CZ2004378A3 - Název neuveden - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká kombinací pesticidně účinných sloučenin vhodných pro použití jako účinná činidla v pesticidních přípravcích, přípravků samotných a různých aplikací těchto přípravků jako pesticidů, konkrétně pro hubení škodlivého hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina. Takové aplikace zahrnují hubení takového hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, zahrnujících neomezujícím způsobem ovce, hovězí dobytek, drůbež, prasata, kozy, velbloudovité, koně, psy a kočky, stejně tak jako aplikace takových přípravků v domácnosti nebo v zemědělství pro hubení takového škodlivého hmyzu.

Dosavadní stav techniky

Historicky je známo, že největší škody na domácích zvířatech a užitkových plodinách byly způsobovány a jsou i nadále způsobovány škůdci jako je hmyz, houby, hlístí a mikroby. Obzvláště hmyz je důvod k obavám, protože představuje nejpočetnější třídu živých organismů a representuje přibližně 72 % všech druhů živočichů. Přibližně 1 % hmyzu je považováno za škodlivý hmyz, který napadá člověka a/nebo domácí zvířata, přenáší lidské nemoci a nemoci zvířat a rostlin, ničí užitkové plodiny, objekty a struktury a ubírá potravu a další potřebné komodity. Odhaduje se, že celosvětově dochází z důvodu existence hmyzu k enormním zemědělským škodám.

• · • · · ·

Domácí zvířata, zahrnující zvířata se zemědělským významem jako jsou ovce, hovězí dobytek, koně, kozy, prasata a další přežvýkavci i jiná užitková zvířata jsou takřka neměnitelně vystavena aktivitě škůdců zahrnujících hmyzí druhy acarides, Acarina, Siphonaptera, Phthiraptera, anoplura a mallofaga. Vnější parazité jako jsou klíšťata, vši a blechy dráždí zvířata a mohou způsobovat ekonomické ztráty ve formě špatné kvality kůže nebo vlny, špatné kvality masa nebo tkání, sníženého přírůstku váhy a nebo dokonce smrti zvířete jako důsledek působení škodlivých parasitů.

Ztráty, které jsou vyvolávány nemocemi člověka a zvířat, způsobovanými hmyzem, jsou také enormní. Různé druhy hmyzu jsou považovány za nosiče více než 250 virů, které jsou patogenní pro člověka a vyšší zvířata. Počet lidí, kteří zemřou v důsledku nemocí přenášených moskyty, jako je malárie a lymfatická filarióza jsou obrovské. Blechy také přenášejí nemoci člověka a zvířat jako je trachom, trypanosomiáza a slepota.

Nicméně z takřka miliónu druhů členovců, mezi které patří vši, klíšťata, mouchy a roztoči, pouze malá část vyžaduje aplikaci opatření pro jejich hubení. V současné době primární způsob hubení hmyzu a dalších škůdců, obzvláště ve vztahu k domácím zvířatům (jako jsou ovce, hovězí dobytek, kozy, koně a prasata) byla aplikace syntetických chemických pesticidních kompozic. Odhaduje se, že na celém světě existuje alespoň 35000 pesticidních přípravků s chemickými činidly jako účinnými složkami. Takové pesticidní produkty zahrnují antimikrobiální, larvicidní, insekticidní činidla, koupele pro zvířata, avicidní a desinfekční činidla.

Extenzivní používání chemických insekticidů od čtyřicátých let dvacátého století vedlo k velkému množství problémů, včetně široce rozšířené rezistence hmyzu, objevení se sekundárních škůdců, nebezpečí pro zdraví člověka a zvířat stejně tak jako škodlivé účinky na rybách a ptactvu, znečišťování životního prostředí a vzrůstající ekonomické náklady, způsobované novými insekticidy.

Mnoho hmyzích druhů vyvinulo odolnost proti působení specifických insekticidů, což vedlo k nutnosti změnit způsoby jejich hubení. Dochází k neustálému rozšiřování počtu druhů škodlivého hmyzu, u kterého se vyvíjí vícenásobná rezistence. Geny pro rezistenci dlouho přetrvávají v genomu hmyzu, což vylučuje úspěšné používání insekticidů pro hubení hmyzích populací s rezistentními geny.

Pesticidní/ insekticidní residua a jejich následné ohrožení bezpečnosti člověka, zvířat a životního prostředí jsou také považovány za jeden z hlavních problémů, spojených s používáním chemických látek, obzvláště v případě používání činidla, která pyrethroidy. S přípravků obsahujících účinná organofosfáty nebo syntetické mikrobiálních insekticidů takřka všechny pesticidy vedou k vytváření residuí různých chemických činidel a jejich degradačních produktů nebo metabolitů, které mohou být přítomny v detekovatelných množstvích (od ppb do ppm) v potravě bez ohledu na způsob jejího zpracování. Residua v mase a tkáních představují také závažný problém, pokud se uvažuje použití insekticidů na hospodářská zvířata.

obsahuj i výj imkou • · · · · ·

Potenciální rizika pro člověka, vyplývající z používání takových insekticidů zahrnují akutní toxické reakce na insekticidy jako je otrava, podráždění očí a pokožky, stejně tak jako možné dlouhodobé účinky jako je rakovina, defekty novorozenců a reprodukční poruchy. Akutní inhalační toxicita stejně tak jako dermální penetrace jsou také potenciální rizika. Ohrožení zdraví člověka může také vznikat v důsledku opakovaného vystavení chemickým činidlům v jistém časovém úseku.

Konkrétně je možno uvést, že v současné době používané účinné prostředky na bázi syntetických pyrethroidů a organofosfátů, které jsou běžně užívány v insekticidních přípravcích pro hubení vší a much, obzvláště u ovcí, jsou toxická nejenom pro zvířata, ale také pro člověka, který je aplikuje. Vystavení zemědělců nebo pracovníků aplikujících takové pesticidní koncentráty a větší objemy pesticidů zředěných pro použití, může přinášet problémy. Kromě toho je také možné, že pracovník aplikující prostředek je pesticidem zasažen nejen při požití ústy, ale také vdechnutím (například při používání sprejů) a nebo absorpcí pokožkou (náhodné potřísnění).

Obzvláště závažné může být poškození při aplikaci organofosfátů, kde náhodné vystavení způsobuje akutní a chronickou otravu, zasahující nervový systém.

V důsledku toho jsou vyvíjeny snahy cílit způsoby hubení hmyzu a dalších škůdců tak, aby nezávisely výlučným způsobem na insekticidech a aby bylo dosaženo optimalizace způsobů hubení hmyzu a škůdců z hlediska ochrany životního prostředí a vynaložených nákladů (integrovaný management působení proti škůdcům). Je dávána přednost používání mikrobiální kontroly, při které je hmyz napadán patogeny jako jsou viry, bakterie, houby a protozoa, protože takové mikrobiální insekticidy jsou • · •··· ·· vysoce selektivní pro škodlivý hmyz a nezanechávají toxická residua. Nicméně takové mikrobiální insekticidy nejsou bez dalších souvisejících problémů jako je obtížnost aplikace stejně tak jako zanášení přírodních škůdců nebo parazitů nebo nemocí do velkých oblastí. Kromě toho mají tyto prostředky také nevýhodu spočívající v krátkém reziduálním působení a extrémní specificitě, které omezují jejich obecnou aplikovatelnost.

Biologická kontrola byla v současné době aplikována v oblasti insekticidů a pesticidů vypouštěním sterilizovaných samčích jedinců hmyzu. Bylo také aplikováno genetické inženýrství použitím nepříznivě působících mutací jako jsou translokace chromosomů. Takovéto procedury jsou však velmi nákladné a před vypuštěním sterilních samců je nutno vyhodnotit velmi přísná kritéria. Chemosterilanty, které sterilizují velké segmenty populací škodlivého hmyzu, jsou také známy, ale jsou silně karcinogenní, což omezuje možnosti jejich použití.

Používání chemických insekticidů a pesticidů a jejich vliv na životní prostředí a ekonomické důsledky, nebezpečná povaha těchto látek a přetrvávající residua, stejně tak jako vzrůstající rezistence hmyzu a jiných škůdců, spolu s vysokou úrovní toxicity mnoha chemických insekticidů vedly k hledání nových látek nebo přístupů k potírání hmyzu a jiných škůdců.

Přetrvává proto stálá potřeba sloučenin a jejich kombinací, které by mohly být použity jako účinná činidla v pesticidech, obzvláště proti hmyzu, který napadá domácí zvířata nebo jejich životní prostředí, a které by byly účinné při aplikaci v malých množstvích, selektivní při biologickém působení a • · · • · · · ·· · ι měly nízkou toxicitu a vysoké pole bezpečnosti pro člověka, užitkové plodiny, užitková zvířata, vodní organismy a ptáky. Takové sloučeniny a jejich kombinace musí být šetrné k životnímu prostředí, ve kterém musí vykazovat nízké působení na životní prostředí, stejně tak jako být ekonomicky použitelné a to i při použití ve velkém měřítku. Kromě toho musí docházet k minimálnímu nebo žádnému vzniku rezistence hmyzu nebo dalších škůdců na takové sloučeniny nebo jejich kombinace.

Fermentační produkt A83543, také známý jako spinosyn, zahrnuje skupinu navzájem příbuzných sloučenin (spinosyny) produkovaných organismem Saccharopolyspora spinosa. Existují také přirozeně odvozené fermentační produkty s velmi dobrým bezpečnostním profile na rozdíl od současné době používaných syntetických sloučenin z oblasti organické chemie (jako sou syntetické pyrethroidy, organochlorové sloučeniny a karbamáty) a organofosfáty, již dříve bylo mají vynikající insekticidní účinek. V tím se výraz A83543 sloučeniny, který má stejný rozsah významu jako výraz spinosyn a jeho deriváty a analogy je chápán tak, že zahrnuje složky sestávající z dokázáno, že souvislosti s kondenzovaného neutrálnímu aminovému složek produktu

5,6,5-tricyklického systému kruhů, člennému makrocyklickému laktonu, (2N,3N,4N-tri-0-methylrhamnóza) a (forosamin). Třída přirozených zahrnuje druhy, které jsou popsány v EPO patentové přihlášce č. 0375316 a mají následující obecný vzorec:

k 12cukru cukru

A83543 • · · · * · • ·

ve kterém R¹ zahrnuj íčího je H nebo skupina zvolená ze souboru,

a R², R⁴, R³, R⁵ a R⁶ představují atom vodíku nebo skupinu methyl; nebo její adiční sůl kyseliny pokud je R¹ je jiný než atom uhlíku.

Bylo prokázáno, že třída sloučenin vycházejících z fermentačního produktu A83543 obsahuje jednotlivé sloučeniny jako jsou A83543A, A83453B, A83543C, A83453D, A83543E, φφ φφφφ φφ φφφφ ·· · φ φ φ φ · ♦ • · · · · · · • φ φ φφφ · Φ··· φφφ· · * *

A83453F,

Α83453Ν,

A83543G,

A83543Q,

Α83453Η,

A83453R,

A83543J,

A83543S,

A83453L,

Α83453Τ,

Α83543Μ,

A83453U,

A83543V, A83453W, Α83453Χ. Boeck a kol. popsali spinosyny A-H a J a jejich soli v US patentech č. 5,362,634, 5,496,932 a

5,571,901, které jsou zde zahrnuty jako reference. Mynderse a kol. popsali spinosyny L-N, jejich N-demethylované deriváty a jejich soli v US patentu č. 5,202,242, který je zde zahrnut jako reference. Turner a kol. popsali spinosyny Q-T, jejich N-demethylované deriváty a jejich soli v US patentech č 5,591,606, 5,631,155 a 5,767,253, které jsou zde také zahrnuty jako reference. Spinosyny K,O,P,U,V,W, a Y jsou popsány v článku DeAmicis, C.V. a kol. v American Chemical Society's Symposium Series: Phytochemicals for Pěst Control (1997), kapitola 11 Physical and Biological Properties of Spinosyns: Novel Macrolide Pest-Control Agents from

Fermentation, str. 146-154.

Spinosyn A (A83543A) byl prvni spinosyn, který byl izolován a identifikován z fermentačního produktu Saccharapolyspora spinosa. Následné zkoumáni fermentačního produktu ukázalo, že rodičovský kmen S. spinosa produkuje řadu spinosynů (A83543A až J) . Ve srovnání se spinosynem A jsou spinosyny B až J charakterizovány odlišností v substitučních vzorech na aminové skupině, která se nachází v forosaminu, ve zvolených místech na systému kruhů a také na neutrálním cukru. Různé kmeny S. spinosa produkují směsi spinosynů, jejichž primárními složkami jsou spinosyn A (okolo 85 %) a spinosyn D (okolo 15 %) . Tyto dva spinosyny jsou dva spinosyny, které jsou v současné době známy jako nejúčinnější jako insekticidy.

Podobně jako pro spinosyny bylo i pro makrocyklické laktony také již prokázáno, že vykazují vynikající insekticidní účinnost. Makrocyklické laktony mají složitou strukturu systému kruhů a zahrnují takové dobře známé anthelmintické sloučeniny jako jsou avermektiny a milbemyciny. Avermektiny byly izolovány z fermentačních produktů organismu Streptomyces avermitilis a ivermektin je sloučenina, která je semisyntetické chemické činidlo, vytvořené modifikací avermektinu. Základní struktura avermektinů je 16-členný laktonový kruh, ke kterému jsou připojeny tři hlavní skupiny substituentů: hexahydrobenzofuranová skupina, disacharidová skupina (v poloze C-13) a spiroketalový kruh (v polohách C-17 až C-28). Doramektin je nový avermektin. Milbemyciny jsou další sloučeniny, které nejsou avermektiny, ale které mohou být považovány za sloučeniny spadající do třídy sloučenin, které jsou makrocyklické laktony. Milbemyciny se liší strukturálně od sloučenin avermektinové skupiny, především nepřítomností disacharidové skupiny na C-13. Milbemycin D a 5-oxim milbemycinu jsou dva takové makrocyklické laktony. Moxidektin je odvozen od fermentačního produktu nemadektinu a zahrnuje methoximový substituent v poloze C-23.

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká synergické kombinace pesticidních sloučenin, přípravku a aplikace specifických pesticidně účinných činidel založených na synergických kombinacích a jejich použití v pesticidních přípravcích proti škodlivému hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, obzvláště pro použití na domácích zvířatech.

·· ·♦·· • · · · · ·

Předložený vynález se týká pesticidní kompozice, která je systémově účinná proti škodlivému hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, a obsahující synergickou kombinaci alespoň jedné A83543 sloučeniny a alespoň jednoho makrocyklického laktonu.

Předložený vynález se také týká pesticidní kompozice, která je systémově účinná proti škodlivému hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat včetně zvířat jako je hovězí dobytek, velbloudovití, prasata, psy, koně, kočky, ovce, kozy a drůbež, přičemž kompozice obsahuje synergickou kombinaci alespoň jedné A83543 sloučeniny a alespoň jednoho makrocyklického laktonu.

Předložený vynález se kromě toho také týká jednoho nebo více pesticidních přípravků systémově účinných proti škodlivému hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, obsahujícího synergickou kombinaci alespoň jedné A83543 sloučeniny a alespoň jednoho makrocyklického laktonu jako účinné složky, spolu s alespoň jedním přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Předložený vynález se kromě toho také týká jednoho nebo více pesticidních přípravků systémově účinných proti škodlivému hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat včetně zvířat jako je hovězí dobytek, velbloudovití, prasata, koně, psy, kočky, ovce, kozy a drůbež, obsahující synergickou kombinaci alespoň jedné A83543 sloučeniny a alespoň jednoho makrocyklického laktonu jako účinné složky, spolu s alespoň jedním přijatelným nosičem nebo ředidlem.

9 9

9

9 9 9

9 9

9 «· 9999

9999

9

9

Předložený vynález se také týká způsobu vymýcení a/nebo hubení škodlivého hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat včetně zvířat jako je hovězí dobytek, velbloudovití, prasata, koně, psy, kočky, ovce, kozy a drůbež aplikací nebo podáváním uvedeným zvířatům pesticidně účinné kombinace sloučenin samotných nebo společně s přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž uvedená pesticidně účinná kombinace se systémově podává uvedeným druhům Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina.

Předložený vynález se také týká způsobu vymýcení a/nebo hubení hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina podáváním takovému hmyzu pesticidně účinné kombinace sloučenin samotných nebo společně s přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž uvedená kombinace je systémově přítomna v uvedených škůdcích.

Výraz 'Phthiraptera' nebo 'hmyz Phthiraptera', jak je zde užíván, definuje příslušníky hmyzího druhu Phthiraptera, kteří jsou parasitičtí v průběhu jedné nebo více etap jejich životního cyklu, včetně jejich nedopělých fází (které jsou definovány tak, že zahrnují larvální (nymfální) formy), jejich dospělých fází nebo obou fází a dále zahrnují zahrnuje vajíčka hmyzu Phthiraptera.

Výraz 'Siphonaptera' nebo 'hmyz Siphonaptera', jak je zde užíván, definuje příslušníky hmyzího druhu Siphonaptera, kteří jsou parasitičtí v průběhu jedné nebo více etap jejich životního cyklu, včetně jejich nedopělých fází (které jsou definovány tak, že zahrnují larvální (nymfální) formy), ·· ···· «· Φ···

Φ · • * φ » • · · φ φ · · φ φ · · φ-φφφ φφ • · · · • · Φ · · · • · 9

ΦΦ 9 jejich dospělých fází nebo obou fází a dále zahrnují zahrnuje vajíčka hmyzu Siphonaptera.

Výraz 'Acarina' nebo 'hmyz Acarina', jak je zde užíván, definuje příslušníky řádu Arachnida druhu Acarina, kteří jsou parasitičtí v průběhu jedné nebo více etap jejich životního cyklu, včetně jejich nedopělých fází (které jsou definovány tak, že zahrnují larvální (nymfální) formy), jejich dospělých fází nebo obou fází a dále zahrnují zahrnuje vajíčka hmyzu Acarina.

Dále je třeba uvést, že pro účely předložené přihlášky výraz 'spinosyn nebo jeho analog nebo jeho derivát' je definován tak, že zahrnuje individuální spinosynový faktor (A83543A-H, J-W nebo Y), N-demethylovaný nebo jiný derivát individuálního spinosynového faktoru nebo jeho sůl nebo jejich kombinace, v souladu s poznatky výše uvedených referencí, které jsou zde jako reference zahrnuty. Jak bylo uvedeno výše, výraz A83543 sloučenina je zde používán tak, že znamená individuální spinosynový faktor nebo jeho analog, jeho derivát nebo jeho sůl nebo jejich kombinace.

Výraz 'hubení nebo vymýcení' je zde používán tak, že označuje pokles množství živých jedinců hmyzu nebo arachnidů (dospělých nebo nedospělých forem) nebo označuje pokles množství životaschopných vajíček hmyzu nebo arachnidů. Rozsah snížení počtu jedinců poněkud závisí na objemu aplikace a použité účinné složce.

Výraz 'účinné množství', který je zde také používán, znamená množství, které je dostatečné pro vyvolání měřitelného ·· ···· • e ···· • · · • · • ♦ • · · ··-·· · · • · · • · · • » » · • · · · ··

1« • · * • · · · • · ·«··· • · · ·· * omezení populace ošetřeného hmyzu nebo arachnidů. Slovo 'nosič' je používáno v předložené přihlášce tak, že zahrnuje směsi nosičů, které jsou směsi více než jedné látky.

Výraz ' synergický’ , jak je zde užíván, je definován tak, že znamená kombinaci složek, u které je účinnost kombinace větší než aditivní kombinace jednotlivých účinností každé složky kombinace.

Výraz 'makrocyklický lakton', jak je zde užíván, je definován tak, že znamená sloučeniny třídy milbemycinů a avermektinů, které zahrnují přirozeně se vyskytující sloučeniny a jejich syntetické deriváty, obzvláště takové, které jsou zde uvedeny a nebo jsou popsány v oddílu věnovanému stavu techniky.

Výraz 'domácí zvíře', jak je zde užíván, je definován tak, že zahrnuje zemědělsky využitelná zvířata a zvířata doprovázející člověka, a zahrnuje neomezujícím způsobem hovězí dobytek, velbloudovité, prasata, psy, kočky, ovce, drůbež, koně a kozy a další přežvýkavá i nepřežvýkavá zvířata.

Výraz 'systémově účinný', jak je zde užíván, je definován tak, že znamená účinek nebo účinnost pouze tehdy, když je přítomen v hmyzím systému, jako je tomu například po požití nebo jiném druhu podání, které vede na systémovou přítomnost účinné látky ve škůdci. Výraz neznamená přítomnost účinku nebo účinnosti, pokud je látka přítomna v systému hostitelského domácího zvířete, ale je omezen na systémový účinek nebo účinnost při přítomnosti v organizmu škůdce.

• · · · · ···· • · · · · · · · ·····

Přehled předloženého vynálezu

Předložený vynález se za prvé týká aktivní účinné kompozice pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, přičemž uvedená kompozice je systémově účinná u uvedených škůdců a obsahuje synergickou kombinaci alespoň jedné A83543 sloučeniny a alespoň jedné sloučeniny, která je makrocyklický lakton.

Předložený vynález se za druhé týká přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený přípravek obsahuje účinné množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu a přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.

Předložený vynález se za třetí týká zevní aplikace přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený přípravek obsahuje účinné množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu a přijatelný nosič.

Předložený vynález se za čtvrté týká pesticidního návnadového přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, přičemž uvedený přípravek zahrnuje účinné množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu a přijatelný nosič.

Předložený vynález se za páté týká orálně podávaného přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, • ·· · « · · · · · ··· • · · · · ···· . í * í :. : ·: :··;

Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený přípravek zahrnuje účinné množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu a přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.

Předložený vynález se za šesté týká parenterálně podávaného přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený přípravek zahrnuje účinné množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu a přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.

Předložený vynález se za sedmé týká způsobu hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený způsob zahrnuje zevní aplikaci účinného množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu, nebo přípravku podle druhého nebo třetího předmětu předloženého vynálezu na lokalizovanou oblast vnější povrch uvedeného zvířete.

Předložený vynález se za osmé týká způsobu hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, přičemž uvedený způsob zahrnuje aplikaci účinného množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu, nebo přípravku podle druhého nebo čtvrtého předmětu předloženého vynálezu přímo uvedeným škůdcům.

Předložený vynález se za deváté týká způsobu hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený způsob zahrnuje orální »·»» • 9 ···· • · · · · · • · · · · ··· podávání účinného množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu, nebo přípravku podle druhého nebo pátého předmětu předloženého vynálezu uvedeným zvířatům.

Předložený vynález se za desáté týká způsobu hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený způsob zahrnuje parenterální podávání účinného množství systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu, nebo přípravku podle druhého nebo šestého předmětu předloženého vynálezu uvedeným zvířatům.

Předložený vynález se za jedenácté týká použití systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu pro výrobu léčiva pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat.

Předložený vynález se za dvanácté týká použití systémově účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu pro výrobu návnadového přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina. Předložený vynález se dále týká účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu nebo přípravku podle libovolného z druhého až šestého předmětu předloženého vynálezu pro použití pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat.

Předložený vynález se kromě toho týká účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu nebo přípravku podle čtvrtého předmětu předloženého vynálezu použitých pro hubení • · • · a · • · • · · · • · ·· · · · ···· • ··· · ··· ····· ······ ·· · · ·· · nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina.

Předložený vynález je založen na překvapujícím objevu synergické interakce mezi spinosyny a makrocyklickými laktony. Aniž by se zabíhalo do teorie, je možno poznamenat, že makrocyklické laktony mají primární účinek na hmyzí nervový systém aktivací inhibičních glutamátových receptorů, zatímco spinosyny primárně aktivují nikotinové acetylcholinergní receptory ve hmyzích neuronech a způsobují hyperaktivitu neuronů. Jak spinosyny, tak i makrocyklické mají sekundární účinky na kyselinu gama (GABA) působící na chloridové kanály členovců, přičemž laktony však aminomáselnou v neuronech neurotransmiter. Je proto možné,

GABA je inhibiční že pokud se dohromady kombinují spinosyny a makrocyklické laktony, mají tyto synergický účinek na GABA receptory, což vede k účinkům na nervový systém hmyzu, který nesouvisí s primárními účinky spinosynů nebo makrocyklických laktonů.

Obzvláště je podle předloženého vynález překvapivým způsobem prokázáno, že k synergii dochází, pokud jsou spinosyn a makrocyklický lakton podávány společně zvířecím škůdcům druhů Phthiraptera, Siphonaptera nebo Acarina takovým způsobem, že tato chemická činidla jsou požita nebo jsou jiným způsobem systémově přítomna v organismu škůdce. Překvapivě tento účinek není pozorován v in vitro testech, které jsou založeny na kontaktu jako je napuštěný papír nebo přechodné ponoření do roztoků obsahujících látku. Aniž by se zabíhalo do teorie, uvažuje se o tom, že tento rozdíl je způsobován mechanismy • · ···· ·· · ·· působení a povahou obou chemických činidel, která mají nízký tlak par a není snadné je kombinovat v kutikule členovců.

Typicky se první předmět předloženého vynálezu týká účinné kompozice pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, typicky u domácích zvířat, přičemž uvedená kompozice je systémově účinná u uvedených škůdců a je synergickou kombinací spínosynové a makrocyklícké laktonové sloučeniny, přičemž spinosynové sloučeniny a makrocyklícké laktonové sloučeniny jsou přítomny v poměru, který je v rozmezí od 1000:1 do 1:1000 hmotn. Obzvláště může být poměr ivennektin : spinosad rovný 1:1000 v kompozici systémově účinné u Dirofilaria immitis nebo u blech.

Bylo však také pozorováno, že k synergii také dochází při malých poměrech. V souladu s tím jsou typicky v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučenina a makrocyklícké laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 100:1 do 1:100 hmotn.

V systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu jsou také typicky spinosynové sloučeniny a makrocyklícké laktonové sloučeniny jsou přítomny v rozmezí od 10:1 to 1:10 hmotn.

Dále jsou typicky v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklícké laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 9:1 do 1:9 hmotn.

Navíc jsou typicky v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklícké laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 8:1 do 1:8 hmotn.

• · · · · · • · · · • ·

Také jsou typicky v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 7:1 do 1:7 hmotn.

Také jsou typicky v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 6:1 do 1:6 hmotn.

Navíc jsou typicky v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 5:1 do 1:5 hmotn.

Ještě více typicky jsou v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 4:1 do 1:4 hmotn.

Nejvíce typicky jsou v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 3:1 do 1:3 hmotn.

Také nejvíce typicky jsou v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v rozmezí od 2:1 do 1:2 hmotn.

Také nejvíce typicky jsou v systémově účinné kompozici podle předloženého vynálezu spinosynové sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny přítomny v poměru rovném 1:1 hmotn.

• · · · · · • · · ··· ·· · · ·· ·

Jedno provedení prvního předmětu předloženého vynálezu se týká systémově účinné kompozice, která je synergickou kombinací spinosadu a avermektinu.

Typicky je makrocyklický lakton podle prvního předmětu předloženého vynálezu zvolen ze souboru, zahrnujícího ivermektin (22,23-dihydroavermektin Βχ, popsaný v EP 295117), abamektin, avermektin Ai_a, avermektin Ai_b, avermektin A_2a, avermektin A_2b, avermektin Bi_a, avermektin B_lb, avermektin B_2a, a avermektin B_2b. Také typicky makrocyklický lakton podle prvního předmětu předloženého vynálezu může být zvolen ze souboru, zahrnujícího sloučeniny vztahující se k přírodně se vyskytujícím avermektinům uvedeným výše, které mají ale skupinu v substituentu v poloze 25 jinou než jsou skupiny isopropyl nebo (S)-sek.-butyl, je popsáno v evropských patentových přihláškách 0214731, 0284176, 0308145, 0317148, 0335541 a 0340832. Také typicky mohou makrocyklické laktony podle prvního předmětu předloženého vynálezu zahrnovat moxidektin (a jeho deriváty popsané v EP 259779A), doramektin a jeho analogy (popsané v EP 0214731B), selamektin, eprinomektin, milbemycin včetně oximu milbemycinu, milbemycin D (antiobiotikum B41D) a jeho analogy (popsané v US 3,950,360) a nemadektiny (popsané v EP 170006A).

Více typicky je makrocyklický lakton podle prvního předmětu předloženého vynálezu zvolen ze souboru, zahrnujícího ivermektin, moxidektin, doramektin, selamektin, oxim milbemycinu, Milbemycin D, eprinomektin a abamektin.

Ještě více typicky je makrocyklický lakton podle prvního předmětu předloženého vynálezu ivermektin.

• · · · · · • · · · · ·

9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 99999

999999 99 99 99 9

Více typicky je proto účinná kompozice synergickou kombinací spinosadu a ivermektinu, která je systémově účinná u škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina.

Typicky je v přípravcích podle předloženého vynálezu nosič látka, která může být bezvodá nebo vodná a účinná kompozice je suspendována, rozpuštěna nebo dispergována v nosiči. Také typicky může být účinná kompozice smíchána s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlený způsob podávání a v souladu se standardní praxí v oboru. V jednom provedení zahrnují nosiče nebo excipienty používané v přípravcích podle třetího a čtvrtého předmětu předloženého vynálezu práškové nosiče, rozpouštědla, emulzifikátory, smáčecí a disperzní činidla a vodu. Obzvláště v návnadových přípravcích podle čtvrtého předmětu předloženého vynálezu zahrnují nosiče nebo excipienty zdroj potravy jako je krev nebo další tkáňové extrakty a typicky dále zahrnují jednu nebo více složek jako jsou kvasinky, cukr, feromony, chuťová činidla, vůně, rozpouštědla, smáčecí a disperzní činidla.

V jiném provedení zahrnují nosiče nebo excipienty použité v orálně podávaných přípravcích podle pátého předmětu předloženého vynálezu tabletovací excipienty jako je škrob nebo laktóza, kapslové excipienty nebo nosiče a excipienty běžně používané v roztocích nebo suspenzích včetně vody, chuťová činidla a barviva. Volba nosiče se přirozeně provádí na základě slučitelnosti s účinnou kompozicí, která zahrnuje takové faktory jako je pH, obsah vlhkosti a stabilitu. Volba nosiče se také provádí v závislosti na způsobu aplikace »· ··· · • · • · · · · ·»·· ··* · ·»· · · · · · ······ ·· ·· ·· « přípravku, jako je například okolnost, že přípravek je určen k topickému použití na domácí zvíře nebo má být orálně nebo parenterálně podáván domácímu zvířeti nebo je určen pro podávání přímo, jako je podávání prostřednictvím návnady škůdcům druhu Phthiraptera, Siphonaptera nebo Acarina.

Jedno provedení libovolného z druhého až šestého předmětu předloženého vynálezu se týká přípravku pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, kde uvedený přípravek zahrnuje:

(a) od 0,1 do 40 % hmotn. účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu, a (b) od 60-99,9 % hmotn. vhodného nosiče.

Typicky každá dávka přípravku podle předloženého vynálezu bude obsahovat od 30 pg do 2 g jak spinosynové sloučeniny, tak i makrocyklické laktonové sloučeniny, více typicky přípravek bude obsahovat 1 mg - 1 g jak spinosynové sloučeniny, tak i makrocyklické laktonové sloučeniny.

Přípravky podle třetího předmětu předloženého vynálezu jsou typicky kapaliny a mohou být připraveny jako koncentráty a potom zředěny přímo před použitím.

Přípravky podle čtvrtého předmětu předloženého vynálezu jsou návnadové přípravky, které jsou typicky pevné látky včetně pevných látek v práškové, granulové nebo bezvodé formě. Je také typické, že takové návnadové přípravky mohou být ve formě kapalin nebo past.

• · • · · · • * · • ' · · · · · · · · • · · · · · ♦ 9 ·

Pro hubení vnějších parazitů u zvířat jako jsou ovce, hovězí dobytek a další domácí zvířata, zahrnující neomezujícím způsobem kozy, prasata a koně, je již po dlouhou dobu obvyklé používat lokalizované topické aplikace přípravku obsahujícího účinný insekticid nebo paraziticid a nosič nebo vehikulum. Proto je typické, že přípravek podle třetího předmětu předloženého vynálezu je přípravek k polévání, obsahující účinné množství účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu a topicky přijatelný nosič.

Je také typické, že se topicky aplikovaný přípravek používá ve formě spreje nebo namáčecího prostředku nebo roztoku jako je vystřikovaná kapalina.

Polévací přípravek podle třetího předmětu předloženého vynálezu je typicky kapalina a je obvykle aplikován na exteriér domácího zvířete v pruzích nebo oblastech tak, že pokud je požit takovým škůdcem druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, například pokud si hledá potravu na epidermu ošetřeného domácího zvířete, působí systémově na tyto škůdce a tím chrání zvíře proti jak proti nedospělým, tak i proti dospělým formám škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina jako jsou klíšťata, blechy a vši a může také působit pro snížení počtu životaschopných vajíček organismů druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina.

Pokud je přípravek je aplikován topicky v lokalizované oblasti, pak účinné činidlo migruje po povrchu ošetřeného zvířete pro pokrytí celého jeho vnějšího povrchu.

• · · · · · » · · · · ·

- 24 vehikulum') přítomný v podle třetího předmětu

Nosič (také zde označovaný jako takových přípravcích k polévání předloženého vynálezu je formulován tak, aby bylo dosaženo dobrého rozšíření po kůži a/nebo penetrace do epidermu uvedeného zvíře. Současné komerční přípravky k polévání jsou suspenze, emulzifikovatelné koncentráty nebo roztoky a často obsahují alespoň jedno organické rozpouštědlo. Rozpouštědla obvykle používaná jako nosiče v takových přípravcích pro propylenglykol, parafíny, isoparafíny, isopropylmyristát (IPM), glykolethery, polévání zahrnují aromatické látky, alkoholy a n-propyl alkohol.

Je důležité poznamenat, že topické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být používány pro hubení členovců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina několika různými způsoby. Vzhledem k topickému použití přípravků podle předloženého vynálezu, které pouze výhradně zůstávají na vnějším povrchu domácího zvířete, jsou tyto přípravky účinné proti škůdcům jako jsou kousavé vši a další škůdci, kteří se živí z epidermu napadeného zvířete a proto typicky pozřou systémově účinné přípravky. Vzhledem k topickému použití přípravků podle předloženého vynálezu, které po své topické aplikaci alespoň částečně pronikají epidermem ošetřeného domácího zvířete, dochází k proniknutí do extracelulární tekutiny s následným odvedením lymfatickým systémem zvířete do jeho krevního řečiště, tyto přípravky budou účinné proti škůdcům sajícím krev, jako jsou blechy, klíšťata a některé vši. Tito škůdci budou specificky usmrceni, pokud požijí krev zvířete, obsahující systémově účinnou kompozici podle předloženého vynálezu. V souladu s tím topické přípravky podle předloženého vynálezu se také mohou stát (proniknutím

Φ· ·♦♦· ·· ··»· ·« · • · · · e * · ·

• ··· · 9 · · *· ·· přes epidermis hostitelského zvíře) systémově dostupné v hostiteli, stejně tak jako zevně přítomné na uvedeném hostiteli.

Jiné provedení třetího předmětu předloženého vynálezu se týká přípravku k polévání pro hubení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, přičemž uvedený přípravek zahrnuje:

(a) od 0,1 do 40 % hmotn. alespoň jednoho účinného činidla podle prvního předmětu předloženého vynálezu, a (b) od 60 do 99,9 % hmotn. vhodného nosiče zvoleného ze souboru, zahrnujícího TPM/ alkohol, OP/ IPM/ OSU a GTCC/ PMP/ CAP, kde

TPM je tripropylenglykol-methyl-ether;

P je oktylpalmitát nebo 2-ethylhexylpalmitát, který je vynikající lubrikant, a může také použit jako změkčovač a rozpouštědlo;

P může mohou být nahrazen pomocí OS (oktylstearan nebo 2ethylhexylstearan);

PM je isopropylmyristát, který má vynikající vlastnosti pro rozšiřování a jako změkčovadlo - tato látka může být použita zaměnitelně s IPP nebo IPL;

PP je isopropylpalmitan; PL je isopropyllauran;

···· • · ···· · · « • · · · · 9 · Φ ·

9 9 · · φ 9 9 ·

999 9 999 9999

ΜΡ je PPG 2 myristylether propionát, který se rychle rozšiřuje a podporuje smáčení dalších materiálů;

SU je di-2-ethylhexyljantaran a podporuje smáčení a rozšiřování lipofilních látek na kůži;

CS je isoketylstearan, který může být použit jako změkčovadlo, lubrikant a činidlo podporující rozšiřování látek;

TCC je glyceryltrikaprylát/kapran, který je vynikající nosič nebo vehikulum pro účinné látky;

AP je zvolená směs esterů s rozvětvenými řetězci, která opět působí jako změkčovadlo a činidlo podporující rozšiřování látek;

alkohol může být benzylalkohol, propylalkohol, diacetonalkohol nebo jiný vhodný alkohol.

další vhodné nosiče, které mohou být použity v přípravcích podle předloženého vynálezu zahrnují organické a anorganické alkoholy, včetně propylenglykolu, který je obvyklý nosič pro ivermektin, ethanolu, propylalkoholu, benzylalkohol, glykolů a také detergenty.

Typicky přípravky podle třetího předmětu předloženého vynálezu mohou být ve formě prášku, krému, suspenze, spreje, emulze, pěny, pasty, aerosolu, masti, balzámu nebo gelu. Více typicky je přípravek roztok a to typicky vodou rozpustný.

9» 9··· 99 ···· ·· · · 9 9 * · · · » • · 9 · * 9 9 9 ·

9·· · 9 · 9 99»·· ·· 9999 ·» ·

99»·»· ·» ·· * · ⁴

Typicky mohou být přípravky podle druhého, třetí, pátého nebo šestého předmětu předloženého vynálezu účinně aplikovány na domácí zvířata jako jsou ovce, hovězí dobytek, kozy, velbloudovití, prasata, psy, kočky, drůbež a koně a další přežvýkavá a nepřežvýkavá zvířata.

Typicky se návnadové přípravky podle čtvrtého předmětu předloženého vynálezu budou přímo podávat škůdcům druhů Phthiraptera, Siphonaptera nebo Acarina.

Typicky se přípravek k polévání podle třetího předmětu předloženého vynálezu aplikuje poléváním v jedné nebo více řadách nebo místech na dorsální linii (záda) nebo ramenech domácího zvířete. Více typicky se přípravek k polévání aplikuje podél zad zvíře, postupujíce podél páteře. Přípravek k polévání může také být aplikován na zvíře dalšími obvyklými způsoby, které zahrnují potírání alespoň malé části povrchu zvířete nasáklým materiálem, používání komerčně dostupných aplikátorů, injekční stříkačky, použitím sprejování nebo použitím sprejových zařízení.

Typicky je přibližně 0,1 - 2000 mg účinné kompozice na jeden kg tělesné hmotnosti zvířete účinné množství pro topické aplikace na domácí zvířata. Typicky se asi 2 - 100 mg účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu aplikuje na krávy nebo ovce (uváděno v množství látky na jeden kg tělesné hmotnosti).

Typicky se přípravek podle předloženého vynálezu, jako je přípravek k polévání, připravuje tak, že účinná kompozice je přítomna v koncentraci asi 0,140 % hmotn. / obj., více

9 9999

9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 999 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9 typicky 0,1 - 20 % hmotn. / obj., výhodně asi od 0,5 do 5 % v závislosti na sile účinné látky.

Typicky se účinná kompozice nebo přípravek podle předloženého vynálezu připravuje pro použití tak, že každá A83543 sloučenina a makrocyklický lakton jsou přítomny v rozmezí koncentrací asi 1 - 500 ppm. Více typicky jsou každá A83543 sloučenina a makrocyklický lakton přítomny v rozmezí koncentrací asi 1 - 300 ppm. Ještě více typicky jsou každá A83543 sloučenina a makrocyklický lakton přítomny v rozmezí koncentrací asi 1 - 100 ppm. Koncentrace 1500 ppm je nejtypičtější u přípravků připravených k použití jako jsou zředěné roztoky a spreje. Přípravky k polévání podle předloženého vynálezu budou mít typicky koncentrace účinných látek v rozmezí od 1-100 g/ 1, více typicky 5 až 50 g/ 1, ještě více typicky 10-25 g/ 1. Vzhledem k orálním přípravkům, jako jsou tablety a parenterální přípravky podle předloženého vynálezu, budou typicky podávané dávky v rozmezí od 0,01 do 50 mg/ kg tělesné hmotnosti zvířete, více typicky od 0,1 do 20 mg/ kg. Pro návnadové přípravky podle předloženého vynálezu je typické, že koncentrace je v rozmezí od 0,05 do 1000 mg/ kg, více typicky od 1 do 100 mg/ kg.

Typicky je vyžadován pouze velmi malý objem přípravku k polévání pro dosažení účinnosti proti škůdcům druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, jako je řádově rozmezí od 0,5 do 80 ml na jednu aplikaci, přičemž 10 - 60 ml na jednu aplikaci je výhodné pro větší zvířata jako je hovězí dobytek a 1 - 20 ml na jednu aplikaci je výhodné pro menší zvířata jako je jsou ovce, psi a kočky.

• · · ···· · · ··

Typicky přípravek podle pátého předmětu předloženého vynálezu je ve formě tablet, kapslí, bolusu, roztoku, suspenze nebo jiného elixíru. Přípravky mohou být také vytvořeny jako přípravky s trvalým uvolňováním. Takové přípravky se připravují obvyklým způsobem v souladu se standardní farmaceutickou a veterinární praxí. Typicky mohou být kapsle, bolusy nebo tablety připraveny smícháním účinné kombinace s vhodným jemně rozděleným ředidlem nebo nosičem, dodatečně obsahujícím desintegrant a/nebo vazebné činidlo jako je mastek, škrob nebo laktóza.

Také typicky je přípravek podle šestého předmětu předloženého vynálezu ve formě sterilního vodného roztoku nebo suspenze účinné kombinace, přičemž parenterálně přijatelný nosič je voda a popřípadě mohou být přítomny další excipienty jako jsou soli nebo glukóza.

V přípravcích podle předloženého vynálezu, které mají pesticidní účinek proti škodlivému hmyzu druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, je účinné činidlo kombinace alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru, zahrnujícího třídu spinosynových sloučenin (včetně spinosadu) a alespoň jednoho účinného činidla zvoleného ze souboru, zahrnujícího makrocyklické laktony včetně ivermektinu, abamektinu, moxidektinu, doramektinu, eprinomektinu a milbemycinu.

Přípravky podle předloženého vynálezu mohou vhodně různě obsahovat jednu nebo více dodatečných složek jako jsou konzervační činidla, činidla podporující rozšiřování látek, promotory adheze, účinné solubilizátory jako je kyselina olejová nebo kyselina mléčná, modifikátory viskozity, UV ·· ···· • · · · · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 999 99999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999999 99 99 99 9 blokátory nebo absorbéry, barviva a stabilizátory jako jsou antioxidanty. Výhodně mohou také být do přípravků k polévání podle předloženého vynálezu zahrnuta povrchově aktivní činidla včetně aniontových, kationtových, neionických a amfolytických povrchově aktivních činidel.

Isopropylmyristát (IPM), isopropylpalmitan (EPP), estery kyseliny kaprylové a kyseliny kapronové s nasycenými Ci₂-Ci₈ mastnými alkoholy, kyselina olejová, oleyl ester, ethyloleát, triglyceridy, silikonové oleje a dipropylenglykol monomethyl-ether (DPM) jsou běžná činidla podporující rozšiřování látek, která jsou používána v přípravcích k polévání.

Typicky se způsoby podle sedmého až desátého předmětu předloženého vynálezu používají pro prevenci napadení domácích zvířat škůdci jako jsou klíšťata, vši, blechy a další škůdci druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, přičemž domácí zvířata zahrnují hovězí dobytek, ovce, kozy, prasata, koně, velbloudovité, psy, kočky a drůbež a další přežvýkavá a nepřežvýkavá zvířata.

Typicky jsou účinné kompozice, přípravky a způsoby podle předloženého vynálezu použitelné proti nedospělým formám (včetně nymf) a dospělým formám škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina. Škůdci nemusí být přítomni na hostitelském domácím zvířeti, ačkoli typicky přítomni jsou.

Více typicky jsou účinné kompozice, přípravky a způsoby podle předloženého vynálezu použitelné proti nedospělým formám a dospělým formám škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat. Také typicky jsou účinné • · · · · «

- 31 ··*· ·· • · · · • · · »··· • · · ·· · kompozice, přípravky a způsoby podle předloženého vynálezu také účinné pro snižování počtu životaschopných vajíček druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, které mohou být přítomny u domácích zvířat.

Více typicky působí topicky, orálně nebo parenterálně podávaný přípravek podle předloženého vynálezu pro hubení ovčích tělních vší (Bovicola Ovis) u ovcí, působí pro hubení podobných vší u hovězího dobytka, koz a velbloudovitých, působí pro hubení klíšťat (například Boophilus bovis) na hovězím dobytku a působí pro hubení Siphonaptera (Ctenocephalides felis a další blechy) u psů, koček a dalších domácích zvířat. Také více typicky působí topicky, orálně nebo parenterálně podávaný přípravek podle předloženého vynálezu pro hubení vší a klíšťat u hovězího dobytka a blech jak u psů, tak i u koček.

Přípravky podle předloženého vynálezu se připravují způsoby podle známých technik. Pokud přípravek je roztok, pak se parasiticid nebo insekticid smíchá s nosičem nebo vehikulem použitím tepla a mícháním, pokud je to požadováno. Pomocné nebo dodatečné složky mohou být přidány do směsi účinné látky a nosiče nebo mohou být smíchány s účinnou látkou před přidáním nosiče.

Přípravky podle předloženého vynálezu mohou obsahovat tak malé množství jako je 1 ppm jak makrocyklické laktonové sloučeniny, tak i spinosynové sloučeniny na jednu aplikaci a synergický účinek je ještě pozorován.

φφ ···· φφ ··φφ

ΦΦ φ φφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφφ φφφφφ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφφφ φφ φφ φφ φ

Účinné kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu jsou netoxické pro člověka a zvířata stejně tak jako pro užitkové plodiny a rostliny a residua ve vlně, kůži a tkáních zvířat, která byla ošetřena nebo jím byly podávány přípravky v hladinách přijatelných pro životní prostředí. Dále při používání způsobů a přípravků podle předloženého vynálezu nedochází k žádnému podráždění pokožky nebo jiným projevům toxicity vůči konečnému uživateli. Kontaminace životního prostředí je také minimalizována.

Také je výhodné, že spinosynové faktory a makrocyklické laktony jsou svojí povahou velmi účinné v nízkých hladinách v důsledku jejich synergického účinku, pokud jsou spolu zkombinovány, předložený vynález je použitelný proti populacím škůdců Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, u kterých existuje jistá úroveň rezistence jak na spinosynové sloučeniny, tak i na makrocyklické laktony, pokud jsou tyto sloučeniny používány odděleně.

Obecně se podávání přípravků podle třetího předmětu předloženého vynálezu účinné kompozice podle předloženého vynálezu podávají zevně nebo topicky domácím zvířatům. Takové topické aplikace mohou být prováděny ve formě namáčení, sprchování, postřikování, sprejování, manuální aplikace jako je poprašování nebo jiné způsoby umísťování nebo ukládání přípravku obsahujícího účinnou látku nebo účinné látky. V souladu s tím se typicky účinné kompozice podle předloženého vynálezu připravují jako řada topicky aplikovaných pesticidních přípravků.

•9 9999

9 9999

Výhodně takové topické přípravky zahrnují přípravky pro polévání, spreje, koupele, prášky, vodičky, gely, masti, balzámy, apretury, utěrky, krémy, tyčinky, mýdla, šampóny, límce, medailony, ušní prostředky a pásky na ocasy. Přípravky k polévání, které zahrnují jak vodné přípravky, tak i přípravky na bázi organických rozpouštědel stejně tak jako emulze a suspenze, jsou výhodné. Jak bylo uvedeno výše, přípravky mohou být v koncentrované formě, která se zředí těsně před aplikací.

Výhodnější jsou přípravky pro koupele, přípravky pro polévání, přípravky pro postřikování a sprejové přípravky.

Smáčitelné prášky jsou jiné přípravky podle předloženého vynálezu, které se připraví smícháním účinné látky s prachovým nosičem, který se smáčí a suspenduje ve vodě. Může být přidáno povrchově aktivní činidlo. Spreje ze smáčitelných prášků mohou být aplikovány na životní prostředí domácích zvířat včetně drůbežáren, stájí, kolen pro denní ustájení a prasečinců v důsledku jejich relativní bezpečností.

Emulze jsou dalšími přípravky podle předloženého vynálezu, což jsou rozptýlené účinné látky ve s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle, obvykle v množství 1 - 40 %, s případným povrchově aktivním činidlem pro podporu emulzifikace, smáčení a rozptylování. Volba rozpouštědla je založena na požadavku bezpečnosti pro rostliny, člověka a zvířata, těkavosti, hořlavosti a ceně. Vodné emulzní spreje z takových emulzních koncentrátů mohou být použity pro hubení škůdců Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina v domácnosti.

·« 9··· « · · ·

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 99 ··«· • · • · • 9 · · • < · ·

Jak bylo uvedeno výše, podávání přípravků podle pátého předmětu předloženého vynálezu se provádí jako orální podávání, zatímco podávání přípravků podle šestého předmětu předloženého vynálezu se provádí jako parenterální podávání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní.

Přípravky podle pátého a šestého předmětu předloženého vynálezu se mění s ohledem na hmotnost účinné kombinace v závislosti na druhu hostitelského domácího zvířete, které má být ošetřováno stejně tak jako na jeho tělesné hmotnosti. Přípravky mohou být podávány v dávce od 0,001 mg do asi 50 mg na jeden kg tělesné hmotnosti zvířete, více typicky od 0,01 do asi 30 mg na jeden kg tělesné hmotnosti zvířete a ještě více typicky od 0,1 do asi 20 mg na jeden kg tělesné hmotnosti zvířete. Tyto dávky mohou být podány jako jediná dávka nebo jako několik dávek. Vyšší stejně tak jako i nižší dávková rozmezí jsou také zahrnuty do předloženého vynálezu.

Podávání návnadových přípravků podle čtvrtého předmětu předloženého vynálezu se provádí přímo škůdcům a nikoli hostitelskému domácímu zvířeti, k podávání dochází požitím návnadového přípravku škůdcem.

Spinosynová složka účinné kompozice podle prvního předmětu předloženého vynálezu může být přítomna jako jediná sloučenina, jako směs dvou nebo více sloučenin, jako směs obsahující alespoň jednu z látek A83543A a A83543D nebo jako směs alespoň jedné A83543 sloučeniny spolu se sušinou fermentačního média, ve kterém je produkována.

·· ···· ·· *··· ·· * • · ··· ···· ·· ··· · 9 · · · ···· ·····«·« 35 — · ·· ···· ·· · ···· ·· 99 99 99 9

Makrocyklické laktonové sloučeniny použité podle předloženého vynálezu zahrnují takové dobře známé anthelmintické sloučeniny jako jsou avermektiny a milbemyciny a jejich deriváty a analogy. Jak bylo uvedeno výše, avermektiny se izolují z fermentačních produktů Streptomyces avermitilis a izolace a chemická struktura osmi individuálních složek, které vytvářejí avermektiny (jinak známé jako C-076 sloučeniny) je popsána detailně v britském patentu 1573995. Ivermektin je sloučenina, která je semisyntetická chemická látka vytvořená modifikací avermektinu. Komerčně dostupný ivermektin může zahrnovat například 25-isopropylové analogy ivermektinu. Avermektiny které jsou lipofilní mohou být připraveny pro účely přípravků a způsobů podle předloženého vynálezu rozpuštěním avermektinu v organickém rozpouštědle jako je chloroform, methylenchlorid, aceton a alkoholy. Milbemyciny, jak bylo detailně diskutováno výše, jsou další sloučeniny, které nejsou avermektiny, ale které mohou být považovány za příslušníky třídy sloučenin, které jsou makrocyklické laktony. Milbemyciny se odlišují strukturálně od avermektinové skupiny, hlavně nepřítomností disacharidové skupiny na C-13. Příklady takových sloučenin jsou popsány v UK patentu 1390336 a EP patentových přihláškách 170006, 254583, 334484 a 410615, které jsou zde zahrnuty jako křížové reference.

Spinosynová sloučenina může také být přítomna jako sůl účinného činidla, přípravků a způsobů podle předloženého vynálezu. Soli by mohly být připraveny použitím standardních procedur pro přípravu solí. Například spinosyn A může být neutralizován vhodnou kyselinou pro vytvoření adiční soli kysliny. Adiční soli kyselin spinosynů, které mohou být

···· « ···· použity podle předloženého vynálezu, jsou použitelné a zahrnují soli vytvořené reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou jako je například kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná, octová, jantarová, citrónová, mléčná, maleinová, fumarová, cholová, pamoová, slizová, glutamová, kafrová, glutarová, glykolová, ftalová, vinná, mravenčí, laurová, stearová, salicilová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová, skořicová a další podobné kyseliny.

Obecně emulzifikované koncentráty A83543 sloučenin zahrnují výhodné koncentrace A83543 sloučenin rozpuštěných v inertním nosiči, kterým je buď s vodou mísitelné rozpouštědlo nebo směs s vodou nemísitelného organického rozpouštědla a emulzifikátorů. Výhodné koncentrační rozmezí je 1 - 500 g/ 1 uvedené spinosynové sloučeniny, výhodněji je koncentrační rozmezí zvoleno ze souboru, zahrnujícího 1400 g/ 1, 1 - 350 g/ 1, 1 - 300 g/ 1, 1 - 250 g/ 1, 1 - 200 g/ 1, 1 - 150 g/ 1, 1 - 100 g/ 1, 1 - 90 g/ 1, 1 - 80 g/ 1, 1 - 70 g/ 1, 1 - 60 g/ 1, 1 - 50 g/ 1, 1 - 40 g/ 1, 1 - 30 g/ 1, 1 - 20 g/ 1, ještě výhodněji 25 g/ 1. Použitelná organická rozpouštědla zahrnují aromatická rozpouštědla včetně xylenu a petrolejových frakcí. Další organická rozpouštědla mohou také být použita, jako jsou terpenová rozpouštědla, včetně rosinových derivátů, alifatických ketonů jako je cyklohexanon a komplexní alkoholy jako je 2-ethoxyethanol.

Vhodné emulzifikátory pro emulzifikovatelné koncentráty mohou být zvoleny ze souboru zahrnujícího obvyklá neiontová povrchově aktivní činidla, včetně ethylenoxidových aduktů

alkylfenolů a aniontových povrchově aktivních činidel, včetně sulfonátových alkyl/ arylových solí.

Vodné suspenze (AS) zahrnují suspenze účinných vodou nerozpustných spinosynových sloučenin dispergovaných ve vodných vehikulech v koncentracích v rozmezí od asi 1 do 500 g/ 1, výhodně jsou koncentrační rozmezí zvoleny ze souboru, zahrnujícího asi 1 - 400 g/ 1, asi 1 - 300 g/ 1, asi 1 - 250 g/ 1, asi 1 - 200 g/ 1, asi 1 - 50 g/ 1, asi 1 - 100 g/ 1, asi 1 - 50 g/ 1, asi 1 - 45 g/ 1, asi 1 - 40 g/ 1, asi 1-30 g/ 1, výhodněji asi 25 g/ 1. Obecně se suspenze připravují jemným rozemletím spinosynové sloučeniny a jejího vmíchání do vehikula obsahujícího vodu a povrchově aktivních činidel zvolených z takových typů jako jsou neiontové sulfonované ligniny a alkylsulfáty. Mohou být také přidány inertní složky.

Vodné suspenze a emulze se výhodně zředí vodou pro získání požadovaných spinosynových koncentrací v konečných přípravcích podle předloženého vynálezu.

V jiném výhodném přípravku se jedna nebo více účinných látek vyjmou ve formě roztoku účinných látek ve vodě. Spreje jsou nejobvyklejší formou aplikace pesticidů na povrchové struktury jako jsou stáje, denní přístřešky a prasečince. Spreje nebo koupele jsou nejobvyklejší formou aplikace pesticidů na malé druhy přežvýkavců s vodou jako hlavním nosičem.

V přípravcích podle předloženého vynálezu, obzvláště v přípravcích pro koupele, je výhodné aby spinosynové ·· ···· • ·

sloučeniny a makrocyklické laktonové sloučeniny byly všechny přítomny v koncentracích asi 500 ppm nebo méně. Více typicky jsou všechny přítomny v koncentracích asi 400 ppm nebo méně. Také typicky jsou oba druhy látek přítomny v koncentraci asi 300 ppm nebo méně, více typicky 200 ppm nebo méně, ještě více typicky 100 ppm nebo méně, nejvíce typicky 50 ppm nebo méně.

Nej lepší způsob a další způsoby provádění předloženého vynálezu

Příprava výhodných přípravků podle předloženého vynálezu může být prováděna obvyklými způsoby, některé příklady takových příprav se nacházejí dále. Výhodný způsob přípravy kombinace spinosadu a ivermektinu podle předloženého vynálezu je buď společná příprava kombinace nebo každé ze sloučenin odděleně a jejich následné zkombinování. Sloučeniny mohou dokonce existovat v kombinaci jako oddělené fáze. Například jedna účinná sloučenina synergické kompozice může být v roztoku a další účinná sloučenina může být v suspenzi; taková kombinace se potom použije pro přípravu vhodného přípravku podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Úvod

Synergie (nebo ko-potenciace) nastává, pokud společný účinek dvou pesticidů je významně větší než aditivní účinek každé z jednotlivých složek v testované koncentraci. Například způsob, který popsali Sun a Johnson (1960) Analysis of joint action of insekticides against house flies” J. Econ. Entomol • *

53:887-892, vyžaduje výpočet koeficientů kotoxicity. Koeficienty kotoxicity 100 indikují pouze aditivní působení, zatímco koeficient 130 nebo vyšší indikuje synergii nebo potenciaci. Alternativně může být použit přístup využívající zobecněný lineární model pro generování přímky dávkově závislé odezvy pro každou chemickou látku. Přímky pro každou oddělenou chemickou látku se používají pro predikci účinnosti kombinace za předpokladu nezávislosti působení, to znamená žádná synergie nebo potenciace. Předpovězené přímky se porovnávají s pozorovaným účinkem kombinací a může být detekována významná potenciace.

Makrocyklické laktony mají primární účinek na nervový systém hmyzu aktivací inhibičních glutamátových receptorů, zatímco spinosyny primárně aktivují nikotinové acetylcholinergní receptory v neuronech hmyzu, což způsobuje hyperaktivitu neuronů. Jak spinosyny, tak i makrocyklické laktony však mají sekundární účinky na kyselinu gama aminomáselnou (GABA) působící na chloridové kanály v neuronech členovců, přičemž GABA je inhibiční neurotransmiter. Je proto možné, že pokud se dohromady kombinují spinosyny a makrocyklické laktony, mají tyto synergický účinek na GABA receptory, což vede k účinkům na nervový systém hmyzu, který nesouvisí s primárními účinky spinosynů nebo makrocyklických laktonů. Cíl těchto studií bylo testování hypotézy u škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, které mají veterinární důležitost.

Následující příklady ilustrují překvapivý výsledek, že k synergii dochází, pokud spinosyn a makrocyklický lakton jsou podány společně škůdci zvířete takovým způsobem, že chemická činidla jsou požita nebo přítomna systémově v organizmu • · · · · * • · • ·

škůdce. Překvapivě tento účinek není pozorován v in vitro testech, které jsou založeny na kontaktu jako je napuštěný papír nebo přechodné ponoření do roztoků obsahujících látku. Uvažuje se o tom, že tento rozdíl je způsobován mechanismy působení a povahou obou chemických činidel, která mají nízký tlak par a není snadné je kombinovat v kutikule členovců.

Příklad 1

In-vitro testy pro zkoumání možné synergie mezi spinosadem a ivermektinem u vší.

Materiály a způsoby

Používajíce způsoby podle článku Rugg a Thompson (J. Aust. Ent. Soc., 1993; 32:1-3) se skupiny 4 x 15 vší ponechají živit na základním epidermu ovce, obsahujícím rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivenmektinu, a to po 48 hodin. Mortalita se určuje po 48 hodinách a hodnoty LC90 se určují probitovou analýzou. Vši se vystaví LC90 koncentraci spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 zlomkům LC90. Kromě toho se vši vystaví 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 kombinacím obou chemických látek s tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Způsob zobecněného lineárního modelu pro předispergovaná binomická data použitím logistické vazebné funkce byl použit pro analýzu ošetřovaných skupin. Analýza odhaduje přímky závislosti na dávce (na logaritmické dávkové stupnici) pro každou chemickou látku nebo jejich kombinace. Přímky závislosti na dávce se používají pro předpověď účinnosti • · ·· · · • · · • · · • · · « · o · ·· ·· • 9 *

9 9

9 · ·

99··· kombinace za předpokladu nezávislého působení a porovnávají s pozorovanou účinností.

Výsledky

Dochází k významné potenciaci u většiny testovaných kombinací. Potenciace je nejvýraznější při použití poměru spinosad: ivermektin o velikosti 4:1 a 9:1.

Srovnávací příklad

Papírový kontaktní test pro vši

Materiály a způsoby

Skupiny 4 x 10-13 vší se vystaví rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivermektinu na bavlněných čtvercích v petriho miskách. Mortalita se určuje po 18 hodinách a hodnoty LC90 se určují probitovou analýzou. Vši se vystaví LC90 koncentracím spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 částem LC90. Kromě toho se vši vystaví kombinacím 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 každé chemické látky s tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Výsledky

Všechny odhady účinnosti pro kombinace ve skupinách jsou menší než odhady předpovídané za předpokladu nezávislého působení, to znamená že neexistuje žádný náznak synergie.

Diskuse • · · · · ·

Negativní výsledky v papírovém kontaktním testu ve srovnání s testem po požití podporují hypotétu, že obě chemická činidla musí být přítomna systémově v organismu škůdce, aby došlo k potenciaci.

Příklad 2

In vitro testy pro zkoumání synergie mezi spinosadem a ivermektinem u blech

I) Umělý membránový systém pro dospělé blechy

Materiály a způsoby

Umělý membránový systém (umělý pes) který navrhli Wade a Georgi (J. Med. Entomol. 1988; 25:186-190) umožňuje dospělým blechám živit se krví a je vhodný pro detekci účinků systémových insekticidů. Skupiny 25 blech se ponechají živit se citrátovanou krví obsahující rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivermektinu, a to po 24 hodin. Mortalita se určuje po 24 hodinách a hodnoty LC90 se určují probitovou analýzou. Blechy se vystaví LC90 koncentracím spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 částem LC90. Kromě toho se blechy vystaví 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 kombinacím každé chemické látky s každou s tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Výsledky

Dochází k významné potenciaci u všech testovaných kombinací. Potenciace je nejvýraznější při použití poměru spinosad: ivermektin o velikosti 4:1 a 9:1.

9 • 9 · ·· · · · ·

II) Studie krmení larev blech

Materiály a způsoby

Použijí se způsoby podle článku El-Gazzar a kol. (J. Med. Entomol. 1986; 23:651-654). Skupiny 50 larev blech se ponechají živit se v larválním médium obsahujícm rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivermektinu po 4 týdny. Po 4 týdnech se určí počty živých vylíhlých dospělých jedinců, kokoonů a mrtvých larev. Mortalita larev se určí a hodnoty LC90 se určují probitovou analýzou. Larvy se vystaví LC90 koncentracím spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 zlomkům LC90. Kromě toho se larvy vystaví 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 kombinacím každé chemické látky s každou tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Výsledky

Existuje významná potenciace ve většině testovaných kombinací.

Příklad 3

In vitro testy pro zkoumání synergie mezi spinosadem a ivermektinem u klíšťat hovězího dobytka

I) Studie ponoření larev.

Materiály a způsoby

Je použit test ponoření larev popsaný v článku Sabatini, Kemp a kol. (Vet. Parasitol. 2001; 95:53-62) s výjimkou, že larvy jsou sušeny po 12 hodin před jejich indukcí k sání tekutiny po ponoření. Skupiny 500 larev se ponoří do tekutin obsahujících rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivermektinu po 20 minut a potom přeneseny na papírové sáčky. Mortalita se určuje po 24 hodinách a LC90 se určují probitovou analýzou. Larvy klíšťat se vystaví LC90 koncentracím spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 zlomkům LC90. Kromě toho se larvy vystaví 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 kombinacím každé chemické látky s každou tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Výsledky

Existuje významná potenciace ve většině testovaných kombinací. Potenciace je nejvýraznější při použití poměru spinosad: ivermektin o velikosti 4:1 a 9:1.

II) Injekční studie dospělých jedinců.

Materiály a způsoby

Dospělým nasáklým klíšťatům se vstříknou 2 mikrolitry rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivermektinu. Kladení vajíček a data týkající se líhnutí larev se shromažďují podle standardních protokolů - například Sabatini a Kemp (Vet. Parasitol. 2001; 95:53-620) a používají se pro výpočet hodnot LC90. Dospělým jedincům se vstříknou LC90 koncentrace spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 zlomky LC90. Kromě toho se dospělým jedincům vstříknou 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 kombinace každé chemické látky s každou tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Výsledky

Existuje významná potenciace ve většině testovaných kombinací, obzvláště u poměrů spinosad : ivermektin 4:1 a

9:1.

Srovnávací příklad

Ponoření larev klíšťat bez nasátí tekutiny

Použije se test ponoření larev, popsaný v článku Sabatini, Kemp a kol. (Vet. Parasitol. 2001; 95:53-62). Skupiny 500 larev se ponoří do kapaliny obsahující rozmezí koncentrací spinosadu nebo ivermektinu po 20 minut a potom se přenesou na papírové sáčky. Mortalita po ponoření se určuje po 24 hodinách a hodnoty LC90 se určují probitovou analýzou. Larvy klíšťat se vystaví LC90 koncentracím spinosadu nebo ivermektinu a 1/2, 1/4 a 1/8 zlomkům LC90. Kromě toho larvy vystaví 1:1, 1:4, 4:1, 9:1 a 1:9 kombinacím každé chemické látky s každou tím, že každá koncentrace chemické látky je zlomek LC90.

Výsledky

Závislost odezvy na dávce je pozorována pro obě sloučeniny. Odhady pro kombinace jsou menší než bylo předpovězeno za předpokladu nezávislého působení, což znamená, že není žádný důkaz potenciace.

« · · · · · ···· · ·

Diskuse

Negativní výsledky potenciace v testu, kde nedochází k příjmu kapaliny ve srovnání s pozitivním důkazem potenciace, pokud larvy požijí médium podporují hypotézu, že obě chemická činidla musí být přítomna systémově v organismu klíšťat aby došlo k potenciaci.

Příklady synergických přípravků s obsahem spinosadu a ivermektinu pro hubení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina

Příklad 4

Přípravek k polévání

Složky	g/ i
Spinosad	20
Ivermektin	5
antioxidant jako je BHT	0,5
Crodamol IPM	15
Crodamol OSU	15
Crodamol OP	do 100

Přípravek je aplikován na dorsální oblast zvířat od hlavy ke kořeni ocasu použitím aplikátoru, obvykle představovaného samoplnicí stříkací pistolí s tryskou pro rozprašování úzkého nebo širokého pruhu nebo linií přípravku na záda zvířete. Přípravek se aplikuje v dávce 0,2 ml na jeden kilogram tělesné hmotnosti. Alternativně se určený objem aplikuje pro «· ···· ·· * ♦ · • « k · « ► ·· ··

9 9 • ···« * ♦ každou třídu podle tělesné hmotnosti - například pro ovce 10 ml pro zvířata s hmotností menší než 30 kg, 15 ml pro zvířata s hmotností 31 - 50 kg a 20 ml pro zvířata s hmotností větší než 51 kg. Ovce a další vlákna produkující zvířata by měla být ošetřována 24 hodin po stříhání nebo odběru vláken.

Příklad 5

Suspenzní koncentrát, 20 g/ 1 spinosadu, 5 g/ 1 ivermektinu

Účinná chemická činidla jsou založena na použití jemných částic získaných v kuličkovém mlýnu.

% hmotn.

Spinosad 2

Ivermektin 0,5

Propylenglykol 10

Povrchově aktivní činidlo např. Pluronic P123 2

Minerální zahušťovač, např. Veegum 2

Xanthanová guma, např. Rhodopol 23 0,2

Antimikrobiální činidlo, , např. Agent Dowicil 75 0,2

Protipěnivé činidlo, např. Antifoam C 0,1

Deionizovaná voda do 100 %

Suspenzní koncentrát (SC) se zředí 1:1000 ve vodě a použije se jako náplň koupele. Chemická látka se aplikuje na zvířata jejich ponořením. Alternativně se použije sprchová lázeň nebo stříkačka pro promočení zvířata až na kůži. Ovce mohou být ošetřeny použitím ruční stříkačky pro pumpování zředěného chemického činidla do vlny. Pro ošetření ran mohou být zředěná chemická činidla nalita na ránu. Řada druhů zvířat • 9 ·**· • · 9 může být ošetřena sprej ováním zředěného produktu pro hubení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, kteří trápí domácí zvířata.

Příklad 6

Emulzifikovatelný koncentrát 20 g/ 1 spinosadu, 5 g/ 1 ivermektinu

Účinná chemická činidla se rozemelou na jemné částice použitím kuličkového mlýna.

% hmotn.

Spinosad 2

Ivenmektin 0,5

Antioxidant eg BHT 0,5 % směs iontového a neionového povrchově aktivního činidla, například Toximul 3453F 6,8

Toximul 3454FA 3,2

Aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, například Solvesso 150 do 100 %

Emulzifikovatelný koncentrát (EC) se zředí 1:1000 ve vodě a použije se jako náplň koupele. Chemická látka se aplikuje na zvířata jejich ponořením. Alternativně se použije sprchová lázeň nebo stříkačka pro promočení zvířata až na kůži. Ovce mohou být ošetřeny použitím ruční stříkačky pro pumpování zředěného chemického činidla do vlny. Pro ošetření ran mohou být zředěná chemická činidla nalita na ránu. Řada druhů zvířat může být ošetřena sprejováním zředěného produktu pro

- 49 ·· «··· ·« ···· • · * ♦ · ♦ • · « · · « · · · · · • · « · · · · »·«* ·· ·· ·· ·· · • « · • · · · • ····♦ • · ♦ hubení škůdců druhu Phthiraptera, kteří trápí domácí zvířata.

Příklad 7

Orální tabletový přípravek pro psy, kg.

Siphonaptera a Acarina,

500 mg tableta pro psa 20

Složky g/kg

Jádro tablety

Spinosad 400

Ivermektin 40

Vazebné činidlo, například Povidon 24

Vazebné/ desintegrační činidlo, například sodný glykolát škrobu 20

Lubrikant, například stearan hořečnatý 7

Povlak

Činidlo pro tvorbu filmu

Hydroxypropyl methyl celulóza 25

Plastifikátor, například glycerin 4

Barvivo 20

Příklad 8

Injekční přípravek

Složky g/ 1

Spinosad 100

Ivermektin 20

Rozpouštědlo, například propylenglykol 350

Rozpouštědlo, například glycerolformol 500 ♦ ·*·

···«

Konzervační činidlo 0,1

Antioxidant 0,1

Příklad 9

Návnadový přípravek

Složka g/kg

Spinosad 0,1

Ivermektin 0,05

Mletá sušená hovězí krev 100

Mleté sušené krmivo pro psy 400

Kvasnice 1

Konzervační činidlo 0,01

Vermiculit 500

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

• · • · • · · · • · · · ····

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Systémově účinná kompozice pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, vyznačující se tím, že obsahuje synergickou kombinaci alespoň jedné A83543 sloučeniny a alespoň jednoho makrocyklického laktonu.

   2. Účinná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr obsahu A83543 sloučeniny a makrocyklického laktonu je v rozmezí od 1000:1 do 1:1000 hmotn.

   3. Účinná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr obsahu A83543 sloučeniny a makrocyklického laktonu je v rozmezí od 10:1 do 1:10 hmotn.

   4. Účinná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená A83543 sloučenina je zvolena ze souboru, zahrnujícího libovolnou spinosynovou sloučeninu a její soli a směs libovolných dvou nebo více spinosynových sloučenin, včetně spinosadu.

   5. Účinná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený makrocyklický lakton je zvolen ze souboru, zahrnujícího ivermektin, abamektin, avermektin A_ia, avermektin Ai_b, avermektin A_2a, avermektin A_2b, avermektin B_ia, avermektin Bib, avermektin B_2a, avermektin B_2b, moxidektin, doramektin, selamektin, eprinomektin a milbemycin.

   ·· ····

   6. Účinná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená A83543 sloučenina je spinosad a uvedený makrocyklický lakton je ivermektin.

   7. Účinná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedení škůdci jsou přítomni na domácích zvířatech.

   8. Přípravek pro hubení nebo vymýcení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, vyznačující se tím, že uvedený přípravek zahrnuje účinné množství systémově účinné kompozice podle nároku 1 a přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.

   9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že účinná kompozice je přítomna v přípravku v koncentraci asi 0,1 - 40 % hmotn./obj.

   10. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že přípravek se orálně podává jednomu nebo více domácím zvířatům. 11. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že přípravek se parenterálně podává jednomu nebo více domácím zvířatům. 12. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený přípravek se zevně aplikuje jednomu nebo více domácím

   zvířatům.

   13. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený přípravek je topický přípravek pro aplikaci na domácí zvířata ·» ···· ·· »··· ·« · • · * · • · · · • 9 9 9 ···· • · · · a uvedený topický přípravek je zvolený ze souboru, zahrnujícího přípravky pro lokální aplikaci, přípravky pro polévání, spreje, koupele, poprašky, vodičky, gely, masti, balzámy, apretury, utěrky, krémy, tyčinky, mýdla, šampóny, límce, medailony, ušní prostředky, koupele, stříkací tekuté přípravky, sprejové přípravky a pásky na ocasy.

   14. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený přípravek je přípravek k polévání aplikovaný na lokalizovanou oblast vnějšího povrchu domácího zvířete.

   15. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že asi 0,12000 mg účinného činidla na jeden kg tělesné hmotnosti zvířete je účinné pro topickou aplikaci na domácí zvířata.

   16. Návnadový přípravek pro hubení nebo vymýcení škůdců druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, vyznačující se tím, že uvedený přípravek zahrnuje účinné množství systémově účinné kompozice podle nároku 1 a přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.

   17. Způsob hubení nebo prevence Škůdců druhů Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje zevní aplikaci účinného množství účinné kompozice podle nároku 1 nebo přípravku podle nároku 8 na alespoň lokalizovanou oblast vnějšího povrchu uvedeného zvířete.

   18. Způsob hubení nebo prevence škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství účinné kompozice podle nároku 1

   I* ···· φφ v··· ♦ · · * • · · • · · · • · · · ··«· φ· ·· · • · » * · • · · · · · • φφφ φ φφφφ • · · φ φ · •φ ·· · nebo přípravku podle nároku 8 nebo nároku 16 uvedeným škůdcům.

   19. Způsob hubení nebo prevence škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání účinného množství účinné kompozice podle nároku 1 nebo přípravku podle nároku 8 uvedeným zvířatům.

   Λ

   20. Způsob hubení nebo prevence škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje parenterální podávání účinného množství účinné kompozice podle nároku 1 nebo přípravku podle nároku 8 uvedeným zvířatům.

   21. Použití účinné kompozice podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo hubení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat.

   22. Použití účinné kompozice podle nároku 1 pro výrobu návnadového přípravku pro prevenci nebo hubení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina.

   23. Účinná kompozice podle nároku 1 nebo přípravek podle nároku 8 použitá pro prevenci nebo hubení škůdců druhu Phthiraptera, Siphonaptera a Acarina u domácích zvířat.

   Zastupuj e:

   Dr. Otakar Švorčík