CZ2006598A3 - Tricyklická benzopyranová sloucenina jako antiarytmické cinidlo - Google Patents
Tricyklická benzopyranová sloucenina jako antiarytmické cinidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006598A3 CZ2006598A3 CZ20060598A CZ2006598A CZ2006598A3 CZ 2006598 A3 CZ2006598 A3 CZ 2006598A3 CZ 20060598 A CZ20060598 A CZ 20060598A CZ 2006598 A CZ2006598 A CZ 2006598A CZ 2006598 A3 CZ2006598 A3 CZ 2006598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- amino
- halogen atom
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- -1 benzopyran compound Chemical class 0.000 title claims description 964
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 608
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 140
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 534
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 440
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 283
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 253
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 234
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 191
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 175
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 113
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 27
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims description 13
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- CHIOVPNYOWEUJW-UHFFFAOYSA-N 2,2,7-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C12=CC3=NC(C)=CC=C3C=C2OC(C)(C)C(O)C1NCCC1=CC=CC=C1 CHIOVPNYOWEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZIDZZCZABOJDG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(3-methylbutylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NCCC(C)C)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C HZIDZZCZABOJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MALZGBGSFIRJBT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(2-cyclopentylethylamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1CCCC1 MALZGBGSFIRJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFWWZVHIWDPWEY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(cyclopenten-1-yl)ethylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CCCC1 NFWWZVHIWDPWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEOCMVKQQCQIJF-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-4,7,7-trimethyl-9-(2-phenylethylamino)-8,9-dihydropyrano[2,3-g][1,4]benzoxazin-3-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3N(C)C(=O)COC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 KEOCMVKQQCQIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IDLTUNKJYAGSFN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=CC=CN=C3C=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 IDLTUNKJYAGSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFUJXCXOIXYJBA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-4,6-dihydro-3h-pyrano[2,3-g]quinolin-7-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(O)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 YFUJXCXOIXYJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEPXBRHBWVVKAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)ethylamino]-7-(hydroxymethyl)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(CO)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=C(F)C=C1 WEPXBRHBWVVKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOKCDZVLSLZJQS-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(CN)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 AOKCDZVLSLZJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGWVFMQMEXBFMD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 NGWVFMQMEXBFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQLGOINSFWFWGI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-pyridin-2-ylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=N1 FQLGOINSFWFWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVSBPVGBBJBIPA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-pyridin-3-ylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CN=C1 UVSBPVGBBJBIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACZVHCBJCSMHIL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NCCCCC)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C ACZVHCBJCSMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCHOBYCFOXAKNM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(2-cyclohexylethylamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1CCCCC1 KCHOBYCFOXAKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQNGONYRIBIZMD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(4-chloropyrazol-1-yl)ethylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCN1C=C(Cl)C=N1 FQNGONYRIBIZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYRVNMMXCDNQLC-UHFFFAOYSA-N 9-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=C(CO)C=CN=C3C=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 CYRVNMMXCDNQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XEQQREZFQJPKEY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(2-phenylethylamino)-1,2-dihydropyrano[3,2-f]quinolin-2-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C3N=CC=CC3=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 XEQQREZFQJPKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWYYYCYHGORREH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinoline-7-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(C#N)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 OWYYYCYHGORREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXMHZVORVYGRFZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinoline-7-carboxamide Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(C(N)=O)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 OXMHZVORVYGRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNWFRXCRHVNMIC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-2-ylmethylamino)-7-chloro-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC3C=4C=C5N=C(Cl)C=C(C5=CC=4OC(C)(C)C3O)C)=CC2=C1 VNWFRXCRHVNMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZUSANGEAUESFL-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(CO)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1 ZZUSANGEAUESFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPLJCDNSBAXQRO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-methylpropylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NCC(C)C)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C XPLJCDNSBAXQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXIJWHXNCBQJHS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-pyridin-4-ylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=NC=C1 MXIJWHXNCBQJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHFXTCWKIXGPLI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound CN1CCCC1CCNC1C2=CC3=NC(Cl)=CC(C)=C3C=C2OC(C)(C)C1O IHFXTCWKIXGPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPRQSHYHIOERJP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-[2-(4-methylpyrazol-1-yl)ethylamino]-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(C)C=NN1CCNC1C2=CC3=NC(Cl)=CC(C)=C3C=C2OC(C)(C)C1O FPRQSHYHIOERJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCWSNZPOQFDULI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(2-hydroxypentylamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NCC(O)CCC)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C OCWSNZPOQFDULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKMVAQVEIIIEJD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(cyclopropylmethylamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCC1CC1 BKMVAQVEIIIEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCMZFFXCFJBKEW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(ethylamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NCC)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C LCMZFFXCFJBKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHJQDTJTOLKGCR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(n-ethyl-3-methylanilino)ethylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=C(C)C=C(Cl)N=C3C=C2C1NCCN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 AHJQDTJTOLKGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAQBVLMAIRROTP-OZJRSANCSA-N 7-chloro-4-[[(2r)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound CCN1CCC[C@@H]1CNC1C2=CC3=NC(Cl)=CC(C)=C3C=C2OC(C)(C)C1O BAQBVLMAIRROTP-OZJRSANCSA-N 0.000 claims description 2
- WPHXOSQLRPKBQC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[[6-(4-chlorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCC(C=N1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WPHXOSQLRPKBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- LMVGPQNBHMECBB-UHFFFAOYSA-N 2,2,7,9-tetramethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C12=CC3=NC(C)=CC(C)=C3C=C2OC(C)(C)C(O)C1NCCC1=CC=CC=C1 LMVGPQNBHMECBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YHKRTDZFVQAXNA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-anilinoethylamino)-7-chloro-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCNC1=CC=CC=C1 YHKRTDZFVQAXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMKAFGPNRRAYKI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCN1CCCCC1 KMKAFGPNRRAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRKWCAVJGJNPNW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-thiophen-3-ylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC=1C=CSC=1 ZRKWCAVJGJNPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMBOASLJUYMDCP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(5-methylhexan-2-ylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NC(C)CCC(C)C)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C YMBOASLJUYMDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSXRMLRUJJJOPX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-[2-(thian-4-yl)ethylamino]-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1CCSCC1 HSXRMLRUJJJOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHAAIWSOKGHKQM-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,7-diol Chemical compound N1=CC(=CC2=CC=C(C=C12)O)O DHAAIWSOKGHKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1141
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 567
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 554
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 364
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 254
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 164
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910007219 SnPr Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001609027 Brosme Species 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KBOCOAKGVSVDNO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCC(O)C1=CC=CC=C1 KBOCOAKGVSVDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZDNDVKDFBDHQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(2-fluorophenyl)ethylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=CC=C1F KTZDNDVKDFBDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODTMNOQRTBPFTK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ODTMNOQRTBPFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJROYWSEXZWKAM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-[2-(4-fluorophenyl)ethylamino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCC1=CC=C(F)C=C1 SJROYWSEXZWKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZUJFGLZSGYMQT-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-7,7-dimethyl-9-(2-phenylethylamino)-8,9-dihydro-1h-pyrano[3,2-g][1,4]benzoxazin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=3OCC(=O)NC=3C=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 HZUJFGLZSGYMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOCXCSREADKFMD-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-7,7-dimethyl-9-(2-phenylethylamino)-8,9-dihydro-4h-pyrano[2,3-g][1,4]benzoxazin-3-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=3NC(=O)COC=3C=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 KOCXCSREADKFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004676 n-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOYHAHOSOHRFO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-7-yl]ethanone Chemical compound C12=CC3=NC(C(=O)C)=CC(C)=C3C=C2OC(C)(C)C(O)C1NCCC1=CC=CC=C1 VLOYHAHOSOHRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCNVPXAIFXIDF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CCOC2=C1 VGCNVPXAIFXIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVQPSPFZVMLTID-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-7-chloro-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCC1=CC=CC=C1 ZVQPSPFZVMLTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAFKBRUZSFDLN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamino]-7-chloro-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CCNC2C=3C=C4N=C(Cl)C=C(C4=CC=3OC(C)(C)C2O)C)=C1 ILAFKBRUZSFDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVQLNGKUONDIFY-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-9-(2-phenylethylamino)-2,3,8,9-tetrahydro-1h-pyrano[3,2-g][1,4]benzoxazin-8-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=3OCCNC=3C=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 XVQLNGKUONDIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWPQJQYWLKBCY-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-9-(2-phenylethylamino)-3,4,8,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-g][1,4]benzoxazin-8-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=3NCCOC=3C=C2C1NCCC1=CC=CC=C1 XBWPQJQYWLKBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZQDRKMVROFHJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-phenylbutylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=C(C)C=C(Cl)N=C3C=C2C1NCC(CC)C1=CC=CC=C1 WQZQDRKMVROFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRSSWQQYAKFDT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(2-pyrazol-1-ylethylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCN1C=CC=N1 BRRSSWQQYAKFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQPLDFHLAONCL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,9-trimethyl-4-(3-phenylpropylamino)-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2C1NCCCC1=CC=CC=C1 HVQPLDFHLAONCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCNSSVKPYPGHL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(2,2-diethoxyethylamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydropyrano[2,3-g]quinolin-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C3C(NCC(OCC)OCC)C(O)C(C)(C)OC3=CC2=C1C WKCNSSVKPYPGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPLSJCNZPDHCN-UHFFFAOYSA-M carbon monoxide;iridium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Ir].[O+]#[C-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSPLSJCNZPDHCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium(ii) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ru+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N dicobalt octacarbonyl Chemical group [Co+2].[Co+2].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- VMDTXBZDEOAFQF-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;ruthenium Chemical compound [Ru].O=C VMDTXBZDEOAFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- ZPZZKNJQGCUFFP-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ylphosphane Chemical compound CCCC(P)CC ZPZZKNJQGCUFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BFPFOLJFUVTHEP-UHFFFAOYSA-N ruthenium;triphenylphosphane Chemical compound [Ru].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFPFOLJFUVTHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IGNTWNVBGLNYDV-UHFFFAOYSA-N triisopropylphosphine Chemical compound CC(C)P(C(C)C)C(C)C IGNTWNVBGLNYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical compound CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D515/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Vynález se týká benzopyranových derivátu obecnéhovzorce I nebo II, nebo jejich farmaceuticky prijatelných solí, pricemz v obecném vzorci I a II znamenají R.sup.1.n. a R.sup.2.n. kazdý nezávisle atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 az 14 atomy uhlíku, R.sup.3.n. znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo spolecne s R.sup.4.n. tvorí vazbu, R.sup.4.n. znamená atom vodíku nebo spolecne s R.sup.3.n. tvorí vazbu, m znamená celé císlo 0 az c, V znamená jednoduchou vazbu, CR.sup.7.n.R.sup.8.n., NR.sup.9.n., O, S, SO nebo SO.sub.2.n., R.sup.5.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, R.sup.6.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, alklaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 az 14 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 az 9 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 az 14 atomy uhlíku, heeroarylovou skupinu se 2 az 9 atomy uhlíku nebo heterocyklylovou skupinu se 2 az 9 atomy uhlíku, A znamená 5-, 6-nebo 7clenný kruh kondenzovaný s benzenovým jádrem, kde muze být jako atom tvorící kruh obsazen atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry v poctu 1 az3, a to samotný nebo ve vzájemné kombinaci, pocetnenasycených vazeb v kruhu je 1, 2 nebo 3 vcetne nenasycené vazby kondenzovaného benzenového jádra a uhlíkovými atomy tvorícími kruh mohou být karbonylový nebo thiokarbonylový atom. Tyto slouceniny jsou pouzitelné jako antiarytmická cinidla.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká benzopyranových derivátů majících prolongační účinek na refrakční fázi, které se používají pro léčbu arytmie u savců, včetně lidských bytostí.
Dosavadní stav techniky
Jako benzopyranové deriváty jsou známy 4-acylaminobenzopyranové deriváty zastupované Cromakalimem (japonský patent Laid-open No. Sho 58-67683) . Je známo, že tyto 4-acylaminobenzopyranové deriváty zastupované Cromakalimem otevírají ATP senzitivní K+ kanálek, takže, jsou účinné při léčbě hypertenze a astmatu, nicméně zde není žádná zmínka, pokud jde o léčbu arytmie založenou na prolongačním účinku na refrakterní fázi.
Kromě toho bylo publikováno, že existuje předpoklad, že 4-aminobenzopyranové deriváty, které vykazují účinek stimulující £3-receptor, budou účinné při léčbě obezity (například WO 03/014113), nicméně ani v tomto dokumentu neexistuje žádná zmínka, pokud jde o léčbu arytmie, která je založena na prolongačním účinku na refrakční fázi.
• · • 999 ···· • · ♦ 9 9 · > 9 9 * ► 9 9 «
99
Podstata vynálezu
Doposud vykazovala konvenční antíarytmická činidla, které vykazovala prodlužující účinek na refrakterní fázi jako hlavní mechanizmus (například třída I účinných látek klasifikace antiarytmických činidel podle Vaughana Williamse, nebo d-sotalol nebo dofetilid patřící do třídy III), terapeutické problémy, které spočívaly v indukci vysoce nebezpečné arytmie vedoucí k náhlé smrti, například z důvodu torsades de pointes, mimo jiné v důsledku prolongačního účinku působícího ve ventrikulárním svalu, který koreloval s prolongačním účinkem na refrakterní fázi. Bylo tedy vysoce žádoucí vyvinout léčiva s méně nežádoucím účinkem.
Vynálezci tedy hledali sloučeniny, které by měly prolongační účinek na refrakční fázi selektivní pro sval srdeční předsíně a nikoliv pro ventrikulární sval, čímž by se vyřešily uvedené problémy, a zjistili, že sloučenina obecného vzorce I nebo II vykazuje prolongační účinek na refrakční fázi selektivně pro sval srdeční předsíně bez jakéhokoliv ovlivnění refrakční fáze a účinku působícího ve ventrikulárním svalu. Došlo tedy k realizaci vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká následujících aspektů:
(1) Benzopyranového derivátu obecného vzorce I nebo II, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli • · • « · ···
kde
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou) nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu));
r3 znamená hydroxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo r3 tvoří vazbu společně s r4;
r4 znamená atom vodíku, nebo r4 tvoří vazbu společně s r3;
m znamená celé číslo 0 až 4;
n znamená celé číslo 0 až 4;
V znamená jednoduchou vazbu, Cr7r8 kde r7 znamená
- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být * · • · · • ··· alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde muže být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituována 1 až 3 R10 kde R10 znamená atom halogenu; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;
s 1 až 6 atomy uhlíku;
s 1 až 6 atomy uhlíku;
aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu nebo arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a pokud je přítomna být identické nebo alkylkarbonylovou skupinu alkoxykarbonylóvou skupinu množina R10, potom mohou alkylkarbonyloxyskupinu s nitroskupinu;
kyanoskupinu;
az 6 atomy formylovou různé); uhlíku; skupinu;
formamidovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu);
arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituována 1 až 3 R10, kde R10 má výše definovaný význam) ;
- hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu); nebo nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
• *
karboxyskupinu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonyiová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituována 1 až 3 R10, kde R10 má výše definovaný význam) , a
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituována 1 až 3 R17, kde R17 má stejný význam jako R10) ,
- hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; díalkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonyiovou skupinu s 1 až 6 atomy ··· · uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde mohou být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde R17 má stejný význam jako R10) , nebo
R7 společně s R8 mohou reprezentovat =0 nebo =S, nebo
V znamená NR9, kde R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde R17 má stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy cykloalkylkarbonylovou skupinu se alkoxykarbonylovou skupinu s 1 alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku), alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, uhlíku, 3 až 8 atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku, atomy atomy *
999 heteroarylsulfonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde R17 má stejný význam jako R10) , karboxyskupinu; arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde R17 má stejný význam jako R10) ; nebo
V znamená O, S, SO nebo S02;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou); a
R6 znamená
- atom vodíku,
- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně ·· ·· • ·
• · · • · · • · · · * • ·
substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou) , alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou) ,
- aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylaminoskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde R18 má stejný význam jako R10) ;
- arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde R18 má stejný význam jako R10) ; nebo
- heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) , arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 výše uvedený význam) , hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až * · ♦ *·· • · · • · · ··
atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s l až 6 atomy uhlíku; aminosulfonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku);
A znamená 5-, 6- nebo 7členný kruh kondenzovaný s benzenovým jádrem (kde může být 5-, 6- nebo 7členný kruh libovolně substituovaný 1 až 6 R21, kde má R21 stejný význam jako R10, a pokud je přítomno více R21, mohou být identické nebo různé), jako atom, který je součástí kruhu, mohou být obsaženy atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry v počtu 1 až 3 samotné nebo v kombinaci, přičemž počet nenasycené vazby v kruhu je 1,2 nebo 3 včetně nenasycené vazby benzenového jádra, na který je 5-, 6- nebo 7členný kruh kondenzován, a atomy uhlíku tvořící kruh mohou být karbonylové nebo thiokarbonylové;
(2) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 1) , kde A znamena ·· ♦· ♦ · · « • · · • · · • · · rf··· · · ·« • rfrf ·· rfrf • * · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·»
kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde má R19 stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· » ·
999
9 * • · ·
··
9 · • · * • · · · · 9 · cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde R19 má stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylsulfonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová ,19 skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R , kde má R stejný význam jako R10) , karboxyskupinu; arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde má R19 stejný význam jako R10) , R ,13 a R16 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde muz · být alkylová skupina substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou libovolně s 1 až 6 libovolně a1koxyskup i na ami no s kup i nou, hydroxy6 až 14 atomy uhlíku, atomy uhlíku (kde může být substituována atomem halogenu), skupinou, arylovou skupinou se heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně ·· ·· > · · <
·· · ··
4 · • · · • · · · ·
1«·· ·♦«· substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbony1ovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně alkoxyskupinou s 1 až atomy uhlíku substituována substituována atomem halogenu, atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), karboxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde R20 má stejný význam jako R10) ) , thioalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být thioalkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 (kde může být alkoxyskupina libovolně atomem halogenu), karboxyskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) ) , hydroxy skup i nu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, aminoskupinou, sulfony14 ·· ·« • · • · .··· ···· lovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylaminoskupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde R20 má stejný význam jako R10) , alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, a1kylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylsulfonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , karboxyskupinou, sulfonylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxy-skupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou ·« • 4 * 444 « · 4
4 · • ··
• 9 M
I 9 · » <9 ··· • · 1 í • 9 9 1 ·· skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 výše uvedený význam) , hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku),
X znamená 0, S, SO nebo S02;
(3) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 2), kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, R3 znamená hydroxyskupinu, a R4 znamená atom vodíku;
(4) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 3), kde R5 znamená atom vodíku, m znamená celé číslo 0 až 3 a n znamená celé číslo 0 až 2;
(5) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 4), kde V znamená jednoduchou vazbu;
(6) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 5), kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená ·· ·
·· , · · ι · · , ··· ·· ·· • · · • * ··* • · · · arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10;
(7) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 6), kde m znamená 2;
(8) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 7), kde R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo aminoskupinou, a pokud je přítomno více substituentů, potom mohou být identické nebo různé;
(9) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 5) , kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde může být heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10;
(10) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 9), kde m znamená 2;
(11) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 10), kde R6 znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu ,ί 12) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 5), kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (kde může být ·· ·· · • · · · · · • · · · · ·· • ···»· · · hydroxyskupinou), 8 atomy uhlíku, alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až cykloalkenylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupin libovolně substituována atomem halogenu), skupinou nebo hydroxyskupinou), skupinu se 2 až 9 atomy heterocyklylová ami no s kup i nou, karboxynebo heterocyklylovou uhlíku (kde může být skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinou nebo aminoskupinou);
(13) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 12), kde m znamená 2;
(14) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 13), kde R6 znamená n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu,
c-pentylovou skupinu, c-hexylovou skupinu, 1-c-pentenylovou skupinu,2-c-pentenylovou skupinu, 3-c-pentenylovou skupinu,
1-c-hexenylovou skupinu, 2-c-hexenylovou skupinu nebo 3-chexenylovou skupinu;
(15) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 4), kde V znamená CR7R3;
(15) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 15), kde R7 znamená hydroxyskupínu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo karboxyskupinu a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupínou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo R7 a R8 společně znamenají =0 nebo =S;
(17) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 16), kde W znamená hydroxyskupínu, alkylovou skupinu (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou) nebo karboxyskupinu a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6
.. .· ·· • · · · · ·
........„ • ··· » · · · · • · · · · ·
.. ·« ·· atomy uhlíku (kde může , být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou), nebo R7 a R8 společně znamenají =0;
(18) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 17), kde R7 znamená hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku;
(19) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 15) , kde m znamená celé číslo 1 až 2, n znamená 0, a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18 kde má R18 stejný význam jako R10 (20) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 19), kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), alkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo karboxyskupinu, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou) , nebo R7 a R8 společně znamenají =0 nebo =S;
··· «· » ·· « · • · · · (21) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 20), kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou) nebo karboxyskupinou, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou) , nebo R7 a R8 společně znamenají =0;
(22) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 21), kde R7 znamená hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku;
(23) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 22), kde m znamená 1, n znamená 0 a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo aminoskupinu, a pokud je přítomno více substituentů, potom mohou být identické nebo různé;
(24) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 15), kde m znamená celé číslo 1 až 2, n znamená 0, a R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina • 999 9999 ·· ” » 9 9 9 · .9 99 999 ··· · · ·· ;
• · · · <
·« *· ·· libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo heterocyklylovou až 9 atomy uhlíku (kde může být skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxy-skupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou);
skupinu se 2 heterocyklylová (25) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 24), kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy libovolně substituována atomem halogenu), alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo karboxyskupinou a R8 znamená atom vodíku nebo • · · · 9 a ········ ·· ·* alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo R7 a R8 společně znamenají =0 nebo =S;
(26) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 25), kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou) nebo karboxyskupinu, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou), nebo R7 a R8 společně znamenají =0;
(27) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 26), kde R7 znamená hydroxyskupinu, a R8 znamená atom vodíku;
(28) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 27), kde R6 z n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, c-pentylovou skupinu, c-hexylovou skupinu, 1-c-pentenylovou skupinu,
2- c-pentenylovou skupinu, 3-c-pentenylovou skupinu, 1-c-hexenylovou skupinu, 2-c-hexenylovou skupinu nebo
3- c-hexenylovou skupinu;
(29) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 15), kde R7 a R společně znamenají =0 nebo =S, a R6 znamená amino··· ·······* * · skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10) , nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxy-skupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou);
(30) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 4), kde V znamená NR9 ;
(31) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 30), kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10;
(32) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 31), kde m znamená 2;
·· • · ·
0 0 0 0 • 0 ’ 0 0 0 0' 1 00 (33) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 30), kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0 a R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) , aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou);
·» ·· • · ♦ • · ··» • · · · • · · · ·» ·· ·· »· > » · <
> · · ' ·······» (34) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 33) , kde m znamená 2;
(35) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 3) a kterými je sloučenina obecného vzorce I;
(36) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 3) a kterým je sloučenina obecného vzorce (11) ;
(37) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 8) , 11) ,
14), 23), 28) nebo 35), kde kruhová struktura A znamená
(38) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 37), kde znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu az atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 (kde může být alkoxyskupina libovolně atomem halogenu) , aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13, R14 a R15 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 (kde může být alkylová skupina libovolně halogenu, atomy uhlíku subst i tuována atomy uhlíku substituována atomem aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo φφ
φ φ « · • φ φ · ·· ·· • φ φ • φ φ · · hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu nebo kyanoskupinu;
(39) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 38) , kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), a R13, R14 a R15 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), karboxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu;
(40) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 39), kde R11 znamená atom vodíku, R13 znamená atom vodíku, atom halogenu, karboxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , R14 znamená atom vodíku a R15 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně • · ·· * «·· « · ·· substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou);
(41) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 8), 11), 14), 23), 28) nebo 35), kde kruhová struktura A znamená kde R
R13 a R14 mají výše zmíněné významy;
atomy uhlíku substituována alkoxyskupinou (42) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 41), kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 (kde může být alkoxyskupina libovolně atomem halogenu, aminoskupinou, s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo kyanoskupinu;
·· » · » · ··· ·· ·· » · * » · * · · • 9 9 9 • 9 9 · ·· ·· (43) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 42), kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), a R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně aminoskupinou nebo kyanoskupinu;
substituována hydroxyskupinou), atomem halogenu, aminoskupinu nebo (44) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 43), kde
R13 a R14 znamenají atom vodíku;
(45) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 8), 11), 14), 23), 28) nebo 35), kde kruhová struktura A znamená
kde R11, R13 a R14 mají výše zmíněné významy;
(46) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 45) , kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou nebo • fl flfl • · · • · · • flfl* ·· • fl • · • ··· • · · • · fl ···· fl·fl* hydroxyskupinou), R a R znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až alkoxyskupina libovolně nebo hydroxyskupinou) , uhlíku (kde může být a1koxyskup inu a1koxyskupi na atomy uhlíku (kde může být substituována atomem halogenu) s 1 až 6 atomy libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou) , aminoskupinu nebo kyanoskupinu a X znamená O, S, SO nebo S02;
(47) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 46), kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), a X znamená 0;
(48) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 47), kde
R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , R13 a R14 znamenají atom vodíku a X znamená 0;
φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ · · φ· • φ · • · · φ φφφ φ « · φ φ φφ φ
(49) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 8), 11), 14), 23), 28) nebo 35), kde kruhová struktura A znamená
kde R11, R12, R13 a R14 mají výše zmmene významy;
(50) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 49), kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) , arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) ) , aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být substituována atomem halogenu, skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou) , aminoskupinou nebo kyanoskupinou;
alkoxyskupina libovolně ami no s kup i nou, a1koxy31 (51) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 50), kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13 a R14 znamenají atom vodíku ,ί 52) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kterými je
2,2,7,9-tetramethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dih.ydro-2.H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
2,2,7-trimethyl-4- [ (2 - f enylethyl) amino] - 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4 -[(2 -fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril,
3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-7-karboxamid, {3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-yl}ethanon,
3,3-dimethyl-1-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-lHpyrano[3,2-f]chinolin-2-ol,
7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4 -dihydro-2J7-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol, kyselina 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinol in-7-karboxylová, • 4
444 • · • ·
4· 44 44
4- (benzylamino) -7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
-{[(1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(3-fenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-4 -{[2 -(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -{[2 -(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol,
-{[2 -(4-aminofenyl)ethyl]amino}- 7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3 - ol,
7-chlor-4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylbutyl)amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
4-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}-3,4 -dihydro-2íř-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-3,4 -dihydro-2 H-pyráno[2,3-g]chinolin-3-ol,
-[(2-anilinoethyl)amino]- 7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3 - ol,
9999 9999 ···
99 ► · · » · · · ·
I · 9 I • · ··
7-chlor-4-({2-[ethyl(3-methylfenyl)amino]ethyl}amino)2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-4-{[(1-ethyl-(R)-2-pyrrolidinyl)methyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol,
7-chlor-4-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-tri-methyl-4 -{[2 -(3-thienyl)ethyl]amino}-3,4dihydro-2/í-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(1-pyrazolyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -{[2-(4-methylpyrazol-l-yl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2Jí-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-{[2-(4-chlorpyrazol-l-yl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl -3 , 4 -dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -{[2 -(3-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4{[2 -(4-pyridyl)ethyl}amino}-3,4dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-4-ethylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2Hpyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-Chlor-4-isobutylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2Jípyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -[(cyklopropylmethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4d i hydro-2 Jí-pyr ano [2,3 -g] chinolin-3 -ol, • 99 * ·
999· 9999
7-chlor-4-isopentylamino-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2/ípyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-[(2-cyklopentylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4dihydro-2/í-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-4-{2-(1-cyklopentenyl)ethylamino}-2,2,9-trimethyl3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trímethyl-4 -[(5-methylhexan-2-yl)amino]-3,4dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g) ] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4~dihydro-2JYpyrano-[2,3-g]chinolin-3-ol
7-chlor-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4 dihydro-2J7-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -[{2 -(tetrahydropyran-4-yl)ethyl}amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4[{2-(4-thianylethyl}amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
7-chlor-4-({[6-(4-chlorofenyl)-3-pyridinyl]methyl}amino)2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol,
4-[(2-benzofurylmethyl)amino]-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -[(2-hydroxypentyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino} -3,4-dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
-([2 -(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro2íí-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol, *·
4 •
-{[2 -(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
2,2-dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol,
2.2.7.8- tetramethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2/í-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
7.8- diethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
2.2.8- trimethyl-7-fenyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3 - ol,
2.2.7- trimethyl-8-fenyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2jFJ-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol,
2.2.8- trimethyl-4- [ (2 - fenyl ethyl) amino] -3,4 -dihydro-2Jí-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2-dimethyl- 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-2,3,4,6-tetrahydropyráno[2,3-f]benzimidazol-7-on,
7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8tetrahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-3-on,
7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8tetrahydro-1, 5-dioxa-4-aza-anthracen-3-on,
6,6-dimethyl-8 -[(2 -fenylethyl)amino]-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-7-ol, • 9 ·
• 9·9
9 ·
9 *
• 9 •
• 99
7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,6,7,8tetrahydro-4,5-dioxa-l-aza-anthracen-2-on,
6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahydro4,5-dioxa-l-aza-anthracen-7-ol,
9-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2tf-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol,
7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-{[2 -(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trímethyl-6Á5-oxy-4-pentylamino-3,4-dihydro2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
4-{ [2 -(4-fluorfenyl)ethyl]amino}- 7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2í/-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol nebo
2.2- dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol;
(53) Benzopyranového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kterými je
2,2,7-trímethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
3.3- dimethyl-1-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2-g]chinolin-2-ol,
9H 99 ♦ · · « ♦ · *
9
999
9 ·
9 « • 9 • 9 ** • · 9 · ·
• · ·
«•99 9999
7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-4 -{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol, kyselina 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[2-(fenylethyl)amino] 3,4 -di-hydro-2JJ-pyrano [2,3-g] chinolin-7-karboxylová,
4-{[2-(4-aminofenyl)ethyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-27í-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-4-[(2-hydroxy-2 -fenylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol,
7-chlor-4-{[2 -(4-chlorpyrazol-l-yl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3 ,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -{[2 -(2-pyridyl)ethyl]amino}-3,4 -dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{ (2 -(3-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(4-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol, ·· *·
Β · · · • · • · • · • rfrfrf rf·· ·· • · · • · · • · rf · ·· ·· ··· · • rf rfrf rfrf • · · • · ··· • rfrf · rf » · · • rf ··
7-chlor-4 -isopentylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2fí-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -[(2-cyklopentylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4 -{[2 -(1-cyklopentenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-4-[(2-hydroxypentyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2 Ji-pyr ano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
2.2- dímethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2/í-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
4-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2Jř-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol,
4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3 -g] chinoxalin-3-ol,
4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol,
2.2- dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3, 4-dihydro-2Jí-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,
7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-3-on, « · · · · · ► ♦ · · · · 1
7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-3-on,
7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-7,8-dihydro-1H,6H-4,5-dioxa-l-aza-anthracen-2-on,
9-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,
2,2,9-trimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4 - di hydro-2/í-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol,
7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4 -dihydro-2JJ-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol,
7-chlor-4-{ [2 -(4 -fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-3,4 -dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
7-chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-pentylamino-3,4-dihydro2Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,
4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol nebo
2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol;
(54) Farmaceutického přípravku charakteristického tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány v libovolném z odstavců 1) až 53), jako účinnou složku; a (55) Farmaceutický přípravek pro léčbu arytmie, který je charakteristický tím, že obsahuje benzopyranový derivát · · · « · · · ·
• · · • · ···· t··· nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány v libovolném z odstavců 1) až 53), jako účinnou složku.
Sloučenina podle vynálezu vykazuje silný prolongační účinek na refrakční fázi a může být použita jako léčivo pro léčbu arytmie.
Nej lepší způsob realizace vynálezu
Jednotlivé substituenty sloučeniny I nebo II podle vynálezu mají konkrétně níže uvedené významy.
Předpony použité v tomto popise mají následující významy: konkrétně „n znamená normální, „i znamená iso, „s znamená sekundární, „t znamená terciální, „c znamená cyklo, „o znamená ortho, „m znamená meta, „p znamená para; „Ph znamená fenyl,Py znamená pyridyl, „Bn znamená benzyl, „Me znamená methyl, „Et znamená ethyl, „Pr znamená propyl, „Bu znamená butyl, „Pen znamená pentyl, „Hex znamená hexyl, „Ac znamená acetyl, „Boc znamená terciální butoxykarbonyl a „MOM znamená methoxymethyl.
Příklady alkylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku jsou například ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, sbutylová skupina, t-butylová skupina apod.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina apod.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, 1-pentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimethylpropylová skupina, 1-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, 3-hexylová skupina, 1-methyl-n-pentylová skupina, 1,1,2-trimethyl-n-propylová skupina, 1,2,2-trimethyl-n-propylová skupina, 3,3-dimethyl-n-butylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a i-pentylovou skupinu.
Příklady cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku jsou například c-propylová skupina, c-butylová skupina,
1-methyl-c-propylová skupina, 2-methyl-c-propylová skupina, c-pentylová skupina, 1-methyl-c-butylová skupina, 2-methyl-c-butylová skupina, 3-methyl-c-butylová skupina, 1,2-dimethyl-c-propylová skupina, 2,3-dimethyl-c-propylová skupina, 1-ethyl-c-propylová skupina, 2-ethyl-c-propylová skupina, c-hexylová skupina, c-heptylová skupina, c-oktylová skupina, 1-methyl-c-hexylová skupina, 2-methyl-c-hexylová skupina, 3-methyl-c-hexylová skupina, 1,2-dimehtyl-c-hexylová skupina, 2,3-dimethyl-c-propylová skupina, 1-ethyl-c-propylová skupina, 1-methyl-c-pentylová skupina, 2-methyl-c-pentylová skupina, 3-methyl-c-pentylová skupina,
1-ethyl-c-butylová skupina, 2-ethyl-c-butylová skupina,
3-ethyl-c-butylová skupina, 1,2-dimethyl-c-butylová skupina, 1,3-di-methyl-c-butylová skupina, 2,2-dimethyl-cbutylová skupina, 2,3-dimethyl-c-butylová skupina, 2,4dimethyl-c-butylová skupina, 3,3-dimethyl-c-butylová skupi► » · · • · · na, 1-n-propyl-c-pro-pylová skupina, 2-n-propyl-c-propylová skupina, 1-i-propyl-c-propylová skupina, 2-i-propyl-cpropylová skupina, 1,2,2-trimethyl-c-propylová skupina, 1,2,3-trimethyl-c-propylová skupina, 2,2,3-trimethyl-cpropylová skupina, 1-ethyl-2-methyl-c-propylová skupina,
2-ethyl-l-methyl-c-propylová skupina, 2-ethyl-2-methyl-cpropylová skupina, 2-ethyl-3-methyl-c-propylová skupina, apod.
Výhodně lze zmínit c-pentylovou skupinu a c-hexylovou skupinu.
Příklady cykloalkenylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku jsou například 1-c-pentenylová skupina, 2-c-pentenylová skupina, 3-c-pentenylová skupina, l-methyl-2-c-pentenylová skupina, l-methyl-3-c-pentenylová skupina,
2-methyl-1-c-pentenylová skupina, 2-methyl-2-c-pentenylová skupina, 2-methyl-3-c-pentenylová skupina, 2-methyl-4-c-pentenylová skupina, 2-methyl-5-c-pentenylová skupina,
2- methylene-c-pentylová skupina, 3-methyl-1-c-pentenylová skupina, 3-methyl-2-c-pentenylová skupina, 3-methyl-3-c-pentenylová skupina, 3-methyl-4-c-pentenylová skupina,
3- methyl-5-c-pentenylová skupina, 3-methylen-c-pentylová skupina, 1-c-hexenylová skupina, 2-c-hexenylová skupina,
3-c-hexenylová skupina, 1-c-heptynylová skupina, 2-c-heptynylová skupina, 3-c-heptynylová skupina, 4-c-heptynylová skupina, 1-c-oktynylová skupina, 2-c-oktynylová skupina,
3-c-oktynylová skupina, 4-c-oktynylová skupina, apod.
Výhodně lze zmínit 1-c-pentenylovou skupinu, 2-c-pentenylovou skupinu, 3-c-pentenylovou skupinu, l-c-hexenyl-2-c-hexenylovou skupinu a 3-c-hexenylovou skupinu.
• » .· .·...···..· ········ ·· ·· **
Příklady atomu halogenu jsou atom floru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Výhodně lze zmínit, atom floru, atom chloru a atom bromu.
Příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, i-butoxyskupina, s-butoxyskupina, t-butoxyskupina, 1-pentyloxyskupina, 2-pentyloxyskupina, 3-pentyloxyskupina, i-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2,2-dimethylpropoxyskupina, 1-hexyloxyskupina, 2-hexyloxyskupina, 3-hexyloxyskupina, 1-methyl-n-pentyloxyskupina, 1,1,2-trimethyl-n-propoxyskupina, 1,2,2-trimethyl-n-propoxyskupina, 3,3-dimethyl-n-butoxy apod.
Výhodně lze zmínit, methoxyskuplnu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu a i-propoxyskupinu.
Příklady thioalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, i-propylthioskupina, c-propylthioskupina, n-butylthioskupina, i-butylthioskupina, s-butylthioskupina, t-butylthioskupina, n-pentylthioskupina, i-pentylthioskupina, neopentylthioskupina, t-pentylthioskupina, n-hexylthioskupina, c-hexylthioskupina apod.
Příklady alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku jsou například methylkarbonyloxyskupina, ethylkarbonyloxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina, i-propylkarbonyloxyskupina, n-butylkarbonyloxyskupina, i-butylkarbonyloxyskupina, s-butylkarbonyloxyskupina, t-butyl1-pentylkarbonyloxyskupina, 2-pentyl3-pentylkarbonyloxyskupina, i-pentylkarbonyloxyskupina, neopentylkarbonyloxyskupina, t-pentylkarbonyloxyskupina, 1-hexylkarbonyloxyskupina, 2-hexylka rbony1oxyskup ina, karbonyloxyskupina, • · · · · • ·
4 ·
•4·· ·· ·· karbonyloxyskupina, 3-hexylkarbonyloxyskupina, 1-methyl-n-pentylkarbonyloxyskupina, 1,1,2-trimethyl-n-propylkarbonyloxyskupina, 1,2,2-trimethyl-n-propylkarbonyloxyskupina, 3,3-dimethyl-n-butylkarbonyloxyskupina apod.
Výhodně lze zmínit methylkarbonyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu, n-propylkarbonyloxyskupinu, i-propylkarbonyloxyskupinu, n-butylkarbonyloxyskupinu a t-butylkarbonyloxyskupinu.
Příklady arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová skupina, o-bifenylylová skupina, m-bifenylylová skupina, p-bifenylylová skupina, a-naftylová skupina, β-naftylová skupina, 1-fenanthrylová skupina,
2-fenanthrylová skupina, 9-fenanthrylová skupina, 1-fenanthrylová skupina, 2-fenanthrylová skupina, 3-fenanthrylová skupina, 4 -fenanthrylová skupina, 9-fenanthrylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit fenylovou skupinu, o-bifenylylovou skupinu, m-bifenylylovou skupinu, p-bifenylylovou skupinu, α-naftylovou skupinu a β-naftylovou skupinu.
Heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklické skupiny s jednoduchým 5členným až 7členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku a heterocyklické skupiny se dvěma kondenzovanými kruhy obsahujícími 8 až 10 člennů kruhu, z nichž 5 až 9 tvoří atomy uhlíku, přičemž tyto kruhy mohou obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry samotného nebo v kombinaci.
Příklady heterocyklické skupiny s jednoduchým Sčlenným až 7členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku zahrnují například 2 -thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, • · * · φ
Β » · · ·
Φ « · 4 • · • » ··· « » ··
2- furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-pyranylovou skupinu, 3-pyranylovou skupinu, 4-pyranylovou skupinu,
1- pyrrolylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu,
3- pyrazolylovou skupinu, 4-pyrazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolyl skupin;
5-isothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyradinylovou skupinu, 2-pyrimidiny1ovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu, 4-pyridazinylovou skupinu,
2- 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 2 -1,3,4 -thiadiazolylovou skupinu, 3 -1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 5-1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 3-1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 5-1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 3-1,2,5-oxadiazolylovou skupinu, 3-1,2,5-thiadiazolylovou skupinu apod.
Příklady heterocyklické skupiny se dvěma kondenzovanými kruhy obsahujícími 8 až 10 člennů kruhu, z nichž 5 až 9 představují atomy uhlíku jsou 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 4-benzofuranylová skupina, 5-benzofuranylová skupina, 6-benzofuranylová skupina,
| 7-benzofuranylová | skupina, | 1-isobenzofuranylová | skupina, |
| 4-isobenzofuranylová skupina, | 5-isobenzofuranylová | skupina, | |
| 2-benzothienylová | skupina, | 3-benzothienylová | skupina, |
| 4-benzothienylová | skupina, | 5-benzothienylová | skupina, |
| 6-benzothienylová | skupina, | 7-benzothienylová | skupina, |
| 1-isobenzothienylová skupina, | 4-isobenzothienylová | skupina, |
5-isobenzothienylová skupina, 2-chromenylová skupina, • · • · • · » ·
I · • · · «· ·· ····
3- chromenylová skupina, 4-chromenylová skupina, 5-chromenylová skupina, 6-chromenylová skupina, 7-chromenylová skupina, 8-chromenylová skupina, 1-indolizinylová skupina,
2-indolizinylová skupina, 3-indolizinylová skupina, 5-indolizinylová skupina, 6-indolizinylová skupina, 7-indolizinylová skupina, 8-indolizinylová skupina, 1-isoindolylová skupina, 2-isoindolylová skupina, 4-isoindolylová skupina, 5-isoindolylová skupina, 1-indolylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina,
4- indolylová skupina, 5-indolylová skupina, 6-indolylová skupina, 7-indolylová skupina, 1-indazolylová skupina, 2-indazolylová skupina, 3-indazolylová skupina, 4-indazolylová skupina, 5-indazolylová skupina, 6-indazolylová skupina, 7-indazolylová skupina, 1-purínylová skupina, 2-purinylová skupina, 3-purinylová skupina, 6-purinylová skupina, 7-purinylová skupina, 8-purinylová skupina,
2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina, 6-chinolylová skupina,
| 7-chinolylová | skupina, | 8-chinolylová | skupina, | 1-iso- |
| chinolylová | skupina, | 3-isochinolylová | skupina, | 4-iso- |
| chinolylová | skupina, | 5-isochinolylová | skupina, | 6-iso- |
| chinolylová | skupina, | 7-isochinolylová | skupina, | 8-iso- |
| chinolylová | skupina, | 1-ftalazinylová | skupina, | 5-ftala- |
zinylová skupina, 6-ftalazinylová skupina, 1-2,7-naftyridinylová skupina, 3-2,7-naftyridinylová skupina, 4-2,7-naftyridinylová skupina, 1-2,6-naftyridinylová skupina,
3-2,6-naftyridinylová skupina, 4-2,6-naftyridinylová skupina, 2-1, 8-naftyridinylová skupina, 3-1,8-naftyridinylová skupina, 4-1,8-naftyridinylová skupina, 2-1,7-naftyridinylová skupina, 3-1,7-naftyridinylová skupina, 4-1,7-naftyridinylová skupina, 5-1,7-naftyridinylová skupina,
6-1,7-naftyridinylová skupina, 8-1,7-naftyridinylová skupina, 2-1,6-naftyridinylová skupina, 3-1,6-naftyridinylová • » • » skupina, 4 -1,6-naftyridinylová skupina, 5-1,6-naftyridinylová skupina, 7-1,6-naftyridinylová skupina, 8-1,6-naftyridinylová skupina, 2-1,5-naftyridinylová skupina,
3-1,5-naftyridinylová skupina, 4-1,5-naftyridinylová skupi-
| na, 6 -1, | 5-naftyridinylová skupina, 7- | 1,5-naftyridinylová | |
| skupina, | 8-1,5-naftyridinylová | skupina, | 2 -chinoxa1iny1ová |
| skupina, | 5-chi noxa1iny1ová | skupina, | 6-chinoxalinylová |
| skupina, | 2-chinazolinylová | skupina, | 4-chinazolinylová |
| skupina, | 5-chinazolinylová | skupina, | 6-chinazolinylová |
| skupina, | 7-chinazolinylová | skupina, | 8-chinazolinylová |
skupina, 3-cinnolinylová skupina, 4-cinnolinylová skupina,
5-cinnolinylová skupina, 6-cinnolinylová skupina, 7-cinnolinylová skupina, 8-cinnolinylová skupina, 2-pteridinylová skupina, 4-pteridinylová skupina, 6-pteridinylová skupina,
7-pteridinylová skupina, apod.
Výhodně lze zmínit 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu.
Heterocyklylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklické skupiny s jedním kruhem nebo kondenzovanými dvěma kruhy tvořenými 1 nebo více atomů svobodně zvolenými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a 2 až 9 atomy uhlíku, a konkrétně zahrnuje následující skupiny: 1-methyl-n-pentylkarbonyloxyskupinu, 1,1,2-trimethyl-n-propyl-karbonyloxyskupinu, 1,2,2-trimethyl-n-propylkarbonyloxyskupinu, 3,3-dimethyl-n-butylka rbony1oxyskup inu apod.
Výhodně lze zmínit methylkarbonyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu, n-propylkarbonyloxyskupinu, 1-propylkarbonyloxyskupinu, n-butylkarbonyloxyskupinu a t-butylkarbonyloxyskupinu.
φ ·
φ· φ φ φ
Μ · Φ Φ ·
Příklady arylové skupiny s 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová skupina, o-bifenylylová skupina, m-bifenylylová skupina, p-bifenylylová skupina, a-naftylová sku-pina, β-naftylová skupina, 1-anthrylová skupina, 2-anthrylová skupina, 9-anthrylová skupina, 1-fenanthrylová skupina, 2-fen-anthrylová skupina, 3-fenanthrylová skupina,
4-fenanthrylová skupina, 9-fenanthrylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit fenylovou skupinu, o-bifenylylovou skupinu, m-bifenylylovou skupinu, p-bifenylylovou skupinu, α-naftylovou skupinu a β-naftylovou skupinu.
Heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklickou skupinu s jedním 5členným až 7členným kruhem a se 2 až 6 atomy uhlíku a heterocyklickou skupinu se dvěma kondenzovanými kruhy s 8 až 10 kruhovými atomy obsahujícími 5 až 9 atomů uhlíku, které mohou obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry samotných nebo v kombinaci.
Příklady heterocyklické skupiny s jedním 5členným až 7členným kruhem a se 2 až 6 atomy uhlíku jsou například
2- thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyranylová skupina,
3- pyranylová skupina, 4-pyranylová skupina, 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina,
| 1-imidazolylová | skupina, | 2 -imidazolylová | skupina, |
| 4 -imidazolylová | skupina, | 1-pyrazolylová | skupina, |
| 3-pyrazolylová | skupina, | 4-pyrazolylová | skupina, |
| 2-thiazolylová | skupina, | 4 -thiazolylová | skupina, |
| 5-thiazolylová | skupina, | 3-isothiazolylová | skupina, |
| 4 -isothiazolylová | skupina; | 5-isothiazolylová | skupina, |
2-oxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová
• · · ♦ · • * • · «··· ···· skupina, 3-isoxazolylová skupina, 4-isoxazolylová skupina,
5-isoxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyradinylová skupina,
2- pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina, 4-pyridazinylová skupina, 2-1,3,4-oxadiazolylová skupina, 2 -1,3,4 -thiadiazolylová skupina, 3-1,2,4-oxadiazolylová skupina, 5-1,2,4-oxadiazolylová skupina, 3-1,2,4-thiadiazolylová skupi-na, 5-1,2,4-thiadiazolylová skupina,
3- 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 3-1,2,5-thiadiazolylová skupina apod.
Příklady heterocyklické skupiny se dvěma kondenzovanými kruhy s 8 až 10 kruhovými atomy obsahujícími 5 až 9 atomů uhlíku jsou 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 4-benzofuranylová skupina, 5-benzofuranylová skupina, 6-benzofuranylová skupina, 7-benzofuranylová skupina, 1-iso-benzofuranylová skupina, 4-isobenzofuranylová skupina, 5-iso-benzofuranylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 3-benzothienylová
4-benzothienylová skupina,
6-benzothienylová skupina, skupina, skupina, skupina,
5-benzothienylová 7-benzothienylová
1- isobenzothienylová skupina, 4-isobenzothienylová skupina,
5-isobenzothienylová skupina, 2-chromenylová skupina, 3-chromeny1ová skupina, 4-chromenylová skupina, 5-chromenylová skupina, 6-chromenylová skupina, 7-chromenylová skupina, 8-chromenylová skupina, 1-indolizinylová skupina,
2- indolizinylová skupina, 3-indolizinylová skupina, 5-indolizinylová skupina, 6-indolizinylová skupina, 7-indolizinylová skupina, 8-indolizinylová skupina, 1-isoindolylová skupina, 2-isoindolylová skupina, 4-isoindolylová skupina, 5-isoindolylová skupina, 1-indolylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina, 4-indolylová skupina,
I ··
0 ·00
0 «
0 4 » ··
0 ««•0 00 00 • 00 0
0
5-indolylová skupina, 6-indolylová skupina, 7-indolylová skupina, 1-indazolylová skupina, 2-indazolylová skupina, 3-indazolylová skupina, 4-indazolylová skupina, 5-indazolylová skupina, 6-indazolylová skupina, 7-indazolylová skupina, 1-purinylová skupina, 2-purinylová skupina, 3-purinylová skupina, 6-purinylová skupina, 7-purinylová skupina, 8-purinylová skupina, 2-chinolylová skupina,
3- chinolylová skupina, 4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina, 6-chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina,
8-chinolylová skupina, 1-isochinolylová skupina, 3-isochinolylová skupina, 4-isochinolylová skupina, 5-isochinolylová skupina, 6-isochinolylová skupina, 7-isochinolylová skupina, 8-isochinolylová skupina, 1-ftalazinylová skupina, 5-ftalazinylová skupina, 6-ftalazinylová skupina, 1-2,7naftyridinylová skupina, 3-2,7-naftyridinylová skupina,
4- 2,7-naftyridinylová skupina, 1-2,6-naftyridinylová skupina, 3-2,6-naftyridinylová skupina, 4-2,6-naftyridinylová skupina, 2 -1,8-naftyridinylová skupina, 3 -1,8-naftyridinylová skupina, 4-1,8-naftyridinylová skupina, 2-1,7-naftyridinylová skupina, 3-1,7-naftyridinylová skupina,
4-1,7-naftyridinylová skupina, 5-1,7-naftyridinylová skupina, 6-1,7-naftyridinylová skupina, 8-1,7-naftyridinylová skupina, 2-1,6-naftyridinylová skupina, 3-1,6-naftyridinylová skupina, 4-1,6-naftyridinylová skupina, 5-1,6-naftyridinylová skupina, 7-1,6-naftyridinylová skupina, 8-1,6naftyridinylová skupina, 2-1,5-naftyridinylová skupina, 3-1,5-naftyridinylová skupina, 4 -1,5-naftyridinylová skupina, 6-1,5-naftyridinylová skupina, 7-1,5-naftyridi-
| nylová skupina, 8-1, | 5-naftyridinylová | skupina, | 2-chin- | |
| oxalinylová | skupina, | 5-chinoxalinylová | skupina, | 6-chin- |
| oxalinylová | skupina, | 2-chinazolinylová | skupina, | 4-chin- |
| azolinylová | skupina, | 5 -chinazolinylová | skupina, | 6-chin- |
| azotinylová | skupina, | 7-chinazolinylová | skupina, | 8-chin- |
φφ φφφ φ φ
Φφφφ· azofinylová skupina, 3-cinnolinylová skupina, 4-cinnolinylová skupina, 5-cinnolinylová skupina, 6-cinnolinylová skupina, 7-cinnolinylová skupina, 8-cinnolinylová skupina, 2-pteridinylová skupina, 4-pteridinylová skupina, 6-pteridinylová skupina, 7-pteridinylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu.
Heterocyklická skupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklickou skupinu s jedním kruhem nebo dvěma kondenzovanými kruhy tvořené 1 nebo více atomy volně zvolenými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a 2 až 9 atomů uhlíku a konkrétně zahrnuje následující skupiny:
Příklady alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina, c-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-butylaminoskupina, s-butylaminoskupina, t-butylaminoskupina, c-butylaminoskupina, 1-pentylaminoskupina, 2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina, i-pentylaminoskupina, neopentylaminoskupina, ♦ 4
44 4
4 «
4 <
Β ·4 • 44 ·
t-pentylaminoskupina, c-pentylaminoskupina, 1-hexylaminoskupina, 2-hexylaminoskupina, 3-hexylaminoskupina, c-hexylaminoskupina, 1-methyl-n-pentylaminoskupina, 1,1,2-trimethy 1 -n-propylaminoskupina, 1,2,2-trimethyl-n-propylaminoskupina, 3,3-dimethyl-n-butylaminoskupina apod.
Výhodně lze zmínit methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, i-propylaminoskupinu a n-butylaminoskupinu.
Příklady dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku jsou například dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina, di-c-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-i-butylaminoskupina,di-s-butylaminoskupina, di-t-butylaminoskupina, di-c-butylaminoskupina, di-1-pentylaminoskupina, di-2-pentylaminoskupina, di-3-pentylaminoskupina, di-i-pentylaminoskupina, dineopentylaminoskupina, di-t-pentylaminoskupina, di-c-pentylaminoskupina, di-1-hexylaminoskupina, di-2-hexylaminoskupina, di-3-hexylaminoskupina , di-c-hexylaminoskupina, di(1-methyl-n-pentyl)aminoskupina, di(1,1,2-trimethyl-n-propyl)aminoskupina, di(1,2,2-trimethyl-n-propyl)aminoskupina, di(3,3-dimethyl-n-butyl)aminoskupina, methyl(ethyl)aminoskupina, methyl(n-propyl)aminoskupina, methyl(i-propyl)aminoskupina, methyl (c-propyl)aminoskupina, methyl(n-butyl)aminoskupina, methyl(i-butyl)aminoskupina, methyl(t-butyl)aminoskupina, ethyl(n-propyl)aminoskupina, ethyl(c-propyl)aminoskupina, ethyl(i-butyl)aminoskupina, ethyl(t-butyl)aminoskupina, methyl(s-butyl)aminoskupina, methyl(c-butyl)aminoskupina, ethyl(i-propyl)aminoskupina, ethyl(n-butyl)aminoskupina, ethyl s-butyl)aminoskupina, ethyl(c-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-propyl)aminoskupina, n-propyl(c-propyl)aminoskupina, n-propyl(n-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-butyl)• · φφφ · ·
·· φφ • ♦ · • φφφφ φ φ φ · • φ φ · ·· *· φφ aminoskupina, n-propyl(s-butyl)aminoskupina, n-propyl(tbutyl)aminoskupina, n-propyl(c-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-propyl)aminoskupina, i-propyl(n-butyl)aminoskupina, i-propyl(i-butyl)aminoskupina, i-propyl(s-butyl)aminoskupina, i-propyl(t-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-butyl)aminoskupina, c-propyl(n-butyl)aminoskupina, c-propyl(i-butyl)aminoskupina, c-propyl(s-butyl)aminoskupina, c-propyl(t-butyl)aminoskupina, c-propyl(c-butyl)aminoskupina, n-butyl(i-butyl)aminoskupina, n-butyl(s-butyl)aminoskupina, n-butyl(t-butyl)aminoskupina, n-butyl(c-butyl)aminoskupina, i-butyl(s-butyl)aminoskupina,i-butyl(t-butyl)aminoskupina,
1- butyl(c-butyl)aminoskupina, s-butyl(t-butyl)aminoskupina, s-butyl(c-butyl)aminoskupina, t-butyl(c-butyl)aminoskupina apod.
Výhodně lze zmínit dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, di-i-propylaminoskupinu a di-n-butylaminoskupinu.
Příklady alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylkarbonylaminoskupina, ethylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina, n-butylkarbonylaminoskupina, i-butylkarbonylaminoskupina, s-butylkarbonylaminoskupina, t-butylkarbonylaminoskupina, 1-pentylkarbonylaminoskupina,
2- pentylkarbonylaminoskupina, 3-penylkarbonylaminoskupina, i-pentylkarbonylaminoskupina, neopentylkarbonylaminoskupina, t-pentylkarbonylaminoskupina, 1-hexylkarbonylaminoskupina, 2-hexylkarbonylaminoskupina, 3-hexylkarbonylaminoskupina apod.
Výhodně lze zmínit methylkarbonylaminoskupinu, ethylkarbonylaminoskupinu, n-propylkarbonylaminoskupinu, i-propylkarbonylaminoskupinu a n-butylkarbonylaminoskupinu.
Φ· atomy ethylsuli-propyl• · • · φ··· ·· ·Φ
Příklady alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až uhlíku jsou například methylsulfonylaminoskupina, fonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina, sulfonylaminoskupina, n-butylsulfonylaminoskupina, i-butylsulfonylaminoskupina, s-butylsulfonylaminoskupina, t-butylsulfonylaminoskupina, 1-pentylsulfonylaminoskupina, 2-pentyl sulfonylaminoskupina, 3-pentylsulfonylaminoskupina, i-pentylsulfonylaminoskupina, neopentylsulfonylaminoskupina, t-pentylsulfonylaminoskupina, 1-hexylsulfonylaminoskupina, 2-hexylsulfonylaminoskupina, 3-hexylsulfonylaminoskupina apod.
Výhodně lze zmínit methylsulfonylaminoskupinu, ethylsulfonylaminoskupinu, n-propylsulfonylaminoskupinu, i-propylsulfonylaminoskupinu a n-butylsulfonylaminoskupinu.
Příklady alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku jsou například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, n-propylamínokarbonylová skupina, i-propylaminokarbonylová skupina, n-butylaminokarbonylová skupina, i-butylaminokarbonylová skupina, s-butylaminokarbonylová skupina, t-butylaminokarbonylová skupina, l-pentylaminokarbonylová skupina, 2-pentylaminokarbonylová skupina, 3-pentylaminokarbonylová skupina, i-pentylaminokarbonylová skupina, neopentylaminokarbonylová skupina, t-pentylaminokarbonylová skupina, 1-hexylaminokarbonylová skupina, 2-hexylaminokarbonylová skupina, 3-hexylaminokarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit methylaminokarbonylovou skupinu, ethylaminokarbonylovou skupinu, n-propylamínokarbonylovou skupinu, i-propylaminokarbonylovou skupinu a n-butylaminokarbonylovou skupinu.
99 > · 9 9 » · · ·· » 9 9 <
» · * 4 ·· 99
9 9 9
9 9 · · 9 999
9 9
9 9 9 aminokarbonylová aminokarbonylová aminokarbonylová
Příklady dialkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku jsou například dimethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, di-n-propylaminokarbonylová skupina, di-i-propylaminokarbonylová skupina, di-c-propylaminokarbonylová skupina, di-n-butylaminokarbonylová skupina, di-i-butylaminokarbonylová skupina, di-s-butylaminokarbonylová skupina, di-t-butylaminokarbonylová skupina, di-c-butylaminokarbonylová skupina, di-l-pentylaminokarbonylová skupina, di-2-pentylaminokarbonylová skupina, di-3-pentylaminokarbonylová skupina, di-i-pentylaminokarbonylová skupina, di-neopentylaminokarbonylová skupina, di-t-pentylaminokarbonylová skupina, di-c-pentylaminokarbonylová skupina, di-l-hexylaminokarbonylová skupina, di-2 -hexylaminokarbonylová skupina, di-3-hexylaminokarbonylová skupina, di-c-hexylaminokarbonylová skupina, di(1-methyl-n-pentyl)aminokarbonylová skupina, di(1,1,2-trimethyl-n-propyl)skupina, di(1,2,2-trimethyl-n-propyl)skupina, di(3,3-dimethyl-n-butyl)skupina, methyl(ethyl)aminokarbonylová skupina, methyl(n-propyl)aminokarbonylová skupina, methyl(ethyl)aminokarbonylová skupina, methyl(n-propyl)aminokarbonylová skupina, methyl(i-propyl)aminokarbonylová skupina, methyl(c-propyl)aminokarbonylová skupina, methyl(n-butyl)aminokarbonylová skupina, methyl(i-butyl)aminokarbonylová skupina, methyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, methyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, methyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(n-propyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(i-propyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(c-propyparninokarbonylová skupina, ethyl(n-butyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(i-butyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, ethyl(c-butyl)amino·· • ti · • ti ti • tititi • · • ti·· • ti ti • ti ti • ti karbonylová skupina, n-propyl(i-propyDaminokarbonylová skupina, n-propyl(c-propyl)aminokarbonylová skupina, n-propyl(n-butyl)aminokarbonylová skupina, n-propyl(i-butyl)aminokarbonylová skupina, n-propyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, n-propyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, n-propyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, i-propyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, i-propyl(n-butyl) aminokarbonylová skupina, i-propyl(i-butyl)aminokarbonylová skupina, i-propyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, i-propyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, i-propyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, c-propyl(n-butyl)aminokarbonylová skupina, c-propyl(i-butyl)aminokarbonylová skupina, c-propyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, c-propyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, c-propyl(cbutylaminokarbonylová skupina, n-butyl(i-butyl)aminokarbonylová skupina, n-butyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, n-butyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, n-butyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, i-butyl(s-butyl)aminokarbonylová skupina, i-butyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, i-butyl(t-butyl)aminokarbonylová skupina, i-butyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, s-butyl(t-butylaminokarbonylová skupina, s-butyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina, t-butyl(c-butyl)aminokarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit dimethylaminokarbonylovou skupinu, diethylaminokarbonylovou skupinu, di-n-propylaminokarbonylovou skupinu, di-i-propylaminokarbonylovou skupinu, di-c-propylaminokarbonylovou skupinu a di-n-butylaminokarbonylovou skupinu.
Příklady alkylkarbonyiově skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonyiová skupina, i-propylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, i-butyl« · • ··· » · · • « · • *· l ·* .
• · ; ζ • ··· · ·
Λ · * karbonylová skupina, s-butylkarbonylová skupina, t-butylkarbonylová skupina, 1-pentylkarbonylová skupina, 2-pentylkarbonylová skupina, 3-pentylkarbonylová skupina, i-pentylkarbonylová skupina, neopentylkarbonylová skupina, t-pentyl karbonylová skupina, 1-hexylkarbonylová skupina, 2hexylkarbonylová skupina, 3-hexylkarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit methylkarbonylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, n-propylkarbonylovou skupinu, i-propyl karbonylovou skupinu a n-butylkarbonylovou skupinu.
Příklady cykloalkylkarbonylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku jsou například c-propylkarbonylová skupina, c-butylkarbonylová skupina, 1-methyl-c-propylkarbonylová skupina,
2-methyl-c-propylkarbonylová skupina,c-pentyl-karbonylová skupina, 1-methyl-c-butylkarbonylová skupina, 2-methyl-c-butylkarbonylová skupina, 3-methyl-c-butyl-karbonylová skupina, 1,2-dimethyl-c-propylkarbonylová skupina, 2,3-dimethyl-c-propylkarbonylová skupina, 1-ethyl-c-propylkarbonylová skupina, 2-ethyl-c-propylkarbonylová skupina, skupina, c-heptylkarbonylová skupina, skupina, 1-methyl-c-hexylkarbonylová skupina, 2-methyl-c-hexylkarbonylová skupina, 3-methyl-c-hexylkarbonylová skupina, 1,2-dimehtyl-c-hexylkarbonylová skupina, 2,3-dimethyl-c-propylkarbonylová skupina, 1-ethyl-c-propylkarbonylová skupina, 1-methyl-c-pentylkarbonylová skupina, 2-methyl-c-pentylkarbonylová skupina, 3-methyl-c-pentylkarbonylová skupina, 1-ethyl-c-butylkarbonylová skupina, 2-ethyl-c-butylkarbonylová skupina, 3-ethyl-c-butylkarbonylová skupina, 1,2-dimethyl-c-butylkarbonylová skupina, 1,3-dimethyl-c-butylkarbonylová skupina, 2,2-dimethyl-c-butylkarbonylová skupina, 2,3-dimethyl-c-butylkarbonylová skupina, 2, 4-dimethyl-c-butylkarbonylová skupina,
3,3-dimethyl-c-butylkarbonylová skupina, 1-n-propyl-cc-hexylkarbonylová c-aktylkarbonylová
9 ···
9 · • · « ·»»· ·· ·*
-propylkarbonylová skupina, 2-n-propyl-c-propylkarbonylová skupina, 1-i-propyl-c-propylkarbonylová skupina, 2-i-propyl-c-propylkarbonylová skupina, 1,2,2-trimethyl-c-propylkarbonylová skupina, 1,2,3-trimethyl-c-propylkarbonylová skupina, 2,2,3-trimethyl-c-propylkarbonylová skupina,
1- ethyl-2-methyl-c-propylkarbonylová skupina, 2-ethyl-l-methyl-c-propylkarbonylová skupina, 2-ethyl-2-methyl-c-propylkarbonylová skupina, 2-ethyl-3-methyl-c-propylkarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit c-pentylkarbonylovou skupinu a c-hexylkarbonylovou skupinu.
Příklady alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, i-butoxykarbonyl ová skupina,s-butoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina, 1-pentyloxykarbonylová skupina,
2- pentyloxykarbonylová skupina, 3-pentyloxykarbonylová skupina, i-pentyloxykarbonylová skupina, neopentyloxykarbonylová skupina, t-pentyloxykarbonylová skupina, 1-hexyloxykarbonylová skupina, 2-hexyloxykarbonylová skupina,
3- hexyloxykarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, i-propoxykarbonylovou skupinu, n-butoxykarbonylovou skupinu, i-butoxykarbonylovou skupinu, s-butoxykarbonylovou skupinu a t-butoxykarbonylovouskupinu.
Příklady alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methansulfonylová skupina, trifluormethansulf onyl ová skupina, ethansulfonylová skupina apod.
»· ♦♦ ·· ··.
• :· :
• · «»·· ·»··
Příklady arylkarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například benzoylová skupina, o-bifenylylkarbonylová skupina, m-bifenylylkarbonylová skupina, p-bifenylylkarbonylová skupina, α-naftylkarbonylová skupina, β-naftylkarbonylová skupina, 1-fenanthrylkarbonylová skupina, 2-fenanthrylkarbonylová skupina, 9-fenanthrylkarbonylová skupina, 1-fenanthrylkarbonylová skupina,
2- fenanthrylkarbonylová skupina, 3-fenanthrylkarbonylová skupina, 4-fenanthryl-karbonylová skupina, 9-fenanthrylkarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit benzoylovou skupinu, o-bifenylylkarbonylovou skupinu, m-bifenylylkarbonylovou skupinu, p-bifenylylkarbonylovou skupinu, a-naftylkarbonylovou skupinu a β-naftylkarbonylovou skupinu.
Heteroarylkarbonylová skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklickou karbonylovou skupinu s Sčlenným až 7členným jednoduchým kruhem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku a heterocyklickou karbonylovou skupinu se dvěma kondenzovanými kruhy majícími 8 až 10 člennů, z nichž 5 až 9 členů představuje atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry samotného nebo v kombinaci.
Příklady heterocyklické karbonylové skupiny s 5členným až 7členným jednoduchým kruhem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku jsou například 2-thienylkarbonylová skupina,
3- thienylkarbonylová skupina, 2-fůry1karbonylová skupina,
3-furylkarbonylová skupina, 2-pyranylkarbonylová skupina,
3-pyranylkarbonylová skupina, 4-pyranylkarbonylová skupina,
1-pyrrolylkarbonylová skupina, 2-pyrrolylkarbonylová skupina, 3-pyrrolylkarbonylová skupina, 1-imidazolylkarbo-
• · • fl fl flfl flfl nylová skupina, 2-imidazolylkarbonylová skupina, 4-imidazolylkarbonylová skupina, 1-pyrazolylkarbonylová skupina, 3-pyrazolylkarbonylová skupina, 4-pyrazolylkarbonylová skupina, 2-thiazolylkarbonylová skupina, 4-thiazolylkarbonylová skupina, 5-thiazolylkarbonylová skupina, 3-isothiazolylkarbonylová skupina, 4-isothiazolylkarbonylová skupina, 5-isothiazolylkarbonylová skupina, 2-oxazolylkarbonylová skupina, 4-oxazolylkarbonylová skupina, 5-oxazolylkarbonylová skupina, 3-isoxazolylkarbonylová skupina, 4-isoxazolylkarbonylová skupina, 5-isoxazolylkarbonylová skupina, 2-pyridylkarbonylová skupina, 3-pyridylkarbonylová skupina, 4-pyridylkarbonylová skupina,
2- pyradinylkarbonylová skupina, 2-pyrimidinylkarbonylová skupina, 4-pyrimidinylkarbonylová skupina, 5-pyrimidinylkarbonylová skupina, 3-pyridazinylkarbonylová skupina,4pyridazinylkarbonylová skupina, 2-1,3,4-oxadiazolylkarbonylová skupina, 2-1,3,4 -thiadiazolylkarbonylová skupina,
3- 1,2,4-oxadiazolylkarbonylová skupina, 5-1,2,4-oxadiazolylkarbonylová skupina, 3-1,2,4-thiadiazolylkarbonylová skupina, 5-1,2,4-thiadiazolylkarbonylová skupina, 3-1,2,5-oxadiazolylkarbonylová skupina, 3-1,2,5-thiadiazolylkarbonylová skupina apod.
Příklady heterocyklickou karbonylovou skupinu s dvěma kondenzovanými kruhy majícími 8 až 10 člennú, z nichž 5 až 9 členů představuje atomy uhlíku, jsou 2-benzofuranylkarbonylová skupina, 3-benzofuranylkarbonylová skupina,
4- benzofuranylkarbonylová skupina, 5-benzofuranylkarbonylová skupina, 6-benzofuranylkarbonylová skupina, 7-benzofuranylkarbonylová skupina, 1-isobenzofuranylkarbonylová skupina, 4-isobenzofuranylkarbonylová skupina, 5-isobenzofuranylkarbonylová skupina, 2-benzothienylkarbonylová skupina, 3-benzothienylkarbonylová skupina,4-benzothienyl·· ·· • * · • · ··· «· ·· ···· ···· • 9 ·* • · * i : :’··:· :js ·· ·· ·* ·♦ karbonylová skupina, 5-benzothienylkarbonylová skupina, 6benzothienylkarbonylová skupina, 7-benzothienylkarbonylová skupina, 1-isobenzothienylkarbonylová skupina, 4-isobenzothienylkarbonylová skupina, 5-isobenzothienylkarbonylová skupina, 2-chromenylkarbony1ová skupina, 3-chromenylkarbonylová skupina, 4 -chromeny1karbony1ová skupina,
5-chromeny1karbony1ová skupina, 6-chromenylkarbonylová skupina, 7-chromenylkarbonylová skupina, 8-chromenylkarbonylová skupina, 1-indolizinylkarbonylová skupina, 2-indolizinylkarbonylová skupina, 3-indolizinylkarbonylová skupina, 5-indolizinylkarbonylová skupina, 6-indolizinylkarbonylová skupina, 5-1,6-naftyridinylkarbonylová skupina, 7-1,6-naftyridinylkarbonylová skupina, 8-1,6-naftyridinylkarbonylová skupina, 2-1,5-naftyridinylkarbonylová skupina, 3-1,5-naftyridinylkarbonylová skupina, 4-1,5-naftyridinylkarbonylová skupina, 6-1,5-naftyridinylkarbonylová skupina, 7-1,5-naftyridinylkarbonylová skupina, 8-1,5-naftyridinylkarbonylová skupina, 2-chinoxalinylkarbonylová skupina, 5-chinoxalinylkarbonylová skupina, 6-chinoxalinylkarbonylová skupina,
2- chinazolinylkarbonylová skupina, 4-chinazolinylkarbonylová skupina, 5-chinazolinylkarbonylová skupina, 6-chinazolinylkarbonylová skupina, 7-chinazolinylkarbonylová skupina, 8-chinazolinylkarbonylová skupina, 3-cinnolinylkarbonylová skupina, 4-cinnolinylkarbonylová skupina, 5-cinnolinylkarbony1ová skupina, 6-cinnolinylkarbonylová skupina, 7-cinnolinylkarbonylová skupina, 8-cinnolinylkarbonylová skupina, 2-pteridinylkarbonylová skupina, 4-pteridinylkarbonylová skupina, 6-pteridinylkarbonylová skupina, 7-pteridinylkarbonylová skupina apod.
Výhodně lze zmínit 2-pyridylkarbonylovou skupinu,
3- pyridylkarbonylovou skupinu a 4-pyridylkarbonylovou skupinu.
| • « • • • ·· · 62 | ··. : · : . · · *.··:: • ···· ·· | a · · · • · · ΐ i · ··*· ··: · : :· · ..· ·· ·· | |
| Příklady | arylsulfonylové skupiny se | 6 až 14 | atomy |
| uhlíku jsou | například fenylsulfonylová | skupina, | o-bi- |
fenylylsulfonylová skupina, m-bifenylylsulfonylová skupina, p-bifenylylsulfonylová skupina, α-naftylsulfonylová skupina, β-naftylsulfonylová skupina, 1-fenanthrylsulfonylová skupina, 2-fenanthrylsulfonylová skupina, 9-fenanthrylsulfonylová skupina, 1-fenanthrylsulfonylová skupina,
2-fenanthrylsulfonylová skupina, 3-fenanthryl-sulfonylová skupina, 4-fenanthry1sulfonylová skupina, 9-fenanthrylsulfonyl apod.
Výhodně lze zmínit fenylsulfonylovou skupinu, o-bifenylylsulfonylovou skupinu, m-bifenylylsulfonylovou skupinu, p-bifenylylsulfonylovou skupinu, α-naftylsulfony-lovou skupinu a β-naftylsulfonylovou skupinu.
Heteroarylsulfonylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklickou sulfonylovou skupinu s 5členným až 7členný jedním kruhem se 2 až 6 atomy uhlíku a heterocyklickou sulfonylovou skupinu s dvěma kondenzovanými kruhy s 8 až 10 členy kruhu, z nichž 5 až 9 reprezentují atomy uhlíku, přičemž tyto heterocyklické sulfonylová skupiny mohou obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atom kyslíku, atom dusíku a atom síry samotného nebo v kombinaci.
Příklady heterocyklické sulfonylové skupiny s 5členným až 7členný jedním kruhem se 2 až 6 atomy uhlíku jsou například 2-thienylsulfonylová skupina, 3-thienylsulfonylová skupina, 2-furylsulfonylová skupina, 3-furylsulfonylová skupina, 2-pyranylsulfonylová skupina, 3-pyranylsulfonylová skupina, 4-pyranylsulfonylová skupina, 1-pyrrolylsulfonylová skupina, 2-pyrrolylsulfonylová skupina, 3-pyrrolylsulfonylová skupina, 1-imidazolyl• · > · > · • · · · • ··· • · · • · >
• ·· · ···· sulfonylová skupina, 2 -imidazolylsulfonylová skupina,
4-imidazolylsulfonylová skupina, 1-pyrazolylsulfonylová skupina, 3-pyrazolylsulfonylová skupina, 4-pyrazolylsulfonylová skupina, 2-thiazolylsulfonylová skupina,
4- thiazolylsulfonylová skupina, 5-thiazolylsulfonylová skupina, 3-isothiazolylsulfonylová skupina, 4-isothiazolylsulfonylová skupina, 5-isothiazolylsulfonylová skupina, 2-oxazolylsulfonylová skupina, 4-oxazolylsulfonylová skupina, 5-oxazolylsulfonylová skupina, 3-isoxazolylsulfonylová skupina, 4-isoxazolylsulfonylová skupina,
5- isoxazolylsulfonylová skupina, 2-pyridylsulfonylová skupina, 3-pyridylsulfonylová skupina, 4-pyridylsulfonylová skupina, 2-pyradinylsulfonylová skupina, 2-pyrimidinylsulfonylová skupina, 4-pyrimidinylsulfonylová skupina,
5-pyrimidinylsulfonylová skupina, 3-pyridazinylsulfonylová skupina, 4-pyridazinylsulfonylová skupina, 2-1,3,4-oxadiazolylsulfonylová skupina, 2-1,3,4-thiadiazolylsulfonylová skupina, 3-1,2,4-oxadiazolylsulfonylová skupina,
5- 1,2,4-oxadiazolylsulfonylová skupina, 3-1,2,4-thiadiazolylsulfonylová skupina, 5-1,2,4-thiadiazolylsulfonylová skupina, 3-1,2,5-oxadiazolylsulfonylová skupina, 3-1,2,5-thiadiazolylsulfonylová skupina apod.
Příklady heterocyklické sulfonylové skupinu se dvěma kondenzovanými kruhy s 8 až 10 členy kruhu, z nichž 5 až 9 reprezentují atomy uhlíku, jsou 2-benzofuranylsulfonylová skupina, 3-benzofuranylsulfonylová skupina, 4-benzofuranylsulfonylová skupina,5-benzofuranylsulfonylová skupina,
6- benzofuranylsulfonylová skupina, 7-benzofuranylsulfonylová skupina, 1-isobenzofuranylsulfonylová skupina, 4-isobenzofuranylsulfonylová skupina, 5-isobenzofuranylsulfonylová skupina, 2-benzothienylsulfonylová skupina, 3-benzothienyl sul fonylová skupina, 4-benzothienylsulfonylová • * ·· ·· ·· • ·· · ···· skupina, 5-benzothienylsulfonylová skupina, 6-benzothienylsulfonylová skupina, 7-benzothienylsulfonylová skupina,
1- isobenzothienylsulfonylová skupina, 4-isobenzothienylsulfonylová skupina, 5-isobenzothienylsulfonylová skupina,
2- chromenylsulfonylová skupina, 3-chromenylsulfonylová skupina, 4-chromenylsulfonylová skupina,5-chromenylsulfonylová skupina, 6-chromenylsulfonylová skupina, 7-chromenyl sul fonylová skupina, 8-chromenylsulfonylová skupina,
1-indolizinylsulfonylová skupina, 2-indolizinylsulfonylová skupina, 3-indolizinylsulfonylová skupina, 5-indolizinylsulfonylová skupina, 6-indolizinylsulfonylová skupina, 7indolizinylsulfonylová skupina, 8-indolizinylsulfonylová skupina, 1-isoindolylsulfonylová skupina, 2-isoindolylsulfonylová skupina, 4-isoindolylsulfonylová skupina,
5- isoindolylsulfonylová skupina, 1-indolylsulfonylová skupina, 2-indolylsulfonylová skupina, 3-indolylsulfonylová skupina, 4-indolylsulfonylová skupina, 5-indolylsulfonylová skupina, 6-indolylsulfonylová skupina, 7-indolylsulfonylová skupina, 1-indazolylsulfonylová skupina, 2-indazolylsulfonylová skupina, 3-indazolylsulfonylová skupina, 4-indazolylsulfonylová skupina, 5-indazolylsulfonylová skupina,
6- indazolylsulfonylová skupina, 7-indazolylsulfonylová skupina, 1-purinylsulfonylová skupina, 2-purinylsulfonylová skupina, 3-purinylsulfonylová skupina, 6-purinylsulfonylová skupina, 7-purinylsulfonylová skupina, 8-purinylsulfonylová skupina, 2-chinolylsulfonylová skupina, 3-chinolylsulfonylová skupina, 4-chinolylsulfonylová skupina, 5-chinolylsulfonylová skupina, 6-chinolylsulfonylová skupina,
7- chinolylsulfonylová skupina, 8-chinolylsulfonylová skupina, 1-isochinolylsulfonylová skupina, 3-isochinolylsulfonylová skupina, 4-isochinolylsulfonylová skupina, 5-isochinolylsulfonylová skupina, 6-isochinolylsulfonylová skupina, 7-isochinolylsulfonylová skupina, 8-isochinolyl• · • · · · ·« ··
sulfonylová skupina, 1-ftalazinylsulfonylová skupina, 5-ftalazinylsulfonylová skupina, 6-ftalazinylsulfonylová skupina, 1-2,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 3-2,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 4-2,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 1-2,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 3-2,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 4-2,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 2-1,8-naftyridinylsulfonylová skupina, 3-1,8-naftyridinylsulfonylová skupina, 4-1,8-naftyridinylsulfonylová skupina, 2-1,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 3-1,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 4-1,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 5-1,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 6-1,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 8-1,7-naftyridinylsulfonylová skupina, 2-1,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 3-1,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 4-1,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 5-1,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 7-1,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 8-1,6-naftyridinylsulfonylová skupina, 2-1,5-naftyridinylsulfonylová skupina, 3-1,5-naftyridinylsulfonylová skupina, 4-1,5-naftyridinylsulfonylová skupina, 6-1,5-naftyridinylsulfonylová skupina, 7-1,5-naftyridinylsulfonylová skupina, 8-1,5-naftyridinylsulfonylová skupina, 2-chinoxalinylsulfonylová skupina, 5-chinoxalinylsulfonylová skupina, 6-chinoxalinylsulfonylová skupina,
2-chinazolinylsulfonylová skupina, 4-chinazolinylsulfonylová skupina, 5-chinazolinylsulfonylová skupina, 6-chinazolinylsulfonylová skupina, 7-chinazolinylsulfonylová skupina, 8-chinazolinylsulfonylová skupina, 3-cinnolinylsulfonylová skupina, 4-cinnolinylsulfonylová skupina, 5-cinnolinylsulfonylová skupina, 6-cinnolinylsulfonylová skupina,
7-cinnolinylsulfonylová skupina, 8-cinnolinylsulfonylová skupina, 2-pteridinylsulfonylová skupina, 4-pteridinylsulfonylová skupina, 6-pteridinylsulfonylová skupina, 7-pteridinylsulfonylová skupina, apod.
• · · ·
Výhodně lze zmínit 2-pyridylsulfonylovou skupinu,
3-pyridylsulfonylovou skupinu a 4-pyridylsulfonylovou skupí-nu.
Příklady arylaminoskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylaminoskupina, o-bifenylylaminoskupina, m-bifenylylaminoskupina, p-bifenylylaminoskupina, a-naftylaminoskupina, β-naftylaminoskupina, 1-fenanthrylaminoskupina, 2-fenanthrylaminoskupina, 9-fenanthrylaminoskupina, 1-fenanthrylaminoskupina, 2-fenanthrylaminoskupina, 3-fenanthrylaminoskupina, 4 -fenanthrylaminoskupina, 9-fenanthrylaminoskupina apod.
Výhodně lze zmínit fenylaminoskupinu, o-bifenylylaminoskupinu, m-bifenylylaminoskupinu, p-bifenylylaminoskupinu, α-naftylaminoskupinu a β-naftylaminoskupinu.
Heteroarylaminoskupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje heterocyklickou aminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s 5 až 7členným jedním kruhem a heterocyklickou aminoskupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku se dvěma kondenzovanými kruhy majícími 8 až 10 členy, které mohou obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry samotného nebo v kombinaci.
Příklady heterocyklické aminoskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s 5 až 7členným jedním kruhem jsou například 2-thienylaminoskupina, 3-thienylaminoskupina, 2-furylaminoskupina, 3-furylaminoskupina, 2-pyranylaminoskupina, 3-pyranylaminoskupina, 4-pyranylaminoskupina, 1-pyrrolylaminoskupina, 2-pyrrolylaminoskupina, 3-pyrrolylaminoskupina, 1-imidazolylaminoskupina, 2-imidazolylaminoskupina, 4-imidazolylaminoskupina, 1-pyrazolylaminoskupina, 3-pyrazolyl4 · • 4 aminoskupina, 4-pyrazolylaminoskupina, 2-thiazolylaminoskupina, 4-thiazolylaminoskupina, 5-thiazolylaminoskupina, 3 -isothiazolylaminoskupina, 4 -isothiazolylamínoskupina,
5-isothiazolylaminoskupina, 2-oxazolylaminoskupina, 4-oxazolylaminoskupina, 5-oxazolylaminoskupina, 3-isoxazolylaminoskupina, 4-isoxazolylaminoskupina, 5-isoxazolylaminoskupina, 2-pyridylaminoskupina, 3-pyridylaminoskupina,
4- pyridylaminoskupina, 2-pyradinylaminoskupina, 2-pyrimidinylaminoskupina, 4-pyrimidinylaminoskupina, 5-pyrimidinylaminoskupina, 3-pyridazinylaminoskupina, 4-pyridazinylaminoskupina, 2-1,3,4-oxadiazolylaminoskupina, 2-1,3,4thiadiazolylaminoskupina, 3-1,2,4-oxadiazolylaminoskupina,
5- 1,2,4-oxadiazolylaminoskupina, 3-1,2,4-thiadiazolylaminoskupina, 5 -1,2,4 -thiadiazolylaminoskupina, 3-1,2,5-oxadiazolylaminoskupina, 3-1,2,5-thiadiazolylaminoskupina apod.
Příklady heterocyklické aminoskupiny obsahující 5 až 9 atomů uhlíku se dvěma kondenzovanými kruhy majícími 8 až 10 členů jsou 2-benzofuranylaminoskupina, 3-benzofuranylaminoskupina, 4-benzofuranylaminoskupina, 5-benzofuranylaminoskupina, 6-benzofuranylaminoskupina, 7-benzofuranyl-aminoskupina, 1-isobenzofuranylaminoskupina,4 -isobenzofuranylaminoskupina, 5 - isobenzofuranylaminoskupina,
2-benzothienylaminoskupina, 3-benzothienylaminoskupina,
4- benzothienylaminoskupina, 5-benzothienylaminoskupina,
6- benzothienylaminoskupina, 7-benzothienylaminoskupina, 1-isobenzothienylaminoskupina, 4-isobenzothienylaminoskupina, 5-isobenzothienylaminoskupina, 2-chromenylaminoskupina, 3-chromenylaminoskupina, 4-chromenylaminoskupina,
5- chromenylaminoskupina, 6-chromenylaminoskupina, 7-chromenylaminoskupina, 8-chromenylaminoskupina, 1-indolizinylaminoskupina, 2-indolizinylaminoskupina, 3-indolizinylaminoskupina, 5-indolizinylaminoskupina, 6-indolizinyl• · • * • · ·· • « aminoskupina, 7-indolizinylaminoskupina, 8-indolizinylaminoskupina, 1~isoindolylaminoskupina, 2-isoindolylaminoskupina, 4-isoindolylaminoskupina, 5-isoindolylaminoskupina, 1-indolylaminoskupina, 2-indolylaminoskupina,
3-indolylaminoskupina, 4-indolylaminoskupina, 5-indolylaminoskupina, 6-indolylaminoskupina, 7-indolylaminoskupina, 1-indazolylaminoskupina,2-indazolylaminoskupina, 3-indazolylaminoskupina, 4-indazolylaminoskupina, 5-indazolylaminoskupina, 6-indazolylaminoskupina, 7-indazolylaminoskupina, 1-purinylaminoskupina, 2-purinylaminoskupina, 3-purinylaminoskupina, 6-purinylaminoskupina, 7-purinylaminoskupina,
8-purinylaminoskupina, 2-chinolylaminoskupina, 3-chinolylaminoskupina, 4-chinolylaminoskupina, 5-chinolylaminoskupina, 6-chinolylaminoskupina,7-chinolylaminoskupina,
-chinolylaminoskupina,1-isochinolylaminoskupina,
3-isochinolylaminoskupina, 4-isochinolylaminoskupina,
5- isochinolylaminoskupina, 6 -isochinolylaminoskupina,
7- isochinolylaminoskupina,8 -isochinolylaminoskupina,
1- ftalazinylaminoskupina, 5-ftalazinylaminoskupina,
6- ftalazinylaminoskupina, 1-2,7-naftyridinylaminoskupina,
3- 2,7-naftyridinylaminoskupina, 4-2,7-naftyridinylaminoskupina, 1-2,6-naftyridinylaminoskupina, 3-2,6-naftyridinylaminoskupina, 4-2, 6-naftyridinylaminoskupina, 2-1,8naftyridinylaminoskupina, 3-1,8-naftyridinylaminoskupina,
4- 1,8-naftyridinylaminoskupina, 2-1,7-naftyridinylaminoskupina, 3-1,7-naftyridinylaminoskupina, 4-1,7-naftyridinylaminoskupina, 5-1,7-naftyridinylaminoskupina, 6-1,7naftyridinylaminoskupina, 8-1,7-naftyridinylaminoskupina,
2- 1,6-naftyridinylaminoskupina, 3-1,6-naftyridinylaminoskupina, 4-1,6-naftyridinylaminoskupina, 5-1,6naftyridinylaminoskupina, 7-1,6-naftyridinylaminoskupina,
8- 1,6-naftyridinylaminoskupina, 2-1,5-naftyridinylaminoskupina, 3-1,5-naftyridinylaminoskupina, 4-1,5« · ti ti • · · · • · 4 • · 1 • ·* naftyridinylaminoskupina, 6-1,5-naftyridinylaminoskupina,
7-1,5-naftyridinylaminoskupina, 8-1,5-naftyridinylaminoskupina, 2-chinoxalinylaminoskupina, 5-chinoxalinylaminoskupina,6-chinoxalinylaminoskupina, 2-chinazolinylaminoskupina,4-chinazolinylaminoskupina, 5-chinazolinylaminoskupina,6-chinazolinylaminoskupina, 7-chinazolinylaminoskupina, 8-chinazolinylaminoskupina, 3-cinnolinylaminos kup ina,4-cinnolinylaminos kup ina, 5-cinnolinylaminoskupina, 6-cinnolinylaminoskupina, 7-cinnolinylaminoskupina, 8-cinnolinylaminoskupina, 2-pteridinylaminoskupina, 4-pteridinylaminoskupina, 6-pteridinylaminoskupina, 7-pteridinylaminoskupina, apod.
Výhodně lze zmínit, 2-pyridylaminoskupinu, 3-pyridylaminoskupinu a 4-pyridylaminoskupinu.
Konkrétní příklady substituentů na sloučeninách použitých v rámci vynálezu jsou následující.
Konkrétním příkladem R a R2 je výhodně methylová skupina.
Konkrétním příkladem R3 je hydroxyskupina.
Konkrétním příkladem R4 je výhodně atom vodíku.
Konkrétním příkladem R5 je výhodně atom vodíku.
Konkrétními příklady -N- (CH2)m-V- (CH2)n-R6 jsou výhodně následující 1) až 4)
o • · • · · • * ··· • « · · · ·· <·
N • ♦ « ··« • · • ·
CH2OH
NHCOOEt
Me
OMe
,0.
0'
OMe
• · *
• ·· ···· ·♦··
2)
OH
3) • 4 ···· ····
Cl
Konkrétními příklady A jsou výhodně následující 1) a 2).
2)
Výhodné sloučeniny použité v rámci vynálezu zahrnují následuj ící:
(1) Benzopyranový derivát obecného vzorce I nebo II, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde R1 i R2 znamená methylovou skupinu, R3 znamená hydroxyskupinu a R4 * znamená atom vodíku;
(2) Benzopyranový derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 1), kterým je sloučenina obecného vzorce I;
(3) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 2) , kde V znamená vazbu, m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0 nebo 1 a R6 znamená benzenové jádro;
(4) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 3), kde V znamená CR7R8, kde R7 znamená hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, a m znamená 0 nebo 1;
(5) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 3), kde R6 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkynylový kruh;
(6) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 5) , kde V znamená CR7R8, kde R7 znamená hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku, a m znamená 0 nebo 1;
(7) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 3), kde A znamená skupinu obecného vzorce (VIII)
Obecný vzorec (VIII)
(8) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 4) , kde A znamená skupinou obecného vzorce (VIII);
(9) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 5), kde A znamená skupinu obecného vzorce (VIII);
(10) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou definovány v odstavci 6), kde A znamená skupinu obecného vzorce (VIII);
Dále budou uvedeny konkrétní příklady sloučenin, které lze použít v rámci vynálezu, nicméně je třeba zdůraznit, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. V textu byly použity náledující zkratky, přičemž „Me znamená methylovou skupinu, »Et znamená ethylovou ksupinu, „Pr znamená propylovou skupinu, „Bu znamená butylovou skupinu, „Ac znamená acetylovou skupinu (COCH3) , a znamená vazbu.
• · > · · · ·· ·· »· ·· ··
| o=3CX R | i—Me ° Me | |||||||
| R11 | R13 | r14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | IPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et *· | Ph | so3h | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | ch2nh2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et, | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
R
R
R
R
R
R R11 r13 r14
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | . IPr | Et | IPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Ct | Et 1 | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | . Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMé | ' COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Ph | Cl | ch2nh2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | ‘ H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | H | H |
| CH2CH2Ph | .Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
• ·
| R11 | R13 | • R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | i.Pr | H | Me | CH2NHMe | H | Me · | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | IPr | Et | CONHMs | iPr | Et | IPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | ' nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPn | ch2oh | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| GH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl · | Cl |
| ch2nh2 | H' | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | • Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | H | H |
| CH2.CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
| 0=/ J R R14 | faL Me | |||||||
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | Ru | R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | ch2oh | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | Ch^NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CK2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | . iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | IPr | NHMs | nPr | IPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | N02 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et ' | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH20H | Cl | nPr | CH20H | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH20Me | Et | Cl | CH20Me | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH20Me | nPr | Cl | CH20Me | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | ch2nh2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CK2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | H | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
► ··
0
0 0·
0 «
0 « ··
0 · • « · • ···
100 0···
| R11 | R13. | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me · | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | . iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et ' | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl' | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
• ·· · • « »·♦ • · · !
·« ·* • · · ·♦· ··
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | ÍPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me . | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| • Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | ÍPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph < | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH20Me | Et . | Cl | CH2OMe | • COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NHŽ | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et· | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph· | CH2CH2Ph | Ph | H |
»·*· ···· ««· ·* • · · 2 · · · • · *·· • · 9 «4 · ♦ • * * <·* • · !
• · * *·
R11 ΗΝ
| v 11 / Ti | ||||||||
| R | VA R14 | íe | ||||||
| R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | Ru |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | IPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | ch2oh |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H . | IPr | Et | CONHMs | iPr | Et | IPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe ' | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | . H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | . Cl | CH2NH2 | CQNH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHM.s | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | r13 | r14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | Z O to |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | K | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2ňh2 | Ή | Me | H | ch2nh2 |
| Me | ÍPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | ÍPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| íPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu ‘ | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et 1 | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH20Me | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | .Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
• · · · e · · 9 ······ · · • 9 9 9 9999
9999 9999 99 99 99 9·
HN-R
• · · · • · · · · · • · 9 9 ····
9 9 9 9
9999 9999 9 9 9 9
HN-R
OH • · · ·
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 ·
| HN Me | |||
| R13 | X | r13 | X |
| . no2 | 0 | Me | 0 |
| CHO | 0 | Et | 0 |
| SO3H | 0 | IPr | 0 |
| Cl | 0 | nPr | 0 |
| Br | 0 | nBu | 0 |
| CH2OH | 0 | tBu | 0 |
| ch2nh2 | 0 | Ph | 0 |
| CH2NHMe | 0 | CH2Ph | o |
| CH2Ph | so | CH2CH2Ph | 0 |
| COMe | so | Me | s |
| COOH | so | Et | s |
| conh2 | so | IPr | s |
| CONHMe | so | nPr | s |
| CONHMs | so | nBu | s |
| NHMs | so | tBu | s |
| NHCOMe | so | Ph | s |
| no2 | SO2' | CH2Ph | s |
| CHO | s | CH2CH2Ph | s |
| SO3H | s | Me | so2 |
| SO2NHMe | so2 | Et | so2 |
| OH | so | iPr | só2 |
| COMe | 0 | nPr | so2 |
| COOH | 0 | nBu | so2 |
| conh2 | 0 | tBu | so2 |
| CONHMe | 0 | Ph | so2 |
| CONHMs | 0 | CH2Ph | so2 |
| .NHMs | so2 | CH2CH2Ph | so2 |
| no2 | so2 | Me | so |
| OH | so2 | Et | so |
| COMe | so2 | IPr | so |
| COOH | so2 | nPr | so |
• *
• · * ♦ ·
| R13 | X | r13 | X |
| no2 | 0 | Me | 0 |
| CHO | 0 | Et | 0 |
| SO3H | 0 | iPr | 0 |
| Cl | 0 | nPr | 0 |
| Br | 0 | nBu | 0 |
| CH2OH | 0 | tBu | 0 |
| ch2nh2 | 0 | Ph | 0 |
| CH2NHMe | 0 | CH2Ph | 0 |
| CH2Ph | SO | CH2CH2Ph | 0 |
| COMe | SO | Me | s |
| COOH | SO | Et | s |
| CONH2 | SO | iPr | s |
| CONHMe | SO | nPr | s |
| CONHMs | SO | nBu | s |
| NHMs | SO | tBu | s |
| NHČOMe | SO | Ph | s |
| NO2 | SO2' | CH2Ph | s |
| CHO | S | CH2CH2Ph | s |
| SO3H | s | Me | so2 |
| SO2NHMe | SO2 | Et | so2 |
| OH | SO | iPr | so2 |
| COMe | 0 | nPr | so2 |
| COOH | 0 | nBu | so2 |
| CONH2 | 0 | tBu | so2 |
| CONHMe | 0 | Ph | so2 |
| CONHMs | 0 | CH2Ph | so2 |
| •NHMs | S02 | CH2CH2Ph | so2 |
| no2 | so2 | Me | SO |
| OH | so2 | Et | SO |
| COMe | so2 | iPr | SO |
| COOH | so2 | nPr | SO |
no2
CHO
SO3H
Cl
Br
CH2OH ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NHCOMe
NO2
CHO
SO3H
SO2NHMe
OH
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs . NO2
OH
COMe ' COOH
O
O
O
O
O
O
O
O so so so so so so so so so2 s < s so2 so o
o o
o o
so2 so2 so2 so2 so2
Me
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Me
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Me
Et
IPr nPr nBu tBu
Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Me
Et
IPr nPr
O
O
O
O
O
O
O
O
O
S
S
S
S
S
S
S
S s
so2 so2 so2
SO2
SO2
SO2
SO2 so2 so2 so so so so
no2
CHO
SO3H
Cl
Br
CH2OH ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NHCOMe
NO2
CHO
SO3H
SO2NHMe
OH
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NO2 OH ·
COMe
COOH
O
O
O
O
O
O
O
O
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO2t s
s so2
SO o
o o
o o
so2 so2 so2 so2 so2
Me
Et
ÍPr nPr nBu tBu
Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Me
Et
ÍPr nPr nBu tBu
Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Me
Et
ÍPr nPr nBu tBu
Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Me
Et
ÍPr nPr
O
O
O
O
O
O
O
O
O
S
S
S
S.
S
S
S
S
S so2 so2 so2 so2
SO2 so2 so2 so2 so2
SO
SO ·
SO
SO • * •··· ····
HN-R
• · ···· ··
| R11 | R13 |
| Η | Et |
| Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Η | tBu |
| • Me | Ph |
| Me | no2 |
| Me | CHO |
| Me | SO3H |
| Me | Cl |
| Me | Br |
| Et | ch2oh |
| Et | ch2nh2 |
| Et | CH2NHMe |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | COMe |
| nBu | COOH ' |
| tBu | conh2 |
| Ph | CONHMe |
| ch2oh | CONHMs |
| ch2oh | NHMs |
| CH2OMe | NHCOMe |
| CH2OMe | no2 |
| CH2NH2 | CHO |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Cl |
| .ch2nh2 | F |
| CH2NHMe | Cl |
| CH2Ph' | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph |
100 ·· · · ·· ·· ·· · · · ··· • · · · · é · « ♦ • · · · · ·
| NvV R° | i 1—Me 0 L Me |
| R11 | R13 |
| H | Et |
| H | iPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| H | tBu |
| Me | Ph |
| Me | NO2 |
| Me | CHO |
| Me | SO3H |
| Me | Cl |
| Me | Br |
| Et | CH2OH |
| Et | ch2nh2 |
| Et | CH2NHMe |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | COMe |
| nBu | COOH |
| tBu | conh2 |
| Ph | CONHMe |
| CH2OH | CONHMs |
| ch2oh | NHMs |
| CH2OMe | NHCOMe |
| CH2OMe | no2 |
| CH2NH2 | CHO |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Cl |
| ch2nh2 | F |
| CH2NHMe | Cl |
| CH2Ph | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph |
101 • »
R11 HN
| z 11 Npb r'13 | 1 1—-Me 0 \ Me |
| R11 | R13 |
| H | Et |
| H | iPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| H | tBu |
| Me | Ph |
| Me | no2 |
| Me | CHO |
| Me | SO3H |
| Me | Cl |
| Me | Br |
| Et | CH2OH |
| Et | ch2nh2 |
| Et | CH2NHMe |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | COMe |
| nBu | COOH i |
| tBu | conh2 |
| Ph | CONHMe |
| ch2oh | CONHMs |
| ch2oh | NHMs |
| CH2OMe | NHCOMe |
| CH2OMe | no2 |
| CH2NH2 | CHO |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Cl |
| ch2nh2 | F |
| CH2NHMe | Cl |
| CH2Ph · | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph |
102 • 999 ··♦· • 9 9 9 ♦ 9·* • · · · 9 9 99 ♦ • · 9 9 9 * • · · 9 9 «
| t jí yv R13 | Á/OH i i-Me ° Me |
| R11 | R13 |
| H | Et |
| H | iPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| H | tBu |
| Me | Ph |
| Me | NO2 |
| Me | CHO |
| Me | SO3H |
| Me | Cl |
| Me | Br |
| Et | CH2OH |
| Et | ch2nh2 |
| Et | CH2NHMe |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | COMe |
| nBu | COOH 1 |
| tBu | conh2 |
| Ph | CONHMe |
| ch2oh | CONHMs |
| ch2oh | NHMs |
| CH2OMe | NHCOMe |
| CH2OMe | no2 |
| CH2NH2 | CHO |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Cl |
| .ch2nh2 | F |
| CH2NHMe | Cl |
| CH2Ph' | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph |
103
HN-R • 9 9 · · * « · · * » • · · 9 9 · «· ··· ♦ « · ······ · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
104 • 44*
4
4 4
44 • · · 4 · · 4 4 4 • 4 4 4
44444444 44
HN-R
105
HN-R • · · · · ·· · · · · • · · · « · · · ·♦· fl · « · · ♦ ·· · · · » · • · · · · · · · · • flflfl ···· ·· ·· fl· ··
106
9999 9999 • 9 · • 999 • » ♦ · ·· • · ♦
9 9
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
107
HN-R • 4 · · 4 4 4 4··· * 4 4 4 444 4 4 4· 4 • · 44 44444 ·«»« 4444 ·· 44 44 ··
108 ·· • 4 *
4 444
4 4 4 «
4« 44
HN-R
HN
HN V\
HN
HN
HN
HN
HN
HN
• · · 4
4 • 4 ··«· 4*·· « · ·
4 · • ··· • · ·*
4* 44
109 ·· ·
4
4444 4444
4
4 4
4 4 f 4 ·
444
444 4 4 · « 4 ··
HN-R
110 • · · · • · • · » ·· ···
HN-R
111 • · • ·
I · · · · · *
| R11 | R12 |
| Η | Me |
| Η | Et |
| Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Me · | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H v |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| ch2oh | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
112
| R11 | R12 |
| H | Me |
| H | Et |
| H | iPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| Me ' | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Eí | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| CH2OH | . Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
113 • · ····
Me
Η
Η
Η
Η
Η
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2 ch2nh2 . CH2NH2 CH2NHMe CH2Ph CH2Ph CH2CH2Ph
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH
CH2OMe
CH2NH2
Me
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
H '
Me
H
Me
Et nPr
Ph
H nPr · Ph Me Et nPr Ph
CH2Ph
114 ► · · ' ·· ·· »· ····
| R11 | R12 |
| Η | Me |
| Η | Et |
| Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Me | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| . Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H ' |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| CH2OH | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| • CH2NH2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
115 • · • ti · ti · * * ♦ ···
HN
HN
HN
HN
HN
116
| R11 X- | HN^ cčí IV | X3 „OH -Me le | |
| R11 | R13 | R11 | r13 |
| Η | Me | H | no2 |
| Η | Et | H | CHO |
| Η | iPr | H | SO3H |
| Η | nPr | H | Cl |
| Η | nBu | H | Br |
| Η . | tBu | Me · | CH2OH |
| Η | Ph | Me | ch2nh2 |
| Me | Me | Me | CH2NHMe |
| Me | Et | Me | CH2Ph |
| Et | IPr | Me | COMe |
| Et | nPr | Me | COOH |
| iPr | nBu | Et | CONH2 |
| nPr | tBu | Et | CONHMe |
| nBu | Ph | Et | CONHMs |
| tBu | iPr | IPr | NHMs |
| Ph | nPr | nPr | NHCOMe |
| CH2OH | nBu <· | nBu | no2 |
| ch2oh | tBu | tBu | CHO |
| CH2OMe | Ph | Ph | SO3H |
| CH2OMe | Et | CH2OH | SO2NHMe . |
| CH2NH2 | nPr | ch2oh | OH |
| CH2NH2 | Ph | CH2OMe | COMe |
| CH2NH2 | Cl | CH2OMe | COOH |
| ch2nh2 | F | ch2nh2 | CONH2 |
| CH2NHMe | Cl | ch2nh2 | CONHMe |
| CH2Ph | Et | ch2nh2 | CONHMs |
| CH2Ph | nPr | ch2nh2 | NHMs |
| CH2Ph | Ph | CH2NHMe | NO2 |
| CH2CH2Ph | Me | CH2Ph | OH |
| H | CH2Ph | CH2Ph | COMe |
| Me | CH2Ph | CH2CH2Ph | COOH |
117
• ··«
| Rn | HN^ ců IV | xr .OH -Me le | |
| R11 | R13 | R11 | R13 |
| Η | Me | H | no2 |
| Η | Et | H | CHO |
| Η | iPr | H | SO3H |
| Η | nPr | H | Cl |
| Η | nBu | H | Br |
| Η | tBu | Me | CH20H |
| Η | Ph | Me | CH2NH2 |
| Me | Me | Me | CH2NHMe |
| Me | Et | Me | CH2Ph |
| Et | iPr | Me | COMe |
| Et | nPr | Me | COOH |
| iPr | nBu | Et | CONH2 |
| nPr | tBu | Et | CONHMe |
| nBu | Ph | Et | CONHMs |
| tBu | iPr | iPr | NHMs |
| ' Ph | nPr | nPr | NHCOMe |
| ch2oh | nBu ' | nBu | no2 |
| ch2oh | tBu | tBu | CHO |
| CH2OMe | Ph | Ph | SO3H |
| CH2OMe | Et | CH2OH | SO2NHMe |
| CH2NH2 | nPr | ch2oh | OH |
| ch2nh2 | Ph | CH2OMe | COMe |
| ch2nh2 | Cl | CH2OMe | COOH |
| ch2nh2 | F | CH2NH2 | CONH2 |
| CH2NHMe | Cl | CH2NH2 | CONHMe |
| CH2Ph | Et | ch2nh2 | CONHMs |
| . CH2Ph | nPr | ch2nh2 | NHMs |
| CH2Ph | Ph | CH2NHMe | no2 |
| CH2CH2Ph | Me | CH2Ph | OH |
| H | CH2Ph | CH2Ph | COMe |
| Me | CH2Ph | CH2CH2Ph | COOH |
118 ·· ··
| R11 A | HN | ||
| oů IV | zOH -Me Ie | ||
| R11 | R13 | R11 | R13 |
| Η | Me | H | no2 |
| Η | Et | H | CHO |
| Η | iPr | H . | SO3H |
| Η | nPr | H | Cl |
| Η | nBu | H | Br |
| Η | tBu | Me | CH2OH |
| Η. | Ph | Me | ch2nh2 |
| Me | Me | Me | CH2NHMe |
| Me | Et | Me | CH2Ph |
| Et | iPr | Me | COMe |
| Et | nPr | Me | COOH |
| ÍPr | nBu | Et | conh2 |
| nPr | tBu | Et | CONHMe |
| nBu | Ph | Et | CONHMs |
| tBu | iPr | iPr | NHMs |
| Ph | nPr | nPr | NHCOMe |
| CH2OH | nBu *· | nBu | no2 |
| ch2oh | tBu | tBu | CHO |
| CH2OMe | Ph | Ph | SO3H |
| CH2OMe | Et | CH2OH | SO2NHMe |
| CH2NH2 | nPr | ch2oh | OH |
| ch2nh2 | Ph | CH20Me | COMe |
| ch2nh2 | Cl | CH2OMe | COOH |
| ch2nh2 | F | CH2NH2 | CONH2 |
| CH2NHMe | Cl | ch2nh2 | CONHMe |
| CH2Ph | Et | ch2nh2 | CONHMs |
| . CH2Ph | nPr | ch2nh2 | NHMs |
| CH2Ph | Ph | CH2NHMe | NO2 |
| CH2CH2Ph | Me | CH2Ph | OH |
| H | ČH2Ph | CH2Ph | COMe |
| Me | CH2Ph | CH2CH2Ph | COOH |
119 ·· ·· » · · ft · ··· ·< ·· » ♦ · « • · · • · ·
| R11 | HN | ||
| íX( IV | .OH -Me Ie | ||
| R11 | R13 | R11 | R13 |
| H | Me | H | no2 |
| H | Et | H | CHO |
| H | iPr | H | SO3H |
| H | nPr | H | Cl |
| H | nBu | H | Br |
| H | tBu | Me | CH2OH |
| H | Ph | Me | ch2nh2 |
| Me | Me | Me | CH2NHMe |
| Me | Et | Me | CH2Ph |
| Et | iPr | Me | COMe |
| Et | nPr | Me | COOH |
| iPr | nBu | Et | CONH2 |
| nPr | tBu | Et | CONHMe |
| nBu | Ph | Et | CONHMs |
| tBu | iPr | iPr | NHMs |
| Ph | nPr | nPr | NHCOMe |
| CH2OH | nBu 1 | nBu | no2 |
| ch2oh | tBu | tBu | CHO |
| CH2OMe | Ph | Ph | SO3H |
| CH2OMe | Et | CH2OH | SO2NHMe |
| CH2NH2 | nPr | ch2oh | OH |
| ch2nh2 | Ph | CH2ÓMe | COMe |
| ch2nh2 | Cl | CH2QMe | COOH |
| ch2nh2 | F | CH2NH2 | CONH2 |
| CH2NHMe | Cl | ch2nh2 | CONHMe |
| CH2Ph | Et | ch2nh2 | CONHMs |
| . CH2Ph | nPr | ch2nh2 | NHMs |
| CH2Ph | Ph | CH2NHMe | NO2 |
| CH2CH2Ph | Me | CH2Ph | OH |
| H | CH2Ph | CH2Ph | COMe |
| Me | CH2Ph | CH2CH2Ph | COOH |
120 « · • · ··
Β··· ··«
HN-R
ΗΝΎ
O
HN • · • ··· • · ί • ··
N
121
HN-R ► ·· • · • ··· • · ! • · • ··
122 ♦ 0 ·· • * :
• · · • ·»· • · ··
I ·· • · . »·»
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
123 *· ·
rf * ·* ··· *
HN—R
124 • · « • · • · • · * i • · · · • « · ··· ···· ·· 1
| R11 | R13 | . R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H . | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | conh2 |
| ,Et | H | Et | Et | CONHMe | ' Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu1· | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2H |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | ČI |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | . NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr' | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
125 ·· ··
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | ÍPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph ' |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | ' iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | IPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | NO2H |
| tBu | H | Ph ' | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | ch2nh2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et · | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph· | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| 3H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph‘ | CH2CH2Ph | Ph | H |
126 • · ·· ·· » « · 4
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | ÍPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me, | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| .Et | H | iPr | Et | CONHMs | IPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| riPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | • NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H. |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Ph | •Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Ét | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
127 • · ·
4
4 • · ·
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs ’ | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | ÍPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Phi | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cf |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | ch2nh2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | Η |
| CH2CH2Ph | • Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
128 • · <k .
• · ·
HN—R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
129
| R13 | R14 | R15 | R13 | R14 | R15 | R13 | R14 | r15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | IPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHČOMe | nBu | H | nBu | NHČOMe | H |
| H | tBu | H | no2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | NO2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | . Ph | H | no2 |
130 • · · • · · • · ·
| R13 | R14 | R15 | R13 | R14 | R15 | r13 | R14 | r15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | • H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H . |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | Hl | NO2 | tBu | H | tBu | NO2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | • nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | NO2 |
| Me | Me | H | NO2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H | NO2 |
131
| R13 | R14 | R15 | R13 | r14 | R15 | R13 | R14 | R15 |
| Η | - H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | IPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | ch2oh | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | CH2NH2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et · | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | IPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H | no2 | tBu | H | .tBu | NO2H | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | NO2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | ' Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H | no2 |
132 ·« ♦♦ • ♦ · 1 ·· ·· • · * • · ··· • · · z • · · · ·· ··
| R13 | R14 | R15 | r13 | R14 | R15 | R13 | R14 | r15 |
| H | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| H | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| H | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| H | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| H | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| H | Ή | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | .COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | ÍPr | CONHMs | H |
| H . | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H | NO2 | tBu | H | tBu | NO2H | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph· | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | .Me | H | no2 | Me | H | Mě | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H | NO2 |
133
HN-R
9 · · • · ·
99*9 9999 · ·
9* <
134 • · · ·· ··· ···· ····
| r13 | R14 | R15 | r13 | R14 | R15 | R13 | r14 | R15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | IPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CHZOH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | . H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | conh2 | H | H | H | conh2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | h' | no2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr. | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH. | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | • Ph | H | no2 |
135
| R13 | R14 | R15 | r13 | R14 | R15 | R13 | R14 | R15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | ’ Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | conh2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | IPr | H | CONHMs | iPr | H | IPr | CONHMs | H |
| H . | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | Hk | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H | NO2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph' | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH. | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | conh2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | NO2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | •Ph | H | no2 |
136 » 99
9
999
9 «
9 <
99 ·*
999
99 * ·
9999 9999
| R13 | R14 | R15 | R13 | r14 | R15 | R1S | Rí4 | r15 |
| Η | H | Et | no2 | H | . Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | • Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | ch2oh | H | Ph | H · | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | conh2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et · | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | l-í | no2 | tBu | H | tBu | ' no2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | conh2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | NO2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr . | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | . Ph | H ‘ | NO2 |
137
| R13 | r14 | R15 | R13 | r14 | r15 | R13 | R14 | r15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | N02 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | ‘ H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe Η | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | cónh2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H . | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H | no2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr . | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH. | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | NO2 |
| Me | .Me | H | no2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H | NO2 |
138 ·
• 9 9
9
999
9 ·
9 · ♦·
9 9 ·« *« k 9 · <
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
139 ► ·« ·
9··
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η . | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | . H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | IPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph 1 | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Ef | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph' | CH2CH2Ph | Ph | H |
140 ·· ·« · · !
········ • :: : : ····. : :···: ·: :: :
| R11 | R13 | r14 |
| Η | H | Et |
| Η | H | IPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Me | H | Ph |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| IPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Cl | Et v |
| ch2oh | Cl | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | S03H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | CONH2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| iPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | no2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH | Ph |
| CH20Me | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| CH2NH2 | conh2 | Cl |
| ch2nh2 | .CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph |
| R11 | r13 | R14 |
| H | H | no2 |
| H | H | CHO |
| H | H | so3h |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | ch2oh |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | conh2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | IPr | CONHMs |
| IPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | no2 |
| tBu | Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
141 ♦' .··
I * · . ····, a · · · .* ·* • * · « »·.
«« »·
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | . H | H | no2 |
| Η | H | íPř | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | S03H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| , Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | •nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr t | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| 3H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
142 ♦ * • · • *
I · ··· «· ·· ·· • · · • ···· • · « *
| R11 | r13 | R14 |
| H | H | Et |
| H | H | iPr |
| H | H | nPr |
| H | H | nBu |
| H | H | tBu |
| Me | H | Ph |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Cl | Et |
| CH2OH | Cl' | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl · |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | r13 | r14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | SO3H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | co.nh2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| iPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | NO2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH | Ph |
| CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| ch2nh2 | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | no2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | CH2OH |
| Me | H | CH2NH2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | conh2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | NO2 |
| tBu | Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
143 • · • · • · · ·
HN-R
HN hnAA
HN A A
HN
HN
HN
HN
HN
OH
144 » · · · • ·
| R13 | R14 | r13 | R14 | r13 | R14 |
| Η | Me | no2 | H | OMe | H |
| Η | Et | CHO | H . | OEt | H |
| Η | iPr | SO3H | H | OiPr | H |
| Η | nPr | Cl | H | OnPr | H |
| Η | nBu | Br | H | OBn | H |
| Η | tBu | CH2OH | H | OPh | H |
| Η | Ph | ch2nh2 | H | SMe | H |
| Me | H | CH2NHMe | H | SEt | H |
| Et | H | CH2Ph | H | SiPr | H |
| iPr | H | COMe | H | SnPr | H |
| nPr | H | COOH | H | OCH2CH2Ph | H |
| nBu | H | CONH2 | H | SCH2CH2Ph | H |
| tBu | H | CONHMe | Et | H | OMe |
| Ph | no2 | CONHMs | iPr | H | OEt |
| H | CHO | NHMs | nPr | Cl | OiPr |
| H | SO3H | NHCOMe | nBu | Me | OnPr |
| H | Cl | NO2 | tBu | Et | OBn |
| H | Br | CHO | Ph | nPr | OPh |
| H | CH2OH | SO3H | Et | Ph | SMe |
| H | ch2nh2 | SO2NHMe | nPr | Me | SEt |
| Cl | CH2NHMe | . OH | Ph | Et | SiPr |
| Cl | CH2Ph | COMe | Cl | nPr | SnPr |
| Cl | COMe | COOH | Cl | Ph OCH2CH2Ph | |
| Et | COOH | conh2 | Cl | no2 | SCOMe |
| nPr | conh2 | CONHMe | Et | CHO | OMe |
| Ph | CONHMe | CONHMs | nPr | SO3H | OEt |
| ' H | CONHMs | NHMs | Ph | Cl | OnPr |
| H | . NHMs | no2 | Me | Br | SMe |
| H | NHCOMe | OH | Et | CH2OH | SEt |
| Me | CO2H | COMe | nPr | ch2nh2 | SiPr |
| Et | H | COOH | Ph | F | SPh |
145 • » • ·
| r13^n>Py yA R14 | JrMe Me | ||||
| R13 | R14 | R13 | R14 | R13 | R14 |
| H | Me | no2 | H | OMe | H |
| H | Et | CHO | H | OEt | H |
| H | iPr | SO3H | H | OiPr | H |
| H | nPr | Cl | H | OnPr | H |
| H | nBu | Br | H | OBn | H |
| H | ’ tBu | CH2OH | H | OPh | H |
| H | Ph | ch2nh2 | H | SMe | H |
| Me | H | CH2NHMe | H | SEt | H |
| Et | H | CH2Ph | H | SiPr | H |
| iPr | H | COMe | H | SnPr | H |
| nPr | H | COOH | H | OCH2CH2Ph | H |
| nBu | H | CONH2 | H | SCH2CH2Ph | H |
| tBu | H | CONHMe | Ét | H | OMe |
| Ph | no2 | CONHMs | iPr | H | OEt |
| H | CHO | NHMs | nPr | Cl | OiPr |
| H | SO3H | NHČOMe | nBu | Me | OnPr |
| H | Cl | NO2 | tBu | Et | OBn |
| H | Br | CHO | Ph | nPr | OPh |
| H | CH2OH | SO3H | Et | Ph | SMe |
| H | ch2nh2 | SO2NHMe | nPr | Me | SEt |
| .Cl | CH2NHMe | OH | Ph | Et | SiPr |
| Cl | CH2Ph | COMe | Cl | nPr | SnPr |
| Cl | COMe | COOH | Cl | Ph | OCH2CH2Ph |
| Et | COOH | CONH2 | Cl | NO2 | SCOMe |
| nPr | CONH2 | CONHMe | Et | CHO | OMe |
| Ph | CONHMe | CONHMs | nPr | SO3H | OEt |
| H | CONHMs | NHMs | Ph | Cl | OnPr |
| H | .NHMs | no2 | Me | Br | SMe |
| H | NHČOMe | OH | Et | CH2OH | SEt |
| Me | CO2H | COMe | nPr | ch2nh2 | SiPr |
| Et | H | COOH | Ph | F | SPh |
146 • · · · · · • · · · · ·· ·· •··· ····
HN
| Rl R14 | X-Me Me | ||||
| r13 | R14 | R13 | R14 | R13 | R14 |
| H | Me | no2 | H | OMe | H |
| H | Et | CHO | H | OEt | H |
| H | iPr | SO3H | H | OiPr | H |
| H | nPr | Cl | H | OnPr | H |
| H | nBu | Br | H | OBn | H |
| H | tBu | CH2OH | H | OPh | H |
| H | Ph | ch2nh2 | H | SMe · | H |
| Me | H | CH2NHMe | H | SEt | H |
| . Et | H | CH2Ph | H | SiPr | H |
| iPr | H | COMe | H | SnPr | H |
| nPr | H | COOH | H | OCH2CH2Ph | H |
| nBu | H | CONH2 | H | SCH2CH2Ph | H |
| tBu | H | CONHMe | Et | H | OMe |
| Ph | no2 | CONHMs | iPr | H | OEt |
| H | CHO | NHMs | nPr | Cl | OiPr |
| H | SO3H | NHCOMe | nBu | Me | OnPr |
| H | Cl | 1 no2 | tBu | Et | OBn . |
| H | Br | CHO | Ph | nPr | OPh |
| H | CH2OH | SO3H | Et | Ph. | SMe |
| H | ch2nh2 | SO2NHMe | nPr | Me | SEt |
| Cl | CH2NHMe | OH | Ph | Et | SiPr |
| Cl | CH2Ph | COMe | Cl | nPr | SnPr |
| Cl | COMe | COOH | Cl | Ph OCH2CH2Ph | |
| Et | COOH | CONH2 | Cl | NO2 | SCOMe |
| nPr | conh2 | CONHMe | Et | CHO | OMe |
| Ph | CONHMe | CONHMs | nPr | SO3H | OEt |
| .H | CONHMs | NHMs | Ph | Cl | OnPr |
| H | NHMs | NO2 | Me | Br | SMe |
| H | NHCOMe | OH | Et ‘ | CH2OH | SEt |
| Me | CO2H | COMe | nPr | ch2nh2 | SiPr |
| Et | H | COOH | Ph | F | SPh |
147 • · ·
I * * » 9 9 9 9
| R13 | R14 | r13 | R14 | R13 | R14 |
| H | Me | no2 | H | OMe | H |
| H | Et | CHO | H | OEt | H |
| H | iPr | SO3H | Η | OiPr | H |
| H | nPr | Cl | H | OnPr | H |
| H | nBu | Br | H | OBn | H |
| H | ‘ tBu | CH2OH | Η | OPh | H |
| H | Ph | ch2nh2 | H | SMe | H |
| Me | H | CH2NHMe | Η | SEt | H |
| Et | H | CH2Ph | H | SiPr | H |
| iPr | H | COMe | H | SnPr | H |
| nPr | H | COOH | H | OCH2CH2Ph | H |
| nBu | H | conh2 | H | SCH2CH2Ph | H |
| tBu | H | CONHMe · | Ét | H | OMe |
| Ph | no2 | CONHMs | -iPr | H | OEt |
| H | CHO | NHMs | nPr | Cl | OiPr |
| H | SO3H | NHCOMe | nBu | Me | OnPr |
| H | Cl | no2 | tBu | Et | OBn |
| H | Br | CHO | Ph | nPr | OPh |
| H | CH2OH | SO3H | Et | Ph | SMe |
| H | ch2nh2 | SO2NHMe | nPr | Me | SEt |
| Cl | CH2NHMe | .OH | Ph | Et | SiPr |
| Cl | CH2Ph | COMe | Cl | nPr | SnPr |
| Cl | COMe | COOH | Cl | Ph OCH2CH2Ph | |
| Et | COOH | conh2 | Cl | no2 | SCOMe |
| nPr | conh2 | CONHMe | Et | CHO | OMe |
| Ph | CONHMe | CONHMs | nPr | SO3H | OEt |
| H | CONHMs | NHMs | Ph | Cl | OnPr |
| H | .NHMs | no2 | Me | Br | SMe |
| H | NHCOMe | OH | Et | CH2OH | SEt |
| Me | CO2H | COMe | nPr | ch2nh2 | SiPr |
| Et | H | COOH | Ph | F | SPh |
148 ···· · ···
HN-R
149 • · • · • · • ·
| R11 | R12 |
| Η | Me |
| Η | Et |
| Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Me | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| ch2oh | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
150
R11 R12
| H | Me |
| H | Et |
| H | ÍPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| Mě | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| ÍPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H1 |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| CH2OH | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
151 • φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φφφ • φ • ΦΦΦ φφφφ
| R11 | R12 |
| Η | Me |
| Η | Et |
| Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Me | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| CH2OH | Me |
| ch2oh | •Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
152 • · ·· ·* ···· ····
Me
Η
Η
Η
Η
Η
Mě
Me
Me
Me ' Me Me Et Et Et iPr nPr nBu tBu Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH
CH2OMe
CH2NH2
Me
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
H
Me
H • Me Et nPr Ph H nPr
Ph
Me
Et nPr
Ph
CH2Ph
153
9· ·* > 9 9 · • «
9
9999 99*9 · 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
154 • · ···· · · *·· · · · 9 999 9 9 99 · • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
| R11 | R12 |
| Η | Me |
| Η | . Et |
| . Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Me' | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | ch2nh2 |
| Me | Me |
| Et | ch2nh2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H ' |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| ch2o.h | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| ch2nh2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
155
9
r“ hn ΜγΛγ011
X XX XMe
I η Me
| R11 | R12 |
| H | Me |
| H | Et |
| H | iPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| Me ' | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| . ch2oh | . Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| . ch2nh2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| • CH2NH2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
156
99
9 9
9 « «99 *
99
9«
9 · · * · • 9 99·
9 » · ·
9 · ·
9« «·
R11
Xců:
-í., V Me
| R11 | R12 |
| H | Me |
| H | Et |
| H | iPr |
| H | nPr |
| H | nBu |
| Me | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H v |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| ch2oh | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| ch2nh2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
157 **· • 0 ·* • :· :
« * • 0 0000 000·
0 ·
0 · > 0 ··«
I · *
0· ··
0· · ·
0 0 00 »· ·! :
• · · · ·· ·»
| R11 | R12 |
| Η | Me |
| Η | Et |
| Η | ÍPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Me | tBu |
| Me | Ph |
| Me | CH2OH |
| Me | CH2OMe |
| Me | CH2NH2 |
| Me | Me |
| Et | CH2NH2 |
| Et | CH2NHMe |
| Et | CH2Ph |
| iPr | CH2Ph |
| nPr | CH2CH2Ph |
| nBu | H ' |
| tBu | Me |
| Ph | H |
| ch2oh | Me |
| ch2oh | Et |
| CH2OMe | nPr |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | nPr |
| ch2nh2 | Ph |
| • CH2NH2 | Me |
| CH2NHMe | Et |
| CH2Ph | nPr |
| CH2Ph | Ph |
| CH2CH2Ph | CH2Ph |
158
HN~R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
159
R
R
R
R
R
R
R
R
R
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H ' | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | CH2NH2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | ' Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu 1 | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2óh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe . | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cf |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | CH2NH2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| )H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph · | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | ňPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr’ | CH2Ph | nPr | H |
| H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
160 • ·
| R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et |
| Η | H | iPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Me | H | H |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph v |
| Ph | Cl | Et |
| ch2oh | Cl | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CHzOMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | so3h | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | ch2oh | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | conh2 | H |
| Et . | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| iPr | NHMs | nPr. |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | no2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH | Ph |
| CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| ch2nh2 | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph' |
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | NO2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | ch2oh |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Mé | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | CONH2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | NO2 |
| tBu | Ph | H |
| . Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
161 » · · • · • · · ·
| R11 | R13 | r14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | •no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | Η | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | ch2oh |
| Me | Et | Ph | Me | CH2NH2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | IPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr ' | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | CH2OH | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | ch2nh2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| 3H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| :H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
162 • · · · • β · · ······ ·· 4 • · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·*
| R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et |
| Η | H | iPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Me | H | H |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H . |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBú | H | tBu |
| tBu | H | Ph < |
| Ph | Cl | Et |
| CH2OH | Cl | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et- |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | SO3H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | CONH2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| iPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | NO2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH | Ph |
| CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| CH2NH2 | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph· |
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | NO2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | CH2OH |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | CONH2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | NO2 |
| tBu | . Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
163 • 9 • 9
999 9 9
HN-R
164 ···· ····
| R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | IPr | CONHMs |
| IPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph i | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl . | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| 'H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| :H2CH2Ph | •Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph· | CH2CH2Ph | Ph | H |
165 • · « · · ti · ti··* • ti titi tititititi· titi ti • ti titi tititititi • titi* ···· titi titi ·· titi
| R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | IPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | so3h | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | ch2oh | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | IPr | Et | CONHMs | ’ IPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph . | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me i | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| lH2CH2Ph | Ph | Ph CH2CH2Ph | COOH | Ph· | CH2CH2Ph | Ph | H |
166
R11 R13 r14
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et |
| H | H | ÍPr |
| H | H | nPr |
| H | H | nBu |
| H | H | tBu |
| Me | H | H |
| Me | Et | Ph |
| Me | ÍPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Cl | Et |
| CH2OH | Cl | nPr * |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMé | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| ch2nh2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph- |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
R11 r13 r14
H N02 H H CHO H H SO3H H H Cl H
H Br H
Me CH2OH H Me CH2NH2 H Me CH2NHMe H Me CH2Ph H Me COMe H Me COOH H Et CONH2 H Et CONHMe Et Et CONHMs iPr iPr NHMs nPr nPr NHCOMe ' nBu nBu NO2 tBu tBu CHO Ph Ph SO3H Et CH2OH SO2NHMe nPr CH2OH OH Ph CH2OMe COMe Cl CH2OMe COOH Cl CH2NH2 CONH2 Cl CH2NH2. CONHMe Et CH2NH2 CONHMs nPr CH2NH2 NHMs Ph CH2NHMe NO2 Me CH2Ph OH Et CH2Ph COMe nPr CH2CH2Ph COOH Ph
Η H NO2
Η H CHO
Η H SO3H
Η H Cl
Η H Br
Me H CH2OH
Me H CH2NH2
Me H CH2NHMe
Me H CH2Ph
Me H COMe
Me H COOH
Et H CONH2
Et Et CONHMe
Et iPr CONHMs iPr nPr NHMs nPr riBu NHCOMe nBu tBu NO2 tBu Ph H
Ph Et H
CH2OH nPr H
CH2OH Ph H
CH2OMe Cl Cl
CH2OMe Cl Cl
CH2NH2 Cl Cl
CH2NH2 Et H
CH2NH2 nPr H
CH2NH2 Ph H
CH2NHMe Me H
CH2Ph Et . H
CH2Ph nPr H
CH2CH2Ph Ph H
167 • 999 9
99
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | ch2oh |
| Me | Ét | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | cónh2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | • iPr ' | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs · |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph , | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | •Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me. | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph . | CH2CH2Ph | Ph | H |
168
4 · 4 4 4··
444 44 44 4 • 4 44 44444 • 444 4444 44 44 44 44
HN-R
169 • · • ··· • · · • · · ··
UUVUVt ·»»· ···· «« • · · 9 9 · • ·♦*
HN-R
170
HN-R • · 4 4 4 4 4 4 4 44 • 4 4 4 4 444 4 4 44 4 • · ·· 44444
4444 4444 44 44 4· ··
171
HN-R * · · ·· * · 9 9 99
9 9 9 9 999 9 9 · · · • · ·· 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
172 ·* 99
9 9
9 • 9 · • · ··· »» *« · 9 ·
9 9 9 • 9 9 · * * *·· ♦ · · ·· 99
9 9
9 9
9 999
9 9 9 9
9 9 »
99
NHCOOEt HN OMe
173 » 9 4 · · • « · 9
9999 9999 99
9 9 999
999 9 9 99 9
9 9 9 9
99 99
HN-R
174 • · • ·
HN-R ···· · · · ·
175 • · · · · • · · · • · · · ·· ·· • · · ·
HN-R • · · ·· ·· ··
176 •·· · ··<
HN-R
177
HN-R • 0 0 0
0000 0000
00000 00 0 0 0 0 0 0
00 00
178 • ·
HN-R ····· · · · • · · · · ·· ·· ··
179 • · · ·
4 4 · 4····· ·· · · * · · · · · ·
4*4* ···· ·· ·· ·· ··
ΗΝ—R
180 « · · ·
HN-R • · · · ♦«···· ·· · • · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·*
181 • · · 4 4 44·
444·· · 4 «
HN-R
182 • · · ·· · · · · 0 » • · * · ····« »··· ···· ·· «· ·ν fa
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
183
HN-R * 444 • · 4 · 44 44444
4444 4444 44 44 44 44
184 φφφ • φ φ φφφ
ΗΝ—R φ φ φ · φφφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·· φφ
185
9 9 9 9 ··· • 999 99 99 9
9 99 99999
9999 9999 99 99 99 99
HN-R
HN'
HN
HN γ\
HN
HN
HN
HN
HN
OH
186 • ·
HN-R • · flfl • flfl · • · • · • · flflflfl ···· • fl flfl • flfl • · ·flfl • flfl · • flfl · • fl flfl rf^N HN'R N. A A/OH
L-Me
Me
187
9· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· · ·· · ····· ··· • · · · ····· »··· ···· ·· ·· ·· ··
HN-R
188 • · ·
4
HN-R
HN
HN <1
HN
HN
HN
O
189
HN-R • · · · · · · ♦ 999 • · 9 · t 999 99 9 9 9 « « ·· 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 99
190 • 9 9
9 999 * · · · ♦ € 9 9 9
99
HN-R ·· ·· * 9 9 9 • · · t • 9
9999 9999
9 9 9 • 9 9 9 • · ···
9 « ··
191
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN‘
HN
192
HN-R
193 • · · · • · '
HN-R i
HN
HN' V\
HN ν' >)
HN
HN
HN
HN
HN
HN
194 •· ·« ·· • · · · • · · · · · ··· · · · · · • · · · · ·· ·· ··
HN-R
195 • ·
HN-R • · • · ···· ·· ··
196 • · • · · · «···
| rA R14 | €Q | XMe O^Me | ||||
| R13 | R14 | r13 | r14 | r13 | R14 | |
| Me | •Et | H | OH | H | ch2oh | |
| Me | iPr | H | OMe | H | CH2NH2 | |
| Me | nPr | Me | OEt | H | CH2NHMe | |
| Me | nBu | Et | OCF3 | H | CH2Ph | |
| Me | tBu | iPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph | |
| Et | Me | Ph | OiPr | Me | COMe | |
| iPr | Et | H | Ph | Me | COOH | |
| nPr | ' iPr | Me | SEt | Me | CONH2 | |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me | CONHMe | |
| tBu | nBu | iPr | nh2 | Et | CONHMs | |
| OMe. | H | H | NHMe | Et | NHMs | |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe | |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | no2 | |
| OPh | iPr | CH2OH | Me | iPr | CHO | |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | iPr | SO3H | |
| SiPr | Me | CH2NHMe | iPr | iPr | SO2NHMe | |
| nk2 | H | V | CH2Ph | H | iPr | OH |
| NHMe | Me | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl | |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cí | ||
| NHPh | H | COOH | H | no2 | Cl | |
| Cl | Me | CONH2 | H | CHO | Br | |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br | |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | ||
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br | |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs | |
| Ph | Cl | no2 | Me | Cl | NHCOMe | |
| • Br | Me | CHO | Et | Cl | no2 | |
| Br | Cl | SO3H | Et | Br | CHO | |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | SO3H | |
| Cl | Br | OH | Et | Br | SO2NHMe |
197
| Λ .OH | ||||||
| y W | ||||||
| I | JkMe | |||||
| r14x | O^Me | y | ||||
| R13 | R14 | R13 | R14 . | R13 | R14 | |
| Me | Et | H | OH | H | CH2OH | |
| Me | IPr | H | OMe | H | CH2NH2 - | |
| Me | nPr | Me | OEt | H | CH2NHMe | |
| Me | nBu | Et | OCF3 | H | CH2Ph | |
| Me | tBu | 5 | iPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph |
| Et | Me | Ph | OiPr | Me | COMe | |
| IPr | Et | H | Ph | Me | COOH | |
| nPr | ÍPr | Me | SEt | Me | conh2 | |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me | CONHMe | |
| tBu | nBu | IPr | nh2 | Et | CONHMs | |
| OMe | H | H | NHMe | Et | NHMs | |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe | |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | NOZ . | |
| OPh | IPr | CH2OH | Me; | ÍPr | CHO | |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | IPr | SO3H | |
| SiPr | Me | V | CH2NHMe | IPr | IPr | SO2NHMe |
| nh2 | H | CH2Ph | H | iPr | OH | |
| NHMe | Me | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl | |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cl | ||
| NHPh | H | COOH | H | NO2 | Cl | |
| Cl | Me | CONH2 | . H | CHO | Br | |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br | |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | ||
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br | |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs | |
| Ph | Cl | NO2. | Me | Cl | NHCOMe | |
| Br | Me | CHO | Et | Cl | NO2 | |
| Br ' | Cl | SO3H | Et | Br | CHO | |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | SO3H | |
| Cl | Br | OH | Et | Br | SO2NHMe |
198
9 9 99
9 9 9 ·
9 · 9 9 9 9
99 99 9 ·
HN
| R13\ R1^ | ca | λ,ΟΗ LMe 0 Me | ||||
| R13 | R14 | R13 | r14 | r13 | R14 | |
| Me | Et | H | OH | H | ch2oh | |
| Me | iPr | H | OMe | H | CH2NH2 | |
| Me | nPr | Me | OEt | H | CH2NHMe | |
| Me | nBu | Et | ocf3 | H | CH2Ph | |
| Me | tBu | iPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph | |
| Et | Me | Ph | OiPr | Me | COMe | |
| iPr | . Et | H | Ph | Me | COOH | |
| nPr | iPr | Me | SEt | Me | conh2 | |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me | CONHMe | |
| tBu | nBu | iPr | nh2 | Et | CONHMs | |
| OMe | H | H | NHMe | Et | NHMs | |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe | |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | no2 | |
| OPh | iPr | CH2OH | Me | iPr | CHO | |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | iPr | so3h | |
| SiPr | Me | CH2NHMe | iPr | iPr | SO2NHMe | |
| nh2 | H | CH2Ph | H | iPr | OH | |
| NHMe | Me | V | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cl | ||
| NHPh | H | COOH | H | no2 | Cl | |
| Cl | Me | CONH2 | H | CHO | Br | |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br | |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | ||
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br | |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs | |
| Ph | Cl | no2 | Me | Cl | NHCOMe | |
| Br | Me | CHO | Et | Cl | no2 | |
| Br | Cl | SO3H | Et | Br | CHO | |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | SO3H | |
| Cl | Br | OH | Et | Br j | SO2NHMe |
199 > · » · «·· • · »··· · · · · ·· ·· » · *
Β Β ···
Β · · 1 • · * « • Β ··
| R13x R14 | χΟσ | Ioh I Me 0 Me | ||||
| R13 | R14 | R13 | R14 · | r13 | R14 | |
| Me | Et | H | OH | H | CH2OH | |
| Me | iPr | H | OMe | H | CH2NH2 | |
| Me | nPr | Me | OEt | H | CH2NHMe | |
| Me | nBu | Et | OCF3 | H | CH2Ph | |
| Me | tBu | IPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph | |
| Et | Me | Ph | OiPr | Me | COMe | |
| iPr | Et | H | Ph | Me | COOH | |
| nPr | iPr | Me | SEt | Me | CONH2 | |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me | CONHMe | |
| tBu | nBu | IPr | NH2 | Et | CONHMs | |
| OMe | H | H | NHMe | Et | NHMs | |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe | |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | NO2 | |
| OPh | iPr | ch2oh | Me | iPr | CHO | |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | iPr | SO3H | |
| SiPr | Me | CH2NHMe | iPr | iPr | SO2NHMe . | |
| nh2 | H | CH2Ph | H | iPr | OH | |
| NHMe | Me | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl | |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cl | ||
| NHPh | H | COOH | H | no2 | Cl. | |
| Cl | Me | CONH2 | H | CHO | Br | |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br | |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | ||
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br | |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs | |
| Ph | Cl | no2 | Me | Cl | NHCOMe | |
| • Br | Me | CHO | Et | Cl | no2 | |
| Br | Cl | SO3H | Et | Br | CHO | |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | so3h | |
| Cl | Br | OH | Et | Br | SO2NHMe |
200 ι· ·· ♦· • · · · • · « · · · ι·· 9 9 99 9 • <►
| R13 | R14 | R13 | R14 | R13 | R14 |
| Me | Et | H | OH | H | CH2OH |
| Me | iPr | H | OMe | H | CH2NH2 |
| Me | nPr | Me | OEt. | H | CH2NHMe |
| Me | nBu | Et . | ocf3 | H | CH2Ph |
| Me | tBu | iPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph |
| Et | Me | Ph | OiPr | Me | COMe |
| iPr | Et | H | Ph | Me | COOH |
| nPr | iPr | Me | SEt | Me | CONH2 |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me. | CONHMe |
| tBu | nBu | iPr | nh2 | Et | CONHMs |
| OMe | H | H | NHMe | Et | NHMs |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | no2 |
| OPh | iPr | CH2OH | Me | iPr | CHO |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | iPr | SO3H |
| SiPr | Me | CH2NHMe | iPr | iPr | SO2NHMe |
| nh2 | H | 1 CH2Ph | H | iPr | OH |
| NHMe | Me | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cl | |
| NHPh | H | COOH | H | no2 | Cl |
| Cl | Me | conh2 | H | CHO | Br |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | |
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs |
| Ph | Cl | NO2 | Me | Cl | NHCOMe |
| • Br | Me | CHO | Et | Cl | no2 |
| Br | Cl | SO3H | Et | Br | CHO |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | SO3H |
| Cl | Br | OH | Et | Br | SO2NHMe |
201 ·« ·· • · • ·♦· • · 1 • · • · ·· ··· · * ···· ···
| R13 | rm | r13 | R14 | r13 | R14 |
| Me | Et | H | OH | H | ch2oh |
| Me | iPr | H | OMe | H | CH2NH2 |
| Me | nPr | Me | OEt | H | CH2NHMe |
| Me | nBu | Et | ocf3 | H | CH2Ph |
| Me | tBu | ÍPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph |
| Et | Me | Ph | OiPr | Me | COMe |
| iPr | Et | H | Ph | Me | COOH |
| nPr | iPr | Me | SEt | Me | conh2 |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me | CONHMe |
| tBu | nBu | iPr | nh2 | Et | CONHMs |
| OMe | H | . H | NHMe | Et | NHMs |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | no2 |
| OPh | ÍPr | CH2OH | Me | iPr | CHO |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | iPr | SO3H |
| SiPr | Me | CH2NHMe | iPr | ÍPr | SO2NHMe |
| nh2 | H | 1 CH2Ph | H | iPr | OH |
| NHMe | Me | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cl | |
| NHPh | H | COOH | H | no2 | Cl |
| Cl | Me | conh2 | H | CHO | Br |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | |
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs |
| Ph | Cl | no2 | Me | Ci | NHCOMe |
| Br | Me | CHO | Et | Cl | no2 |
| Br | Cl | SO3H | Et | Br | CHO |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | SO3H |
| Cl | Br | OH | Et | Br | SO2NHMe |
202
9
999
9 ·
9 · ···· « · · ·· ·· » · « · » · · · » · ··· • · ·
9·
| R13 | R14 | R13 | R14 | R13 | R14 |
| Me | Et | H | OH | H | CH2OH |
| Me | IPr | H | OMe | H | CH2NH2 |
| Me | nPr | Me | OEt | H | CH2NHMe |
| Me | nBu | Et | ocf3 | H | CH2Ph |
| Me | tBu | iPr | OnPr | Me | CH2CH2Ph |
| Et | • Me | Ph | OiPr | Me | COMe |
| iPr | Et | H | Ph | Me | COOH |
| nPr | iPr | Me | SEt | Me | CONH2 |
| nBu | nPr | Et | SiPr | Me | CONHMe |
| tBu | nBu | iPr | nh2 | Et | CONHMs |
| OMe | H | H | NHMe | Et | NHMs |
| OEt | Me | H | NHEt | Et | NHCOMe |
| OiPr | Et | H | NHPh | Et | NO2 |
| OPh | iPr | CH2OH | Me | iPr | CHO |
| SEt | H | CH2NH2 | Et | iPr | SO3H |
| SiPr | Me | CH2NHMe | iPr | IPr | SO2NHMe |
| nh2 | H | 1 CH2Ph | H | IPr | OH |
| NHMe | Me | CH2CH2Ph | H | NHMs | Cl |
| NHEt | Ph | COMe | H | NHCOMe Cl | |
| NHPh | H | COOH | H. | NO2 | Cl |
| Cl | Me | conh2 | H | CHO | Br |
| Cl | Et | CONHMe | H | SO3H | Br |
| Cl | Ph | CONHMs | Me | SO2NHMe Br | |
| Me | Cl | NHMs | Me | OH | Br |
| Et | Cl | NHCOMe | Me | Cl | NHMs |
| Ph | Cl | no2 | Me | Cl | NHCOMe |
| Br | Me | CHO | Et | Cl | NO2 |
| Br | Cl | SO3H | Et | Br | CHO |
| Me | Br | SO2NHMe | Et | Br | SO3H |
| Cl | Br | OH | Et | Br | SO2NHMe |
203
Β 0
Β ·
000
Β 0 * • 0 000 • 0
Η
Η
Η
Η
Η
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et
ÍPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Et iPr nPr nBu tBu
H
Me
Et iPr nPr nBu
H
Me
Et
H
Me
Et
Me
Ph
H
Me
Et
Ph
H
Me
Et
Me
Me
Et
ÍPr
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2 ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Cl
Br
N02
CHO
SO3H
Cl
Br
CH2OH ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NHCOMe
NO2
CHO
SO3H
SO2NHMe
OH
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NO2
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH
CH2OH
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
OMe
OCF3
OEt
OiPr
SMe
OMe
OCF3
OEt
SMe
OiPr
OnPr
NHMe
NHEt
NMe2
NMeEt
OMe
OCF3
OEt
OiPr
SMe
OPh
SPh
NHPh
OMe
OCF3
OEt
OiPr
SMe
OPh
SPh
204 φ φ φ φφ« φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦ φφ φφ
Η
Η
Η
Η
Η
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Et iPr nPr nBu tBu
H
Me
Et iPr nPr nBu
H
Me
Et
H
Me
Et
Me
Ph
H
Me ' Et Ph
H
Me
Et
Me
Me
Et iPr
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et .
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2 ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Cl
Br
N02
CHO
SO3H
Cl
Br
CH2OH
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NHCOMe
NO2 . CHO SO3H
SO2NHMe
OH
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs ' NO2
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH
CH2OH
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
OMe OCF3 OEt OiPr SMe OMe OCF3 OEt SMe OiPr OnPr NHMe NHEt NMe2 NMeEt OMe OCF3 OEt OiPr SMe OPh SPh NHPh OMe OCF3 OEt OiPr SMe OPh SPh .
205 « · fl · flflflfl flfl ♦ « • fl • · · z • · · · • flflfl · ♦ • · fl » flfl •fl flfl fl fl • flflfl • · · • · · • fl
H
H
H'
H
H
Me .
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr • nPr nBu tBu Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2 ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Et iPr nPr nBu tBu
H
Me
Et iPr nPr nBu
H
Me
Et
H
Me
Et
Me
Ph
H
Me
Et
Ph
H
Me
Et
Me
Me
Et iPr
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
Cl
Br
N02
CHO
SO3H
Cl
Br
CH2OH ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
COMe
COOH
COŇH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NHČOMe
NO2
CHO
SO3H
SO2NHMe
OH
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NO2
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH
CH2OH
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2
CH2NH2
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
OMe
OCF3
OEt
OiPr
SMe
OMe
OCF3
OEt
SMe
OiPr
OnPr
NHMe
NHEt
NMe2
NMeEt
OMe
OCF3
OEt
OiPr
SMe
OPh
SPh
NHPh
OMe
OCF3
OEt
OiPr
SMe
OPh
SPh
206 • 99
9 9 ♦
9···
9 9 9 « ·
99 99
999
99
9 9
9 999
9 9 ·
9 9 9
99
| R11 | R13 |
| Η | Et |
| Η | iPr |
| Η | nPr |
| Η | nBu |
| Η | tBu |
| Me | H |
| Me | Me |
| Me | Et |
| Me | iPr |
| Me | nPr |
| Me | nBu |
| Et | H |
| Ět | Me |
| Et | Et |
| IPr | H |
| nPr | Me |
| nBu | Et |
| tBu | Me |
| Ph | Ph |
| CH2OH | H |
| ch2oh | Me |
| CH2OMe | Et |
| CH2OMe | Ph |
| CH2NH2 | H |
| ch2nh2 | Me |
| ch2nh2 | Et |
| CH2NHMe | Me |
| . CH2Ph | Me |
| CH2Ph | Et |
| CH2CH2Ph | iPr |
| R11 | R13 |
| H | Cl |
| H | Br |
| H | no2 |
| H | CHO |
| H | SO3H |
| Me | Cl |
| Me | Br |
| Me | CH2OH |
| Me | ch2nh2 |
| Me | CH2NHMe |
| Me | CH2Ph |
| Et | COMe |
| Et | COOH |
| Et | CONH2 |
| iPr | CONHMe |
| nPr | CONHMs |
| nBu | NHMs |
| tBu | NHCOMe |
| Ph | NO2 |
| CH2OH | CHO |
| ch2oh | SO3H |
| CH2OMe | SO2NHMe |
| CH2OMe | OH |
| CH2NH2 | COMe |
| ch2nh2 | COOH |
| ch2nh2 | CONH2 |
| CH2NHMe | CONHMe |
| CH2Ph | CONHMs |
| CH2Ph | NHMs |
| CH2CH2Ph | NO2 |
| R11 | R13 |
| H | OMe |
| H | ocf3 |
| H | OEt |
| H | OiPr |
| H | SMe |
| Me | OMe |
| Me | OCF3 |
| Me | OEt |
| Me | SMe |
| Me | OiPr |
| Me | OnPr |
| Et | NHMe |
| Et | NHEt |
| Et | NMe2 |
| iPr | NMeEt |
| nPr | OMe |
| nBu | ocf3 |
| tBu | OEt |
| Ph | OiPr |
| CH2OH | SMe |
| ch2oh | OPh |
| CH2OMe | SPh |
| CH2OMe | NHPh |
| ch2nh2 | OMe |
| ch2nh2 | ocf3 |
| ch2nh2 | OEt |
| CH2NHMe | OiPr |
| CH2Ph | SMe |
| CH2Ph | OPh |
| CH2CH2Ph | SPh |
207 ··
4 4
4 4
444 ·
• 4 *·
4 4 ·
· ·
»444 «4 44 ♦ 4
4·4 • 4 ·
4 ·
4·
| ‘Χι Ř11 | χΧγ0Η A0 Me | ||||
| R11 | R13 | R11 | R18 | R11 | R13 |
| H | Et | H | Cl | H | OMe |
| H | iPr | H | Br | H | ocf3 |
| H | nPr | H | no2 | H | OEt |
| H | nBu | H | CHO . | H | OiPr |
| H | tBu | H | SO3H | H | SMe |
| Me | H | Me | Cl | Me | OMe |
| Me | Me | Me | Br | Me | ocf3 |
| Me | Et | Me | CH2OH | Me | OEt |
| Me | iPr | Me | CH2NH2 | Me | SMe |
| Me | nPr | Me | CH2NHMe | Me | OiPr |
| Me | nBu | Me | CH2Ph | Me | OnPr |
| Et | H | Et | COMe | Et | NHMe |
| Et | Me | Et | COOH | Et | NHEt |
| Et | Et | Et | conh2 | Et | NMe2 |
| iPr | H | iPr | CONHMe | iPr | NMeEt |
| nPr | Me | nPr | CONHMs | nPr | OMe |
| nBu | Et | ' nBu | NHMs | nBu | ocf3 |
| tBu | Me | tBu | NHCOMe | tBu | OEt |
| Ph | Ph | Ph | NO2 | Ph | OiPr |
| ch2oh | H | CH2OH | CHO | CH2OH | SMe |
| ch2oh | Me | CH?OH | SO3H | ch2oh | OPh |
| CH2OMe | Et | CH2OMe | SO2NHMe | CH2OMe | SPh |
| CH2OMe | Ph | CH2OMe | OH | CH2OMe | NHPh |
| CH2NH2 | H | CH2NH2 | COMe | ch2nh2 | OMe |
| CH2NH2 | Me | ch2nh2 | COOH | ch2nh2 | ocf3 |
| ch2nh2 | Et | ch2nh2 | conh2 | ch2nh2 | OEt |
| CH2NHMe | Me | CH2NHMe | CONHMe | CH2NHMe | OiPr |
| CH2Ph. | Me | CH2Ph | CONHMs | CH2Ph | SMe |
| CH2Ph | Et | CH2Ph | NHMs | CH2Ph | OPh |
| CH2CH2Ph | iPr | CH2CH2Ph | no2 | CH2CH2Ph | SPh |
208 • 4 • · » ♦ ··· ···· ····
| Η | Et | H |
| Η | iPr | H |
| Η | nPr | H |
| Η | nBu | H |
| Η | tBu | H |
| Me | H | Me |
| Me | Me | Me |
| Me | Et | Me |
| Me | iPr | Me |
| Me | nPr | Me |
| Me | nBu | Me |
| Et | H | Et |
| Et | Me | Et |
| Et | Et | Et |
| iPr | H | iPr |
| nPr | Me | nPr |
| nBu | Et | 1 nBu |
| tBu | Me | tBu |
| Ph | Ph | Ph |
| ch2oh | H | CH2OH |
| ch2oh | Me | ch2oh |
| CH2OMe | Et | CH2OMe |
| CH2OMe | Ph | CH2OMe |
| CH2NH2 | H | CH2NH2 |
| ch2nh2 | Me | CH2NH2 |
| ch2nh2 | Et | ch2nh2 |
| CH2NHMe | Me | CH2NHMe |
| CH2Ph . | Me | CH2Ph |
| CH2Ph | Et | CH2Ph |
| CH2CH2Ph | iPr | CH2CH2Ph |
| Cl | H | OMe |
| Br | H | OCF3 |
| no2 | H | OEt |
| CHO | H | OiPr |
| SO3H | H | SMe |
| Cl | Me | OMe |
| Br | Me | OCF3 |
| CH2OH | Me | OEt |
| ch2nh2 | Me | SMe |
| CH2NHMe | Me | OiPr |
| CH2Ph | Me | OnPr |
| COMe | Et | NHMe |
| COOH | Et | NHEt |
| CONH2 | Et | NMe2 |
| CONHMe | IPr | NMeEt |
| CONHMs | nPr | OMe |
| NHMs | nBu | ocf3 |
| NHCOMe | tBu | OEt |
| no2 | Ph | OiPr |
| CHO | CH2OH | SMe |
| SO3H | ch2oh | OPh |
| SO2NHMe | CH2OMe | SPh |
| OH | CH2OMe | NHPh |
| COMe | CH2NH2 | OMe |
| COOH | ch2nh2 | ocf3 |
| CONH2 | ch2nh2 | OEt |
| CONHMe | CH2NHMe | OÍPr |
| CONHMs | CH2Ph | SMe |
| NHMs | CH2Ph | OPh |
| no2 | CH2CH2Ph | SPh |
209 • · rf ··· • rf * • « · * • ··· · ·
| R11 | R13 | R11 | R13 | R11 | R13 |
| H | Et | H | Cl | H | OMe |
| H | iPr | H | Br | H | OCF3 |
| H | nPr | H | no2 | H | OEt |
| H | nBu | H | CHO | H | OiPr |
| H | tBu | H | SO3H | . H | SMe |
| Me | H | Me | Cl | Me | OMe |
| Me | Me | Me | Br | Me | OCF3 |
| Me | Et | Me | CH2OH | Me | OEt |
| Me | iPr | Me | ch2nh2 | Me | SMe |
| Me | nPr | Me | CH2NHMe | Me | OiPr |
| Me | nBu | Me | CH2Ph | Me | OnPr |
| Et | H | Et | COMe | Et | NHMe |
| Et | Me | Et | COOH | Et | NHEt |
| Et | Et | Et | CONH2 | Et | NMe2 |
| iPr | H | iPr | CONHMe | ÍPr | NMeEt |
| nPr | Me | nPr | CONHMs | nPr | OMe |
| nBu | Et | nBu | NHMs | nBu | ocf3 |
| tBu | Me | tBu | NHCOMe | tBu | OEt |
| Ph | Ph | Ph | no2 | Ph | OiPr |
| ch2oh | H | CH2OH | CHO | CH2OH | SMe |
| ch2oh | Me | ch2oh | SO3H | ch2oh | OPh |
| CH2OMe | Et | CH2OMe | SO2NHMe | CH2OMe | SPh |
| CH2OMe | Ph | CH2OMe | OH | CH2OMe | NHPh |
| CH2NH2 | H | ch2nh2 | COMe | CH2NH2 | OMe |
| CH2NH2 | Me | ch2nh2 | COOH | ch2nh2 | ocf3 |
| čh2nh2 | Et | ch2nh2 | CONH2 | ch2nh2 | OEt |
| CH2NHMe | Me | CH2NHMe | CONHMe | CH2NHMe | OiPr |
| CH2Ph. | Me | CH2Ph | CONHMs | CH2Ph | SMe |
| CH2Ph | Et | CH2Ph | NHMs | CH2Ph | OPh |
| CH2CH2Ph | iPr | CH2CH2Ph | no2 | CH2CH2Ph | • SPh |
210 φ · • ♦ ·>
• φφφ · φ φ φ · • φ · · φ φ φφ φφ φφ φφ
| R11 | R13 | R11 | R13 | R11 . | R13. |
| Η | Et | H | Cl | H | OMe |
| Η | iPr | H | Br | H | OCF3 |
| Η | nPr | H | no2 | H | OEt |
| Η | nBu | H | CHO | H | OiPr |
| Η | tBu | H | SO3H | H | SMe |
| Me | H | Me | Cl- | Me | OMe |
| Me | Me | Me | Br | Me | ócf3 |
| Me | Et | Me | CH2OH | Me | OEt |
| Me | IPr | Me | ch2nh2 | Me | SMe |
| Me | nPr | Me | CH2NHMe | Me | OiPr |
| Me | nBu | Me | CH2Ph | Me | OnPr |
| Et | H | Et | COMe | Et | NHMe |
| Et | Me | Et | COOH | Et | NHĚt |
| Et | Et | Et | CONH2 | Et | NMe2 |
| ÍPr | H | ÍPr | CONHMe | iPr | NMeEt |
| nPr | Me | nPr | CONHMs | nPr | OMe |
| nBu | Eť | nBu | NHMs | nBu | ocf3 |
| tBu | Me | tBu | NHCOMe | tBu | OEt |
| : Ph | Ph | Ph | NO2 ' | Ph | OiPr |
| ch2oh | H | CH2OH | CHO | CH2OH | SMe |
| ch2oh | Me | ch2oh | SO3H | ch2oh | OPh |
| CH2OMe | Et | CH2OMe | SO2NHMe | CH2OMe | SPh |
| CH2OMe | Ph | CH2OMe | OH | CH2OMe | NHPh |
| ch2nh2 | H | CH2NH2 | COMe | CH2NH2 | OMe |
| ch2nh? | Me | ch2nh2 | COOH | CH2NH2 | OCF3 |
| ch2nh2 | Et | ch2nh2 | CONH2 | ch2nh2 | OEt |
| CH2NHMe | Me | CH2NHMe | CONHMe | CH2NHMe | OiPr |
| - CH2Ph | Me | CH2Ph | CONHMs | CH2Ph | SMe |
| CH2Ph | Et | CH2Ph | NHMs | CH2Ph | OPh |
| CH2CH2Ph | ÍPr | CH2CH2Ph | no2 | CH2CH2Ph | SPh |
211 ·· t · » 9 *·· ·*
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
··«« ···· • · ·· • » • ··* • ♦ * • 9 « • · ··
212 • r φφ • · · · • · · · e » φ ··* φ · · φφ φ· •ΦΦΦ φφφφ φφ ·· φ φ φ φ φ ··*
Φ · · ·
Φ Φ Φ ·
94
HN-R
HN-Me
HN-Et
ΗΝ^^
ΗΝ^Λς?
ΗΝ^γ^
ΗΝ^-^
213 ·· ··
HN-R
NH2
NHMe
Cl
214 • · · · ·
HN-R
íY^
| O | xOMe xOEt | |
| MeOCCk | ||
| HN^^ | u | |
| í | NHCOOEt Λ | |
| HN^ |
Me
HN v Me
215
HN-R
ΗΝ
216 ·· » · » · • · · • · • · ·
HN-R
217
HN-R
O
218 • 9 9 ·
9
9
9 9
219 ·· • · ··♦ «4·· ♦···
HN-R
HN
NHCOOEt
HN
OMe
OMe
HN γ OMe
HN
VA
H
220
HN-R
221 ·· ·· » »* ί · ··♦ • · · ί • · · ··
HN-R
222
HN-R
223 • · • ···« • · « • · 1 . ··
HN—R
224 • · ·«
HN-R
Me
OMe
HN^^^i^OMe
225
226
9« ·· • · · • · · • ·
···· *··· • 99 • · ·· ·· • * · • · ··· • · · ϊ • · · * ·· ··
HN-R
227
HN-R ·« » · « ···
228 «» • ·· • · ι · « ·*
HN-R h2n
229 titi ti*
I « · ti ti ··♦
HN-R
.O.
HN ·· •••ti ···· • ti ti • titi • ti
(PY°Me ΗΝ/\Ο^\0Εί
NHCOOEt
Me
HN
HN
H
230 ·· ·
* ··* '
HN-R
Me
ΗΝ • β · * • :· :
·· ··.
• · · ί • · · * • · ··· η2ν
ΗΝ
Η
Ν
«·
231 • · « · • · • · · · · * • ♦ 4 ·· ·*
HN-R » · · * · • · ·· ········ ··
232
HN-R
233 • · · » • · 1
HN-R
234
HN-R ^x/SO3H
-OMe
OEt
Me
HN
HN
HN
Me
OMe
HN
235
I 9· 9 9 99 ) · 9 9 » ► 9 9 4
I ·9 <
• 9 9 9
HN-R
236 ·· ·· ► · · · » · · ·
I · · ·· • « ···· ····
HN-R
237 • ·· · ««
HN-R
238 • · ► · · · · » · « • · · · ···· · · ··
HN-R
239 • · • · »9 · · ····
9 ► 9 9 ·♦ ► 9 9 1 ► 9 9 I *·
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
240 * · 4 ·«
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
HN
» 44 ·
4 44 4 4 1
241
9
HN-R
99·· 999« ·· 9 9 ·9 · 9 · 9 9 9
9 9 · ·9 ··*
9 99999 99
9 9 9 9 9
99 99 99
242 ·· ·· ♦ · 4 · ·
4·· ·
HN-R
243 • 0
HN-R
Me
244 φ φ • · ♦♦ φ · · φ φ ·
HN-R ···· φφφφ ·· ·Φ • φ φ ♦ φ φ φ · φ φ φφφ φ · φ φφ φφ φφ φφ φφ η2ν
245 • Β Β Β ··ΒΒ
HN-R
ΗΝ
ΗΝ
ΗΝ
ΗΝ
ΗΝ
COOH
f^N
246 • 9
HN-R • · · · • ♦ ·· · ·
9 9 · 9< • · • 9
OH
247
44
4 4
4 4 44 ·4 ·
4 4 4
44 * 4 • 4 4
444
Μ1· ·· ··
HN-R
248
HN-R ·« 99 • · 9 • 9 9 99
9 9 9
9 9 ·
249 • « ·« «· • · · · • · · · « · 999 9 9
9 9 9
99
9
9 9 9 99 9 9 9
9 9
HN-R
250
4 4 «
4 ·
44·· 44 44 4* ·♦ ** *·
4 4 4 · ·
4 · · * ··· • 4·4 · · · > ’
4»
HN-R
251 ···· 9999
9V ·» φ 9 9 · • · · · • « ··· ·· ··
9 9 • 9 999 • 9 9 · • 9 9 « • 9 *·
HN-R
252 • ·
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
h2n
253
HN-R
254 • ·· · • ·
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
255 • · · · • · « • · ► ··
HN—R
ΗΝ
ΗΝ
ΗΝ
ΗΝ 'ί
ΗΝ
ΗΝ
F
>Λ
ΗΝ'χ^Ν'^/
Ο
256 • ·
HN-R » · · « · · • · » · •· ···«
MeS
257
HN-R • fl· · • ·
258 ·· ··
I ♦ · • · · ·· • 9 9 ' » 9 9 <
·♦
9 , · · <
HN-R
259 • · ti tititi • ti ti titi ti
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
• · ti ti • · ti · • · titi·
260 φ φφφ φ φ <
φ φ 1 • · ·
HN-R
261 ·· • · ♦ ··· • ♦ <
• · 1 » ·* • 9
9 • *
| R13 | R14 | R15 | r13 | R14 | r15 | R13 | R14 | R15 |
| H | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| H | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| H | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| H | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| H | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| H | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe Η | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | conh2 | H | H | H | . conh2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H' | no2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | θ’ | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | conh2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | NO2 | Me | H | Me | H. | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | .Ph | H | no2 |
262 flfl flfl · • · · • ··· • · « · fl··· ···
HN
| R13\.N. ,-V R15 | ΌΗ i-Me Me | |||||||
| R13 | R14 | r15 | r13 | R14 | R15 | R13 | r14 | r15 |
| H | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| H | H | iPr | CHO | H | IPr | H | CHO | IPr |
| H | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| H | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| H | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| H | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe Η | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | conh2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | IPr . | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHČOMe | nBu | H | nBu | NHČOMe | H |
| H | tBu | H | no2 | tBu | H | tBu | N02 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | Ή | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl . | nPr | H | S02NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| ČI | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H. | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H | no2 |
263
| R13 | R14 | r15 | R13 | R14 | R15 | R13 | R14 | R15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | NO2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe Η | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H. |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | IPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | Hl | no2 | tBu | H | tBu | NO2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | S02NHMe | npr | H | nPr | . H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H. | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | .Ph | H | NO2 |
264 φφ ·· φ
φ ··· • · · φ φφφφ φφ
| r13 | R14 | R15 | R13 | R14 | r15 | R13 | R14 | R15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | IPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | IPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H | NO2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | Hl | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | ci. | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | n.Pr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H ' | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H . | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H | no2 |
265 • ··
| R13 | R14 | R15 | R13 ’ | R14 | R15 | r13 | r14 | R15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | IPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| IPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | CONH2 | H . |
| H | Et | H | CONHMe | Et · | H | Et | CONHMe | H |
| H | IPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H | no2 | tBu | H | tBu | no2 | H |
| H | Ph | H | CHO ‘ | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | NO2 |
| Me | Me | H | NO2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | ' Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH’ | Ph | H | Ph | H | NO2 |
266 » · ··· • · !
• ·· *9 ·· ► · · ·
I · · · , · 999 • ♦ · ··
| r13 | R14 | r15 | r13 | R14 | r15 | R13 | R14 | r15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | iPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | CH2OH | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe Η | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | H |
| Ph | H | H | CONH2 | H | H | H | conh2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et · | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe. | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | El· | NO2 | tBu | H | tBu | NO2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | .Η | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl | H | COOH | Cl | H | Cl | Cl | conh2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | no2 |
| Me | Me | H | NO2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph ' | H | COOH | Ph | H | Ph | H | no2 |
267 •· ·· ··· • · ···· ·· ·· • ··· • · • · ··
| R13 | R14 | R15 | . R13 | R14 | r15 | R13 | R14 | R15 |
| Η | H | Et | no2 | H | Et | H | no2 | Et |
| Η | H | iPr | CHO | H | IPr | H | CHO | iPr |
| Η | H | nPr | SO3H | H | nPr | H | SO3H | nPr |
| Η | H | nBu | Cl | H | nBu | H | Cl | nBu |
| Η | H | tBu | Br | H | tBu | H | Br | tBu |
| Η | H | Ph | ch2oh | H | Ph | H | CH2OH | Ph |
| Et | H | H | ch2nh2 | H | H | H | ch2nh2 | H |
| iPr | H | H | CH2NHMe | H | H | H | CH2NHMe H | |
| nPr | H | H | CH2Ph | H | H | H | CH2Ph | H |
| nBu | H | H | COMe | H | H | H | COMe | H |
| tBu | H | H | COOH | H | H | H | COOH | Ή |
| Ph | H | H | conh2 | H | H | H | CONH2 | H |
| H | Et | H | CONHMe | Et | H | Et | CONHMe | H |
| H | iPr | H | CONHMs | iPr | H | iPr | CONHMs | H |
| H | nPr | H | NHMs | nPr | H | nPr | NHMs | H |
| H | nBu | H | NHCOMe | nBu | H | nBu | NHCOMe | H |
| H | tBu | H< | NO2 | tBu | H | tBu | NO2 | H |
| H | Ph | H | CHO | Ph | H | Ph | H | SO3H |
| Cl | Et | H | SO3H | Et | H | Et | H SO2NHMe | |
| Cl | nPr | H | SO2NHMe | nPr | H | nPr | H | OH |
| Cl | Ph | H | OH | Ph | H | Ph | H | COMe |
| Et | Cl | H | COMe | Cl | H | Cl | Cl | COOH |
| nPr | Cl · | H | COOH | Cl | H | C! | Cl | CONH2 |
| Ph | Cl | H | CONH2 | Cl | H | Cl | Cl CONHMe | |
| H | Et | Cl | CONHMe | Et | Cl | Et | H CONHMs | |
| H | nPr | Cl | CONHMs | nPr | Cl | nPr | H | NHMs |
| H | Ph | Cl | NHMs | Ph | Cl | Ph | H | NO2 |
| Me | Me | H | no2 | Me | H | Me | H | OH |
| Et | Et | H | OH | Et | H | Et | H | COMe |
| nPr | nPr | H | COMe | nPr | H | nPr | H | COOH |
| Ph | Ph | H | COOH | Ph | H | Ph | H · | NO2 |
268 »· ·· • * · • · ·*·
| R13 | R14 | R15 |
| .Η | H | Et |
| Η | H | iPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Η | H | Ph |
| Et | H | H |
| iPr | H | H |
| nPr | H | H |
| nBu | H | H |
| tBu | H | H |
| Ph | H | H |
| H | Et | H |
| H | iPr | H |
| H | nPr | H |
| H | nBu | H |
| H | tBu | f-l· |
| H | Ph | H |
| Cl | Et | H |
| Cl | nPr | H |
| Cl | Ph | H |
| Et | Cl | H |
| nPr | Cl | H |
| Ph | Cl | H |
| H | Et | Cl |
| H | nPr | Cl |
| H | Ph | Cl |
| Me | Me | H |
| Et | Et | H |
| nPr | nPr | H |
| Ph | Ph | H |
| ' R13 | R14 | R15 |
| no2 | H | Et |
| CHO | H | iPr |
| SO3H | H | nPr |
| Cl | H | nBu |
| Br | H | tBu |
| CH2OH | H | Ph |
| ch2nh2 | H | H |
| CH2NHMe | H | H |
| CH2Ph | H | H |
| COMe | H | H |
| COOH | H | H |
| CONH2 | H | H |
| CONHMe | Et | H |
| CONHMs | iPr | H |
| NHMs | nPr | H |
| NHCOMe | nBu | H |
| no2 | tBu | H |
| CHO | Ph | H |
| SO3H | Et | H |
| SO2NHMe | nPr | H |
| OH | Ph | H |
| COMe | Cl | H |
| COOH | Cl | H |
| CONH2 | Cl | H |
| CONHMe | Et | Cl |
| CONHMs | nPr | Cl |
| NHMs | Ph | Cl |
| NO2 | Me | H |
| OH | Et | H |
| COMe | nPr | H |
| COOH | Ph | H |
| R13 | R14 | R1S |
| H | no2 | Et |
| H | CHO | iPr |
| H | SO3H | nPr |
| H | Cl | nBu |
| H | Br | tBu |
| H | CH2OH | Ph |
| H | ch2nh2 | H |
| H | CH2NHMe | H |
| H | CH2Ph | H |
| H | COMe | H |
| H | COOH | H |
| H | CONH2 | H |
| Et | CONHMe | H |
| iPr | CONHMs | H |
| nPr | NHMs | H |
| nBu | NHCOMe | H |
| tBu | NO2 | H |
| Ph | H | SO3H |
| Et | H SO2NHMe | |
| nPr | H | OH |
| Ph | H | COMe |
| Cl | Cl | COOH |
| Cl | Cl | GONH2 |
| Cl | Cl CONHMe | |
| Et | H CONHMs | |
| nPr | H | NHMs |
| Ph | H | no2 |
| Me | H | OH |
| Et | H | COMe |
| nPr | H | COOH |
| Ph | H · | no2 |
269 • ··
| R11 | r13 | R14 |
| Η | H | Et |
| Η | H | iPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Me | H | H |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H . | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Cl | Et |
| ch2oh | Cl | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| ch2nh2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | r13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | SO3H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | conh2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | IPr |
| iPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | NO2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H . | Et |
| ch2oh | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH | Ph |
| CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| ch2nh2 | conh2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph· |
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | no2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | CH2OH |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | conh2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | NO2 |
| tBu | Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | Cl | ci |
| CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
270 •· ·♦ ► · « φφ ♦· „ Φ · ·
9 9 999
999 9 9 · · J
F
Φ» ·· ’ :· J
Η
Η
Η
Η . Η
Mě
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2 ch2nh2 ch2nh2
3H2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
H2CH2Ph . H ' H H H H H Et iPr nPr nBu tBu
Ph’
H
H
H
H
H
H
Cl
Cl
Cl
Et nPr
Ph
H
H
H
Me
Et nPr
Ph
Et iPr nPr nBu tBu
H
Ph
H
H
H
H
H
Et iPr nPr nBu tBu Ph < Et nPr Ph Cl Cl Cl Et. nPr Ph Me Et nPr Ph
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2 ch2nh2 ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
N02
CHO
SO3H
Cl
Br
CH2OH
CH2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NHCOMe
NO2
CHO . SO3H SO2NHMe
OH •COMe
COOH
CONH2
CONHMe
CONHMs
NHMs
NO2
OH
COMe
COOH
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
Et nPr
Ph
Cl
Cl
Cl
Et nPr
Ph
Me
Et nPr
Ph·
H
H
H
H
H
Me
Me
Me
Me
Mé
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH
CH2OH
CH2OMe
CH2OMe
CH2NH2 ch2nh2 ch2nh2 ch2nh2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
H
H
H
H
H
H
H no2 CHO SO3H θ’
Br
CH2OH ch2nh2
H CH2NHMe H CH2Ph COMe COOH CONH2
Et CONHMe iPr CONHMs nPr NHMs nBu NHCOMe tBu NO2
Ph
Et nPr
Ph
Cl
Cl
Cl
Et nPr
Ph
Me
Et nPr
Ph
H
H
H
H
Cl
Cl
Cl
H
H
H
H
H
H
H
271 ·· ·« • · * • ···» • ·» i ·· ··. • :· :
·» ··.
• »· · • · · · • · ···
| R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et |
| Η | H | iPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Me | H | H |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Cl | Et |
| CH2OH | Cl | nPn |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | SO3H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | čh2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | CONH2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| IPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | no2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | ÓH | Ph |
| CH20Me | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| ch2nh2 | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | NO2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | CH2OH |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | CONH2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | no2 |
| tBu | Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
272 ··· · • · >·*· ····
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H ' | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| ÍPr | H. | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr · | • nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph , | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| ;H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| :H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph · | CH2CH2Ph | Ph | H |
273
| R11 | r13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | ' Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | IPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | ch2oh |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | Η | conh2 |
| Et | -H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | IPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| IPr | H | nPr | IPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | .H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph < | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et ·· | Cl | CH2OMé | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | •Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
274 «
4 ,R HN'
| X | X. i-Me | |||||||
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | r14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | Η | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | Η | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | ch2oh | Η | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | Η | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | Η | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | Η | Me | H | CH2Ph |
| · Me | nBu | H | Me | COMe | Η | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | Η | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | Η | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et i' | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2óh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | ČH2NH2 | Cl | ČI |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | ‘Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
275 • « • · • · · • · · • ··· • · · · • · • ·
R14
| „u.n X | XA/0H JL I—Me | |||||||
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | ,r13 | Rí4 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | H | Me | CH2OH | H | Me | H | ch2oh |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | IPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Eí | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | IPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | • nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et < | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | chzoh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | ci | Cl |
| CH2NHz | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
276 • ·
• · • ··· ···· ·· ··
| R11 | r13 | R14 |
| Η | H | Et |
| Η | H | iPr |
| Η | H | nPr |
| Η | H | nBu |
| Η | H | tBu |
| Me | H | H |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | iPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Ct | Et |
| CH2OH | Cl | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | SO3H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | CONH2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| iPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | no2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH' | Ph |
| CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| CH2NH2 | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | NO2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph |
| R11 | • R13 | R14 |
| H | H | no2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | CH2OH |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | CONH2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | no2 |
| tBu | Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe . | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | H |
277
HN-R ·« ·· , · ♦ <
» · ·
278 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · ♦·· • · · · · · · · »· · · · · · ·
HN-R
NHMe •Cl
HN
HN
HN
HN
279
HN-R
Me
OMe
OMe
OMe
HN
Λ
280
HN-R
281 * · • ··· • rf 4 rf · «
R
HN
HOOC
Me
HN-R
282
HN-R • 4 ·· · · · ·
· ·
•444 4444 · · · · • ·
4
283 «φ · ·
HN-R
• ΦΦΦ φ φ · ·
φ φ • φφφ φ φ ♦ • · ·
284 * ··· • · ·>· • · • « · · · • · • · ··
HN-R
HN-Me
HN-Et
HN
HN
HN
HN
HN
HN
285
44 ·♦ • 4 4 • ·
4 r··· 444 *4
4 4
4 ·
4 4 4 »
«4
4 • 444 • 4 ·
4 ·
4·
HN-R
286 φφ ·· • φ Φ φ φ φφ* φφ« ;
φ ·« · •φ φφ • φ φφφφ φφφφ φφ ·· • · · · φ φ · · φ φ φφφ ♦ • · · • e ·*
OMe
Α
ΗΝ OMe
287 • ·
HN-R
288 • ♦ · · ·· » · · ι · · · · • · · * • · · 4 • · ··
HN-R
289
HN-R
4 4 · ·· ·· • · 4 · 4 4· · 4 · 4 · ··· • 4 444·· · 4
4 4 4 4 4 <
44 44 · ·
290 • rf
HN-R
291 • · ♦ · · · * · <
NHCOOEt
OMe
HN Y
OMe
292 • · • · ·· ··
HN-R
293 • · ·· ·· ···· ·· ·♦ • · * • · · · · • · · · • · · · ·· ♦ ·
HN-R
294 • ♦ ♦ ··· • · <
9 1 » ··
HN-R
295 ···· ····
HN-R
296
Me
HN-R
HN
HN
HN
OMe
OMe
HN
>
HN
HN
OH
Br
HN
?N
H
297 ► ·· φ ♦ φ φφφ φ · · • φ · » ·Φ • · φφφ • · φ··· Φ···
HN-R
Me
ΗΝ
ΗΝ
ΗΝ
298 • rf • rfrfrf rfrfrfrf
HN-R
• rf • · • · · · • rfrf · • rf ··· • rf · ·· rfrf • rf ·· • rfrf • rfrfrfrf • · · · · • rfrf · rfrf ··
299 • · · · • · 1 • · · • ··· ···· ····
HN-R
300
99
9 9 9
9 ·
• ·
9999 9999
99
9 · 9
999 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99
HN-R
/X /OH
HN
OH
HN
OCF3
HŇ
301 ·· ·* « · · «
9
9 99
9 ·
9 9
9999 9999
HN-R
Me
HN
MeOCO.^
OMe
HN
OMe
OMe
HN
HN
HN
OMe
CO2H no2
-OMe ‘COMe
302 ·► • · · • 9 • 999 99*
9 · • 9 ·
999 ·
99
9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 >
99
303
4» ··
4 · · • 4 ♦ · • « 4*44 4444
4* • 4 • 4 4
4 · « 4*4 4 « 4
44
4 ·4
4 4
4 444
4 4 · • 4 4 4
44
HN-R
304
99 ·* » · · <
9 «I 999 «
« ·
99 ···« ····
HN-R w ·» • · ·
9 ·
999 • · • 99
305 • · • · • · · · • · <
• « <
Β ··
HN-R
306 • ·
OMe
OMe
HN γ
OMe
HN
Ή
307 • · »··· ····
HN-R
308 • · • · ·♦ ·· • 9 4 · • · · • 4 • <
·· ··· · 9 4 44
309
HN-R • · ♦ » • · · ·« >· · · · ·
310 • « • · · · • · 1
HN-R
311 •···*«··
OMe κ
NHCOOEt
HN
OMe .OMe
Cl
HN
OMe
HN /ν'
H
312 • 4 • 4
444
4 ·
4 4
4444 444·
4 4 ·
4 4 · • 4 4 · 4 4 • · ·
313 • 4 * · ► 4 4 ·
4444 ···· ·· 44 • «4
4 4 44
4 4 4 ·
4 4 ·
44
HN-R
314
9« 99 • · · · • ·
9 ·
9999 9999
9 99
9 9
999
9
99 <9 • 9 9 99 · 9 9
9 9 9
HN-R
315 * <* • · · · • · • · • » ·«·« ···· ·« «· • · * ··· • · · ·· ·· ·· ·· • « · « · »·« · · * * • · · · ·· ·»
HN-R
316 • 9 9«
999
9
HN-R * 9 * « 9 9 · « · • 9 «
9
9999 9999
9» « 9 9 • 9 9 « «
9 a·* • 99«
9 · • » 9
317
rf rf • rfrfrf • · • · • ·
HN-R
318
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
HN
• · ► « · · · > · · «
Β · · « ·· ·· hn'r
HN. Jx A XOH
Me
Me
319 • · »· · · · · · ·
HN-R
HN
HN
HN
HN
HN
·· ·· » · · » · · · ·
320 • · · ·
HN-R
321 • · · · • · • · · · · • ··· ····
HN-R
322 ·· ·· » · « » * · * · • · ··
I · · <
» ♦ · <
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | r13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H ’ | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Ét | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | IPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu « | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe. | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH . | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| 3H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | riPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr· | CH2Ph | nPr | H |
| ?H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
323 ·»
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | .r13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | ÍPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CHzNHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CK2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | iPr | CONHMs | |
| ÍPr | H | nPr | iPr | NHMs | • nPr | ÍPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et i | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2ÓH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl . | CH2OMe | Cl. | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | ch2nh2 | Cl | ci |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
324 ·· ·· • · « • · · · · • · · · • · · · *4 ·· ·
· ·· · 4 4 4 4
| R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | NO2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | ' Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | • iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| ÍPr | H | nPr | IPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | . Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr i | ch2oh | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | CH2OH | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| 3H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| ?H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
325 • · « · · · • ·
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H |
| H | H | iPr | H | CHO | H |
| H | H | nPr | H | SO3H | H |
| H | H | nBu | H | Cl | H |
| H | H | tBu | H | Br | H |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe H | |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H |
| Et | H . | Et | Et | CONHMe | Et |
| Et | H | IPr | Et | CONHMs | IPr |
| ÍPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph |
| Ph | Cl | Et 1 | Ph | SO3H | Et |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COÓH | Cl |
| ch2nh2 | Ph | Cl | ch2nh2. | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh? | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me CH2NHMe | no2 | Me | |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph CH2CH2Ph | COOH | Ph |
R11
Η
Η
Η
Η
Η
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
Et
Et iPr nPr nBu tBu
Ph
CH2OH ch2oh cH2OMe č*H2OMe ^Η2ΝΗ2 ch2nh2
CH2NH2 ^H2NH2
CH2NHMe
CH2Ph
CH2Ph
CH2CH2Ph
| R13 | R14 |
| H | no2 |
| H | CHO |
| H | SO3H |
| H | Cl |
| H | Br |
| H | ch2oh |
| H | ch2nh2 |
| H | CH2NHMe |
| H | CH2Ph |
| H | COMe |
| H | COOH |
| H | CONH2 |
| Et | CONHMe |
| iPr | CONHMs |
| nPr | NHMs |
| nBu | NHCOMe |
| tBu | no2 |
| Ph | H |
| Et | H |
| nPr | H |
| Ph | H |
| Cl | Cl |
| Cl | Cl |
| Cl | Cl |
| Et | H |
| nPr | H |
| Ph | H |
| Me | H |
| Et | H |
| nPr | H |
| Ph | H |
326
( \
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H . | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | CH2OH | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH. | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | 'Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| ÍH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| H2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph· | CH2CH2Ph | Ph | H |
327
4*4 4 44 4 4 ·« 44 ·· · · 4 4 4 • · 4 · 4 44« • »4444 44 <
• 4 4 4 ·'
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | ČHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| .Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Mé | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | IPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | IPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et ' | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | ch2oh | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | ch2nh2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | . H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
328 • φ 9· ♦ · ♦ * • · • ·
9 •999 999·
ΗΝ
| »14 Υθ r13zj (τν R | 11 | J-~Me Me | ||||||
| R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | ' H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | ch2oh | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | IPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | ÍPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | NO2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr , | , CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| CH2NH2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph . | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | NO2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
329 rf · rfrf · • rf « » rfrf rfrfrfrf rfrfrfrf • · · • · rf rf rf··
| •XcC RU | OH Me | |||||||
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | r13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | Η | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | NO2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et ' | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | ch2oh | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMé | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | ch2nh2. | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
330 ·♦·· ···· «· ·» » · · » ♦ · ·· ·* • 9 9
999 999 ··· · · ·· ’ « 9 · · * ·· ·· ··
| R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | IPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H · | Cl | H | H | H | ci |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | M® | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | conh2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu. | NO2 |
| tBu | H | Ph v | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | ' Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | Cl | . Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe. | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | conh2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| . CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
331 • · « · fl fl • · · flfl * • fl
• · • ·· ··
| R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 |
| H | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| H | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| H | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| H | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| H | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | CONH2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | iPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | iPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHČOMe | nBu | nPr | nBu | NHČOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph x | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| CH2OH | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | • CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | ch2nh2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| CH2CH2Ph | Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
332 • « »9 9 9 99 99 • · · • 999 • · • 999 • 9 ·
9 «
I 99
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | Et |
| H | . H | iPr |
| H | H | nPr |
| H | H | nBu |
| H | H | tBu |
| Me | H | Ph |
| Me | Et | Ph |
| Me | iPr | H |
| Me | nPr | H |
| Me | nBu | H |
| Me | tBu | H |
| Et | Ph | H |
| Et | H | Et |
| Et | H | ÍPr |
| iPr | H | nPr |
| nPr | H | nBu |
| nBu | H | tBu |
| tBu | H | Ph |
| Ph | Cl | Et |
| CH2OH | Cl | nPr |
| ch2qh | Cl | Ph |
| CH2OMe | Et | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl |
| ch2nh2 | H | Et |
| ch2nh2 | H | nPr |
| ch2nh2 | H | Ph |
| CH2NHMe | Me | Me |
| CH2Ph | Et | Et |
| CH2Ph | nPr | nPr |
| 3H2CH2Ph | Ph | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | no2 | H |
| H | CHO | H |
| H | SO3H | H |
| H | Cl | H |
| H | Br | H |
| Me | CH2OH | H |
| Me | ch2nh2 | H |
| Me | CH2NHMe | H |
| Me | CH2Ph | H |
| Me | COMe | H |
| Me | COOH | H |
| Et | conh2 | H |
| Et | CONHMe | Et |
| Et | CONHMs | iPr |
| iPr | NHMs | nPr |
| nPr | NHCOMe | nBu |
| nBu | NO2 | tBu |
| tBu | CHO | Ph |
| Ph. | SO3H | Et |
| CH2OH | SO2NHMe | nPr |
| ch2oh | OH | Ph |
| CH2OMe | COMe | Cl |
| CH2OMe | COOH | Cl |
| CH2NH2 | CONH2 | Cl |
| ch2nh2 | CONHMe | Et |
| ch2nh2 | CONHMs | nPr |
| ch2nh2 | NHMs | Ph |
| CH2NHMe | no2 | Me |
| CH2Ph | OH | Et |
| CH2Ph | COMe | nPr |
| CH2CH2Ph | COOH | Ph |
| R11 | R13 | R14 |
| H | H | no2 |
| H | H | CHO |
| H | H | SO3H |
| H | H | Cl |
| H | H | Br |
| Me | H | CH2OH |
| Me | H | ch2nh2 |
| Me | H | CH2NHMe |
| Me | H | CH2Ph |
| Me | H | COMe |
| Me | H | COOH |
| Et | H | conh2 |
| Et | Et | CONHMe |
| Et | iPr | CONHMs |
| iPr | nPr | NHMs |
| nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | tBu | no2 |
| tBu | Ph | H |
| Ph | Et | H |
| CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Ph | H |
| CH2OMe | Cl | Ct |
| CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | Et | H. |
| ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | Ph | H |
| CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | H |
| ČH2CH2Ph | Ph | H |
333 • * · • 0 ··♦
0 · · ·
0 · · ··
| R11 | R13 | R14 | R11 | r13 | R14 | R11 | R13 | R14 |
| Η | H | Et | H | no2 | H | H | H | no2 |
| Η | H | iPr | H | CHO | H | H | H | CHO |
| Η | H | nPr | H | SO3H | H | H | H | SO3H |
| Η | H | nBu | H | Cl | H | H | H | Cl |
| Η | H | tBu | H | Br | H | H | H | Br |
| Me | H | Ph | Me | CH2OH | H | Me | H | CH2OH |
| Me | Et | Ph | Me | ch2nh2 | H | Me | H | ch2nh2 |
| Me | iPr | H | Me | CH2NHMe | H | Me | H | CH2NHMe |
| Me | nPr | H | Me | CH2Ph | H | Me | H | CH2Ph |
| Me | nBu | H | Me | COMe | H | Me | H | COMe |
| Me | tBu | H | Me | COOH | H | Me | H | COOH |
| Et | Ph | H | Et | CONH2 | H | Et | H | conh2 |
| Et | H | Et | Et | CONHMe | Et | Et | Et | CONHMe |
| Et | H | iPr | Et | CONHMs | iPr | Et | IPr | CONHMs |
| iPr | H | nPr | ÍPr | NHMs | nPr | iPr | nPr | NHMs |
| nPr | H | nBu | nPr | NHCOMe | nBu | nPr | nBu | NHCOMe |
| nBu | H | tBu | nBu | no2 | tBu | nBu | tBu | no2 |
| tBu | H | Ph v | tBu | CHO | Ph | tBu | Ph | H |
| Ph | Cl | Et | Ph | SO3H | Et | Ph | Et | H |
| ch2oh | Cl | nPr | CH2OH | SO2NHMe | nPr | CH2OH | nPr | H |
| ch2oh | Cl | Ph | ch2oh | OH | Ph | CH2OH | Ph | H |
| CH2ONIe | Et | Cl | CH2OMe | COMe | Cl | CH2OMe | ci· | Cl |
| CH2OMe | nPr | Cl | CH2OMe | COOH | Cl | CH2OMe | Cl | Cl |
| CH2NH2 | Ph | Cl | CH2NH2 | CONH2 | Cl | CH2NH2 | Cl | Cl |
| ch2nh2 | H | Et | ch2nh2 | CONHMe | Et | ch2nh2 | Et | H |
| ch2nh2 | H | nPr | ch2nh2 | CONHMs | nPr | ch2nh2 | nPr | H |
| ch2nh2 | H | Ph | ch2nh2 | NHMs | Ph | ch2nh2 | Ph | H |
| :H2NHMe | Me | Me | CH2NHMe | no2 | Me | CH2NHMe | Me | H |
| CH2Ph | Et | Et | CH2Ph | OH | Et | CH2Ph | Et | H |
| CH2Ph | nPr | nPr | CH2Ph | COMe | nPr | CH2Ph | nPr | H |
| H2CH2Ph | •Ph | Ph | CH2CH2Ph | COOH | Ph | CH2CH2Ph | Ph | H |
334
«φ • φ • φφφ φ φ φ φ φ · φφ
HN-R
335 * · * l · · · · > · · 4 » · · 4 ·· »· • ·
336
Sloučenina podle vynálezu má asymmetrické atomy uhlíku v 3-poloze a 4-poloze a existuje tedy ve formě svých optických izomerů na bázi asymetrických atomů uhlíku, přičemž tyto opticky aktivní látky lze rovněž použít při realizaci vynálezu stejně jako racemické modifikace. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají cis- a trans-isomery, založené na konfiguraci v poloze 3 a v poloze 4, nicméně za výhodný je považován trans-isomer.
Kromě toho, pokud mohou sloučeniny tvořit své soli, potom lze jako účinné složky rovněž použít jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, acetáty, benzoáty, tartráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty, salicyláty apod.
Jako výhodné lze zmínit hydrochloridy, maleáty a methansulfonáty.
Sloučenina obecného vzorce I-a nebo II-a, která je sloučeninou obecného vzorce I nebo II, kde R4 znamená atom vodíku a R3 znamená hydroxyskupinu, lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 se sloučeninou obecného vzorce 3 v inertním rozpouštědle, jak ukazuje níže uvedené schéma.
φ* φφ e « φ « φφφφ φ φ φ * φ φ φ » ♦ φ φ· • · · *··· ····
337
Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 se sloučeninou obecného vzorce 3 lze zmínit následující:
Rozpouštědla sulfoxídového typu reprezentovaná například dimethylsulfoxidem; rozpouštědla amidového typu reprezentovaná například dimethylformamidem a dimethylacetamidem; rozpouštědla etherového typu reprezentovaná například díethyletherem, dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem a dioxanem; rozpouštědla halogenového typu reprezentovaná například dichlormethanem, chloroformem a dichlorethanem; rozpouštědla nitrilového typu reprezentovaná například acetonitrilem a propionitrilem; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík reprezentovaná například benzenem a toluenem; rozpouštědla uhlovodíkového typu reprezentovaná například hexanem a heptanem; rozpouštědla esterového typu reprezentovaná například ethylacetátem; rozpouštědla alkoholového typu reprezentovaná například methanolem, ethanolem, 1-propanolem, 2-propanol a ethylenglykolem; a vodu. Kromě toho lze uvedenou reakci provádět za absence rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla etherového typu, rozpouštědla nitrilového typu a rozpouštědla alkoholového typu.
4« 44
444* 4«»·
4· ·4 • · · · • · » * • · »·· *4 4
44
4
4 44 • 4 ·
4 4 ·
4
338
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od -10 °C do 100 °C.
Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 4,0, výhodně od 1,0 do 2,0, pro sloučenina 3/sloučenina 1 nebo 2.
Při reakci lze použít kyselinové katalyzátory.
Použité kyselinové katalyzátory zahrnují anorganické kyseliny reprezentované například kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou sírovou, Lewisovy kyseliny reprezentované například chloridem hlinitým, chloridem titaničitým, komplexem fluoridu boritého a diethyletheru, kyselinou chloristou, chloristanem lithným, bromidem lithným a ytterbiumtrifluormethansulfonátem.
Výhodnými kyselinovými katalyzátory jsou bromid lithný a chloristan lithný.
Syntéza opticky aktivních sloučenin u sloučenin obecného vzorce I nebo II se provádí za použití metody optické rezoluce racemátu (Japonský patent Laid-open č. Hei 3-141286, patent US 5 097 037 a patent EP 409 165).
Kromě toho se syntéza sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 provádí za použití následujícího syntetického postupu:
- Obecný způsob syntézy benzopyranového kruhu
Benzopyranový kruh lze syntetizovat podle známých metod (způsoby popsané v J. M. Evans etal. , J. Med. Chem. 1984,27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29,2194; J. T. North etal., J. Org. Chem. 1995,60, 3397; a rovněž v japonských titi • · · • · · • · · • · • ti ··
339 ·♦·· • tititi ti· • wti ti· ·· ·?
• » · • · ··* • · · · • · · · ti· ·· patentech Laid-open č. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 a Hei 11-209366 apod.);
- Indol nebo oxyindol
T. Sakamoto, etal.,Heterocykles, 1986,24, 31, M.Belley, et.al., Synthesis, 2001,222,A : D. Cross, etal., J. Chem. Soc., 1961,2714;
- Imidazolinon
J. Kitteringham, et.al., Synthetic Commun., 2000,30, 1937;
- Chinolin
S. Imor, etal., Synthetic Commun., 1996,26, 2197,
Y. Kitahara, etal., Tetrahedron, 1997,53, 6001,
A. G. Osborne, etal., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 181,
R.T. Shuman, et al., J. Org. Chem., 1990,55, 738,
T. Sakamoto, etal., Chem. Pharm. Bull., 1981,29, 2485,
Y. Tsuji, etal., J. Org. Chem., 1987,52, 1673,
Z. Song, etal., J. Heterocyklic Chem., 1993,30, 17;
- Chinolinon
M. R. Sabol, etal., Synthetic Commun., 2000,30, 427,
Z-Y. Yang, etal., Tetrahedron Lett., 1999,40, 4505,
H-B Sun, etal., Synthesis, 1997,1249,
A.Guiotto, etal., J. Heterocyklic Chem. 1989,26, 917,
K. Konno, et al., Heterocykles 1986,24, 2169,
E. Fernandez, etal., Synthesis 1995,1362;
- Benzothiazol nebo triazol
N. B. Ambati, etal., Synthetic Commun., 1997,27, 1487,
D. E. Burton., etal., J. Chem. Soc (C). 1968,1268;
- Chinoxalin nebo chinoxalinon
J. H. Liu, etal., J. Org. Chem., 2000,65,3395,
340
J. J. Li, etal., Tetrahedron Lett., 1999,40, 4507,
Y. Ahmed, etal., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987,60, 1145;
- Benzoaxadinon
G. H. Jones, etal., J. Med. Chem., 1987,30, 295,
J. L. Wright, etal., J. Med. Chem., 2000,43,3408,
M. Kluge, etal., J. Heterocyklic Chem., 1995,32,395.
Sloučenina obecného vzorce 1-a nebo 2-a, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde A znamená skupinu obecného vzorce 5, R4 znamená atom vodíku a R3 znamená hydroxyskupinu, lze získat ze sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 7 podle známých metod (způsoby popsané v J. M. Evans etal., J. Med. Chem. 1984,27, 1127; J. Med. Chem. 1986,29, 2194; J.T. North etal., J. Org. Chem. 1995,60,
3397; stejně jako japonské patenty Laid-open č. Sho 5657785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 a Hei 11-209366 apod).
Sloučeninu sloučeniny 8 se
Chem., 1987,52, 1673).
obecného vzorce 6 nebo sloučeninou 9 (see, Y.
lze získat reakcí Tsuji etal., J. Org.
Přechodný kov jako katalyzátor • ·
Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 8 se sloučeninou obecného vzorce 9 lze zmínit následuj ící:
rozpouštědla sulfoxidového typu reprezentovaná například dimethylsulfoxidem; rozpouštědla amidového typu reprezentovaná například dimethylformamidem a dimethylacetamidem; rozpouštědla etherového typu reprezentovaná například diethyletherem, dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem, dioxanem a diethylenglykoldimethyletherem; rozpouštědla halogenového typu reprezentovaná například dichlormethanem, chloroformem a dichlorethanem; rozpouštědla nitrilového typu reprezentovaná například acetonitrilem a propionitrilem; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík reprezentovaná například benzenem a toluenem; rozpouštědla uhlovodíkového typu reprezentovaná například hexanem a heptanem; rozpouštědla esterového typu reprezentovaná například ethylacetátem; rozpouštědla alkoholového typu reprezentovaná například methanolem, ethanolem, 1-propanolem, 2-propanolem a ethylenglykolem; a vodu. Kromě toho lze uvedenou reakci provádět za absence rozpouštědla.
Výhodně lze zmínit rozpouštědla etherového typu, rozpouštědla nitrilového typu a rozpouštědla alkoholového typu.
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od -10 °C do 200 °C.
• 4
342
Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí 0,1 až 4,0, výhodně 0,5 až 2,0, pro sloučenina 8/ sloučenina 9.
Při reakci lze použít přechodný kov jako katalyzátory a ligandy.
Přechodné kovy použité jako katalyzátory zahrnují chlorid ruthenia, dichlortris(trifenylfosfin)ruthenium, dibromtris(trifenylfosfin)ruthenium, dihydridotetrakis(trifenylfosf in) ruthenium, (í]4-cyklooktadien) (r/6-cyklooktatrien)ruthenium, dichlortrikarbonylruthenium dimer, dodekakarbonyltriruthenuim, (í]5-pentamethylcyklopentadienyl) chlor (r/4-cyklooktatrien) ruthenium, acetát palladia, chlorid palladia, dichlorbis(trifenylfosfin)palladium, tetrakistrifenylfosfinpalladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, chlorid rhodia, chlortris(trifenylfosfin)rhodium, hydridekarbonyltristrifenylfosfinrhodium, hydridotris(trifenylfosf in) rhodium, di-p-chlortetrakarbonyldirhodium, chlorkarbonylbis (trif enylfosf in) iridium, (í]5-pentamethylcyklopentadienyl)dichloriridiumdieter, nikltetrakistrifenylfosfin, dikobaltoktakarbonyl, (r;5-cykloopentadienyl) dikarbonylkobalt, apod.
Výhodně lze zmínit chlorid ruthenia.
Ligandy zahrnují monodentátní fosfinové ligandy reprezentované například trimethylfosfinem, triethylfosfinem, tri-n-propylfosfinem, tri-i-propylfosfinem, trin-butylfosfinem, tri-t-butylfosfinem, tricyklohexylfosfinem, trifenylfosfinem a tri(o-tolyl)fosfinem, bidentátní fosfinové ligandy reprezentované například 1,2-bisdifenylfosfinoethanem, 1,3-bisdifenylfosfinopropanem,
1,4-bisdifenylfosfinobutanem a 1,2-diethylfosfinoethanem, ··
I · · · · · · ·
343 fosfitové ligandy reprezentované například triethylfosfitem, tributylfosfitem, trifenylfosfitem a tri(otolyl)fosfitem.
Výhodně lze zmínit trifenylfosfin, tri-t-butylfosfin.
Sloučeninu obecného vzorce 6 nebo reakcí sloučeniny 8 se sloučeninou kyselinového katalyzátoru (viz Y. Tetrahedron Left., 1997, 53, 6001, Z
Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17).
tri-n-butylfosfin a lze rovněž získat 10 v přítomnosti Kitahara et al.,
Song et al., J.
Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 8 se sloučeninou obecného vzorce 10 lze zmínit následující:
rozpouštědla sulfoxídového typu reprezentovaná například dimethylsulfoxidem; rozpouštědla amidového typu reprezentovaná například dimethylformamidem a dimethylacetamidem; rozpouštědla etherového typu reprezentovaná například diethyletherem, dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem, dioxanem a diethylenglykoldimethyl-etherem; rozpouštědla halogenového typu reprezentovaná například dichloromethanem, chloroformem a dichloroethanem; rozpouštědla nitrilového typu reprezentovaná například acetonitrilem a propionitrilem; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík reprezentovaná například benzenem a toluenem; rozpouštědla ···· 4 4 4 4
344 například hexanem a typu reprezentovaná uhlovodíkového typu reprezentovaná heptanem; rozpouštědla esterového například ethylacetátem; rozpouštědla alkoholového typu reprezentovaná například methanolem, ethanolem, 1-propanolem, 2-propanolem a ethylenglykolem; rozpouštědla typu organická kyselina reprezentované například kyselina octová a kyselin trifluoroctová; a vodu. Kromě toho lze uvedenou reakci provádět za absence rozpouštědla.
Výhodně lze zmínit rozpouštědla etherového typu, rozpouštědla nitrilového typu, rozpouštědla alkoholového typu a rozpouštědla typu organická kyselina.
Použité kyselinové katalyzátory zahrnují anorganické kyseliny reprezentované například kyselinou Chlorvodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou a kyselinou fosforečnou, organosulfonové kyseliny methansulfonovou a Lewisovy kyseliny reprezentované například kyselinou kyselinou paratoluensulfonovou, reprezentované například chloridem hlinitým, chloridem titaničitým, komplexem fluoridu boritého a diethyletheru, kyselinou zinečnatým, chloridem zinečnatým, chloridem měďným a bromidem železitým, chloridem chloristou, chloridem jodidem zinečnatým, železnatým, chloridem měďnatým. Výhodně lze zmínit kyselinu chlorovodíkovou a chlorid zinečnatý.
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od -10 °C do 200 °C.
Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí 1 až 10, výhodně 1 až 3, pro sloučenina 10/ sloučenina 8.
• ·
345
Kromě toho lze syntézy opticky aktivních sloučenin u sloučenin obecného vzorce 1 nebo 2 dosáhnout použitím asymetrických syntetických metod (PCT japonský překlad patentové Publikace č. Hei 5-507645, japonské patenty Laidopen č. Hei 5-301878 a Hei 7-285983, evropský patent Laidopen č. 535377 a patent US 5 420 314).
Sloučeninu obecného vzorce I-a nebo ΙΙ-a, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R4 znamená atom vodíku a R3 znamená hydroxyskupinu, lze získat podrobením sloučeniny obecného vzorce 11 nebo 12 a sloučeniny obecného vzorce 13 redukční aminační reakci v inertním rozpouštědle, jak ukazuje níže uvedené schéma.
Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 11 nebo 12 se sloučeninou obecného vzorce 13 lze zmínit následující:
rozpouštědla sulfoxidového typu reprezentovaná například dimethylsulfoxidem; rozpouštědla amidového typu reprezentovaná například dimethylformamidem a dimethylacetamidem; rozpouštědla etherového typu reprezentovaná například
346 diethyletherem, dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem a dioxanem; rozpouštědla halogenového typu reprezentovaná například dichloromethanem, chloroformem a dichlorethanem; rozpouštědla nitrilového typu reprezentovaná například acetonitrilem a propionitrilem; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík reprezentovaná například benzenem a toluenem; rozpouštědla uhlovodíkového typu reprezentovaná například hexanem a heptanem; rozpouštědla esterového typu reprezentovaná například ethylacetátem; rozpouštědla alkoholového typu reprezen-továná například methanolem, ethanolem, 1-propanolem, 2-propanol a ethylenglykolem; a vodu. Kromě toho lze uvedenou reakci provádět za absence rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla etherového typu a rozpouštědla alkoholového typu.
Sloučeninu obecného vzorce I-b nebo ΙΙ-b, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R4 znamená atom vodíku a R3 znamená hydroxyskupinu, m znamená 1, V znamená CROH, lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 11 nebo 12 se sloučeninou obecného vzorce 14 v inertním rozpouštědle jak ukazuje níže uvedené schéma.
φ φ «φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ
347
φ φ φφφφ φφφφ
Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 11 nebo 12 se sloučeninou obecného vzorce 14 lze zmínit následující:
rozpouštědla sulfoxidového typu by dimethylsulfoxide; rozpouštědla amidového typu reprezentovaná například dimethylformamide a dimethylacetamide; rozpouštědla etherového typu reprezentovaná například diethyletherem, dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem a dioxanem; rozpouštědla halogenového typu reprezentovaná například dichlormethanem, chloroformem a dichlorethanem; rozpouštědla nitrilového typu reprezentovaná například acetonitrilem a propionitrilem; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík reprezentovaná například benzenem a toluenem; rozpouštědla uhlovodíkového typu reprezentovaná například hexanem a heptanem; rozpouštědla esterového typu reprezentovaná například ethylacetátem; rozpouštědla alkoholového typu reprezentovaná například methanolem, ethanolem, 1-propanolem, 2-propanolem a ethylenglykolem; a vodu. Kromě toho lze uvedenou reakci provádět za absence rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla etherového typu, rozpouštědla nitrilového typu a rozpouštědla alkoholového typu.
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od -10 °C do 100 °C.
Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí 0,5 až 4,0, výhodně 1,0 až 2,0, pro sloučenina 14/sloučenin 11 nebo 12.
Použité kyselinové katalyzátory zahrnují anorganické kyseliny reprezentované například kyselinu chlorovodíkovou ·· ·Φ ι · · · « ··· • · *
348 ···· ·*·« · »
I » · · » Φ · ·
I Φ ··· » · · ·· ·· *· ·· a kyselinu sírovou, Lewisovy například chloridem hlinitým, komplexem fluoridu boritého a chloristou, chloristanem lithným, ytterbiumtrifluormethansulfonátem.
kyseliny reprezentované chloridem titaničitým, diethyletheru, kyselinou bromidem lithným a
Výhodnými kyselinovými katalyzátory jsou bromid lithný a chloristan lithný.
Sloučeninu obecného vzorce I-c nebo II-c, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R4 znamená atom vodíku, R3 znamená hydroxyskupínu a A znamená skupinu obecného vzorce 15, lze rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 16 nebo 17 se sloučeninou obecného vzorce 18 v inertním rozpouštědle, jak ukazuje níže uvedené schéma.
(I-c) (Π-e)
Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 16 nebo 17 se sloučeninou obecného vzorce 18, lze zmínit následující:
rozpouštědla sulfoxidového typu reprezentovaná například dimethylsulfoxidem; rozpouštědla amidového typu reprezentovaná například dimethylformamidem a dimethylacetamidem; rozpouštědla etherového typu reprezentovaná například
349 ·< *· ti* titi 99 99 » » ti ti « titi ti ti · · • ti ti ti ti · titi ··» ti ti titi «tititititi titi ti ti ti ti · tititititi • tititi ···· titi titi ·« ·» diethyletherem, dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem a dioxanem; rozpouštědla halogenového typu reprezentovaná například dichlormethanem, chloroformem a dichlorethanem; rozpouštědla nitrilového typu reprezentovaná například acetonitrilem a propionitrilem; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík reprezentovaná například benzenem a toluenem; rozpouštědla uhlovodíkového typu reprezentovaná například hexanem a heptanem; rozpouštědla esterového typu reprezentovaná například ethylacetátem; rozpouštědla alkoholového typu reprezentovaná například methanolem, ethanolem, 1-propanolem, 2-propanolem a ethylenglykolem; a vodu. Kromě toho lze uvedenou reakci provádět za absence rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla alkoholového typu.
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od -10 °C do 50 °C.
Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí 0,5 až 4,0, výhodně 0,8 až 2,0, pro sloučenina 18/ sloučenina 16 nebo 17.
Sloučeninu obecného vzorce I-d nebo II-d, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R4 znamená atom vodíku, R3 znamená hydroxyskupinu a A znamená skupinu obecného vzorce 19, kterou lze získat podrobením sloučeniny obecného vzorce 20 nebo 21 redukční reakci v inertním rozpouštědle, jak ukazuje níže uvedené schéma.
350 • · · ·· · · · · · · • · · · ······ ·· • · · · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ··
EtO
TJ* .
o H NO?N
VÚŠf;
s XCH^sV-íCH^-R*
Reduktant
d-d)
H
H (19)
Sloučeninu obecného vzorce I-e nebo ΙΙ-e, kterou je sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R4 znamená atom vodíku, R3 znamená hydroxyskupinu a A znamená skupinu obecného vzorce 22 (X znamená SO2 nebo CO, a Y znamená S nebo 0) , lze rovněž získat podrobením sloučeniny obecného vzorce 23 nebo 24 kruh-uzavírající reakci v inertním rozpouštědle za bazických podmínek, jak ukazuje níže uvedené schéma.
•N (CHíteV-ÍCHdfi-R4
XCHiteV-ÍCH^s-R* y-H
(24)
OH
R1
Báze
R
-OH tú
Rl
(«-«) (ϊ-β)
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, které nejsou zahrnuty ve sloučeninách obecného vzorce I-a až I-e a Il-a až ΙΙ-e, tj. sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde R3 a R4 společně znamenají vazbu, nebo R4 znamená atom vodíku a R3 znamená alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · <
• · • · • · · ·
351 lze připravit způsoby přípravy, které jsou podobné způsobům popsaným v japonských patentech Laid-open č. Sho 52-91866 a Hei 10-87650.
Jak již bylo popsáno výše, vynálezci zjistili, že sloučenina obecného vzorce I nebo II má silný prolongační účinek na refrakční fázi. Prolongační účinek na refrakční fázi je jedním z mechanizmů antiarytmického účinku a je důležitým indikátorem, na základě kterého lze posuzovat účinnost při klinické arytmii. Konvenční anti-arytmická činidla, která mají prolongační účinek na refrakční fázi jako hlavní mechanizmus (jako například d-sotalol patřící do třídy III klasifikace antiarytmických činidel podle Vaughana Williamse), vykazují terapeutické problémy spočívající v indukcí vysoce nebezpečné arytmie vedoucí k náhlé smrti například z torsades de pointes mimo jiné v důsledku prolongace účinku působícího ve ventrikulárním svalu, který koreluje s prolongačním účinkem na refrakční fázi, a tak se stává terapeutickým problémem při arytmii zejména atriálního svalu (například supraventrikulární tachykardie, předsíňový flutter, předsí-ňová fibrilace apod).
Ve snaze řešit tyto problémy provedli vynálezci výzkum zaměřený na nalezení sloučenin, které by měly prodlužující účinek na refrakterní fázi selektivně pro sval srdeční síně a nikoliv pro ventrikulární sval, a zjistili, že sloučenina obecného vzorce I nebo II má prolongační účinek na refrakterní fázi selektivní pro sval srdeční síně bez jakéhokoliv ovlivnění refrakterní fáze a účinku probíhajícího ve ventrikulárním svalu. Rozdíl mezi zjištěním, ke kterému došli vynálezci, a dosavadním stavem techniky spočívá v tom, že skupina sloučenin podle vynálezu poskytuje prolongačního účinku na refrakterní fázi, který • · ♦ · · · ···· · · ··
352 ····· · · · • · · · · • · · · · · je selektivní pro sval srdeční síně, což lze demonstrovat skutečností, že nebyl prokázán žádný účinek ovlivňující dobu trvání této fáze v izolovaném ventrikulárním svalu a nebyl tedy prokázán žádný vliv na QT na elektrokardiogramu anestetikovaného zvířete.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádný indukční účinek na arytmii ve ventrikulárním svalu, a tak mohou přispívat k mnohem bezpečnějšímu použití při léčbě arytmie, zejména svalu srdeční síně v porovnání s dosavadním stavem techniky. Současné technické znalosti jsou prospěšné pro terapeutická nebo preventivní použití těchto sloučenin jako činidel působících proti předsíňové fibrilaci, činidel působících proti předsíňovému fluteru a jako činidel působících proti předsíňové tachykardii v souvislosti s paroxysmální, chronickou, preoperativní, intraoperativní nebo postoperativní předsíňovou arytmii, použití jako prevence při progresi vedoucí k embolu v důsledku arytmie předsíňové povahy, použití jako prevence při progresi vedoucí k ventrikulární arytmii nebo tachykardii z předsíňové arytmie nebo tachykardie, a dále použití v případě odvratitelné život ohrožující prognózy díky preventivnímu účinku na předsíňovou arytmii nebo tachykardii, které vedou k ventrikulární arytmii nebo tachykardii.
Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici nebo veterinární farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II v účinném množství pro tato ošetření.
Jako formy podání sloučeniny podle vynálezu lze zmínit formy pro parenterální podání, jako například injekce (subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intra• · ·♦ • · 4 4 ······ 4 4 4 • 4 4 4 4··«·
4444 4444 ·· ·* ·· ·*
353 peritoneální injekce), masti, čípky, aerosoly apod. a formy pro orálníní podání, jakými jsou například tablety, kapsle, granule, pilulky, sirupy, roztoky, emulze, suspenze apod.
Výše popsaná farmaceutická nebo veterinární farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle vynálezu v množství přibližně 0,01 % až 99,5 %, výhodně přibližně 0,1 % až 30 %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
Kromě sloučeniny podle vynálezu nebo kompozice obsahující sloučeninu do rozsahu vynálezu spadají další farmaceutické nebo veterinární farmaceuticky účinné sloučeniny.
Tyto kompozice mohou dále obsahovat množinu sloučenin podle vynálezu.
Množství sloučeniny podle vynálezu, která má být použita pro klinické podání, se může lišit v závislosti na věku, hmotnosti a sensitivitě pacienta, symptomatickém stavu apod., nicméně se účinné množství při klinickém podání pohybuje zpravidla přibližně od 0,003 g do 1,5 g, výhodně od 0,01 g do 0,6 g, na den pro dospělého.
Nicméně, pokud je to nutné, potom lze použít množství ležící mimo výše zmíněné rozmězí.
Sloučenina podle vynálezu je formulována pro podání konvenčními farmaceutickými prostředky.
Tablety, kapsle, granule a pilulky pro orální podání se připravují za použití excipientů, jakými jsou například sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; pojiv, jakými jsou například hydroxypropylcelulóza, sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, methylcelulóza a polyvinylpyrrolidon; rozvolňovadla, jakými jsou například škrob, • · · ·
354 » · • · · « ··«··· 9 9 99 karboxymethylcelulóza nebo jeho vápenatá sůl, mikrokrystalická celulóza a polyethylenglykol; lubrikanty, jako například mastek, stearát hořečnatý nebo vápenatý, a oxid křemičitý; lubrikačín činidla, jako například laurát sodný a glycerol apod.
Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy a aerosoly se připraví použitím rozpouštědel pro účinné složky, jakými jsou například voda, ethylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol a polyethylenglykol; povrchově aktivní činidla, jakými jsou například sorbitan ester mastných kyselin, polyoxyethylensorbitan ester mastných kyselin, polyoxyethylen ester mastných kyselin, polyoxyethylen ether hydrogenovaného ricinového oleje a lecithin; suspendační činidla, jakými jsou například karboxymethyl sodná sůl, deriváty celulózy, jakými jsou například methylcelulóza apod., a přírodní gumy, jakými jsou například arabská guma, tragant apod.; a konzervační činidla, jakými jsou například estery p-hydroxybenzoové kyseliny, benzalkoniumchlorid, soli kyseliny sorbové apod.
Pro masti, které jsou transdermálně adsorptivními farmaceutiky, lze například použít bílou vazelínu, tekutý parafin, vyšší alkoholy, masti Macrogol, hydrofilní masti, báze typu vodného gelu apod.
Čípky se připravují například za použití kakaových tuků, polyethyleneglykolu, lanolinu, triglyceridu mastných kyselin, kokosového oleje, polysorbátu apod.
• ·
355 • 4 · · · · · · • · · · · ·· * • · · · · · • · «· ···· • · · · · ········ ·· ·*
Příklady provedení vynálezu
Nyní bude vynález podrobně ilustrován pomocí následujících příkladů, které mají čistě ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
[Příklady syntézy]
Kromě toho, Ph, Ph salen manganový komplex (XX) a Cyc, Ph salen manganový komplex (XY) znamená opticky aktivní sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce, které se syntetizovaly metodou podobnou metodě popsané v japonském patentu Laid-open č. Heí 7-285983.
Příklad syntézy 1 (+)-trans-2,2,9-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 3/2 maleát
'0' • ♦
356 • » • ··« • ·
2,2,9-Trimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolin
Do roztoku 6-amino-2,2-dimethylchromenu (10,1 g, 57,7 mmol) v ethanolu (500 ml) se při pokojové teplotě přidaly methylvinylketon (33,0 ml, m-nitrobenzensulfonová (21,1 g, zinečnatý (1,97 g, 14,4 mol) a kyselina chlorid kyseliny
404 mmol),
104 mmol), 35% roztok chlorovodíkové (24 ml, 289 mmol) a výsledná směs se míchala při 110 °C po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce se ethanol oddestiloval, přidala se voda a výsledný roztok se neutralizoval hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 38 %).
Hnědý amorfní produkt
| 1H-NMR(CDC13) δ; 1,51 | (s, | 6H) , | 2,59 (d, J = 0,6 Hz, 3H) , |
| 5,90 (d, J = 9,9 Hz, | 1H) , | 6,59 | (d, J = 9, 9 Hz, 1H) , 7,11 |
| (d, J = 3, 6 Hz, 1H), | 7,25 | (s, | 1H), 7,68 (S, 1H), 8,57 (d, |
| J = 4, 4 Hz, 1H) | |||
| MS (ESI + ) m/z; 226 [M+l] | + |
( + )- trans-2,2,9-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol • · • ·
357 ♦ ···
Do roztoku 2,2,9-trimethyl-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolinu (530 mg, 2,35 mmol) v dimethylsulfoxidu (8 ml) se při pokojové teplotě přidaly N-bromsukcinimid (920 mg, 5,17 mmol) a voda (1,6 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Do vodné fáze se přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se dále extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla se získal surový produkt (±)-trans-3-brom2,2,9-trimethyl - 3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3 -g] chinol in-4-ol. Při teplotě místnosti se přidaly 1,4-dioxan (30 ml) a 1 mol/1 vodný roztok hydroxidu sodného (5.64 ml) a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti 2,5 hodin. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla se získal surový produkt 3,4-epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g]chinolin. Do zbytku se při pokojové teplotě přidaly 1,4-dioxan (3,2 ml), chloristan lithný (250 mg, 2,35 mmol) a 2-fenylethylamin (0,35 ml, 2,82 mmol) a výsledná směs se míchala při 75 °C po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a a potom vodným roztokem • · * • · · · · • · · · • 9 * 9
99 • · · · · · · ·
358 chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým.
Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1) a získal se požadovaný produkt (3-kroky, výtěžek: 26 %).
| 1H-NMR (CDC13) | δ; | 1,26 | (s, 3H) , 1,55 (s, | 3H) , | 2,59 (S, | 3H) , |
| 2,83 (t, J | = 6,8 | Hz, | 2H) , 2,96 až 3,12 | (m, | 3H), 3,60 | (d, |
| J = 10,5 Hz, | 1H) , | , 3,88 (dd, J = 1,1 Hz, | 10,5 | Hz, 1H), | 7,13 | |
| (d, J = 4,2 | Hz, | 1H) | , 7,18 až 7,32 ( | ;m, 6H), 7,98 | (d, | |
| J = 1,1 Hz, | 1H) , | 8, | 60 (d, J = 4,4 Hz, | 1H) | MS (ESI + ) | m/z; |
363[M+l]+
Do roztoku (+)-trans-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-olu (219 mg, 0,60 mmol) v ethylacetátu (3 ml) se po kapkách přidal roztok kyseliny maleinové (77 mg, 0,66 mmol) v ethylacetátu (1 ml), výsledný reakční roztok se ochladil na 0 °C, přidal se hexan (10 ml) a vysrážená pevná látka se odfiltrovala, čímž se získal (±)-trans-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 3/2 maleát (výtěžek: 72 %).
Žluté krystaly
| t.t.: 172 °C až 174 °C (rozklad) | ||||||
| “H-NMR (DMSO-d6) δ: | 1,17 (S, 3H) , | 1,50 | (s, | 3H) , | 2,59 | (s, |
| 3H), 2,94 až 3,37 | (m, 4H), 4,10 | (dd, J | = 6, | 1 Hz | , 9,4 | Hz, |
| 1H), 4,72 (d, J | =9,4 Hz, 1H), | 6,09 | (s, | 3H) , | 6,33 | (d, |
| J = 6, 1 Hz, 1H), | 7,23 až 7,35 (m | , 6H) , | 7,42 | (s, | 1H) , | 8,43 |
(S, 1H) , 8,66 (d,J = 4, 1 Hz, 1H) * ·
999
359
9 9
9 9 9 999999 99 · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 ·9 · · 99 · ·
Příklad syntézy 2 ( + ) -trans-2,2,7,9-Tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 1.
2,2,7,9-Tetramethyl-2/J-pyrano [2,3 -g] chinolin
(Výtěžek: 59%)
Černohnědý olejový produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,49 (s, 6H) , 2,54 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) ,
| 5,86 (d, | J = | 9,9 | Hz, 1H) , | 6,55 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,00 |
| (s, 1 ) , | 7,20 | (s, | 1H), 7,60 | (s, 1H) |
| MS (ESI+) | m/z; | 240 | [M+l]+ |
φ φ φφ φφ • φ φ · φφ » « φ φ
360 φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φφ ( + ) - trans-3-Brom-2,2,7,9-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-ol
(Výtěžek: 82 %) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) ,
2,70 (s, 3H) , 4,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 5,14 (d,
J= 9,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)
MS (ESI+) m/z; 336, 338 [M+1] + ( + ) - trans-2,2,7,9-Tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2íf-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (výtěžek: 17%)
Bílé krystaly
| t.t. ;144 °C až 147 | °C | ||
| 1H-NMR (CDCI3) δ: 1, | 25 (s, 3H) , 1,54 (s, | 3H) , 1,90 (brs, | |
| 1H), 2,55 | (s, 3H) , | 2,65 (s, 3H), 2,81 (t, | J = 6,8 Hz, 2H) , |
| 2,97-3,10 | (m, 2H), | 3,19(brs, 1H) , 3,58 | (d, J = 10,5 Hz, |
| 1H) , 3,85 | (d,J = 10 | ,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H) | , 7,17-7, 31 (m, |
6H), 7,91 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 377 [M+l] +
MS(ESI') m/z; 421[M+45]+ (HCOOHadukt)
Příklad syntézy 3 ( + ) -trans-2,2,8,9-Tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4di hydro-2 Jí-py ráno [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát • 0 * 000 • * · 0 0····· 00 0 • 0 00 00000
0000 0000 00 ·· 00 ··
361
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 1.
2,2,8,9-Tetramethyl-2H-pyrano [2,3 -g] chinolin
(Výtěžek: 50%) 1H~NMR(CDCl3) δ: 1,50 (s, 6H) , 2,50 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 5,87 (d, J = 9,9 Hz, IH), 6,57 (d,J = 9,9 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 7,63 (s, IH), 8,48 (s, IH)
MS(ESI + ) m/z; 240 [M+l] + (±)- trans-3-Brom-2,2,7,9-tetramethyl-3,4-dihydro-2tf-pyrano[2,3-g]chinolin-4-ol
(Výtěžek: 65 %) 1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H), l,80(brs, IH), 2,46 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,28 (d, J = 9,6 Hz, IH), 5,15 (d, J= 9,6 Hz, IH) , 7,25 (s, IH) , 8,42 (s, IH) , 8,57 (s, IH)
MS(ESI + ) m/z; 336, 338 [M+l] + « · • ·♦« • · • · • · · · · • · · * »······· *·
362 ( + ) -trans-2,2,8,9-Tetramethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát (Výtěžek: 4 %) Bílé krystaly
t.t. : 199 °C až 203 °C 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) ,
3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,89-3, 40 (m, 4H) , 4,07 (dd,J 9,4 Hz, 1H) , 4,66 (d,J= 9,4 Hz, 1H) , 6,05 (s, (d,ď = 5,5 Hz, 1H), 7,22-7, 35 (m, 5H), 7,43 (s,
2,41 (s, = 5,5 Hz, 2H) , 6,28
1H), 8,36
| (s, 1H), | 8,59 | (s, | 1H) |
| MS (ESI+) | m/z; | 377 | [M+l]+ |
| MS (ESI) | m/z; | 421 | [M+45]+ (HCOOH adukt) |
Příklad syntézy 4 (+)-trans-2,2, 7-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 3/2 maleát
2,2,7-Trimethyl-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin
Ό
4» *· ·· 44 99
9 9 9 9 9 9 9 ··· • 4 «444 44 999
9 99 999999 44 4 • · 44 4 4 4 4 ·
4444 4444 44 44 44 ··
363
Do 6-amino-2,2-dimethylchromenu (1,00 g, 5,71 mmol) se při pokojové teplotě přidaly 35% roztok kyseliny chlorovodíkové (1,43 ml, 17,1 mmol), p-chloranil (1,40 g,
5,71 mmol) a n-butanol (1,3 ml) a teplota se zvýšila na 120 °C. Přidal se roztok krotylaldehydu (0,567 ml, 6,84 mmol) v n-butanolu (0,52 ml) a výsledná směs se míchala při 120 °C 20 minut. Přidal se roztok chloridu zinečnatého (0,777 g, 5,71 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a výsledná směs se míchala při 120 °C 20 minut. Po ukončení reakce se přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem a vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografii (hexan/ ethylacetát = 2/1) a rekrystalizoval z ethylacetátu, čímž
| se získal finální produkt (výtěžek: 22 %). | ||||
| Šedá pevná látka | ||||
| 1H-NMR(CDC13) δ; 1,48 | (s, 6H), 2, | 67 (s, | 3H), 5,87 | (d, |
| J = 9,9 Hz, 1H) , 6,55 | (d, J = 9,9 | Hz, 1H) | , 7,05 (S, | 1H) , |
| 7,16 (d, J = 8,5 Hz, | 1H) , 7,64 | (s, | 1H), 7,86 | (d, |
J = 8,5 Hz, 1H) MS (ESI + ) m/z; 226 [M+l] + MS (ESI') m/z; 225 [M] + (±)-trans-3-Brom-2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-ol
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 1.
9« • · · · · ·
364 •9 9 99999 99 9
9 9 9 9 9 9
99 99 ·♦ (Výtěžek: 24 %) ( + )-trans-2,2,7-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 3/2 maleát (Výtěžek: 12 %)
Bílé krystaly
| XH-NMR (DMSO-dg) δ; 1,15 | (s | , 3H) , | 1, 48 | (s, 3H) , 2,63 | (s, |
| 3H) , 2,70 až 3,38 (m, | 4H) | , 4,09 | (dd, | J = 5,8 Hz, 9,4 | Hz, |
| 1H), 4,68 (d, J = 9,4 | Hz, | . 1H) , | 6,08 | (s, 3H), 6,29 | (d, |
| J = 5,8 Hz, 1H), 7,22 | až | 7,35 (m | , 6H) , | 7,40 (s, 1H), | 8,10 |
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 363 [M+l] +
MS(ESI) m/z; 407 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 5 (+)-trans-2,2,8-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 2 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 4.
2,2,8-Trimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolin
(Výtěžek: 17 %) • ·«
365 rfrfrf · rf rfrfrf » · • · rfrf · · rf · rf rfrfrfrf rfrfrfrf rfrf rfrf rfrf rfrf
| XH-NMR (CDC13) | δ : | 1,48 | (s, | 6H) , | 2,45 | (s, 3H), 5,87 | (d, |
| J = 9,9 Hz, | IH) , | 6,56 | (d, | J = 9 | ,9 Hz, | IH) , 7,00 (S, | IH) , |
| 7,64 (s, IH) | , 7,70 (s, | IH) , | 8,54 | (d, J | = 8,5 Hz, IH) |
MS (ESI + ) m/z; 226 [M+l]+ ( + ) - trans-3-Brom-2,2,8-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-ol
(Výtěžek: 54 %)
MS (ESI + ) m/z; 322, 324 [M+l]+ (±)-trans-2,2,8-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 2 maleát (Výtěžek: 20 %)
Bílé krystaly ^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,45 (s,
3H) , 2,97-3, 39 (m, 4H) , 4,09 (dd, J = 6,1 Hz, 9,4 Hz, IH) ,
4,71 (d, J = 9,1 Hz, IH) , 6,15 (s, 4H) , 6,32 (d, J= 6,3 Hz, IH), 7,19-7, 36 (m, 5H), 7,97 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,67 (s, IH)
Příklad syntézy 6 ( + )-trans-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3g]chinolin-3-ol 1 maleát φφ Φν • · φ φ • φ φ φ φ φ »φφ« φφφφ φ φ φ φ · ··» φ · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
366
φφ φ φ φ «
Do roztoku 2,2,9-trimethyl-2íf-pyrano [2,3-g] chinolinu (1,56 g, 6,92 mmol) v chloroformu (15,6 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidal roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (2,61 g, 15,2 mmol) v chloroformu (6,4 ml) methanolu (1,6 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Po ukončení reakce se reakční roztok extrahoval vodným roztokem thiosulfátu sodného a výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a potom vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se do zbytku přidal při teplotě místnosti chloroform (33 ml), p-toluensulfonylchlorid (1,32 g, 6,92 mmol) a uhličitan draselný (0,954 g, 6,92 mmol) a výsledná směs se míchala při 70 °C 3 hodiny. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidala voda a roztok se extrahoval chloroformem. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 67 %).
Bledě žlutá pevná látka
Β · · « • «
367 β · · • · ···· ···· ·· » · » 9 ··· ·« *· * · • ···
Β> · · ♦ · * • Β ·* 1H-NMR(CDC13) δ: 1,42 (s, 6Η) , 2,48 (d, J= 0,8 Hz, 3Η) , 5,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 9, 9 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,50 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 260 [M+l]+ (±)-trans-3-Brom-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-ol
Potom se cílová sloučenina syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 1.
(Výtěžek: 44%)
MS (ESI + ) m/z; 356, 358 [M+l] + ( + )- trans-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íf-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát (Výtěžek: 58 %)
Bílé krystaly
t.t.: 221 °C až 226 °C (rozklad) 1H - NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H), 2,93-3, 32 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,65 (d,J = 9,4 Hz,
1H), 6,05 (S, 2H), 6,28 (brs, 1H), 7,22-7, 34 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 8,32 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 397 [M+l]+
MS (ESI') m/z; 441 [M+4 5]+ (HCOOH adukt)
.. Μ » · · » · · · · • · · • · · ·· ·· • · · ··
368
Příklad syntézy 7 (±)-trans-3-Hydroxy-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitrii 1 maleát
2,2,9-Trimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitrii
Do roztoku 2,2,9-trimethyl-2íf-pyrano [2,3-g] chinolinu (4,36 g, 19,3 mmol) v chloroformu (43,6 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidal roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (7,35 g, 42,6 mmol) v chloroformu (17,4 ml) methanolu (4,36 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se reakční roztok extrahoval vodným roztokem thiosulfátu sodného a výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a potom vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se do zbytku přidal při teplotě místnosti acetonitril (19,3 ml), trimethylsilylkyanid (7,27 ml, 57,9 mmol) a triethylamin (5,38 ml, 38,6 mmol) a výsledný roztok se míchal při 70 °C 3,5 hodiny. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahoval chloroformem a vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou ·· ·· • · * • · ··· • · • · • ·
369
chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 55 %) .
Bledě žlutá pevná látka
| 1H-NMR(CDC13) | δ : | 1,52 | (s, | 6H) , | 2,62 | (d, J = 0,6 Hz, 3H) , |
| 5,97 (d, J = | 9,9 | Hz, | 1H) , | 6,58 | (d, | J = 9,9 Hz, 1H) , 7,23 |
| (s, 1H), 7,40 | (s, | 1H) , | 7,71 | (s, | 1H) | |
| MS (ESI + ) m/z; | 251 | [M+l] | + |
( + ) - trans-3-Brom-4-hydroxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril
Potom se cílová sloučenina syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 1.
(Výtěžek: 36 %)
MS (ESI + ) m/z; 349 [M+l] + (±)- trans-3-Hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril 1 maleát
Bílé krystaly
t.t.: 218 °C až 220 °C (rozklad)
-NMR (DMSO-dg) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 2,65 (s,
3H), 2,96 až 3,33 (m, 4H), 4,04 až 4,06 (m, 1H), 4,64 (brs,
1H), 6,05 (s, 2H), 6,29 (brs, 1H), 7,25-7, 31 (m, 5H), 7,50 (s, 1H) , 7,85(S, 1H) , 8,49 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 388 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 432 [M+45]+ (HCOOH adukt) • · • · • · • · ···· ····
370
Příklad syntézy 8 (±)-trans-3,3-Dimethyl-l-[(2-fenylethyl)amino] -2,3-dihydro-lH-pyrano [3,2 -f ] chinolin-2 -ol
6-[(1,1-dimethyl-2-propynyl)oxy]chinolin
Roztok 2-methyl-3-butyn-2-olu (2,45 ml, 25,1 mmol) a 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-7-undecenu (4,25 ml, 28,4 mmol) v acetonitrilu (15,5 ml) se míchal při 10 °C 30 minut a po kapkách se přidal anhydrid kyseliny trifluoroctové (3,55 ml, 25,1 mmol). Výsledná směs se po kapkách přidala do smíšeného roztoku 6-hydroxychinolinu (2,43 g,
16,7 mmol), cloridu měďného (8,3 mg, 0,0835 mmol), acetonitrilu (15,5 ml) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu (4,25 ml, 28,4 mmol) při 0 °C, a míchala při 0 °C 3 hodiny. Výsledný roztok se okyselil 1 mol/1 HCl a extrahoval ethylacetátem a výsledná vodná fáze se neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahovala ethylacetátem a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = l/l až 1/3) a získal se požadovaný produkt.
Bledě žlutá pevná látka t .t.: 65 °C až 67 °C <··
I · · · ···<
371
Y-NMR (CDC13) δ: 1,86 (s, 6H) , 2,70 (s, 1H) , 7,69 až 7,71 (2H) , 7,80 (s, 1H) , 8,33 (d, J= 8, 3 Hz, 1H) , 8,45 (d,
J= 8,3 Hz, 1H) , 9,01 (brs, 1H)
MS(GC) m/z; 211 [M] +
3,3-Dimethyl-3H-pyrano[3,2-f]chinolin
Roztok 6- [ (1,1-dimethyl-2-propynyl)oxy]chinolinu (16,7 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu (10 ml) se míchal při 180 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo a zbytek se rekrystalizoval z hexanu-ethylacetátu, čímž se získala finální sloučenina (2-kroky, kvant.).
Zelené krystaly
t.t.: 104 °C až 107 °C
Y-NMR (CDC13) δ: 1,54 (s, 6H) , 5,89 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 6,93 (d, J= 10,2Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) , 7,73 (brs, 1H) , 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 9,03 (brs, 1H)
MS (GC) m/z; 211 [M] + ( + )-trans-3,3-dimethyl-1-[(2-fenylethyl)amino] -2,3-dihydrolH-pyrano[3,2-f]chinolin-2-ol
Potom se cílová sloučenina syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 1. t.t.: 180 °C až 182 °C XH-NMR (CDC13) δ: 1,32 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,63 (brs, 1H) , 2,43 (brs, 1H) , 2,69 aý 2,84 (m, 3H) , 2,92 až 2,97 (m, • ···
372
1H) , 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 4,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,10 až 7,29 (m, 6H) , 7,86 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 1,7 Hz, 4,1 Hz, 1H)
MS(ESI + )m/z; 349 [M+l]+
MS (ESI’) m/z; 393 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 9 (+)-trans-8-Chlor-3,3-dimethyl-l-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2-f]chinolin-2-ol
Za použití 3,3-dimethyl-3H-pyrano[3,2-f]chinolinu se syntetizovala finální sloučenina způsobem podobným způsobu z příkladu syntézy 6.
8-Chlor-3,3-dimethyl-3H-pyrano[3,2-f]chinolin
(Výtěžek: 82 %)
Červenohnědý olejový produkt
| 1H-NMR (CDC13) δ: 1,49 | (s, | 6H) , | 5,77 | (d, J = 9,9 Hz, | 1H) , |
| 6,87 (d, J = 9,9 Hz, | 1H) , | 7,27 | (d, J | = 9, 1 Hz, 1H) , | 7,34 |
| (d, J = 8,8 Hz, 1H) , | 7,80 | (d, J = 9, | 1 Hz, 1H) , 8, 19 | (d, |
J = 8,8 Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 246 [M+l] + • · ♦ · • · ·· ···· ····
373 (+)-trans-2-Brom-8-chlor-3,3-dimethyl-2, 3-dihydro-lH-pyrano[3,2-f]chinolin-l-ol
Cl
Br (Výtěžek: 45 %) ( + )- trans-8-Chlor-3,3-dimethyl-l-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrano[3,2-f]chinolin-2-ol (Výtěžek: 60 %)
Bílé krystaly
t.t.: 141 °C až 143 °C ^-NMRÍCDCla) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,64 (brs,
2H) , 2,65 až 2,78 (m, 3H), 2,86 až 2,96 (m, 1H) , 3,84 (d,
J = 6, 1 Hz, 1H) , 4,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,08 až 7,30 (m, 7H), 7,98 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H) MS (ESI + ) m/z; 383 [M+1] +
MS (ESI’) m/z; 427 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 10
()- trans-2-Hydroxy-3,3-dimethyl-1-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2-f]chinolin-8-karbonitril
NC
Ph
Ό- ♦ ♦ • ··· • · <
• · *
« · » · · · ····
374
Při použití 3,3-dimethyl-3H-pyrano[3,2-f]chinolinu se syntetizovala finální sloučenina způsobem podobným způsobu z Příklad syntézy 7.
3,3-Dimethyl-3H-pyrano[3,2-f]chinolin-8-karbonitril
(Výtěžek: kvant.) Žlutá pevná látka
| 1H-NMR(CDC13) δ: 1, | 52 (s, 6H) , | 5,80 (d, | J = 9,9 Hz, 1H), | 6, |
| 89 (d, J = 10,2Hz, | 1H), 7,37 | (d, J = 9, | 4 Hz, 1H), 7,65 | (d, |
| J = 8, 8 Hz, 1H), | 7,95 (d, | J = 9, 4 | Hz, 1H), 8,64 | (d, |
J = 8,8 Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 237 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 235 [M-l] + (±)- trans-2-Brom-1-hydroxy-3,3-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrano[3,2-f]chinolin-8-karbonitril
(Výtěžek: 49%)
| 1H-NMR(CDC13) δ: 1,50 | (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , | 2,72 | (d, | ||
| J = 4,1 | Hz, | 1H), 4,35 | (d, J = 7,2Hz, 1H), | 5,43 | (dd, |
| J = 3,9 | Hz, | 7,2Hz, 1H), | 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H) | , 7,70 | (d, |
| J = 8,8 | Hz, | 1H), 8,03 | (d, J = 9,4 Hz, 1H) , | 8,72 | (d, |
| J = 8,5 | Hz, | 1H) |
MS (ESI + ) m/z; 333, 335[M+1] + • ·
375
MS(ESI) m/z; 379 [M+45]+ (HCOOH adukt) (±) - trans-2-Hydroxy-3,3-dimethyl-l-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-lH-pyrano [3,2 - f ] chinolin-8-karbonitrii (Výtěžek: 72 %)
Bílé krystaly
t.t.: 93 °C až 96 °C
| ^•H-NMR (CDC13) δ: 1,30 (s, 3H) , 1,46 | (s, | 3H) , | 1,60 (brs, |
| 3H), 2,13(brs, 1H) , 2,66 až 2,79 (m, | 3H) , | 2,88 | až 2,98 (m, |
| 1H) , 3,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,08 | (d, | J = 6 | ,1 Hz, 1H) , |
| 7,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= | = 7,4 | Hz, 1H), 7,23 až | |
| 7,27 (m, 3H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H) | , 7, | 41 (d, | J = 8,8Hz, |
1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H) MS(ESI + ) m/z; 374 [M+l]+
MS (ESI) m/z; 418 [M+45]+ (HCOOH adukt) • · « ··« >··· ···· ·· ·· ' · · ;
> · ·
376
Příklad syntézy 11 ( + ) -trans-2-Hydroxy-3,3-dimethyl-1-[(2-fenylethyl)amino]2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2-f]chinolin-8-karboxamid
Do roztoku( + )- trans-2-hydroxy-3,3-dimethyl-l-[(2-fenylethyl )amino]-2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2-f]chinolin-8karbonitrilu (400 mg, 1,07 mmol) v t-butanolu (40 ml) se při pokojové teplotě přidal hydroxid draselný (800 mg, 14,3 mmol) a výsledná směs se míchala při 90 °C 2 hodiny. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok chloridu sodného a roztok se extrahoval ethylacetátem a výsledná organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1) a rekrystalizoval z hexanu-ethylacetátu, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 54 %). Bílé krystaly
| t.t. | : 197 °C až 199 °C |
| 1H-NMR(CDC13) δ: 1,32 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,71 (brs, | |
| 2H) , | 2,29 (brs, 1H), 2,69 až 2,76 (m, 3H), 2,89 až 2,97 (m, |
| 1H) , | 3,86 (brs, 1H) , 4,13 (d, J= 5,8 Hz, 1H) , 5,62 (brs, |
| 1H) , | 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , |
| 7,20 | až 7,28 (m, 4H), 7,89 (d, J= 9, 4 Hz, 1H), 7,98 (brs, |
| 1H) , | 8,07 (d, ď = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8.8 Hz, 1H) |
| MS(ESI + ) m/z; 392 [M+l] + |
MS (ESI') m/z; 436 [M+45]+ (HCOOH adukt)
I ·· • ··· • · I
377
Příklad syntézy 12 (32?*4S*) -2,2,7,9-Tetramethyl -4 - [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 1 maleát
(3R* , 4R*) -3,4-epoxy-2,2,7,9-tetramethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinolin
Do roztoku 2,2,7,9-tetramethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolinu (4,64 g, 19,4 mmol) v ethylacetátu (70 ml) se při pokojové teplotě přidaly N-methylimidazol (0,303 ml, 3,88 mmol) a Ph,Ph salen manganový komplex (XX) (201 mg, 0,194 mmol) a po kapkách se přidal vodný roztok chloristanu sodného (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) a výsledná směs se míchala 1 hodinu. Dále se ve vodné lázni přidal vodný roztok chloristanu sodného (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) a výsledná směs se míchala ve vodné lázni 1 hodinu. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok thiosulfátu sodného, výsledná směs se přefiltrovala přes celíte a extrahovala. Organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =1/3) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 68%) .
♦ ··* • ·
378 > 99,9% ee; CHIRALPAKAD-RH 20 mM fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitrile = 60/40, Retenční čas: 5,7 min.
1H-NMR (CDC13) 5: 1,30 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) ,
2,66 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,14 (d, ď=4, 4 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,04 (s, 1H)
MS(ESI + ) m/z; 256 [M+l]+ (3R*4S*)-2,2,7,9-tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 1 maleát
Do roztoku (3R*,4R*)-3,4-epoxy-2,2,7,9-tetramethyl3.4- dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolinu (0,80 g, 3,14 mmol) v
1.4- dioxanu (1,6 ml) se při pokojové teplotě přidaly chloristan lithný (334 mg, 3,14 mmol) a 2-fenylethylamin (0,473 ml, 3,77 mmol) a výsledná směs se míchala při 70 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahoval ethylacetátem, výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (ethylacetát). Po oddestilování rozpouštědla se přidal ethylacetát (2 ml) a po kapkách roztok kyseliny maleinové (376 mg, 3,23 mmol) v ethylacetátu (8 ml) . Výsledná vysrážená pevná látka se filtrovala, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 86 %) .
Bílé krystaly
t.t.: 215 °C až 219 °C (rozklad) XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (s, 3H),1, 49 (s, 3H) , 2,55 (s,
3H), 2,58 (s, 3H), 2,93 až 3,39 (m, 4H), 4,07 (dd,
J = 6,4 Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,05 (s, • · ·* , » · « • ·· ♦ »··♦ ····
379
| 2H) , 6,27 (d, | J = | 5,8 Hz, 1H) , | 7,24 | až 7,26 | (m, |
| (S, 1H), 7,33 | (s, | 1H), 7,36 (s, | 1H) , | 8,31 (s, | 1H) |
| MS (ESI + ) m/z; | 377 | [M+l]+ | |||
| MS (ESI') m/z; | 421 | [M+45]+ (HCOOH | adukt) |
Příklad syntézy 13 (3R*, 4S*)-2,2,7-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 1 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 12.
(3R*,4R*)-3,4-epoxy-2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano(2,3-g]chinolin
| r Ύ | JO | |
| Mí | ||
| 99,3% ee; | CHIRALPAKAD-RH 20 | mM fosfátový pufr (pH 8,0)/ |
| acetonitril | = 60/40, Retenční | čas: 6,2 min. |
1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 4, 4 Hz, 1H) , 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 8,05 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 242 [M+l] +
380 (3R*, 4S*)-2,2,7-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 1 maleát Bílé krystaly
t.t.: 214 °C až 217 °C (rozklad) 1H-NMR(DMSO-dg) δ 1,15 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) ,
2,93-3, 14 (m, 4H) , 4,03-4, 07 (m, 1H) , 4,61 (brs, 1H) , 6,04 (S, 2H) , 6,23 (brs, 1H) , 7,23-7, 39 (m, 7H) , 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 363 [M+1] +
MS(ESI') m/z; 407 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 14 (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril 1 maleát
Tato sloučenina se příkladu syntézy 12.
syntetizovala způsobem popsaným v (3R*,4R*)-3,4-epoxy-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril
(Výtěžek: 33 %) • ·
9· 99·· »· • ·
9 · · • 9 999
9 · · * a · · *
381
99,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/methanol/O,01 M vodný roztok chloridu sodného =1/3/3, Retenční čas: 18,6 min. 1H-NMR(CDC13) 5: 1,33 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 3,64 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,17 (d, J = 4, 4 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,18 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 267 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 265 [M-l]+ (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril 1 maleát (Výtěžek: 23 %)
Bledě hnědé krystaly XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,66 (s,
3H) , 2,98 až 3,33 (m, 4H) , 4,09 (m, 1H) , 4,71 (brs, 1H) ,
6,09 (s, 2H) , 6,33 (brs, 1H) , 7,23 až 7,34 (m, 5H) , 7,51
| (s, 1H), | 7,86 | (s, | 1H), 8,51 (s, | 1H) |
| MS (ESI + ) | m/z; | 388 | [M+l] + | |
| MS (ESI') | m/z; | 432 | [M+45]+ (HCOOH | adukt |
Příklad syntézy 15 (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karboxamid
O‘
382
Tato sloučenina se syntetizovala z (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Hpyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitrilu způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 11 (výtěžek: 9 %) .
Bílé krystaly
t.t.: 168 °C až 169 °C
| XH-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,57 (s, | 3H) , | 1,83 | (brs, |
| 3H), 2,65 (s, 2H), 2,90 až 3,16 (m, | 4H) , | 3,66 | (d, |
| J = 10,2 Hz, IH) , 3,95 (d, J = 10,5 Hz, | IH) , | 5,61 | (brs, |
| IH) , 7,24 až 7,36 (m, 5H) , 7,85 (s, IH) , | 8,00 | (brs, | IH) , |
8,04 (s, IH)
MS(ESI + ) m/z; 406 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 450 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 16 (3R*,4S*)-{3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-ylJethanon 1 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 12.
(3R*,4S*)-{3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-yl}ethanon ·· ·*.
» · · **· • · · • · · ··· • · > · ··« > · · *
I « » · ··. ··
383
Do roztoku (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[ (2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoline-7-karbonitrilu (120 mg, 0,309 mmol) v benzenu (1,6 ml)diethyletheru (1,4 ml) se po kapkách přidal při 0 až 5 °C 3,0 M roztok methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (0.30 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny. Po kapkách se přidal při 0 až 5 °C roztok 3,0 M methylmagnesiumbormidu v diethyletheru (0.50 ml), a výsledná směs se míchala dalších 30 minut. Po ukončení reakce se přidaů vodný roztok chloridu amonného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 25 %) .
| XH-NMR(C | DC13) δ: | 1,19 | (s, | 3H), 1,49 (s, | 3H), 2,53 (d, |
| J = 0,8 | Hz, 3H), | 2,76 | (s, | 3H) , 2,77 až 3, | 06 (m,5H), 3,55 |
| (d, J = | 10,5 Hz, | 1H) , | 3,81 | (dd, J = 1,4 Hz | , 10,5 Hz, 1H), |
| 7,15 až | 7,29 (m, | 6H) , | 7,78 | (s, 1H) , 7,85 | (d, J = 1,4 Hz, |
| 1H) | |||||
| MS (ESI+) | m/ z; 405 | [M+l] | + |
(3R*téS*}-{3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoline-7-ylJethanon 1 maleát
Do roztoku (3R*,4S*)-(3-hydroxy-2,2,9-trímethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoline-7-yl)ethanonu (31,3 mg, 0,077 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se po kapkách přidal roztok kyseliny maleinové (10,0 mg, • ο
384
0,086 mmol) v ethylacetátu (2 ml), a vysrážená pevná látka se filtrovala, čímž se získal finální produkt (yield: 80 %) .
Bílé krystaly
t.t.: 230 °C až 234 °C (rozklad) XH-NMR (DMSO-dg) δ: 1,18 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 2,74 (S, 3H), 2,98 až 3,34 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 4,66 (brs, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,29 (brs, 1H) , 7,25 až 7,36 (m,
5H), 7,48 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H)
Příklad syntézy 17 (1S1*, 2R*) -3,3-dimethyl-1- [ (2-fenylethyl) amino] -2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2-f]chinolin- 2-ol
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem syntézy z příkladu 12.
(Výtěžek: 2-kroky, 4 %)
Bílé krystaly
| t .t. : 170 °C | až 171 | °C | |||
| 1H-NMR (CDC13) | δ: 1, | 31 (s, 3H) , 1,45 | (s, | 3H), 1,61 | (brs, |
| 6H), 2,71 až | 2,84 | (m, 3H), 2,91 až 2 | ,97 | (m, 1H) , 3,83 (d, | |
| J = 5,5 Hz, | 1H) , | 4,11 (d, ď = 5,5 | Hz, | 1H), 7,12 | (d, |
| J = 7,98 Hz, | 1H) , | 7,18 až 7,25 | (m, | 5H) , 7,90 | (d, |
| J = 9,1 Hz, | 1H) , | 8,15 (d, J = 8,5 | Hz, | 1H), 8,73 | (dd, |
J = 1,4 Hz, 4,1 Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z;
349 [M+l] + MS (ESI') m/z; 393 [M+45] + (HCOOH adukt) • · »· ····
385
Epoxyforma, 97,1 % ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/methanol/ 0,01 M vodný roztok chloridu sodného = 1/3/3, Retenční čas: 7,0 min.
Příklad syntézy 18 (3R* , 4S*)-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino] -3,4-di hydro-2 Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
(2,2,9-trimethyl-2 Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-7-yl) methylacetát
Do roztoku 2,2,7,9-tetramethyl-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolinu (3,0 g, 12,5 mmol) v chloroformu (30,0 ml) se po kapkách přidal Při teplotě místnosti roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (4,76 g, 27,6 mmol) v chloroformu (12 ml)-methanolu (3 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok thiosulfátu sodného a roztok se extrahoval. Výsledná organická fáze se propláchla hydrogenuhličitanem sodným a potom vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po
• · • · • ·
386 oddestilování rozpouštědla se do zbytku přidal anhydrid kyseliny octové (12 ml) a výsledná směs se míchala při 150 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se anhydrid kyseliny octové oddestiloval, zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahoval chloroformem a výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 64 %).
Černý olejový produkt 1H-NMR(CDCl3) δ: 1,50 (s, 6H) , 2,17 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 5,90 (d, J= 9,91 Hz, 1H) , 6,57 (d,
J = 9,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,70 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 298 [M+l]+ (3R*,4R*) - (3,4-epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íf-pyrano[2,3-g] chinolin-7-yl) methyacetát
AcO > 99,9 % ee; CHIRALPAKAD-RH 20 mM fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril = 60/40, Retenční čas: 5,4 min.
MS (ESI + ) m/z; 314 [M+l] + (3R*, 4S*)-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol • φ • «
387
Do roztoku(3R*,4R*)-(3, 4-epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-7-yl) -methylacetátu (403 mg, 1,29 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se při pokojové teplotě přidaly chloristan lithný (137 mg, 1,29 mmol) a 2-fenylethylamin (0,195 ml, 1,55 mmol) a výsledná směs se míchala při 70 °C 1,5 hodiny. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a a potom vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = l/l) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 32 %).
hí-NMR (CDC13) δ: 1,24 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) ,
| 2,87 až | 3,08 | (m, | 5H) , 3,63 (d, | J = 10,2 | Hz, 1H) , 3,81 (d, |
| J = 10,5 | Hz, | 1H) , | 4,82 (S, 2H), | 7,02 (s, | 1H) , 7,23 až 7,36 |
| (m, 6H), | 7,75 | (s, | 1H) | ||
| MS (ESI + ) | m/z; | 393 | [M+l] + | ||
| MS (ESI') | m/z; | 437 | [M+45]+ (HCOOH | adukt) |
(3R*,4S*) -7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
Do roztoku (3R*,4S*)-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinolin-3-olu (157 mg, 0,407 mmol) v ethylacetátu (4 ml), se • · • ♦ · • * · · · • ·
• · • · «··· ····
388 po kapkách přidal roztok kyseliny maleinové (52 mg, 0,448 mmol) v ethylacetátu (2 ml) a vysrážená pevná látka se filtrovala, čímž se získala finální sloučenina (výtěžek: 80 %) .
Bledě žluté krystaly
t.t.: 216 °C až 221 °C
Y-NMR (DMSO-ds) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,98 až 3,40 (m, 4H) , 4,06 až 4,11 (m, 1H) , 3,81 (d, J = 10, 5 Hz, 1H), 4,66 až 4,69 (3H), 5,50 (brs, 1H), 6,06 (s, 2H) , 6,30 (brs, 1H) , 7,23 až 7,35 (m, 5H) , 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
Příklad syntézy 19 (3Κ*,45*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 12.
(3R*, 4R*) -7-chlor-3,4-epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2Jí-pyrano[2,3-g]chinolin
(Výtěžek: 78 %)
97,1 % ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/methanol/0,01 M vodný roztok chloridu sodného = 1/3/3, Retenční čas: 18,9 min.
• · • 9 • ··· • · <
389
Žlutý amorfní produkt 1H-NMR(CDCl3) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,59 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,02 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 276 [M+l] + (3R*, 4S*)-7-chlor-2,2,9-trímethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 1 maleát (2-kroky, výtěžek: 34% )
Příklady syntézy 20 až 49
Příklady syntézy 20 až 49 se prováděly způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 19.
Sloučenina č.
Příklad syntézy 20
Příklad syntézy 21
HN
Příklad syntézy 22
HN
Příklad syntézy 23 • ··· φφφφ
390
Příklad syntézy 24
Příklad syntézy 25
Příklad syntézy 26
Příklad syntézy 27
Příklad syntézy 28
Příklad syntézy 29
Příklad syntézy 30 φφ ·· » φ · • φφφφ φ · · 4 • φ · φφ
HN
Příklad syntézy 31 ···· ···· ·· · • ·
391
H(4
Příklad syntézy 32
HN'
-N
Příklad syntézy 33
HN
Příklad syntézy 34
-COOH
COOH
Příklad syntézy 35
Příklad syntézy 36
HN
Příklad syntézy 37
NHN'
Příklad syntézy 38
Příklad syntézy 39
HN
Příklad syntézy 40 • · ·· ·· » * » • 4 ··· • · · !
·· ··
392
Sloučenina č
Opticky aktivní h«r
Příklad syntézy 41
Příklad syntézy 42
Příklad syntézy 43
HN^
Příklad syntézy 44
Příklad syntézy 45
Příklad syntézy 46
HN
Příklad syntézy 47
HN
Příklad syntézy 48
Příklad syntézy 49 ·· ·« » · * » * ·♦· • · · !
·· ·.
► · · ϊ • · · · • · ··· • · · • · · ·
393
Příklad syntézy 20 (3R*,4S*)-4-(benzylamino)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 81 %)
Bezbarvý amorfní produkt
| 1H-NMR (CDC13) | δ: 1,28 (s, 3H), | 1,58 (s, 3H) , 1,60 (brs, | 1H) , |
| 2,60 (s, 3H), | 3,12 (s, 1H), 3, | 72 (d, J = 10,3 Hz, 1H), | 3,91 |
| (d, J = 10,3 | Hz, 1H), 3,85 až | 4,00 (m, 2H) , 7,17 (s, | 1H) , |
| 7,30 až 7,40 | (m, 6H), 8,08 (s, | 1H) . |
MS (ESI+) m/z; 383 [M+l]+
MS (ESI') m/z; 427 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 21 (3R* ,4S*)-4-{[ ( (1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 92 %)
Bledě žlutý amorfní produkt 1H-NMR(CDCl3) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) ,
3,70 (d, ď= 10,3 Hz, 1H) , 3,82 (ABq, J = 12,8 Hz, 2H) , 3,97 (dd, J= 10,3, 1,2 Hz, 1H) , 5,96 (s, 2H) , 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 427 [M+l]+
Příklad syntézy 22 (3R* 4S*) -7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(3-fenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 72 %)
Bezbarvý amorfní produkt * «
394 fyí-NMRÍCDCls) δ: 1,2 (s, 3H) , 1,57 (s, 3Η) , 1,80 až 1,95 (πι, 2Η) , 2,59 (s, 3Η) , 2,65 až 2,85 (m, 5Η) , 3,24 (s, 1Η) ,
3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,10 až 7,20 (m, 3H) , 7,25 až 7,35 (m, 3H), 7,94 (s, 1H) ,
MS(ESI + ) m/z; 411 [M+l]+
MS (ESI') m/z; 455 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 23 (3R*,4S*)-7-chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 96 %)
Bezbarvý amorfní produkt
| 1H-NMR(CDC13) δ: 1,25 | (s, | 3H) , | 1,55 (s, | 3H) , 1,57 (brs, |
| 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,80 (t | , J = | 6,9 Hz, | 2H), 2,90 až 3,10 | |
| (m, 3H) , 3,58 (d, J = | 10,4 | Hz, | 1H), 3,86 | (d, J = 10,4 Hz, |
| 1H) , 6,95 až 7,05 (m, | 2H) , | 7,15 | až 7,20 | (m, 3H) , 7,26 (s, |
| 1H), 7,89 (s, 1H), | ||||
| MS (ESI + ) m/z; 415 [M+l] | + |
Příklad syntézy 24 (3R*,4S*)-7-chlor-4-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 79 %)
Bezbarvý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 1,61 (brs,
1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,95 až 3,10 (m, 3H) , 3,56 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 3,85 (d, J = 10,4 Hz,
1H), 7,00 až 7,25 (m, 6H), 7,90 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z; 415 [M+l] + ···· ···· ·· ·· > ♦ ♦ > » »··.
395
Příklad syntézy 25 (3R*,4S*)-7-chlor-4-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 78 %)
Bezbarvý amorfní produkt
Příklad syntézy 26 (3R*, 4S*)-4 -{[2 -(4-aminofényl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2 H- pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 40%)
Bezbarvý amorfní produkt 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,58 (brs,
3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,71 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,85 až 3,05
| (m, | 2H) | , 3,11 (brs, | 1H), 3, | 57 (d, | J = 10,4 | Hz, | 1H), 3,84 |
| (d, | J = | 10,4 Hz, 1H) | , 6,65 | (d, J = | = 8,5 Hz, | 2H) , | 7,01 (d, |
| J = | 8,5 | Hz, 2H), 7,11 | (S, 1H) | , 7,25 | (s, 1H) , | 7,81 | (s, 1H), |
MS (ESI + ) m/z; 412 [M+l]+
MS (ESI') m/z; 456 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 27 (3R*,4S*)-7-chlor-4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 72 %)
Bezbarvý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) 5: 1,27 (s, 1,5H), 1,28 (s, 1,5H) , 1,56 (s,
3H) , 1,77 (brs, 2H) , 2,57 (s,3H), 2,85 až 3,15 (m, 2H) ,
3,68 (d, J= 10,2Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,2Hz, 1H), 4,75 až • ♦ φ ·
Φ·· φ
φφ φ
• · φ
φφ φ
φ ···· φφφ· • φ • · • φ φ ··· • φ • φ
396
4,85 (τη, 1Η) , 7,25 (s, 1Η) , 7,27 až 7,40 (s, 6Η) , 7,99 (s,
0,5 Η), 8,00 (S, 0,5 Η),
MS(ESI + ) m/z; 413 [M+l]+
MS (ESI') m/z; 457 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 28 (3R* , 4S*) -7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylbutyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 50 %)
Bledé hnědý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 0,86 (t, J= 7,3 Hz, 3H) , 1,20 (s, 3H) ,
1,53 (s, 3H) , 1,51 až 1,71 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 2,57 až 2,64 (m, 1H) , 2,86 (dd, J = 11,6, 9,1 Hz, 1H) , 2,86 (dd,
| J = 11,6, | • 5, | 2 Hz, 1H), | 3,55 (d, J = 10,2 Hz, | 1H) , 3,74 (d, |
| J = 10,2 | Hz, | 1H), 7,15 | (S, 1H), 7,20 až 7,32 | (m, 4H), 7,35 |
| až 7, 41 | (m, | 2H), 7,74 | (s, 1H) |
MS (ESI + ) m/z; 425 [M+1] +
Příklad syntézy 29 (3R*,4S*)-4- {[2 -(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 62 %)
Bledě hnědý amorfní produkt
| 1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , | 1,56 | (s, 3H), | 1,66 | (br, | 1H) , |
| 2,57 (s, 3H) , 2,74 (t, J = 6, | 9 Hz, | 2H), 2, | 89 až | 3,00 | (m, |
| 2H) , 3,1 (br, 1H) , 3,60 (d, | J = | 10,4 Hz, | 1H) , | 3,86 | (d, |
| J = 10,4 Hz, 1H) , 5,95 (ABq, | 2H) , | 6,66 až | 6,77 | (m, | 3H) , |
7,15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)
MS(ESI + ) m/z; 441 [M+l] + • · • · · ♦ ♦ ·· ···· ··♦·
Příklad syntézy 30 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4- { [2 -(1-piperidinyl)ethyl] amino} -3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 61 %)
Bledě žlutý amorfní produkt
397
| XH-NMR (CDCl3) δ: 1,29 | (s, | 3H) , | 1,58 (s | , 3H) | , 1, | 60 (brs, |
| 2H), 1,50 až 1,70 (m, | 6H) | , 2,30 | až 2,60 | (m, | 6H) , | 2,58 (s, |
| 3H) , 3,06 (t, J = 5,8 | Hz, | 2H) , | 3,54 (d, | J = | 10,4 | Hz, IH), |
| 3,80 (d, J = 10,4 Hz, : | IH) , | 7,13 | (s, IH), | 7,23 | (s, | IH), 8,06 |
| (s, IH), | ||||||
| MS (ESI+) m/z; 404 [M+l] | + | |||||
| MS (ESI') m/z; 448 [M+45] | + | (HCOOH | adukt) |
Příklad syntézy 31 (3R* , 4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl) ethyl] amino} -3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 55 %)
Bezbarvý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,29 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,49 až 2,00 (m, 8H) , 2,10 až 2,25 (m, 2H) , 2,34 (s, 1,5H), 2,35 (s,
1,5H), 2,58 (s, 3H) , 2,65 až 2,85 (m,2H), 3,00 až 3,15 (m,
IH) , 3,62 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H) , 3,70 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 3,88 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H) , 7,15 (s, IH) , 7,27 (s, IH) , 7,96 (s, IH) ,
MS (ESI + ) m/z; 404 [M+l] +
MS(ESI') m/z; 448 [M+45]+ (HCOOH adukt) • · • * • · • · ··
Příklad syntézy 32 (3R* ,4S*)-4-[(2-anilinoethyl)amino]-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2fí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 78 %)
Bledě žlutý amorfní produkt ·♦« • · • · ··
398
| 1H-NMR (CDCI3) | δ: | 1,27 | (s, 3H) , | 1,56 | (s, | 3H) , | 1,77 | (brs, |
| 3H), 2,58 | (s, | 3H) , | 2,95 až | 3,10 | (m, | 2H) | , 3,30 | (t, |
| J = 5,5 Hz, | 2H) | , 3,64 | (d, J | = 10,2 | Hz, | 1H) | , 3,93 | (d, |
| J = 10,2 Hz, | 1H) | , 6,65 až 6,80 | (m, 3H) , | 7,15 | až 7,2C | 1 (m, |
3H) , 7,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),
MS (ESI + ) m/z; 412 [M+l] +
MS(ESI) m/z; 456 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 33 (3R*,4S*)-7-chlor-4-({2-[ethyl(3-methylfenyl)amino]ethyl}amino) -2,2,9-trimethyl-3,4dihydro-2fí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 90 %)
Bledě žlutý amorfní produkt
| ''H-NMR (CDC13) | δ: 1,23 (t, J = 6, 9 Hz, 3H), 1,26 | (s, | 3H) , |
| 1,55 (s, 3H) , | 1,62 (brs, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,57 | (s, | 3H) , |
| 2,80 až 3,00 | (m, 2H) , 3,30 až 3,50 (m, 5H) , | 3,61 | (d, |
| J = 10,1 Hz, | 1H) , 3,91 (d, J = 10,1 Hz, 1H) , 6,60 | až | 6,70 |
(m,4H), 7,05 až 7,15 (m,2H), 7,96 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 454 [M+1] +
MS (ESI’) m/z; 498 [M+45] + (HCOOH adukt) ·· *» > · *
Β · · ·· • · · J ·· ·* » · · « · · ·
399
Příklad syntézy 34 (3R* , 4S*) -7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 - { [1-ethyl - (R) -2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol (Výtěžek: 93 %)
Bledě žlutý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) C: 1,27 (s, 1H) , 1,32 (t,J= 7, 1 Hz, 2H) ,
1,56 (s, 3H), 1,95 až 2,12 (br, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,71 až 2,81 (br, 2H) , 2,98 až 3,37 (m, 4H) , 3,64 až 4,01 (m, 5H) , 7, 12 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 405 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 448 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 35 (3R*,4S*)-7-chlor-4-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol maleát (Výtěžek: 88 %)
Bílá pevná látka 1H-NMR(CD3OD) 5: 1,23 až 1,30 (m, 9H) , 1,57 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 3,50 až 3,85 (m, 4H) , 4,02 (d, J = 10,2Hz, 1H) , 6,27 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,13 (s, 1H)
Volná forma (3R*,4fí*)- 7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol Bledě žlutý amorfní produkt
MS (ESI + ) m/z; 410 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 453 [M+45]+ (HCOOH adukt) »· ·*.
Příklad syntézy 36 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2 -(3-thienyl)ethyl]amino}-3,4-dihdyro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 57 %)
Bledě žlutý amorfní produkt ···· «··· ·’ ··.
: :: · • : : ··:
»· ··
400
| 1H-NMR (CDC13) δ: | 1,24 (s, 3H), 1,55 | (s, | 3H) , | 2,56 | (s, | 3H) , |
| 2,84 (t,J = 6,8 | Hz, 2H) , 2,90 až 3 | ,09 | (m, | 2H) , | 3,60 | (d, |
| J = 10,5 Hz, 1H) | , 3,86 (d, ď = 10,5 | Hz, | 1H) | , 6,94 | l až | 7,01 |
| (m, 2H), 7,13 (s | , 1H), 7,24 až 7,29 | (m, | 2H) , | 7,89 | (s, 1H) |
MS (ESI+) m/z; 404 [M+l] +
MS(ESI') m/z; 447 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 37 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[2-(1-pyrazolylethyl)amino] -3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 59 %)
Bledě žlutý amorfní produkt
| 1h-nmr(cdci3; | ) δ: 1,28 (s, 3H) , | 1,58 | (s, 3H) , 1,86 | (brs, |
| 1H), 2,57 | (s, 3H), 3,26 až | 3,31 | (m, 2H), 3,63 | (d, |
| J = 10,1 Hz, | 1H) , 3,87 (d, J = | 10,1 | Hz, 1H), 4,24 až | 4,32 |
| (m, 2H) , 5, | 00 (brs, 1H) , 6,32 | (dd, | J = 1,7, 3,4 Hz, | 1H) , |
| 7,14 (s, 1H) | , 7,25 (s, 1H), 7,45 | (d, | J = 1, 7 Hz, 1H), | 7,58 |
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H)
MS(ESI + ) m/z; 387 [M+l] +
Příklad syntézy 38 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(4-methylpyrazol-l-yl) ethyl] amino} -3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (výtěžek: 70 %)
Bezbarvý amorfní produkt
9 ·« « 9 9 ·
• · ···· 999
9
401 1H-NMR(CDC13) δ: 1,28 (s, 3Η) , 1,58 (s, 3Η) , 2,00(brs, 1Η) ,
| 2, | 10 (s, | 3H) , | 2,57 (s, 3H) , | , 3,16 až 3,31 (m,2H) | ,3, 64 | (d, |
| J | = 10,2 | Hz, | 1H) , 3,87 (d, | J = 10,2 Hz, 1H), 4, | 11 až | 4,30 |
| (m | , 2H) , | 5,20 | (brs, 1H) , 7, | ,13 (s, 1H) , 7,21 (s, | 1H) , | 7,24 |
| (s | , 1H) , | 7,36 | (s, 1H), 7,98 | (s, 1H) | ||
| MS | (ESI + ) | m/z; | 401[M+l]+ |
Příklad syntézy 39 (3R*,4S*)-7-chlor-4-{[2-(4-chlorpyrazol-l-yl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 89 %)
Bledě žlutý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,58 (a, 3H) , 1,84 (brs, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,26 až 3,29 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,16 až 4,29 (m, 2H) , 4,51 (brs, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,97 (s, 1H)
MS(ESI + ) m/z; 421 [M+l]+
Příklad syntézy 40 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trímethyl-4 -{[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 83 %)
Žlutý amorfní produkt
| 1H-NM | [R(CDC13) δ: 1,32 (s, | 3H) , | 1,61 | (s, | 3H) , | 1, | 82 | (brs, |
| 1H) , | 2,57 (s, 3H), 2,92 až | 3,12 | ! (m, | 2H) , | 3,26 | až | 3,3 | 0 (m, |
| 2H) , | 3,74 (d, J = 10,2 Hz, | 1H) , | 3,92 | (d, | J = 1C | ',2 | Hz, | 1H) , |
| 7,13 | (s, 1H), 7,17 až 7,27 | (m, | 3H) , | 7,64 | až 7, | 70 | (m, | 1H) , |
| 8,06 | (S, 1H), 8, 56 (d, J = | 5,0 | Hz, i: | H) |
«« • · i
402
MS (ESI + ) m/z; 398 [M+l] +
Příklad syntézy 41 (3R*, 4S*) -7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2 -(3-pyridyl)ethyl]amino}-3,4 -dihydro-2/í-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 61 %)
Hnědý amorfní produkt ^-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,73 (brs,
1H) , 2,58 (s, 3H), 2,80 až 2,85 (m, 2H) , 2,92 až 3,07 (m, 2H) , 3,23(brs, 1H) , 3,61 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H), 7,22 až 7,27 (m, 2H) , 7,55 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,47 až 8,48 (m, 2H) MS(ESI + ) m/z; 398 [M+l] +
Příklad syntézy 42 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(4-pyridyl) ethyl] amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 47 %)
Bledě hnědý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,89 (brs,
1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,80 až 2,85 (m, 2H) , 2,94 až 3,11 (m, 2H) , 3,60 (brs, 1H) ) , 3,63 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H) ,
7,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H)
MS (ESI + ) m/z; 398 [M+l] +
Příklad syntézy 43 (3R*,4S*)-7-chlor-4-ethylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol • Φ ·· : ::..
• '* ··
Λ»Ι ··
403 (Výtěžek: 95 %)
Bledě žlutý amorfní produkt
| 1H-NMR (CDCI3) | ' δ : | 1,18 | (t, J = 7, 1 Hz, | 3H), 1,29 | (s, | 3H) , |
| 1,58 (s, 3H) | , 2, | 58 (s | , 3H), 2,68 až 2, | 91 (m, 2H), | 3,63 | (d, |
| J = 10,4 Hz, | 1H) | , 3,87 | (dd, J = 10,4, 1 | ,2 Hz, 1H), | 7,15 | (d, |
| J = 1,1 Hz, | 1H) , | 7,27 | (s, 1H), 7,93 (d, | J = 1,1 Hz, | 1H) | r |
MS (ESI + ) m/z; 321 [M+l]+
Příklad syntézy 44 (3R*, 4S*) -7-chlor-4-isobutylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2ff-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 96 %)
Bledě hnědý amorfní produkt
| 1H-NMR(CDC13) δ: 0,94 až 0,98 (m, 6H) , | 1,29 | (s, 3H), | 1,58 |
| (s, 3H) , 1,68 až 1,76 (m, 1H) , 2,50 až | 2,62 | (m, 2H), | 2,58 |
| (s, 3H) , 3,36 (brs, 1H) , 3,63 (d, J = | 10,2 | Hz, 1H) , | 3,88 |
| (dd, J = 10,2, 1,1 Hz, 1H) , 7,15 (s, | 1H) , | 7,28 (s, | 1H) , |
7,93 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 239 [M+l] +
Příklad syntézy 45 (3R*,4S*)-7-chlor-4-[(cyklopropylmethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 85 %)
Bledě hnědý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 0,13 až 0,20 (m, 2H) , 0,48 až 0,54 (m, 2H) , 0,95 až 1,01 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,8 (brs, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,70 (m, 1H) , 3,63 • · • · • · · · • · <
• · <
» ··
404 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 3,91 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 7,15 (s,
1H), 7,27 (s, 1H), 7,90 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 347 [M+1] +
Příklad syntézy 46 (3R*,4S*)-7-chlor-4-isopentylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 64 %)
Bledě žlutý amorfní produkt
| 1H-NMR(CDC13) | δ: 0 | ,90 | (d, 6H) , | 1,29 | (s, 3H) , | 1,39 až | 1,46 |
| (m, 2H), 1,58 | ; (s, | 3H) , | 1,62 až | 1,74 | (m, 2H), | 2,58 (s, | 3H) , |
| 2,64 až 2,85 | (m, | 2H) , | 3,64 (d, | J = | 10,4 Hz; | 1H), 3,87 | (d, |
| J = 10,4 Hz, | 1H) , | 7,15 | (S, 1H) , | 7,28 | (S, 1H), | 7,93 (s, | 1H) |
MS (ESI + ) m/z; 363 [M+l] +
Příklad syntézy 47 (3R* ,4S*) -7-chlor-4 -[2 -(cyklopentylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 78 %)
Bledě žlutá pevná látka 1H-NMR(CDC13) δ: 1,08 až 1,11 (m, 2H) , 1,29 (s, 3H), 1,49 až 1,62 (m, 6H) , 1,54 (s, 3H) , 1,71 až 1,83 (m, 3H) , 2,58(S,3H), 2,67 až 2,82 (m, 2H) , 3,63 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H)
MS(ESI + ) m/z; 389 [M+1] + ···· ····
405
Příklad syntézy 48 (3R*,45*)-7-chlor-4-{[2-(1-cyklopentenyl)ethyl]amino]}-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2H-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 70 %)
Bledě hnědý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,86 až 1,94 (m, 2H) , 2,22 až 2,34 (m, 7H) , 2,58 (s, 3H) , 2,79 až 2,96 (m, 2H) , 3,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J = 10,5, 1,2Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,92 (s, 1H)
MS(ESI + ) m/z; 387 [M+l] +
Příklad syntézy 49 (3R* , 4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[(5-methylhexane-2-yl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 83 %)
Bledě žlutý amorfní produkt hí-NMR (CDC13) δ: 0,91 (dd, J = 6,6 Hz, 9,6 Hz, 6H) , 1,13 až 1,34 (m, 9H) , 1,56 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,22 až 3,44 (m, 2H) , 3,80 až 3,85 (brs, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,96 až 7,98 (brs, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 392 [M+2] +
MS(ESI) m/z; 435 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 50 (3S*,4R*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 1 maleát • « · · • · • 4 «
4 • 44··
406
Tato sloučenina se syntetizovala za použití enantiomerů Ph, Ph salen manganového komplexu (XX) (dále označovaného jako ent-Ph, Ph salen manganový komplex).
(3S*,4£>*)-7-chlor-3,4-epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin
Do roztoku 7-chlor-2,2,9-trimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolinu (200 mg, 0,77 mmol) v ethylacetátu (3,0 ml) se při pokojové teplotě přidaly N-methylimidazol (0,012 ml, 0,154 mmol) a ent-Ph, Ph salen manganový komplex (8,0 mg, 0,0077 mmol) a po kapkách se přidal vodný roztok chloristanu sodného (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol) a výsledná směs se míchala 40 minut. Po kapkách se přidal vodný roztok chloristanu sodného (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol) a výsledná směs se dále míchala při teplotě místnosti 30 minut. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok thiosulfátu sodného, výsledný roztok se přefiltroval přes celite a extrahoval. Organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 10/1), čímž se získal (3S*, • ·
• · • ··· ···· • · ' • · · · ·
407
4S*) -7-chlor-3,4 -epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2Jí-pyrano[2,3-g]chinolin (výtěžek: 94 %).
>99,9 % ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/methanol/O,01 M vodný roztok chloridu sodného = 1/3/3, Retenční čas: 44,3 min.
(3S*,4R*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[(2 -fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
Do roztoku (3S*'4S*)-7-chlor-3,4-epoxy-2,2,9-trimethyl -3 , 4 -dihydro-2H-pyrano [2 , 3 -g] chinolinu (199 mg,
0,72 mmol) v 1,4-dioxanu (0,4 ml) se při pokojové teplotě přidaly chloristan lithný (77,0 mg, 0,72 mmol) a 2-fenylethylamin (0,11 ml, 0,87 mmol) a výsledná směs se míchala při 70 °C 3 hodiny. Po ukončení reakce se do reakční ho roztoku přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahoval ethylacetátem a výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1). Po oddestilování rozpouštědla ethylacetát (2 ml) se dále po kapkách přidal roztok kyseliny maleinové (50,3 mg, 0,43 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Vysrážená pevná látka se filtrovala za vzniku (3S*,4R*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4- [ (2 -fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinolin-3-olu 1 maleátu (výtěžek: 41 %) .
Bílé krystaly
t.t. : 240 °C až 242 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,18 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,97 až 3,32 (m, 4H) , 4,04 až 4,09 (m, IH) , 4,65 (d,
J = 9,6 Hz, IH), 6,05 (s, 2H), 6,29 (brs, IH), 7,23 až 7,35 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 8,32 (s, IH)
MS (ESI + ) m/z; 397 [M+l] + • · · · ·
408
MS(ESI') m/z; 441 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 51 (3S*,4R*) -2,2,7,9-tetramethyl-4-[(2-pentylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 50.
(2-kroky výtěžek: 25 %) epoxy 99,1 % ee CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril 60/40, Retenční čas: 10,3 min.
Bílé krystaly
t.t.: 215 °C až 216 °C (rozklad)
| ^-NMR (DMSO-ds) ; 1,16 | (s, 3H), 1,49 | (s, 3H) , | 2,55 (s, | 3H) , |
| 2,58 (s, 3H), 2,97 až | 3,32 (m, 4H) | , 4,02 až | 4,04 (m, | 1H) , |
| 4,62 (brs, 1H) , 6,04 | (s, 2H), 6,25 | (brs, 1H) | , 7,24 až | 7,36 |
(m, 7H), 8,31 (s, 1H)
MS (ESI+) m/z; 377 [M+l] +
Příklad syntézy 52 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid • · »··· ····
409
Cl
HC1 (3R*, 4S*)-4-amino-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol
Do roztoku (3R*,4R*)-7-chlor-3,4-epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolinu (2,0 g,
7,25 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidala amoniaková voda (10 ml) a výsledná směs se míchala v uzavřené zkumavce při 90 °C 3 hodiny. Po ukončení reakce se reakční roztok zahustil a přidal se ethylacetát . Výsledný roztok se propláchl vodou a následně nasyceným roztokem chloridu sodného, a po vysušení nad síranem hořečnatým zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/2), čímž se získal finální produkt (výtěžek: 86 %) .
Bílé krystaly 1H-NMR (CDC13) δ: 1,30 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,67 (brs,
2H) , 2,59 (s, 3H) , 3,28 (brs, 1H) , 3,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).
(3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol • · φ · • ·
410
Cl
Do roztoku (3R* ,4S*)-4-amino-7-chlor-2,2,9-trimethyl3, 4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-olu (60 mg,
0,205 mmol) v methanolu (1,2 ml) se přidal butylaldehyd (35 mg, 0,041 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Přidal se kyanoborohydrid sodný (52 mg, 0,82 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1), čímž se získal finální produkt (výtěžek: 41 %).
Bezbarvý amorfní produkt XH-NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,20 až 1,45 (m, 4H) , 1,55 až 1,70 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 2,60 až 2,82 (m, 2H), 3,63 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z; 363 [M+l] +
MS(ESI') m/z; 407 [M+45]+ (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid
Do roztoku (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-olu (28 mg,
0,77 mmol) v etheru (560 μΐ) se po kapkách přidal 4M roztok chlorovodíku v etheru (56 μΐ) a výsledná směs se míchala • 9 9 ···
9
9 <
411 při O °C 15 minut. Pevný produkt se odfiltroval, propláchl ether a vysušil, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 88 %) .
Bezbarvé krystaly
t.t.: 291 °C až 294 °C (rozklad)
Příklady syntézy 53 až 57
Sloučeniny příkladů syntézy 53 až 57 se syntetizovaly způsobem popsaným v příkladu syntézy 52.
hnxR
Sloučenina č. 7
Příklad syntézy 53
Příklad syntézy 54
Příklad syntézy 55
Př í kl.ad..,jayn.t.é.z.y..,.52·
HN
Příklad syntézy 56 ·* ·· > · ·
I · ··· • · · !
• · · « ·· ··
412
Příklad syntézy 53 (3R*, 4S*)-7-chlor-4 -[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol hydrochlorid
Volná forma (3P*,4S*)-7-chlor-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 31 %)
Bezbarvý amorfní produkt
| ^H-NMR (CDC13) δ: | 0,90 až 1,00 | (m, 2H) , 1,05 | až | 1,25 | (m, |
| 6H), 1,29 (s, 3H) | , 1,58 (s, 3H) | 1,60 až 1,70 | (m, | 7H) , | 2,58 |
| (S, 3H) , 2,75 až | 2,85 (m, 2H), | 3,63 (d, J = | 10,4 | Hz, | IH) , |
| 3,86 (d, J = 10,4 | Hz, IH), 7,15 | (s, IH), 7,27 | (s, | IH) , | 7,93 |
(s, IH)
Hydrochloride (3R*,4S*)-7-chlor-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid (Výtěžek: 76 %)
Bezbarvý krystaly
t.t.: 294 °C až 295 °C (rozklad)”
MS(ESI + ) m/z; 403 [M+l] +
MS(ESI') m/z; 447 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 54 (3R*,4S*)-7-chlor-4-[(2-(tetrahydropyran-4-yl)ethyl}amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid
Volná forma • ·
413 (3R*,4S*)-7-chlor-4-[{2-(tetrahydropyran-4-yl)ethyl}amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 65 %)
Bezbarvý amorfní produkt
| 1H-NMR(CDC13) δ: | 1,29 | (s, 3H), 1,20 | až 1 | ,40 | (m, 4 | H) , | 1,58 | |
| (S, 3H) , | 1,50 až | 1,80 | (m, 4H), 2,59 | (s, | 3H) , | 2,65 | až | 2,90 |
| (S, 2H) , | 3,20 až | 3,40 | (m, 3H), 3,64 | (d, | J = | 10,4 | Hz, | 1H) , |
| 3,70 až | 3,75 (m, | 1H) , | 3,85 (d, J = | 10,4 | Hz, | 1H) , | 3, | 80 až |
| 4,00 (m, | 3H), 7,1 | 6 (s, | 1H), 7,28 (s, | 1H) , | 7,92 | (s, | 1H) | • |
| MS(ESI + ) | m/ z; 4 05 | [M+l] | + |
MS(ESI) m/z; 449 [M+45] + (HCOOH adukt)
Hydrochlorid (3R*,4 S*)-7-chlor-4 -[{2 -(tetrahydropyran-4-yl)ethyl}amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g] chinolin-3-ol hydrochlorid (Výtěžek: 72 %)
Bezbarvé krystaly
t.t.: 318 °C až 320 °C (rozklad)
Příklad syntézy 55 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[{2-(4-thianyl)ethyl}amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol (Výtěžek: 63 %)
Bezbarvý amorfní produkt
| 1H-NMR(CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , | 1,40 | až | 1,60 | (m, 5H) , | 1,56 |
| (s, 1H) , 1,90 až 2,00 (m, 2H) , | 2,59 | (s, | 3H) , | 2,50 až | 2,85 |
| (m, 6H) , 3,23 (s, 1H) , 3,63 (d, | J = | 10,4 Hz, | 1H), 3,87 | (d, | |
| J = 10,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), | 7,28 | (S, | 1H) , | 7,91 (s, | 1H) . |
| MS(ESI+) m/z; 421 [M+l] + | |||||
| MS (ESI) m/z; 465 [M+45]+ (HCOOH | adukt) |
• 4 * 4 • * » • 4 4 · 4 • 4 4 4 · ·4 ♦
4 44
414
Příklad syntézy 56 (32?*,4S*)-7-chlor-4-({[6-(4-chlorfenyl)-3-pyridinyl]methyl}amino) -2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2J7-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol hydrochlorid
Volná forma (32?*, 4S*) -7-chlor-4- ({ [6- (4-chlor fenyl) -3-pyridinyl] methyljamino) -2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-22Y-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol (Výtěžek: 16 %) 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,60 (brs, 1H), 2,60 (s,3H), 2,98 (s, 1H), 3,75 až 4,10 (m, 4H), 7,19 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,2Hz, 1H), 7,96 (d, J =8,8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z; 494 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 538 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Hydrochlorid (32?*, 4S*)-7-chlor-4-({[6-(4-chlorfenyl)-3-pyridinyl]methyljamino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid (Výtěžek: 67 %)
Bledě žlutá pevná látka
Příklad syntézy 57 (32?*, 4S*) -4- [ (2-benzofurylmethyl) amino] -7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-22í-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol (Výtěžek: 74 %)
Bezbarvý amorfní produkt
Y-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,0 (br) , 2,59 (s, 3H), 3,35 (br, 1H), 3,75 (d, J = 10,2Hz, 1H), 4,04 (dd, • · . ······;’;..· • · *·· ·· ·· ·· ········ ·· · *
415
J = 10,2, 1,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,16 (s,
1H) , 7,18 až 7,27 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,46 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 7,49 až 7,52 (m, 1H) , 8,08 (d, J = 1.
Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 423 [M+1] +
Příklad syntézy 58 (3R*,4S*)-7-chlor-4-[(2 -hydroxypenty1)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol
OH
Pod proudem dusíku se při teplotě místnosti 1,2-epoxypentan (71 μΐ, 0,682 mmol) přidal do roztoku (3R* , 4S*) -4 - amino-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinolin-3-olu (100 mg, 0,343 mmol) a chloristanu lithného (36 mg, 0,343 mmol) v dioxanu (0,50 ml) a výsledná směs se míchala při 70 °C 2 5 hodin. Po ukončení reakce se přidal ethylacetát, výsledný reakční roztok se propláchl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým se zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = l/l), čímž se získal finální produkt (výtěžek: 59 %) .
Bledě žlutý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 0,93 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,28 (s, 3H) ,
1,30 až 1,50 (m, 4H) , 1,57 (s, 3H) , 1,91 (brs, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,60 až 2,70 (m, 1H) , 2,85 až 3,00 (m, 1H) , 3,60 ► · · ♦ ·· ♦· ·· ♦
416
| až 3,75 | (m, 2H) , | 3,90 až | 4,00 | (m, 1H) , |
| (s, 1H), | 7,99 (s, | 0,5H), | 8,00 (s, 0,5H) | |
| MS (ESI+) | m/z; 379 | [M+l]+ | ||
| MS (ESI') | m/ z; 4 23 | [M+45]+ | (HCOOH | adukt) |
7,16 (s, 1H), 7,28
Příklad syntézy 59 (3R*,4S*)-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol 1 maleát
(3R*,4S*)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4 -(2-fenylethylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol
Pod proudem vodíku při 1 atm se roztok (3R*4S*)-6-amíno-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(2-fenylethylamino)-2H-benzopyran-3-olu (10,0 g, 28,0 mmol) a 5% palladia na uhlíku (AER typ, 1 g) v ethanolu (200 ml) 6 hodin míchal při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční roztok přefiltroval přes celite a zahustil, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 98 %) .
Černý amorfní produkt
| Y-NMR (CDC13) | δ: | 1,13 | (s, | 3H), 1,43 | (s, | 3H), 2,60 až 3,0 |
| (m, 4H) , 2,5 | až | 3,5 | (br, | 6H), 3,47 | (d, | J = 9,6 Hz, 1H) , |
| 3,51 (d, J = | 9,6 | Hz, | 1H) , | 6,12 (s, | 1H) | , 6,14 (s, 1H), |
7,15 až 7,50 (m, 5H) • 9 ·· • 9 · • «9·· • · · · · · · ♦
9· ··
417
MS(ESI) m/z; 400 [M+l]+, 327 (t.v.).
(3R* , 4S*)-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol
Do roztoku (3R*,4S*)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-fenylethylamino)-2H-benzopyran-3-olu (1/5 g, 4,58 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidal 40% vodný roztok glyoxalu (997 mg, 6,87 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Po ukončení reakce se přidal ethylacetát, výsledný roztok se propláchl nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým se zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = l/l) , čímž se získal finální produkt (výtěžek: 74 %) . 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 1,60 (brs, 1H) , 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,90 až 3,10 (m, 3H) , 3,62 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,90 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 7,24 až 7,40 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 350 [M+l]+
MS (ESI) m/z; 349[M-1] + (3R*,4S*),2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol 1 maleát
Do roztoku(3R*,4S*)-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino] - 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-olu (1,18 g, 3,38 mmol) v ethylacetátu (22 ml) se při teplotě místnosti přidala kyselina maleinová (471 mg, 4,06 mmol) a φφ « φ < φφφ φ φ · φ φ >
·♦ »· » · « • « · • · · • ··· <
• <
• * » · · • φ φφ
418 výsledná směs se míchal 10 minut. Po ukončení reakce se pevný produkt odfiltroval, propláchl ethylacetátem a vysušil, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 61 %). Bledě šedé krystaly
t.t.: 176 °C až 179 °C (rozklad) ^•H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,90 až 3,70 (m, 6H) , 4,00 až 4,15 (m, 1H) , 4,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,07 (s, 2H) , 6,34 (brs, 1H) , 7,15 až 7,45 (m, 5H) , 7,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
Příklad syntézy 60 (3R*,4S*)-4-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g] chinoxalin-3-ol hydrochlorid
Příklad syntézy 60 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
(3R*,4S*)-6,7-diamino-4-[{2-(2-fluorfenyl)ethyl}amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-3-ol
(Výtěžek: 87 %)
Černý amorfní produkt MS (ESI + ) m/z; 346 [M+l]+ ·· • Φ 49 r
·· ·» • * 9 • * ··· ·· ··
419
MS (ESI') m/z; 380 [M+45] + (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-4- {[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4 -dihdyro-2.fi-pyrano [2,3 -g] chinoxalin-3-ol
(Výtěžek: 25 %)
Šedý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,74 (brs,
2H), 2,85 až 3,15 (m, 4H) , 3,61 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,00 až 7,15 (m, 3H) , 7,15 až 7,35 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,66 (d, J= 1,7 Hz,
1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
MS (ESI + ) m/z; 368 [M+l] +
MS(ESI') m/z; 412 [M+45]+ (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-4 -{[2 -(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4 - di hydro-2 fí-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol hydrochlorid (Výtěžek: 95 %)
Bezbarvé krystaly
t.t.: 265 °C až 268 °C (rozklad)
Příklad syntézy 61 (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2íT-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol hydrochlorid «» ·· • · · ·
420
···*···· ·* ··. a • · · · A Í • ·βΪ · • · · · ·· ·· ·« ·· • · • ··>
· · 2 • · · ·· ·*
Příklad syntézy 61 se příkladu syntézy 59.
prováděl podobně jako syntéza v (3R* , 4fí*) - 6,7-diamino-4-[{2 -(4-fluorfenyl)ethyl}amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol
(Výtěžek: 87 %)
Černý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,90 (brs, 4H) , 2,75 až 3,00 (m, 6H) , 3,50 až 3,70 (m, 2H) , 6,16 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (t,
J = 8,5 Hz, 2H) .
(3R* , 4á?*) -4 - { [2 - (4-f luorf enyl) ethyl] amino} - 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol
(Výtěžek: 23 %)
Růžový olejový produkt
421
| 1H-NMR (CDC13) | δ: 1,27 | (s, 3H) , 1,57 | (s, 3H) , 1,69 | (brs, | |
| 2H), 2,83 (t | , J = 6,9 | Hz, 2H), 2,90 | až 3,10 | (m, 4H) | , 3,64 |
| (d, J = 10,4 | Hz, 1H) , | 3,92 (d, J = | 10,4 Hz, | 1H) , 6 | ,95 až |
| 7,05 (m,2H), | 7,15 až | 7,25 (m,2H), 7 | ,42 (s, | 1H), 7, | 94 (s, |
1H), 8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
(8R*,9S*)-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-7,7-dimethyl-8,9-dihydro-7H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-8-ol hydrochlorid (Výtěžek: 95 %)
Hnědé krystaly
t.t.: 191 °C až 197 °C (rozklad)
Příklad syntézy 62 (3R*, 4S*)-4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2#-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol
Příklad syntézy 62 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
(3R*,4S*)-6,7-diamino-4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol
H2N
H2N
Ph
Ό ,0H ·
• 9 • · 9 9
9 9 9 9 9 ·
99 99 9·
422 (Výtěžek: 92 %)
Dva diastereomery, které nelze separovat Černý amorfní produkt
| ^H-NMR (CDC13) | δ: 1,16 | (s, 3H), | 1,43 | (s, | 3H) , 2,31 (brs, |
| 7H) , 2,70 až | 3,05 (m, | 3H), 3,50 | až | 3,70 | (m, 2H) , 4,70 až |
| 4,80 (m, 1H), | 6,16 (s, | 1H), 6,53 | (s, | 0,5H) | , 6,58 (s, 0,5H), |
| 7,20 až 7,40 | (s, 5H). |
(3R*,4S*)-4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4 -dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol (Výtěžek: 66 %)
Dva diastereomery, které nelze separovat
Šedý amorfní produkt
| hí-NMR (CDC13) δ: 1,30 | (s, 3H) , | 1,58 (s, 1,5H), | 1,59 | (s, |
| 1,5H), 1,70 (brs, 3H), | 2,90 až | 3,10 (m, 2H), 3,71 | (d, | J = |
| 10,5 Hz, 1H), 3,95 až | 4,05 (m, | 1H),7,2O až 7,45 | (m, | 6H) , |
| 8,10 (S, 0,5H), 8,12 | (s, 0,5H) | , 8,64 (d, J =1,9 | Hz, | 1H) , |
8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
MS (ESI + ) m/z; 366 [M+l] +
MS (ESI') m/z; 410 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Přiklad syntézy 63 (3R* , 4S*) -2,2-dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol hydrochloride
Příklad syntézy 63 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
(3R*,4S*}-6,7-diamíno-2,2-dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2/í- l-benzopyran-3 -ol titi* · ti • ti · ti • ti
„„ΪΧ7 (Výtěžek: 98 %)
Hnědý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 0,80 až 0,90 (m, 3H) , 0,99 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,30 až 1,50 (m, 5H), 2,20 až 2,30 (m, 1H) , 2,40 až 2,50 (m, 4H), 3,30 až 3,60 (m, 4H), 3,90 (brs, 2H), 4,34 (brs, 2H), 4,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,59 (s,
1H) .
(3R*, 4S*)-2,2-dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol
(Výtěžek: 36 %)
Oranžový amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,20 až 1,40 (m, 3H) , 1,60 až 1,70 (m, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 1,81 (brs, 2H>, 2,60 až 2,90 (m, 2H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,04 (s, 1H),
8,66 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,74 (d,J = 1,9 Hz, 1H).
(3R*,4S*)-2,2-dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihdyro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol hydrochlorid (Výtěžek: 96 %)
Bledě žluté krystaly
t.t.: 209 °C až 212 °C (rozklad)
MS (ESI + ) m/z; 316 [M+l] + • · • · · ·
99 9 9 94
424
Příklad syntézy 64 (3R*, 4S*)-2,2,7,8-tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol maleát
Příklad syntézy 64 se
COOH
COOH prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
(3R*, 4S*)-2,2,7,8-tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol
| (Výtěžek: 80 | %) | ||
| Bílý amorfní | produkt | ||
| 1H-NMR (CDC13) | δ: 1,24 | (s, 3H) , 1,54 (s, | 3H) , 2,68 (S, 6H) , |
| 2,84 (t, J = | 6,9 Hz, | 2H), 2,90 až 3,10 | (m, 4H) , 3,59 (d, |
| J = 10,2 Hz, | 1H) , 3, | 86 (d, J = 10,2 Hz, | 1H) , 7,20 až 7,40 |
| (m, 6H), 7,82 | (S, 1H) |
MS(ESI + ) m/z; 378 [M+1] +
MS(ESI·) m/z; 380 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 65 (3R*,4S*)-7,8diethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol • · · · · · ········ ·· ·· ··
425
Příklad syntézy 65 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
(Výtěžek: 79 %)
Bílá pevná látka
| XH“NMR (CDC13) δ: 1,23 | (S, 3H), | 1,39 (q, J = | 6,6 Hz, 6H) , |
| 1,54 (s, 3H), 2,80 až | 2,90 (m, | 2H), 2,95 až | 3,10 (m,10H), |
| 3,60 (d, J = 10,4 Hz, | 1H), 3,85 | (d, J = 10,4 | Hz, 1H), 7,20 |
| až 7,40 (m, 6H), 7,81 | (s, 1H) . |
MS (ESI + ) m/z; 406[M+l]+
Příklad syntézy 66 (3R*,4S*)-2,2, 8-trimethyl-7-fenyl-4-[(2-fenylethyl)amino]3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol
HN' .Ph
Příklad syntézy 66 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
(Výtěžek: 33 %, nízkopolární složka)
Bílý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,27 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,66 (brs. 2H) , 2,72 (s, 3H) , 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,90 až 3,15 (m, 4H) , 3,61 (d, ď = 10,2Hz, 1H) , 3,88 (d, J = 10,2Hz, 1H) , 7,15 až 7,35 (m, 5H) , 7,36 (s, 1H), 7,50 až 7,60 (m, 3H), 7,60 až 7,70 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
426
MS (ESI + ) m/z; 440 [M+l] +
Příklad syntézy 67 (3R*, 4fí*)-2,2,7-trimethyl-8-fenyl-4-[(2-fenylethyl)amino]3,4-dih.ydro-2.H-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol
Příklad syntézy 67 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
| (Výtěžek | : 29 | %, vysokopolární | složka) | ||
| 1H-NMR(CDC13) | 5 : 1,26 (s, 3H) | , 1,55 (s, | 3H) , 2,72 (s, | 3H) , | |
| 2,86 (t, | J = | 6,9 Hz, 2H), 2, | 95 až 3,12 | (m, 4H) , 3,62 | (d, |
| J = 10,2 | Hz, | 1H) , 3,91 (d, J | = 10,2 Hz, | 1H), 7,20 až | 7,35 |
| (m, 5H) , | 7,42 (s, 1H) , 7,45 | až 7,55 (m | ,3H), 7,60 až | 7,70 | |
| (m, 2H), | 7,90 | (s, 1H). | |||
| MS (ESI + ) | m/z; | 440[M+l]+ |
Příklad syntézy 68 (3R*, 4S*) -2,2 ,8-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2.fi-pyrano [2,3-g] chinoxalin-3-ol 1 maleát
Příklad syntézy 68 se prováděl způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 59.
• · • · · Β • · · · • · · · • · · · · · · • Β · • · · · • Β * ··· • · · ř »·
427 (3R*,4S*)-2,2,8-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g]chinoxalin-3-ol
(Výtěžek: 52 %)
Bílý amorfní produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,84 (t,J=6,9Hz, 2H) , 2,90 až
3,10 (m, 4H) , 3,61 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) .
maleát
Bezbarvé krystaly
t.t.: 189 °C až 192 °C (rozklad)
Příklad syntézy 69 (3R*,4S*)-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chínoxalín-3-ol hydrochlorid
(3R*,4S*)-4-amino-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3g]chinoxalin-3-ol • ·
428 nh2
.OH
Do roztoku (3R*'4S*)-4,6,7-triamino-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (280 mg, 1,25 mmol) v ethanolu (5,6 ml) se přidal 40% vodný roztok glyoxalu (226 mg, 1,56 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se přidal 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, výsledný roztok se propláchl ethylacetátem, výsledná vodná fáze se nastavila na pH 14 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom se výsledný roztok extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát/methanol = 10/1) , čímž se získal finální produkt (výtěžek: 35 %) .
Bledě hnědý amorfní produkt ^-NMRÍCDCla) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,17 (brs,
3H) , 3,49 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z: 246 [M+l] + (3R*,4S*)-4-[(2-Cyklohexylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chin oxalin-3-ol •N
HN .OH • · • · 0 · • · 0 · • · • · » ·
429
Do roztoku (3R*14S*)-4-amino-2,2-dimethyl-3,4-dihydro2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-olu (100 mg, 0,408 mmol) v methanolu (2 ml) se přidal cyklohexylmethylaldehyd (103 mg, 0,816 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Přidal se kyanoborohydrid sodný (51 mg, 0,816 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž
| se získal finální produkt (výtěžek: 48 %). | |||||
| Žlutý olejový produkt | |||||
| 1H-NMR (CDC13) δ: | 0,80 | až 1,00 (m, 2H) , | 1,10 až | 1,40 | (m, |
| 4H), 1,31 (s, 3H) | , 1,44 | (t, J = 7,1 Hz, | IH), 1,60 | (S, | 3H) , |
| 1,65 až 1,80 (m, | , 6H) , | 2,65 až 2,90 ' | (m, 2H) , | 3,68 | (d, |
| J = 10,4 Hz, IH) , | 3,93 | (d, J = 10,4 Hz, | IH), 7,44 | (s, | IH) , |
| 8,04 (s, IH) , | 8,67 | (d, J = 1,9 Hz, | IH) , 8 | ,73 | (d, |
J = 1,9 Hz, IH).
(3R*,45*)-4-[(2-Cyklohexylethyl)amino] -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol hydrochlorid (Výtěžek: 89 %)
Žluté krystaly
t.t.: 258 °C až 259 °C (rozklad)
MS (ESI + ) m/z; 356 [M+l]+
MS(ESI') m/z; 400 [M+45]+ (HCOOH adukt)
Příklad syntézy 70 ( + )- trans-3-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]2,3,4,6-tetrahydro-pyrano[2,3-f]benzimidazol-7-on • φ · φ φ φ φ φ • φ · « φφ φφ • φ φφφ φ · · φ φ · φ « · • φ φφφφ φφφφ
430
triethylamin míchala při
Do roztoku ( + )-trans-6,7-diamino-2,2-dimethyl-4-(2-fenylethylamino) -3,4-dihydro-2Jí-l-benzopyr-3-olu (500 mg,
1,53 mmol) v dioxanu (7 ml) se přidal 4 mol/l roztok hydrogenchloridu v dioxanu (0,38 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut. Potom se přidal fenylchlorformiát (0,21 ml, 1,53 mmol) a (0,21 ml, 1,53 mmol) a výsledná směs se pokojové teplotě 1 hodinu. Dále se přidal triethylamin (0,63 ml, 4,58 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidala 1 mol/l kyselina chlorovodíková, čímž se nastavilo pH 7 až 8. Potom se výsledný reakční roztok extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok chloridu sodného a po vysušení nad síranem sodným se a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou
| chromatografií (methanol/chloroform = | 1/20) , | čímž | se z | ískal |
| finální produkt (výtěžek: 40 %). | ||||
| Žlutý amorfní produkt | ||||
| 1H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,30 až | ; 1,41 | (br, | 1H) , | 1,45 |
| (s, 3H) , 2,71 až 3,96 (m, 4H) , 3,51 | (d, J | = 9,9 | Hz, | 1H) , |
| 3,67 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,51 (s, | 1H) , | 7,12 | až | 7,48 |
(m,7H), 7,76 (s, 1H)
MS (ESI+) m/z; 354[M+l]+
Příklad syntézy 71 (7R*,8S*)-7-Hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]4,6,7,8 -tetrahydro-1, 5-dioxa-4-azaanthracen-3-on φ· ΦΦ «Φ ·» Pt • « « Φ Φ Φ 9ι Φ Φ ♦ *
Φ Φ · Φ Φ Φ Φ ♦ ΦΦ* φ » φφ »«·»«· φφ υ • » Φ * ΦΦΦΦ'* φφφφ φφφφ φφ φφ *φ φφ
431
4-(1,1-Dimethyl-2-propenyloxy)anisol
MeO.
Do roztoku 4-methoxyfenolu (15,0 g, 121 mmol) v acetonitrilu (75 ml) se za chlazení ledem přidal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol) a výsledná směs se míchala při 0 °C 30 minut (Roztok 1) . Do roztoku 2-methyl-3-buten-2-olu (11,7 g, 139 mmol) v acetonitrilu (75 ml) se za chlazení ledem přidal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol), výsledná směs se míchala při 0 °C 30 minut, načež se přidal anhydrid kyseliny trifluoroctové (25,4 g, 121 mmol) a výsledná směs se míchala při 0 °C 30 minut (Roztok 2). Chlorid měďný (36 mg, 0,36 mmol) se přidal do roztoku 1 a potom se po kapkách během 15 minut přidal roztok 2. Po přidání celého objemu se teplota zvýšila na teplotu místnosti a směs se míchala přes noc. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok chloridu amonného a rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku. Do zbytku se přidal 1 mol/1 vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem, organická fáze se jednou propláchla 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po
4« • 444
4
4
··
432 oddestilování rozpouštědla se zbytek přímo použil pro následnou reakci.
6-Methoxy-2,2-dimethyl-2 H-1-benzopyran
Roztok 4-(1,l-dimethyl-2-propenyloxy)anisolu v 1,2-dichlorobenzenu (50 ml) se míchal při 190 °C 2 hodiny. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/chloroform = 3/1) a získal se požadovaný produkt ve formě červené olejové substance (2-krok, výtěžek: 61 %).
1H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 5,64 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,64 až 6,73 (m, 2H)
LC/MS (ESI + ) : 191 [M++l]
6-Methoxy-2, 2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran
MeO.
Směsný roztok kyseliny octové (6,2 ml) a anhydridu kyseliny octové (6,2 ml) obsahující 6-methoxy-2,2-dímethyl-2H- 1-benzopyran (3,1 g, 16,4 mmol) se ochladil ledem, po kapkách se přidala kyselina dusičná (1,37 ml, 18,0 mmol) a potom se směs míchala při 0 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal 1 mol/1 vodný roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem (150 ml). Organická fáze se dvakrát propláchla 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a jednou • · · · • · 4 • · « ·
433 nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6/1) a získal se požadovaný produkt ve formě žlutého krystalu (výtěžek: 79 %) .
1H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (s, 6H) , 3,91 (s, 3H) , 5,85 (d,
J = 9,6 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) ,
7,34 (s, 1H)
LC/MS (ESI + ) : 236 [M++l] (3R*,4R*)-3,4-Epoxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2 Η-1-benzopyran
Do roztoku (300 ml) acetonitrilu obsahujícího 6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran (10,0 g, 42,5 mmol) se při pokojové teplotě přidaly N-methylimidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), Ph,Ph salen manganový komplex (XX) (880 mg, 0,850 mmol) a jodosobenzen (18,7 mg, 85,0 mmol) a směs se míchala 2 hodiny. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok thiosulfátu sodného, výsledný roztok se přefiltroval přes celite. Výsledný filtrát se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla vodou a roztokem chloridu sodného a potom vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =4/1) a získal se požadovaný produkt ve formě žlutého krystalu (výtěžek: 75 %, optická čistota: 99,7 % ee).
• ·
434
| XH-NMR (CDC13) δ: 1,26 | (s, 3H), 1,58 | (s, 3H), | 3,53 | (d, |
| J = 4,3 Hz, 1H), 3,90 | (d, J = 4,3 Hz, | 1H), 3,95 | (s, | 3H) , |
| 7,08 (s, 1H), 7,33 (s, | 1H) | |||
| MS (El): 251 [M+] | ||||
| HPLC: 18,6 min (enantiomer 24,1 min) | ||||
| HPLC podmínky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/0,01M | NaCl | aq. | ||
| = 1/3/5, 1,0 ml/min, 40 | °C, 256 nm |
(3R*, 4S*) -6-Methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-4- [ (2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol
Do roztoku (3R*,4R*)-3,4-epoxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,50 g, 9,95 mmol) v 1,4-dioxanu (5,0 ml) se při pokojové teplotě přidaly chloristan lithný (1,06 g, 9,95 mmol) a 2-fenylethylamin (1,50 ml, 11,9 mmol) a směs se míchala při 80 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ ethylacetát = 6/4) a finální produkt se získal ve formě oranžové amorfní látky (kvantitativní výtěžek).
fyí-NMR (CDC13) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,73 až 2,95 (m, 4H) , 3,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 3,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 3,73 (S, 3H) , 6,78 (s, 1H) , 7,21 až 7,35 (m, 6H)
MS (El): 372 [M+] • · • · • · · ·
435 t-Butyl(2 -fenylethyl) (3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl - 7-nitro-3,4 -dihydro-2H-1-benzopyran-4-ylkarbamát
Do roztoku (3R*,4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (407 mg, 1,09 mmol) a di - t-butylkarbonátu (477 mg,
2,19 mmol) v tetrahydrofuranu (6,0 ml) se při 0 °C přidal triethylamin (305 ml, 2,19 mmol) a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se do rčeakčního roztoku přidala nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se propláchla 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom sušila nad bezovdým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =4/1) a výsledný produkt se získal ve formě žluté amorfní látky (výtěžek: 88 %).
MS(El): 473 [M++l] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2 Η-1-benzopyran-4 -y1karbamát
Roztok t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran4-ylkarbamátu (1,32 g, 2,80 mmol) a 5% palladiumna uhlíku • · • ·
436 (132 mg) v methanolu (26 ml) se míchal pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přes noc. Po ukončení reakce se reakční roztok přefiltroval přes celite. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 94 %).
Bezbarvá pevná látka
LC/MS (ESI + ) : 443 [M++l] t-Butyl(2-phenylethyl) (32?*,4S*) [7-(2-chloracetylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-22í-l-benzopyran-4-yl]karbamát
Do roztoku t-butyl (2-fenylethyl) (32?*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-4-ylkarbamátu (270 mg, 0,61 mmol) v tetrahydrofuranu se při pokojové teplotě přidaly triethylamin (128 μΐ, 0,92 mmol) a chloroacetylchlorid (73 μΐ, 0,92 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodin. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal ethanol (1 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledný roztok se extrahoval ethýlacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =5/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 91 %).
Bezbarvý olejový produkt • · • » • · • · • · ·
437
2-Chlor-N- [ (3R* , 4S*) - 3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl]acetamid
Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-[7-(2-chloracetylamino)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (251 mg, 0,48 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se při 0 °C přidal trichlorboran (1M roztok v methylenchloridu, 2,42 ml, 2,42 mmol) a výsledná směs se míchala 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidala voda, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ ethylacetát =2/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 70 %) .
Bledě růžový amorfní produkt
| XH- | NMR (CDC13) | δ: 1,33 | (s, 3H), | 1,44 | (S, 3H), 2,75 | až | 3,00 |
| (m, | 4H) , 3,50 | (d, J = | 9,6 Hz, | IH) , | 3,60 (d, J = | 9,( | 5 Hz, |
| IH) | , 4,23 (s, | 2H), 6,58 | (s, IH), | 6,83 | (s, IH), 7,20 | až | 7,35 |
(m, 5H), 8,47 (s, IH). MS(ESI + ) m/z: 405 [M+l] + MS (ESI') m/z : 403 [M-l] +
438 (7R*,8S*)-7-Hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-3-one
Do roztoku 2-chlor-N-[(3R*4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran7-yl] acetamidu (120 mg, 0,30 mmol) v methanolu (1,2 ml) se při teplotě místnosti přidal vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/1, 1,5 ml) a výsledná směs se míchala 4 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/1) a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 72 %).
Bezbarvá pevná látka 1H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,75 až 3,00 (m, 4H) , 3,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,56 (d, J = 9,9 Hz,
1H), 4,50 (d,J = 15. 4 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 7,20 až 7,35 (m, 5H), 7,74 (s, 1H) .
MS(ESI + ) m/z :
MS (ESI') m/z :
369 [M+l] + 367 [M-l]+ • · • · · ·
439
Příklad syntézy 72 (7R* , 8S*) -6,6-Dimethyl-8 - [ (2 - fenyl ethyl) amino] -2,3,4,6,7,8-hexahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-7-ol maleát
Do roztoku (IR*,8S*)-7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[ (2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-diox-4-aza-anthracen-3-onu (42 mg, 0,11 mmol) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) se při teplotě místnosti přidal hydrid hlinitolithný (1M roztok v tetrahydrofuranu, 570 μΐ, 0,57 mmol) a výsledná směs se míchala při 90 °C 1,5 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Do roztoku výsledné směsi v ethylacetátu (600 L) se při teplotě místnosti přidala kyselina maleinová (13 mg, 0,11 mmol) a hexan (1 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut. Výsledná krystalická látka se odfiltrovala a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 60 %).
Bledě hnědá pevná látka 1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 2,85 až
3,30 (m, 6H) , 3,80 až 3,85 (m, 1H) , 4,11 (d, J= 4,2Hz,
2H), 4,15 až 4,20 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,20 až 7,40 (m, 5H).
• · 4 · • 4 4 ·
4 «4 • 444 ·· ··
440
Příklad syntézy 73 (72?*,8S*)- 7-Hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2-phanylethyl)amino] -4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioxa-4-aza-anthracen-3-on hydrochlorid
t-Butyl(2-fenylethyl) (72?*, 8S*) - [7-hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen-8-yl]karbamát
Do roztoku (72?*, 8S*)-7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[ (2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioxa-4-azaanthracen-3-onu (150 mg, 0,41 mmol) v tetrahydrof uranu (3 ml) se při teplotě místnosti přidaly triethylamin (85 μί, 0,61 mmol) a di-t-butylkarbonát (178 mg, 0,81 mmol) a výsledná směs se míchala při 90 °C 1,5 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát = 3/1) a získal se požadovaný product (výtěžek: 85 %).
MS (ESI + ) m/z: 469 [M+l] +
441
MS(ESI') m/z: 467 [M-l]+ t-Butyl(2-fenylethyl) (7R*,8S*)-7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-3 -oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen-8-yl]karbamát
Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(7R*,8S*)-7-hydroxy6,6-dimethyl-3-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen- 8 -yl] karbamátu (106 mg, 0,23 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě místnosti přidal uhličitan draselný (79 mg, 0,57 mmol) a methyl jodid (28 μΐ,
0,46 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 4 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil.
Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 100 %).
MS(ESI+) m/z: 505 [M+23]+ (Na adukt)
MS (ESI') m/z: 527 [M+45]+ (HCOOH adukt) (7R*, 8S*)-7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-aza-anthracen-3-on
HN
O
>0H • ♦ ·· ··
4 4 44
4 4 ·
4 4 4
44
442
Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl) (7R*,8S*)-[7-hydroxy4,6,6-trimethylo-3-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen-8-yl]karbamátu (115 mg, 0,24 mmol) v etheru (2,2 ml) se při teplotě místnosti přidal 4 mol/1 roztok chlorovodíku v dioxanu (500 μΐ) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a potom při 50 °C 30 minut. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =1/2) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 76 %).
Bezbarvý olejový produkt xH-NMR(CDC13) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,75 až 3,00 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 3,49 (d, J=9,9Hz, 1H) , 3,58 (d,
J = 9,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,20 až 7,35 (m, 5H).
MS (ESI+) m/z: 383 [M+1] +
MS (ESI) m/z : 427 [M+45]+ (HCOOH adukt) (7R*,8S*)-7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8 -[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioxa-4-azaanthracen-3-on hydrochlorid
Do roztoku (7R*8S*)-7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioxa-4-azaanthracen-3-onu (65 mg, 0,17 mmol) v etheru (2,2 ml) se při teplotě místnosti přidal 4 mol/1 roztok chlorovodíku v ethenu (200 μΐ) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 10 minut. Po ukončení reakce se výsledný krystal se odfiltroval a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 93 %). Bledě růžový pevná látka • · · ···· ···· • φ · • · ··* • * · · • · · * ·· ··
443
Příklad syntézy 74 ( + ) - trans-7-Hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioxa-l-azaanthracen-2-on
2-methoxymethoxy-4- (1, 1-dimethyl-2-propionyloxy)-1-nítrobenzen
MOMO.
02N'
Do roztoku 4-fluoro-2-nitrofenolu (1,6 g, 10,2 mmol) v tetrahydrofuranu (32 ml) se při pokojové teplotě přidaly chlormethyl-methylether (1,23 g, 15,3 mmol) a diisopropylethylamin (2,66 ml, 15,3 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Do roztoku výsledné směsi v dimethylacetamidu (17 ml) se při 0 °C přidal hydrid sodný (553 mg, 12,3 mmol) a 1-methyl-2-butyn-l-ol (1,23 ml, 12,7 mmol) a výsledná směs se míchala 7 hodin. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou • · • ·«
444 sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 5/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 94 %).
Žlutý olejový produkt
7-Methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran
02N
MOMO
Roztok 2-methoxymethoxy-4 -(1,1-dimethyl-2-propionyloxy)-1-nitrobenzenu (2,1 g, 7,92 mmol) v dichlorbenzenu (21 ml) se míchal při 200 °C 0,5 hodiny. Po ukončení reakce se výsledná směs zahustila a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát = 5/1) , čímž se získala směs (1:1) finálního produktu a polohového isomeru (výtěžek: 77 %) .
Žlutý olejový produkt
| XH-NMR | (CDC1 | 3) δ: 1,46 (S, 6H) , 3,53 (s, | 1,5 Η) , | 3,58 | (S, |
| 1,5H), | 5,10 | (s, 1H) , 5,27 (s, 1H) , 5,64 | (d, J -- | = 10,4 | Hz, |
| 0,5H), | 5,74 | (d, J = 10,4 Hz, 0,5H) , 6,27 | (d, J = | = 10,4 | Hz, |
| 0,5H), | 6,60 | až 6,70 (m, 1,5H), 7,67 (s, | 0,5H), | 7,77 | (d, |
| J = 9,1 | . Hz, | 0,5H). |
(+)-trans-3-Brom-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2fí-l-benzopyr-4-ol
Do vodného roztoku směsi 7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl -6-nitro-2H-l-benzopyranu a polohového isomeru (1,5 g, 5,65 mmol) v dimethylsulfoxidu (17 ml) se při teplotě místnosti přidal N-bromsukcinimid (1,21 g, 6,78 mmol) a výsledná směs se míchala 3 hodiny. Po ukončení • · • · · 9 999«
445 reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 7/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 27 %).
Žlutá pevná látka XH-NMR (CDC13) δ: 1,45 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,52 (s, 3H) , 4,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 4,88 (dd, J = 9,4, 4,4Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
3,4-Epoxy-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-di-
Do roztoku (±)-fcrans-3-brom-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyr-4-olu (550 mg, 1,52 mmol) v dioxanu (5,5 ml) se při teplotě místnosti přidal 1 mol/1 vodný roztok hydroxidu sodného (1,82 ml, 1,82 mmol) a výsledná směs se míchala 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidala voda, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok thiosulfátu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 78 %).
Žlutý olejový produkt «· • · · • · ti • tititi • ti • tititi • · ti • ti ti ·· titi
446
| 1H-NMR (CDC13) δ: | 1,32 | (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), |
| 3,52 (d, J = 3,9 | Hz, | 1H) , 3,91 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 5,26 |
| (s, 2H), 6,73 (s, | 1H) , | 8,05 (s, 1H). |
(±)-trans-7-Methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol
Do roztoku 3,4-epoxy-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (332 mg, 1,18 mmol) v dioxanu (1,3 ml) se při pokojové teplotě přidaly chloristan lithný (126 mg, 1,18 mmol) a 2-fenylethylamin (214 mg, 1,77 mmol) a výsledná směs se míchala 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 73 %).
Žlutý olejový produkt
| 1H-NMR (CDC13) δ: 1,19 | (s, | 3H) , | 1,47 | (s, | 3H), 2,75 | až 3,00 |
| (m, 4H) , 3,45 až 3,55 | (m, | 2H) , | 3,50 | (s, | 3H), 5,24 | (S, 2H), |
| 6,66 (s, 1H), 7,15 až | 7,40 | (m, | 5H) , | 7,72 | (S, 1H) |
(+)-trans-6-amino-7-Methoxymethoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol
447
Do roztoku (±)-trans-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2íZ-l-benzopyranu (265 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě místnosti přidalo 5% palladium na uhlíku (AER typ, 13 mg) a výsledná směs se míchala pod proudem vodíku přes noc. Po ukončení reakce se výsledný roztok přefiltroval přes celite, zahustil a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 98 %) .
Hnědé olejový produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,70 až 3,05 (m, 8H) , 3,51 (s, 3H) , 3,52 až 3,60 (m, 2H) , 5,12 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,20 až 7,50 (m, 5H).
2-Chlor-W- [(±)-trans-3-hydroxy-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran6-yl]acetamid
Do trans-6-amino-7-Methoxymethoxy-2,2-dimethyl-4-[(2fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (242 mg, 0,65 mmol) ve smíšeném roztoku ethylacetátu a dimethylformamidu (5 ml) chlorovodíku v dioxanu se při 0 °C přidal 4M roztok roztok (194 μΐ, 0,78 mmol) a výsledná směs se míchala 5 minut. Přidal se chloracetylchlorid (88 mg, 0,78 mmol) a výsledná směs se míchala
448 minut. Po ukončení reakce se přidaly ethanol a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 79 %).
Bledě růžový olejový produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 2,75 až 3,00 (m, 4H) , 3,43 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,59 (d,
J= 9,9 HZ, 1H), 4,20 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,61 (s, 1H),
7,15-7. 30 (m, 5H), 8,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z: 449 [M+l] +
MS (ESI') m/z: 447 [M-1] +
2-Chlor-W- [()-trans-3, 7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]acetamid
Cl
Do roztoku 2-Chlor-W-[( + )-trans-hydroxy-7-methoxymethoxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro2H-1-benzopyran-6-yl]acetamidu (228 mg, 0,51 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se při 0 °C přidal bromid boritý (IM roztok v methylenchloridu, 2,42 ml, 2,42 mmol) a výsledná směs se míchala 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidaly methanol a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po
449 vysušení nad síranem hořečnatým zahustil, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 100 %).
Bezbarvý amorfní produkt
MS (ESI + ) m/z: 405 [M+l] +
MS (ESI') m/z: 403 [M-l] + ( + )- trans-7-Hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioxa-l-azaanthracen-2-on
Do roztoku 2-chlor-N- [( + )-trans-3,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran6-yl] acetamidu (187 mg, 0,46 mmol) v methanolu (2 ml) se při teplotě místnosti přidal vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/L, 1,8 ml) a výsledná směs se míchal 3 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/3) a získal se požadovaný produkt (výtěžek:61 %). Bezbarvý olejový produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 2,65 až 3,00 (m, 4H) , 3,53 (d. J=9,9Hz, 1H) , 3,57 (d, J=9,9Hz,
1H), 4,50 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15,4 Hz, 1H),
5,99 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 5H) .
MS (ESI+) m/z: 369 [M+l]+ • · • · · · • * 4
450
Příklad syntézy 75 ( + )- trans-6,6-Dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahydro-4,5-dioxa-l-azanthracen-7-ol maleát
( + ) - trans-6,6-dimethyl- 8 -[(2-fenylethyl)amino]-1,2,3,6,7,8hexahydro-4,5-dioxa-l-aza-anthracen-7-ol
Do (±)- trans-7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioxa-l-azaanthracen-2-onu (67 mg, 0,18 mmol) se při teplotě místnosti přidal hydrid hlinitolithný (1M roztok v tetrahydrofuranu, 910 μΐ, 0,91 mmol) a výsledná směs se míchala při 90 °C 0,5 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil.
Výsledná směs se purifikovala silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 59 %).
Bezbarvý olejový produkt
451 1H-NMR(CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) ,
| (m, 4H), | 3,30 až | 3,35 | (m, 2H) , |
| až 4,25 | (m, 2H) , | 6,12 | (s, 1H) . |
| (m, 5H). | |||
| MS (ESI + ) | m/z: 355 | [M+l]+ | |
| MS (ESI') | m/z: 3 89 | [M+45] | + (HCOOH |
| • 9 • • • 9 9 9 9 | • · • • • tt·· | • · · · · 9 · · · · • 9 9 999 9 9 | ||
| 9 9 9 9 | 9 9 9 9 | |||
| 1,43 | (s, 3H) , | 2, | 75 až | 3,00 |
| 3,50 | až 3,70 | (m, | 2H) , | 4,15 |
| 6,25 | (s, 1H) , | 7, | 20 až | 7,35 |
| adukt) |
(±) - trans-6,6-Dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,2,3,6,7,8hexahydro-4,5-dioxa-l-azaanthracen-7-ol maleát
Do roztoku()-trans-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino] -1,2,3,6,7,8-hexahydro-4,5-dioxa-l-aza-anthracen-7-ol v ethylacetátu (800 μΐ) se při teplotě místnosti přidala kyselina maleinová (14 mg, 0,12 mmol) a výsledná směs se míchal 10 minut. Přidal se hexan (1 ml) a výsledná směs se míchala při 0 °C 30 minut. Výsledný krystal se odfiltroval a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 73 %).
Bledě šedé krystaly
t.t.: 162 °C až 162 °C (rozklad) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 2,85 až
3,30 (m, 6H) , 3,80 až 3,85 (m, 1H) , 4,11 (d, J = 4,2Hz,
2H), 4,15 až 4,20 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,20 až 7,40 (m, 5H).
Příklad syntézy 76 (3R*,4S*)-4-{[2 -(4-Fluorfenyl)ethyl]amino}-7-hydroxymethyl-2,2,9-trímethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol • · • · · ·
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 18.
(Výtěžek: 42 %)
Bílé krystaly
t.t.: 147 °C až 152 °C
| 1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, | 3H), 1,56 | (S, 3H) | , 2,59 | (s, | 3H) , |
| 2,84 až 2,86 (m, 2H) , | 2,92 až | 3,09 | (m, 2H) , | 3,64 | |
| (d,J = 10,5 Hz, 1H), 3,89 | (d,J = 10, | 2Hz, 1H) | , 4,83 | (s, | 2H) , |
| 6,99 až 7,05 (m, 3H), 7,12 až 7,23 | (m, 2H) | , 7,29 | (s, | 1H) , | |
| 7,81 (s, 1H) | |||||
| MS (ESI + ) m/z: 411[M+1] + | |||||
| MS(ESI') m/z: 455 [M+45] + | (HCOOH adukt) |
Příklad syntézy 77 (3R*,4S*)-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
2,2 -dimethyl -2H-pyrano [2,3 -g] chinolin
‘0’ • · « « • · · »
453
Pod dusíkovou atmosférou se do roztoku 6-amino-2,2-dimethylchromenu (3,88 g, 22,1 mmol) a chloridu ruthenitého (55,0 mg, 0,265 mmol) v dimethylenglykoldimethyletheru (8 ml) při pokojové teplotě přidaly 1,3propanediol (0,639 ml, 8,84 mmol) a tri-n-butylfosfin (0,132 ml, 0,530 mmol) a výsledná směs se míchala při 180 °C po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce komplex ruthenia odstranil pomocí florisilové kolony a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 5/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 59 %).
Šedý amorfní produkt XH-NMR (CDC13) : 1,49 (s, 6H) , 5,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,24 až 7,28 (m, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,93 (d,J = 8,0 Hz, 1H) , 8,70 (dd,ď=4. 1 Hz, 1,7Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z: 212[M+1] + (3R*, 4R*)-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3g]-chinolin .0
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 12.
(Výtěžek: 65 %)
CHIRALPAKAD-RH 20mM fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril = 60/40, Retenční čas: 7,3 min.
Hnědé pevná látka ^lí-NMR (CDCI3) : 1,30 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 3,61 (d,J=4. 4 Hz, 1H) , 4,18 (d,J = 4. 4 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,34 • 4 ·♦ • · • · • · • ·
4 44
4 • 4 « « 4
454 (dd, J = 8,5 Hz, 4. 4 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ,
8,12 (s, 1H), 8,79 (dd,ď = 4. 1 Hz, 1,7Hz, 1H)
MS(ESI + ) m/z: 228 [M+l] + (32?*, 4S*) - 2,2-dimethyl- 4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin- 3-ol
(Výtěžek: 58 %)
MS (ESI + ) m/z; 349 MS(ESI) m/z: 393 [M+l]+ [M+45]+ (HCOOH adukt) (32?*, 4S*) - 2,2 - Dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2fí-pyrano [2,3-g] chinolin- 3-ol 1 maleát (Výtěžek: 79 %)
Bílé krystaly
t.t.: 187 °C až 192 °C (rozklad) XH - NMR (DMSO-d6) : 1,16 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,94 až 3,00 (m, 1H) , 3,09 až 3,20 (m, 2H) , 3,34 až 3,37 (m, 1H) , 4,07 až 4,11 (m, 1H) , 4,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,32 (brs, 1H), 7,23 až 7,39 (m, 6H), 7,49 (dd, J = 8,3Hz,
4,1 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H)
Příklad syntézy 78 (3R®,4S*)-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g] chinolin-3-ol • » • · • ·
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 19.
(Výtěžek: 30 %)
Oranžový amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,19 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,05 až 2,15 (br, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,09 až 3,32 (m, 10H), 4,60 až 5,20 (br, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,88 (s, 1H)
MS (EI+) m/z; 390[M+l]+
Příklad syntézy 79 (3R*, 4S*)-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-4 -{[2-(1,2,4 -triazol-1-yl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 19.
(Výtěžek: 32 %)
Bledě žlutá pevná látka hí-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,00 (br) , 2,58 (s, 3H) , 3,23 až 3,35 (m, 2H) , 3,63 (d, J= 10,2Hz, • · • 4 4 ·
4 <
• · · • · ·
4 4 4 · • · » · ·
456
1H) , 3,90 (d, J = 10,2Hz, 1H) , 4,29 až 4,38 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 7,99 (m, 2H) , 8,18 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 388 [M+l]+
Příklad syntézy 80 (3R*, 4S*)-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 18.
(Výtěžek: 38 %)
Bledě žluté krystaly
| ΧΗ-ΝΜΚ (CDCI3) δ: 0,88 až 0,93 | (m, 3H) , 1,29 (s, 3H) , | 1,33 | ||
| až 1,37 (m, 4H) | , 1,59 (S, | 3H) , | 1,60 (m, 2H), 2,60 (S, | 3H) , |
| 2,66 až 2,84 | (m, 2H) , | 3,68 | (d, ď = 10,5 Hz, 1H), | 3,94 |
| (d,J = 10,5 Hz, | 1H), 4,83 | (s, | 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,31 | (s, |
1H), 7,99 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 359[M+l]+
Přiklad syntézy 81 (3R*,4S*)-4 -[(2-cyklopentylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol
O' • fl ·· « · • flfl · • ·
457
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 59.
(3R*, 4H*) -6,7-Diamino-4- [ (2-cyklopentylethyl) amino] -2,2-dimethyl-3,4 -dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol
(3R*, 4S*)-4-[(2-cyklopentylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol XH-NMR (CDC13) δ: 1,05 (m, 2H) , 1,31 (s, 3H) , 1,50 až 1,90 (m, 9H) , 1,59 (s, 3H) , 2,60 až 2,90 (m, 2H) , 3,37 (brs,
1H), 3,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Příklad syntézy 82
Kyselina (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karboxylová
HOOC
Do roztoku (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-7karbonitrilu popsaného v příkladu syntézy 14 (465 mg, • · 0
458
1,20 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě místností přidal vodný roztok hydroxidu sodného (3 mol/1, 5 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny za ohřevu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledný roztok neutralizoval 1 mol/1 roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysrážená hnědá pevná látka se odfiltrovala a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 90 %).
Hnědé pevná látka
| 1H-NMR(CDC13) δ: 1 | ,07 | (s, 3H) , | 1,41 (s, 3H), 2,46 (s, | 3H) , | |
| 2,89 | až 3,08 (br, | 2H) , | 3,10 až | 3,28 (br, 2H), 4,03 až | 4,22 |
| (br, | IH), 4,30 až | 4,44 | (br, IH) | , 7,01 až 7,54 (m, 7H), | 7,86 |
(s, IH) , 8,51 až 8,73 (br, IH) MS (EI+) m/z: 407 [M+l] +
Příklad syntézy 83 (3R* , 45*) -7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol 2 maleát
(3R*,4S*)-7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino] -3,4 -dihydro-2íf-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol
Do roztoku (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4- [ (2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitrilu popsaného v příkladu syntézy 14 (110 mg, • · • · • · · · ·♦ · * • · · · · • · ··· · · ·· · ·
459
0,283 mmol) v kyselině octové (5 ml) se při teplotě místnosti přidal 10% Pd/C (22 mg) a výsledná směs se míchala 2 hodiny pod vodíkovou atmosférou. Po ukončení reakce se výsledný roztok přefiltroval přes celite, rozpouštědlo se oddestilovalo a potom se do zbytku přidal vodný roztok uhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval chloroformem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla se získal surový produkt (32?* , 4S*) -7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl -4 - [ (2-fenylethyl) amino] -3,4 -dihydro-22í-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol (75,1 mg).
| 1H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,46 | (s, | 3H) , | 2,48 | (S, | 3H) , |
| 2. 73 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 až | 2,95 | (m, | 2H) , | 3,53 | (d, |
| J = 10,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 10,2Hz, | 1H) , | 3,98 | (s, | 2H) , | |
| 7,04 (s, 1H) , 7,12 až 7,23 (m, 6H) , | 7,84 | (s, | 1H) | ||
| MS (ESI + ) m/z: 392 [M+l] + |
(32?* ,4S*) -7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-22í-pyr ano [2,3-g] chinolin-3-ol 2 maleát (2-kroky výtěžek: 14 %)
Hnědé krystaly
t.t.: 136 °C až 140 °C 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,18 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,90 až 3,00 (m, 2H), 3,24 až 3,35 (m, 2H), 4,02 (brs, 1H), 4,33 (s, 2H) , 4,51 (brs, 1H) , 6,04 (s, 4H) , 7,21 až 7,42 (m, 7H), 8,32 (brs, 2H), 8,36 (s, 1H)
Příklad syntézy 84 (32?* ,4S*) -9-hydroxymethyl- 2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino) ]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 18.
(2,2-Dimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-9-yl)-methylacetate
Do roztoku 2,2,9-trimethyl-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolinu popsaného v příkladu syntézy 1 (3,30 mg, 14,6 mmol) v chloroformu (33 ml) se po kapkách přidal při teplotě místnosti roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (5,54 g, 19,5 mmol) v chloroformu (13,2 ml) a methanolu (3,3 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se přidal vodný roztok thiosíranu sodného a výsledný roztok se jím extrahoval. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a a potom vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se do zbytek při teplotě místnosti přidal anhydrid kyseliny octové (46 ml) a výsledná směs se míchala při 150 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se anhydrid kyseliny octové oddestiloval, zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahoval chloroformem a výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po • · • · • ♦
461 oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = l/l) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 34 %). 1H-NMR(CDC13) δ: 1,41 (s, 6H) , 2,09 (s, 3H) , 5,37 (s, 2H) ,
5,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
MS(ESI + ) m/z: 284 [M+l]+ (32?*,42?*)-(3,4-Epoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-9-yl)methylacetát
(Výtěžek: 58 %)
99,5% ee; CHIRALPAK AD-RH 20mM fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril = 60/40, Retenční čas: 9,5 min.
Bledě žlutá pevná látka XH-NMR (CDC13) δ: 1,31 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) ,
3,62 (d,i7 = 4,4 Hz, 1H) , 4,18 (d,J = 4,4 Hz, 1H) , 5,47 (d,J = 2,2Hz, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,38 (d,J=4,lHz, 1H) ,
8,16 (S, 1H), 8,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
MS (ESI + ) m/z: 300 [M+l] + (32?*, 4S1*) -9-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino) ] -3,4-dihydro-221-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol
• · • ··· • · • ·
462 (Výtěžek: 80 %)
Hnědý amorfní produkt
| 1H-NMR (CDC13) | δ: 1,23 | (s, | 3H), 1,52 | (s, 3H), 2,77 až | 2,81 |
| (m, 2H), 2,90 | až 3,04 | (m, | 2H), 3,58 | (d, J = 10,5 Hz, | 1H) , |
| 3,83 (d, J = | 10,4 Hz, | 1H) | , 5,08 (s, | 2H) , 7,17 až 7,21 | (τη, |
| 4H), 7,26 až | 7,31 (m, | 2H) | , 7,44 (d, | J = 4,4 Hz, 1H), | 7,98 |
| (s, 1H), 8,65 | (t, J = 4 | 1,7 | Hz, 1H) | ||
| MS (ESI + ) m/z: | 379 [M+l] | + |
MS (ESI') m/z: 423 [M+45]+ (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-9-Hydroxymethyl-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino) ]-3,4-dihydro-2/í-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol 1 maleát (Výtěžek: 88 %)
Bílé krystaly
t.t.: 163 °C až 169 °C (rozklad) XH - NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,94 až 3,01 (m, 1H) , 3,09 až 3,21 (m, 2H) , 3,35 až 3,38 (m, 2H) , 4,09 (dd, J = 9,6 Hz, 6,3 Hz, 1H) , 4,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H), 5,57 (brs, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 až 7,39 (m, 6H), 7,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,77 (d, J= 4,4 Hz, 1H) ”
Příklad syntézy 85 (3R*,4S*)-2,2,9-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino)]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol 3/2 maleát
Tato sloučenina se syntetizovala způsobem popsaným v příkladu syntézy 18.
• · * A
463 (2,2,9-Trimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-yl)acetát
AcO
Do roztoku 2,2,9-trimethyl-2H-pyrano[2,3-g]chinolinu popsaného v příkladu syntézy 1 (3,30 g, 14,6 mmol) v chloroformu (33 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidal roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (5,54 g, 19,5 mmol) v chloroformu (13,2 ml) a methanolu (3,3 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po ukončení reakce se přidal vodný roztok thiosulfátu sodného a výsledný roztok se tímto roztokem extrahoval. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se do zbytku při teplotě místnosti přidal anhydrid kyseliny octové (46 ml) a výsledná směs se míchala při 150 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce se anhydrid kyseliny octové oddestiloval, zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu sodného, extrahoval chloroformem a výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1) a získal se cílový produkt (výtěžek: 23 %).
Červen olejový produkt 1H-NMR (CDC13) δ: 1,49 (s, 6H) , 2,395 (s, 3H) , 2,404 (s, 3H) , 5,90 (d, J = 9 9 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z: 284 [M+l] + • «
4444 4944
464 [ (3R* , 4R*) -3,4-Epoxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7~yl]acetát
AcO
(Výtěžek: 37 %)
CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfátový pufr (pH 8, 0)/acetonitril = 60/407 Retenční čas: 6,6 min.
Hnědý amorfní produkt 1H-NMR(CDC13) δ: 1,29 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,41 (s, 6H) , 3,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4. 15 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,31 (S, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z; 300 [M+l] + (3R*,4S*)-2,2,9-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol
(Výtěžek: 46 %)
Hnědý amorfní produkt 1H-NMR (CDCla) δ: 1,25 (s, 3H) , 2,05 (s,3H), 2,48 (s, 3H) , 2,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,93 až 3,12 (m, 2H) , 3,58 (d, J= 10,2Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10,2Hz, 1H), 7,12 až 7,25 (m, 6H), 8,02 (s, 1H), 8,66 (s, 1H)
MS (ESI + ) m/z: 379 [M+l] +
MS(ESI') m/z: 377 [M-l] + (3R*,4S*)-2,2,9-Trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino)]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol 3/2 maleát (Výtěžek: 70 %) ···· · · · • *··
465
Bílé krystaly
t.t.: 184 °C až 188 °C (rozklad) XH-NMR (DMSO-dg) δ: 1,16 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,35 (s,
| 3H) , | 2,94 | až 3,00 | (m, 1H) , | 3,10 až | 3,22 | (m, | 2H) , | 3,36 až |
| 3,42 | (m, | 1H), 4,04 | až 4,10 | (m, 1H) | , 4,66 | (d, | J = | 9,4 Hz, |
| 1H) , | 6,12 | (s, 3H) , | 6,33 (d, | J = 5,8 | Hz, 1H), | 7,23 | až 7,36 | |
| (m, | 6H) , ε | 1,30 (s, 1H) , 8,49 | (s, 1H), | 10,12 | (s, | 1H) |
Příklad syntézy 86 (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4 -[(2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid
t-Butyl(2-fenylethyl)[(3R*,4S*)-7-chlor-3-hydroxy-2,2,9trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-yl]karbamát
Do roztoku (3R*,4S*)-7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-g] chinoline-3-olu popsaného v příkladu syntézy 19 (391 mg, 0,99 mmol) a di-tbutyldikarbonátu (430 mg, 1,97 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se po kapkách přidal triethylethylamin (600 μΐ, 4,29 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Dále se při teplotě místnosti přidal di-t-butyl-
466 dikarbonát (430 mg, 1,97 mmol) a výsledná směs se míchala přes noc. Po ukončení reakce se přidal vodným roztokem uhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 10/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 87 %).
MS (ESI + ) m/z: 497 [M+l] +
MS(ESI') m/z: 541 [M+45]+ (HCOOH adukt) t-Butyl(2-fenylethyl)[(3R*,4fí*)-7-chlor-3-hydroxy-2,2,9-trímethyl-6Á5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2, 3-g]qu inolin-4-yl]karbamát
Ck Ji.
BocN
Ph ,OH
Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)[(3H*,4S*)-7-chlor-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-yl]karbamátu (100 mg, 0,20 mmol) v chloroformu (1 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidal roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (75,9 mg, 0,44 mmol) v chloroformu (0,4 ml) a methanolu (0,1 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Při teplotě místnosti se dále přidal roztok kyseliny m-chlorperbenzoové (75,9 mg, 0,44 mmol) v chloroformu (0,4 ml) a výsledná směs se míchala přes noc. Po ukončení reakce se přidala vodný roztok thíosulfátu sodného a výsledný roztok se tímto roztokem extrahoval. Výsledná organická fáze se propláchla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným
467 roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval střednětlakou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1 až 1/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek:41 %).
MS (ESI + ) m/z: 513 [M+l] +
MS(ESI') m/z: 557 [M+45]+ (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-[(2-fenylethyl) amino)]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid
Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)[(3R*,4S*)-7-chlor-3hydroxy-2,2,9-trimethyl-6A5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-yl]karbamátu (41,7 mg, 0,081 mmol) v 1,4-dioxanu (0,2 ml) se při teplotě místnosti přidal 4 mol/1 roztok chlorovodíku v dioxanu (0,42 ml) a výsledná směs se míchala při 80 °C 1 hodinu. Po ukončení reakce vysrážená pevná látka se odfiltrovala a propláchla di-
| isopropyletherem, čímž | se získal | finální | produkt | (výtěžek: |
| 72 %) . | ||||
| Bílé krystaly | ||||
| t.t.: 174 °C až 179 °C | (rozklad) | |||
| XH-NMR (DMSO-de) δ: 1,14 | (s, 3H), | 1,49 | (s, 3H), | 2,53 (s, |
| 3H) , 3,00 až 3,55 (m, | 4H) , 4,21 | (d, J = | 9,1 Hz, | 1H) , 4,76 |
| (brs, 1H) , 7,23 až 7,31 (m, 6H) | , 7,45 | (s, 1H) , | 7,65 (S, | |
| 1H), 9,08 (s, 1H), 9,37 | (brs, 1H) | , 10,16 | (brs, 1H) | |
| MS (ESI + ) m/z: 413, 415 | [M+l]+ |
MS(ESI-) m/z: 457, 459 [M+45]+ (HCOOH adukt) ··
9 • * ·*·« ··
468
Příklad syntézy 87 (3R*, 4S*)-7-Chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-6A5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid
Cl
Tato sloučenina se syntetizovala za použití sloučeniny z příkladu syntézy 23 způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 86.
t-Butyl[2-(4-fluorfenyl)ethyl][(3R*,4S*}-7-chlor-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-yl] karbamát
BocN .OH
MS (ESI + ) m/z MS (ESI') m/z
515, 517 [M+l]*
559, 561 [M+45]+ (HCOOH adukt) t-Butyl[2-(4-fluorfenyl)ethyl][(3R*,4S*)-7-chlor-3-hydroxy2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin- 4 -yl] karbamát ·» • 9 9 ·
9 9 9 · 999 • 9 • 9
9
99*
9
9 •
Φ 9 • · · • · • · • >
9999 9999
9
9«
469
MS (ESI + ) m/z: 531, 533 [M+l] +
MS (ESI') m/z: 575, 577 [M+45]+ (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-7-Chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid (výtěžek: 71 %).
Bledě žluté krystaly
t.t.: 193 °C až 198 °C (rozklad) 1H - NMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,53 (s,
| 3H), 2,96 až | 3,06 | (m, | 1H), 3,16 až 3,18 (m, 2H), 3,36 | (brs, |
| 1H) , 4,19 až | 4,22 | (m, | 1H) , 4,75 až 4,78 (m, 1H) , 7,13 (t, | |
| J = 9,08 Hz, | 2H) , | 7,26 | až 7,31 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), | 7,65 |
| (S, 1H), 9,06 | (s, | 1H) , | 9,37 (brs, 1H), 10,16 (brs, 1H) | |
| MS (ESI + ) m/z: | 431, | 433 | [M+l]+ | |
| MS(ESI~) m/z: | 475, | 477 | [M+45]+ |
Příklad syntézy 88 (3R* ,45*)-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol hydrochlorid
• · • · · » • ·
470
Tato sloučenina se syntetizovala za použití sloučeniny z příkladu syntézy 52 způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu syntézy 86.
t-Butyl(pentyl)[ (3R* , 4S*)-7-chlor-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-yl]karbamát
MS (ESI + ) m/z: 463, 465 [M+l] +
MS(ESI) m/z: 507, 509 [M+45]+ (HCOOH adukt) t-Butyl(pentyl) [(3R*, 4S*)- 7-chlor-3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-6A5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-4-yl]karbamát
(2-kroky výtěžky: 23 %).
MS (ESI + ) m/z: 479, 481 [M+l] +
MS(ESI) m/z: 523, 525 [M+45]+ (HCOOH adukt) (3R*,4S*)-7-Chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3g]chinolin-3-ol hydrochlorid (výtěžek: 60 %).
Bledě žluté krystaly
t.t.: 226 °C až 230 °C (rozklad) ^-NMR (DMSO-dg) δ: 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,27 až 1,29 (m, 4H) , 1,50 (s, 3H) , 1,60 až 1,72 (m, 2H) , • · · ·
| • · · · · ········ · · · · 471 | • · 1 • · | |
| 2,54 (s, 3H) , 2,86 | (brs, 1H), 3,07 (brs, 1H), 4,07 až | 4,10 |
| (m, 1H), 4,71 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,7 Hz, | 1H) , | |
| 7,47 (s, 1H), 7,67 | (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 9,19 (brs, | 1H) , |
| 9,74 (brs, 1H) | ||
| MS (ESI + ) m/z: 379, | 381 [M+l]+ | |
| MS(ESI') m/z: 423, | 425 [M+45]+ (HCOOH adukt) |
Příklad syntézy 89 (6S*,7R*)-8,8-Dimethyl(-6-[(2-fenylethyl)amino)]-1,6,7,8-tetrahydrochromeno[7,6-e][1,3,4]oxathiazin-7-ol 2,2-dioxid
t-Butyl(2-fenylethyl)[(3R*,4S*)-7-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino} -3-hydroxy-6-methoxy-2,2 -dimethyl-3,4 -dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl]karbamát
Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)[(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2 H-l-benzopyran- 4-yl]karbamátu popsaného v příkladu syntézy 71 (1,04 g, 2,35 mmol) v pyridinu (1,90 ml, 23,5 mmol) se přidal chlormethansulfonylchlorid (0,31 ml, 3,52 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 10 hodin. Po ukončení reakce se přidal 1 mol/L vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (ca. 30 ml), čímž se nastavila hodnota pH na • · · · ···· ·· ··
472 přibližně 7 a potom se výsledný roztok extrahoval ethylacetátem, propláchl nasycený vodný roztok chloridu sodného a vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Výsledná směs se purifikovala sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1) a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 81 %) .
Bezbarvý olejový produkt
LC/MS (ESI + ): 555 [M+l] +
LC/MS (ESI'): 553 [M-l] + l-Chlor-N- { (37?*, 4S*) -3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-27í-l-benzopyran-7-yl Jmethansulfonamid
Do roztoku t-butyl (2-fenylethyl) [ (32?* , 4S*)-7-{[ (chlormethyl)sulfonyl]amino}-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-27í-l-benzopyran-4-yl] karbamátu (400 mg,
0,72 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se na ledové lázni přidal 1 mol/1 roztok bromidu boritého v dichlormethanu (3,61 ml, 3,61 mmol) a výsledná směs se míchala při 0 °C 1 hodinu. Přidala se voda a výsledná směs se míchala dalších 30 minut. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla voda a potom chloroformem. Pevná látka se sušila 3 hodiny při 60 °C za sníženého tlaku a cílový produkt se získal v kvantitativním výtěžku.
LC/MS (ESI + ): 441 [M+l] +
LC/MS (ESI') : 439 [M-l] + • · · • « • fl • ·
473 (6S*,IR*}-8,8-Dimethyl-6-[(2-fenylethyl)amino]-1,6,7,8-tetrahydrochromeno[7,6-e][1,3,4]oxathiazin-7-ol 2,2-dioxid
Do roztoku 1-Chlor-N- {(3R*,4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2íí-l-benzopyran7-yl}methansulfonamidu (220 mg, 0,50 mmol) v methanolu (2,2 ml) se přidaL 1 mol/L vodný roztok hydroxidu sodného (1,00 ml, 1,00 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Potom se teplota zvýšila na 50 °C a směs se míchala další 2 hodiny.
Po ukončení reakce se roztok v klidu ochladil, neutralizoval nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, 4krát extrahoval chloroformem a vysušil nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilovalo a získal se požadovaný produkt (výtěžek: 37 %).
Žlutá pevná látka
| ^-NMRÍCDCla) | δ: 1,13 | (s, | 3H) , | 1,44 | (s, | , 3H) | , 2,54 | (brs, |
| 3H), 2,79 až | 3,02 (m, | 4H) , | 3,49 | (d, J | = | 10,0 | Hz, 1H) | , 3,59 |
| (d, J = 10,0 | Hz, 1H) , | 4,86 | (s, | 2H), 6, | 23 | (s, | 1H), 6, | 78 (s, |
| 1H), 7,21 až | 7,35 (m, | 5H) | ||||||
| LC/MS (ESI + ) : | 405 [M+l] | + |
LC/MS (ESI) : 403 [M-l] +
Příklad syntézy 90 (±)- trans-6-Benzyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino]-2,3,4,6-tetrahydropyrano[2,3-findol-7-on
N-Benzyl-5-methoxyisatin • · • · · ·
474 • · · · · ········ · · · * ·· · ·
Ph-γ
O
Do roztoku 5-methoxyisatinu (15,0 g, 84,7 mmol) v DMF (100 ml) se při 0 °C přidal hydrid sodný (5,1 g, 127 mmol) a benzylbromid (12,1 ml, 101,6 mmol) a výsledná směs se míchala 1 hodinu. Přidala se voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 96 %).
Hnědé pevná látka 1H-NMR(CDC13) δ 3,77 (s, 3H) , 4,91 (s, 2H) , 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,0 až 7,1 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 až 7,45 (m, 5H)
N- Benzyl-5-hydroxyisatin
Ph—\
O
Do roztoku N-benzyl-5-methoxyisatinu (3,0 g, 11,2 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se přidal chlorid hlinitý (3,7 g, 28,1 mmol) a -výsledná směs se míchala při 100 °C 1 hodinu. Přidala se voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila, čímž se získal finální produkt (výtěžek: 78 %) .
• · • 00 · · ·
· I
475
Červen pevná látka
MS (ESI + ) m/z: 254 [M+l] +
MS(ESI') m/z: 252 [M-l] +
6-Benzyl-2, 2-dimethyl-2H-pyrano [2,3-f] indol-7,8-dion
Ph—y
Pod proudem dusíku se roztok N-benzyl-5-hydroxyisatinu (4,74 g, 18,7 mmol), jodidu draselného (5,09 g, 31,8 mmol), uhličitanu draselného (5,17 g, 37,4 mmol), jodidu mědi (71 mg, 0,37 mmol) a 3-chlor-3-methyl-1-butynu (4,83 ml, 43,0 mmol) v DMF (47 ml) míchal při 70 °C 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila a porifikovala pomocí krátké kolony na silikagelu (chloroform). Přidal se 1,2-dichlorbenzen (9 ml) a výsledná směs se míchala při 200 °C 30 minut. Po zahuštění reakčního roztoku se zbytek purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =5/1), čímž se získal finální produkt (výtěžek: 8 %) .
Červen olejový produkt
MS(ESI + ) m/z: 20 M+l] +
6-Benzyl-2,2 - dimethyl-2Jí-pyrano [2,3 - f ] indol-7-on
Ph—\
• · • · ♦ • « · · · • · · ♦ • · · · • ·
476
Do roztoku 6-benzyl-2,2-dimethyl-2íf-pyrano [2,3-f ]indol-7,8-dionu (500 mg, 1,57 mmol) v DMF (5 ml) se přidala hydrazin monohydrát (2,5 ml) a výsledná směs se míchala při 100 °C 1,5 hodiny. Přidala se voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla nasycený vodný roztok chloridu amonného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát = 3/1), čímž se získal finální produkt (výtěžek: 65 %).
Žlutý amorfní produkt
MS(ESI + ) m/z: 306 [M+l]+ ( + ) - trans-6-Benzyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-2,3,4,6-tetrahydropyrano[2,3-f]indol-7-on uhličitanu sodného sodného, výsledný
Do 6-benzyl-2,2 -dimethyl-2íř-pyrano [2,3 - f ] indol-7-onu (210 mg, 0,69 mmol) ve smíšeném roztoku chloroformu a vody se přidaly hydrogenuhličitan sodný (115 mg, 1,38 mmol) a kyselina m-chlorperbenzoová (237 mg, 1,38 mmol) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3,5 hodiny. Do reakčního roztoku se přidaly vodný roztok hydrogena nasycený vodný roztok thiosulfátu roztok se extrahoval chloroformem, propláchl nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Do získaného zbytku se přidaly 2-fenylethylamin (173 μΐ, 1,38 mmol), chloristan lithný (73 mg, 0,69 mmol) a dioxan (1 ml) a výsledná směs se míchala při 70 °C 2 hodiny. Do reakčního roztoku se přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila, purifikovala sloupcovou chromatografií • · · · · · • ·· · ··· · · ·· · • 4 · · · · · • · · · · · ·· ··
477 na silikagelu (hexan/ethylacetát ethylacetátem, čímž se získal výtěžek: 16 %) .
Bledě růžové krystaly
t.t.: 195 °C (rozklad) = 1/1) a rekrystalizovala finální produkt (2-kroky
| XH-NMR (CDC13) | δ : | 1,16 | (s, 3H) , |
| (m, 4H) , 3,51 | (s, | 2H) | , 3,59 (d, |
| 1H) , 4,75 (d, | J = | 15,7Hz, 1H), 4 | |
| 6,51 (S, 1H), | 6,73 | (s, | 1H),7,2a |
| MS (ESI + ) m/z: | 443 | [M+l] | + |
| MS(ESI-) m/z: | 441 [M-l] + |
| 1,45 (s, 3H) , 2,8 až 3,2 | ||
| J = 4,4Hz, 1H) , | 3,73 | (m, |
| ,84 (d, J = 15,7 | Hz, | 1H) , |
7,4 (m, 10H) .
Příklad syntézy 91 (+)-trans-4-{[2-(Cyklohexa-1,3-dien-2-yl)ethyl]amino}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3,4,6-tetrahydro-pyrano[2,3-f ]indol-7-on
Pod proudem dusíku se sodík (90 mg, 3,91 mmol) přidal do kapalného amoniaku (5 ml) při -78 °C a výsledná směs se míchala. Po kapkách se při -45 °C přidal roztok (±)-trans-6-benzyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-2,3,4,6-tetrahydropyrano[2,3-f]indol-7-onu (173 mg,
0,3 9 mmol) v THF (2 ml) a výsledná směs se míchala 15 minut. Po ukončení reakce se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, výsledný roztok se extrahoval • · · · · · · · fl · · • · · · · · · flflflfl • « ·· · flfl··· flfl · • · · · «···· ···· flflflfl ·· ·· ·· flfl
478 ethylacetátem. Výsledná organická fáze se propláchla vodou, a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustila a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát), čímž se získal finální produkt (výtěžek: 19 %).
Bílá pevná látka
| XH-NMR (CDC13) δ: | 1, | 21 (s, 3H) | , 1,49 (s, 3H), | 2,27 | (t, |
| J = 6,9 Hz, 2H) , | 2,6 | až 2,8 (m, | 4H), 2,82 až 3,02 | (m, | 2H) , |
| 3,44 (m, 2H) , 3, | 63 | (d, J = 4. | 4 Hz, 1H) , 3,81 | (d, J | = 4. |
| 4 Hz, 1H), 5,54 | (s, | 1H), 5,74 ( | s, 2H), 6,72 (S, | 1H) , | 6,86 |
(s, 1H), 8,78 (s, 1H).
[Příklady přípravků]
Příklad přípravku 1 Tableta:
| Sloučenina podle vynálezu | 10 | g |
| Laktóza | 260 | g |
| Mikrokrystalická celulóza | 600 | g |
| Kukuřičný škrob | 350 | g |
| Hydroxypropylcelulóza | 100 | g |
| CMC-Ca | 150 | g |
| Stearát hořečnatý | 30 | |
| Celková hmotnost | 1500 | g |
Výše uvedené složky se smísily běžným způsobem a potom se připravilo 10 000 cukrem potažených tablet, z nichž každá obsahovala 1 mg účinné složky na tabletu.
• 4 • · • · • 4 · · g
479
Příklad přípravku 2
Kapsle:
Sloučenina podle vynálezu Laktóza
Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý
Celková hmotnost
440 g
1000 g 50 g
1500 g
Výše uvedené složky se smísily běžným způsobem a potom se plnily do želatinových kapslí, čímž se připravilo 10 000 kapslí, z nichž každá obsahovala 1 mg účinné složky na kapsli.
Příklad přípravku 3
Měkká kapsle:
Sloučenina podle vynálezu 10 g
PEG 400 479 g
Triglycerid nasycené mastné kyseliny 1500 g
Pepermintový olej 1 g
Polysorbát 80 _10 q
Celková hmotnost 2000 g
Výše uvedené složky se smísily běžným způsobem a potom plnily do měkkých želatinových kapslí č. 3, čímž se připravilo 10 000 měkkých kapslí, z nichž každá obsahovala 1 mg účinné složky na kapsli.
Příklad přípravku 4
Mast;:
Sloučenina podle vynálezu Tekutý parafin
1,0 g
10,0 g • · • »
480 ···· ·· ·· ·· ·· • · · · • 9 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99
Cetanol
Bílá vazelína Ethylparaben 1-menthol Celková hmotnost
20,0 g 68,4 g
0,1 g 0,5 g
100,0 g
Výše uvedené složky se smísily běžným způsobem za vzniku 1% masti.
Příklad přípravku 5
Čípek:
Sloučenina podle vynálezu 1 g
Witepsol H15* 478 g
Witepsol W35* 520 g
Polysorbát 80 1 g
Celková hmotnost 1000 g (* trade name for triglyceride type sloučeninas)
Výše uvedené složky se smísily v tavenině běžným způsobem, nalily do forem pro odlévání čípků a chlazením převedly do tuhého stavu, čímž se připravilo 1000 čípků (lg), z nichž každý obsahoval 1 mg účinné složky na čípek.
Příklad přípravku 6
Injekce:
Sloučenina podle vynálezu 1 mg Destilovaná voda pro injekce 5 ml
Před použitím se sloučenina rozpustí v požadovaném množství destilované vody.
• · • ♦ rf rf • ··· • * • · • rf · • ·
481 [Přiklad farmakologického testu]
Vlivy na na efektivní refrakční fázi Způsob
Bíglové se anestetikovali pentobarbitalem sodným a podél středové linie se pod respirátorem provedla torakotomie a na perikardu se provedla incize, která odkryla srdce. Elektrokardiogram (EKG) se zaznamenal za použití bipolárních elektrod přichycených k povrchu pravé síňové volné stěny, pravého síňového ouška a pravé ventrikulární volné stěny. Vagové nervy se stimulovaly za použití elektrostimulačního zařízení s Nichromovými dráty zavedenými do vagových nervů krku bilaterálně. Podmínky elektrostimulace vagových nervů se nastavily tak, aby se RR intervaly na EKG1 prodloužily přibližně o 100 ms oproti RR intervalům před zahájením stimulace.
Síňová a ventrikulární efektivní refrakční fáze se určila pomocí S1-S2 extrastimulační techniky při základní délce cyklu 300 ms během bilaterální stimulace vagových nervů za použití programovatelného elektrického stimulátoru. Po sérii 10 základních stimulů (Sl) následoval předčasný extrastimul (S2) při 2násobku diastolické prahové hodnoty. S1-S2 Interval se postupně snižoval o 2 ms a efektivní refrakční fáze se definovala jako bod, kdy S2 není schopen produkovat rozšířenou odezvu.
Při hodnocení účinků jendotlivých účinných látek, se před podáním těchto látek určí síňová a ventrikulární efektivní refrakční fáze, načež se příslušná sloučenina podá intravenózně v dávce 0,3 mg/kg a od 5 minut po podání se určuje síňová a ventrikulární efektivní refrakční fáze.
482 • 4 4 4 4 444 4 4 · · • · 44 4 4 4 4
44444444 44 4· ··
Výsledky, které jsou prezentovány jako prodloužení síňové a ventrikulární efektivní refrakční fáze, tj . [efektivní refrakční fáze po podání účinné látky] [efektivní refrakční fáze před podáním účinné látky] (ms).
Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu vykazovaly prolongační účinek na efektivní refrakční fázi selektivní pro srdeční předsíň, jak ukazuje níže uvedená tabulka.
Tabulka
| Syntéza příklad č. | Dávka (mg/kg) (mg/kg) | Atriální Refrakční fáze (ms) |
| 2 | 0,6 | 21 |
| 4 | 0,6 | 30 |
| 6 | 0,6 | 20 |
| 7 | 0,6 | 25 |
| 8 | 0,6 | 23 |
| 14 | 0,3 | 27 |
| 18 | 0,3 | 27 |
| 19 | 0,3 | 26 |
| 23 | 0,3 | 22 |
| 24 | 0,3 | 23 |
| 25 | 0,3 | 27 |
| 26 | 0,3 | 24 |
| 27 | 0,3 | 32 |
| 41 | 0,3 | 21 |
| 47 | 0,3 | 24 |
| 48 | 0,3 | 23 |
| 52 | 0,3 | 28 |
| 53 | 0,3 | 30 |
| 58 | 0,3 | 28 |
| 59 | 0,3 | 22 |
| 60 | 0,3 | 22 |
| 61 | 0,3 | 20 |
| 63 | 0,3 | 23 |
| 69 | 0,3 | 37 |
| 71 | 0,3 | 31 |
| 73 | 0,3 | 31 |
| 74 | 0,3 | 25 |
| 77 | 0,3 | 25 |
44 • · · ·
4 4 4 • 4 444
4 4
44
44
4 4
4 4 44 · 4 «
4 4 4
44
483
Účinky vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu vykazují prolongační účinek na efektivní refrakční fázi selektivně pro srdeční předsíň, a lze je tak použít jako anti-fibrilační síňová činidla a jako supraventrikulární antiarytmická činidla, a jsou tedy použitelné jako farmaceutická. Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu mají pouze malý vliv na srdeční komoru, mohou též přispívat k bezpečné léčbě výše zmiňovaných arytmických stavů.
• ·
9999 9999
484 • · » · • · · · 4 9 9 9 9 » 9 999 99 99 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99 *1^0 & C^p
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. benzopyranový derivát obecného vzorce I nebo II nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl kdeR1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolné substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu nebo hydroxyskupinou), nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou) nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu));R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atmy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo R3 tvoří vazbu společně s R4.R4 znamená atom vodíku, nebo R4 tvoří vazbu společně s R3;• flflfl flflflfl • fl flfl flfl fl* • · fl > fl · · • flfl* · · flfl* • fl » flflfl · · · · fl • · • fl flfl flfl flfl485M znamená celé číslo 0 až 4;n znamená celé číslo 0 až 4;V znamená jednoduchou vazbu, CR7R8, kde R7 znamená- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R10, kde R10 znamená atom halogenu; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu); nitroskupinou; kyanoskupinou; formylovou skupinou; formamidovou skupinou; sulfonylaminoskupinou; sulfonylovou skupinou; aminoskupinou; alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; a1ky1karbony1aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinou; alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; aminosulfonylovou skupinou; alkylsulfonylovou φ φ φφ φφ ** • · φ · φ φ φ · φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ • φ486 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinou nebo arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, a pokud je přítomno více R10, potom mohou být identické nebo různé); alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nitroskupinou; kyanoskupinou; formylovou skupinou; formamidovou skupinou; aminoskupínou; alkylaminoskupínou s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaniinoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v lakylovém zbytku; alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; aminosulfonylovou skupinou; alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinou nebo sulfonylovou skupinou);- arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R10, kde má R10 výše uvedený význam) ;- hydroxys kup i nu;- alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolné substituována atomem halogenu); nebo- nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém • · • ·487 alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3R10, kde má R10 výše uvedený význam) , aR8 znamená- atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 substituována atomem alkoxyskupinu s az až 6 atomy uhlíku libovolně halogenu, hydroxyskupinou, atomy uhlíku (kde muže být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde má R17 stejný význam jako R10) , alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nitroskupinou; kyanoskupinou; formylovou skupinou; formamidovou skupinou; aminoskupinou; alkylaminovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;• · • 4 • · · · • · • · · • · • · · · 4 4 4 4488 alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminokarbonylovou skupinou; alkylaminokarbonyl ovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; aminosulfonylovou skupinou; alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinou nebo sulfonylovou skupinou);- arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolné substituovaná 1 až 3 R17, kde má R17 stejný význam jako R10) ;- hydroxyskupinu;- alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo- nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfo► · · , · 4 · · » 4 4 « » 4 4 <·· • ·489 nylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupin libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde má R17 stejný význam jako R10) , neboR7 společně s R8 mohou reprezentovat =0 nebo =S, neboV znamená NR9, kde R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinou, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde má R17 stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku), alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, hetero9 « • · /· ··· • · ·· ·· ·· ········ ··490 arylsulfonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylsulfonylová skupina i heteroarylsulfonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde má R17 stejný význam jako R10) , karboxyskupinou; arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina i heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R17, kde má R17 stejný význam jako R10) ; neboV znamená O, S; SO nebo SO2;R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) , nebo hydroxyskupinou) ,· aR6 znamená- atom vodíku,- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou),- cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, • · • · • · · • · · ♦ ·« · • * • ·491 karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou),- aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylaminoskupínu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10) ;- arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10) ; nebo- heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 výše uvedený význam) , hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, • ·492 alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; aminosulfonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku);A znamená 5-, 6- nebo 7členný kruh kondenzovaný s benzenovým jádrem (kde může být 5-, 6- nebo 7členný kruh libovolně substituován 1 až 6 R21, kde má R21 stejný význam jako R10, a pokud je přítomno více R21, potom mohou být identické nebo různé), přičemž jako atom, který je součástí kruhu, může být v počtu 1 až 3 obsažen atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry samotný nebo v kombinaci, počet nenasycené vazby v kruhu je 1, 2 nebo 3 včetně nenasycené vazby kondenzovaného benzenového jádra, a atomy uhlíku tvořící kruh mohou být karbonylové nebo thiokarbonylové.2. Benzopyranový derivát přijatelná sůl podle nároku 1, nebo j eho kde A znamená farmaceuticky • · ···· ···«4934J ΛΛ kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylové skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde má R19 stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ·· • · • · ··4 44» 4494 cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde R19 má stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylsulfonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde má R19 stejný význam jako R10) , karboxyskupinu; arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R19, kde má R19 stejný význam jako R10i a R16 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou atomy uhlíku substituována libovolně s 1 až 6 libovolně a1koxyskupi na aminoskupinou, hydroxy6 až 14 atomy uhlíku, (kde může být atomem halogenu), skupinou, arylovou skupinou se heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně • ··* • · · » ·♦495 substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu, s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být libovolně substituována atomem halogenu), karboxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde R20 má stejný význam jako R10)) , thioalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být thioalkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), karboxyskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně a1koxyskup i nu a1koxyskup i na ,20 substituovaná 1 až 3 R20, kde má R2U stejný význam jakoR10) ) , hydroxyskupinu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , alkyl karbonyl oxy skup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, formamidovou skupinu, aminoskupinu, sulfonylovou skupinu, ·· ·· • · • ··· • · 1 «· ··496 aminoskupinu se arylaminoskupina substituovaná 1 až 3 R alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylaminoskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaryl2 až 9 atomy uhlíku (kde může být nebo heteroarylaminoskupina libovolně 20, kde R20 má stejný význam jako R10) , alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl karbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylsulfonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 stejný význam jako R10) , karboxyskupinou, sulfonylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu atom, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, ·· ·· • · · ♦497 heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R20, kde má R20 výše uvedený význam) , hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, formamidovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo arylkarbonylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku),X zn 0, S, SO nebo S023. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 2, kde R1 a R2 znamenají methylovou skupinu, R3 znamená hydroxyskupinu, a R4 znamená atom vodíku.4. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 3, kde R5 * * znamená atom vodíku, m znamená celé číslo 0 až 3 a n znamená celé číslo 0 až 2.5. Benzopyranový derivát přijatelná sůl podle nároku 4, vazbu.nebo jeho farmaceuticky kde V znamená j ednoduchou • · ··· ··· 9 ·4986. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10.7. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 6, kde m znamená 2.8. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu nebo aminoskupinou, a pokud je přítomno více substituentů, potom mohou být identické nebo různé.9. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde může být heteroarylové skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10.10. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 9, kde m znamená 2.· · • 9 449911. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 10, kde R6 znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu.12. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být ···· ··♦· atomem halogenu), ieho farmaceutickv....... .··500 alkoxyskupina libovolně substituována hydroxyskupinou nebo aminoskupinou).13. Benzopyranový derivát nebo přijatelná sůl podle nároku 12, kde m znamená 2.14. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 13, kde R6 znamená n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, c-pentylovou skupinu, c-hexylovou skupinu, 1-c-pentenylovou skupinu, 2-c-pentenylovou skupinu, 3-c-pentenylovou skupinu, 1-c-hexenylovou skupinu, 2-c-hexenylovou skupinu nebo 3-c-hexenylovou skupinu.15. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 4, kde V znamená CR7R8.farmaceuticky R7 znamená atomy uhlíku16. Benzopyranový derivát nebo jeho přijatelná sůl podle nároku 15, kde hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou) , alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo karboxyskupinu, a R8 • · · · • · ····.>«· · · · · J • · · ·.· ·· ·· • ·501 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou libovolně s 1 až 6 libovolně atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo R7 a R8 společně znamenaj í =0 nebo =S.17. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 16, kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou) nebo karboxyskupinu, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně hydroxyskupinou nebo společně znamenají =0.substituována atomem halogenu, karboxyskupinou), nebo R7 a18. Benzopyranový derivát nebo jeho přijatelná sůl podle nároku 17, kde hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku.farmaceuticky R7 znamená19. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 15, kde m znamená celé číslo 1 až 2, n znamená 0 a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina nebo heteroarylová ·· *·999 '• 4 ···» ···502 skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10.20. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 19, kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo karboxyskupinou, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo R7a R8 společně znamenaj i =0 nebo =S.21. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 20, kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou) nebo karboxyskupinu, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxy- • · ·* »· ···* ·· ·« • · · * · · • · »♦ « ·9« ·· » · · · • * * .·· ··503 skupinou nebo karboxyskupinou), znamenají =0.nebo R7 aR8 společně22. Benzopyranový derivát nebo jeho přijatelná sůl podle nároku 21, kde hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku.farmaceuticky R7 znamená23. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 22, kde m znamená 1, n znamená 0 a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 atom halogenu nebo aminoskupinou a pokud je přítomno více substituentů, potom mohou být identické nebo různé.24. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 15, kde m znamená celé číslo 1 až 2, n znamená 0, a R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být <9 ··« • · * • · * ·• · ···· ·*·· ·· • · · !• · · · • · ·«· • · · • 4 ··504 alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou).25. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 24, kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo karboxyskupinu, a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou) , nebo R7 a R8 společně znamenají =0 nebo =S.50526. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 25, kde R7 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně halogenu, hydroxyskupinou nebo substituována atomem karboxyskupinou) nebo karboxyskupinu a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně hydroxyskupinou nebo společně znamenají =0.substituována atomem halogenu, karboxyskupinou) , nebo R7 a R827. Benzopyranový derivát nebo jeho přijatelná sůl podle nároku 26, kde hydroxyskupinu a R8 znamená atom vodíku.farmaceuticky R7 znamená28. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 27, kde R6 znamená n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, c-pentylovou skupinu, c-hexylovou skupinu, 1-c-pentenylovou skupinu, 2-c-pentenylovou skupinu, 3-c-pentenylovou skupinu, 1-c-hexenylovou skupinu, 2-c-hexenylovou skupinu nebo 3-c-hexenylovou skupinu.29. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 15, kde R7 a R8 společně znamenají =0 nebo =S a R6 znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být »··· ···«506 arylaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina libovolně substituovaná 1 až 3 R , kde má R stejný význam jako R ), nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou) , alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou).30. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 4, kde V znamená NR9.31. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 30, kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0, a R6 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde může být arylová skupina nebo heteroarylová skupina libovolně substituovaná 1 až 3 R18, kde má R18 stejný význam jako R10.32. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 31, kde m znamená 2.50733. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 30, kde m znamená celé číslo 1 až 3, n znamená 0 a R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo heterocyklylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být heterocyklylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou).34. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 33, kde m znamená 2.• · · · · · · ·9508
35. Benzopyranový derivát nebo j eho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 3, kterým je sloučenina obecného vzorce I. 36. Benzopyranový derivát nebo j eho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 3, kterým je sloučenina obecného vzorce II. 37. Benzopyranový derivát nebo j eho f armaceut i cky přijatelná sůl podle nároku 8, 11, 14, 23, 28 nebo 35, kde je kruhovou strukturou A kde R11, R13, R14 a R15 mají výše zmíněné významy.38. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 37, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13, R14 a R15 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, • « · · · * · · ···· 9 9 9 9 ·« · · · ·509 aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou) , alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinou nebo kyanoskupinou).39. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 38, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13, R14 a R15 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , karboxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu.40. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 39, kde R11 znamená atom vodíku, R13 znamená atom vodíku, atom halogenu, karboxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), R14 znamená • · 9 · ····999·· · 9 • · 9 9 · ·· 99 99 · 9510 atom vodíku, a R15 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupínou nebo hydroxyskupinou).41. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 8, 11, 14, 23, 28 nebo 35, kde je kruhovou strukturou A kde RR13 a R14 mají výše zmíněné významy.42. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 41, kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupínou nebo hydroxyskupinou) , a R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně halogenu, aminoskupínou, atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem subst i tuována a1koxyskupinou atomem s 1 až 6 « ·511 halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo kyanoskupinu.43. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 42, kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , a R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , aminoskupinu nebo kyanoskupinu.44. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 43, kde R11, R12, R13 a R14 znamenají atom vodíku.45. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 8, 11, 14, 23, 28 nebo 35, kde je kruhovou strukturou A • · · · 4 · 4 » • · · · · · • · 4 4 4 Λ · · 4 4 • 4 4 4 · 4 ·4« 44 »·512 kde mají R11, R13 a R14 výše zmíněné významy.46. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 45, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou), aminoskupinu nebo kyanoskupinu a X znamená 0, S, SO nebo S02.47. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 46, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) , R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) a X znamená 0.• tititi ti ti ti » • ti ti ti ti * ti ti · • · ti ti ti • ti titi • titi ti51348. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 47, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou), R13 a R14 znamenají atom vodíku a X znamená 0.49. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná ssůl podle nároku 8, 11, 14, 23, 28 nebo 35, kde je kruhovou strukturou A kde mají R11, R12, R13 a R14 výše zmíněné významy.50. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 49, kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu)), aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) a R13 a R14 znamenají každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou • ♦ ·« • · ···· · · · ·514 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu) nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinu s 1 až 6 (kde může být alkoxyskupina libovolně atomem halogenu, aminoskupinou, s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou), aminoskupinu nebo kyanoskupinu.atomy uhlíku substituována a1koxyskup i nou51. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 50, kde R11 a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina libovolně substituována atomem halogenu, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou) a R13 a R14 znamenají atom vodíku.52. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je”2,2,7,9-tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,2,2,7-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-7-karbonitril,3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-7-karboxamid, ·· » 9 9 > 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9>515 {3-hydroxy-2,2,9-trímethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-277-py ráno [2,3-g]chinolin-7-yl}ethanon,3,3-dimethyl-l-[(2-fenylethyl)amino]-2,3-dihydro-lH-pyrano[3,2 -f]chinolin-2-ol,7-hydroxymethyl-2,2,9-trímethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4 -dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol, kyselina 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3 -g] chinolin-7-karboxylové,4- (benzylamino) -7-chlor-2,2,9-trímethyl-3,4-dihydro-277-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,4-{[(1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3 - ol,7-chlor-2,2,9-trímethyl-4-[(3-fenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,7-chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,7-chlor-4-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4 - dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3 -ol,-{[2 -(4-aminofenyl)ethyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trímethyl-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-4 -[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-277-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol, ···· · · ·· • rf·· • · 4 • · 4 » · ·5167-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[(2-fenylbutyl)amino]-3,4-dihydro-2tf-pyrano[2,3 -g]chinolin-3-ol,-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 - ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,4-[(2-anilinoethyl)amino]-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2fí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,7-chlor-4-((2-[ethyl(3-methylfenyl)amino]ethyl}amino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[(1-ethyl-(R)-2-pyrrolidinyl)methyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2Jí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íř-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(3-thienyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyráno[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[2-(1-pyrazolylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(4-methylpyrazol-l-yl)ethyl]amino} -3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(4-chlorpyrazol-l-yl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,0000 • · «0 ' »000 0000 » 0 » 0 • 005177-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(3-pyrídyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2 -(4-pyridyl)ethyl}amino}-3,4-dihydro-2J/-pyrano [2,3 -g] chinolin-3-ol,7-chlor-4-ethylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-isobutylamino-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(cyklopropymethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-isopentylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4 -[(2-cyklopentylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4 -dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,7-chlor-4-{[2-(1-cyklopentenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(5-methylhexan-2-yl)amino]-3,4-dihydro-2Ji-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-4-[{2-(tetrahydropyran-4-yl)ethyl}amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[{2-(4-thianyl)ethyl}amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3 -g] chinolin-3 -ol,9999 99 99 • 9 9 9 9 9 -9 • 9 9 · · · »99999999 9 9 · • 9 9 · 9 9 · • 9 99 ·9 ··5187-chlor-4-({[6-(4-chlorfenyl)-3-pyridinyl]methyl}amino)-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,4-[(2-benzofurylmethyl)amino]-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(2-hydroxypentyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,2.2- dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,4-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2Jí-pyrano [2,3 -g] chinoxalin-3 -ol,4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,2.2- dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chínoxalin-3-ol,2.2.7.8- tetramethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3 -ol,7.8- diethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyran[2,3-g]chinoxalin-3-ol,2.2.8- trimethyl-7-fenyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,2.2.7- trimethyl-8-fenyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,2.2.8- trimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2íí-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol, • 44444 4B444 44 445194-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H~ -pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-2,3,4,6-tetrahydropyrano[2,3-f]benzimidazol-7-on,7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azanthracen-3-on,7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen-3-on,6.6- dimethyl-8 -[(2-fenylethyl)amino]-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen-7-ol,7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioxa-l-azanthracen-2-on,6.6- dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahydro-4,5-dioxa-l-azaanthracen-7-ol,9-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2tf-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol,7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2ří-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-6A5-oxy-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íí-pyrano [2,3-g] chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-6A5-oxy-3,4-dihydro-2H“pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol, ·· • · · · ·· • · · • ♦ ♦ ·· • · · ♦ • · · · ···· ·· ··520- {[2 -(4 -fluorfenyl)ethyl]-amino}-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol nebo2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2 Ji-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol.53. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je2,2,7-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino] -3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,3,3-dimethyl-1-[(2-fenylethyl)amino] -2,3 -dihydro-ΙΗ-pyrano[3,2-f]chinolin-2-ol,7-hydroxymethyl-2,2,9-trímethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano [2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4 - dihydro-2 Ji-pyr ano[2,3g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2 Ji-pyr ano[2,3g]chinolin-3-ol, kyselina 3-hydroxy-2,2,9-trimethyl-4-[2-(fenylethyl)amino]3, 4-di-hydro-2Jř-pyrano[2,3-g]chinoline-7-karboxylová,-{[2 -(4-aminofenyl)ethyl]amino}-7-chlor-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2 Jí-pyr ano[2,3-g]chinolin-3-ol, • · • · · • · · » flfl* fl··· flflflfl • fl flfl • fl ·« • * fl fl flflflfl flfl · · fl • flfl · • fl flfl5217-chlor-4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino] -2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(4-chlorpyrazol-l-yl)ethyl]amino}-3,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4 -[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2 -(3-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-{[2-(4-pyridyl)ethyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-isopentylamino-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(2-cyklopentylethyl)amino] -2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-{[2-(1-cyklopentenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-4-[(2-hydroxyptentyl)amino]-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,2,2-dímethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2 H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,4 44 *44 4 »···4· 4444*4 • 4 4 444 ·· *45224-{[2 -(2 - fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2J/-pyrano [2,3 -g] chinoxalin-3-ol,4-{ [2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,4-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-27ř-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,2,2-dimethyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinoxalin-3-ol,7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azanthracen-3-on,7-hydroxy-4,6,6-trimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-1,5-dioxa-4-azaanthracen-3-on,7-hydroxy-6,6-dimethyl-8-[(2-fenylethyl)amino]-7,8-dihydro1H,6H-4,5-dioxa-l-azanthracen-2-on,9-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,2,2,9-trimethyl-4- [ (2-f enylethyl) amino] -3,4-dihydro-2fí-pyrano[2,3-g]chinolin-3,7-diol,7-aminomethyl-2,2,9-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol,7-chlor-2,2,9-trimethyl-6Á5-oxy-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2íf-pyrano[2,3gJchinolin-3-ol,7-chlor-4-{ [2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2,9-trimethyl-6A5-oxy-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol, • tt • ř «·*·· ·· • · ·· ·· • · ·» ·· *· • 9 9 9 · · · » · 9 9 9 · ··« • »····· 9 9 99 9 9 9 9 999 99 ·*5237-chlor-2,2, 9-trimethyl-6A5-oxy-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2, 3-g]chinolin-3-ol,4-{[2-(4 -fluorfenyl)ethyl]amino}-7-hydroxymethyl-2,2,9-trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]chinolin-3-ol nebo2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2íí-pyrano[2; 3-g] chinolin-3-ol.54. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 53 jako účinnou složku.55. Farmaceutická kompozice pro léčbu arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 53 jako účinnou složku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004084605 | 2004-03-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006598A3 true CZ2006598A3 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=34962589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060598A CZ2006598A3 (cs) | 2004-03-23 | 2005-03-23 | Tricyklická benzopyranová sloucenina jako antiarytmické cinidlo |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7652008B2 (cs) |
| EP (1) | EP1732929B1 (cs) |
| JP (1) | JP4840594B2 (cs) |
| KR (2) | KR101085979B1 (cs) |
| CN (3) | CN1934116B (cs) |
| AT (1) | ATE485299T1 (cs) |
| AU (2) | AU2005223612B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0508768A (cs) |
| CA (1) | CA2558139C (cs) |
| CY (1) | CY1111250T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2006598A3 (cs) |
| DE (1) | DE602005024245D1 (cs) |
| DK (1) | DK1732929T3 (cs) |
| EG (1) | EG27163A (cs) |
| ES (1) | ES2353021T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20110005T1 (cs) |
| IL (1) | IL177950A (cs) |
| MX (1) | MXPA06010880A (cs) |
| NO (1) | NO339495B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ549570A (cs) |
| PL (1) | PL1732929T3 (cs) |
| PT (1) | PT1732929E (cs) |
| RS (1) | RS51742B (cs) |
| RU (1) | RU2380370C2 (cs) |
| SI (1) | SI1732929T1 (cs) |
| SK (1) | SK287994B6 (cs) |
| TW (1) | TWI352704B (cs) |
| UA (1) | UA91189C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005090357A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200607388B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20110005T1 (hr) * | 2004-03-23 | 2011-02-28 | Nissan Chemical Industries | Spoj tricikličkog benzopirana kao anti-aritmijskog sredstva |
| CA2645683A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active chromene oxide compound |
| TW201022223A (en) * | 2008-08-14 | 2010-06-16 | Nissan Chemical Ind Ltd | Di-substituted benzopyrane compound |
| US9242992B2 (en) * | 2009-04-30 | 2016-01-26 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Crystal form of tricyclic benzopyran compound and production method thereof |
| EP2445502B2 (en) | 2009-06-25 | 2022-09-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| US9738654B2 (en) | 2012-09-27 | 2017-08-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for producing nitrogen-containing heterocyclic N-oxide compound |
| JPWO2014051077A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2016-08-25 | 日産化学工業株式会社 | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 |
| CN105377826A (zh) * | 2013-07-25 | 2016-03-02 | 日产化学工业株式会社 | 杂环化合物的制造方法 |
| CN110177796B (zh) * | 2017-01-06 | 2022-04-08 | 阿斯克里斯有限公司 | 喹啉酮衍生物及其用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物 |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN108727261B (zh) * | 2018-06-21 | 2021-09-24 | 济南大学 | 一种硝基取代喹那啶的制备方法 |
| CN113543849B (zh) | 2018-12-28 | 2025-03-21 | 国立大学法人大阪大学 | 遗传性缓慢性心律失常治疗药 |
| RU2754610C1 (ru) * | 2020-04-14 | 2021-09-03 | Георгий Викторович ТЕЦ | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями |
| EP4173623A4 (en) * | 2020-06-26 | 2024-07-24 | Osaka University | THERAPEUTIC AGENT FOR DRUG-INDUCED BRADYCARDIA AND BRADYARRHYTHMIA |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZM7682A1 (en) | 1981-09-25 | 1983-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| JPS5867683U (ja) | 1981-10-28 | 1983-05-09 | 株式会社ナムコ | 歩行ロボツト |
| JPH0699439B2 (ja) | 1988-02-03 | 1994-12-07 | 日産化学工業株式会社 | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
| JP2658198B2 (ja) * | 1988-06-23 | 1997-09-30 | 日産化学工業株式会社 | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 |
| US5097037A (en) * | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
| JP2876712B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1999-03-31 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
| US5164509A (en) * | 1990-11-26 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzodiazolo analogs |
| JPH07300414A (ja) * | 1993-04-02 | 1995-11-14 | Nissan Chem Ind Ltd | 心不全治療薬 |
| WO1994022442A1 (fr) * | 1993-04-02 | 1994-10-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Remede contre l'insuffisance cardiaque |
| JP2734457B2 (ja) | 1994-02-23 | 1998-03-30 | 日産化学工業株式会社 | 不斉エポキシ化反応 |
| US5843989A (en) * | 1994-06-10 | 1998-12-01 | Smithkline Beecham P.L.C. | C4 -amide substituted compounds and their use as therapeutic agents |
| EP0807629B1 (de) * | 1996-05-15 | 2004-03-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6486178B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-11-26 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Indane derivatives |
| WO2000012492A1 (en) | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Benzoxazine derivatives |
| AU2830800A (en) | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Chroman derivatives |
| HUP0202690A3 (en) | 1999-09-17 | 2005-02-28 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran derivative having antiarrhytmic activity |
| WO2001021609A1 (en) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| AU7453900A (en) | 1999-10-05 | 2001-05-10 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| TW589305B (en) | 2001-02-14 | 2004-06-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | 4-aminobenzopyran derivatives |
| KR100869897B1 (ko) | 2001-06-25 | 2008-11-24 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 부정맥 치료용 치환 벤조피란 유도체 |
| WO2003014113A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use |
| HRP20110005T1 (hr) * | 2004-03-23 | 2011-02-28 | Nissan Chemical Industries | Spoj tricikličkog benzopirana kao anti-aritmijskog sredstva |
-
2005
- 2005-03-23 HR HR20110005T patent/HRP20110005T1/hr unknown
- 2005-03-23 US US10/590,975 patent/US7652008B2/en active Active
- 2005-03-23 UA UAA200611101A patent/UA91189C2/ru unknown
- 2005-03-23 JP JP2006530022A patent/JP4840594B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-23 CZ CZ20060598A patent/CZ2006598A3/cs unknown
- 2005-03-23 TW TW094108962A patent/TWI352704B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 PT PT05727581T patent/PT1732929E/pt unknown
- 2005-03-23 NZ NZ549570A patent/NZ549570A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 KR KR1020107027058A patent/KR101085979B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-23 BR BRPI0508768-6A patent/BRPI0508768A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 MX MXPA06010880A patent/MXPA06010880A/es active IP Right Grant
- 2005-03-23 RS RS20110028A patent/RS51742B/sr unknown
- 2005-03-23 SI SI200531171T patent/SI1732929T1/sl unknown
- 2005-03-23 AU AU2005223612A patent/AU2005223612B2/en not_active Ceased
- 2005-03-23 CN CN2005800090295A patent/CN1934116B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-23 ZA ZA200607388A patent/ZA200607388B/en unknown
- 2005-03-23 CN CN2011100751168A patent/CN102190661B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-23 ES ES05727581T patent/ES2353021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-23 EP EP05727581A patent/EP1732929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-23 DE DE602005024245T patent/DE602005024245D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-23 CN CN2008101707921A patent/CN101429200B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-23 SK SK5079-2006A patent/SK287994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 WO PCT/JP2005/006004 patent/WO2005090357A1/en not_active Ceased
- 2005-03-23 CA CA2558139A patent/CA2558139C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-23 KR KR1020067021988A patent/KR101019402B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-23 NZ NZ585606A patent/NZ585606A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 PL PL05727581T patent/PL1732929T3/pl unknown
- 2005-03-23 AT AT05727581T patent/ATE485299T1/de active
- 2005-03-23 RU RU2006137284/04A patent/RU2380370C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 DK DK05727581.0T patent/DK1732929T3/da active
-
2006
- 2006-09-02 EG EGNA2006000900 patent/EG27163A/xx active
- 2006-09-07 IL IL177950A patent/IL177950A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 NO NO20064819A patent/NO339495B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-17 US US12/591,353 patent/US7964623B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-08 AU AU2010202900A patent/AU2010202900B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-01-19 CY CY20111100060T patent/CY1111250T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7964623B2 (en) | Tricyclic benzopyrane compound | |
| US7041700B2 (en) | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia | |
| RU2366658C2 (ru) | Бензопирановое соединение | |
| JP2010065030A (ja) | ３環性スピロベンゾピラン化合物 | |
| JPWO2010018867A1 (ja) | ジ置換ベンゾピラン化合物 | |
| HK1099299B (en) | Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents | |
| JP2010065029A (ja) | 複素環ピラン化合物 |