CZ2007681A3 - Zpusob prípravy reaktivní isothiokyanátové formy benzylderivátu DTPA - Google Patents
Zpusob prípravy reaktivní isothiokyanátové formy benzylderivátu DTPA Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007681A3 CZ2007681A3 CZ20070681A CZ2007681A CZ2007681A3 CZ 2007681 A3 CZ2007681 A3 CZ 2007681A3 CZ 20070681 A CZ20070681 A CZ 20070681A CZ 2007681 A CZ2007681 A CZ 2007681A CZ 2007681 A3 CZ2007681 A3 CZ 2007681A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- reaction
- dtpa
- optionally
- group
- Prior art date
Links
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 4-isothiocyanatobenzyl derivatives of DTPA Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical group S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical group O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical class ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940074993 carbon disulfide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- NCYNKWQXFADUOZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,1$l^{6}-benzoxathiol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OS(=O)(=O)C2=C1 NCYNKWQXFADUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 claims description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- YIWDRMMXNRHUMU-UHFFFAOYSA-N chloro-bis(sulfanyl)phosphane Chemical class SP(S)Cl YIWDRMMXNRHUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical class OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
4-isothiokyanátobenzylderiváty DTPA obecného vzorce I, kde práve jeden ze substituentu Y.sup.1.n. až Y.sup.2.n. tvorí 4-isothiokyanátobenzyl, R je NCS, pricemž druhý adekvátní substituent tvorí vodík, kde práve jeden ze substituentu Y.sup.3.n. až Y.sup.4.n. tvorí methyl, pricemž druhý adekvátní substituent tvorí vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation, se pripraví z adekvátních 4-aminobenzylderivátu DTPA obecného vzorce I, kde práve jeden ze substituentu Y.sup.1.n. až Y.sup.2.n. tvorí 4-aminobenzyl, R je NH.sub.2.n., pricemž druhý adekvátní substituent tvorí vodík, kde práve jeden ze substituentu Y.sup.3.n. až Y.sup.4.n. tvorí methyl, pricemž druhý adekvátní substituent tvorí vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation, úcinkem reaktivních derivátu kyseliny thiouhlicité.
Description
Způsob přípravy reaktivní isothiokvanátové formy benzvlderivátů DTPA
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 4-isothiokyanátobenzylderivátů DTPA obecného vzorce (I), kde právě jeden ze substituentů Y1 až Y2 tvoří 4-isothiokyanátobenzyl (R je NCS). přičemž druhý adekvátní substituent tvoři vodík, kde právě jeden ze substituentů Y3 až Y4 tvoří methyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation, z 4-aminobenzylderivátů DTPA obecného vzorce (I), kde právě jeden ze substituentů Y1 až Y2 tvoří 4-aminobenzyl (R je NH2), přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde právě jeden ze substituentů Y3 až Y4 tvoří methyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation, v laboratorním i technologickém měřítku.
Dosavadní stav techniky
4-isothiokyanátobenzylderiváty DTPA obecného vzorce (I), kde R je NCS, představují reaktivní formu cenného ligandu DTPA určenou ke konjugaci se specifickými aminoskupinami biologicky aktivních supramolekul, například monoklonálních protilátek. Hlavním směrem využití je proto oblast cílené diagnostiky a terapie (tzv. cílená léčiva) karcinomů, případně jiných patologických stavů lidského organismu.
V literatuře dosud není metoda přípravy uvedené skupiny látek z 4-aminobenzylderivátú DTPA obecného vzorce (I), kde R je NH2, explicitně popsána.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je metoda jednostupňové syntézy 4-isothiokyanátobenzylderivátů *
DTPA obecného vzorce (I), kde R je NCS, selektivní N-thiokarbonylací aminů obecného vzorce (I), kde R je NH2, která spočívá v účinku činidel ze skupiny derivátů thiofosgenu (II)
y
ΊΙ (II) kde X tvoří chlor, brom, fluor, nebo účinkem činidel ze skupiny thiokarbonátů (III)
(III) kde Y tvoří tzv. aktivní thiokarbonát, s výhodou heterocyklických thiokarbonátů ze skupiny (IV), ve výhodném provedení generovaných in šitu nebo před reakcí z činidel skupiny (II)
(IV)
a nebo s výhodou alifatických thiokarbonátů ze skupiny (V), ve výhodném provedení generovaných in šitu nebo před reakcí z činidel skupiny (II)
Q1
Q3
(V) kde Q, Q1, Q2, Q3 tvoří nezávisle brom, fluor, chlor, popřípadě s výhodou aromatických thiokarbonátů ze skupiny (VI), ve výhodném provedení generovaných in šitu nebo před reakcí z činidel skupiny (II)
kde W1, W2, W3, W4, W5 tvoří nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, sulfoskupinu, sulfonyl, azoskupinu, diazonium, triazen, amidoskupinu, imidoskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, nitril, alkoxyl, oxonium, amonium, nebo účinkem činidel ze skupiny thiokarbondiamidů (VII)
(VII) « *
kde G1, G2, G3, G4 tvoří nezávisle vodík, acyl, alkylsulfonyl, acylsulfonyl, sulfonyl, s výhodou ze skupiny (Vlil)
(Vlil)
a.nebo s výhodou cyklický thiokarbondiamid (IX)
(IX) nebo účinkem karbondisulfidu (sirouhlíku, CS2), prostřednictvím in šitu generovaného dithiokarbamátu obecného vzorce (X)
(X)
kde XXX tvoří amin a M je alkalický kov nebo amonium, popřípadě asociát terciárního aminu s adekvátní dithiokarbamovou kyselinou, nebo účinkem karbondisulfidu (sirouhlíku, CS2), prostřednictvím in šitu generovaného tetraalkylthiuramdisulfidu obecného vzorce (XI)
(XI) kde XX tvoří N,N-dialkylamin, nebo účinkem Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkylthiuramdisulfidu obecného vzorce (XI), kde XX tvoří N,Ndialkylamin, nebo účinkem karbonylsulfidu (COS), na 4-aminobenzylderiváty DTPA obecného vzorce (I), kde právě jeden ze substituentů Y1 až Y2 tvoří 4-aminobenzyl (R je NH2), přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde právě jeden ze substituentů Y3 až Y* tvoří methyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation.
Reakce je prováděna při teplotách v širokém rozmezí -30 až 135 °C, v jedno i dvoufázových systémech (kapalina - kapalina, kapalina - tuhá fáze), s výhodou vmicelárním prostředí, případně s výhodou v dvoufázovém uspořádání dvou nemísitelných kapalin, případně v dalším výhodném provedení v dvoufázovém systému, kde je jedna z reakčních složek sorbována na pevném nosiči (substrátu). Stechiometrický poměr reaktantů se volí v širokém rozmezí 0,05 až 20.
Reakční prostředí je tvořeno nejméně jednou kapalinou, přičemž je s výhodou využito efektu rozpustných nebo nerozpustných tlumičů (pufrů) pH k posunu reakční rovnováhy. K pufrování pH je ve výhodném provedení využito anorganických uhličitanů, hydrogenuhličitanů, hydroxidů, fosforečnanů a hydrogenfosforečnanů, tetraboritanů, octanů, formiátů, amoniaku, alifatických terciárních aminů, kapalných nebo pevných anexů, případně jejich směsi.
Je-li reakce prováděna za vzniku intermediátů (X) a (XI), je jako pomocný amin používán ve výhodném provedení triethylamin, amoniak nebo dimethylamin.
Je-li reakce prováděna za vzniku intermediátů (X) a (XI), je k jejich konverzi na adekvátní isothiokyanáty (vzorec (I), R je NCS) použito soli kovů nebo přechodných kovů, s výhodou solí železitých, měďnatých, olovnatých, rtuťnatých, nebo Lewisových kyselin (BF3, AICI3), nebo systémů na bázi trifenylfosfinu, případně substituovaného trifenylfosfinu, případně trialkylfosfitů, bez nebo za přítomnosti CCU, popř. CBr4, nebo systémů na bázi dialkylchlorofosfitů, případně dialkylchlorodithiofosfitů, nebo alkylchloroformiátů, nebo hexachlordimethylkarbonátu, nebo dicyklohexylkarbodiimidu a dialkyíkarbodiimidů obecně, ve výhodném provedení za přítomnosti aktivátorů, například 4-N,N-dimethylaminopyridinu.
Je-li reakce prováděna působením karbonylsulfidu (COS), je jako činidel použito Lewisových kyselin, s výhodou systému POCI3, POCI3 + ZnCL, 2-sulfobenzoanhydridu, příp. jejich směsí, nebo účinkem dicyklohexylkarbodiimidu a dialkyíkarbodiimidů obecně, ve výhodném provedení za přítomnosti aktivátorů, například 4-N,N-dimethylaminopyridinu.
Metoda se využije při přípravě enantiomemě čistých 4-isothiokyanátobenzylderivátů DTPA (I) absolutní konfigurace (R,R), (R,S), (S,R), (S,S), stejně jako směsí enantiomerů, diastereoizomerů i surových racemických směsí (I).
Jedná se o univerzální, široce použitelnou a vysoce efektivní metodu přípravy 4-isothiokyanátobenzylderivátů DTPA obecného vzorce (I), kde právě jeden ze substituentů Y1 až Y2 tvoří 4-isothiokyanátobenzyl (R je NCS), přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde právě jeden ze substituentů Y3 až Y4 tvoří methyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation. Produkty obecného vzorce I (R je NCS) slouží k přípravě chemicky a biologicky aktivních substrátů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
Při laboratorní teplotě se za míchání přidává roztok 1,5 g thiofosgenu (obsah minimálně 91 %) v 50 ml suchého dichlomethanu k roztoku 5,1 g (2R)-(4-aminobenzyl)-(3S)-methyl DTPA (obsah minimálně 96 %, HPLC), 7,5 g NaHCO3 a 105 ml vody. Směs se intenzivně míchá 12 hodin při pokojové teplotě, po-té se oddělí organická vrstva, ta se ještě promyje vodou a vodné podíly spojí. Opatrně se při 0 °C okyselí 15 % hmotn. kyselinou fosforečnou a extrahují pěti 75 ml porcemi dichlomethanu. Po odpaření dichlormethanu, trituraci vodným methanolem a vysušení v lyofilizátoru se získá celkem 3,8 g (69,1 %) (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA ve formě béžové mikrokrystalické species.
Příklad 2: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
Při laboratorní teplotě se za míchání přidává roztok 1,45 g thiofosgenu (obsah minimálně 90 %) v 60 ml suchého dichlomethanu k roztoku 5,1 g (2S)-(4-aminobenzyl)-(3S)-methyl DTPA (obsah minimálně 97 %, HPLC), 13 g Na2HPO4 a 130 ml vody. Směs se intenzivně míchá 16 hodin při pokojové teplotě, po-té se oddělí organická vrstva, ta se ještě promyje vodou, vodné podíly spojí a v lyofilizátoru odpaří při -55 °C. Lyofilizát se trituruje 75 ml směsi methanol - aceton (1:2, vol./vol.) a nerozpuštěný podíl se odstraní. Roztok produktu se odpaří při 20 °C za vakua a čisti na koloně katexu. Získá se celkem 2,3 g (53 %) (2S)— (4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA ve formě nažloutlé mikrokrystalické species.
Příklad 3: 2-(4-isothiokyanátobenzyl)-3-methyl DTPA (surová směs enantiomerů)
Do reakčního 2 I duplikátorového kotlíku opatřeného aparátem pro chlazení a mechanickým míchadlem se nasadí 52,5 g 2-(4-aminobenzyl)-3-methyl DTPA, 480 ml vody, 36 g hydrogenuhličitanu draselného a 17 g dihydrogenfosforečnanu draselného a směs se důkladně rozmíchá a následně vychladí na 0 °C. Po-té se začne přidávat celkem 19 g thiofosgenu rozpuštěného v 60 ml chloroformu tak, aby přidávání nebylo kratší než 25 minut. Průběh reakce se sleduje TLC. Po 8 hodinách míchání se teplota nechá pozvolna stoupnout na laboratorní a míchá ještě dalších 180 minut. Organická fáze se odstraní, směs se opět vychladí na 0 °C a okyselí kyselinou fosforečnou na pH 5,5.
, Extrakcí desíti 75 ml porcemi dichlormethanu a jejich odpařením se získá celkem 41,3 g (74,5 %) 2-(4-isothiokyanátobenzyl)-3-methyl DTPA v původní formě směsi enantiomerů.
Příklad 4: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 69 % dle metodiky popsané v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako i báze použije suspenze anexu na bázi vinylpyridinového kopolymeru.
Příklad 5: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 88 % dle metodiky popsané v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako báze použije uhličitan lithný v přebytku 250 mol.% a separace se provede na katexu na bázi sulfonovaného styren-divinylbenzenového kopolymeru.
Příklad 6: 2-(4-isothiokyahátobenzyl)-3-methyl DTPA (racemická směs)
Se získá ve výtěžku 93 % dle metodiky popsané v příkladu 3 s tím rozdílem, že se jako báze použije vodný 4 % hmotn. systém triethylamin - kyselina fosforečná (pH 9,3).
Příklad 7: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 84 % dle metodiky popsané v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako báze použije hydrogenuhličitan draselný a reakce je prováděna v micelárním prostředí 0,4 % hmotn. laurylsulfátu sodného. Separace se provede na katexu.
Příklad 8: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA
Za stálého míchání se za laboratorní teploty přidává roztok 3,8 g thiofosgenu (obsah minimálně 91 %) v 30 ml suchého dichlomethanu k roztoku 1,25 g N-hydroxysukcinimidu v 50 ml suchého dichlormethanu a 2,2 g triethylaminu. Směs se míchá pod chlorkalciovým uzávěrem dalších 8 hodin a po-té se ke směsi přidá celkem 5,08 g (2S)-(4-aminobenzyl)(3R)-methyl DTPA (obsah minimálně 97 %, HPLC) a míchá dalších 8 hodin. Po zpracování jako v příkladu 2 se získá 4,33 g (78 %) isothiokyanátu.
Přiklad 9: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methy1 DTPA
Se získá ve výtěžku 74 % analogicky příkladu 8 s tím rozdílem, že se jako mediátor použije N-hydroxybenztriazol.
Příklad 10: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 51 % analogicky příkladu 8 stím rozdílem, že se jako mediátor použije bis-(pentachlorfenyl)thiokarbonát.
Příklad 11: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA í
í
Se získá ve výtěžku 93 % analogicky příkladu 8 s tím rozdílem, že se jako mediátor použije produkt reakce sodné soli 4-toluensulfonamidu a trifluormethansulfonylchloridu následně působený thiofosgenem, jenž se připraví před reakcí v téže nádobě.
Příklad 12: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA
K roztoku 9,6 g methansulfonové kyseliny v 120 ml dimethylformamidu se přidá za míchání 1,1 g methanolátu sodného. Následně se počne přikapávat 3,6 g trifluormethasulfonylchloridu v 25 ml dichlormethanu. Surová směs imidu se ochladí na -10 °C a postupně se přidá 1,08 g methanolátu sodného (obsah min. 98 %) a 1,2 g thiofosgenu v 15 ml dichlormethanu. Ke vzniklému temnému roztoku mediátoru se bez separace přidá 5,08 g (2R)-(4-aminobenzyl)-(3R)-methyl DTPA a vzniklá směs se míchá v ochranné atmosféře dusíku 48 hodin. Zpracuje se analogicky příkladu 2. Výtěžek čini 70
Příklad 13: (2R)-(4-isofhiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
10,2 g (2R)-(4-aminobenzyl)-(3S)-methyl DTPA se rozpustí v 420 ml suchého acetonitrilu a 18 g triethylaminu a po přidání 1,5 g sirouhlíku se míchá při 5 °C po dobu 3 hodin. Po-té se teplota zvolna nechá vystoupit na 20 °C a v míchání pokračuje dalších 8 hodin. Reakční směs se ochladí na -8 °C a během 15 minut se přidává celkem 2,6 ethylchlorformiátu v 10 ml dichlormethanu. Produkt se izoluje analogicky příkladu 2 a získá se 81 % isothiokyanátu.
Příklad 14: (2R)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 59 % analogicky příkladu 13 stím rozdílem, že se krozkladu dithiokarbamátu použije systém trifenylfosfin -tetrachlormethan v acetonitrilu.
Příklad 15: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 54 % analogicky příkladu 14.
Příklad 16: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3R)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 17 % analogicky příkladu 13 stím rozdílem, že jako báze použije -hydroxid sodný a reakce se provádí ve vodném ethanolu za teploty 35
Přiklad 17: (2S)-(4-isothiokyanátobenzyl)-(3S)-methyl DTPA
Se získá ve výtěžku 66 % analogicky příkladu 13 stím rozdílem, že se krozkladu dithiokarbamátu použije dicykíohexylkarbondiimid v acetonitrilu. !
Claims (16)
1. Způsob přípravy N-karboxymethylovaných aminů obecného vzorce (XII),
Y1 oz (ΧΠ) kde právě jeden ze substituentů Y1 až Y2 tvoří 4-isothiokyanátobenzyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoři vodík, kde právě jeden ze substituentů Y3 až Y4 tvoří methyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoři vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation, vyznačující se tím, že se na aminy obecného vzorce (XIII),
Y1 oz (xni) kde právě jeden ze substituentů Y1 až Y2 tvoří 4-aminobenzyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde právě jeden ze substituentů Y3 až Y4 tvoří methyl, přičemž druhý adekvátní substituent tvoří vodík, kde Z je nezávisle vodík, jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný kation, působí činidlem ze skupiny derivátů kyseliny thiouhličité (XIV) (XIV) at·
1 :
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jsou derivátem kyseliny thiouhličité ·ΐ analoga thiofosgenu ((XIV), kde X tvoří chlor, brom, fluor), ve výhodném provedení thiofosgen samotný.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jsou derivátem kyseliny thiouhličité činidla ze skupiny thiokarbonátů (XV) (XV) ,í kde Y tvoří tzv. aktivní thiokarbonát, ve výhodném provedení heterocyklické thiokarbonáty ze skupiny (XVI), z\ (xvi) a nebo v jiném výhodném provedení alifatické thiokarbonáty ze skupiny (XVII), • 4 • ·
4 »
Λ 4 4 r » i
/
Q
9 «
4« t
* •
4* •
kde Q, Q1, Q2, Q3 tvoří nezávisle brom, fluor, chlor, popřípadě v dalším výhodném provedení aromatické thiokarbonáty ze skupiny (XVIII), (XVIII) kde W1, W2, W3, W4, W5 tvoří nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, sulfoskupinu, sulfonyl, azoskupinu, diazonium, triazen, amidoskupinu, imidoskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, nitril, alkoxyl, oxonium, amonium,
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jsou derivátem kyseliny thiouhličité činidla ze skupiny thiokarbondiamidů (XIX) s
(XIX) kde G1, G2, G3, G4 tvoři nezávisle vodík, acyl, alkylsulfonyl, acylsulfonyl, sulfonyl, ve výhodném provedení skupiny (XX)
SOj ^SO2 ch3 CF3 (XX) a/nebo v jiném výhodném provedení cyklický thiokarbondiamid (XXI) (xxi)
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je derivátem kyseliny thiouhličité karbondisulfid (sirouhlíku, CS2), prostřednictvím in sítu generovaného dithiokarbamátu obecného vzorce (XXII) φ φ *
kde ΖΖΖ tvoří amin a Μ je alkalický kov nebo amonium, popřípadě asociát terciárního aminu s adekvátní dithiokarbamovou kyselinou, nebo prostřednictvím in sítu generovaného tetraalkylthiuramdisulfidu obecného vzorce (XXIII) (XXIII) kde ZZ tvoři Ν,Ν-dialkylamÍn,
6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je derivátem kyseliny thiouhličité Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkylthiuramdisulfidu obecného vzorce (XXIII), kde ZZ tvoří N,Ndialkylamin.
7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je derivátem kyseliny thiouhličité karbonylsulfid (COS).
8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce je prováděna při teplotách v širokém rozmezí -30 až 135 °C, ve výhodném provedení při laboratorní teplotě.
9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je reakce prováděna v jedno i dvoufázových systémech (kapalina - kapalina, kapalina - tuhá fáze), s výhodou v micelárním prostředí, případně s výhodou v dvoufázovém uspořádání dvou nemísitelných kapalin, případně v dalším výhodném provedení v dvoufázovém systému, kde je jedna ž reakčních složek sorbována na pevném nosiči (substrátu).
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že molární poměr reaktantú se volí v širokém rozmezí 0,05 až 20.
11. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že reakční prostředí je tvořeno nejméně jednou kapalinou, přičemž je s výhodou využito efektu rozpustných nebo nerozpustných tlumičů (pufrů) pH k posunu reakční rovnováhy. K pufrování pH je ve výhodném provedení využito anorganických uhličitanů, hydrogenuhličitanů, hydroxidů, fosforečnanů a hydrogenfosforečnanů, tetraboritanů, octanů, formiátů, amoniaku, alifatických terciárních aminů, kapalných nebo pevných anexů, případně jejich směsí.
12. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že je reakce prováděna ve výhodném provedení s aminem ze skupiny: triethylamin, amoniak nebo dimethylamin.
• · • 4 ·· · · · · ····· * · • · · · · ♦ · · · · ·· ·· »< ·· «* ·
13. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že ke konverzi íntérmediátů (XXII) a (XXIII) na adekvátní isothiokyanáty (XII) je použito solí kovů nebo přechodných kovů, s výhodou solí železitých, měďnatých, olovnatých, rtuťnatých, nebo Lewisových kyselin (BF3, AICI3), nebo systémů na bázi trifenylfosfinu, případně substituovaného trifenylfosfinu, případně trialkylfosfitů, bez nebo za přítomnosti CCI4, popr. CBr4, nebo systémů na bázi dialkylchlorofosfitů, případně dialkylchlorodithiofosfitů, nebo alkylchloroformiátů, nebo hexachlordimethylkarbonátu, nebo dicyklohexylkarbodiimidu a dialkylkarbodiimidů obecně, ve výhodném provedení za přítomnosti aktivátorů, například 4-N,Ndimethylaminopyridinu..
14. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že je jako činidel použito Lewisových kyselin, s výhodou systému POCI3, POCI3 + ZriCh, 2-sulfobenzoanhydridu, příp. jejich směsí, nebo účinkem dicyklohexylkarbodiimidu a dialkylkarbodiimidů obecně, ve výhodném provedení za přítomnosti aktivátorů, například 4-N,N-dimethylaminopyridinu..
15. Způsob podle nároků 4 a 5 vyznačující se tím, že je reakce ve výhodném provedení prováděna tak, že se reaktivní intermediáty (XV) a (XIX) generují in šitu nebo před reakcí z činidel skupiny (XIV), kde X tvoří chlor, brom, fluor.
16. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí s enantiomerně čistými 4-aminobenzylderiváty DTPA (XIII) absolutní konfigurace (R,R) nebo (R,S) nebo (S,R) nebo (S,S), stejně jako směsí enantiomerů, diastereoizomerů, popr. racemickou směsí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070681A CZ2007681A3 (cs) | 2007-09-30 | 2007-09-30 | Zpusob prípravy reaktivní isothiokyanátové formy benzylderivátu DTPA |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070681A CZ2007681A3 (cs) | 2007-09-30 | 2007-09-30 | Zpusob prípravy reaktivní isothiokyanátové formy benzylderivátu DTPA |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007681A3 true CZ2007681A3 (cs) | 2009-04-08 |
Family
ID=40521353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070681A CZ2007681A3 (cs) | 2007-09-30 | 2007-09-30 | Zpusob prípravy reaktivní isothiokyanátové formy benzylderivátu DTPA |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2007681A3 (cs) |
-
2007
- 2007-09-30 CZ CZ20070681A patent/CZ2007681A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3040802T3 (en) | Preparation method for glufosinate | |
| JP7303893B2 (ja) | ベンジルアミン構造を含むアリール硫化物及びその合成方法と応用 | |
| US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| CN1241182A (zh) | 制备噻唑衍生物的方法 | |
| NO163692B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazafosforin-4-tio-alkansulfonsyrer og salter derav. | |
| US20100121091A1 (en) | Processes of preparing asymmetric dinitrobenzamide mustard compounds, intermediate compounds useful therein and products obtained therefrom | |
| CZ2007681A3 (cs) | Zpusob prípravy reaktivní isothiokyanátové formy benzylderivátu DTPA | |
| CN117062800A (zh) | 芳基硫化物及其制备方法和应用 | |
| SU504491A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина | |
| US3842096A (en) | Process for preparing 2-imino-1,3-dithietanes | |
| GB1377352A (en) | 2-trifluoromethylimino derivatives of heterocyclic compounds with five-membered rings a process for their production and their use as fungicides insecticides or acaricides | |
| PL190946B1 (pl) | Związki 2-tiotiazolidyn-5-onu, sposoby ich wytwarzania oraz sposoby wytwarzania związków 2-imidazolidyn-5-onu | |
| KR100499901B1 (ko) | 피리딜메틸이소티오시아네이트의제조방법 | |
| KR910007964B1 (ko) | 헤테로고리 화합물의 제조방법 | |
| US3637729A (en) | Perfluoroalkanesulfonamides n-substituted by heterocyclic groups | |
| KR100757641B1 (ko) | 치환알킬아민유도체의 제조방법 | |
| US6534656B2 (en) | Short synthesis of pyridine-based pharmaceutical intermediates | |
| IL42008A (en) | N-(arylthiomethyl)-haloalkanesulphonic acid amides,their preparation and acaricidal compositions containing them | |
| KR930006198B1 (ko) | 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 | |
| SU673166A3 (ru) | Способ получени сульфоксидных или сульфоновых производных карбаматов | |
| KR810000738B1 (ko) | 5-알콕시-피콜린산에스테르의 제조법 | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| KR910001309B1 (ko) | 페니실란산 화합물의 제조 방법 | |
| BR112021005745A2 (pt) | processo para preparar fluoroalcenil sulfonas heterocíclicas e seus precursores de tioéter e sulfóxido e composto | |
| RU2020139617A (ru) | Способ стереоселективного получения хиральных 2-[(гетеро)арилалкилсульфанил]пиримидинов и продуктов, полученных из них |