人妊娠恶心和呕吐症状的使用说明。

在阅读以下对仅通过举例给出的本发明特定实施方案的非限制性描述后，本发明的其它目标、优点和特征将变得更显而易见。

发明的公开内容

本文所描述的研究显示在多模式释放制剂的立即释放组分中当琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇并入分开的包衣中时两种成分的降解产物特征的改良情况。

因此，在第一方面，本发明提供一种固体口服剂型，其包含

核心，其包含多西拉敏组分和吡哆醇组分；

肠溶衣，其包围所述核心；

第一含活性成分的包衣，其包围所述肠溶衣且包含多西拉敏组分或吡哆醇组分；和

第二含活性成分的包衣，其包围所述中间包衣且包含多西拉敏组分或吡哆醇组分；

其中如果所述第一含活性成分的包衣包含所述多西拉敏组分，则所述第二含活性成分的包衣包含所述吡哆醇组分，而如果所述第一含活性成分的包衣包含所述吡哆醇组分，则所述第二含活性成分的包衣包含所述多西拉敏组分。

在另一方面，本发明提供一种固体口服剂型，其包含

核心，其包含约5mg至约40mg的多西拉敏或其盐和约5mg至约40mg的吡哆醇或其盐；

肠溶衣，其包围所述核心；

第一含活性成分的包衣，其包围所述肠溶衣且包含(i)约5mg至约40mg的多西拉敏或其盐，或(ii)约5mg至约40mg的吡哆醇或其盐；和

第二含活性成分的包衣，其包围所述中间包衣且包含(i)约5mg至约40mg的多西拉敏或其盐，或(ii)约5mg至约40mg的吡哆醇或其盐；

其中如果所述第一含活性成分的包衣包含所述多西拉敏或其盐，则所述第二含活性成分的包衣包含所述吡哆醇或其盐，而如果所述第一含活性成分的包衣包含所述吡哆醇或其盐，则所述第二含活性成分的包衣包含所述多西拉敏或其盐。

在另一方面，本发明提供一种固体口服剂型(例如药物片剂)，其包含包覆有肠溶衣的核心，

所述核心包含多西拉敏组分(多西拉敏或其盐，诸如琥珀酸多西拉敏)和吡哆醇组分(吡哆醇或其盐，诸如盐酸吡哆醇)，

所述核心包覆有肠溶衣，所述肠溶衣还包覆有位于肠溶衣顶部(即包围/覆盖肠溶衣)的两个含活性成分的包衣，

所述两个含活性成分的包衣中的一个包含多西拉敏组分(多西拉敏或其盐，诸如琥珀酸多西拉敏)且基本上不含吡哆醇组分(吡哆醇或其盐，诸如盐酸吡哆醇)，且

所述两个含活性成分的包衣中的另一个包含吡哆醇组分(吡哆醇或其盐，诸如盐酸吡哆醇)且基本上不含多西拉敏组分(多西拉敏或其盐，诸如琥珀酸多西拉敏)。在一个实施方案中，所述两个含活性成分的包衣通过中间包衣彼此隔开。

术语“约”在本文中用于指示一个值包括用于测定该值的装置或方法的固有误差变化，或者涵盖接近于所叙述的值、例如在所叙述的值的10％以内的值(或值的范围)。

如本文所用，术语“核心”是指固体口服剂型的中心组成部分，其包含活性成分，且包覆有本文所定义的不同包衣。核心可另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。另外，在多个实施方案中，本文所描述的包衣中的一个或多个可另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

如本文所用，“赋形剂”具有其在此项技术中的普通含义且为口服剂型中本身不为活性成分(药物)的任何成分。赋形剂包括例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、增稠剂、崩解剂、增塑剂、包衣、阻挡层制剂、润滑剂、稳定剂、释放延迟剂和其它组分。如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指不妨碍活性成分的生物活性的有效性且对受试者无毒(即为一类赋形剂且/或以对受试者无毒的量使用)的任何赋形剂。在怀孕人类女性受试者的情况下，药学上可接受的赋形剂还对胚胎或胎儿无毒，即为适于向怀孕女性施用的药物赋形剂。因此，在用于向怀孕受试者施用的剂型中，排除具有致畸性和/或为妊娠使用禁忌的药学上可接受的赋形剂。赋形剂为此项技术中熟知的，且本发明系统在这些方面不受限制。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,A.Gennaro编,Mack Pub.Co.(Easton,Pa.,1990),章节88-91。在某些实施方案中，所述剂型的一种或多种制剂包括赋形剂，包括例如而不限于一种或多种粘合剂、增稠剂、表面活性剂、稀释剂、释放延迟剂、染色剂、调味剂、填充剂、崩解剂/促溶剂、润滑剂、增塑剂、硅石流动调节剂、助流剂、抗结块剂、抗粘着剂、稳定剂、抗静电剂、膨化剂及其任何组合。如本领域技术人员将认可，单一赋形剂可同时实现多于两种功能，例如可充当粘合剂与增稠剂两者。如本领域技术人员还将认可，这些术语未必互相排斥。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的适用稀释剂(例如填充剂)可包括例如而不限于磷酸二钙、二磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、氯化钠、淀粉、糖粉、胶态二氧化硅、氧化钛、氧化铝、滑石、胶态二氧化硅、微晶纤维素、硅化微晶纤维素及其组合。可以最小药物剂量增加片剂体积以产生足够尺寸和重量的片剂的填充剂包括交联羧甲纤维素钠NF/EP(例如Ac-Di-SoI)；无水乳糖NF/EP(例如Pharmatose^TM DCL 21)；和/或聚维酮USP/EP。在一个实施方案中，固体口服剂型的核心包含稀释剂或填充剂，优选微晶纤维素。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的粘合剂材料可包括例如而不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、聚维酮、蜡以及天然和合成胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅NF/EP(例如Cab-O-Sil^TM M5P)、硅化微晶纤维素(SMCC)(例如硅化微晶纤维素NF/EP)(例如Prosolv^TM SMCC 90)和二氧化硅、其混合物及其类似物)、维格姆(veegum)及其组合。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的适用润滑剂可包括例如芥花油、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油(I型)、氧化镁、硬脂酸镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸镁、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、苯甲酸钠/乙酸钠(呈组合形式)、DL亮氨酸、硬脂酸钙、硬脂酰反丁烯二酸钠、其混合物及其类似物。在一个实施方案中，固体口服剂型的核心包含润滑剂，优选硬脂酸镁。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的增量剂可包括例如微晶纤维素，例如(FMC Corp.)或(Mendell Inc.)，其还具有粘合剂性质；磷酸二钙，例如(Mendell Inc.)；硫酸钙，例如(MendellInc.)；和淀粉，例如Starch 1500；和聚乙二醇

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的适合的崩解剂或促溶剂可包括但不限于：淀粉、粘土、纤维素、海藻酸盐、树胶、交联聚合物、胶态二氧化硅、酶原、其混合物及其类似物，诸如交联的羧甲基纤维素钠(AC-)、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠(PRIMO)交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(PLASONE-)、氯化钠、蔗糖、乳糖和甘露糖醇。在一个实施方案中，固体口服剂型的核心包含崩解剂，优选交联羧甲纤维素钠。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的抗附着剂和助流剂可包括滑石、淀粉(例如玉米淀粉)、纤维素、二氧化硅、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅和金属硬脂酸盐等。

硅石流动调节剂的实例包括胶态二氧化硅、硅酸镁铝和瓜尔胶。在一个实施方案中，固体口服剂型的核心包含硅石流动调节剂，优选二氧化硅。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的适合的表面活性剂包括药学上可接受的非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂。表面活性剂的实例为月桂基硫酸钠。如果需要，则所要施用的药物组合物还可含有少量无毒助剂物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂及其类似物，例如乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。如果需要，则同样可添加调味剂、染色剂和/或甜味剂。

可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的稳定剂的实例包括阿拉伯胶、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨润土、磷酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、环糊精、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、三硅酸镁、硅酸镁铝、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、黄原胶、淀粉、硬脂酸盐、硬脂酸、硬脂酸单甘油酯和硬脂醇。在一个实施方案中，固体口服剂型的核心包含稳定剂，优选三硅酸镁。

任选地，可添加增稠剂以提供具有准确定时崩解性质的剂型(例如片剂)。所述剂型任选地以如下速率崩解，所述速率足够慢以允许其容易地吞咽，但又足够快以在60秒内于水中得到优良悬浮液。增稠剂可为例如滑石USP/EP；天然胶，诸如瓜尔胶或阿拉伯树胶；或纤维素衍生物，诸如微晶纤维素NF/EP(例如Avicel^TM PH 102)、甲基纤维素、乙基纤维素或羟乙基纤维素。适用增稠剂为羟丙基甲基纤维素，其为一种可以各种粘度等级获得的助剂。

类似地，可用于固体口服剂型的核心和/或包衣中的适合的增塑剂包括：乙酰化单甘油酯，这些物质可用作食品添加剂；柠檬酸烷基酯，其用于食品包装、医疗产品、化妆品和儿童玩具；柠檬酸三乙酯(TEC)；柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)，其与TEC相比具有较高沸点和较低挥发性；柠檬酸三丁酯(TBC)；柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)，其与PVC和氯乙烯共聚物相容；柠檬酸三辛酯(TOC)，其还用于树胶和控释药品；柠檬酸乙酰基三辛酯(ATOC)，其还用于印刷油墨；柠檬酸三己酯(THC)，其与PVC相容，还用于控释药品；柠檬酸乙酰基三己酯(ATHC)，其与PVC相容；柠檬酸丁酰基三己酯(BTHC，柠檬酸三己基邻丁酰酯)，其与PVC相容；柠檬酸三甲酯(TMC)，与PVC相容；烷基磺酸苯酯、聚乙二醇(PEG)或其任何组合。任选地，增塑剂可包含柠檬酸三乙酯NF/EP。

在一个实施方案中，核心包含一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂和/或一种或多种润滑剂。

在一个实施方案中，核心包含微晶纤维素、胶态二氧化硅、三硅酸镁、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。在一个实施方案中，微晶纤维素以所述核心的约60％至约65％(w/w)的量存在。在一个实施方案中，胶态二氧化硅以所述核心的约0.5至约1％(w/w)的量存在。在一个实施方案中，三硅酸镁以所述核心的约16％至约20％(w/w)的量存在。在一个实施方案中，交联羧甲纤维素钠以所述核心的约2％至约3％(w/w)的量存在。在一个实施方案中，硬脂酸镁以所述核心的约2％至约3％(w/w)的量存在。

在另一个实施方案中，核心包含约60％至约65％(w/w)的微晶纤维素、约0.5至约1％(w/w)的胶态二氧化硅、约16％至约20％(w/w)的三硅酸镁、约2％至约3％(w/w)的交联羧甲纤维素钠和约2％至约3％(w/w)的硬脂酸镁。

在一个实施方案中，核心以固体口服剂型的约40％至约80％或约50％至约70％(w/w)的量存在于固体口服剂型中，在其它实施方案中，以固体口服剂型的约55％至约65％(w/w)，例如55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％或65％的量存在。在一个实施方案中，核心的总重量为约100mg至约200mg，在其它实施方案中约120mg至约180mg、约130mg至约170mg或约140至150mg(例如约145mg)。在一个实施方案中，核心包含：约80至约100mg(例如约90mg)的微晶纤维素；约5至约15mg(例如约10mg)的多西拉敏或其盐(例如琥珀酸多西拉敏)；约5至约15mg(例如约10mg)的吡哆醇或其盐(例如盐酸吡哆醇)；约0.5至约2mg(例如约1mg)的胶态二氧化硅；约20mg至约30mg(例如约26-27mg)的三硅酸镁；约3mg至约4mg(例如约3.5或3.6mg)的交联羧甲纤维素钠；和约3.5mg至约4.5mg(例如约4mg)的硬脂酸镁。

如本文所用，术语“包衣”是指由一种或多种适合的材料制成的层或膜，其包围/覆盖(且优选附着于)固体口服剂型的内部组成部分。包衣可包含适合于形成层或膜的任何试剂或试剂组合，诸如聚合材料(例如基于纤维素的聚合物、基于丙烯酸系物的聚合物、基于聚乙烯的聚合物。包含聚合物、增塑剂、颜料等的包衣材料/聚合物和包衣系统为此项技术中已知的。包衣聚合物和系统的实例包括系列薄膜包衣系统薄膜包衣系统(IDEALPVT LTD)、AQUARIUS^TM薄膜包衣系统SHEFFCOAT^TM薄膜包衣系统SEPIFILM^TM薄膜包衣系统来自的PlasACRYL^TM包衣系统(基于聚合物)、KOLLICOAT^TM包衣系统SPECTRABLEND^TM包衣系统HPMC(JRS)。在一个实施方案中，包衣包含薄膜包衣系统。

术语“肠溶衣”用于指由胃部耐性材料(聚合物)制成的包衣，即所述材料在胃部的酸性环境中保持基本上完整，但在肠道的提高的pH值下(和/或在特征性地存在于肠道中的降解酶存在下)轻易地溶解。适合于形成肠溶衣的聚合物为此项技术中熟知的且包括例如纤维素聚合物(例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素聚合物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素钠)；丙烯酸聚合物和共聚物，其优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成(例如基于甲基丙烯酸酯的聚合物/共聚物(例如聚合物，诸如L30D-55、L100-55、L-100、S、NE、RL和RS)；乙烯基聚合物和共聚物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙烯基乙酸酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(PVAP)；酶促可降解聚合物，诸如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。进入包衣系统的实例包括或Acryl-肠溶系统和SHEFFCOAT^TM ENT系统还可使用不同肠溶材料的组合。还可涂覆使用不同聚合物的多层包衣。肠溶递送系统的性质、制造和设计为本领域普通技术人员熟知的。参见例如Development of Biopharmaceutical Parenteral DosageForms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),Bontempo(出版商:InformaHealthcare(1997年7月25日)。

在一个实施方案中，肠溶衣包含丙烯酸系聚合物或共聚物，在另一个实施方案中包含基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(例如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，其以商标名L 100-55商购)。在另一个实施方案中，肠溶衣包含Acryl-肠溶衣系统。在另一个实施方案中，肠溶衣还包含消泡剂，例如二甲硅油或二甲硅油乳液(例如二甲硅油乳液30％USP，KH)，以及增塑剂，例如聚乙二醇(PEG)8000、三乙酸甘油酯或柠檬酸三乙酯(TEC)(例如柠檬酸三乙酯NF，K)。在一个实施方案中，固体口服剂型中肠溶衣的重量为约10至约20mg，在其它实施方案中约14至约18mg，例如约16mg。在另一个实施方案中，肠溶衣包含约0.001至约0.005mg的消泡剂(例如二甲硅油乳液)、约1至约2mg的增塑剂(例如TEC)和约14mg至约15mg的肠溶材料/聚合物(例如Acryl-肠溶衣系统)。

本文所描述的固体口服剂型的肠溶衣允许核心中所包含的活性成分(多西拉敏和吡哆醇组分)延迟释放。在一个实施方案中，肠溶衣以所述固体口服剂型的约1％至约20％(w/w)的量存在。在其它实施方案中，肠溶衣以所述固体口服剂型的约2％至约15％、约4％至约12％或约4％至约10％(例如约4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％)(w/w)的量存在。

第一含活性成分的包衣包围或包封肠溶衣且包含多西拉敏组分(例如多西拉敏或其盐)或吡哆醇组分(例如吡哆醇或其盐)。在一个实施方案中，第一含活性成分的包衣包含吡哆醇组分，例如吡哆醇或其盐，诸如盐酸吡哆醇。

如上文所描述，第一含活性成分的包衣可另外包含适合于形成层或膜的任何非肠溶衣材料。在一个实施方案中，第一含活性成分的包衣包含含有聚合物和增塑剂的薄膜包衣系统，例如薄膜包衣系统。第一含活性成分的包衣中活性成分与包衣材料的比率可为约1:4至约4:1，例如约1:3至约3:1或约1:2至约2:1，在其它实施方案中约1:1.5至约1.5:1，例如约1:1。在一个实施方案中，第一含活性成分的包衣包含约8至12mg(例如约10mg)的吡哆醇或其盐，诸如盐酸吡哆醇；和约8mg至约10mg(例如约9mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)。

在一个实施方案中，第一含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的约1％至约20％(w/w)的量存在。在其它实施方案中，第一含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的约2％至约15％、约2％至约10％或约4％至约8％(例如约4％、5％、6％、7％或8％)(w/w)的量存在。

第二含活性成分的包衣包围或包封中间包衣(第一与第二含活性成分的包衣由中间包衣隔开)，且包含多西拉敏组分(例如多西拉敏或其盐)或吡哆醇组分(例如吡哆醇或其盐)，这取决于第一含活性成分的包衣是多西拉敏组分(例如多西拉敏或其盐)还是吡哆醇组分(例如吡哆醇或其盐)。在一个实施方案中，第二含活性成分的包衣包含多西拉敏组分，例如多西拉敏或其盐，诸如琥珀酸多西拉敏。

如上文所描述，第二含活性成分的包衣可另外包含适合于形成层或膜的任何非肠溶衣材料。在一个实施方案中，第二含活性成分的包衣包含含有聚合物和增塑剂的薄膜包衣系统，例如薄膜包衣系统。第二含活性成分的包衣中活性成分与包衣材料的比率可为约1:4至约4:1，例如约1:3至约3:1或约1:2至约2:1，在其它实施方案中约1:1至约1.5:1，例如约1.4或1.5:1。在一个实施方案中，第二含活性成分的包衣包含约8至12mg(例如约10mg)的多西拉敏或其盐，诸如琥珀酸多西拉敏；和约12mg至约16mg(例如约14-15mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)。

在一个实施方案中，第二含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的约2％至约20％(w/w)的量存在。在其它实施方案中，第二含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的约5％至约15％或约8％至约12％(例如约8％、9％、10％、11％或12％)(w/w)的量存在。

在多个实施方案中，固体口服剂型包含一个或多个其它包衣/层。

在一个实施方案中，固体口服剂型还包含包围第一含活性成分的包衣(即介于第一与第二含活性成分的包衣之间)的第一中间包衣。中间包衣帮助在第一与第二含活性成分的包衣之间形成“密封”，从而避免第一与第二含活性成分的包衣中所包含的多西拉敏组分(例如多西拉敏或其盐)与吡哆醇组分(例如吡哆醇或其盐)之间的接触/相互作用或将其减至最低程度。如上文所描述，中间包衣可包含适合于在第一与第二含活性成分的包衣之间形成层或膜的任何非肠溶衣材料。在一个实施方案中，中间包衣包含含有聚合物和增塑剂的薄膜包衣系统，例如薄膜包衣系统。在一个实施方案中，中间包衣包含约5至6mg的包衣材料(薄膜包衣)。在一个实施方案中，中间包衣以所述固体口服剂型的约1％至约10％(w/w)的量存在。在其它实施方案中，中间包衣以所述固体口服剂型的约1％至约8％、约1％至约5％或约2％至约3％或4％(例如约2％或3％)(w/w)的量存在。

在一个实施方案中，固体口服剂型还包含包围所述第二含活性成分的包衣的密封包衣。如上文所描述，密封包衣可包含适合于形成层或膜的任何非肠溶衣材料。在一个实施方案中，密封包衣包含含有聚合物和增塑剂的薄膜包衣系统，例如薄膜包衣系统。在一个实施方案中，密封包衣还包含染料或颜料(染色剂)。在一个实施方案中，密封包衣包含约11至约15mg(例如约13mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)。在一个实施方案中，密封包衣以所述固体口服剂型的约1％至约15％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。在其它实施方案中，中间包衣以所述固体口服剂型的约2％至约10％、约4％至约8％(例如约4％、5％、6％、7％或8％)(w/w)的量存在。

在一个实施方案中，固体口服剂型还包含包围密封包衣的固体口服剂型包衣或片剂包衣(例如外层包衣)。此类包衣可用于例如促进片剂的吞咽。在一个实施方案中，固体口服剂型包衣或片剂包衣包含蜡，例如巴西棕榈蜡。在一个实施方案中，固体口服剂型包衣或片剂包衣包含约0.01至约0.05mg(例如约0.04mg)的蜡材料(例如巴西棕榈蜡)。

在一个实施方案中，固体口服剂型还包含介于核心与肠溶衣之间的第二中间包衣。第二中间包衣可包含适合于形成层或膜的任何包衣材料，如上文所描述。在一个实施方案中，第二中间包衣包含含有聚合物和增塑剂的薄膜包衣系统，例如薄膜包衣系统。在一个实施方案中，第二中间包衣包含约8mg至约12mg(例如约9-10mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)。在一个实施方案中，第二中间包衣以所述固体口服剂型的约1％至约10％(w/w)的量存在。在其它实施方案中，第二中间包衣以所述固体口服剂型的约1％至约8％、约2％至约6％(例如约2％、3％、4％、5％或6％)(w/w)的量存在。

固体口服剂型可另外包含一种或多种其它包衣(除本文所规定的那些包衣之外)或成分(赋形剂)。

如本文所用，术语“多西拉敏组分”(或“多西拉敏化合物”)是指多西拉敏、多西拉敏类似物、衍生物、前药、代谢产物和/或盐。如本文所用，术语“吡哆醇组分”(或“吡哆醇化合物”)是指吡哆醇、吡哆醇类似物、衍生物、前药、代谢产物和/或盐。

如本文所用，术语“类似物”或“衍生物”是指结构类似于“母体”化合物(例如多西拉敏或吡哆醇)但结构又不同于母体化合物(例如一个或多个原子由不同元素的原子替代，存在或不存在特定基团等)的不同化合物。类似物/衍生物典型地展现类似于“母体”化合物的总体生物效应，但可在一种或多种物理化学和/或药代动力学性质(效力、稳定性、溶解性、吸收、体内半衰期、体内分布等)方面有所不同。

如本文所用，“前药”是指用于施用的化合物(其例如呈无活性或显著较小活性形式)，其呈以下形式：在施用之后，通过代谢过程经历化学转化从而转化成用于实现所需药理学活性的化合物(例如变成活性或更高活性药理学药剂)。

如本文所用，“代谢产物”是指由第一化合物在体内通过代谢过程/途径的生化转化产生的化合物。与第一化合物(其可为前药或活性剂)相比，代谢产物在一种或多种物理化学和/或药代动力学性质(效力、稳定性、溶解性、吸收、体内半衰期、体内分布等)方面可不同。如果其结构为已知的，则此类代谢产物可体外制备且直接向受试者施用以发挥生物效应。给定代谢产物本身可通过代谢过程/途径代谢，从而产生与“第一”代谢产物相比在多种或多种物理化学和/或药代动力学性质方面可不同的一种或多种其它代谢产物。

在一个实施方案中，吡哆醇组分为式I化合物，

其中

R1为羟基(OH)或磷酸酯(PO₄ ^2-或HPO₄ ^-或H₂PO₄)基；且

R2为CH₂OH、CHO或CH₂NH₂

或者所述式I化合物的药学上可接受的酯或其药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物(活性成分)的盐，其保留母体化合物的生物活性，且其不在生物学上或以其它方式不合需要，即为一类盐且/或以对受试者无毒的量使用。在怀孕人类女性受试者的情况下，药学上可接受的盐呈对胚胎或胎儿无毒的浓度(即为对于向怀孕女性施用而言可接受的药用盐)且不为人妊娠使用禁忌。因此，在用于向怀孕受试者施用的剂型中，排除具有致畸性的药学上可接受的盐。

药学上可接受的酸加成盐可由无机和有机酸制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及其类似物的盐。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和有机酸，例如草酸、顺丁烯二酸、琥珀酸和柠檬酸。在一个实施方案中，多西拉敏的药学上可接受的盐为琥珀酸多西拉敏。在一个实施方案中，吡哆醇的药学上可接受的盐为盐酸吡哆醇(盐酸吡哆醇)。

在一个实施方案中，核心和第一或第二含活性成分的包衣包含相同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢产物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢产物和/或其盐的相同组合)。在另一个实施方案中，核心和第一或第二含活性成分的包衣包含不同的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢产物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢产物和/或其盐的不同组合)。在一个实施方案中，核心和/或第一或第二含活性成分的包衣仅包含下列之一：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢产物或其盐。在一个实施方案中，核心和/或第一或第二含活性成分的包衣包含琥珀酸多西拉敏。

在一个实施方案中，上文所提及的核心和/或第一或第二含活性成分的包衣包含吡哆醇(PYR)和/或另一医用成分，诸如PYR的一种或多种代谢产物，诸如磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、5-磷酸吡哆醛(PLP)、吡哆胺(PYM)、5-磷酸吡哆胺(PMP)和/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM和/或PMP的一种或多种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，核心和/或第一或第二含活性成分的包衣包含吡哆醛(除以下中的一或多者之外：(i)多西拉敏，(ii)其类似物，(iii)其衍生物，(iv)其前药，(v)其代谢产物和(vi)(i)-(v)中的任一者的盐)。吡哆醇类似物、衍生物、前药、代谢产物和盐包括例如吡哆醇的药学上可接受的酯或胺、盐酸吡哆醇、磷酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛、吡哆醛磷酸钙、盐酸吡哆醛、吡哆胺或二盐酸吡哆胺。在一个实施方案中，吡哆醇的药学上可接受的盐为盐酸吡哆醇。在一个实施方案中，核心和第一或第二含活性成分的包衣包含相同的吡哆醇、其代谢产物或其盐(或吡哆醇、其代谢产物和/或其盐的相同组合)，而在另一个实施方案中，核心和第一或第二含活性成分的包衣包含吡哆醇或其盐，优选盐酸吡哆醇。在另一个实施方案中，核心和第一或第二含活性成分的包衣包含不同的吡哆醇、前药、其代谢产物或其盐(或吡哆醇、其前药和/或其代谢产物和/或其盐的不同组合)。

在一个实施方案中，核心包含盐酸吡哆醇和琥珀酸多西拉敏，第二含活性成分的包衣包含琥珀酸多西拉敏，而第一含活性成分的包衣包含盐酸吡哆醇。

固体口服剂型包含延迟释放组组分，其包含核心和肠溶衣(和任选地第二中间包衣)；和立即释放组组分，其包含第一和第二含活性成分的包衣和第一中间包衣(和任选地密封包衣和固体口服剂型包衣剂)。

如本文所用，术语“立即释放组分”或“立即释放组合物”是指剂型中经配制以在施用后在相对短的时间段内释放基本上所有活性成分而不具有增强、延迟或延长的释放作用的组分/组合物。在一些实施方案中，相对短的时间段可为例如在约0.1至约2小时(例如约10、15、20、30、40、60、90或120分钟)以内。在一些实施方案中，立即释放组分在施用之后此相对短的时间段内从剂型内释放大部分的活性成分，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的活性成分。举例来说，在施用之后约30或40分钟内可释放约80％的药物，如通过标准溶出度测定(诸如本文所描述的那些)所测量。在一个实施方案中，立即释放组合物是用于在胃内实现基本上释放(至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％释放)。

如本文所用，术语“延迟释放组分”或“延迟释放组合物”是指剂型中经配制以在向受试者施用后的时间段期间具有活性成分的零或相对低释放的组分/组合物。所述时间段典型地在约0.5至12小时范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时范围内，诸如1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在多个实施方案中，延迟释放在施用之后约2小时至约3小时或约3小时至约4小时或约4小时至约5小时或约5小时至约6小时的时间段之后开始。在一个实施方案中，延迟释放组合物是用于在肠道内实现基本上释放，即，使得在胃中不存在或基本上不存在(小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)释放。

在一个实施方案中，尽管剂型的延迟释放组分在比立即释放组分较晚的时间点开始溶出，但一旦释放开始，则延迟释放组分的释放模式类似于上文所描述的立即释放组分的模式。举例来说，相对短的突发持续时间(例如小于60分钟，例如小于约50、40、30、20、15、10或5分钟)可为立即释放与延迟突发释放两者的特征。

立即释放与延迟释放组合物产生活性成分的两次依序释放，第一次释放在施用后相对快地发生且第二次释放随后到来。活性成分的第一次立即释放与活性成分之后续延迟释放之间的时间段可称为“释放时间间隔”。在本发明的剂型中，释放时间间隔通常可在约0.5至12小时范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时范围内，诸如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在多个实施方案中，延迟释放在约2小时至约3小时或约3小时至约4小时或约4小时至约5小时或约5小时至约6小时的时间段之后开始。任选地，延迟释放经时控以所述剂型存在于空腹和/或餐后受试者的小肠中时发生。活性成分的立即释放可例如在施用之后约1小时内(例如在约30分钟内或约15分钟内)发生。在一个实施方案中，多西拉敏组分的释放速率基本上类似(即差异小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)于吡哆醇组分的释放速率(在立即释放组分和延迟释放组分中的任一者或两者中)。在一个实施方案中，多西拉敏组分的释放速率不同于吡哆醇组分的释放速率(在立即释放组合物和延迟释放组合物中的任一者或两者中)。

释放时间间隔可体外或体内测定。尽管药物的血浆浓度可落后于在胃肠道中释放的实际时间，但在体内释放时间间隔可大致确定为由立即释放组分达成的活性成分的C_max(即最大血浆浓度)与由延迟释放组分达成的活性成分的C_max之间的时间间隔。或者，可通过由立即释放之后的延迟释放所引起的与仅由活性成分的立即释放所达成相比活性成分的增加的血浆浓度来监测释放时间间隔。

还可使用常用体外溶出度测定来评估释放。通常，体外溶出度测定是通过将剂型(例如片剂)置放于具有适合的搅拌装置的容器中的已知体积的溶出介质中来进行。在不同时间抽取介质的等分试样并分析所溶出活性物质以确定溶出速率。在一种方法中，将剂型(例如片剂)放至含有37℃下的900ml溶出介质的美国药典溶出设备II(桨法)的容器中。桨速为50、75或100RPM。对至少三个片剂(例如6个片剂)进行独立测量。溶出介质可为中性溶出介质，诸如50mM磷酸钾缓冲液，pH 7.2(“中性条件”)；或水或酸性介质，诸如50mM乙酸钾(或乙酸钠)缓冲液，pH 4.5。典型地，添加单位剂型至容器中且开始溶出。在规定时间，例如5、10、15、20、30、45或60分钟时，抽取介质的等分试样(例如2ml)并使用常规分析方法(例如HPLC)测定溶液中活性成分的量。

举例来说，所述剂型的药物的立即释放和/或延迟释放可使用如美国药典中所描述的设备II(桨法)来监测，其中溶出是通过将一个剂型放至六个容器中的每一个中来进行，所述各容器均含有900ml的释放介质，且温度在37℃下且速度为100rpm。任选地，释放介质0.1N盐酸(pH 1.2或4.5)用于阶段1持续2小时，而调节至pH 6.8的0.2M磷酸三钠缓冲液在5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟时用于阶段2(缓冲阶段)且通过HPLC测定药物含量。另外，用于体外溶出度测定的各种介质(例如模拟胃液(SGF)、模拟肠液(SIF)(用于模拟餐后或空腹状况(FeSSGF或FeSSIF用于餐后状况、FaSSGF或FaSSIF用于空腹状况)的型式)等)为此项技术中熟知的。

在一个实施方案中，固体口服剂型在本质上为单片的，例如呈片剂形式。单片单位剂型的形状可变化，且可为例如圆形、卵形、长方形、圆筒形(例如盘形)或任何其它几何形状，例如为直线的。举例来说，固体口服剂型可具有盘形或卵形或如同压扁的圆盘或鱼雷的形状。边缘可为斜角或圆角。

活性成分可适宜地以单位剂型存在且可通过制药技术中熟知的方法中的任一种来制备。技术和配方通常可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.,Easton,PA)中。此类方法包括使一种或多种活性成分与任何其它赋形剂缔合的步骤。一般来说，剂型是如下制备，通过使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密缔合，且然后使产物成形。在一个实施方案中，固体口服剂型呈片剂形式。片剂的各种制备方法为本领域普通技术人员熟知的。参见例如Pharmaceutical DosageForms:Tablets,第三版,Larry L.Augsburger和Stephen W.Hoag(出版商:InformaHealthcare；2007年12月15日)。这些方法包括直接压制和造粒(例如湿法或干法或流化床)。

丸粒可通过例如以下方法来制备：简单造粒，诸如湿法造粒或干法造粒，随后筛分；挤出和球形造粒(marumerization)(滚圆)；旋转造粒；或产生具有合理尺寸和坚固性的丸粒的任何聚结工艺。对于挤出和球形造粒，药物和其它添加剂是通过添加粘合剂溶液来造粒。湿物质穿过装有某尺寸筛的挤出机，且挤出物在球形造粒机中滚圆。所得丸粒经干燥并筛分用于进一步应用。还可使用高剪切造粒，其中药物和其它添加剂经干混且然后通过在高剪切造粒机/混合器中添加粘合剂溶液使混合物润湿。在通过混合与研磨的组合作用润湿之后揉捏颗粒。所得颗粒或丸粒经干燥并筛分用于进一步应用。或者，立即释放小球粒或丸粒是如下制备：通过溶液或悬浮液成层，由此在存在或不存在粘合剂和任选地抗粘着剂(诸如滑石)的情况下，将活性成分的溶液或分散体喷涂至核心上；或通过流化床加工装置或其它适合的设备中的起始晶种(制备或市售的产品)。核心或起始晶种可为例如由微晶纤维素制成的糖球。因此，活性成分得以包覆于起始晶种的表面。如果需要，则活性成分还可在上文所描述的含活性成分的丸粒上成层。药物成层之后，将所得加载活性成分的丸粒干燥用于进一步应用。可能需要保护层或外层包衣以确保加载活性成分的丸粒在加工期间或在储存时不聚集。可通过常规包衣技术(诸如盘式包衣或流化床包衣)使用聚合物于水或适合的有机溶剂中的溶液或通过使用水性聚合物分散体，在核心(含活性成分的核心或包有活性成分层的核心)外部紧接着涂覆防护性包衣层。诸如OPADRY等包衣系统和的相应有色和无色等级可用于保护丸粒不发粘且为产品提供颜色。不同的基于酸酐的聚合物(例如癸二酸/反丁烯二酸共聚物，诸如来自SPHERICS,Inc.的SPHEROMER^TM I或SPHEROMER^TM II)还可用作保护层。然后，例如根据以下实施例中所描述的方法将核心(包覆或未包覆防护性包衣层)依次包覆本文所定义的层/包衣。

可经由施用预防或治疗有效量的活性剂来调整剂量以提供最佳预防/治疗反应。预防或治疗有效量为活性剂(多西拉敏和/或吡哆醇组分)的任何毒性或有害效应被预防或治疗有益效应超过的量。对于向怀孕人类女性受试者施用，活性剂的有效量为使得其对胚胎或胎儿不具毒性的量。

在一个实施方案中，固体口服剂型包含约40mg或小于40mg(例如约35、30、25、20、15mg或小于15mg)的多西拉敏组分，在多个实施方案中介于约10、11、12、13、14、15至约16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg之间。在一个实施方案中，口服剂型包含约20mg的多西拉敏组分(例如琥珀酸多西拉敏)。

在一个实施方案中，核心中的多西拉敏组分(例如多西拉敏或其盐)的量为约5至约40mg，在其它实施方案中约5至约30mg、约5至约25mg、约5至约20mg或约5至约15mg，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg。第一或第二含活性成分的包衣中的多西拉敏组分(例如多西拉敏或其盐)的量为约5至约40mg，在其它实施方案中约5至约30mg、约5至约25mg、约5至约20mg或约5至约15mg，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg，优选约10mg。

在一个实施方案中，固体口服剂型包含约40mg或小于40mg(例如约35、30、25、20、15mg或小于15mg)的吡哆醇组分，在多个实施方案中介于约10、11、12、13、14、15至约16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg之间。在一个实施方案中，口服剂型包含约20mg的吡哆醇组分(例如盐酸吡哆醇)。

核心中的吡哆醇组分(例如吡哆醇或其盐)的量为约5至约40mg，在其它实施方案中约5至约30mg、约5至约25mg、约5至约20mg或约5至约15mg，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg，优选约10mg。

第一或第二含活性成分的包衣中的吡哆醇组分(例如吡哆醇或其盐)的量为约5至约40mg，在其它实施方案中约5至约30mg、约5至约25mg、约5至约20mg或约5至约15mg，例如约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg，优选约10mg。

在一个实施方案中，固体口服剂型的总重量为约200mg至约300mg，在其它实施方案中约200mg至约250mg或约220mg至约240mg，例如约230mg至约235mg。

在一个实施方案中，固体口服剂型包含：

核心，其包含：约80至约100mg(例如约90mg)的微晶纤维素；约5至约15mg(例如约10mg)的多西拉敏或其盐(例如琥珀酸多西拉敏)；约5至约15mg(例如约10mg)的吡哆醇或其盐(例如盐酸吡哆醇)；约0.5至约2mg(例如约1mg)的胶态二氧化硅；约20mg至约30mg(例如约26-27mg)的三硅酸镁；约3mg至约4mg(例如约3.5或3.6mg)的交联羧甲纤维素钠；和约3.5mg至约4.5mg(例如约4mg)的硬脂酸镁；

肠溶衣，其包含约0.001至约0.005mg的消泡剂(例如二甲硅油乳液)、约1至约2mg的增塑剂(例如TEC)和约14mg至约15mg的肠溶材料/聚合物(例如Acryl-肠溶衣系统)；

第一含活性成分的包衣，其包含约8至12mg(例如约10mg)的吡哆醇或其盐，诸如盐酸吡哆醇；和约8mg至约10mg(例如约9mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)；

第一中间包衣包含约5至6mg的包衣材料(薄膜包衣)；

第二含活性成分的包衣，其包含约8至12mg(例如约10mg)的多西拉敏或其盐，诸如琥珀酸多西拉敏；和约12mg至约16mg(例如约14-15mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)；

第二中间包衣(介于核心与肠溶衣之间)，其包含约8mg至约12mg(例如约9-10mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)；

密封包衣(包围第二含活性成分的包衣)，其包含约11至约15mg(例如约13mg)的包衣材料(例如薄膜包衣)；和

固体口服剂型包衣或片剂包衣包含约0.01至约0.05mg(例如约0.04mg)的蜡材料(例如巴西棕榈蜡)。

在一个实施方案中，固体口服剂型的稳定性优选为如此的：

·在保持在40℃和75％相对湿度下的固体口服剂型中吡哆醇或其盐(例如盐酸吡哆醇)的相关物质(降解产物)的总量在1、2、3或6个月之后为约2％或小于2％；

·在保持在40℃和75％相对湿度下的固体口服剂型中多西拉敏或其盐(例如琥珀酸多西拉敏)的相关物质(降解产物)的总量在1、2、3或6个月之后为约2％或小于2％；

·在保持在25℃和60％相对湿度下的固体口服剂型中吡哆醇或其盐(例如盐酸吡哆醇)的相关物质(降解产物)的总量在1、2、3或6个月之后为约2％或小于2％；

·在保持在25℃和60％相对湿度下的固体口服剂型中多西拉敏或其盐(例如琥珀酸多西拉敏)的相关物质(降解产物)的总量在1、2、3或6个月之后为约2％或小于2％；

·在保持在40℃和75％相对湿度下的固体口服剂型中各未知相关物质(降解产物)的量在1、2、3或6个月之后为约0.2％或小于0.2％；和/或

·在保持在25℃和60％相对湿度下的固体口服剂型中各未知相关物质(降解产物)的量在1、2、3或6个月之后为约0.2％或小于0.2％。

在另一方面，本发明提供一种用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的上文所提及的固体口服剂型。

在另一方面，本发明提供一种用于缓解人妊娠恶心和呕吐(NVP)症状的方法，所述方法包括向有需要的怀孕人类女性施用有效量的上文所提及的固体口服剂型。

在另一方面，本发明提供一种上文所提及的固体口服剂型用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状的用途。

在另一方面，本发明提供一种上文所提及的固体口服剂型用于缓解NVP症状的用途。

在另一方面，本发明提供一种上文所提及的固体口服剂型用于制备用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状的药剂的用途。

在另一方面，本发明提供一种上文所提及的固体口服剂型用于制备用于缓解NVP症状的药剂的用途。

在另一方面，本发明提供上文所提及的固体口服剂，其用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状。

在另一方面，本发明提供上文所提及的固体口服剂型，其用于制备用于缓解NVP症状的药剂。

在另一方面，本发明提供上文所提及的固体口服剂型，其用于制备用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状的药剂。

在另一方面，本发明提供上文所提及的固体口服剂型，其用于缓解NVP症状。

在另一方面，本发明提供上文所提及的固体口服剂型，其用作药剂

在另一方面，本发明提供一种用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状的包装或试剂盒，所述包装包括上文所提及的固体口服剂型。在一个实施方案中，所述包装还包括关于固体口服剂型用于缓解哺乳动物的恶心和呕吐症状的说明。所述包装可另外包括一个或多个容器。

在另一方面，本发明提供一种用于缓解人妊娠恶心和呕吐(NVP)症状的包装，试剂盒包括上文所提及的固体口服剂型。在一个实施方案中，所述包装还包括关于固体口服剂型用于缓解NVP症状的说明。所述包装可另外包括一个或多个容器。

在一个实施方案中，所述包装包括经确定要在一天中不同时间摄入的固体口服剂型。举例来说，所述包装可包括第一固体口服剂型，其包含其必须在一天中某一时间(例如在晚上，例如在约10PM)摄入的指示物(形状、颜色、记号等)；和第二固体口服剂型，其包含其必须在一天中另一时间(例如在早上，例如在约10AM)摄入的指示(形状、颜色、记号等)。

在另一个实施方案中，所述包装包括关于根据以下时间表使用固体口服剂型的说明书：第一固体口服剂型在晚上(例如在约10PM)且第二固体口服剂型在早上(例如在约10AM)。第一和第二固体口服剂型可相同或不同。在一个实施方案中，第一和第二固体口服剂型为相同的。

在一个实施方案中，所述包装还包括包装上文所提及的固体口服剂型的容器。

在一个实施方案中，所述包装包括固体口服剂型，其带有妊娠友好标记以图解证实所述剂型的非致畸方面。此类妊娠友好标记的实例描述于PCT公开案第WO/2004/004694号中。在一个实施方案中，标记为施加于剂型本身或容器/包装的关于孕妇的图解说明的形状。

如本文所用，术语“个体”或“患者”用于意谓温血动物，诸如哺乳动物，例如猫、犬、小鼠、豚鼠、马、奶牛、羊和人。在一个实施方案中，个体为哺乳动物，且更尤其为女性。在另一个实施方案中，上文所提及的个体为人。在另一个实施方案中，个体为人类女性，且更尤其为怀孕人类女性。

实施本发明的模式

通过以下非限制性实施例更详细说明本发明。

实施例1：琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的肠溶包衣片剂的稳定性

药物产品配制。

表1呈现延迟肠溶包衣片剂批号ING-028的核心组成。

表1：批号ING-028肠溶包衣核心片剂组成

密封包衣。

表1的肠溶包衣核心片剂批号ING-028包衣后平均重量增加2.67％，且再命名为L148-02010SC 20mg，其使用表2中的材料。

表2：L148-02010SC 20mg的密封包衣组合物配方

*：在包衣和干燥处理期间移除

立即释放层包衣。

将由10mg琥珀酸多西拉敏和10mg盐酸吡哆醇组成的目标立即释放(IR)涂覆于密封包衣片剂批号L148-02010SC 20mg上，其再命名为批号L148-02010A双模式FCT IR&DR40mg。每一个片剂涂覆的两种活性药物成分(API)(琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇)的实际平均量为26.2mg(包括超额的)。IR层包衣的组成呈现于表3中。

表3：L148-02010A双模式FCT IR&DR 40mg的IR层包衣组合物配方

*：在包衣和干燥处理期间移除

终饰包衣。

然后将Diclectin FCT双模式IR&DR 40mg批号L148-02010A上层包覆包衣，其中平均重量因YS-1-18027-A白色批号TS060604的5％(w/w)水性悬浮液而具有1.4％重量增加。最后，将0.1％巴西棕榈蜡粉末批号14613的终饰层涂覆于片剂上。

稳定性程序。

起动针对包衣Diclectin双模式片剂IR&DR 40mg批号L148-02010A的R&D稳定性研究，在长期(25℃/60％相对湿度(RH))条件下持续长达12个月的时间段，且在加速(40℃/75％RH))条件下持续6个月的时间段，以评估新药产品的稳定性结果。

将片剂包装于60cc圆形白色不透明高密度聚乙烯(HDPE)瓶(批号C00139，DrugPlastic&Glass Co.)中，且用防儿童开启聚丙烯盖子(批号C00137，Drug Plastic&GlassCo.)进行感应密封。然后将瓶子置放于受控环境舱中。

使用以下方法：

·视觉观察外观；

·含量测定和相关物质。对琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇进行含量测定且使用装有UV侦测器的高效液相层析(HPLC)来测定其降解产物(相关物质)。所用HPLC柱为Inertsil^TM ODS2(150×4.6mm，5um)，流速1.0mL/min。其于在291nm保持0-10min且在261nm保持10-45min的梯度下进行。典型滞留时间为盐酸吡哆醇约6分钟而琥珀酸多西拉敏28分钟。

·溶出度。酸阶段：100rpm桨，900mL 0.1N HCl；和缓冲阶段：100rpm桨，900mL磷酸盐缓冲液(pH 6.8)；非USP缓冲液制剂：0.2M Na₃PO₄:0.1N HCl1:3，pH 6.8)。

表4A和4B呈现在长达6个月的加速(表4A)和长期(表4B)稳定性条件下可获得的所储存样品的稳定性结果。T＝0时的含量均匀性值显示可接受的可变性。ND＝未检出；NA＝不适用(未测试)；RRT＝相对滞留时间；％LC＝标示量％；RSD＝相对标准偏差且AV＝可接受的值。

表4A：在40℃/75％RH下在T＝0、T＝1、T＝2和T＝6个月时的稳定性结果

¹非USP缓冲液制剂：0.2M Na₃PO₄:0.1N HCl 1:3，pH 6.8

表4B：在25℃/60％RH下在T＝0、T＝1、T＝2和T＝6个月时的稳定性结果

¹非USP缓冲液制剂：0.2M Na₃PO₄:0.1N HCl 1:3，pH 6.8

结果概述

在T＝1个月时，在外观、含量测定和溶出度测试中未观测到显著变化。在加速条件下，琥珀酸多西拉敏与盐酸吡哆醇均测量到相关物质增加，但盐酸吡哆醇更突出(相较于琥珀酸多西拉敏的0.45％为1.16％)。

在T＝2个月时，在加速条件(40℃/75％RH)下，片剂的外观变成米白带褐色，但API的含量测定和溶出度结果保持不变。在1个月与2个月之间，琥珀酸多西拉敏的全部相关物质从0.45％加倍至0.98％，且盐酸吡哆醇的全部相关物质从1.16％略微减少降至0.87％。

在T＝2个月时，对于在长期稳定性条件(25℃/60％RH)下的样品，盐酸吡哆醇的全部相关物质从0.12％增加至0.36％。观测到外观略微变化为米白带灰色片剂。

在T＝6个月时，在针对含量测定评估的两种稳定性条件下均未观测到显著变化。然而，一方面，尽管在加速条件下盐酸吡哆醇的全部相关物质在与T＝1个月相比时持续降低(从1.16面积％降至0.59面积％)，但显然，热量和湿度在使琥珀酸多西拉敏的相关物质随时间推移从0.45面积％增至1.88面积％中具有显著影响。另一方面且在长期稳定性条件下，尽管盐酸吡哆醇呈现出相关物质的温和增加(当与T＝0时的0.12面积％相比时为0.59面积％)，但琥珀酸多西拉敏经证实相对稳定长达6个月，且全部相关物质为NMT 0.08面积％。

以上结果显示与来自的大量历史资料相比，琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的降解产物特征不遵循预期特征，表明用于制备此制剂的包衣方法为不可接受的。

实施例2：琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇包衣溶液的分析测试

为研究实施例1的意外结果，考虑在的核心片剂中2种API(琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇)的稳定性，假设包衣溶液中可能存在药物-药物相互作用。因此，制备并测试处于不同pH值的具有不同API组合的各种包衣溶液。对于各测试，在以下稳定性条件下进行含量测定和降解产物分析：在周围温度下24小时和48小时、在40℃下4天和在50℃下2小时。

测试1(包衣悬浮液A)：用于实施例1的制剂的包衣溶液(琥珀酸多西拉敏50mg/g+盐酸吡哆醇50mg/g)。

测试2(包衣悬浮液B)：琥珀酸多西拉敏50mg/g+盐酸吡哆醇50mg/g，且将pH值降至2.5。

测试3(包衣悬浮液C)：琥珀酸多西拉敏50mg/g+盐酸吡哆醇50mg/g，且将pH值升至12.3。

测试4(包衣悬浮液D)：琥珀酸多西拉敏64mg/g+盐酸吡哆醇64mg/g的水溶液。

测试5(包衣悬浮液E)：仅盐酸吡哆醇50mg/g的水溶液。

测试6(包衣悬浮液F)：仅琥珀酸多西拉敏50mg/g的水溶液。

所有样品溶液是通过将0.5g悬浮液或溶液溶解于100ml稀释剂(0.1％磷酸水溶液)中并过滤来制备。测试的结果示于表5A至5F中。

表5A：包衣悬浮液A的稳定性结果

表5B：包衣悬浮液B的稳定性结果

表5C：包衣悬浮液C的稳定性结果

表5D：包衣悬浮液D的稳定性结果

表5E：包衣悬浮液E的稳定性结果

表5F：包衣悬浮液F的稳定性结果

这些测试的结果表明当多西拉敏与吡哆醇一起在溶液中时，存在吡哆醇和/或多西拉敏的降解产物，从而显示所有溶液中的药物-药物相互作用。

实施例3：分隔层/包衣中包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的制剂的分析测试

为克服以上所指出的问题，制备新的原型制剂，其中活性成分(琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇)以个别溶液形式添加且以中间具有保护性包衣的连续包衣的形式添加。制备原型制剂并且逐次添加以下包覆肠溶包衣核心片剂(批号ING-028，表1)的层：

层1：密封包衣(3％)，

层2：盐酸吡哆醇37.5克/批溶液，

层3：密封包衣(3％)，

层4：琥珀酸多西拉敏40克/批，

层5：Opadry白色上层(6％)，

层6：巴西棕榈蜡(0.1％)。

在长期(25℃/60％RH)和加速(40℃/75％RH)条件下对这些原型中的第一批(批号02016A)进行稳定性测试。稳定性研究的结果示于表6A到6D中。

表6A：在40℃/75％RH下在T＝0、T＝1、T＝2、T＝3和T＝6个月时盐酸吡哆醇的稳定 性结果

RTT＝相对滞留时间

LOQ＝定量的限值

表6B：在25℃/60％RH下在T＝0、T＝3和T＝6个月时盐酸吡哆醇的稳定性结果

RRT	0个月	3个月	6个月
				0.30	0.1	0.03	0.01
0.31-0.32	<LOQ		0.01
				0.80-0.83	0.02	<LOQ	0.02
0.84-0.85	0.04	0.07	0.06
				0.87-0.89		0.01
1.15
				1.28-1.30	0.02	<LOQ	<LOQ
1.41-1.44	0.02	0.04	0.05
				1.49-1.52	<LOQ	<LOQ	<LOQ
总计	0.2	0.15	0.15

表6C：在40℃/75％RH下在T＝0、T＝1、T＝2、T＝3和T＝6个月时琥珀酸多西拉敏的 稳定性结果

RRT	0个月	1个月	2个月	3个月	6个月
						0.57-0.60	<LOQ	0.1	0.12	0.18	0.39
0.70-0.72	0.03	0.1	0.16	0.21	0.38
						0.71-0.74	<LOQ	<LOQ	<LOQ	0.03	0.06
0.78-0.79		0.02	0.03	0.03	0.06
						0.81-0.82		<LOQ	<LOQ
0.82-0.83	0.03	<LOQ	<LOQ		0.03
						0.85-0.86	<LOQ	<LOQ	<LOQ	<LOQ	0.04
0.91	<LOQ	<LOQ	<LOQ	<LOQ	0.07
						0.96-0.97	<LOQ	<LOQ	<LOQ	0.03	0.05
1.03-1.05	0.1	<LOQ	<LOQ	<LOQ	<LOQ
						1.04-1.05	<LOQ	0.1	0.08	0.05	0.04
1.08	0.03	0.04	0.06	0.06	0.09
						总计	0.2	0.4	0.45	0.59	1.21

表6D：在25℃/60％RH下在T＝0、T＝3和T＝6个月时琥珀酸多西拉敏的稳定性结果

RRT	0个月	3个月	6个月
				0.57-0.60	<LOQ	<LOQ	0.02
0.70-0.72	0.03	0.04	0.07
				0.82-0.83	0.03	0.03	0.03
1.03-1.05	0.1	<LOQ	<LOQ
				1.04-1.05	<LOQ	0.06	0.07
1.08	0.03	0.03	0.03
				总计	0.2	0.16	0.22

以上在加速和长期条件下的结果清楚地显示，使用改良包衣方法，在6个月之后，制剂中相关物质的量保持在可接受的水平。

实施例4：片剂核心的制备

片剂核心是如使用表7中所示的成分来制备。

表7

*批次大小：1 034 462个片剂

1.首先，使用具有024R筛的Quadro^TM Comil U10加工成分1A并收集。

2.然后，将成分2、3和4混合在一起。然后使用Comil^TM U10加工此混合物且添加至成分1A中。

3.使用Comil^TM U10加工成分1B且添加至步骤2中所获得的混合物中。然后混合由此产生的新混合物。

4.将成分5与6混合在一起且然后添加至步骤3中所获得的混合物中。然后混合由此产生的新混合物。

5.将成分7A添加至步骤4中所获得的混合物中。然后混合由此产生的新混合物。

6.然后用具有凹槽辊和1000微米网筛的Gerteis^TM迷你压实机将步骤5中所获得的混合物压实。

7.然后收集压实材料并与成分7B混合。

然后使用装有5/16”圆形标准凹板、平面上冲头和下冲头的Manesty^TM DiamonUnipress压力机产生压制片剂。目标硬度为7kp。

实施例5：片剂包衣

如以下描述对实施例4的片剂核心进行包衣。表8显示各种包衣的名称和其成分。

表8

*批次大小：689 655个片剂

表9显示经制备用于包衣工艺的包衣溶液和悬浮液的名称和成分。

表9

表10显示在片剂核心上施加包衣的顺序、各包衣步骤的目标重量增加和使用何种包衣溶液/悬浮液来产生所述包衣。包衣是使用装有半月形4英寸屏蔽和挡板的48英寸Accela Cota^TM来进行。

表10

然后，将片剂在盘式包衣机中用第17号成分(巴西棕榈蜡粉末)进行涂蜡。

尽管上文已通过本发明的特定实施方案描述了本发明，但在不背离如随附权利要求书中所界定的本发明性质的情况下，可对其进行修改。权利要求书的范围不应受实施例中所叙述的优选实施方案限制，而应给出总体上符合本说明书的最广泛解释。在权利要求书中，词语“包含”用作开放式术语，其基本上等效于词组“包括但不限于”。除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括相应的多个参考物。

Claims (27)

1.一种固体口服剂型，其包含：

(I)延迟释放组分，其包含：

(a)核心，其包含5mg至40mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐和5mg至40mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐；和

(b)肠溶衣，其包围所述核心；以及

(II)立即释放组分，其包含：

(c)第一含活性成分的包衣，其包围所述肠溶衣且包含(i)5mg至40mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，或(ii)5mg至40mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐；

(d)第一中间包衣，其包围所述第一含活性成分的包衣；和

(e)第二含活性成分的包衣，其包围所述第一中间包衣且包含(i)5mg至40mg的多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，或(ii)5mg至40mg的吡哆醇和/或其药学上可接受的盐；

其中如果所述第一含活性成分的包衣包含所述多西拉敏和/或其药学上可接受的盐，则所述第二含活性成分的包衣包含所述吡哆醇和/或其药学上可接受的盐，而如果所述第一含活性成分的包衣包含所述吡哆醇和/或其药学上可接受的盐，则所述第二含活性成分的包衣包含所述多西拉敏和/或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述核心包含10mg的所述多西拉敏或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述核心包含琥珀酸多西拉敏。

4.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述核心包含10mg的所述吡哆醇或其药学上可接受的盐。

5.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述核心包含盐酸吡哆醇。

6.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含10mg的所述多西拉敏或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含琥珀酸多西拉敏。

8.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含10mg的所述吡哆醇或其药学上可接受的盐。

9.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一或第二含活性成分的包衣包含盐酸吡哆醇。

10.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一和/或第二含活性成分的包衣包含立即释放薄膜包衣系统。

11.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述核心以所述固体口服剂型的50％至70％(w/w)的量存在。

12.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述肠溶衣以所述固体口服剂型的2％至15％(w/w)的量存在。

13.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述肠溶衣包含丙烯酸系聚合物或共聚物。

14.如权利要求13所述的固体口服剂型，其中所述丙烯酸系聚合物或共聚物是基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。

15.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一含活性成分的包衣以4％至12％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。

16.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一中间包衣以1％至4％(w/w)的量存在于所述固体口服剂型中。

17.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第一中间包衣包含薄膜包衣系统。

18.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述第二含活性成分的包衣以所述固体口服剂型的5％至15％(w/w)的量存在。

19.如权利要求1所述的固体口服剂型，其还包含介于所述核心与所述肠溶衣之间的第二中间包衣。

20.如权利要求1所述的固体口服剂型，其还包含包围所述第二含活性成分的包衣的密封包衣。

21.如权利要求20所述的固体口服剂型，其中所述密封包衣以所述固体口服剂型的2％至10％(w/w)的量存在。

22.如权利要求20所述的固体口服剂型，其中所述密封包衣包含薄膜包衣系统。

23.如权利要求20所述的固体口服剂型，其还包含包围所述密封包衣的固体口服剂型包衣剂。

24.如权利要求23所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型包衣剂以所述固体口服剂型的0.005％至0.5％(w/w)的量存在。

25.如权利要求23所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型包衣剂包含蜡。

26.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型为片剂。

27.权利要求1至26中任一项所述的固体口服剂型在制备用于缓解怀孕人类女性的妊娠恶心和呕吐症状的药物中的用途。