[go: up one dir, main page]

CZ2003979A3 - Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis - Google Patents

Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis Download PDF

Info

Publication number
CZ2003979A3
CZ2003979A3 CZ2003979A CZ2003979A CZ2003979A3 CZ 2003979 A3 CZ2003979 A3 CZ 2003979A3 CZ 2003979 A CZ2003979 A CZ 2003979A CZ 2003979 A CZ2003979 A CZ 2003979A CZ 2003979 A3 CZ2003979 A3 CZ 2003979A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
ethyl
amino
phenyl
methylphenyl
Prior art date
Application number
CZ2003979A
Other languages
English (en)
Inventor
Nakaoákazunari
Okumuraáyoshiyuki
Matsumizuámiyako
Uenoánaomi
Hashizumeáyoshinobu
Katoátomoki
Kawaiáakiyoshi
Nukuiáseiji
Shinjyoákatsuhiro
Taniguchiákana
Miykeáyoriko
Original Assignee
Pfizeráinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráinc filed Critical Pfizeráinc
Publication of CZ2003979A3 publication Critical patent/CZ2003979A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká imidazolových sloučenin s anelovanou arylnebo heteroarylskupinou a jejich farmaceuticky vhodných solí, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují a použití těchto sloučenin při léčení. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jako antagonisty receptoru prostaglandinu E2 a jsou užitečné při léčení nebo zmírňování bolesti a zánětů a jiných poruch souvisejících se záněty, jako arthritis, při léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených z bolesti, zánětlivých chorob apod.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny jsou mediátory bolesti, horečky a jiných symptomů souvisejících se zánětem. Konkrétně prostaglandin E2 (PGE2) je převládajícím eikosanoidem detekovaným při zánětlivých stavech. Kromě toho se také podílí na různých fyziologických a/nebo patologických stavech, jako jsou hyperalgesie, kontrakce dělohy, peristaltika při trávení, bdělost, potlačení sekrece žaludeční kyseliny, krevní tlak, funkce destiček, kostní metabolismus, angiogenese apod.
Byly klonovány čtyči subtypy receptoru PGE2 (EPX, EP2, EP3 a EP4) , které vykazují odlišné farmakologické vlastnosti. Subtyp EP4, receptor spražený s Gs, stimuluje produkci cAMP a je distribuován v řadě různých tkání, což svědčí o hlavní úloze při biologických procesech zprostředkovaných PGE2.
Ve WO 99/47497 jsou popsány karboxylové kyseliny a acylsulfonamidové sloučeniny jako antagonisty receptoru prostaglandinu.
··· . · · · · · · ····
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C(L) ;
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Ci-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (O) m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0) -N(R3) - nebo C1_4alkyl-S (0) m-N (R3) - , přičemž tato Ci-8 alkyl-, C2-8 alkenyl- a C2-8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S(0)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Q1-S(O)m-l Q1-Ci-4alkyl-O-, Q1-Ci-4alkyl-S (0)m-, Q1-Ci_4alkyl-C (0)-N (R3) - , Q1-Ci-4alkyl-N (R3) - nebo C1.4alkyl-C (0) -N (R3) - ,
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubsti-
tuovanou Cx-4 alkyl skupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Ci_4alkyl skupinou, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx.4 alkyl-C(=O) -, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , C1-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Cx.4 alkoxyskupiny, halogensubstituované Cx-4 alkoxyskupiny, Ci_4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di(Ci-4 alkyl)aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-Cx-4 alkyl, Cx.4 alkoxy-Cx-4alkylskupiny, C-i-4 alkylsulfonylskupiny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N (R4) C (=0) - ,
HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkyl sul fonylaminoskupiny, C3.7 cykloalkylskupiny, skupiny R3C (=0) N (R4) - a NH2(HN=)C-;
B představuje halogensubstituovaný Ci-6 alkylen, C3.7 cykloalkylen, C2-s alkenylen, C2.6 alkynylen, -O-C1-5 alkylen,
Ci-2 alkylen-O-Ci-2 alkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Cx-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-C1-4 alkyl, 0, S, N-OR5 nebo kovalentní vazbu;
R2 představuje vodík, Ci-4 alkyl skupinu, hydroxyskupinu nebo Cx-4 alkoxyskupinu;
• · · · · • ·
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkyl skupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou C^alkyl-C(=0)-,
R3C (=0) N (R4) - , HO(O=)C- nebo Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Ci_4 alkylsulf onylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0~, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, Ci-4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy-C1.4alkylskupinu, Ci_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4alkylC (=0) - , HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, CX-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O) -, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny;
R5 představuje vodík, Ci_4 alkylskupinu nebo skupinu Ci-4 alkyl-(0=)C- nebo Ci-4 alkyl-0-(0=)C-; a • · • ·
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 5- až 12členný tricyklický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkyl skupinou, Ci-4 alkenyl skupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(C1-4 alkyl) aminoskupinou, ky ano skupinou, skupinou HO-Cx-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4alkyl-(0=)C-,
R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkyl-sulfonylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C(=O)NH- nebo NH2(HN=)C-;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroaryl skupinou podle tohoto vynálezu mají antagonistický účinek na prostaglandin, a jsou tedy užitečné jako terapeutická činidla, zejména při léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z bolesti, horečky nebo zánětu souvisejícího s rheumatickou horečkou, chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, obvyklým nachlazením, bolestí dolních zad a krku, kosterní bolestí, poporodní bolestí, dysmenorheou, bolestí hlavy, migrénou, bolestí zubů, podvrtnutím a natažením, myositis, neuralgií, fibromyalgií, synovitis, arthritis, jako rheumatoidní arthritis, degenerativními chorobami kloubů (osteoarthritis), dnou a ankylosní spondylitis, bursitis, popáleninami, včetně poškození radiací a žíravými chemikáliemi, spáleninami od slunce, bolestí po chirurgických nebo stomatologických zákrocích nebo zlomenině kosti, imunitními a autoimunitními chorobami, jako systemickým lupus erythemato6 • *
• · · · » · · · » · · » · ·
I · · ·· ···· ·· · • ·
sus; AIDS (získaného syndromu imunitní nedostatečnosti), rakoviny gastrointestinálního traktu, jako rakoviny tlustého střeva; buněčných neoplastických transformací nebo metastatického růstu nádorů; diabetické retinopatie, nádorové angiogenese; kontrakcí hladkého svalstva indukovaných prostanoidy v souvislosti s dysmenorheou, předčasným porodem, alergickou rhinitis, atopickou dermatitis, asthma a poruchami souvisejícími s eosinofily, hyperimunoglobulinemií, Castlemanovou chorobou, myelomem; Alzheimerovy choroby, poruch spánku, endokrinních poruch; glaukomu; úbytku kosti; osteoporosy; při podpoře tvorby kosti; Pagetovy choroby; při cytoprotekci u peptických vředů, gastritis, regionální enteritis, ulcerosní kolitis, divertikulitis nebo jiných gastrointestinální lézí; gastrointestinálního krvácení a pacientů prodělávajících chemoterapii; poruch koagulace zvolených z hypoprothrombinemie, hemofilie a jiných problémů spojených se zvýšenou krvácivostí; chorob ledvin; thrombosy; oklusivní vaskulární choroby; jako předoperační medikace a antikoalulancia apod. u savců, zejména lidí.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zprostředkovaných prostaglandinem u savců, jako lidí, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z bolesti, horečky nebo zánětu souvisejícího s rheumatickou horečkou, chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, obvyklým nachlazením, bolestí dolních zad a krku, kosterní bolestí, poporodní bolestí, dysmenorheou, bolestí hlavy, migrénou, bolestí zubů, podvrtnutím a natažením, myositis, neuralgií, fibromyalgií, synovitis, arthritis, jako rheumatoidní arthritis, degenerativními chorobami kloubů (osteoarthritis), dnou a ankylosní spondylitis, bursitis, popáleninami, včetně poškoze• · · ·* ·· · • · · · • · · • · · · » ···» ·· ní radiací a žíravými chemikáliemi, spáleninami od slunce, bolestí po chirurgických nebo stomatologických zákrocích nebo zlomenině kosti, imunitními a autoimunitními chorobami, jako systemickým lupus erythematosus; AIDS (získaného syndromu imunitní nedostatečnosti), rakoviny gastrointestinálního traktu, jako rakoviny tlustého střeva; buněčných neoplastických transformací nebo metastatického růstu nádorů; diabetické retinopatie, nádorové angiogenese; kontrakcí hladkého svalstva indukovaných prostanoidy souvisejících s dysmenorheou, předčasným porodem, alergickou rhinitis, atopickou dermatitis, asthma a poruchami souvisejících s eosinofily, hyperimunoglobulinemií, Castlemanovou chorobou, myelomem; Alzheimerovy choroby, poruch spánku, endokrinních poruch; glaukomu; úbytku kosti; osteoporosy; při podpoře tvorby kosti; Pagetovy choroby; při cytoprotekci u peptických vředů, gastritis, regionální enteritis, ulcerosní kolitis, divertikulitis nebo jiných gastrointestinální lézí; gastrointestinálního krvácení a pacientů prodělávajících chemoterapii; poruch koagulace zvolených z hypoprothrombinemie, hemofilie a jiných problémů spojených se zvýšenou krvácivostí; chorob ledvin; thrombosy; oklusivní vaskulární choroby; jako předoperační medikace a antikoalulancia, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení poruch nebo stavů zprostředkovaných prostaglandinem u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému subjektu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z bolesti, horečky nebo zánětu souvisejícího s rheumatickou horečkou, chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, obvyklým nachlazením, bolestí * »· «· · · * · · • ··· · « · ··· ·· •« · • » * • · • · • · « ·· ···» ·· · • * · • · · · • ····· • · · ·· * dolních zad a krku, kosterní bolestí, poporodní bolestí, dysmenorheou, bolestí hlavy, migrénou, bolestí zubů, podvrtnutím a natažením, myositis, neuralgií, fibromyalgií, synovitis, arthritis, jako rheumatoidní arthritis, degenerativními chorobami kloubů (osteoarthritis), dnou a ankylosní spondylitis, bursitis, popáleninami, včetně poškození radiací a žíravými chemikáliemi, spáleninami od slunce, bolestí po chirurgických nebo stomatologických zákrocích nebo zlomenině kosti, imunitními a autoimunitními chorobami, jako systemickým lupus erythematosus; AIDS (získaného syndromu imunitní nedostatečnosti), rakoviny gastrointestinálního traktu, jako rakoviny tlustého střeva; buněčných neoplastických transformací nebo metastatického růstu nádorů; diabetické retinopatie, nádorové angiogenese; kontrakcí hladkého svalstva indukovaných prostanoidy souvisejícího s dysmenorheou, předčasným porodem, alergickou rhinitis, atopickou dermatitis, asthma a poruchami souvisejících s eosinofily, hyperimunoglobulinemií, Castlemanovou chorobou, myelomem; Alzheimerovy choroby, poruch spánku, endokrinních poruch; glaukomu; úbytku kosti; osteoporosy; při podpoře tvorby kosti; Pagetovy choroby; při cytoprotekci u peptických vředů, gastritis, regionální enteritis, ulcerosní kolitis, divertikulitis nebo jiných gastrointestinální lézí; gastrointestinálního krvácení a pacientů prodělávajících chemoterapii; poruch koagulace zvolených z hypoprothrombinemie, hemofilie a jiných problémů spojených se zvýšenou krvácivostí; chorob ledvin; thrombosy; oklusivní vaskulární choroby; jako předoperační medikace a antikoalulancia apod. u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická formulace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, farmaceuticky vhodný
nosič a popřípadě jednu nebo více jiných farmakologicky účinných přísad.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická formulace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, farmaceuticky vhodný nosič a popřípadě jednu nebo více jiných farmakologicky účinných přísad, které jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID), která jsou nebo nejsou selektivní vůči COX-1, opioidů, antikonvulsiv, antidepresiv, lokálních anestetik, antirevmatik modifikujících chorobu a steroidů.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C (L) ;
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2_8 alkenylskupinu, C2-s alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Ci-g alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-g alkyl-S (0) m-z Q1-, aminoskupinu, mono- nebo di (C1-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu C1.4alkyl-C (=0) -N (R3) nebo Ci-4alkyl-S (0)m-N(R3) -, přičemž Ci-8 alkylskupina, C2-s alkenylskupina a C2-8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, C1-3 alkyl skupinou, Ci-4 a Ikoxy skupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0)m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-,
Q1-O-, Q^SIOU-, Q1-C1-4alkyl-O-, Q1-Ci_4alkyl-S (O) m-, Q1-Ci-4alkyl-C (O) -N (R3) - nebo Q1-Ci_4alkyl-N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, C4-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, C4-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, ky ano skupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, C4-4 alkoxy-Ci-4alkyl skupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-C(=O) -, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3_7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - nebo NH2(HN=)C~;
A představuje benzenový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci_4 alkoxyskupiny, halogensubstituované Ci_4 alkoxyskupiny, Ci-4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di(Cx-4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-Ci-4 alkyl, C4-4 alkoxy-Ci_4alkylskupiny, Ci-4 alkylsulfonylsku-piny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N (R4) C (=0) - , HO(O=)C-, Ci_4alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkylsulf onylaminoskupiny, C3-7 cykloalkyl skupiny, skupiny R3C (=0) N (R4) - a NH2(HN=)C-;
B představuje C2.6 alkylen, C3.7 cykloalkylen, C2.6 alkenylen, nebo C2-5 alkynylen popřípadě substituovaný Ci_3 alkylskupinou,·
W představuje skupinu NH nebo 0;
P představuje vodík, chránící skupinu nebo skupinu Q3-OC(=O)
Q3 představuje 6- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh popřípadě substituovaný halogenem, Ci_4 alkyl skupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkyl thioskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Cx.4 alkylsulfonylskupinou, skupinou, Ci-4alkylC (=0) - , HO(O=)C- nebo Cx-4alkyl-0 (0=) C-;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinu, hydroxy skup inu, Ci-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci_4 alkoxyskupinu, Ci_4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-Ci_4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx^alkylskupinu, Cx-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4alkylC (=0) -, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O) - nebo R3N (R4) S (0) m-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkyl skupiny;
a jejich soli.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce
kde • · • · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ····
Y1, Y2, Y3 a Υ4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C(L);
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2-s alkynyl skup inu, C3.7 cykloalkylskupinu, Ci-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-s alkyl-S(0)m-, Q1-, aminoskupinu, mono- nebo di (Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0)-N (R3) nebo Ci-4alkyl-S (0) m-N(R3) - , přičemž Ci_s alkylskupina, C2-s alkenylskupina a C2-s alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkyl skupinou, CX-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0) m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Q1-S(O)tn-, Q1-Ci-4alkyl-O-, Q1-Ci_4alkyl-S (O) m-, Q1-Ci_4alkyl-C (0)-N (R3) - nebo Q1-Ci-4alkyl-N(R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, C3-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci_4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci_4alkyl skupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-C(=0)-, HO(O=)C-, C^alkyl-O(0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - nebo NH2(HM=)C-;
A benzenový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx.4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, C3-4 • · alkoxyskupiny, halogensubstituované Cx.4 alkoxyskupiny, Cx.4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di(Ci-4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-CX.4 alkyl, Cx.4 alkoxy-Ci-4alkylskupiny, Cx,4 alkylsulfonylskupiny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C- a Cx.4alkyl-0 (0=) C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupiny, C3-7 cykloalkylskupiny, skupiny R3C(=0)N(R4) - a NH2(HN=)C-;
B představuje C2-6 alkylen, C3-7 cykloalkylen, C2-6 alkenylen, nebo C2_6 alkynylen popřípadě substituovaný Cx-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH nebo 0;
P představuje vodík, chránící skupinu nebo skupinu
Z-S(O)2-N(R2) -C(=0)
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Cx.4 alkenylskupinou, Cx.4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 a lkoxy skupinou, Cx.4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Cx.4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou H0-Cx.4alkyl, Cx.4 alkoxy-Cx.4alkylskupinou, Cx.4 alkyl sul fonyl skupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx.4alkyl-C (=0) -,
R3C (=0) N (R4) - , HO(O=)C- nebo Cx.4alkyl-0 (0=) C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
L představuje halogen, Cx.4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Cx.4 alkylskupinu, hydroxy skup inu, Cx,4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinu, Cx-4 alkyl• · *· ·· ·· • · · • · · ♦ ·· · · • ·
• · · • ·· · · • · thioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(C1-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-C3.-4 alkyl, C1-4 alkoxy-Ci_4alkylskupinu, Ci_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4alkylC(=0)-, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Ci_4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O) - nebo R3N (R4) S (0) m-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R2, R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny;
a jejich soli.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí jednovazný uhlovodíkový zbytek, jehož neomezujícími příklady jsou methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, terc-butyl-, neopentylskupina apod.
Pod pojmem alkenyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Jako neomezující příklady alkenylskupin je možno uvést ethenyl-, propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenylskupinu apod.
Pod pojmem alkynyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Jako neomezující příklady alkynylskupin je možno uvést ethynyl-, propynyl-, 1-butynyl-, 2-butynylskupinu apod.
• · • · · • ···· • ·
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.
Pod pojmem cykloalkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycený karbocyklický zbytek. Jako neomezující příklady cykloalkylskupin je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, cyklononyl-, cyklodecylskupinu apod.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-alkylskupina, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem monocyklický aromatický kruh, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí monocyklický aromatický karbocyklický nebo heterocyklický kruh (který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry). Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést fenyl-, pyrazolyl-, furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, thiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, thiofenyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, triazolyl-, furazanylskupinu apod.
Pod pojmem bicyklický aromatický kruh, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí monocyklický nebo bicyklický aromatický karbocyklický nebo heterocyklický kruh (který obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry). Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést naftyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothiofenyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, indazolyl-, benzimidazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinylskupinu apod.
Pod pojmem alkylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycený uhlovodík (s řetězcem přímým nebo rozvětveným) , z jehož terminálních atomů uhlíku je odstraněn atom • ·
• · vodíku, jako methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen apod.
Pod pojmem cykloalkylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí dvojvazná cykloalkylová skupina. Jako neomezující příklady pojmu cykloalkylen je možno uvést cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cyklohexylen a cykloheptylen apod.
Pod pojmem alkenylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přímá nebo rozvětvená uhlovodíková spojovací skupina, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Jako neomezující příklady tohoto pojmu lze uvést skupiny vzorce -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH3) - apod.
Pod pojmem alkynylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přímá nebo rozvětvená uhlovodíková spojovací skupina, která obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést skupiny vzorce -C=C-, -C-C=CCH2 - , -C=CCH(CH3) - apod.
Pod pojmem tricyklický kruh, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycený karbocyklický zbytek. Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést adamantyl, tricyklo [5,2,1, O2'6] děkan apod.
Jako významy výrazu dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku je možno uvést skupiny -0-ch2-o-, -CH2-O-CH2-, -o-ch2ch2-, -ch2ch2-o-, -o-ch2ch2-o-, -ch2ch2ch2-o-, -o-ch2ch2ch2-, -ch2-o-ch2ch2-, -ch2ch2-o-ch2apod., ale nejen je.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí aromatický zbytek. Jako neomezující příklady aroma-
tických zbytků je možno uvést fenyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl-, indanyl-, bifenylskupinu apod.
Pod pojmem chránící skupina, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí chránící skupina hydroxyskupiny nebo aminoskupiny zvolená z typických chránících skupin hydroxyskupiny nebo aminoskupiny, které jsou popsány v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
Pod pojmem léčení, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí revertování, zmírňování, zastavení progrese, nebo prevence poruchy nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů, jimiž se taková porucha nebo takový stav projevuje.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou přednostně nezávisle zvoleny z N, CH a
C (L) ;
L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxy skup inu, Cx_4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci_4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-Ci-4 alkylskupinu, Ci_4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinu, Cx-4 alkyl sul fonyl skupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci_4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Ci-4 alkyl sul fonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- nebo Q2-Cx-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
• ·
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkyl skupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci_4 a lkoxy skupinou, Ci_4 alkylthioskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-Ci-4 alkyl skupinou, CX-4 alkoxy-Ci-4 alkyl skupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou nebo skupinou C1-4 alkyl-C (=0)NH-, ve výhodnějším provedení
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C(L) ;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituo vanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 a lkoxy skup i nu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-Ci_4 alkylskupinu, Ci-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci_4 alkyle (=0)-, HO(O=)C~, Ci-4 alkyl-0(0=)C-, Ci-4 alkyl sul fonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N(R4) - , R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4) S (0)m-, Q2-, Q2-C(=0)-, Q2-0- nebo Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
• · • · · • ···
.....
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C(L) ;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh, který popřípadě obsahuje 1 atom síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C(L) ;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu,
HO-Ci-4 alkylskupinu, acetylskupinu, skupinu R3N (R4) C (=0) -,
R3N (R4) S (0) m- , Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- nebo Q2-C1.4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C-L;
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylsku pinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L) ;
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L);
k) Y1 a Y2 představují CH, Y3 představuje C(L) a Y4 představuje N;
l) Y1 a Y3 představují CH, Y2 představuje C(L) a Y4 představuje N;
m) Y1, Y2, Y3 a Y4 představují CH;
η) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje CH a Y4 představuje N;
o) Y1, Y2 a Y4 představují CH, a Y3 představuje C(L) ;
p) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje N a Y4 představuje CH;
q) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují N;
r) Y1 představuje C(L), Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N;
s) Y2 představuje C(L), Y1 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N a
t) Y1, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje CH
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
nejvýhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
• ·
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L) ;
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L) ;
h) Y1 a Y2 představují C(L) , a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L) ; a
k) Y1, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje CH
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
R1 přednostně představuje vodík, Ci_8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2.8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Ci_8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S(0)m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di (Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C(=0) -N(R3)- nebo Ci-4alkyl-S (0) m-N (R3) - , přičemž Ci-8 alkylskupina, C2.8 alkenyl skupina a C2.8 alkynyl skupina je popřípadě substi23
..· ...........
tuována halogenem, Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S (0)m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1C(=O)-, ζ^-Ο-, Q1-S(O)m, Q1-^ alkyl-O-, Q1-^ alkyl-S (0) m-, Q1-C1.4alkyl-C (0)-N (R3) -, Q1-Ci-4alkyl-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-C (0) -N(R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci_4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4 alkyl) aminoskupinou, ky ano skupinou, HO-Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkyl skupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkylC(=0)-, HO(O=)C-, Ci_4 alkyl-0 (0) C-,
R3N (R4) C (=0) - , Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - nebo NH2(HN=)C-;
m představuje číslo 0 nebo 2; a
R3 představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu, výhodněj i
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-s alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkyl skupinu, skupinu Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl)aminoskupinu, přičemž Ci-8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S (O) m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrroli24
dinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-, Q1-0-, Q^S- nebo Q1-Ci-4 alkyl-O- nebo Ci-4alkyl-C (0) -N(R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou a Ci-4 alkyle (=0)-; a m představuje číslo 0 nebo 2, výhodněj i
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1- nebo mono- nebo di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, přičemž Ci_8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S(O)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinyl skupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Q1-S-, Q1-Ci-4 alkyl-O- nebo Ci-4alkyl-C (0)-N (H) - ;
Q1 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z N a S; a m představuje číslo 0 nebo 2, výhodněj i
R1 představuje Ci_5 alkylskupinu, C3.7 cykloalkyl skupinu, nebo skupinu Q1-, mono- nebo di-(Ci_8 alkyl) aminoskupinu, přičemž Ci-5 alkylskupina je popřípadě substituována Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1- nebo Ci_4alkyl-C (0)-N (H) - ; a ··· · ·
9 9 9 9
9999 9 ·
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z N a S, výhodněj i
R1 představuje Ci-5 alkylskupinu, mono- nebo di(Cx-8 alkyl)aminoskupinu, pyrrolidinylskupinu nebo pyridylskupinu popřípadě substituovanou Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- nebo 6členným monocyklickým aromatickým kruhem, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N a S nebo skupinou Ci-4alkyl-C (0) -N(H) - , nejvýhodněji
R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu, neopentylskupinu, thiazolylethylskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyridylskupinu nebo 1-acetylamino-l-methylethylskupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I R2 přednostně představuje vodík nebo Cx.4 alkylskupinu, nej výhodně ji vodík.
Ve sloučeninách obecného vzorce I A přednostně představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx_4 alkylskupiny, halogensubstituované Cx-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Cx-4 alkoxyskupiny a halogensubstituované Cx.4 alkoxyskupiny, výhodněji 5až 6-členný monocyklický aromatický kruh, který je popřípadě substituovaný halogenem, Cx-4 alkylskupinou nebo Cx-4 alkoxyskupinou, výhodněji 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, který je popřípadě substituován halogenem nebo Ci-4 alkylskupinou, výhodněji 5- až 6členný monocyklický aroma• ·
tický kruhový systém, nejvýhodněji fenylskupinu nebo pyridylskupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I B přednostně představuje C3-7 cykloalkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo Ci_3 alkylskupinou, výhodněji C1-3 alkylen popřípadě substituovaný C1-3 alkylskupinou, výhodněji Ci_2 alkylen popřípadě substituovaný methylskupinou, nejvýhodněji ethylen nebo propylen.
Ve sloučeninách obecného vzorce I W přednostně představuje skupinu NH, N-C1-4 alkylskupinu, 0 nebo skupinu N-OH, výhodněji skupinu NH, N-C1-2 alkylskupinu nebo 0, nej výhodněji skupinu NH, N-CH3 nebo 0.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
Z přednostně představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené zN, OaSaje popřípadě substituován halogenem, C1-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, C1.-4 alkenylskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou C1-4 alkyle (=0)-, R3C (=0) N(R4) - , HO(O=)C-, C1-4 alkyl-0 (0=) C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-C(=0)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický ·· * aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx.4 alkyl skupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Cx.4 alkenylskupinou, Cx.4 a lkynyl skupinou, hydroxy skupinou, Cx.4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou CX-4 alkoxyskupinou, Cx_4 alkylthioskupinou, mono- nebo di(Cx.4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-Cx-4 alkylskupinou, Cx.4 alkoxy-Cx.4 alkylskupinou, CX-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou CX-4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou nebo skupinou Cx.4 alkyl-C (=0) NH-, výhodněj i
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z N a S, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx.4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkylskupinou, Cx.4 alkenylskupinou, Cx.4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) -, Cx.4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z N a S, přičemž 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy
zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkyl skupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci_4 alkenyl skupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4)-, Ci-4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)nebo Q2 - ;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo Sčlenný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující 1 atom síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, nitroskupinou, skupinou R3C(=0)N(R4) - nebo Q2-;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
výhodněj i
Z představuje 5- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován chlorem, bromem, ·· * methylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- nebo fenylskupinou;
nejvýhodněji
Z představuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, thienylskupinu, naftylskupinu nebo benzothienylskupinu, přičemž fenylskupina, pyrazolylskupina, thiazolylskupina, thiadiazolylskupina a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny.
Přednostní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku a skupin CH a C(L);
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Ci_8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0) m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- a di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci_4alkyl-C(=0)-N(R3) - a Ci-4alkyl-S (0) m-N (R3) - , přičemž Cx-e alkylskupina, C2.8 alkenylskupina a C2.8 alkynylskupina jsou popřípadě substituovány halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Cx_4 alkoxyskupinou, skupinou Cx_4 alkyl-S(O)m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Q^SÍO),,,-, Q1-Cx-4alkyl-O-, Q^Cx^alkyl-S (0)m-, Q^Cx^alkyl-C (=0) -N(R3) -, nebo Ci_4alkyl-C (=0)-N (R3) - ;
• 4 » ·
I · ··* ♦ · ···· * · • · • ·»··
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou C1-4 alkoxyskupinou, Cx-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, ky ano skupinou, skupinou HO-Ci_4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkyl, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkylC (=0)-, HO(O=)C-, CX-4 alkyl-0 (0) C-, R3N (R4) C (=0) - , Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3_7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny a halogensubstituované Ci-4 alkoxyskupiny;
B představuje C3-7 cykloalkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0 nebo N-OH;
R2 představuje vodík nebo Cx-4 alkyl skupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkenylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-Ci.4 alkylskupinou, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfo• ·· ·· · · ··· ··· · · ·· · · · · .»· ·· · ···· • ··· · · * · · · · ···· • ···· · · · 31 ..............
nylskupinou, skupinou CX-4 alkyle (=0)-, R3C (=0) N (R4) - , HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, skupinou Cx.4alkyl-C (=0) NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3) - nebo Q2-;
L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx.4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Cx_4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-CX_4 alkylskupinu, Cx.4 alkoxy-Ci_4 alkylskupinu, Cx.4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Cx.4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, Cx.4 alkyl-0(0=)C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (O) m-,
Q2-; Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jsou jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx.4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx.4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkylskupinou, Cx-4 alkenylskupinou, Cx.4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx.4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkyl thioskupinou, mono- nebo di(Cx.4 alkyl) aminoskupinou, ky ano skupinou, HO-CX.4 alkylskupinou, Cx-4 alkoxy-Cx-4 alkylskupinou, Cx-4 alkyl sulfonylskupinou, aminosulfonyl skupinou, skupinou Ci-4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0) N- , HO(O=)C-, Cx.4 alkyl-0(0=)C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou nebo skupinou Cx.4 alkyl-C (=0) NH-.
• · · · · · · · ··· ·· ♦····· ·· ·
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2-s alkynylskupinu, C3_7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_8 alkyl)aminoskupinu, přičemž Ci-8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 a lkoxy skupinou, skupinou Ci_4 alkyl - S (0)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-, Q1-0-, Q1-S-, Q1-C1-4 alkyl-O- nebo Ci_4alkyl-C (0)-N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkyl skupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou a skupinou Ci-4 alkyle(=0)-;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh popřípadě substituovaný halogenem, Ci-4 alkylskupinou nebo Ci-4 a1koxyskupi nou;
B představuje C3.7 cykloalkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-C3-4 alkyl, 0 nebo N-OH;
R2 představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · « · · · · · · ···· • · · · · · ·· ···· ·· * zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem C3.-4 alkyl skupinou, halogensubstituovanou C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkenylskupinou,· C1-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - , Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)nebo Q2 - ;
L představuje halogen, C1-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, C1-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou C1-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, HO-C1-4 alkylskupinu, Ci_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu C4-4 alkyl C(=0)-, HO(O=)C-, C1-4 alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkyl sul fonyl aminoskupinu, C3-7 cykloalkyl skupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , R3M(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (O) m-, Q2-, Q2-C(=O)~, Q2-0-, Q2-C1.4alkyl -0-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, nebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L) ;
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu nebo C3-7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci-8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0) m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, ζ^-Ο-, Q1-S-, Q1-Cx-4 alkyl-0- nebo Ci_4alkyl-C(O) -N(R3) -;
Q1 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, který je popřípadě substituován halogenem nebo Ci-4 alkylskupinou;
B představuje nebo C3-7 cykloalkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Cx.3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0 nebo N-OH;
R2 představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - , Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx.4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-CX.4 • ·
alkylskupinu, Ci-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4 alkyle (=0), HO(O=)C-, C1-4 alkyl-0(0=)C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=O)NR4-, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující 1 atom síry, přičemž tento 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
R1 představuje C1-5 alkylskupinu nebo C3.7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci_5 alkylskupina je popřípadě substituována Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1- nebo Ci-4alkyl-C (0)-N (H) -;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z dusíku a síry;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
B představuje Ci-3 alkylen popřípadě substituovaný Ci_3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-C1-2 alkyl nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, nitroskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - nebo Q2-;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-C1-4 alkylskupinu, acetylskupinu, skupinu R3N (R4) C (=0) - ,
R3N (R4) S (0) m-, Q2- nebo Q2-C(=O)-, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo Sčlenný monocyklický aromatický kruhový systém.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C-L;
R1 představuje Ci_5 alkylskupinu popřípadě substituovanou Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- nebo Sčlenným monocyklickým aromatický kruhem, přičemž tento 5nebo 6členný monocyklický aromatický kruh obsahuje 1 nebo 2 • · ·· ·· · · · ··· · · nebo skupinou Cx^alkyl37 heteroatomy zvolené z dusíku, a síry,
-C (0)-N (R3) - ;
A představuje fenylskupinu;
B představuje Ci-2 alkylen popřípadě substituovaný me t hy1skupi nou ;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo O;
R2 představuje vodík;
Z představuje 5- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován chlorem, bromem, methylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=0)NH-, tBuC(=O)NH- nebo fenylskupinou; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C-L;
R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu, neopentylskupinu, thiazolylethylskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyridylskupinu nebo
1-acetylamino-l-methylethylskupinu;
··· · · · ···· • ··· · · · · · · · ···· • · ··· · · · ··· ·· ·· ·«·· ·· ·
A představuje fenylskupinu;
B představuje ethylen nebo propylen;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolyl skupinu, thiadiazolylskupinu, thienylskupinu, naftylskupinu nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenylskupina, pyrazolylskupina, thiazolylskupina, thiadiazolylskupina a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L) , Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
·· · • ·* ·· ·· ♦ * · · ·«·· · * · • · · ·· · · · · · « ··· · · · · · ♦ · ···· • · · · · » · · ··· ·· ·· *··♦ ·· ·
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L) ;
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L) ;
h) Y1 a Y2 představují C(L) , a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L);
k) Y1 a Y2 představují CH, Y3 představuje C(L) a Y4 představuje N;
l) Y1 a Y3 představují CH, Y2 představuje C(L) a Y4 představuje N;
m) Y1, Y2, Y3 a Y4 představují CH;
η) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje CH a Y4 představuje N;
o) Y1, Y2 a Y4 představují CH, a Y3 představuje C(L) ;
p) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje N a Y4 představuje CH;
q) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují N;
r) Y1 představuje C(L), Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N; a
s) Y2 představuje C(L), Y1 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N;
R1 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, neopentyl-, thiazolylethyl-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, pyridyl- nebo 1-acetylamino-lmethylethylskupinu;
···
4« ·· ·· · • · · * · · · • · · · · · · • · · · · ··*·· • · · · · · · · ··· ·· ·» ···· ·· ♦
A představuje fenylskupinu;
B představuje ethylen nebo propylen;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo O;
R2 představuje vodík;
Z představuje fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl,- thiadiazolyl-, thienyl-, naftyl- nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
• ·
f) Y1, Y3 a Υ4 představují CH, a Y2 představuje C(L) ;
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L) ;
h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
nebo
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L);
R1 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, neopentyl-, thiazolylethyl-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, pyridyl- nebo 1-acetylamino-l-methylethylskupinu;
A představuje fenylskupinu;
B představuje ethylen nebo propylen;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, naftyl- nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
• · · · ·
Jako jednotlivé sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost lze uvést:
3-(4-{2-[({[(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
N-[5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylJamino)karbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid;
6-ethyl-5-(4-{2-C({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol;
6-chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbony1)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
5,7-dimethyl-3-(4-{2-[ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
• · • ·
2-isobutyl-5,7-dimethyl-3- (4- {2- [ ( { [ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5.7- dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5.7- dimethyl-3-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
-{4-[2-({[(4-bifenylsulfonyl)amino]karbony1}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(1-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(4,5-dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-{4-[2-({[(l-benzothien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
• · ·· ·· · • · · · · · • · · · · · • · ·· ····· • · · · · » ···· ·· *
5.6- dichlor-2-ethyl-3-(4 -{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5- chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
6- kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
7- chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benimidazol;
5- methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
2-ethyl-5-hydroxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
4.6- dimethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5.6- dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbo nyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
• · • · .:. .· .........
5,6-dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4 -methylfenyl)sulfonylkarbamát;
6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
4- (6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
5- chlor-6-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
6- chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2- ethyl-3-{4-[2-({[({3-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (4-{2-[({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
n-[4-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]-2,2-di methylpropanamid;
3-(4-(2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-(2-[({[(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino] ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-(2-[({[(5-brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-(2- [({[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-[2-({[((4-chlor-3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N- {[(2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
N-{[(2-(4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid ;
2-(4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-[ ({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-2-thiofensulfonamid;
2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát ;
2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
(1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol1- yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2- {β-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N- {[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid;
N-([(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl) amino] ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid a jejich soli.
Jako jednotlivé sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává největší přednost, lze uvést
6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol;
6-chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (4-{2- [ ({ [ (2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5,6-dichlor-2-ethyl-3 -(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
5-methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5- kyano-2-ethyl-l-(4- {2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
4- (6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
6- chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2- [4- (2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
··
N-{[(2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
N- { [ (2- {4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid ;
2-ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-2-thiofensulfonamid;
• ·· • o • « ·· ··· • · • · ·· ···· • · · ···· • « · ·· ·
2- [4- (4,6-dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl) fenyl] ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát ;
2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
(1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát ;
2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfo nylkarbamát;
• · ·*· · · • · • ·<
6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid a jejich soli.
Obecná syntéza
Příprava sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Obecné symboly Y1 až Y4, R1 až R7, A, B, W, Z, L, m, P, Q1 a Q2 mají v těchto schématech a navazující diskusi výše uvedený význam, pokud není uvedeno j inak.
Imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroaryl skupinou obecného vzorce I
(I) podle vynálezu je možno připravovat různými způsoby syntézy, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
V požadovaném stupni dále popsaného způsobu je zavádění a odstraňování ochrany hydroxy- nebo aminoskupin za použití reaktantů a činidel možno provádět známými způsoby, jako jsou způsoby popsané v Protective Groups in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Jako typické chránící skupiny hydroxy- nebo aminoskupin je možno uvést benzylskupinu, skupinu C2H5O(C=O)-, CH3(C=O)-, terc-butyldimethylsilylskupinu (TBS), benzyloxykarbonylskupinu uváděnou jako Z a skupinu t-But-O-C(=0)- uváděnou t-Boc nebo Boc.
• · »· · · ··· · · · · · · · • ····· · · ·· ····· • ···· ··· ··« ·· ······ ·* ♦
V reakčním schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen, W představuje skupinu Rla-N, kde Rla představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu, a Rlb představuje Cx-4 alkylskupinu nebo arylskupinu (dále uváděných jako sloučeniny obecného vzorce Ia).
Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) kopulační reakci sloučeniny vzorce 1-1 s 4-aminofenethylalkoholem, kde X představuje odstupující skupinu, jako halogen, methansulfonátovou skupinu (OMs) nebo toluensulfonátovou skupinu (OTs), za vzniku nitroanilinové sloučeniny vzorce 1-2;
(b) redukci získané nitroanilinové sloučeniny vzorce 1-2 za vzniku diaminové sloučeniny vzorce 1-3;
(c) vytvoření benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce 1-3 za vzniku sloučeniny vzorce
1-4;
(d) hydrolýzu sloučeniny vzorce 1-4 za vzniku sloučeniny vzorce 1-5; převedení hydroxyskupiny ve sloučenině vzorce 1-5 na vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, OMs nebo OTs za vzniku sloučeniny vzorce 1-6;
(e) aminaci sloučeniny vzorce 1-6 za vzniku aminosloučeniny vzorce 1-7 a (f) vytvoření sulfonylmočoviny ve sloučenině vzorce 1-7 za vzniku sloučeniny vzorce Ia.
• · ·· ·
Schéma 1
1-1
X = odstupující skupina, jako halogen, OTs, OMs, přednostně F nebo Cl
1-7
G = odstupující skupina, jako halogen, OTs, OMs, přednostně F nebo Cl
0 O Xs' Λ R z'%Ao'R 1 9
R2
1-8
1b nebo
Z-SO2NCO (když R2 = H)
1-9
(la)
27)
Dále jsou podrobněji popsány jednotlivé reakční stupně.
(a)-(b) Kopulačni reakci (a) je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin nebo dimethylaminopyridin, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci lze uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) a jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teplot vyšších nebo nižších. Tato reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně po dobu 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti je možno ji provádět po dobu kratší nebo delší. Získanou sloučeninu vzorce 1-2 je možno extrahovat a podrobit redukci na sloučeninu vzorce 1-3. Redukci lze provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. Jako neomezující příklady přednostních redukčních činidel lze uvést lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, železo, cín nebo zinek. Za použití železa, cínu nebo zinku jako redukčního činidla se reakce v případě potřeby provádí za kyselých podmínek za přítomnosti vody. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, diglyme, benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, ··· ·· · · · · · • ««· · · « · » · · ···· • · · » · · · · • · · · · ······ « · · a jejich směsi. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Redukci je také možno provádět za známých hydrogenačních podmínek za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov pod atmosférou vodíku nebo za přítomnosti zdroje vodíku, jako hydrazinu nebo kyseliny mravenčí. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové. Jako neomezující příklady přednostních katalyzátorů obsahujících kov je možno uvést katalyzátory obsahující nikl, jako Raneyův nikl, katalyzátory obsahující palladium, jako palladium na uhlíku, katalyzátory obsahující platinu, jako oxid platičitý nebo katalyzátory obsahující ruthenium, jako ŘuCl2 (Ph3P) 3. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, ethylacetát, THF nebo jejich směsi. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100 do 150°C, přednostně v rozmezí od 0°C do 100°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(c) Sloučeniny vzorce 1-3 je možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu jakýmkoliv syntetickým způsobem, který lze použít u strukturně příbuzných sloučenin, známým odborníkům v tomto oboru (například viz Grimmett, M. R., Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; sv. 5, str. 457 až 498, Grimmett, M. R., Imidazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, ed.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 3, str. 7757 ·*· · · · · · · ♦ • ··· * · · · ·· · ··· · « · · · · · · · ··· ·· ·· ···· «· ·
220., Townsend L. B; Wise D. S., Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 7, str. 283 až 349). Sloučenina vzorce 1-3 se například nechá reagovat s vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 1-4 v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kopulačního činidla. V případě potřeby je reakci možno katalyzovat kyselinou, jako p-toluensulfonovou kyselinou nebo kafrsulfonovou kyselinou. Jako neomezující příklady vhodných cyklizačních činidel lze uvést karboxylové kyseliny, aminokarboxylové kyseliny, anhydridy kyselin (například acetanhydrid, anhydrid kyseliny isomáselné, anhydrid kyseliny benzoové, anhydrid kyseliny isonikotinové apod.), formamidiny (například formamidinalkyláty, jako formamidinacetát), alkylkarbonylhalogenidy (například cykloalkylkarbonylhalogenidy, bicyklické nebo bicyklické heterocyklické karbonylhalogenidy, spirokarbocyklické nebo spiroheterocyklické karbonylhalogenidy), aryl- nebo arylalkylkarbonylhalogenidy (například fenylacetylhalogenidy), heteroarylkarboxylové kyseliny (například sloučeniny piperidinkarboxylových kyselin), trialkylorthoformiáty (například triethylorthoformiát) apod. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se typicky používá při syntéze peptidů. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA) apod. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty ··· ♦ · · · · · · • ····· · · · · ····· « · · » · · · · «·· ·« ·· ···· * zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika dní, přednostně 30 minut až 48 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(d) Sloučeniny vzorce 1-4 lze hydrolyzovat obvyklými postupy. Hydrolýzu je možno provádět za použití báze. Jako neomezující příklady vhodných bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo halogenidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo jodid lithný, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést vodu, methanol, ethanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(e) - (f) Stupeň (e) a stupeň (f) je možno provádět za podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Například hydroxyskupinu ve sloučenině vzorce 1-5 lze převést na skupinu halogenu za použití halogenačního činidla za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních halogenačních činidel je možno jmenovat thionylchlorid, oxalylchlorid, para-toluensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, halogenovodík, jako chlorovodík nebo bromovodík, halogenid fosforitý, jako chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý, halogenid fosforečný, jako * · · ···· ·«··· « · · · ····· • ♦ · · · · · ·« ·· «··· *· · chlorid fosforečný, N-halogensukcinimid, jako N-chlorsukcinimid (NCS) nebo N-bromsukcinimid (NBS), fosforoxychlorid, trimethylsilylhalogenid, jako trimethylsilylchlorid nebo trimethylsilylbromid, činidla obsahující fosfor, jako trifenylfosfin, tributylfosfin nebo trifenylfosfit za přítomnosti zdroje halogenu, jako tetrachlormethanu, tetrabrommethanu, bromu, jodu, NBS nebo NCS. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan, tetrabrommethan nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Alternativně je hydroxyskupinu ve sloučenině vzorce 1-5 možno převést na sulfonátovou skupinu za použití sulfonačního činidla za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze. Jako neomezující příklady přednostních sulfonačních činidel je možno uvést para-toluensulfonylchlorid, anhydrid para-toluensulfonové kyseliny, methansulfonylchlorid, anhydrid methansulfonové kyseliny, anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny apod., za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany, halogenidy nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouš60 • ··· · · · « · » ····· • · · · ♦ ···
4·· ·* ·* ·♦·♦ «4 · tědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Výslednou sloučeninu vzorce 1-6 lze poté podrobit aminaci za vzniku sloučeniny vzorce 1-7. Sloučenina vzorce 1-6 se například nechá reagovat se sloučeninou vzorce Rla-NH2, kde Rla má výše uvedený význam. Reaktanty je možno společně zahřívat za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo jejich směsi. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti báze. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(g) Sloučeninu vzorce 1-7 je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce Z-SO2N (R2) C (=0) O-Rlb, kde Rlb představuje arylskupinu nebo Cx-4 alkylskupinu, nebo Z-SO2NCO za • · · * · · · · β · • ····· · · * · · »· · · • · » · · * » · «·· ·· ·♦ ···» 4t · vzniku sloučeniny obecného vzorce la. Reakci je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, nebo jejich směsi. V případě potřeby lze reakci provádět za přítomnosti báze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo N-methylmorfolinu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Sloučeniny vzorce 1-2 je také možno připravovat Ullmanovou reakcí, způsobem znázorněným ve schématu la. Sloučeninu vzorce la-1 lze nechat reagovat se sloučeninou vzorce la-2 za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dimethylformamid (DMF), dimethoxyethan (DME) nebo jejich směsi. V přednostním provedení se reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov. Jako neomezující příklady přednostních katalyzátorů obsahujících kov je možno uvést měď a nikl. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti báze. Jako neomezující příklady přednostních bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Schéma la
kde X představuje halogen, přednostně jod, brom nebo chlor
Jak je znázorněno ve schématu lb, je meziprodukty vzorce lb-4 (tj. 1-7, kde Rla představuje vodík) možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) vytvoření azidu a (b) redukci výsledné azidové sloučeniny vzorce lb-3 na aminovou sloučeninu vzorce lb-4.
· ♦ * · · * · 4 ·♦· · · »* · · ·· 4 ·
Schéma 1 b
redukce
Konkrétněji je nukleofilní vytěsnění azidem možno provádět obvyklými postupy za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, dimethylformamid (DMF), dimethoxyethan (DME), hexamethylfosforamid (HMPA) nebo jejich směsi.
Jako neomezující příklady azidových činidel je možno uvést azid sodný nebo azid lithný. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až jednoho dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, • · • · »
»· · ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Sloučeniny vzorce lb-3 je také možno připravovat Mitsunobuho reakcí. Sloučeninu obecného vzorce lb-2 je možno nechat reagovat s difenylfosforylazidem (DPPA) nebo HN3 za přítomnosti dialkylazodikarboxylátu, jako diethylazodikarboxylátu (DEAD) a fosfinového činidla, jako trifenylfosfinu. V přednostním provedení lze tuto reakci provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamid (DMF), benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, dimethoxyethan (DME) nebo jejich směsi. Redukci je možno provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu, tetrahydroboritanu sodného, triethylfosfitu, trifenylfosfinu, zinku, dibutylcínhydridu nebo diboranu v rozpouštědle inertním vůči reakci, které ze zvoleno ze souboru sestávajícího z tetrahydrofuranu, diethyletheru, methanolu, ethanolu a dalších rozpouštědel. V případě potřeby je reakci možno provádět za kyselých podmínek za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Redukci je také možno provádět za známých hydrogenačních podmínek za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako jsou Lindlarův katalyzátor, Raneyův nikl, katalyzátory obsahující palladium nebo katalyzátory obsahující platinu (přednostně Lindlarův katalyzátor, katalyzátory obsahující palladium nebo katalyzátory obsahující platinu). Tuto reakci • · · • ·«·· • W » · · ♦ · 9 «·· ·« ·· ···· ·· · je možno provádět pod atmosférou vodíku v rozpouštědle, které je vzhledem k ní inertní, jako methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo tetrahydrofuranu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Jak je znázorněno ve schématu lc, meziprodukty vzorce lc-5 (lb-4) je také možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) kopulačni reakci sloučeniny vzorce lc-1 (1-1), kde X představuje odstupující skupinu, jako halogen, methansulfonátovou skupinu nebo toluensulfonátovou skupinu, se 4-aminofenylacetonitrilem za vzniku nitroanilínové sloučeniny vzorce lc-2 ;
(b) chemoselektivní redukci vzniklé nitroanilínové sloučeniny vzorce lc-2 za vzniku diaminové sloučeniny vzorce lc-3;
(c) vytvoření benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce lc-3 za vzniku sloučeniny vzorce lc-4 a (d) redukci výsledné sloučeniny lc-4 za vzniku aminové sloučeniny vzorce lc-5 (lb-4).
• ·* ·· ·« ·· · ·· · ♦ · · · ♦ · · · «·· ·· · · · · · • ··· · · · > » w ♦ *··· • 9 · · · 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 ·
Schéma lc
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a)-(b) Kopulačni reakci (a) je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin nebo dimethylaminopyridin, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést • ·* ·· ···· • · · • ···· < · ♦ benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Poté je výslednou sloučeninu vzorce lc-2 možno extrahovat a podrobit redukci na sloučeninu vzorce lc-3. Redukci lze provádět za přítomnosti redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. Jako neomezující příklady přednostních redukčních činidel je možno uvést železo, cín nebo zinek. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek za přítomnosti vody. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, diglyme, benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použit teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(c) Sloučeniny vzorce lc-3 je možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu jakýmkoliv syntetickým způsobem, který lze použít u strukturně příbuzných sloučenin, známým odborníkům v tomto oboru (například viz Grimmett, M. R., Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; sv. 5, str. 457 až 498, Grimmett, M. R., Imidazo68 • »· ·· ·· ·· · · · · « · • · I» · 9 9 • ··· · · · · • 9 9 9 9
999 99 99 9999 les, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, ed.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 3, str. 77220., Townsend L. B; Wise D. S., Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 7, str. 283 až 349). Sloučenina vzorce lc-3 se například nechá reagovat s vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce lc-4 v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kopulačního činidla. V případě potřeby je reakci možno katalyzovat kyselinou, jako p-toluensulfonovou kyselinou nebo kafrsulfonovou kyselinou. Jako neomezující příklady vhodných cyklizačních činidel lze uvést karboxylové kyseliny, aminokarboxylové kyseliny, anhydridy kyselin (například acetanhydrid, anhydrid kyseliny isomáselné, anhydrid kyseliny benzoové, anhydrid kyseliny isonikotinové apod.), formamidiny (například formamidinalkyláty, jako formamidinacetát), alkylkarbonylhalogenidy (například cykloalkylkarbonylhalogenidy, bicyklické nebo bicyklické heterocyklické karbonylhalogenidy, spirokarbocyklické nebo spiroheterocyklické karbonylhalogenidy), arylnebo arylalkylkarbonylhalogenidy (například fenylacetylhalogenidy), heteroarylkarboxylové kyseliny (například sloučeniny piperidinkarboxylových kyselin), sirouhlík, trialkylorthoformiáty (například triethylorthoformiát) apod. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se typicky používá při syntéze peptidů. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenyl69 ···
·· ·· • · · · • * · • · • · · • ♦· · · • · ·· · fosforylazid (DPPA) apod. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika dní, přednostně 30 minut až 48 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Sloučeniny vzorce lc-4 lze redukovat za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako diboranu, boran-methylsulfidového komplexu nebo lithiumaluminiumhydridu, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, diethyletheru apod. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Sloučeniny vzorce lc-4 je také možno redukovat za známých hydrogenačních podmínek, jako za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako Raneyova niklu, katalyzátoru obsahujícího palladium nebo katalyzátoru obsahujícího platinu, pod atmosférou vodíku. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které je vůči ní inertní, jako methanolu, ethanolu, chloroformu nebo tetrahydrofuranu za přítomnosti nebo za nepřítomnosti chlorovodíku. V případě potřeby se reakce může provádět za odpovídajícího tlaku v rozmezí od asi 0,05 do 1 MPa, přednostně v rozmezí od asi 0,1 do 0,6 MPa. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle pro-vádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
»· · · • · • · • · · • ·· · · • ·
Sloučeniny obecného vzorce Ia je také možno připravovat ze sloučenin vzorce ld-1 (1-7) přes karbamátovou sloučeninu vzorce ld-2, jak je znázorněno ve schématu ld.
Schéma
1d la
Sloučeninu vzorce ld-1 (1-7) je možno nechat reagovat s karbonačním činidlem (Rld představuje arylskupinu nebo Ci-4 alkylskupinu), jako alkyl- nebo arylhalogenformiátu, dialkylnebo diaryldikarbonátem nebo alkyl- nebo arylhydrogendikarbonátem za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze. Jako ·· · ·· ·· ·· · · · · · · t · · • · · · · · « · « · • ··· · · · · · · · ···· • · · · · ··· ··· ·· ··♦♦·♦ «« · 71 vhodné báze je například možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany, halogenidy a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličican česný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až jednoho dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Výslednou karbamátovou sloučeninu vzorce ld-2 je možno nechat reagovat se sulfonamidovou sloučeninou za přítomnosti báze, jako výše uvedené báze, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako rozpouštědle uvedeném výše (přednostně dimethylformamidu). Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C , přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Jak je znázorněno ve schématu Ie, je meziprodukt vzorce le-5 (lb-4) také možno připravit způsobem, který zahrnuje ·· · «« *· ·· « 4 » · · · «·· • · « · * 4 · * · ···«· · · «· ····4 • · · · · · » • ·♦ ·· ··«« *· · (a) kopulační reakci sloučeniny vzorce le-1 (1-1), kde X představuje odstupující skupinu, jako skupinu halogenu, methansulfonátovou, toluensulfonátovou nebo trifluormethansulfonátovou skupinu, s chráněným 4-aminofenylethylaminem za vzniku nitroanilinové sloučeniny vzorce le-2;
(b) redukci výsledné nitroanilinové sloučeniny vzorce le-2 za vzniku diaminové sloučeniny vzorce le-3;
(c) vytvoření benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce le-3 za vzniku sloučeniny vzorce le-4 a (d) deprotekci výsledné sloučeniny vzorce le-4 za vzniku diaminové sloučeniny vzorce le-5 (lb-4).
Schéma le
H,N
Y?rYvN°2
Y4 NH
Y?rYvN°2
yX
N-P *Y <
Y4 X P = chránící skupina, jako Bn, Z, Boc, přednostně. Boc
1e-1 (1-1)
1e-2
redukce YJ
cyklizace
1e-3 N P
1e-4 Ϋ P deprotekce YYp'N
nh2
1e-5 (1b-4)
• ·# 9« ·· ·· •
• • • · • · •
• ··· « · • • • · · »· · ·
• · • «1 • • · •
·«· ·· ·· • · ·· ·· •
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a)-(b) Kopulační reakci (a) je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin nebo dimethylaminopyridin za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci lze uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) a jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teplot vyšších nebo nižších. Tato reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně po dobu 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti je možno ji provádět po dobu kratší nebo delší.
Získanou sloučeninu vzorce le-2 je možno extrahovat a podrobit redukci na sloučeninu vzorce le-3. Redukci lze provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních redukčních činidel lze uvést železo, cín nebo zinek. Reakce se v případě potřeby provádí za kyselých podmínek za přítomnosti vody. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, diglyme, benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, a jejich směsi. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, · · ·· · ···· • ··· · · · · · · · ···· • · * · e · 4 · ··> ·· ·· ·»·« ·* · přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Redukci je také možno provádět za známých hydrogenačních podmínek za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov pod atmosférou vodíku nebo za přítomnosti zdroje vodíku, jako hydrazinu nebo kyseliny mravenčí. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové. Jako neomezující příklady přednostních katalyzátorů obsahujících kov je možno uvést katalyzátory obsahující nikl, jako Raneyův nikl, katalyzátory obsahující palladium, jako palladium na uhlíku, katalyzátory obsahující platinu, jako oxid platičitý nebo katalyzátory obsahující ruthenium, jako RuCl2(Ph3P) 3. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, ethylacetát, THF nebo jejich směsi. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100 do 150°C, přednostně v rozmezí od 0°C do 100°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(c) Sloučeniny vzorce le-3 je možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu jakýmkoliv syntetickým způsobem, který lze použít u strukturně příbuzných sloučenin, známým odborníkům v tomto oboru (například viz Grimmett, M. R., Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; sv. 5, str. 457 až 498, Grimmett, M. R., Imidazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, ed.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 3, str. 77220., Townsend L. B; Wise D. S., Bicyclo 5-6 Systems: Three • ·
Heteroatoms 2:1, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 7, str. 283 až 349). Sloučenina vzorce le-3 se například nechá reagovat s vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce le-4 v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kopulačního činidla. V případě potřeby je reakci možno katalyzovat kyselinou, jako p-toluensulfonovou kyselinou nebo kafrsulfonovou kyselinou. Jako neomezující příklady vhodných cyklizačních činidel lze uvést karboxylové kyseliny, aminokarboxylové kyseliny, anhydridy kyselin (například acetanhydrid, anhydrid kyseliny isomáselné, anhydrid kyseliny benzoové, anhydrid kyseliny isonikotinové apod.), formamidiny (například formamidinalkyláty, jako formamidinacetát), alkylkarbonylhalogenidy (například cykloalkylkarbonylhalogenidy, bicyklické nebo bicyklické heterocyklické karbonylhalogenidy, spirokarbocyklické nebo spiroheterocyklické karbonylhalogenidy), arylnebo arylalkylkarbonylhalogenidy (například fenylacetylhalogenidy), heteroarylkarboxylové kyseliny (například sloučeniny piperidinkarboxylových kyselin), sirovodík, trialkylorthoformiáty (například triethylorthoformiát) apod. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se typicky používá při syntéze peptidů. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA) apod. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je • · možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika dní, přednostně 30 minut až 48 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(d) Deprotekci sloučenin vzorce le-4 je možno provádět známými způsoby, jako způsoby popsanými v Protective Groups in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Jako typické chránící skupiny aminoskupiny je možno uvést benzylskupinu, uváděnou jako Bn, benzyloxykarbonylskupinu uváděnou jako Cbz nebo Z, a skupinu t-But-O-C(=0)uváděnou jako t-Boc nebo Boc. V případě ochrany skupinou Bn nebo Z, je tyto chránící skupiny aminoskupiny možno odstraňovat například, ale nejen, za hydrogenolytických podmínek za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov pod atmosférou vodíku nebo za přítomnosti zdroje vodíku, jako kyseliny mravenčí nebo mravenčanu amonného v rozpouštědle inertním vůči reakci. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové. Jako neomezující příklady přednostních katalyzátorů obsahujících kov je možno uvést katalyzátory obsahující palladium, jako palladium na uhlíku. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, ethylacetát, THF nebo jejich směsi. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100 do 150°C, přednostně v rozmezí od 0°C do 100°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. V případě ochrany skupinou Boc, je tuto chránící skupinu aminoskupiny možno odstraňovat například, ale nejen, za známých podmínek kyselé hydrolýzy v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifluor• · · · · · octové za použití zachycovače terc-butylových kationtů inertního vůči reakci. Jako přednostní zachycovače terc-butylových kationtů inertní vůči reakci je možno uvést benzen, thiofenol, anisol, thioanisol, thiokresol, kresol nebo dimethylsulfid atd. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, ethylacetát, dioxan nebo jejich směsi. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100 do 150°C, přednostně v rozmezí od 0°C do 100°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
V reakčním schématu lf je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde W představuje skupinu Rla-N, kde Rla představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu, a Rlb představuje Ci-4 alkylskupinu nebo arylskupinu (které jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce If) .
Sloučeniny obecného vzorce If je možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) kopulační reakci sloučeniny vzorce lf-1 se sloučeninou vzorce lf-0, kde X představuje odstupující skupinu, jako halogen, methansulfonátovou skupinu (OMs) nebo toluensulfonátovou skupinu (OTs), za vzniku nitroanilinové sloučeniny vzorce lf-2;
(b) redukci výsledné nitroanilinové sloučeniny vzorce lf-2 za vzniku diaminové sloučeniny vzorce lf-3;
(c) vytvoření benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce lf-3 za vzniku sloučeniny vzorce lf-4;
(d) hydrolýzu sloučeniny vzorce lf-4 za vzniku sloučeniny vzorce lf-5; převedení hydroxyskupiny ve sloučenině vzorce lf• ·
na vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, OMs nebo OTs, za vzniku sloučeniny vzorce lf-6;
(e) aminaci sloučeniny vzorce lf-β za vzniku aminosloučeniny vzorce lf-7 a (f) vytvoření sulfonylmočoviny ve sloučenině vzorce lf-7 za vzniku sloučeniny vzorce (If).
Schéma lf t
B„
OH γ2^ΧγΝΟ2
Υ\Αχ
1f-1
X = odstupující skupina, jako halogen, OTs, OMs, přednostně F nebo Cl
1ť-0 3 -X y4^nh i
A.
redukce
B
OH
1f-2
Y?íY<YNH2 y3-y^h
A.
cyklizace hydrolýza
A.
B
OH
1f-3
V
O
1f-4
XX?-*’ γ2-ΎΧ,Ν
S Γ w
B
OH ya X Υγ4^ A>
1f-5
1f-6
G = odstupující skupina, jako halogen, OTs, OMs, přednostně F nebo Cl animace
Y\
U
X>-R ------R1aNH2
B
NH
1f-7 o O o s X R* Ζ'θ'Ν'^Ο-*
R2
1f-8 nebo “
Z-SO2NCO (když R2=H)
1f-9 y2-XL--N χχ^’
N % ->1aX
R2
N 7 γ K o o o (tf)
(a)-(b) Kopulační reakci (a) je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany, halogenidy a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin nebo dimethylaminopyridin, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci lze uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) a jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teplot vyšších nebo nižších. Tato reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně po dobu 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti je možno ji provádět po dobu kratší nebo delší. Získanou sloučeninu vzorce lf-2 je možno extrahovat a podrobit redukci na sloučeninu vzorce lf-3. Redukci lze provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci nebo bez použití rozpouštědla. Jako neomezující příklady přednostních redukčních činidel lze uvést lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, železo, cín nebo zinek. Za použití železa, cínu nebo zinku jako redukčního činidla se reakce v případě potřeby provádí za kyselých podmínek za přítomnosti vody. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, diglyme, benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, a jejich směsi. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Redukci je také možno provádět za známých hydrogenačních podmínek za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov pod atmosférou vodíku nebo za přítomnosti zdroje vodíku, jako hydrazinu nebo kyseliny mravenčí. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové. Jako neomezující příklady přednostních katalyzátorů obsahujících kov je možno uvést katalyzátory obsahující nikl, jako Raneyův nikl, katalyzátory obsahující palladium, jako palladium na uhlíku, katalyzátory obsahující platinu, jako oxid platičitý nebo katalyzátory obsahující ruthenium, jako RuC12(Ph3P) 3. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, ethylacetát, THF nebo jejich směsi. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100 do 150°C, přednostně v rozmezí od 0°C do 100°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(c) Sloučeniny vzorce lf-3 je možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu jakýmkoliv syntetickým způsobem, který lze použít u strukturně příbuzných sloučenin, známým odborníkům v tomto oboru (například viz Grimmett, M. R., Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; sv. 5, str. 457 až 498, Grimmett, M. R., Imidazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, ed.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 3, str. 7781
220., Townsend L. B; Wise D. S., Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford,
UK, 1996; sv. 7, str. 283 až 349). Sloučenina vzorce lf-3 se například nechá reagovat s vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce lf-4 v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kopulačního činidla. V případě potřeby je reakci možno katalyzovat kyselinou, jako p-toluensulfonovou kyselinou nebo kafrsulfonovou kyselinou. Jako neomezující příklady vhodných cyklizačních činidel lze uvést karboxylové kyseliny, aminokarboxylové kyseliny, anhydridy kyselin (například acetanhydrid, anhydrid kyseliny isomáselné, anhydrid kyseliny benzoové, anhydrid kyseliny isonikotinové apod.), formamidiny (například formamidinalkyláty, jako formamidinacetát), alkylkarbonylhalogenidy (například cykloalkylkarbonylhalogenidy, bicyklické nebo bicyklické heterocyklické karbonylhalogenidy, spirokarbocyklické nebo spiroheterocyklické karbonylhalogenidy), arylnebo arylalkylkarbonylhalogenidy (například fenylacetylhalogenidy), heteroarylkarboxylové kyseliny (například sloučeniny piperidinkarboxylových kyselin), trialkylorthoformiáty (například triethylorthoformiát) apod. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se typicky používá při syntéze peptidů. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA) apod. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty • · ·
JI I • · · • · · · • · · · · · · • · · ·· · zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika dní, přednostně 30 minut až 48 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(d) Sloučeniny vzorce lf-4 lze hydrolyzovat obvyklými postupy. Hydrolýzu je možno provádět za použití báze. Jako neomezující příklady vhodných bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo halogenidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo jodid lithný, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést vodu, methanol, ethanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1,2-dichlorethan nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(e) -(f) Stupeň (e) a stupeň (f) je možno provádět za podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Například hydroxyskupinu ve sloučenině vzorce lf-5 lze převést na skupinu halogenu za použití halogenačního činidla za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních halogenačních činidel je možno jmenovat thionylchlorid, oxalylchlorid, para-toluensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, halogenovodík, jako chlorovodík nebo bromovodík, halogenid fosforitý, jako chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý, halogenid fosforečný, jako chlorid fosforečný, N-halogensukcinimid, jako N-chlorsukcin• · • · • · · · ···· • · · 1 • · · · » · · imid (NCS) nebo N-bromsukcinimid (NBS), fosforoxychlorid, trimethylsilylhalogenid, jako trimethylsilylchlorid nebo trimethylsilylbromid, činidla obsahující fosfor, jako trifenylfosfin, tributylfosfin nebo trifenylfosfit za přítomnosti zdroje halogenu, jako tetrachlormethanu, tetrabrommethanu, bromu, jodu, NBS nebo NCS. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan, tetrabrommethan nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Alternativně je hydroxyskupinu ve sloučenině vzorce lf-5 možno převést na sulfonátovou skupinu za použití sulfonačního činidla za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze. Jako neomezující příklady přednostních sulfonačních činidel je možno uvést para-toluensulfonylchlorid, anhydrid para-toluensulfonové kyseliny, methansulfonylchlorid, anhydrid methansulfonové kyseliny, anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny apod., za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany, halogenidy nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, • · • · xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1.2- dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Výslednou sloučeninu vzorce lf-6 lze poté podrobit aminaci za vzniku sloučeniny vzorce lf-7. Sloučenina vzorce lf-6 se například nechá reagovat se sloučeninou vzorce Rla-NH2, kde Rla má výše uvedený význam. Reaktanty je možno společně zahřívat za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1.2- dichlorethan nebo jejich směsi. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti báze. Jako neomezující příklady přednostních bází je možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, a aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(g) Sloučeninu vzorce lf-7 je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce Z-SO2N (R2) C (=0) O-Rlb, kde Rlb před• · • ·
·· · • · • ···· • · stavuje arylskupinu nebo Ci-4 alkylskupinu, nebo Z-SO2NCO za vzniku sloučeniny obecného vzorce If. Reakci je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, nebo jejich směsi. V případě potřeby lze reakci provádět za přítomnosti báze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo N-methylmorfolinu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Jak je znázorněno ve schématu 2, je sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu NH (které jsou dále označována jako sloučeniny vzorce Ib), možno připravovat způsobem, který zahrnuj e (a) kopulační reakci sloučeniny vzorce 2-1 (1-1), kde X představuje odstupující skupinu, jako halogen, methansulfonátovou skupinu nebo toluensulfonátovou skupinu, s 2-(4-aminofenyl)propionovou kyselinou nebo esterem vzorce 2-2 (v případě, že se použije esterového derivátu vzorce 2-2, následně se provede hydrolýza) za vzniku nitroanilinové sloučeniny vzorce 2-3;
(b) Curtiův přesmyk ve sloučenině vzorce 2-3 a následnou reakci s alkoholem nebo fenolem za vzniku karbamátové sloučeniny vzorce 2-5;
(c) vytvoření sulfonylmočoviny ve sloučenině vzorce 2-5 za vzniku sloučeniny vzorce 2-6;
• · · • · « · • · · ··· • · · ·· · (d) redukci výsledné nitroanilinové sloučeniny vzorce 2-6 za vzniku diaminové sloučeniny vzorce 2-7 a (e) vytvořeni benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce 2-7 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib.
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Sloučeniny vzorce 2-3 je možno připravovat ze sloučenin vzorce 2-1 (1-1) podobným způsobem, jaký je popsán u schématu 1.
(b) Curtiův přesmyk ve sloučenině vzorce 2-3 je možno provádět obvyklými způsoby. Při typickém způsobu se přesmyk provádí reakci s DPPA za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako vhodné báze lze například uvést aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxan, nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí 0 do 250°C, přednostně v rozmezí od 25°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Získaný isokyanát vzorce 2-4 je možno nechat reagovat s alkoholem nebo fenolem za vzniku sloučeniny vzorce 2-5. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí 0 do 250°C, přednostně v rozmezí od 25°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až jednoho dne, • ··
· • · • · · • ···· přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(c) Reakcí získané karbamátové sloučeniny vzorce 2-5 se sulfonamidem za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze se může získat sloučenina vzorce 2-6. Jako vhodné báze je například možno uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany, halogenidy a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličican česný, fluorid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(d) a (e) Redukci sloučeniny vzorce 2-6 a následující vytvoření kruhu je možno provádět podobným způsobem, jako jsou způsoby popsané u schématu 1. Získá se sloučenina vzorce Ib.
·· · • ··· • · »· · · ·
Schéma 2
R^-OH
2-4 υΓ^ν°2 aAh redukce r
HN_.N .Z
T
O 0°
Y?rV°2 vkA
HN .Z Ó'O HNy%-
2-7
Jak je znázorněno ve schématu 2a, je meziprodukt vzorce 2a-3 (2-7) také možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) redukci získané sloučeniny vzorce 2a-l (2-5) za vzniku diaminové sloučeniny vzorce 2a-2 a (b) vytvoření sulfonylmočoviny v získané sloučenině vzorce 2a-2 za vzniku sloučeniny vzorce 2a-3.
Redukci sloučeniny vzorce 2a-l (2-5) a vytvoření sulfonylmočoviny v získané sloučenině vzorce 2a-2 je možno provádět za použití stejného postupu, jaký je popsán u schémat 1 a ld.
Jak je Znázorněno ve schématu 2a, je karbamátovou sloučeninu vzorce 2a-4 možno připravovat ze sloučenin vzorce 2a-2 cyklizací za použití stejného způsobu, jaký je popsán ve schématu 1.
Schéma 2a
Υ2 Υ<γΝΗ2
redukce
Υ?.χΥςνΝ^2 Υ3'Υ«·%Η
R2 HV's.:2 o όθ
2a-3(2-7) hny°.rK, o
2a-1(2-5) HNY°-R2b
O
2a-2 cyklizace
R1CO2H
2b « ·
Alternativně je meziprodukt vzorce 2b-5 (2-5) možno připravovat z karboxylové kyseliny vzorce 2b-1 (2-3) způsobem znázorněným ve schématu 2b. Dráha A ve schématu 2b znázorňuje způsob výroby sloučeniny vzorce 2b-5 (2-5) Hoffmanovým přesmykem (např. Wallis; Lané Org. React. 1946, 3, 267-306). Amid vzorce 2b-2 lze připravovat známými způsoby (např. Org. Syn. Coll. sv. 4, 513 (1963)). Hoffmanův přesmyk v získané karboxamidové sloučenině vzorce 2b-2 je možno provádět za známých podmínek a poté se za stejných podmínek, jaké jsou popsány u schématu 2, provede reakce s alkoholem nebo fenolem, čímž se získá sloučenina vzorce 2b-5 (2-5). Dráha B ve schématu 2b znázorňuje způsob výroby sloučenin vzorce 2b-5 (2-5) Lossenovým přesmykem (například Bauer; Exner Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 13, 376-384). O-Acylhydroxamovou kyselinu vzorce 2b-3 je možno připravovat známými způsoby (např. Miller,
Marvin J.; Mattingly, Phillip G.; Morrison, Marjorie A.; Kerwin, James F., J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 7026-7032). Karboxylovou kyselinu vzorce 2b-l (2-3) je možno nechat reagovat s derivátem hydroxamové kyseliny, obvykle O-acylhydroxamovou kyselinou, za přítomnosti kopulačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA) apod. Tuto reakci lze provádět při teplotě od asi 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně přibližně od teploty místnosti do teploty zpětného toku, po dobu asi 1 minuty až asi 120 hodin, přednostně asi 10 minut až 72 hodin. Lossenův přesmyk ve sloučeninách vzorce 2b-3 lze provádět za známých podmínek a poté je možno za stejných podmínek, jaké jsou popsány u schématu 2, provést reakci s alkoholem nebo fenolem, čímž se získá sloučenina vzorce 2b-5 (2-5) .
2b-4{2-4)
2b-5{2-5)
Dráha A: Hoffmanův přesmyk Dráha B: Lossenův přesmyk » · ·· ·
Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno připravovat ze sloučenin vzorce Ial, kde R2 představuje vodík, jak je znázorněno ve schématu 3, za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Sloučeninu vzorce Ial je možno nechat reagovat s vhodným alkylhalogenidem vzorce R2-halogen za přítomnosti báze, jako lithiumdiisopropylamidu (LDA), hydridu sodného (NaH) nebo terc-butoxidu draselného, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, při teplotě od asi 0°C do 80°C po dobu 20 minut až 24 hodin.
Schéma 3
Jak je znázorněno ve schématu 4, je karbamátové sloučeniny vzorce 4-2 možno připravovat ze sloučenin vzorce 4-1 (1-5) za stejných podmínek, jaké jsou popsány u schématu 1. Konkrétněji je sloučeninu vzorce 4-1 možno nechat reagovat se sloučeninou vzorce Z-SO2N (R2) C (=0) O-Rlb, kde Rlb představuje arylskupinu nebo C1-4 alkylskupinu, nebo Z-SO2NCO za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4-2. Reakci je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako ·· ·· <
neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a jejich směsi. V případě potřeby lze reakci provádět za přítomnosti báze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo N-methylmorfolinu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Schéma 4
4-1(1-5)
I,
R2 1-8 nebo z-so2nco (když R2 = H)
1-9
Jak je znázorněno ve schématu 5, je sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu N-OR7 (které jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce Id) je možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) Mitsunobuho reakci sloučeniny vzorce 5-1 (1-5) za vzniku sloučeniny vzorce 5-2;
• ·
Μ • · • · ··· · · • · ♦ • · · • · · » • ··♦·· • · · ·· · (b) odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny vzorce 5-2 za vzniku hydroxyaminové sloučeniny vzorce 5-3 a (c) vytvoření sulfonylmočoviny ve sloučenině vzorce 5-3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Id.
Jak je znázorněno ve schématu 4a, je sloučeniny vzorce 4a-3 (4-2) také možno připravovat tak, že se sloučenina vzorce 4a-1 nechá reagovat se substituovanou benzenovou sloučeninou vzorce 4a-2 za vzniku 1-fenylbenzimidazolové sloučeniny vzorce 4a-3 (4-2).
Sloučeniny vzorce 4a-1 lze syntetizovat kterýmkoliv ze známých způsobů. Skupina vzorce G19 ve sloučeninách vzorce 4a-2 je zvolena z vhodných vytěsnitelných skupin, jako je fluor, chlor, brom, jod, trifluormethansulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina nebo skupina boronové kyseliny.
Schéma 4a
G4a představuje odstupující skupinu, jako halogen, OTs, OMs, OTf, B(OH)2; přednostně F, Br, I nebo B(OH)2
Kopulační reakci je možno provádět za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady ·· • · vs—Γ
přednostních bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO),
1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, l-methyl-2-pyrrolidinon, nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika týdnů, přednostně 20 minut až 1 týdne, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Sloučeninu vzorce 4a-1 je účelně-možno nechat reagovat se sloučeninou vzorce 4a-2 (4-2) za přítomnosti vhodného katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce 4a-3 (4-2) jakýmkoliv syntetickým postupem, který lze použít u strukturně příbuzných sloučenin a který je odborníkům v tomto oboru znám (např., Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, Μ. P.; Chán, D. Μ. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, Μ. Y.; DeShong, P.,· Clark, C. G. , J. Am. Chem. Soc. , 2000, 122, 76007601., Collman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 12331236.). Jako neomezující příklady katalyzátorů, kterým se při této reakci dává přednost, lze uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium, chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, měď, octan měďný, bromid měďný, chlorid měďný, jodid měďný, oxid mědhý, trifluormethansulfonát měďný, octan měďnatý, bromid ·# • · • · ··· • ·· • F ·· • · * « • · · • · · · • · · ·· ···· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · • e * měďnatý, chlorid měďnatý, jodid měďnatý, oxid měďnatý nebo trifluormethansulfonát měďnatý.
Schéma
HN(OR7)G1
5-4
Mitsunobuho reakce
o
Z'S'N^O'R
Rz
1b
1-8 nebo Z-SO2NCO (když R2 = H)
1-9
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Sloučeniny vzorce 5-2 je možno připravovat Mitsunobuho reakcí. Sloučeninu vzorce 5-1 lze nechat reagovat se sloučenou vzorce HN(OR7)G1, kde G1 představuje vodík nebo chránící skupinu, přednostně vhodnou chránící skupinu, jako například methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, terc-butoxykarbonylskupinu (Boc), benzyloxykarbonylskupinu (Z), fenylsulfonylskupinu, p-toluensulfonylskupinu apod. a R7 představuje alkylskupinu (například methylskupinu nebo ethylskupinu) nebo « · • ·
G2 (G2 představuje vhodnou chránící skupinu, například methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, terc-butoxykarbonylskupinu (Boc), benzyloxykarbonylskupinu (Z), fenylsulfonylskupinu, p-toluensulfonylskupinu, trimethylsilylskupinu, terc-butyldimethylsilylskupinu apod. Sloučenina vzorce 5-1 se například nechá reagovat s [N,0-bis-chráněným hydroxylaminem] (např. Baillie, L. C.; Batsanov, A.; Bearder, J. R.; Whiting,
D. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471) za přítomnosti dialkylazodikarboxylátu, jako diethylazodikarboxylátu (DEAD) a fosfinového činidla, jako trifenylfosfinu. V přednostním provedení lze tuto reakci provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamid (DMF), benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, dimethoxyethan (DME) nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(b) Chránící skupiny je možno odštěpovat za použití řady standardních postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy (např. Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T.
W. Greene a P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, lne.
1991, str. 10-142, 309-405).
(c) Sulfonylmočovinu lze vytvořit za podmínek znázorněných ve schématu 1. Konkrétně je sloučeninu vzorce 5-3 je možno nechat reagovat se sloučeninou vzorce Z-SO2N (R2) C (=0) 0-Rlb, kde Rlb představuje arylskupinu nebo Cx-4 alkylskupinu, nebo Z-SO2NCO za vzniku sloučeniny obecného vzorce Id. Reakci je • · možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo jejich směsi. V případě potřeby lze reakci provádět za přítomnosti báze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo N-methylmorfolinu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
V reakčním schématu 6 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce la, kde alespoň jeden ze zbytků Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-C0NH2, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce la2) a sloučenin obecného vzorce la, kde alespoň jeden ze zbytků Y1,
Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-CO2H, A představuje fenylskupinu a B představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce la3) . Sloučeniny obecného vzorce la3 je možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) hydrolýzu sloučeniny vzorce 6-1 za vzniku sloučeniny vzorce 6-2;
(b) konverzi hydroxyskupiny sloučeniny vzorce 6-2 na odstupující skupinu, jako halogen, methansulfonátovou skupinu nebo toluensulfonátovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce 6-3;
• 9
9999 (c) tvorbu azidu;
(d) redukci výsledné azidové sloučeniny a následnou tvorbu sulfonylmočoviny za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia2) a (e) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (Ia2) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia3) .
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále:
(a) Meziprodukt vzorce 6-1 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1. Sloučeniny vzorce 6-1 lze hydrolyzovat obvyklými postupy. Hydrolýzu je mošno provádět působením peroxidu, jako peroxidu vodíku za přítomnosti báze, jako hydroxidu draselného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu amonného, ve vhodném rozpouštědle, jako vhodném methanolu, dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Hydrolýzu lze také provádět působením báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydroxidu lithného, nebo kyseliny, jako kyseliny sírové ve vhodném rozpouštědle, jako vodném methanolu, vodném ethanolu, terc-butanolu nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až jednoho dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(b) (c) a (d) Stupně (b), (c) a (d) je možno provádět za způsobem znázorněným ve schématech 1 a lb.
• ·
100 • · ···*
(e) Sloučeniny obecného vzorce Ia2 je možno hydrolyzovat obvyklými způsoby. Hydrolýzu je možno provádět působením báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydroxidu lithného, nebo kyseliny, jako kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, ve vhodném rozpouštědle, jako vodném methanolu, ethanolu, ethylenglykolu, vodě, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Schéma 6
O
Ia3
N.-.Z O O • ·
101
V reakčním schématu 7 je znázorněn alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia2. Sloučeniny obecného vzorce Ia4 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce Ia4 lze hydrolyžovat působením báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu amonného ve vhodném rozpouštědle, jako vodném methanolu, dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Hydrolýzu je také možno provádět působením báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydroxidu lithného, nebo kyseliny, jako kyseliny sírové, ve vhodném rozpouštědle, jako vodném methanolu, vodném ethanolu, terč-butanolu nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Schéma 7
la4
Ia2 • ·
102 • · • ··
V reakčním schématu je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, kde alespoň jeden ze zbytků Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-OG1, kde G1 má výše uvedený význam, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Cx_4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce Ia5) a sloučenin obecného vzorce Ia, kde alespoň jeden ze zbytků Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-OH, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce (Ia6) ) .
Sloučeniny obecného vzorce Ia6 lze připravovat způsobem, který zahrnuje:
(a) dealkylaci sloučeniny vzorce 8-1 za vzniku sloučeniny vzorce 8-2;
(b) zavedení ochrany na hydroxyskupinu sloučeniny vzorce 8-2 za vzniku sloučeniny vzorce 8-3;
(c) přípravu sloučeniny vzorce Ia5 a (d) odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Ia5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia6.
103 ·· ·
Schéma 8
Ia5
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Meziprodukt vzorce 8-1, kde R8 představuje Ci-4alkylskupinu, je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1. Sloučeniny vzorce 8-1 lze dealkylovat za použití řady standardních způsobů, které jsou odborníkům známy (například Protection of Phenols, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, lne. 1991, str. 143-174). Například lze sloučeninu vzorce 8-1 nechat reagovat s protonickou a/nebo Lewisovou kyselinou, jako bromovodíkem nebo chloridem hlinitým, ve • ·
104 vhodném rozpouštědle, jako vodě, kyselině octové nebo dichlormethanu. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Reakci lze také provádět za přítomnosti thioalkoxidu, jako thiomethoxidu sodného, thiomethoxidu lithného, thioethoxidu sodného, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci, jako DMSO, DMF nebo HMPA. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(b) Sloučeniny vzorce 8-2 je možno chránit za použití řady standardních způsobů, které jsou odborníkům známy (např. Protéction of Phenols, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, lne. 1991, str. 143-174).
(c) Sloučeniny vzorce Ia5 je možno připravovat za podmínek ilustrovaných ve schématu 1 a lb.
(d) Chrániči skupiny je možno odštěpovat za použití řady standardních způsobů, které jsou odborníkům známy (např. Protéction of Phenols, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, lne. 1991, str. 143-174).
Jak je znázorněno ve schématu 9, je sloučeniny obecného vzorce Ia, kde alespoň jeden ze zbytků Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-SO2NH2, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje
105 ··· · • · vodík nebo Ci-4alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia8) možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce Ia, kde alespoň jeden ze zbytků Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-SO2NHtBu, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Ci-4alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia7). Sloučeniny obecného vzorce Ia7 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1 a lb. Chrániči skupiny je možno odštěpovat za použití řady standardních způsobů, které jsou odborníkům známy (např. Quan, Mimi L.; Ellis, Christopher D.; Liauw, Ann Y.; Alexander, Richard S.; Knabb, Robert M., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2760-2773).
Schéma 9
V reakčním schématu 10 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, kde alespoň jeden z Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-NHSO2R10, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen, R10 představuje Cx-4 alkylskupinu, W představuje skupinu R1a-N (Rla představuje vodík nebo Ci-4 alkyl106 ·· ·· • ♦ ♦ · • · · · skupinu), (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia9) .
Schéma 10
H2N
10-1 ;V i w r10so2-x
10-2
S—NH R10 Y2\^N Yx''^N ύ;
ο,,θ
S-NH
10-3
R R1a.N N Z ,A o O o
Ia9
Sloučeniny vzorce Ia9 lze připravovat způsobem, který zahrnuje (a) redukci sloučeniny vzorce 10-1 za vzniku sloučeniny vzorce 10-2;
107
• · · ·· ···· (b) sulfonylaci amínoskupiny ve sloučenině vzorce 10-2 za vzniku sloučeniny vzorce 10-3; a (c) vytvoření sloučeniny vzorce Ia9.
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Meziprodukt vzorce 10-1 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1. Nitroskupinu je možno redukovat podle schématu 1.
(b) Aminoskupinu ve sloučenině vzorce 10-2 lze redukovat řadou standardních způsobů, které jsou odborníkům známy (např. Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W.
Greene a P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, lne. 1991, str. 117-118, 379-384).
(c) Sulfonylmočovinovou sloučeninu vzorce Ia9 je možno připravit za podmínek ilustrovaných ve schématu 1 a lb.
V reakčním schématu 11 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, kde alespoň jeden z Y1, Y2, Y3 a Y4 představuje skupinu C-NHC (=0) N (R3) (R4) , A představuje fenylskupinu, 33 představuje ethylen a W představuje skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia10) . Sloučeniny obecného vzorce Ia10 lze připravovat způsobem, který zahrnuje (a) vytvoření močoviny ve sloučeniny vzorce 11-1 (10-2) za vzniku sloučeniny vzorce 11-2; a (b) vytvoření sloučeniny obecného vzorce Ia10.
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
··
108 (a) Meziprodukt vzorce 11-1 (10-2), jak byl získán způsobem podle schématu 10, je možno známými způsoby nechat reagovat s isokyanátem nebo kyanatou kyselinou (obvykle jejími solemi) (např. Satchell a Satchell, Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231-250) . Konkrétněji je tuto reakci možno provádět ve vhodném rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je dichlormethan, THF, benzen nebo toluen. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(c) Sulfonylmočovinovou sloučeninu vzorce Ia10 je možno vytvořit za podmínek ilustrovaných ve schématu 1 a lb.
Schéma 11
R4
Meziprodukty vzorce 12-2 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 12. Meziprodukty vzorce 12-1 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1 a lb. Redukci lze provádět za známých hydrogenačních podmínek, jako za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako jsou kataly109 ·· » * · • · · • ···· • « · ·· · zátory obsahující palladium nebo katalyzátory obsahující platinu, v rozpouštědle inertním vůči reakcí, jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo THF. V případě potřeby se reakce provádí za kyselých podmínek, za přítomnosti kyseliny, jako chlorovodíku nebo kyseliny octové. Reakční teploty obvyk le leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Schéma 12
Kromě toho je meziprodukty vzorce 13-2 možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 13. Meziprodukty vzorce 13-1 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1.
Redukci lze také provádět způsoby znázorněnými ve schématu 1.
····
110
·· • ·
9 9 • ♦»·· • ·
Schéma 13
13-1 redukce
13-2
Meziprodukty vzorce 14-3 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 14. Meziprodukty vzorce 14-1 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1. Nitroskupinu lze redukovat zá podmínek ilustrovaných ve schématu 1., Sulfonylaci aminoskupiny ve sloučenině vzorce 14-2 je možno provádět za použití řady standardních způsobů, které jsou odborníkům známy (např. Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, lne. 1991, str. 117-118, 379-384).
Schéma 14
14-1
S-NH >'10
14-2
14-3 °yr o
111 »·· • ···· ·· ·»·· • · · ·· *
Meziprodukty vzorce 15-6 a 15-7 je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 15. Sloučeninu vzorce 15-1 lze nechat reagovat s amoniakem. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu hodiny až týdne, přednostně 3 hodin až 5 dnů, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Získaný meziprodukt vzorce 15-2 je tedy možno nechat reagovat s 1,3-diketonovou sloučeninou vzorce 15-3, kde L1, L2 a L3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru skupin, jejichž neomezujícími příklady je halogen, Ci_4alkylskupina, halogensubstituovaná Ci-4 alkylskupina, Ci-4 alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-4 alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-4 alkoxy-Ci_4 alkylskupina, acetylskupina, C3.7 cykloalkylskupina, nebo dvě sousední skupiny L1, L2 a L3 mohou být spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku; za přítomnosti báze, jako pyridinu, piperadinu, imidazolu, N,N-dimethylaminopyridinu, CH3C(=O)ONa nebo NaH2PO4 a za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny boronové. Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči reakci lze uvést vodu, dioxan, DMSO, DMF, p-toluen nebo ethanol. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu hodiny až měsíce, přednostně 6 hodin až 14 dní, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Sloučeniny vzorce 15-4 a 15-5 získané výše popsaným způsobem lze nechat reagovat s halogenačním činidlem, jako POC13, SOC12 nebo Vilsmeierovým komplexem (např. Laue T.; Plagens A., Ed.; NAMED ORGANIC REACTIONS, Wiley & Sons: New York, 1998, str. 258-262) za přítomnosti nebo za nepřítomnosti vhodného roz112
pouštědla inertního vůči reakci, jako je dichlormethan, benzen nebo DMF, za vzniku sloučenin vzorce 15-6 a/nebo 15-7. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě potřeby je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až 1 dne, přednostně 20 minut až 5 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Schéma 16
15-6
15-7
113
Ve schématu 16 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu NH2, A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu NH (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce la11) a sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu NHC(=O)R16 (R16 představuje Ci-4 alkylskupinu), A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu NH (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce la12) a sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu NHS(O)2R16 (R16 představuje Ci-4 alkylskupinu) , A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje skupinu NH (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce la13) .
Sloučeniny obecného vzorce la11, la12 a la13 lze připravovat způsobem, který zahrnuje (a) vytvoření 2-aminobenzimidazolového nebo 2-aminoimidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce 16-1 (2-7) za vzniku sloučeniny vzorce la11;
(b) karbonylaci sloučeniny vzorce la11 za vzniku sloučeniny vzorce la12 a (c) sulfonylaci sloučeniny vzorce la11 za vzniku sloučeniny obecného vzorce la13.
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Sloučeninu vzorce 16-1 (2-7) je možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu reakcí s vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce la11 v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako vhodná cyklizační činidla lze uvést halogenkyany (například bromkyan), kyanamid a guanidin-karbamát. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran (THF), methanol, ethanol, acetonitril, vodu, dimethylformamid apod. Reakci je možno • 4
114 provádět při teplotě od asi 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku, po dobu asi 1 minuty až 120 hodin, přednostně 10 minut až 72 hodin.
(b) Sloučeniny obecného vzorce Ia11 je možno nechat reagovat s acylačním činidlem, jako alkylkarbonylhalogenidem, anhydridem kyseliny, za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu. Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči reakci lze uvést tetrahydrofuran, dimethylformamid a benzen. Reakci je možno provádět při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku, po dobu asi 1 minuty až 120 hodin, přednostně 10 minut až 48 hodin.
(c) Sloučeninu obecného vzorce Ia11 je také možno nechat reagovat se sulfonylačním činidlem, jako alkylsulfonylhalogenidem, anhydridem sulfonové kyseliny, za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu. Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči reakci lze uvést dichlormethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid a benzen. Reakci je možno provádět při teplo tě od asi 0°C přibližně od teploty zpětného toku, po dobu asi 1 minuty až 120 hodin, přednostně 10 minut až 48 hodin.
115 • · · · · ···· ····· · · · · · · · · 1 • · · · · · · ·· ······ ·· ·
Schéma 16 γ2<.ΝΗ2 γ3'γ4'^ΝΗ y2-y<Ln γ'1 I *
Ο.
γΖ'-Υ^,Ν y-R
Í3 X >-ΝΗ γ γ4Ν . ·?
HN_N.C.Z ο ο
16-1(2-7)
Rz
HN^Ň.C.Z
Ο 0° la11
Rz
HN_Ň.Q.Z ¥ 2 O 0° la ν2Λ^Ν O~Š'-R16 γ3 X >-NH Y vn
Rz hňyn.s:z o 6° la
V reakčním schématu 17 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu R1SNH (R1S představuje Ci-8 alkylskupinu), A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje kyslík nebo skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Cx-4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia14) a sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu (R16)2N (R16 představuje Ci-8 alkylskupinu) , A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje kyslík nebo skupinu Rla-N
116 (Rla představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia15) .
Sloučeniny obecného vzorce Ia14 a Ia15 lze připravovat způsobem, který zahrnuje (a) vytvoření 2-aminobenzimidazolového nebo 2-aminoimidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce 17-1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia14 a (b) alkylaci sloučeniny obecného vzorce Ia14 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia15.
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Sloučeninu vzorce 17-1 je možno podrobit reakci s isothiokyanátovou sloučeninou a následné desulfurizaci za známých podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ia14 (např. Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh et al., J. Med. Chem.
1998, 41, 4062) . První reakci je například možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo alkoholu (například ethanolu), přibližně při teplotě místnosti až asi 100°C po dobu asi 30 minut až asi 48 hodin. Cyklizaci lze provádět za přítomnosti alkylhalogenidu přibližně při 0°C až teplotě zpětného toku po dobu asi 30 minut až 48 hodin.
(b) Sloučeninu obecného vzorce Ia14 je možno nechat reagovat s vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako lithiumdiisopropylamidu (LDA), hydridu sodného (NaH) nebo terc-butoxidu draselného, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako hexamethylfosfortriamidu (HMPT), tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu při asi 0°C až asi 100°C po dobu 5 minut až asi 48 hodin.
ι· ··
117
Schéma 17 γ?,γΐ νη2
MeNCS
R2 R1a.N^.Ň.s.Z Ο 0°
17-1(2-7)
Ia r16x
17-2
R16X
V reakčním schématu 18 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu R18S (R18 představuje Ci-8 alkylskupinu), A představuje fenylskupinu, B představuje ethylen a W představuje kyslík nebo skupinu Rla-N (Rla představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu) (tyto sloučeniny jsou dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ia17) .
Sloučeniny obecného vzorce Ia17 lze připravovat způsobem, který zahrnuje (a) vytvoření 2-aminobenzimidazolového nebo 2-aminoimidazopyridinového kruhu ve sloučenině vzorce 18-1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia16 a • ·
118 (b) alkylaci sloučeniny obecného vzorce Ia16 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia17.
Jednotlivé reakčni stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Sloučeninu vzorce 18-1 je možno podrobit reakci s thiokarbonylovým činidlem, jako 1,1-thiokarbonylimidazolem nebo di(2-pyridyl)thionokarbonátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia15 (např. Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Reakci je například možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dichlormethanu nebo alkoholu (například ethanolu) přibližně při teplotě místnosti až asi 100°C po dobu asi 30 minut až 48 hodin. Cyklizaci je možno provádět za přítomnosti alkylhalogenidu při teplotě od asi 0°C do teploty zpětného toku po dobu asi 30 minut až 48 hodin.
(b) Sloučeninu vzorce Ia16 je možno nechat reagovat s vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, lithiumdiisopropylamidu (LDA), hydridu sodného (NaH) nebo terc-butoxidu draselného, v rozpouštědle inertním vůči reakci, hexamethylfosfortriamidu (HMPT), tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, při asi 0°C až asi 100°C po dobu asi 5 minut až asi 48 hodin.
Schéma
18-1
119 • · · • * · · · · < • · · <
···· ·· 1
Jak je znázorněno ve schématu 19, je sloučeniny vzorce 19-3 (1-5) také možno připravovat tak, že se sloučenina vzorce 19-1 nechá reagovat se substituovanou benzenovou sloučeninou vzorce 19-2 za vzniku 1-fenylbenzimidazolové sloučeniny vzorce 19-3. Sloučeniny vzorce 19-1 je možno syntetizovat jakýmkoliv známým způsobem. Skupina G19 ve sloučeninách vzorce 19-2 je zvolena ze souboru vhodných vytěsnitelných skupin, jako je například trifluormethansulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina nebo skupina boronové kyseliny.
Schéma 19
19-1
G19 představuje odstupující skupinu, jako halogen, OTs, OMs, OTf, B(OH)2; přednostně F, Br, I nebo B(OH)2
Kopulační reakci je možno provádět za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy, uhličitany a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo aminy, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 2,6-lutidin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést
120
benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO),
1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, 1-methyl-2-pyrrolidinon nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 150°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika týdnů, přednostně 20 minut až 1 týdne, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší. Sloučeninu vzorce 19-1 je účelně možno nechat reagovat se sloučeninou vzorce 19-2 za přítomnosti vhodného katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce 19-3 jakýmkoliv syntetickým postupem, který lze použít u strukturně příbuzných sloučenin a který je odborníkům v tomto oboru znám (např., Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, Μ. P.; Chán, D. Μ. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, Μ. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601.,
Collman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). Jako neomezující příklady katalyzátorů, kterým se při této reakci dává přednost, lze uvést tetrakis(trifenylfosfin)palladium, chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, měď, octan měďný, bromid měďný, chlorid měďný, jodid měďný, oxid měďný, trifluormethansulfonát měďný, octan měďnatý, bromid měďnatý, chlorid měďnatý, jodid měďnatý, oxid měďnatý nebo trifluormethansulfonát měďnatý.
Jak je znázorněno ve schématu 20, je sloučeniny vzorce 1-5 nebo le-4 také možno připravovat způsobem, který zahrnuje (a) acylaci sloučeniny vzorce 20-1;
121 (b) vytvoření benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu cyklizací sloučeniny vzorde 20-2 za vzniku sloučeniny vzorce 20-3.
Schéma 20
R20 = OH, OC(O)R1 nebo NP
Jednotlivé reakční stupně jsou podrobněji popsány dále.
(a) Sloučenina vzorce 20-1 (1-3 nebo le-3) se nechá reagovat s vhodným acylačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 20-2 v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnost nebo za nepřítomnosti kopulačního činidla a/nebo přídavné látky. Jako neomezující příklady vhodných acylačních činidel lze uvést karboxylové kyseliny, aminokarboxylové kyseliny, anhydridy kyselin (například acetanhydrid, anhydrid kyseliny isomáselné, anhydrid kyseliny benzoové, anhydrid kyseliny isonikotinové apod.), formamidiny (například formamidinalkyláty, jako formamidinacetát), alkylkarbonylhalogenidy (například cykloalkylkarbonylhalogenidy, bicyklické, heterocyklické nebo bicyklické heterocyklické karbonylhalogenidy, spirokarbocyklické nebo spiroheterocyklické karbonylhalogenidy) , aryl- nebo arylalkylkarbonylhalogenidy (například fenylacetylhalogenidy), heteroarylkarboxylové kyseliny (napři klad sloučeniny piperidinkarboxylových kyselin), trialkyl122 • Μ ·· ·· ·· · • · · · · ·· · · ·· • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ····· • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· · orthoformiáty (například triethylorthoformiát) apod. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se typicky používá při syntéze peptidů. Jako neomezující příklady takových činidel lze uvést dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA), N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yloxy)(dimethylamino)methyliden]-N-methylmethanaminiumhexafluorfosfát (HBTU), tetramethylfluorformamidiniumhexafluorfosfát (TFFH), brom[tri(1-pyrrolidinyl)]fosfoniumhexaf luorfosf át (PyBroP), chlorid bis(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)fosfinové kyseliny (BOP-Cl), (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yloxy)[tri(1-pyrrolidinyl)]fosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP) apod. Jako neomezující příklady vhodných přídavných látek je možno uvést 1H-1,2,3-benzotriazol-l-ol (HOBt), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol (HOAt), N,N-dimethyl-4-pyridinamin (DMAP) apod. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100°C do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika dní, přednostně 30 minut až 48 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
(b) Výslednou amidovou sloučeninu vzorce 20-2 je také možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu za přítomnosti báze (Bashir, M.; Kingston, D. G. I.; Carman, R. J.; Van Tassell, R. L.; Wilkins, T. D., Heterocycles, 1987, 26, 2877-2886.). Jako neomezující příklady přednostních bází lze uvést hydroxidy, alkoxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako
123 • · · · · · • · · · A ··« · · · · • · · ♦ • » ·· ···· ·· · hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, uhličitan sodný, nebo uhličitan draselný, v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako neomezující příklady přednostních rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen, dichlormethan, ethylenglykol nebo jejich směsi. Reakční teploty obvykle leží v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0 do 70°C, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 hodiny až 5 dní, přednostně 3 hodin až 2 dní, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Meziprodukt vzorce 21-2 (1-4 nebo le-4) je také možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 21.
Schéma 21
(1-3 nebo le-3) (1-4 nebo le-4)
R21 = OH nebo NP
P = chránící skupina, jako Bn, Z, Boc; přednostně Boc
Sloučeninu vzorce 21-1 je možno nechat reagovat s vhodným aldehydem v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kyseliny, čímž se získá intermediární Shiffova báze. Shiffovu bázi je následně možno oxidačně cyklizovat za vzniku benzimidazolového nebo imidazopyridinového kruhu, přičemž se používá jodu, síry, octanu mědňatého, oxidu
124 ··· · · · · · · · ··· · · · · · · · ···· « ···· ··· ·«· ·· ·· ···· ·· ’ rtučnatého, chloranilu, aktivního oxidu manganičitého, octanu olovičitého, peroxidu niklu, manganistanu barnatého apod. Jako neomezující příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést methanol, ethanol, vodu, benzen, toluen, xylen, mesitylen, o-dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME), 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jejich směsi. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -100 do 250°C, přednostně v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku, ale v případě nutnosti je možno použít teploty nižší nebo vyšší. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 minuty až několika dní, přednostně 30 minut až 48 hodin, ale v případě nutnosti ji lze provádět po dobu kratší nebo delší.
Také imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou obecného vzorce II podle tohoto vynálezu je možno připravovat různými syntetickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
(II)
V reakčním schématu 22 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce II.
125
Schéma 22
Η,Μ.
Ť
Β.
γΓγνΝ°2 ν3
22-Ό 'V
Ρ ’ Ύ
22-1
X = odstupující skupina, jako halogen, OTs, OMs, přednostně F nebo Cl γ?,-γγΝ°2 y<\h a'b 'S
22-2 Γιι
Υ3.
redukce YrVNHz Y3V^NH A'B
w.
22-3 cyklizace
Ph %
W-p
II
X = odstupující skupina, jako halogen, OTs, OMs; přednostně F nebo Cl
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat ze sloučenin vzorce 22-1 (1-1) podobnými způsoby, jaké jsou znázorněny ve schématu 1.
Také imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou obecného vzorce III podle tohoto vynálezu je možno připravovat různými syntetickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
(III) • · • · · 4
126
4 ·» 4 4 4 4
V reakčním schématu 23 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce III.
Schéma 23
23-1 (22-3)'
A„ amidace
B — . i
III
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat ze sloučenin vzorce 23-1 (22-3) podobnými způsoby, jaké jsou znázorněny ve schématu 20.
Kromě toho je benzimidazolový zbytek sloučenin obecného vzorce I, které lze použít, možno vytvářet známými způsoby, jako způsoby popsanými například v (1) Grimmett, M. R., Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; sv. 5, str. 457-498; (2) Grimmett, M. R., Imidazoles, Comprehensive
Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, ed.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 3, str. 77-220.
Imidazopyridinový zbytek sloučenin obecného vzorce I, které je možno použít, lze připravovat známými způsoby, jako způsoby, které jsou například popsány v Townsend L. B; Wise D. S., Bicyklo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, ed.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; sv. 7, str. 283-349.
Výchozí látky vzorce 1-1, 1-8, 1-9, la-2, ld-3, ld-4, ld-5, ld-6, lf-0, 2-2, 5-4, 15-1, 15-3, 22-0 a další reaktanty • ·« 99 99 »» » ·· * ···· • ····· · · · · · · · · • «··· ··· ··· ·· ♦· ···· ·· ·
127 jsou známé, dostupné na trhu nebo je lze připravovat o sobě známými způsoby.
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 2H, 12C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35g, 18p a 36ci. sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva a/nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům, tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo přípravných postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.
Do rozsahu vynálezu také spadají solné formy sloučenin obecného vzorce I.
• · · ·
128
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit soli s farmaceuticky vhodnými netoxickými kationty. Soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými netoxickými kationty je možno připravovat obvyklými způsoby, například tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvede do styku se stechiometrickým množstvím vhodného hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (sodíku, draslíku, vápníku nebo hořčíku) ve vodě nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako ethanolu, isopropylalkoholu, jejich směsi apod.
Farmaceuticky vhodné adiční soli kyselých sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I s bázemi se připravují za použití bází, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky vhodné kationty. Jako příklady takových bází je možno uvést adenin, arginin, cytosin, lysin, benethamin (tj. N-benzyl-2-fenyletylamin), benzathin (tj. N,N-dibenzylethylendiamin), cholin, diolamin (tj. diethanolamin), ethylendiamin, glukosamin, glycin, guanidin, guanin, meglumin (tj. N-methylglukamin), nikotinamid, olamin (tj. ethanolamin), ornithin, prokain, prolin, pyridoxin, serin, tyrosin, valin a tromethamin (tj. tris- nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan). Takové adiční soli s bázemi lze připravovat za použití obvyklých způsobů.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou bázické, a mohou tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami.
Při přípravě farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce I s kyselinami se používá kyselin, které tvoři netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty. Jako příklady takových solí lze uvést chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, • · acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, cukcináty, maláty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, adipáty, aspartáty, kamsyláty (tj. 1,2-ethandisulfonáty), estoláty (tj . laurylsulfáty), gluceptáty (tj. glukoheptonáty), glukonáty, 3-hydroxy-2-naftoáty, xionofoáty (tj. l-hydroxy-2-naftoáty), isethionáty (tj. 2-hydroxyethansulfonáty), mukáty (tj. galaktaráty), 2-nafsyláty (tj. naftalensulphonáty), stearáty, choláty, glukuronáty, glutamáty, hippuráty, laktobionáty, lysináty, maleáty, mandeláty, napadisyláty, nikotináty, polygalakturonáty, salicyláty, sulfosalicyláty, tannáty, tryptofanáty, boráty, karbonáty, oleáty, ftaláty a pamoáty (tj. 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoáty). Takové adiční soli s kyselinami je možno připravovat obvyklými způsoby.
Do rozsahu vynálezu také spadají bioprekursory (také označované jako proléčiva) sloučenin obecného vzorce I. Bioprekursorem sloučeniny obecného vzorce I je chemický derivát, který v biologických systémech, po podání savci, například člověku, a absorpci v jeho organismu, snadno přechází zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Například je možno připravit bioprekursor sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo oba ze zbytků L a W obsahují hydroxyskupinu, esterifikací hydroxyskupiny. V případě, že pouze jeden ze zbytků L a W obsahuje hydroxyskupinu, je možno připravovat pouze monoestery. Pokud oba ze zbytků L a W obsahují hydroxyskupinu, je možno připravovat monoestery a diestery (se stejnými nebo odlišnými esterovými skupinami). Jako typické estery je možno uvést jednoduché alkanoátové estery, jako acetáty, propionáty, butyráty atd. Kromě toho, když L nebo W obsahují hydroxyskupinu, je bioprekursory možno připravovat tak, že se hydroxyskupina převede na acyloxylový derivát (například pivaloyloxymethylový derivát) reakcí s acyloxymethylhalogenidem (například pivaloyloxymethylchloridem).
• ·
130
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou tvořit solváty, jako hydráty, takové solváty spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
O sloučeninách obecného vzorce I lze předpokládat, že budou účinnější, pokud budou podávány spolu s NSAID selektivními vůči COX-2.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení zánětu, rheumatoidní arthritis, bolesti, běžného nachlazení, osteoarthritis, neuropathické bolesti, mozkového nádoru, diuresy apod., jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou obecného vzorce I a NSAID selektivní vzhledem COX-2 nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Sloučenin podle vynálezu lze s výhodou používat v kombinaci s jednou nebo více jinými terapeutickými přísadami, které jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z NSAID selektivních vůči COX-2, NSAID selektivních vůči COX-1 a neselektivních NSAID, opioidů, antikonvulsiv, antidepresiv, lokálních anestetik, antirheumatik modifikujících chorobu a steroidů.
Kombinaci s NSAID selektivními vůči COX-2 se dává zvláštní přednost při profylaxi a léčení bolesti a arhtritis. Jako příklady NSAID selektivních vůči COX-2 lze uvést nimesulid, celekoxib, rofekoxib a valdekoxib.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu jako antagonisty receptoru prostaglandinu E2, přednostně antagonisty receptoru EP4. Tyto sloučeniny jsou přednostně účinné jako analgetika, protizánětlivá činidla, diuretika apod. u savců, zejména lidí, kteří taková činidla potřebují. Afinitu, antagonistickou aktivitu a analgetickou účinnost je možno prokázat následujícími zkouškami.
• v * vv 1
• · · • · * • • • *
• · · · « • · • • · · ·
• · • v · • • •
··* ·« • · · · · · • 9 •
131
Způsoby hodnocení biologické aktivity
Zkoušky in vitro
Vazebná zkouška za použití buněčných membrán s potkanními receptory EP
Stabilní exprese potkanních receptorů EP1, 2, 3 a 4 v linii buněk ledvin lidského embrya (HEK293)
Polymerasou katalyzovanou řetězovou reakcí (PCR) se z cDNA knihoven potkanního srdce a ledvin (Clontech) získají cDNA klony potkanních receptorů EP 1, 2, 3 a 4. Buňky ledvin lidského embrya (HEK 293) se stabilně transfekují expresními vektory pro potkanní receptory EP1, 2, 3 a 4 způsobem popsaným v článku Journal of Biological Chemistry, sv. 271, č. 39, str. 23642 až 23645.
Příprava membránových frakcí
EP1, 2, 3 a 4 transfektanty se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu obsahujícím telecí fetální sérum, %; penicilín, 100 U/ml; streptomycin, 100 /xg/ml a G418, 600 Mg/ml (selekční médium) při 37°C ve vzhlčené atmosféře 5% oxidu uhličitého ve vzduchu. Membrány se připraví tak, že se buňky sklidí za použití solného roztoku pufrovaného fosforečnanem (PBS) a 5 minut centrifugují při 400 x g. Peleta se suspenduje v chladném (4°C) PBS obsahujícím Pefabloc (4-(2-aminoethyl)benzensulfonylfluorid, AEBSF), lmM; Fosforamidon, 10μΜ, Pepstatin A, ΙμΜ; Elastatinal, 10μΜ; a Antipain, 100 μΜ. Buňky se lysují dvacetisekundovou sonikací za použití ultrazvukového rozbíječe buněk. Buněčné směsi se poté centrifugují 30 minut při 45 000 x g. Peleta se resuspenduje ve zkouškovém pufru (2-morfolinoethansulfonová kyselina (MES)-KOH, lOmM; ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA), lmM, chlorid hořečnatý, 10mM; pH 6,0). Koncentrace proteinu se stanoví
132
Bradfordovým způsobem (Bio-Rad). Membránový přípravek se až do provedení vazebné zkoušky uchovává v mrazicím boxu při -80°C.
Vazebná zkouška
Zkouška vazby [3H]-PGE2 k membráně se provádí v reakční směsi obsahující MES/KOH (pH 6,0), lOmM; chlorid hořečnatý, lOmM; EDTA, lmM; [3H]-PGE2 (Amersham TRK431, 164Ci/mmol), lnM; protein z membránové frakce (transfektant potkanní EP1, 2,3a 4/HEK293), 2 až 10 ^g) a zkoušenou sloučeninu (v celkovém objemu 0,1 ml v 96jamkových polypropylenových destičkách). Inkubace se provádí 60 minut při teplotě místnosti a poté se rychlou filtrací přes filtry ze skleněných vláken (Printed Filtermat B, 1205-404, skleněná vlákna, dvojitá tlouščka, velikost 102x258 mm, Wallac lne., předem napuštěné 0,2% polyethylen-iminem) oddělí navázaný a volný radioligand.
Filtry se promyjí zkouškovým pufrem a kapalinovou scintilací (1205 Betaplate®) se stanoví zbytkový [3H] -PGE2 navázaný k filtru. Specifická vazebnost je definována jako rozdíl mezi celkovou vazebností a nespecifickou vazebností, která se stanoví za přítomnosti 10μΜ PGE2.
Zkouška s cAMP na transfektantech potkanního EP4
Buňky HEK293 exprimující potkanní receptory EP4 (buňky rEP4) se uchovávají v DMEM obsahujícím FCS, 10%; a geneticin, 600 Mg/ml. Buňky rEP4 se sklidí tak, že se odsaje médium a buňky se v 72cm2 nádobě promyjí 10 ml fosforečnanem pufrovaném solném roztoku (PBS) a k buňkám se přidá dalších 10 ml PBS. Poté se buňky 20 minut inkubují při teplotě místnosti, sklidí odpipetováním a centrifugují 4 minuty při 300 x g. Buňky se resuspendují v DMEM bez neutrální červeně při denzitě 5 x 105 buněk/ml, v PCR zkumavkách smísí (70 μΐ) s 70 μΐ DMEM (bez neutrální červeně) obsahujícím IBMX (inhibitor PDE), 2mM; PGE2, lnM a zkoušenými sloučeninami a inkubují 10 minut při 37°C. Reakce se zastaví lOminutovým zahřátím na 100°C za použití
T5-VV VV »» ·
133 tepelného cyklovače. Koncentrace cAMP v reakčních směsích se stanoví za použití kitu SPA cAMP (Amersham) podle pokynů výrobce.
Viz Eur. J. Pharmacol. 340 (1997), 227 až 241
Zkoušky in vivo
Hyperalgesie na mechanický podnět u potkanů indukovaná karagenanem
Samci potkana SD o stáří 4 týdnů (Japan SLC) se nechají přes noc o hladu. Hyperalgesie se indukuje intraplantární injekcí λ-karagenanu (0,1 ml 1 % (hmotn./objem) suspenze v solném roztoku, Zushikagaku). Zkoušené sloučeniny (1 ml 0,1% methylcelulosového roztoku/100 g tělesné hmotnosti) se podají perorálně 5,5 hodiny po injekci karagenanu. Práh mechanicky vyvolané bolesti se měří analgesiometrem (Ugo Basile) 4, 5, 6,5 a 7,5 hodiny po injekci karagenanu a vypočítá se jeho změna.
Viz Randall L. O. & Selitto I. J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957
Termální hyperalgesie u potkanů indukovaná prostaglandinem E2 (PGE2)
Samci potkana SD o stáří 4 týdnů (Japan SLC) se přes noc ponechají o hladu. Hyperalgesie se indukuje intraplantární injekcí 100 ng PGE2 v 5% DMSO v solném roztoku (100 μΐ) do pravé zadní tlapky potkanů. Zvířatům se 15 nebo 5 minut před injekcí PGE2 perorálně nebo intravenosně podá buď vehikulum (p.o. 0,1% methylcelulosa, i.v. 10% DMSO v solném roztoku) nebo zkoušená sloučenina. Potkani se umístí do plastových klecí zařízení pro plantární zkoušku (Ugo Basile) a na pravou zadní tlapku potkanů se zamíří mobilní zdroj sálavého tepla. 15 minut po injekci PGE2 se změří latence (v sekundách)
134 odtažení tlapky na tepelný podnět a vypočítá se změna prahu odtažení.
Viz Hargreaves K. et al., Pain 32, 77-88, 1988.
Většina sloučenin připravených podle příkladů provedení uvedených dále vykazuje vyšší afinitu k receptorům EP4 než k receptorům EP1, 2 a 3.
Některé přednostní sloučeniny připravené podle dále uvedených příkladů provedení byly zkoušeny výše popsaným způsobem a vykázaly hodnoty ED50 nižší než 60 mg/kg.
Imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou je savcům možno podávat perorálně, parenterálně nebo topicky. Člověku je tyto sloučeniny obvykle možno podávat nejvýhodněji v dávkách v rozmezí od 0,1 mg do 3000 mg, přednostně od 1 mg do 500 mg, které lze podat jednorázově nebo během dne v podobě dílčích dávek. V závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu, stavu léčené choroby a konkrétně zvoleném způsobu podávání bude samozřejmě docházet k odchylkám od výše uvedeného dávkování. Při léčení bolesti spojené se zánětem se však například nejvýhodněji používá denních dávek v rozmezí od 0,01 mg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se konkrétněji mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá
135 ·· ♦ • · • · • · · • 4 ·
• «4 « · · · * · 4 ·· · • · · netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách přítomny v koncentraci od asi 5 do asi 95 % hmotnostních.
Při perorálním podávání se může používat tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan draselný a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné kompozice podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro perorální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a pokud je to zapotřebí emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Při parenterálním podávání se může použít roztoků sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech • · • · · • ···· * *·
136 takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Všechny operace se provádějí při teplotě mítnosti nebo teplotě okolí, tj. při 18 až 25°C, pokud není uvedeno jinak. Rozpouštědlo se odpařuje v rotačním odpařováku za sníženého tlaku při teplotě lázně až 60°C. Průběh reakce se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě (TLC). Uváděné reakční doby jsou pouze ilustrativními příklady. Teploty tání (t.t.) jsou nekorigovány (polymorfismus může vést k různým teplotám tání). Struktura a čistota všech izolovaných sloučenin byla ověřena alespoň jednou z následujících technik: TLC (desky pro TLC předem potažené silikagelem Merck F254) , hmotnostní spektrometrií, nukleární magnetickou resonancí (NMR), infračerveným absorpčním spektrem (IR) nebo mikroanalýzou. Výtěžky jsou uváděny pouze pro účely ilustrace. Mžiková chromatografie se provádí za použití silikagelu Merck 60 (38 μπι až 63 μιη, 230 až 400 mesch ASTM). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (El) byla získána na hmotnostním spektrometru Automass 120 (JEOL). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (ESI) byla získána na hmotnostním spektrometru Quattro II (Micromass) nebo ZMD (Micromass). Spektra NMR byla stanovena při 270 MHz (spektrometr JEOL JNM-LA 270) nebo 300 MHz (spektrometr JEOL JNMLA300) za použití deuterováného chloroformu (99,8% D) nebo dimethylsulfoxidu (99,9% D) jako rozpouštědla (pokud není uvedeno jinak), vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu v dílech na milion dílů (ppm). Používá se obvyklých zkratek s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, kvint = kvintet, m = multiplet, br. = široký atd. IR spektra byla naměřena na infračerveném spektrometru Shimazu (IR-470). Zkratka t.t. = teplota tání, t.v. = teplota varu, ekv. = ekvivalent.
Příklad 1
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 4,6-Dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon
Směs ethylnitroacetátu (80,0 g, 601 mmol) v hydroxidu amonném (25% NH3 ve vodě, 400 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje vysušením vzduchem. Zbytek se rozpustí ve vodě (450 ml). K vodnému roztoku se přidá 2,4-pentandion (73,1 g, 730 mmol), pyridin (16,2 ml, 200 mmol) a kyselina octová (11,4 ml, 200 mmol). Výsledná směs se dalších 7 dní míchá. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 35,0 g (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,44 (1H, br.s), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Stupeň 2. 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin
Směs 4,6-dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinonu (ze stupně 1,
10,0 g, 29,7 mmol) ve fosforoxychloridu (35 ml, 187,3 mmol) se hodiny míchá při 95°C, poté ochladí na 45°C. Nadbytek fosforoxychloridu se odstraní destilací za sníženého tlaku při
45°C. Zbytek se ochladí na teplotu místnosti a zředí dichlor··· · ·
138 methanem (75 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu 2M kyselina chlorovodíková (50 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (4 x 25 ml), 2M vodným hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 10,0 g (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (ze stupně 2, 1,3 g, 7,0 mmol) a 4-aminofenylethylalkoholu (1,4 g, 10,2' mmol) se umístí do uzavřené zkumavky a 3 hodiny zahřívá na 150°C. Reakční směs se ochladí a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,55 (1H, br.s), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,54 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]f eny1}ethanol
K míchanému roztoku 2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3, 1,6 g, 5,6 mmol) v ethylacetátu (15 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (160 mg). Výsledná směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Katalyzátor obsahující palladium se odfiltruje a promyje ethanolem (100 Ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. XH-NMR
139 (CDC13) δ 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
K míchané suspenzi 2-{4-[ (3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4, 1,3 g, 5,1 mmolj v toluenu (30 ml) se při 0°C přikape propionylchlorid (990 mg, 10,7 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 1,8 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
hnědé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz) /
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz) ,
3,04 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,65 (3H, s) ,
2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz) ,
1,14 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl}ethanol
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 5, 1,75 g, 5,1 mmol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1 objemově, ml) se přidá 4M vodný hydroxid sodný (4,6 ml, 18,4 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti a po 3 hodinách zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 2 : 1 do 0 : 1) se získá 1,3 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné ·· ·· * • ·
• · · · · · • ··« · · · · *
140 ·ί· ··· *··’·’··· látky: ^-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d,
J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,47 (1H, br.s),
2,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s),
2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6, 2,2 g, 7,4 mmol) v toluenu (40 ml) se přidá thionylchlorid (2,0 ml, 23,6 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 80°C. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 2:1 do 1:1). Získá se 2,1 g (90%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: XH-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
K míchanému roztoku 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 7, 2,8 g, 9,0 mmol) a KI (1,5 g, 9,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá azid sodný (1,2 g, 18,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při 100°C a poté nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se 2,35 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve
141 « · · · ·· ···· ··
formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J=7,l
Hz), 2,99 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H,
s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 2 -[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 8, 2,35 g, 7,3 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (200 mg). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá pod atmosférou vodíku a poté přefiltruje přes Celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a triethylaminu (100:5:1) jako elučního činidla. Získá se 2,01 g (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,05 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m), 2,56 (3H, s) , 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz) .·
Stupeň 10. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino}ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9, 1,2 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá p-toluensulfonylisokyanát (805 mg, 4,0 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě
142 “5—η- ·· · · • · · • ♦»· • 9 • •9 · ·
IV VV • · · · * · · • · · · • · · ·· ···· • » · • » · · • · ····· • β · ·· · místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 1,10 g (56%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br.s), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H,
S), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 2
Sodná sůl 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
K roztoku 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 1, 5,0 g, 10,2 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (5,1 ml, 10,2 mmol). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a zkoncentruje. Pevný zbytek se shromáždí filtrací a suší za sníženého tlaku při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 3,15 (2H, br.s), 2,66-2,75 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H,
S), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 3
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6 příkladu 1, 300 mg,
143
1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá p-toluensulfonylisokyanát (237 mg, 1,2 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 454 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz),
2,66 (3H, S), 2,50 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,7 Hz).
Příklad 4
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({methyl-[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 1, 200 mg, 0,41 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se za chlazení ledem během 10 minut přikape roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) (2,ON ve směsi heptanu, hexanu a ethylbenzenu, 0,8 ml, 1,6 mmol). Po dokončení přídavku se výsledná směs dalších 20 minut míchá při stejné teplotě a při 0°C se k ní přidá methyljodid (0,5 ml). Vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do fosforečnanového pufrovacího roztoku (100 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1). Získá se 10 mg (5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje: ^-NMR (CDC13) δ
7,64 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,53-7,25 (7H, , m), 6,89 (1H, s), 3,65
3,55 (2H, m) , 3,14 (3H, s) , 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H,
q, J= = 7,6 Hz) , 2,66 (3H, s) , 2,50 (3H, S), 2,40 (3H, s), 1,25
(3H, t, J=7, 6 Hz) .
144
Příklad 5
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. N-{2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl}ethyl}-N-methylamin
Směs 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 7 příkladu 1, 627 mg, 9,0 mmol), roztok methylaminu (40% v methanolu, 6 ml) a voda (6 ml) se v uzavřené zkumavce přes noc zahřívají při 130°C.
Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (5:1) jako elučního činidla. Získá se 523 mg (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: ^-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, br.s), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku N-{2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}-N-methylaminu (ze stupně 1, 523 mg, 1,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a triethylaminu (2 ml) se přidá p-toluensulfonylisokyanát (400 mg, 2,0 mmol). Vzniklá směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlor• ···· ··· ····· ······ ·· ·
145 methanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 358 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz),
6,92 (1H, s), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz).
Příklad 6
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Směs 1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (Schadt, F. L.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,2 g, 12,3 mmol), železný prach (3,3 g, 59,1 mmol), chlorid amonný (370 mg, 6,9 mmol), ethanol (48 ml) a voda (24 ml) se 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 1,45 g (78 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje: hí-NMR (CDC13) δ 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br s), 2,72-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. l-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1) a 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (ze stupně 2
146 • · · · · · ···· • ····· · · ·· ····· • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· »» · příkladu 1). 1H-NMR (CDC13) δ 9,59 (1H, br.s), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,01 (1H, m) , 2,82-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s) , 2,44 (3H, s), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. 1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Směs 1-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 2, 500 mg, 1,66 mmol), železného prachu (440 mg, 7,88 mmol), chloridu amonného (80 mg, 1,5 mmol) ve směsi ethanolu a vody (31:8 objemově, 39 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se zředí dichlormethanem (200 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po odstranění rozpouštědla se získá 450 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky: TLC Rf 0,10 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 3) a propionylchloridu. TLC Rf=0,30 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylpropionátu (ze stupně 4). ^-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H,
147 ··· · » · · · · · • ··· · · · · · · ····· • ···· ··· ·«· ·· ·· ···· ·· · d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s) , 4,16-4,07 (1H, m) , 2,90-2,76 (4H, m) , 2,66 (2H, s) , 2,52 (3H, s), 1,32-1,22 (6H, m) .
Stupeň 6. 3 -[4 -(2-Chlorpropyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z l-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (ze stupně 5). TLC Rf=0,50 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorpropyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylazidu (ze stupně 7). ^-NMR (CDC13) δ 7,40-7,31 (4H, m) , 6,90 (1H, s) , 3,31-3,20 (1H, m), 2,87-2,77 (3H, m), 2,66-2,58 (4H, m), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=8,3 Hz), 1,19 (3H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 9. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin * ·
148
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanaminu (ze stupně 8). Teplota tání 128°C; MS (ESI) m/z 506,19 (M+H)+; XH-NMR
(CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 -7,19 (6H, m), 6,90 (1H,
S) , 4,08-4,02 (1H, m), 2,84-2,72 (4H, m) , 2,65 (3H, s) , 2 ,48
(3H, s), 2,32 (3H, s), 1,20-1,13 (6H, m) .
Příklad
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (ze stupně 5 příkladu 6). Teplota tání: 108°C; MS (ESI) m/z 507,18 (M+H)+; 1H-NMR
(CDC13) δ 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,23
(4H, s), 6,91 (1H, S), 5,10- 5,04 (1H, m), 2,95-2,76 (4H, m) ,
2,65 (3H, S) , 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-1,21 (6H, m) .
Příklad 8
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylbutyrát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{< -pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu butyrylchloridu. XH-NMR (CDC13) δ
(2H, d, J=8,2 Hz) , 6,92 (1H, s),
(2H, t, J=6,4 Hz) , 2,77, (2H, t,
(3H, S), 2,32 (2H, t, J= 7,7 HZ),
(6H, m) .
- [ (3-amino-4,6-dimethyl-2-
ze stupně 4 příkladu 1) a
7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32
4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,09
J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s) , 2,52
1,81-1,58 (4H, m), 1,00- 0,86
• · · • · · · ·
149 • · · · « · ····· · · » · • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Stupeň 2. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylbutyrátu. 'H-NMR
(CDCI3) δ 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz) , 6,90
(1H, S) , 4,00-3,89 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H,
t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m) ,
0,92 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2).
MS (El) m/z 327 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3). MS
(El) m/z 334 (M+) ; ^•H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34
(2H, d, J=8,4 Hz) , 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00
(2H, t, J=7,2 Hz) , 2,77 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52
(3H, s), 1,75 -1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J-7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2-propyl3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 • · · • · · · ·
150
Hz), 6,88 (1H, s), 3,89 (2H,
3,01 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,75
2,48 (3H, s), 1,78 -1,63 (2H,
br.s), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (3H, s), m) , 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 6. 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připrav! způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,10 (1H, br.s), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1,61 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz).
Příklad 9
2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] · amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinol
K roztoku 5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinylaminh (Heitsch, H. ; et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 g, 8,1 mmol) ve směsi trifluoroctové kyseliny a vody (2:1 objemově, 30 ml) se po malých dávkách při teplotě místnosti přidá dusitan sodný (1,1 g, 16 mmol). Reakční směs se přes noc míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu: hí-NMR (CDC13) δ 2,53 (3H, s) , 2,38 (3H, s)
Stupeň 2. 3-Brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 1 z 5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2151 • 99 9 9999
-pyridinolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 2,72 (3H, s) , 2,41 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[(5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5nitropyridinu (ze stupně 2) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,59 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(3-Amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,12 (4H, s), 6,21 (1H, s), 3,38 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s) .
Stupeň 5. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)f enyl}ethyl-2-methylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-brom-4,6-dimethyl -2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4) a isobutyrylchloridu. MS (El) m/z 457 (M+) .
Stupeň 6. 2- [4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-2152
444 4 4 4 4 44 44444
4 4 4 4 4 4
44 4444 44 4
-methylpropanoátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J=7,3 Hz),
3.15- 3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 7. 6-Brom-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně
6) . 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J.times,7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz),
3.15- 3,02 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
Stupeň 8. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-brom-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně
7) . MS (El) m/z 412 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz) .
Stupeň 9. [4-(2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze Stupně 8). ^-NMR (CDC13) δ 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
153 ♦ · ·« ·· · ·*· · · · · ♦ · · • ··· * · · · · · · ···· • · · · · · · · «·· *· ·· ···· ·· ·
Stupeň 10. 2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z [4-(2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9). 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,08 (1H, br.s), 3,56-3,43 (2H, m) , 3,02-2,89 (1H, m) ,
2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,41 (6H, s), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz) .
Příklad 10
Sodná sůl 2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 9). MS (ESI) m/z 506 (M+H) + .
Příklad 11
2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2- [4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenylethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa· ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4 příkladu 9) a pentanoylchloridu. MS (El) m/z 485 (M+) ; 'H-NMR (CDC13) δ
154 ·· ·· ·· »* · ·· ··«· · · · • · ·· · ···· ··· · · · · ·· · ···· • · · · · · · • · ·· ··· · ·· ·
7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,7 Hz),
2,75 (3H, S), 2,67 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,75-1,54 (4H, m) , 1,40-1,20 (4H, m) , 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 2. 2 -[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z 401 (M+) .
Stupeň 3. 6-Brom-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně
2) . MS (El) m/z 419 (M+) .
Stupeň 4. 2 -[4 -(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-brom-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně
3) . MS (El) m/z 426 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,75-1,60 (2H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
155 • ·· ·· ·· ·· · • · · · · ·· · · * · • · · ·· · · · · · • ·«· ·· · · * · ····· • · · · ♦ ·«· ··· ·· ·« ···· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,74 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,79-1,62 (2H, m), 1,41-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, br.s), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m) , 1,30-1,18 (2H, m) , 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad
Sodná sůl 2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 11). MS (ESI) m/z 520 (M+H)+.
Příklad 13
2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
156 ·· ·· ·· • · · • · · • · · ·· ···» • · • · · • · · · · • ·
Stupeň 1. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3-methylbutanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4 příkladu 1) a isovalerylchloridu. MS (El) m/z 407 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethyl-3-methylbutanoátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z 323 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS
(El) m/z 341 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 1 (2H, d, J=8,2 Hz) , -7,33
(2H, d, J=8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18
(2H, t, J=6,5 Hz), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz; 1, 2,66 (3H, s), 2,51
(3H, S), 2,14-1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 2 -[4 -(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3).
MS (El) m/ z 348 (M+) ; ΧΗ· -NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz)
7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz)
3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,69 (2H, d, J=7,5 Hz) , 2, 65 (3H , S)
2,52 (3H, s) , 2,08-1,98 (1H, m), 0,87 (6H, d, J= = 6, 7 Hz) .
157 • «· ·· ·· » ···· ·«·· ·«· • · · · · · *··· • ··· · · · · · · · ···· • · · · · ··· <·· ·· ·· ···· ♦· «
Stupeň 5. 2-[4-(2-Isobutyl -5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H,
d, J=8,3 Hz) , 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,93 (2H,
t, J=6,4 Hz) , 2,80 (2H, br.s), 2, 68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66
(3H, S), 2,53 (3H, s) , 2,18-2,00 (1H, m) , 0,88 (6H, d, J=6,8
Hz) .
Stupeň 6. 2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfényl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu ze stupně 5. 1H-NMR (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,91 (1H, s), 6,14 (1H, br.s), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m) 0,81 (6H, d, J=6,6 Hz).
Příklad 14
Sodná sůl 2-isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-(2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 13). MS (ESI) m/z 520 (M+H) + .
158 • ····· · · 4 « ····· • ···· ··· ··· 44 ·· 4444 ·· ·
Přiklad 15
5,7-Dimethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3,3-dimethylbutanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[ (3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 1) a terc-butylacetylchloridu. MS (El) m/z 435 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 t 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3,3-dimethylbutanoátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z 337 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,79 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 0,89 (9H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3).
MS (El) m/z 362 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz),
159 • · · · · • · · 9 9 9 « 9· 9···· · 9 9 9 · 9 · 9 9 9
7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H,
3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,78 (2H,
s) , 0 , 88 (9H, S).
s) , s) ,
3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H,
Stupeň 5. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). MS (El) m/z 336 (M+) .
Stupeň 6. 2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, br.s), 3,56-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,87 (9H, s).
Příklad 16
Sodná sůl 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 15). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+.
160
Příklad 17
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. N-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-N-(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[ (4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3 příkladu 1). 1H-NMR (CDC13) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42
(1H, d, J= =1,7 Hz) , 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3
Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,13 (2H, t, J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. N2-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-2,3-pyridindiamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z N-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-N-(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)aminu (ze stupně 1). MS (El) m/z 383 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Ke směsi N2- [4-(2-chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-2,3-pyridindiaminu (ze stupně 2, 276 mg, 1,0 mmol) a 3-(1,3-thiazol-2-yl)propanové kyseliny (157 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se v jedné dávce přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (192 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v toluenu (20 ml), výsledná suspenze se 5 hodin zahřívá na 150°C a poté nalije do vody (50 ml). Organická fáze se oddělí a
161 ··· ·· · · · · « • ····· · · · · · ··· · • ···· ··· ··· ·· ·· ···· ·* · vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se 210 mg (53 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: MS (El) m/z 396 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,93 (1H, s), (2H, t, J=7,4 Hz), 3,69 3,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Stupeň 4. 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3) . MS (El) m/z 403 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m) , 3,34-3,26 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68 (3H,
s) , 2,53 (3H, S) .
Stupeň 5. 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl) ethyl]-3H imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-(4-{5,7-dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylazidu (ze stupně 4) . MS (El) m/z 377 (M+) .
Stupeň 6. 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
162
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-(4-{5,7-dimethyl-2-[2-(l,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylaminu (ze stupně 5). MS (ESI) m/z 575 (M+H)+; 1H-NMR
(CDC1 .3) δ 7,83 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,32
(2H, d, J=8,3 Hz) , 7,19-7,15 (3H, m) , 7,07 (2H , d, J=8,2 Hz) ,
6,91 (1H, S), 6,21 (1H, br.s), 3, 52-3, 40 (4H, m), 3,20-3, 13
(2H, m), 2,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s) ,
2,41 (3H, s) .
Příklad 18
3-{4- [2-({[(4-Bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamát
K míchanému roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9 příkladu 1, 1,55 g, 5,3 mmol) a triethylaminu (0,80 ml, 5,8 mmol) v dichlormethanu (26 ml) chlazenému v ledové lázni se přikape fenylchlorformiát (0,69 ml, 5,5 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a po 30 minutách rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 1,90 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědých krystalů: 1H-NMR (CDC13) δ 7,43-7,11 (9H, m) , 6,91 (1H, s) , 5,50 (1H, br.s), 3,57 (2H, pseudo q, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
163
Stupeň 2. 3-{4-[2-({[(4-Bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku 4-bifenylsulfonamidu (Greenlee, W.
J. ; Walsh, T. F.; et al., evropská patentová přihláška EP 617001 (1994), 56 mg, 0,24 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 20 mg, 0,5 mmol) a po 5 minutách fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamát (ze stupně 1, 100 mg, 0,24 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Bílý olej ovitý pevný zbytek se přečistí preparativní TLC za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 66 mg (50%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje: MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 8,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d,
J=8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, br.t, J=5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 19
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(1-naftylsulfonyl)amino] karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 1-naftylsulfonamidu (Arnswald, M.; Neumann, W. P. Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, Μ. H. Synthesis, 1972, 574). MS (ESI) m/z 528 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,52-8,48 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J=l,l, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, • 4
4
164
8,3 H z) , 8 ,00-7, 94 (1H, m) , 7,63-7, 50 (3 H, m) Z 7,20 (2H, d,
J=8,4 Hz) , 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, s) , 6, 32 (1H,
br. t, J=5, 7 Hz) , 3,50 (: 2H, dt, J=5, 9, 6, 0 Hz) z 2,82 (2H, t,
J=6,2 Hz) , 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s) , 2, 41 (3H, S)
1,21 (3H, t, J=7 ,5 Hz).
Příklad 20
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 2-naftylsulfonamidu. MS (ESI) m/z 528
(M+H) + ; 1H-NMR (CDCI3) δ 8,60 (1H, s), 8,01-7,84 (5H, m), 7,64
7,52 (2H, m), 7,20-7, 08 (4H, m) , 6,92 (1H, s), 6,20 (1H, t,
J=5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J=6,l Hz) , 2,84-2,80 (2H, t,
J=6,3 Hz), 2,71-2,62 (2H, q, J=6,6 Hz) , 2,66 (3H, s), 2,43
(3H, s), 1,22-1,16 (3H, t, J=6,6 Hz).
Příklad 21
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 2-thiofensulfonamidu (Huang, H. C.; Reinhard, E. J.; Reitz, D. B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S. L.; Scholz, T. H. Synthesis, 1986, 1031). 1H-NMR (CDC13) δ 8,01 (1H, s) , 7,78 (1H, dd, J=l,3, 4,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J=l,3, 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J=3,8, 5,0 Hz), 6,92 (1H, s) 6,05 (1H, t, J=5,3 Hz), 3,53 (2H, q, J=6,2 Hz), 2,96 (3H, s),
165 • · · • ·· · ·
2,88 (3H, s) , 2,87 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,65 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 1,20 (3H, t, J= 7,5 Hz).
P >✓ r í k 1 a d 22
3-(4-{2-[({[(5-Chlor-2~thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 5-chlor-2-thiofensulfonamidu. MS (ESI)
m/z 518 (M+H) + ; λΗ- NMR (CDC13) δ 7,99 (1H, s) , 7,58-7,56 (1H,
m) , 7,23-7,15 (4H, m) , 6,94-6,92 (1H, m) , 6,04 (1H, br), 3,53
3,51 (2H, m) , 2,87 (2H , m), 2,73-2,65 (2H , q, J=7,6 Hz), 2,65
(3H, s), 2,44 (3H, S) , 1,21 (3H, t, J =7,6 Hz) .
Příklad 23
3-(4-{2-[({[ (4,5-Dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 5,6-dichlor-2-thiofensulfonamidu. MS (ESI) m/z 552 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 7,49 (1H, s) , 7,27-7,14 (4H, m), 6,84 (1H, s), 3,47 (2H, br), 2,75 (2H, br), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Příklad 24
3-{4- [2-({ [ (l-Benzothien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin
166 • · · · · · ··· • · · · · ···· ····· · · ·· ····· • · · · · · · • · ·· · · · · · · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a l-benzothiofen-2-sulfonamidu (Chern,
J.; Leu, Y.; et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, S. L.; Shepard, K. L.; et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). Teplota tání: 128,0 až 130,0°C; MS (ESI) m/z 534 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d5) δ 8,05-8,00 (3H, m), 7,50-7,42 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,61-6,56 (1H, m), 3,34-3,28 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t, J-7,5 Hz) .
Příklad 25
3-(4-{2-[({[(2-Chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9 příkladu 1) a 2-chlorbenzensulfonylisokyanátu. MS (ESI) m/z 512 (M+H) + ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,21-8,17 (1H, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (3H, m), 7,32-7,22 (4H, m), 6,93 (s, 1H), 6,34 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80-2,71 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,281,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 26
2-Ethyl-5-methyl-3- (4- {2- [ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
167
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-6-methyl-3-nitropyridinu (Takayama, K.; Iwata, Μ.; Kono, N.; et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP11292877 (1999).; Ding, C. Z.; Hunt, J. T.; Kim, S.; et al. PCT přihláška WO 9730992 (1997)) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,24 (1H, d, J=9,l Hz), 7,28-7,33 (4H, m) , 6,65 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,81 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
K roztoku 2-{4-[(6-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 4,6 g, 16,9 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (300 mg). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny pod atmosférou vodíku, poté přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:2 do 1:5). Získá se 3,8 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ : 7,10-7,16 (4H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-methyl-2-pyridinyl) amino] fenyl} ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 337 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
168 • · ·· ·· ··· ··· · · · · · · · ···· • « · · · · · • · ······ ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDCI3) δ 7,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2
Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,93 (2H,
t, J= 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,56 (3H, S), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Směs 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4, 217 mg, 0,77 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se smísí s diethylazodikarboxylátem (DEAD) (0,3 ml, 1,5 mmol), trifenylfosfinem (380 mg, 1,5 mmol) a difenylfosforylazidem (DPPA) (0,4 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient 1:1 až 1:2). Získá se 70 mg (30%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: XH-NMR (CDC13) δ 7,90 (1H, d, J=8,l Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=8,l Hz), 3,60 (2H, t, J=7,l Hz), 3,00 (2H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,91 (1H, d, J=8,l Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, S), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
169 ·« • ··· • · • · · · ♦ ·· ·· * • · · · · · · « « · ·· ···«<· • · · · · · ·· ·»·· ·· »
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). MS (ESI) m/z 476 (M+H) + ; hí-NMR (CDC13) δ 7,95 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,17 (1H, br.s), 3,52 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Příklad 27
Sodná sůl 2-ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridinu (z příkladu 26). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7,11-7,15 (3H, m), 2,67-2,75 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,45 (3H, s),
2,28 (3H, s) , 1,21-1,24 (3H, m) .
Příklad 28
2-Ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu
170 * ··· · · · · · · · ·*·· • ···· ··· ··· ·· *· ···· ·4 » a 4-aminofenylethylalkoholu. ’Ή-ΝΜΗ (CDC13) δ 10,59 (1H, br.s), 8,38 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H), d,
J=8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]f eny1}ethanol
Směs 2-{4-[(6-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 3,52 g, 12,17 mmol), železného prachu (3,4 g, 60,84 mmol) a chloridu amonného (325 mg, 6,08 mmol) ve směsi ethanolu a vody (2:1 objemově, 90 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Katalyzátor se odfiltruj e a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 3,41 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě černého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,75 (1H, br.s), 6,13 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,50 (hexan/ethylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4
171 ··· · * • · · · ·
Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q,
J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-(4-(2-ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl)ethanolu (ze stupně 4).
TLC Rf=0,78 (hexan/ethylacetát =1/1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,13-3,10 (2H, m), 3,00-2,97 (2H, m), 2,80 (2H, q, · J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,95 (1H [, d, J=8,7 Hz) , 7, 74 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,34-7,27 (6H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz ), 6,55 (1H, m) ,
3,79 (3H, S), 3,60-3,53 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77
(2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Příklad 29 • ·
172
Sodná sůl 2-ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 28). 1H-NMR (DMSO-ds) δ 7,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,41-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 2,75-2,68 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5
Hz); IR (KBr) Vmax 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130,
1086 cm'1.
Příklad 30
6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-5-methyl-3-nitropyridinu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,96 (1H, br.s), 8,32-8,31 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
7,59 (1H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 6,80 (1H, m), 3,74 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
173
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu.
TLC Rf=0,74 (dichlormethan/methanol=10:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo(4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s) , 7,84 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2 -[4 -(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, j=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s)l,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) fenyl] ethylazidu (ze stupně 5). ^-NMR (CDCI3) δ 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz),
174
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m) , 2,46 (3H, s) , 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-Ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl) fenyl] ethylaminu (ze stupně 6). ‘‘'H-NMR (CDC13) δ 8,04 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,86-7,82 (3H, (1H, m), 3,52-3,49 (2H, m), 2,87 q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,41 Hz) .
P ř í k 1 ε
m), 7,33-7,21 (6H, m) , 6,27
2H, t, J=6,8 Hz) , 2,76 (2H,
3H, s), 1,30 (3H, t, J= ‘7,6
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu (z příkladu 30). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,04 (1H,
m) , 7,84 (1H, m) , 7,60 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,36 (4H, s), 7,12
(2H, d, J=8,l Hz) , 3,13 (2H, , m) 1 , 2,78-2, 71 (4H, m) , 2,39 (3H,
s) , 2,27 (3H, s) , 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz) ; IR (KBr) vmax 1601,
1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm1.
Příklad 32
6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5-Chlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
175 • · ·· · · · · · • · · ·· · » · · · • · ·· · · · · · · ····· • · · · · ··· «· · · · ······ · · *
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-dichlor-3-nitropyridinu (Marfat, A.; Robinson, R. P., US patent č. 5,811,432 (1998).; Haessig, R.; Siegrist, U., evropská patentová přihláška EP 483061 (1992).) a 4-aminofenylethylalkoholu. XH-NMR (CDC13) δ 10,00 (1H, br.s), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5-chlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5-chlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylJethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,19-7,01 (4H, m), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,12 (1H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo(4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-chlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). TLC Rf=0,43 (hexan/ethylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2 -[4 -(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,23 (1H, d, J=2,l Hz), 8,01 (1H, d, J=2,l Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 3,92
9 · 9
9999
176 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J-7,4 Hz).
Stupeň 5. 2 -[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz)j, 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4 -(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). ΧΗ-ΝΜΗ
(CDCI3) δ 8,22 (1H, d, J= =2,1 Hz) , 8,01 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45
(2H, d, J= = 8,2 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz) , 3,13-3,08 (2H, m),
2,95-2,78 (4H, m) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl ]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR
(CDCI3) δ 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,2 Hz) , 7,77
(2H, d, J= =8,1 Hz), 7,38-7,27 (6H, m) , 6,51- 6,48 (1H, m) , 3,57-
3,50 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,81 (2H, t, J =7,5 Hz) ,
1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 33
177
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfony1]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 32). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,24-8,21 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, m), 2,81-2,69 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz), IR (KBr) Vmax 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm'1.
Příklad 34
2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4 -[(5,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs 2-chlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridinu (Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V.; et al. J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937., 3,3 g, 17,5 mmol), 4-aminofenylethylalkoholu (3,6 g, 26,3 mmol) a 2,6-lutidinu (3,7 ml) v toluenu (80 ml) se 19 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje 1M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncent ruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 1,8 g (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ 8,24 (1H, br.s), 7,68 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, dt,
178 • 9 99 9 9999
99999 9 9 99 99999
9 9 9 9 9 9 •9 99 9999 99 9
J=6,l, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,43 (1H, t, J=6,l Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 6,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,22 (1H, br s), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,29 (3H, s) , 2,12 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2 -[4 -(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (ESI) m/z 296 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,75 (1H, br.s) 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,92 (2H, br.t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
179 • · · ·· · ···· • ··· · · · · · · · ···· • ··«· ·«· *·» ·· ·· ···· ·· ·
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=6,9Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=6,9 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
180
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 492 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,31(2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,l Hz), 7,15 (2H, d, J=8,l Hz), 6,24 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,l Hz), 2,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 35
Sodná sůl 2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 34). Teplota tání: 156,0-158,5°C; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,58 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,l Hz), 7,197,13 (4H m), 6,98 (2H, d, J=8,lHz), 6,01 (1H, br.s), 3,152,98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 36
2- [4- (2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 34).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+; 4I-NMR (DMSO-dg) δ 7,94 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,78 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,25 -7,16 (4H, m),
4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, q,
181 • · • · · • ·· · ·
J=7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 37
5,6-Dich.lor-2-eth.yl-3- (4- {2- [ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5,6-Dichlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 34 z 3-nitro-2,5,6-trichlorpyridinu (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190.) a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z 327 (M+) ; 1H-NMR (CDCls) δ 10,11 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) , 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dichlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[ (5,6-dichlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z 297 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5,6-dichlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,63 (ethylacetát/hexan=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
182 • 99 ·· ·· «· · · · · · « • · · · · · • · · * ♦ • · · 9 9 ··· ·· ·· ·»··
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (El) m/z 335 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethylfenyl]-2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4).
1H-NMR (CDC13) δ 8,13 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz.)
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). MS (El) m/z 360 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6, 69 mg, 0,2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá Lindlarův katalyzátor (5 mg). Vzniklá směs se 6 hodin míchá pod atmosférou vodíku, přefilt183 • ·* ·· ·· ·· « • · · · · · · · · ·· ··· · · · · · · · • ··· » · * · · · * ···» • ···· ··· ··· ·· ·· ···· ·· * ruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění preparativní TLC (dichlormethan/methanol=10:1) se získá 60 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky: MS (El) m/z 334 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, J=7,5 Hz),
1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 5,6-Dichlor-2-ethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 188,0 až 189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H> s), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, br.t, J=5,9 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 38
5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Chlor-5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 34 z 2,6-dichlor-5-methyl-3-nitropyridinu (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190.) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 10,05 (1H, br.s), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
184
• 4
4474 • · • · ··
4
4 4
4 4 4
4 4 4444
4 4
4
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[ (6-chlor-5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,14-7,08 (4H, m), 6,86 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 3 71 (M+j .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (El) m/z 315 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz),
2,47 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4).
MS (El) m/z 333 (M+) ; ^H-NMR (CDC13) δ 7,88 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz),
185
3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,87 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (2H, t, J=7,l Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yljfenyl]ethylazidu (ze stupně 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,88 (1H, s) , 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 8. 5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 205 až 206°C; MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; XH-NMR (CDCI3) δ 7,90 (1H, S), 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,23 (6H, m), 6,46 (1H, br.s), 3,55-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8
186 ··· · · · ···· • ····· · · · · ····· • ···· · · · ····· ······ · · ·
Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 39
5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Chlor-4-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 34 z 2,6-dichlor-4-methyl-3-nitropyridinu (Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke.; et al., PCT přihláška WO 9802442 (1998)) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,55 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-4-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(6-chlor-4-methyl-3-nitro -2-pyridinyl}amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z 277 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-chlor-4-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). TLC Rf=0,46 (ethylacetát/hexan=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
187
• · · · · · • · · β · •· 99 99
9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-Ί-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (El) m/z 315 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,07 (1H, S), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, s), 3,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz.
Stupeň 7. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
K míchanému roztoku 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6, 57 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě
188 ··· · · · · · · ····· • · · · · · *· ♦ · ·«·· «· · místnosti přidá trifenylfosfin (47 mg, 0,2 mmol). Po dokončení přídavku se směs při stejné teplotě míchá ještě 3 hodiny, načež se k ní přidá voda (0,1 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Bezbarvý pevný zbytek se přečistí preparativní TLC (dichlormethan/ /methanol/triethylamin=10:1:1). Získá se 13 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky: MS (El) m/z 313 (M+) .
Stupeň 8. 5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,80 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,34 -7, 23 ( 6H, m) 7,09 (1H, s) , 6,37 (1H, br s), 3,56-
3,52 (2H, m) , 2, 88 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz
2,69 (3H, s) , 2, 42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz)
Příklad 40
2-Ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(4-Methyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]f enyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-4-methyl-3,5-dinitropyridinu (Czuba, Rocz.Chem., 1967, 41, 479) a 4-aminofenylethylalkoholu. hí-NMR (CDC13) δ 8,90 (1H, s) , 8,50 (1H, br.s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,62 (3H, s).
• · ·· · ·
189
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
K míchanému roztoku 2-{4-[(4-methyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 4,2 g, 13,1 mmol), triethylaminu (9,6 ml, 68,9 mmol), 10% palladia na uhlíku (624 mg, 0,59 mmol) v acetonitrilu (14 ml) se při 0°C během 30 minut přikape roztok kyseliny mravenčí (2,3 ml, 61,0 mmol) v acetonitrilu (6,2 ml). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 1:2) se získá 2,2 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červených krystalů: XH-NMR (CDC13) δ 8,42 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,7 (1H, br s), 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,47 (3H, s).
Stupeň 3. 2 -[4 -(2-Ethyl-7-methyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,03 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Amino-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
190 • · · · ···· ·· · · · « · ·· ····· • · · · · · · • · ·····♦ «· 4
Suspenze 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3, 2,5 g, 6,6 mmol), 10% palladia na uhlíku (250 mg, 0,23 mmol) v methanolu (100 ml) se 2 hodiny míchá pod atmosférou vodíku a poté přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 2,4 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého Oleje: hl-NMR (CDC13) δ 7,82 (1H, s) , 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz, 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,51 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{2-Ethyl-7-methyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylpropionát
K míchanému roztoku 2-[4-(6-amino-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 4, 1,0 g, 3,0 mmol) a pyridinu (280 mg, 3,5 mmol) v dichlormethanu (18 ml) se při 0°C přidá methansulfonylchlorid (372 mg, 3,3 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromátografií na silikagelu za použití ethylacetátu (eluční gradient 1:1 až 1:2) jako elučního činidla se získá 890 mg (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě jantarově zbarveného oleje; ^-NMR (CDC13) δ 8,26 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,00 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03-3,01 (5H, m),
2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. N-{2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
191 »· · · · · · · · ····· « · · · · ··· • · · · · · · tt · · · · · · ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-(4-{2-ethyl-7-methyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylpropionátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,22 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br.s), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. N-{3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z N-{2-ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 6). TLC Rf=0,40 (ethylacetát).
Stupeň 8. N-{3-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ 8,26 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 6,65 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7,l Hz), 2,86 (2H q, J=7,4Hz), 2,75 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5Hz).
Stupeň 9. N-{3-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z N-{3-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 8). TLC Rf=0,05 (ethylacetát).
192 ··· · · · · · Λ · • · *» « · « · · · ···· • ···· ♦ · · ·«· ·· *» ···· «» ·
Stupeň 10. 2-Ethyl-7-methyl-3(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{3-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 9). Teplota tání: 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,16 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J=8,l Hz), 7,31-7,18 (6H, m), 6,39 (1H, br.s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,82-2,71 (7H, m), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Příklad 41
6-Kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2-([{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin
Stupeň 1. 6-Hydroxy-2,4-dimethylnikotinonitril
K míchanému roztoku 6-amino-2,4-dimethylnikotinonitrilu (Sáto, K.; et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319., 22,4 g, 152 mmol) v 5% vodné kyselině sírové (600 ml) se při 0°C přikape k roztok dusitanu sodného (25,2 g, 365 mmol) ve vodě (100 ml). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 10,2 g (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,27 (1H, br.s), 6,17 (1H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 2. 6-Hydroxy-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitril
K míchané směsi kyseliny dusičné (dýmavé, 36 ml) a kyseliny sírové (18 ml) se v jedné dávce přidá 6-hydroxy-2,4-dimethylnikotinonitril (ze stupně 1, 9,0 g, 60,8 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti a po 1 hodině nalije do vody (100 ml). Vodný roztok se zneutralizuje 2M
193 • · · · · 9 ··<· • ·♦· « 9 · · · 9 « ··« • · · · 9 · « 9
9··· 9» 99 9 9 9* 9 vodným hydroxidem sodným. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací. Získá se 3,2 g (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: 1H-NMR (DMSO-dg) δ 2,28 (3H, s) , 2,11 (3H, s) .
Stupeň 3. 6-Chlor-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitril
Směs 6-hydroxy-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitrilu (ze stupně 2, 3,2 g, 16,6 mmol) a fosforoxychloridu (20 ml) se 16 hodin míchá při 100°C, poté ochladí a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml).
Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se 2,3 g (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky: 1NMR (DMSO-dg) δ 2,82 (3H, s) , 2,52 (3H, s) .
Stupeň 4. 6-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitroniko tinonitrilu (ze stupně 3) a 4-aminofenylethylalkoholu.
1H-NMR (CDC13) δ 9,37 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,46 (1H, t, J=5,8 Hz).
Stupeň 5. 5-Amino-6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethylnikotinonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitrilu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, br.s), 3,89-3,82 (2H, m), 3,11 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H t, J=5,6 Hz).
194 • · ·· · · ··· · · · ·· • ··· · · · · · · · • · · · · * · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Stupeň 6. 2-[4-(6-Kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethylnikotinonitrilu (ze stupně 5) a propionylchloridu. TLC Rf=0,4 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 7. 2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-ethyl-5,7-dlmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze
stupně 6) 1 . 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 4,01-3,94 (2H, m), 3,49 -3,47 (1H, m) , 3,00 (2H,
t, J=6,3 Hz) , 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,74 (3H,
s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 3 -[4 -(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 7). TLC Rf=0,8 (hexan/ethylacetát=l:1) .
Stupeň 9. 3-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 8). ^-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,86 (3H, S), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
• » · · · · · · *
195 • · · · · · ···· • ·*· · · · * · · · ···· • « · · · · 9 · ··· ·· ·· ···· ·♦ ·
Stupeň 10. 3-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 9). TLC Rf=0,05 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 11. 6-Kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 3-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 10). Teplota tání: 133°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M+H) + ; XH-NMR (CDC13) δ 7,78 (2H, d, J=8,l Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 6,46 (1H, br.s), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 2,76 (2H, q, J=6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=6,2 Hz).
Příklad 42
2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridinu (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,74 (1H, br.s),
7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz) s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
·
196 «· · · · · · · · · · ♦ · · ·· · · · · · • ··«·· φ · · · · ·«·· · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· 9
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(2,6-dimethyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,18 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,44 (3H, s, ) 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Směs 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anhydridu kyseliny propionové (13 ml, 101 mmol) a kyseliny propionové (13 ml, 174 mmol) se 16 hodin míchá při 120°C, poté ochladí a zředí 2M vodným hydroxidem sodným. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (eluční gradient od 20:1 do 10:1) se získá 2,3 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,44
(2H, d, J=8,1 Hz) , 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6,72 (1H, s), 4,38
(2H, t, J=6,9 HZ) , 3,07 (2H, t, J=7,l Hz) , 2,88 (3H, s), 2,82
(2H, q. J=7,6 Hz) , 2,56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J= 7,6 Hz,) , 1,29
(3H, t, J=7,6 Hz) , 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4 -(2-Ethyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l
197
Hz) , 6, 73 (1H, s) , 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4
Hz) , 2, 88 (3H, s) , 2,81 (2H, q. J=7,5 Hz), 2,54 (3H, S), 1,29
(3H, t, J= ‘7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4).
TLC Rf=0,l (ethylacetát).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,72 (1H, S), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 6). ^-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,73 (1H, s) , 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90-2,78 (4H, m) , 2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
198 • · • · · • ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 43
2-Ethyl-l- (4- {2- [ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Nitroanilino)fenyl] ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,47 (1H, s) , 8,21 (1H, dd, J=l,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6H, m), 6,81-6,70 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Aminoanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-[4-(2nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,15-6,96 (4H, m) , 6,82-6,66 (4H, m) , 5,14 (1H, s) , 3,80- (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (2H, br.s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2aminoanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 322 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,79 (1H, d, J=7,7 Hz),
199 ··· · · • « • ··
7,43 (2H, d, J=8,6 Hz) 7,34-7,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0
Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,81 7,75 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 291 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,81-7,76 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz) 7,40-7,06 (5H, m), 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J-6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,80-7,74 (1H, m), 7,45-7,06 (7H, m), 3,06 (2H, t, J-6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l
-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,39-7,14 (8H, m), 7,07
200
(1H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (1H, br.s), 3,62-3,54 (2H, m) , 2,94
(2H, t, J=6,3 Hz) 2,79 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s) , 1,33
(3H, t, J=7,0 Hz) .
Příklad 44
2-[4-(2-Ethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methyl fenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4 příkladu 43) . ^H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,85-7,75 (2H, m) , 7,40-7,15 (7H, m) , 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,77 (1H, br.s) 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz),, 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz).
Příklad 45
4-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(3-Methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Směs 2-nitro-3-methylanilinu (Newman, M. S.; Kannan R. J Org. Chem., 1976, 41, 3356., 1,9 g, 12,4 mmol), 4-bromfenylethylalkoholu (2,5 g, 12,4 mmol), uhličitanu draselného (1,7 g, 12,4 mmol) a jodidu měďného (230 mg, 1,24 mmol) se umístí do uzavřené zkumavky, kde se 2 hodiny zahřívá na 200°C, poté ochladí a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) se získá 700 mg (21 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,77 (1H,
201 <·· · · · ···· • ··· · · · · · · · ···· • · · · · · · · ··· ·» ·· ···· ·· · br.s), 7,09-7,45 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=6,3 Hz). 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,59 (3H, s).
Stupeň 2. 2 -[4-(2-Amino-3-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(3-methyl-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,02 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,0 Hz),
6,65 (1H, dd, J=7,0 Hz, 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,15 (1H, br.s), 3,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,19 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-ΙΗ-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexan:ethylacetát=1:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,41 -7,43 (2H, m) , 7,29 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 7,07 (2H,
d, J=6, 4 Hz) , 6,91- •6,94 (1H, m), 3,97 (2H, t, J: = 6,6 Hz) , 2,99
(2H, t, J=6,6 Hz) , 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,71 (3H, s) , 1,27
(3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benz202 ··
• · • · ·· · imidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,84 (2H, q, J==7,5 Hz), 2,72 (3H, s) , 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, 8,3 Hz), 7,04-7,11 (2H, m) 6,86-6,95 (1H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-4-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 477 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,65 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,33 7,41 (4H, m 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 • ·» ·· ·· *» » «·· · · · · · · ·· • * * t · · » · · · • ·*»· · · · « · · · ···· • · · · · ··· ··· ·» ·· ·»·· ·· ·
203 (1H, a, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, S) , 2,28 (3H, s) , 1,21 (3H, t, J=7,l Hz); IR (KBr) Pmax 3390, 1602, 1519 1429,1230, 1130, 1085 cm'1.
Příklad 46
Sodná sůl 4-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-4-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 45). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (2H, d, J
= 7,7 Hz) , 7,33-7,41 (4H, m), , 7,15 (2H :, d, J=7,7 H :z) , 7,01-7,07
(2H, m) , 6,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74
(4H, m) , 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz);
IR (KBr) V max 33 90, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm'1.
Pří klad 4 7
2-Ethyl-5-methyl-1- (4- {2- [ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 4-methyl-2-nitroanilinu a 4-jodfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,35 (1H, br.s), 8,00 (1H, s), 7,33-7,09 (6H, m) , 3,91-3,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4-methyl-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,05 (2H, d,
J=8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,67-6,64 (3H, m), 6,58204 • · · · • · · ·· · ·
6.55 (1H, m) , 5,06 (1H, br.s), 3,80-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,28 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,33 (hexan/ethylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lHbenzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,7 Hz)
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). TLC Rf=0,74 (hexan/ethylacetát=1:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7.55 (1H, S), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,29 (2H, d, J=8,2
205 • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · ··· · c ·· ···· ·· ·
Hz,), 7,01-6,95 (2H, m), 4,85 (2H, br.s), 3,30-3,25 (2H, m) , 3,16-3,11 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). ^H-NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz,), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m) , 6,53-6,49 (1H, m) , 3,29-3,24 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m) , 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 48
Sodná sůl 2-ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino}ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 47). 1H-3SfMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=7,7 Hz,), 7,42-7,33 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s),
1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 cm'1.
Příklad 49
2-Butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-methylanilino)206 ·· ·· · · ·· · • · · · · · ···· • ····· · · · o ····· · · · · · 4 · ··· *'· ·· ··»· ®· « fenyl]ethanolu (ze stupně 2 příkladu 47) a pentanoylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,56-7,55 (1H, m) , 7,43-7,40 (2H, m) , 7,297,26 (2H, m), 7,0-6,94 (2H, m), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz,), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz,), 2,75 (2H, t, J=7,4 Hz,), 2,47 (3H, s),
2,33 (2H, t, J=7,4 Hz,), 1,80-1,55 (4H, m) , 1,41-1,23 (4H, m) , 0,94-0,83 (6H, m)
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,55 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,02-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz,), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz,), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,47 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz,), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz,), 7,03-6,95 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz,), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz,), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,47 (3H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz,).
Stupeň 3. 2 -[4 -(2-Butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ
7,55 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz,), 7,26 (2H, d, J=8,3
207
Hz,), 7,0-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,98 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz,), 2,46 (3H, s), 1,77-1,67 (2H, m) , 1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 4. 2-Butyl-5-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lHbenzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,54 (1H, m), 7,31-7,21 (6H, m) , 7,03-6,95 (2H, m) , 6,67-6,63 (1H, m) , 3,61-3,54 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=7,l Hz,), 2,73 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,76-1,65 (2H, m) , 1,36-1,28 (2H, m) , 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
Příklad
Sodná sůl 2-butyl-5-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-5-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 49). Teplota tání: 130 až 140°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz,), 7,40-7,31 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz,), 6,98-6,92 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s 2,26 (3H, s), 1,67-1,57 (2H, m), 1,311,21 (2H, m) , 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz,); IR (KBr) vmax 1599,
1514, 1400, 1130, 1086 cm'1.
Příklad
6-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
208 «·· » · » · · · · ♦ ····· · · · · ····· • · · · · ··· »·· ·· ·· ···« ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-fluor-4-methylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,51 (1H, br.s),
8,10 (1H, d, J=8,8 Hz,), 7,20-7,31 (4H, m), 6,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,4 Hz,), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,89 (t, J=6,4 Hz,), 2,27 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(5-methyl-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,07 (2H, d,
J=8,3 Hz,), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,l Hz,), 6,70-6,72 (3H, m), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz,), 3,61 (2H, br.s), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,22 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz,), 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz,),
7,28 (2H, d, J=8,0 Hz, (7,08 (1H, d, J=8,3 Hz,), 6,87 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz,), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz,), 2,41 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz,), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz,), 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=8,l Hz,), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz,), 7,19-7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8,1HZ,), 6,88 (1H, s), 3,99
209 β « · · ·« ·«· ··· · · 4 · · · ♦ · ·· « · · 4 · · ····· • · · · · » · · • «· · 4 ······ · » · (2Η, t, J=6,6 Hz,), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz,), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz,), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,65 (1H, d, J=8,2 Hz,), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz,), 6,88 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz,), 3,19 (2H, t, 7,0 Hz,) 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Stupeň 6. 2 -[4 -(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDClj) δ 7,64 (1H, d, J=8,2 Hz,), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,2 Hz,), 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz,), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz,), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz,), 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz,), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz,), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz,).
210
9» 9 9 · 9 · 9 9 « ··· ·« * · o · · ··· • 9 « · · · · a
9 9 *9 9 · »9 9 9 99 9
Stupeň 8. 6-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,73 (2H, d, J =8,3 Hz, ) , 7,6 6 (1H, d, J=8,0 Hz,) ,
7,27-7,38 (6H, m), 7,09 (1H, d, J=8,0 Hz,), 6,88 (1H, s),
3,59-3,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz,) , 2,77 (2H, q, j:
Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s) , 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz,) .
P ř í k 1 a d 5 2
Sodná sůl 6-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 51) . Teplota tání: 151 až 165°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,64 (2H, d, J=8,0 Hz,), 7,51 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8,0 Hz,), 7,02 (1H, dd,
J=l,4 Hz,, 8,2 Hz,), 6,87 (1H, s) 3,18 (2H, br.s), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Příklad 53
7-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-methyl-6-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 6-methyl-2-nitroanilinu a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,28 (1H, br.s), 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz,), 7,39-7,44 (1H, m), 7,02-7,12 (3H, m), 6,72
211 ·· · ·· · « ···· · · · ··· · · · · · · · • ··· * · · ♦ * · *···· • · « · · · · · ····» «····· ·» · (2H, d, J=8,4 Hz,), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz,), 2,81 (2H, t,
J=6,5 Hz,), 2,08 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-6-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(2-methyl-6-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,97-7,03 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=7,6 Hz,), 6,52 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,97 (1H, br.s), 3,86 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,16 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexan:ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-l-H-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, (2H, m), 7,14 (1H, Hz,), 3,98 (2H, t, (2H, q, J=7,5 Hz), d, J=8,0 Hz,), 7,38-7,41 (2H, m), 7,26-7,31 dd, J=7,4 Hz, 8,0 Hz,), 6,91 (1H, d, J=7,4 J=6,6 Hz,), 3,01 (2H, t, J=66 Hz), 2,63 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ • · «·
212 ··· *
« · • ·· · ·
7,64 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,39 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J=7,4
Hz, 8 ,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,81 (2H, t, J= 7,2 Hz),
3,19 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s) ,
1,32 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2 -[4 -(2-Ethyl-7-methyl-ΙΗ-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,l Hz), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-7-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl]fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 477 (M+H) + , 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, br.s), 3,58 (2H, d, J=6,8 Hz),
213
·· ···· • · · « • · ···· • · · •» ·
2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s),
1,86 (3H, s) 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 54
Sodná sůl 7-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-7-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 53). XH-NMR (DMSO-de) δ 7,63 (2H, d,
J=7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,l Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,99 (1H, br.s), 3,16 (2H, br.s), 2,76 (2H, br.s), 2,52 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095,
820, 751 cm’1.
Příklad 55
4-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(3-Chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Směs 2,6-dichlornitrobenzenu (Norman, Μ. H.; Chen, N.; et al., PCT přihláška WO 9940091 (1999)., Spada, A. P.; Fink, C. A.; Myers, M. R. PCT přihláška WO 9205177 (1992); 6,3 g, 32,8 mmol), 4-aminofenylethylalkoholu (4,9 g, 36 mmol) a octanu sodného (3,2 g, 39,3 mmol) se umístí do uzavřené zkumavky, poté 3 hodiny zahřívá na 160°C, ochladí a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml).
Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako • · · *
214 elučního činidla se získá 4,57 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červeného oleje: 1H-NMR (CDC1,3) δ 7,09-7,28 (6H, m), 6,91 (1H, dd, J=2,0, 7,1 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,86 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(3-chlor-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 7,06-7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=l,0 Hz, 7,9 Hz), 6,62-6,73 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 4,14 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,l Hz), 2,77 (2H, t, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexan:ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 4-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol • · · · ·
215
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, s),
7,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,81 (2H, t,
J=7,1 Hz) , 3 ,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 HZ) ,
1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4 -(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 4-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,l Hz, 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J=7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 4-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 498 • »· ··
A · ··
216 (M+H)+; ^-NMR (CDCl3) δ 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 56
Sodná sůl 4-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 4-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 54). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,62 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (4H, s), 7,29 (1H, d, J=6,6Hz), 7,12-7,18 (3H, m) , 7,02-7,04 (1H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,70-2,79 (4H, m), 2,27 (3H, s) , 1,23 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) Fraax 3385, 1602,
1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm'1.
Příklad 57
5-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-dichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,42 (1H, s) , 8,20 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35-7,10 (6H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z 2-[4-(4-chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,30-7,05 (4H,
• · · • ♦ · · ·
217
m) , 6,83-6,62 (3H, m), 5,15 (1H, br.s), 3,86-3,75 (2H, m, ) ,
3,75 (2H, br.s), 2,77 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 325 (M+) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 99 99 99 9
218
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ
7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 5-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7,76 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1H, br.s), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 58
2- [4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4 příkladu 57). ^H-NMR (CDC13) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,74 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
219 ··· o · · · · · · • ··· · # · · * 9 · *·*· « · * * · ·♦· ··· ·· ·· ···· ·· *
Příklad 59
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[ (5-Chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. XH-NMR (CDC13) δ 9,52 (1H, br.s),
8,16 (1H, d, J=9,2H), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d,
J=2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J=6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J=6.,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(5-chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,12-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,78-6,70 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. XH-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol ·« »· · · · · · · · · · • · · ·· · · · · · • ··· * · · · * · · ··· • ««·· ♦«· ·«· «· ·· ···· ·· ·
220
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR
(cdci3) δ 7,67 (1H, d, J‘ = 8,6 Hz) 1 , 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30-
7,26 (3H, m) , 7,22 (1H, dd, J=8 ,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0
Hz), 3,99 (2H, q, J=6,4 Hz), 3, 01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H,
q, J=7,6 Hz) , 1,72 (1H, t, J=5, 6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 5. 2 -[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenylethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 325 (M+) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,19 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,66 (2H, br.s), 3,23-3,17 (2H, m) , 3,08-3,04 (2H, m) , 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2 -[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,73
221
«· • · ·
·» ♦ · · • · · • · · · • · ···* • < · ·· · (1H, m) , 3,62-3,55 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 59). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38 (4H, m), 7,38 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,l Hz), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,15 (2H, m) 2,74-2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ymax1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 cm1.
Příklad 61
4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 59). Teplota tání:
183 až 187°C; XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,34 (3H, s) , 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR(KBr) vmax 1744, 1516,1352, 1225, 1165 cm'1.
Příklad 62
2-Butyl-6-chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazol ·« · • ·· ·· ·· ·· · · « · · · · · · ·*· · · * · · · · • ··· · « · · ♦ · · ··· ♦ · < · « ··· ··· ·· φ· ···· ·· ·
222
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2 příkladu 59) a pentanoylchloridu. ^H-NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz),
7,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,81-1,70 (2H, m) , 1,66-1,56 (2H, m,) , 1,40-1,28 (4H, m) , 0,94-0,84 (6H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDCI3) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,297,26 (2H, m)m 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,24-2,19 (1H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz)
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,80-1,70 (2H, m), 1,40-1,26 (2H, m), 0,86 (2H, t, J=7,3 Hz) ·· * ···· «··« ··· • · · · · ♦ · · · · • ··· · · · · * * · ··· • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
223
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,l Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,4 Hz)
Stupeň 4. 2-Butyl-6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,776,72 (1H, m), 3,61-3,55 (2H, m),2,96-2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,5Hz), 2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H,
m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad
Sodná sůl 2-butyl-6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] butyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-6-chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 62). Teplota tání: 137 až 145°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,65-7,63 (1H, m) , 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (1H, m), 7,12 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66-1,61
224 • ··> ·· ·« * ·· · · · · · 9 · · · • · · 9 9 · · « · φ • 999 9 9 9 9999 9999 • · · · « ···
999 99 99 9999 99 9 (2H, m) , 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 cm'1.
Příklad 64
7-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Chlor-6-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,3-dichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, br.s),
8,00 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J=l,5 Hz, 7,9
Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,5 Hz),
6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, d,
J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-6-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(2-cloro-6-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,04 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd,
J=l,5 Hz, 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,0 Hz), 6,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 5,36 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexan:ethylacetát=1:1).
Stupeň 4. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol ·· ♦ « ···· · « · ··· ·· · ···· • ·#· · · · · · · · »··* * « · · · ··· ♦ ·· ·· ·· ···· ·· #>
225
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-chloranilino)fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=l,9 Hz, 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 5. 7-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(7-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ
7,69 (1H, dd, J=2,2 Hz, 7,1 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 7-chlor-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl] -2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5) . XH-NMR (CDC13) δ
7,69 (1H, dd, J=l,8 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,28 (2H, m), 3,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2 -[4 -(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(7-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). ^-NMR (CDC13) δ
226 ··· · 4 · ···· • ··· · · · · · · ····· • · · · · · · · • · · «· · · ···· · * ·
7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 8. 7-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(7-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 498 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, dd,
J=l,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7,32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 65
Sodná sůl 7-chlor-2-ethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 7-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 64). XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,62-7,64 (3H, m) , 7,31-7,39 (4H, m) , 7,14-7,20 (4H, m), 6,00 (1H, br.s),
3,17 (2H, br.s), 2,75 (2H, br.s), 2,55 (2H, q, J=7,8 Hz), 2,29 (3H, S) , 1,21 (3H, t, J=7,8 Hz); IR (KBr) Pmax 3380, 2891,
1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 cm'1.
Příklad 66
5-Fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Fluor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol • ·
227
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-difluornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. ''H-NMR (CDC13) δ 9,32 (1H, s) , 7,887,93 (1H, m), 7,11-7,30 (5H, m), 3,90 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-fluoranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(4-fluor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,98-7,06 (3H, m), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-fluoranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 340 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-fluoranilino)fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40-7,47
(3H, m) , 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,88-7,02 (2H, m) , 3,98 (2H,
t, J= = 6,3 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
1,34 (3H, , t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl) fenyl]-2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol • ·
228
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4) . ^H-NMR (CDC13) δ
7.42- 7,46 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8,lHz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4 -(2-Ethyl-5-fluor-ΙΗ-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7.43- 7,45 (3H, m) , 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89-7,02 (2H, m) , 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2 -[4 -(2-Ethyl-5-fluor-ΙΗ-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40-7,46 (3H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 6,87-6,99 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=7,l Hz), 2,87 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 5-Fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 481 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,357,45 (3H, m) , 7,24-7,29 (4H, m) , 6,87-7,00 (2H, m) , 6,73 (1H, • ·
229 br.s), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 67
Sodná sůl 5-fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 66). Teplota tání: 135 až 146°C; MS (ESI) m/z 481 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-ds) Ó 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,3! 7,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, br.s), 2,67-2,76 (4H, m), 2,51 (2H, d, br.s), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t,
J=7,6Hz).
Příklad 68
2-Butyl-6-fluor-1-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Fluor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-difluornitrobenzenu a 4-
-aminofenylethylalkoholu . H -NMR (CDC13) δ 9,61 ( 1H, br.s),
8,26 (1H, dd, J=6,l, 9,5 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22
(2H, d, J=8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 11,3 Hz) , 6,47 (1H,
ddd, J=2,2, 7,2, 9,7 Hz) , 3, 91 (2H, dt, J=6,2, 6 ,2 Hz), 2,91
(2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (1H, t, J=5,7 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-fluoranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(5-fluor-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1) . ^H-NMR (CDC13) δ 7,12 (2H, d, ♦ · ζ ,·· · · · · · · · ···» • ···· · · · ··· ·· ·» ··»· ·· *
230
J=8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J=2,7, 8,4, 8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-fluoranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a pentanoylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04-6,95 (1H, m), 6,76 (1H, dd,
J=2,6, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5Hz), 2,33 (2H, t, J=7,7Hz), 1,81-1,55 (4H, m), 1,42-1,25 (4H, m), 6,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethylpentanoátu (ze stupně 3). ^-H-NMR
(CDCI3) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,46 (2H , d, J=8,2 Hz),
7,28 (2H, d, J= =8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,4, 9, 0, 9,5 Hz),
4,10-3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J= 6,4 Hz) , 2,74 (2H, t, J=7,7
Hz), 1,84-1,69 (2H, m) , 1,41-1,27 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3
Hz) .
Stupeň 5. 2 -[4 -(2-Butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 337
231 ·· ··»· (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04-6,94 (1H, m) , 6,77 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m) , 1,41-1,2 (2H, m) , 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,05-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,l Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,82-1,69 (2H, m), 1,41-1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 7. 2-Butyl-6-fluor-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). ‘‘H-NMR (CDCI3) δ 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J=4,6, 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,64-3,54 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,80-1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad
Sodná sůl 2-butyl-6-fluor-l-{2-[({[ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-6-fluor-3-(4-(2-[({[(4-methyl99 9 ^9 · · · · • · · · · ·
9 9 9 · · · * β 9 · ·
999 ♦· ·· ··»·
232 fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)benzimidazolu (z přikladu 69). 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,70-7,57 (3H, m) , 7,39 (4H, br), 7,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,11-7,02 (1H, m), 8,85 (1H, dd, j=2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2H, m), 3,17 (2H, br), 2,802,65 (4H, m) , 2,28 (3H, s), 1,72-1,55 (2H, m) , 1,35-1,20 (2H, m) , 0,80 (3H, t, J=7,lHz); IR (KBr) ymax 3387, 2872, 1601,
1516, 1479, 1400, 1130, 1086 cm'1.
Příklad 70
2-Ethyl-6-fluor-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-fluoranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2 příkladu 68) a propionylchloridu. MS (El) m/z 340 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8
Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4
Hz), 2,35 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz) 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz),
6,78 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 ··· ·· · ♦··♦ • ····· · · 99 9 9 9 9 9 « · · ♦ · 9 9 9
999 99 99 9999 99 ·
233 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 3. 6-Fluor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 302 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-fluor-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 3). MS (El) m/z 309 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz)
Stupeň 5. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 3,37 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=7,l Hz), 3,01 (2H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Ethyl-6-fluor-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyljfenyl)-IH-benzimidazol
234 ··· • a
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,73 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,68 (1H, dd, J=8,7 , 4, 9 Hz) , 7,3 7
(2H, d, J=8, 4 Hz) , 7,32- -7,23 (4H, m) , 7,00 (1H, ddd, J=9, 5,
8,7, 2,5 Hz) , 6,79- -6,69 (2H, m) , 3,63- -3,53 (2H, m) , 2,94 (2H,
t, J= =7,5 Hz) , 2,76 (2H, q, J= =7,5 Hz), 2,40 (3H, s) , 1,32 (3H,
t, J=7,5 Hz) .
Příklad 71
5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} · karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Methoxy-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-5-methoxynitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,33 (1H, br.s), 7,63 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m) , 7,04-7,08 (1H, m) ,
3,88 (2H, br.s), 3,82 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-methoxyanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(4-methoxy-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,28-6,36 (2H, m), 3,77-3,85 (5H, m), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-methoxyanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 • « · · < ··· ·· ·· ··»·
235
(1H, dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,86 (3H,
s) , 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H,
q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,8
Hz) , 6,82 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 3,86 (3H, S) , 3,81 (2H,
t, J= :7,2 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylether
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
4 4 ·
444 · 4 4 ♦
4 · 4 •4 ·4 4444
4 4 4
4 444»
236
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethyletheru (ze stupně 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=2,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,34 (7H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,8 Hz, 8,7 Hz), 6,67 (1H, br.s), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,92 (2H, t, 6,4 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Příklad 72
Sodná sůl 5-methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 5-methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 72). Teplota tání: 163 až 175°C; ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,127,18 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz),
3,78 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,78 (3H, « 9 9 9 9 * · • · · · · * · « · · · 9 9 99 9· · · » » «
9 9 99 99 * ^max 3363, 2833, 1596,
237
s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr)
1404, 1128, 1085, 1026, 950 cm1.
Příklad
2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 71). Teplota tání: 95 až 98°C; MS (ESI) m/z 494 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,30 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,84 (3H, s) , 2,93 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) j>max 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 cm'1.
Příklad 74
2-Ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Methoxy-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-4-methoxynitrobenenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,74 (1H, br.s),
8,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,34 (1H, dd, J=9,5, 2,8 Hz), 3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-methoxyanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[ (5-methoxy-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 7,09 (2H, d,
238 • » » » » « ··· ·« « · • · · « »« · ·
J=8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), (1H, dd, J=8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H,
2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
6,76-6,73 (2H, m), 6,54 t, J=6,6 Hz), 3,71 (3H, s),
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem, popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[ (2-amino-5-methoxyanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 352 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 26 z 2-(4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)ethanolu (ze stupně 4). TLC Rf=0,50 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ ··· • · • · ·
9999 9 9 9 9 · · · ·'» ·· ·· ··»· ·>
239
7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35-7,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3,57 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 75
Sodná sůl 2-ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 74). XH-NMR (DMSO-ds) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J=7,7 Hz); IR (KBr) Pmax 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm1.
Příklad 76
5-Trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[2-Nitro-4-(trifluormethyl)anilino]fenylJethanol ··· · « ··» · · • · »··· ·· · ·
240
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-5-trifluormethylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,68 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J=2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,3 Hz).
Stupeň 2. 2-[2-Amino-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,107,16 (3H, m), 6,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[2-amino-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, s) , 7,42-7,47 (2H, m) , 7,27-7,31 (2H, m), 7,13 (2H, d, =8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, s) , 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,44
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4
Hz) , 4, 01 (2H, , t, J=6,4 Hz) , 3, 03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H
q, J= = 7, 6 Hz) , 1,36 (3H, t, J= = 7, 6 Hz) .
··
241
Stupeň 5. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). rH-NMR (CDCl3) δ : 8,05 (1H, s) , 7,22-7,48 (5H, m) , 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol--1 -yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylazidu (ze stupně 5). NMR
(CDCl; 3) δ 8,05 (1H, S), 7,44 (3H, d, J=8,8 Hz), 7,29 (2H, d,
J=8,8 Hz) , 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz) , 3,09 (2H, t, J=6, 8 Hz) ,
2,89 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t,
J=7,6 Hz)
Stupeň 7. 5-Trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyil]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1Hbenzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 6). MS (ESI) m/z 533 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (1H, s) , 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m) , 7,26-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q,
J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 77 «4 ♦ * • * · • ····
242
Sodná sůl 5-trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[ ({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 76). 1H-NMR (DMSO-dfí) δ 8,02 (1H,
s) , 7,61-7,66 (4H, m) , 7,48-7,51 (1H, m) , 7,24-7,28 (3H, m) , 7,14 (2H, d, 7,9 Hz), 3,09 (2H, br.s), 2,60-2,83 (4H, m), 2,22 (3H, S), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 78
5-Acetyl-2-ethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-3-nitrofenyl}ethanon
Směs 2-chlor-5-acetylnitrobenzenu (Oelschlaeger, H.; Schreiber, O., Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81, 2 g, 10 mmol) , 4-aminofenylethylalkoholu (1,64 g, 12 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1 g, 12 mmol) v dimethylformamidu (60 ml) se 3 hodiny zahřívá na 150°C, poté ochladí a nalije do vody (100 ml) . Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml) . Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vyuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 1,36 g (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu
ve formě oranžového oleje; 1H-NMR (CDC13) δ 9,83 (1H, br.s),
8,20 (1H, d, J=2,l Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,l Hz, 9,3 Hz), 7,34
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J= = 8,2 Hz) , 7,16 (1H, d, J=9,3
Hz), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,57 (3H,
s) .
··· · 9
9999
9 9 9 9 9
999999 99 9
243
Stupeň 2. 1-{3-Amino-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]fenyl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 1-{4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrofenyl}ethanonu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,72 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,52 (3H,
s) .
Stupeň 3. 2-4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-{3-amino-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]fenyl}ethanonu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,4 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 1-{2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,39 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J=l,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-{1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 1-{2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,40 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,2 Hz, 8,4 • 4
244
4··
44 44
Hz) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz; 1 , 7,13 (1H,
d, J= =8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J= = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz) ,
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. l-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 5) .
(CDC13) δ 8,40 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2h, t, J=6,9 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. 1-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,40 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 5-Acetyl-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 505 (M+H) + ; XH-NMR CDCl3) δ 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,88 (1H, dd, J=l,l Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz),
245 • ·« ·· ·· ·♦ ·· · · ···· · «
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s) t, J=7,6 Hz).
2,40 (3H, s), 1,36 (3H,
Příklad 79
Sodná sůl 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-acetyl-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 78). Teplota tání: 155 až 160°C; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,32 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,42 (4H, s) , 7,12-7,17 (3H, m) , 3,18 (2H, br.s), 2,71-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H,
s) , 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ymax 3373, 1676, 1604,
1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm'1.
Příklad 80
2-Ethyl-5-methylsulfonyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-{4-[4-(Methylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}ethanol
Směs 2-chlor-5-methylsulfonylnitrobenzenu (Kavalek, J.; et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1971, 36,209., 2 g, 8,5 mmol), 4-aminofenylethylalkoholu (1,4 g, 10,2 mmol) a uhličitanu sodného (1,4 g, 12,7 mmol) v ethanolu se 16 hodin míchá při 100°C. Nerozpustná látka se odfiltruje a promyje ethanolem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:4) jako elučního činidla. Získá se 960 mg (34 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: 1H-NMR (CDCI3) δ 9,84 (1H, br.s), 8,82 (1H, d, J=2,l Hz), 7,79 (1H, dd, J=2,1 Hz, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 • · · · · « * • ··· · · · · · · • ···· · · · ··· ·· ·· ♦··· ·· ·
246
Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 3,94 (2H, br.s), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2 -{4 -[2-Amino-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[4-(methylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,16-7,21 (3H, m), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,56 (1H, br.s), 3,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,76 (2H, br.s), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,4).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[2-amino-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu.
TLC Rf=0,8 (dichlormethan/methanol=10:1).
Stupeň 4. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,01 (t, J=6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-(methylsulfonyl) -IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(methylsulfonyl)
247
9* • · · ··· • ·
9 9 9 9
9999 ·· 9999
-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCls) δ 8,38 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=l,6 Hz, 8,6
Hz ) , 7,49 (2H, d, J=8,l Hz) ' , 7,32 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,23 (1H,
d, J= = 8,6 Hz) , 3,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,9 Hz) ,
3, 08 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-{4 -[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfonu (ze stupně 6). ^-NMR (CDCI3) δ 8,38 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,6 Hz)', 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,30 (3H, m) , 3,03-3,08 (5H, m), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(methylsulfonyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 7).
• ·
248 • 6 • · • · ··· • · ·· ·* 4· · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· • · · · > · ·· ···· ·· · ·«·
NMR (CDC13) δ 8,37 (1Η, d, J=l,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=l,6
Hz, 8 ,6 Hz), 7,74 (2H, d, J=8 ,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,27- 7,32 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (1H, br.s),
3,59 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,08 (3H, s), 2,96 (2H, t. J=6,8 Hz) ,
2,82 (2H, q. J=7,6 Hz) , 2,41 (3H, s), 1,35 (4H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 81
Sodná sůl 2-ethyl-5-methylsulfonyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 80). Teplota tání: 171 až 178°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,08 (1H, br.s), 7,51-7,62 (3H, m) , 7,32 (4H, s), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J=7,3 Hz), 3,09 3,25 (7H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,3 Hz); IR (KBr) vmax 3386, 1604, 1519, 1396, 1299, 1128, 1085, 962, 887 cm'1.
Příklad 82
5-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-Kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,80 (1H, br.s), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,l, 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,lHz), 3,94-3,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,81 (1H m) .
• · • ·
249
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-kyanoanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4-kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDC13) δ 7,18-7,10 (3H, m) , 7,01-6,95 (4H, m) , 6,09 (1H, m) , 3,97 (2H, br.s), 3,833,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,31 (1H, m)
Stupeň 3. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-kyanoanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 347 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s) , 7,50-7,43 (3H, m) , 7,32-7,28 (2H, m) , 7,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,00 (2H, q, H=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4Hz), 2,81 (2H, t, J=7,6Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). TLC RF=0,83 (dichlormethan/methanol=10:1).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benz• · • · · · · • ·
250 ··· · · imidazol- 1-yl) fenyl] ethylazidu (ze stupně 5). ^lí-NMR (CDC13) δ
8,09 (1H, S) , 7,47- -7,42 (3H, m) , 7,29-7,26 (2H, m), 7,15 (1H,
d, J= 8,4 Hz), 3,09 (2H, t, J= = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,81 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 5-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
8,05 (1H, d, J = 0,9 Hz) , 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 -7,40 (3H,
m), 7,30-7,26 (4H, m) , 7 ,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,74 (1H, m) ,
3,60-3,58 (2H, m) , 2,96 (2H, T, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5
Hz), 2,41 (3H, s) , 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 83
Sodná sůl 5-kyano-2-ethyl-l-(4-(2-[{[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimi-
dazolu (z příkladu 82). XH-NMR (DMSO-d, ε) δ 8,19 (1H, d, J=l,5
Hz), 7,59 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8, 4, 1,5 Hz),
7,41 (4H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz),
3,14 (2H, m) , 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s) , 1,24 (3H, t,
J=7,4 Hz)
P ř í k 1 a d 8 4
2-Ethyl-1-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-Ethyl-1[-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-IH-benzimidazol -5-karboxamid • · ’ · · · · ·· · ·«« ·· ·· ···· ··
251
Ke směsi 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 82, 200 mg, 0,68 mmol), dimethylsulfoxidu (0,06 ml, 0,82 mmol) a methanolu (10 ml) se přidá 30% vodný roztok peroxidu vodíku (0,12 ml, 1,0 mmol) a 2M vodný hydroxid sodný (0,06 ml). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při 50°C, poté ochladí a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 8,23 (1H, d, J=l,l Hz), 7,96 (1H, br.s), 7,76 (1H, dd, J=l,l Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m) ,
7,25 (1H, br.s), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,70 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlorethyl) fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 8,17 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,17 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, • · • · · d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-[4 -(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCls) 6 8,21 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4). MS (ESI) m/z 506 (M+M)+; ^-NMR (CD3OD) δ 8,13 (1H, s) , 7,65-7,73 (3H, m), 7,32 (2H, d J=8,2 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J=6,9H), 2,75 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 85
6-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 3-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-chlor-4-nitrobenzonitrilu (Tsuji, K. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2399) a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z 383 (M+) .
Stupeň 2. 3-[4-(2-Chlorethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril • ·
• «· · · * · • · · · ♦ ··· ·· * · ··
253
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-4-nitrobenzonitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd,
J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2), 3,3 (2H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 3. 4-Amino-3-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)anilino]-4-nitrobenzonitrilu (ze stupně 2) . MS (El) m/z 383 (M+) .
Stupeň 4. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 4-amino-3-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzonitrilu (ze stupně 3) a propionylchloridu. MS (El) m/z 309 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz),
3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-6-karbonitrilu (ze stupně 4). MS (El) m/z 316 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz).
254 ..............
Stupeň 6. 2-[4-(6-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,11 (2H, br.s), 7,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. 6-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). ^-NMR (CDC13) δ
7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (1H, br.s), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 86
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-6-karboxamid
K roztoku 6-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 85, 162 mg, 0,33 mmol) ve 2-methyl-2-propanolu (10 ml) se přidá práškovitý hydroxid draselný (66 mg, 1,0 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a fosforečnanový pufr (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (50 • ·
255 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 105 mg (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71-7,63 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (2H, br.s), 6,55 (1H, br.s), 3,54 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,8 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 87
5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. N-(terc-Butyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid
K míchanému roztoku terc-butylaminu (5,1 g, 70 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se během 30 minut při teplotě místnosti přikape roztok 4-chlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu (17,9 g, 70 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté nalije do vody (100 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 21,3 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: ^H-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz),
4,95 (1H, br.s), 1,28 (9H, s).
Stupeň 2. N-(terc-Butyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 1) a 4-aminofenylethylalkoholu.
• ·
256
MS (El) m/z 393 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 9,76 (1H, br.s), 8,75 (1H, d, J=2,O Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,O, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz),
4,42 (1H, br.s), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,27 (9H, s) .
Stupeň 3. N-(terc-Butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 2). MS (El) m/z 411 (M+) ; ^H-NMR (CDCI3) δ 9,77 (1H, br.s), 8,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,28 (9H, s) .
Stupeň 4. 3-Amino-N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl) anilino]-3-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 3). 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz)
7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (2H, d,
J=8,4 Hz), 5,49 (1H, br.s), 4,64 (1H, br.s) , 3,77 (2H, br.s),
3,69 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,24 (9H, s).
Stupeň 5. N-(terc-Butyl)-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 3-amino-N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzensulfonamidu (ze stupně 4) a propionylchloridu. MS (El) m/z 419 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, d,
257
• · · * · · » • 9 · · · · » · · · « · · * · * • · ···· ·· ·
J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,62 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,24 (9H, s).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně
5) . MS (El) m/z 426 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 8,33 (1H, d, J=2,0
Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,47 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,24 (9H, s).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně
6) . 1H-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J=l,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,88 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz),
1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,23 (9H, s).
Stupeň 8. 5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-l-(4-{2- [({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-N- (terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně • ·
258 * · • · · • »· · »
7). MS (ESI) m/z 598 (M+M) + ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,32 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m) ,
7, 11 (1H, d, J=8,6 Hz) , 6, 65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-
3, 53 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz)
2, 41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H, s) .
Příklad 88
5-(Aminosulfonyl)-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Roztok 5-[(terč-butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 87, 330 mg, 0,55 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80°C. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 215 mg (73 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: MS (ESI) m/z 542 (M+M)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,32 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H, s).
Příklad 89
2-Ethyl-l-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-5-[(methylsulfonyl)amino] -lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2,4-Dinitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-1,5-dinitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,95 (1H, s) , 9,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,7, 9,7Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,16 (1H, d, J=9,5 Hz),
259
3,93 (2H, dt, J=5,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J=5,7 Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-[4-(2,4dinitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
7,73-7,67 (2H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J=9,3
Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt,
J=5,7, 6,0 Hz) , 3,69 (2H br.s) , 2,87 (2H, t, J= 6,4 Hz), 1,48
(1H, br).
Stupeň 3. 2-[4-(2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. ‘'H-NMR (CDC13) δ 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,2, 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,97 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, q, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2 -[4 -(5-Amino-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpropionát
K míchanému roztoku 2-[4-(2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)]fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3, 1,12 g, 3,0 mmol) ve směsi ethanolu a vody (2:1, objemově, 15 ml) se při teplotě místnosti přidá chlorid amonný (80 mg, 1,5 mmol) a železný prach (840 mg, 15 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší
260
síranem horečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Získá se 0,84 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje: ^-NMR (CDCIs) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,05 82H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,50Hz), 1,14 (3H, t, J=7,7Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{2-Ethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethylpropionát
K míchanému roztoku 2-[4-(5-amino-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 4, 1,18 g, 3,50 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid (0,40 ml, 5,25 mmol) a pyridin (0,42 ml, 5,25 mmol). Vzniklá směs se 6 hodin míchá a poté nalije do 10% vodné kyseliny citrónové (100 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 1,28 g (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé amorfní látky: ^-NMR (CDC13) δ 8,47 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz),
3,00 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-(4-{2-ethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethylpropionátu (ze
261
stupně 5) . NMR (CDCI3 ) δ 7,63 ( 1H, d, J=l,8 Hz ), 7,46 (2H,
d, J=8,2 : Hz), 7,29 ' (2H, d, J=8,4 Hx), 7,18 (1H, dd, J=2,l, 8,6
Hz), 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz) , 6,68 (1H, br), 3,99 (2H, t, J=6,4
Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,4
Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz)
Stupeň 7. N-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,74-6,85 (7H, m), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz),
3,21 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz). 7,5 Hz).
Stupeň 8. N-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 7).
XH-NMR (CDCI3) δ 7,64 (1H, br), 7,45 ( 2H, d, J=8,3 Hz), 7,31
(2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, dd, J=l, 8, 8,8 Hz), 7,07 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 9. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 8).
MS (El) m/z 358 (M+) .
262 • · • · · • 9 9 9 · • ·
Stupeň 10. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze Stupně 9) . MS (ESI) m/z 556 (M+M) + ; 1H-NMR (CDC13) δ 9,49 (1H, S), 7,76 (2H, d, J=7,l Hz), 7,51 (1H, br) , 7,42-7,34 (6H, m), 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (1H, br), 3,40-3,33 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,81-2,66 (4H, m), 2,33 (3H, S) , 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1697, 1684, 1508, 1458, 1148 cm -1.
Příklad 90
2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. 1-[4-(2-Bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ol
Směs 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazolu (ze stupně 5 příkladu 71, 600 mg, 1,9 mmol) ve 48% kyselině bromovodíkové (60 ml) se 6 hodin míchá při 100°C, poté ochladí, zneutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 890 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (4H, s), 7,16 (2H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 3,86 (2H, t, J=7,l Hz), 3,30 (2H, t, J=7,l Hz), 2,92 (2H, q, J=7,8 Hz),
1,29 (3H, t, J=7,8 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimethyl)silylether
999 • 9
263 • 9 9 9 9
999
Směs 1-[4-(2-bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-olu (ze stupně 1, 200 mg, 0,58 mmol), terc-butyldimethylsilylchloridu (100 mg, 0,7 mmol) a imidazolu (47 mg, 1,45 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 119 mg (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: ^-NMR (CDC13) δ 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz),
6,52 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,4 Hz),2,56 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5
Hz), 0,79 (9H, s), 0,05 (6H, s).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimethyl)silylether
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-bromethyl)fenyl]-2-ethyl -lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimethyl)silyletheru (ze Stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 3,39 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,55 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(5-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-lH -benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl-terc-butyl(dimethyl)silyletheru (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,02(1H, dd, J=2,2 Hz, t, J=6,6 Hz), 2,55 0,79 (9H, s), 0,00
264
7,08 (3H, m), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 8,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (2H, (2H, q, J=7,5 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz), (6H, S) .
Stupeň 5. 5-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-l-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-lH-benzimidazol-Ι-1-yl))fenyl]ethylaminu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,53 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,027,13 (7H, m) , 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,46 (1H, br.s), 3,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,18 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Stupeň 6. 2-Ethyl-5-hydroxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Roztok 5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-l-(4{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 5, 78 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,lM roztok v tetrahydrofuranu, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0°C a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (eluční gradient od 20:1 do 10:1). Získá se 57 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky: MS (ESI) m/z 479 (M+M)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,9 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,51 (1H, br.s),
4«
265
44· 4 · »· **- 1
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 444
3,17 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34 (3H, S), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 91
2-Ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(3,4-Dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 3,4-dimethyl-2-nitroanilinu a 4-bromfenylethylethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,89 3,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-3,4-dimethylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(3,4-diraethyl-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,62-6,58 (3H, m), 5,09 (1H, br.s), 3,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s)
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-3,4-dimethylanilino) fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 350 (M+) .
Stupeň 4. 2 -[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanol
266
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-lyl))fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). hí-NMR ·· ř · ·♦· * ·· · ·>· ·· ··
(CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4
(1H, d, J; = 8,3 Hz) , 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,98 (2H,
Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
S) , 2,39 (3H, s) , 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,l Hz),
3,01 (2H, t, J=7,l Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-1H-
-benzimidazol- 1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99
(1H, d, J=8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz) , 3,09 (2H, t, J: = 6,6
Hz), 2, 92-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (3H,
t, J=7,6 Hz)
Stupeň 7. 2-Ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR
• ·· • · ·« • « • r • · ·· · • · ·
267 • • · ··· • * · • · • · · • · ·· • • · • ·· • · « • · ·» w ·
(CDC13) δ 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,19 (6H, m) , 7,00 (1H,
d, J=8,2 Hz) , 6,81 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,65 (1H, m) , 3,56- 3,54
(2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J= = 7,6 Hz) , 2,59
<3H, s) , 2,38 (6H, S), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 92
Sodná sůl 2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[ (4-methylf enyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 91) . 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,59 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94
(1H, d, J=8,3 Hz) , 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,13 (2H, m) , 2,74
2,67 (4H, m), 2,48 (3H, s) , 2,30 (3H, S), 2,27 (3H, s), 1,19
(3H, t, J=7,5 HZ) ; IR (KBr) V max 1599, 1516, 1425, 1227, 1128,
1086 cm'1.
P ř í klad 9 3
4,6-Dimethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(3,5-Dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4,6-dimethyl-2-fluornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,08 (1H, br.s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,51 (1H, s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,47 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3,5-dimethylanilino)fenyl]ethanol
268
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-[4-(3,5-dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,97-7,04 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,59-6,67 (1H, s), 5,15 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,18 (3H, S), 2,17 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3,5-dimethylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC RF=0,7 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3,5-dimethylanilino) fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ 7,42
(2H, d, J=8,1 HZ) , 7,27 (2H, d, J=8,l Hz) , 6, 90 (1H, s), 6,71
(1H, s) , 3,98 (2H, t, J= = 6,4 Hz) , 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81
(2H, q. J=7,3 Hz) , 2,65 (3H, s), 2,36 (3H, s) , 1,24 (3H, t,
J=7,3 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s) 1,25 (3H, t, J=7,7 Hz).
269
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-IH-benzimidazol-1-yl) fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). ^-NMR
(CDCIa) δ 7,42 (2H, d, , J=8,3 Hz) , 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90
(1H, s) , 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,01 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,81
(2H, q, J=7,5 Hz) , 2, 66 (3H, s) , 2,36 (3H, s) , 1,25 (3H, t,
J=7,5 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, S), 6,71 (1H, s), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77-2,89 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 108 až 112°C; MS (ESI) m/z 491 (M+M) + ; 1H-NMR (CDC13) δ
7,75 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,18 -7,29 (6H, m) , 6, 89 (1H, s) , 6,67
(1H, s), 6,62 (1H, br.s) , 3, 51 (2H, br • 2, 86 (2H, br .s) , 2,76
(2H, q, J=7,4 Hz), 2,63 (3H, s), 2,37 (3H, s) , 2,33 (3H, S) ,
1,20 (3H, t, J=7,4 Hz) .
P ř í klad 9 4
5,6-Dimethyl-l- (4- {2- [ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] aminokarbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
270
Stupeň 1. 2-[(4,5-Dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 ze 4,5-dimethyl-2-nitroanilinu a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,39 (1H, br.s),
7,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,01 (1H, S), 3,91 (2H, q, H=6,4 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,20 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4,5-dimethylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[ (4,5-dimethyl-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 7,04 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,86 (1H, s), 6,64 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,61 (1H, s), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s)
Stupeň 3. 2 -[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4,5-dimethylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 350 (M+) .
Stupeň 4. 2 -[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
271
Stupeň 5. 2 -[4 -(2-Ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). TLC RF=0,70 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). hí-NMR (CDC13) δ 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 6,87 (1H, s), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethylaminu (ze stupně 6). ^-NMR (CDCI3) δ 7,79 (2H, d, J=8,l Hz), 7,48 (1H, s), 7,29-7,15 (6H, m), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, br.s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,912,89 (2H, m), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 95
Sodná sůl 5,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methyl··· 9 · • »· ♦ · · * • · * · · • · · 9 ·· · • · · ·· ·· · 272 fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 94) . 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,39-7,32 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=8,l), 6,86 (1H, s),
3,16 (2H, m), 2,73-2,64 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 cm _1.
Příklad 96
5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2 -[4 -(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4,5-trichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z 327 (M+) .
Stupeň 2. 2 -[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,10 (1H, br.s), 3,90-3,60 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 390 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,l
Hz) , 7,27 (2H, d, J=8,l Hz), 7,16 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,8
Hz) , 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2, 36 (2H,
q. J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,16 (3H, t, J= = 7, 5 Hz) .
273
Stupeň 4. 2 -[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzímidazol-l-yl))fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 4,10-3,94 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4 -(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 359 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,85 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,17 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4 -(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,10 (2H, br.s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH274 • 4 « »4 · 4 4 4 4 • 444 4 4 · » 44 4 44 4 • 4 · 4 4 «44
4·· «4 44 »444 44 4
-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). XH-NMR (CDC13) δ 8,01 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36-7,29,(3H, m) 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,81 (1H, br.s), 3,57-3,46 (2H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s),
1,43 (3H, t, J=6,9 Hz).
Příklad 97
2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 96). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,85 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 4,72 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 98
5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[hydroxy-({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-[4-(2-{(terc-Butoxykarbonyl)[(terč-butoxykarbonyl)oxy]amino}ethyl)fenyl]-5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol
K míchané směsi 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (z příkladu 96, 100 mg, 0,3 mmol),
N,O-bisterc-butoxykarbonylhydroxylaminu (Baillie, L. C.; Batsanov, A.; Bearder, J. R.; Whiting, D. A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471., 140 mg, 0,6 mmol) a trifenylfosfinu (158 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (DEAD) (0,1 ml, 0,6 mmol).
Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek • · · ·
275 * » ···· se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 174 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní látky: XH-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,56 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. N-{2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}hydroxylamin
Směs 1-[4-(2-{(terc-butoxykarbonyl)[(terc-butoxykarbonyl)oxy] amino}ethyl)fenyl]-5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 1, 174 mg, 0,3 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (3 ml) v ethylacetátu (20 ml) se 1 den míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody (100 ml). Vodná směs se zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 162 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 10,35 (2H, br.s), 7,89 (1H, s), 7,46-7,50 (2H, m), 7,29 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,17 (1H, s), 3,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, J=6,9 Hz), 1,34 (3H, m).
Stupeň 3. 5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[hydroxy({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití N-{2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-
-yl))fenyl]ethyl}hydroxy1 aminu (ze stupně 2) . MS (ESI) m/ z 547
(M+M) + ; 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,79 (2H, d,
J=7,2 Hz), 7,34-7,45 (2H, m) , 7,13-7,18 (4H, m) , 3,85 (1H,
br.s), 3,05 (2H, br.s), 2,66-2,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,32 · · · · f · · « • · · · · · » · · »···
2Ί6 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) Fmax 1654, 1517, 1452, 1164, 1095,
869 cm
-i
Příklad 99
5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{cis-3-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]cyklobutyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. trans-3-Fenylcyklobutylbenzoát
K míchanému roztoku cis-3-fenylcyklobutanolu (Eckehard, V. D. ; et al., Chem. Ber., 1993, 126, 2759., 4,6 g, 30,2 mmol), trifenylfosfinu (3,3 g, 59,1 mmol) a kyseliny benzoové (7,6 mg, 62,3 mmol) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (DEAD) (10,9 g, 62,3 mmol). Vzniklá směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (100 ml) a diethyletherový roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (50 ml), vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla se získá 6,52 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle Žlutého oleje: 1H-NMR (CDC13) 6 7,71-7,20 (10H, m), 5,49-5,41 (1H, m) , 3,82-3,72 (1H, m) , 2,78-2,64 (4H, m) .
Stupeň 2. trans-3-Fenylcyklobutanol
K roztoku trans-3-fenylcyklobutylbenzoátu (ze stupně 1, 6,5 g, 26,0 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá 4M vodný hydroxid lithný (20 ml, 80 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (5:1) jako elučního činidla se • · • · » · · » · · »♦·· .:. ..· ·ϊ«· ·»
277 získá 3,65 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,34-7,16 (5H, m) , 4,60-4,51 (1H, m), 3,69-3,59 (1H, m), 2,55-2,37 (4H, m).
Stupeň 3. trans-3-(4-Nitrofenyl)cyklobutanol
Ke směsi kyseliny dusičné (dýmavé, 2,3 ml) a acetanhydridu (25 ml) se při -23°C přikape směs trans-3-fenylcyklobutylbenzoátu (ze stupně 2, 3,7 g, 24,6 mmol) a kyseliny sírové v acetanhydridu (25 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá v ledové lázni a poté nalije do vody (200 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olej ovitý zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a k methanolickému roztoku se přidá vodný hydroxid lithný (50 ml). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla se získá 2,7 g (56 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje: MS (El) m/z 193 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz) ,· 4,62-4,52 (1H, m) , 3,81-3,71 (1H, m) , 2,54-2,45 (4H, m) .
Stupeň 4. trans-3-(4-Aminofenyl)cyklobutanol
K míchanému roztoku trans-3-(4-nitrofenyl)cyklobutanolu (ze stupně 3, 1,0 g, 4,9 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (50 mg). Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a promyje methanolem (100 ml) a ethylacetátem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě • · • ·
278 světle žluté pevné látky. MS (El) m/z 163 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13) δ 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,56-4,47 (1H, m), 3,58-3,48 (3H, m), 2,48-2,31 (2H, m), 1,73 (1H, d, J=5,l Hz) .
Stupeň 5. trans-3-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)fenyl]cyklobutanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4,5-trichlornitrobenzenu a trans-3-(4-aminofenyl)cyklobutanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 9,40 (1H, br.s), 8,27 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 4,63-4,55 (1H, m) , 3,73-3,63 (1H, m), 2,57-2,43 (4H, m) . MS (El) m/z: 352 (M+) .
Stupeň 6. trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]cyklobutanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z trans-3-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)fenyl]cyklobutanolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H, S), 7,12 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, s), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,08 (1H, br.s), 4,58-4,49 (1H, m), 3,77 (2H, br.s), 3,62-3,52 (1H, m), 2,50-2,34 (4H, m).
Stupeň 7. trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z trans-3-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)fenyl]cyklobutanolu (ze stupně 6) a propionylchloridu. TLC RF=0,56 (ethylacetát/hexan=l:1).
Stupeň 8. trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutanol
279
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z trans-3-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)fenyl]cyklobutylpropionátu (ze stupně 7). MS (El) m/z: 360 (M+) ; 4I-NMR (CDC13) δ 7,85 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,lHz), 7,18 (1H, br.s), 4,65-4,55 (1H, m) , 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz, (2,63-2,48 (4H,
m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 9. cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylazid
K míchanému roztoku trans-3-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutanolu (ze stupně 8, 572 mg, 1,6 mmol), trifenylfosfinu (623 mg, 2,4 mmol) a difenylfosforylazidu (DPPA) (655 mg, 2,4 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (415 mg, 2,4 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) se získá 506 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky: MS (El) m/z: 385 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,983,88 (1H, m), 3,37-3,25 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z cis-3-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]cyklobutylazidu (ze stupně 9). MS (El) m/z 359 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, br.s), 7,41 (2H, • 9
280 d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,553,43 (1H, m) , 3,24-3,12 (1H, m) , 2,87-2,73 (4H, m) , 1,91-1,80 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 11. 5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4{-cis-3-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]cyklobutyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z cis-3-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylaminu (ze stupně 10). MS (ESI) m/z 557 (M+H) + ; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,85 (1H, br.s), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,36 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 4,35-4,26 (1H, m) , 3,35-3,25 (1H, m) , 2,93-2,83 (2H, m) , 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, S), 2,19-2,07 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6Hz).
Příklad 100
5,6-Dichlor-l-(4-{1,1-dimethyl-2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2 -[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)fenyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4,5-trichlornitroanilinu a 2-(4-aminofenyl)-2-methylpropannitrilu (Axton, C. A.; et al.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1992, 17, 2203). 1H-NMR (CDC13) δ 9,38 (1H, br), 8,31 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,58 Hz), 7,307,22 (3H, m) 1,75 (6H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanili• 4
281
444 4 4
4 4 4 4
4444
4 no)fenyl]-2-methylpropannitrilu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,41 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H,
S) , 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (2H, s) , 1,62 (6H, s) .
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)fenyl]-2-methylpropannitrilu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,91 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. 5,6-Dichlor-l-(4-{l,l-dimethyl-2-[{[(4-methyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol
Směs 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-methylpropannitrilu (ze stupně 3, 102 mg, 0,28 mmol), oxidu platičitého (jedna dávka), chloroformu (0,5 ml) v ethanolu (15 ml) se při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku (0,45 MPa). Po 8 hodinách se reakční směs přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (10 ml). K dichlormethanové suspenzi se při teplotě místnosti přidá p-toluensulfonylisokyanát (0,3 ml, 1,96 mmol) a triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol). Po 0,5 hodiny se směs zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a dichlormethanový roztok se promyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní TLC za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 62 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,83 (1H,
282
4» ·· ·· 4
s) , 7,67 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,55 (4H, m), 7,18 (1H, S), 3,45 (1H, 2,34 (3H, S), 1,37 (6H, s), 1,31
P ř í k 1 a
Stupeň 1. Ethyl-[4-(4,5-dichlor• 4 · · · 4 · 4 4 •44 44 4 4 · 4 4444
4 4 4 4 4 4
(2H, d, J=9,3 Hz), 7,38-7,22
br) , 2, 76 (2H, q, J=8,4 Hz),
(3H, t, J=8,2 Hz).
d 1 0 1
-nitroanilino)fenyl] acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z ethyl-2,4,5-trichlornitrobenzenu a 4-aminofenylacetátu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,3
Hz), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 3,66 (2H, s), 1,29 (3H, t, J=7,l Hz) .
Stupeň 2. Ethyl-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z ethyl [4 -(4,5-dichlor-2-nitroanilino) fenyl] acetátu (ze stupně 1). ^-H-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=7,1 Hz), 5,12 (1H, br.s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,79 (2H, br), 3,54 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 3. Ethyl [4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z ethyl [4-(2-amino-4,5-dichloranilino) fenyl] acetátu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 3,75 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz).
Stupeň 4. [4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]octová kyselina
283 ·· » · ···
• · • · · • ···· « ·
K míchanému roztoku ethyl-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetátu (ze stupně 3, 1,30 g, 3,4 mmol) v methanolu se při teplotě místnosti přidá 2M vodný hydroxid sodný (3,4 ml). Po 1 hodině se reakční směs zkoncentruj e a zbytek se zředí vodou (200 ml). Vodná směs se promyje diethyletherem (100 ml). Vodná vrstva se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:1 objemově, 300 ml). Organický extrakt se promyje vodou (200 ml) a vodným chloridem sodným (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo. Získá se 1,02 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku: 1H-NMR (CDC13) δ 7,94 (1H, s) , 7,56-7,45 (4H, m) , 7,26 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,72 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,22 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2 -[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]acetamid
Směs [4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]octové kyseliny (ze stupně 4, 0,81 g, 2,3 mmol) a thionylchloridu (10 ml) se 0,5 hodiny míchá a poté zkoncentruj e. Ke zbytku se přidá hydroxid amonný (28% NH3 ve vodě, 50 ml). Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:1 objemově, 200 ml). Extrakt se promyje vodným chloridem sodným (2 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 349 mg (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: ^-NMR (CDC13) δ 7,93 (1H, s), 7,58 (1H, br), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,00 (1H, br), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-N-({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)acetamid
284 * · · · · · • · < · • · · • ♦ · · • · 9 9 9
9999 99 9 ··♦ ♦ · ··· ··
Směs 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetamidu (ze stupně 5, 105 mg, 0,30 mmol), p-toluensulfonylisokyanátu (0,07 ml, 0,45 mmol), toluenu (10 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se zahřívá ke zpětnému toku. Po 6 hodinách se k směsi přidá další p-toluensulfonylisokyanát (0,1 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá, poté ochladí, nechá stát 2 dny při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se přečistí přeparativní TLC za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 150 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ
9, 78 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7, 84 (1H, s), 7,54 (2H,
d, J=8,4 Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 7, 32 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7, 18 (1H, s) , 3,78 (2H, s) , 2,77 (2H, q, J= 7,5 Hz), 2,41 (3H,
s) , 1,35 (3H, t, J= = 7,5 Hz) •
P ř í k 1 a d 10 2
5,6-Dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylformiát
Směs 2-[(4,5-dichlor-2-anilino)fenyl]ethanolu (450 mg, 1,42 mmol) a kyseliny mravenčí (7 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí a zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Získá se 480 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 8,10 (1H, s) , 8,08 (1H, s) , 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,41 (4H, m), 4,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-fenyl]ethanol
9 ·
··· 99
285
9 ·
9 9
9999
9 9 9 9
9999 9 9 •
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethylformiátu (ze stupně 1). ^lí-NMR (CDC13) δ 8,08 (1H, s) , 7,96 (1H, s) , 7,61 (1H, s) , 7,49-7,40 (4H, m) , 3,97 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 332 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 3). LH-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, S) , 7,96 (1H, s) , 7,62 (1H, s) , 7,45-7,38 (4H, m) , 3,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 5. 5,6-Dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, S), 7,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (1H, S) 7,38 (4H, s), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,38 (3H, s).
Příklad 103
Sodná sůl 5,6-dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]lethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
286
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5,6-dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z • «
příkladu 102). 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,55 (1H, s), 7,97 (1H, s),
7,71 (1H, s), 7,50-7,44 (4H, m) , 7,29 (2H, d J=8,4 Hz), 7,01
(2H, d, J=8,4 Hz), 3,02 (2H, m) , 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s);
IR (KBr) vmax 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 cm'1.
P ř í k 1 ad 1 0 4
6-Chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Chlor-4-trifluormethyl-2nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-5-trifluormethylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(5-chlor-4-trifluormethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,17-7,15 (3H, m), 7,05. (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 5,48 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chlor-4-trifluor287 ·· ·* « ··· ·· · · · · · * 9 99 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9 methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) 424 (M+).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze Stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s) , 4,03-3,98 (2H, m) , 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,23 (1H, s), 3,11 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) .
288 »* ·· «· * · · · · · • · · «► · · ·» ··»· • 4 * « » · • · * · • · · ··· • · · ·« «
Stupeň 7. 2-Ethyl-6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). XH-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s) , 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H, m), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 105
Sodná sůl 6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-6-chlor-5-trifluormethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 104). 1H-NMR (DMSO-d6) δ .quadrature,8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,46-7,39 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,15 (2H, m),
2,78-2,71 (4H, m) , 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm’1.
Příklad 106
4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifIuormethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 104). Teplota tání:170 až 173°C; 1H-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s), 7,947,91 (2H, m), 7,41-7,24 (6H, m) 7,19 (1H, s), 4,39 (2H, t,
289 • ·· ·· · · ♦ * · • ··· 9 9
999 99
99 99 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99999
9 9 9 9 9
9999 99 9
J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,44 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) ; IR (KBr) ymax 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 cm'1.
Příklad 107
Sodná sůl 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106). XH-NMR (DMSO-ds) δ 8,15 (1H, s) , 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,47 (4H, s), 7,34 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,l Hz), 3,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 108
5-Chlor-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-Chlor-5-methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-dichlor-4-methylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. ^lí-NMR (CDC13) δ 9,40 (1H, s) ,
8,20 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,29 (3H, S)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-chlor-5-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4-chlor-5-methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (2H, d,
290 ·· · • · · * · · · · · ♦··* • · · ·« · ·· · · · · · · • · · · · ♦ • ··· · « · · • · · · * ··« ·· ·ί* ·*·*
J=8,6 Hz), 3,80 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,21 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH~benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-chlor-5-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 370 (M+)
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ 7,74 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCls) δ 7,75 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, t), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4 -(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylamin • ·
291 ... ·· ........
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-chlor-6-methyl-1-(4-{2-[([[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,75-7,72 (3H, m) , 7,38- 7,23 (6H, m), 6,91 (1H, s) ,
6,73-6,69 (1H, m) , 3,62- 3,55 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
2,75 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,40 (3H, s) , 2,37 (3H, s), 1,30 (3H,
t, J=7,6 Hz).
Příklad 109
Sodná sůl 5-chlor-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-chlor-6-methyl-l-(4-{2-[( [ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 108). 1H-NMR (DMSO-ds) δ 7,68 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,13 (2H, d, J=8,lHz), 7,05 (1H, s) , 3,17-3,15 (2H, m) , 2,75-2,65 (4H, m) 2,34 (3H, S), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 cm'1.
Příklad 110 • ·
292
6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Chlor-2,4-dinitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-l,5-dinitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,81 (1H, br.s), 9,07 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3Hz), 7,17 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-chlor-4-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-[4-(5-chlor-2,4-dinitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,54 (1H, S), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,76 (1H, br.s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,28 (1H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-chlor-4-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,8 (hexan/ethylacetát=l:2).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-chlor-4-nitroanilino)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), • ·
293
7,19 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz),
2.79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,62 (1H, s) 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz),
2.80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 89 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,96 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. N-{6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 40 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,13 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,21 (3H, t, 7,6 Hz).
Stupeň 8. N-{1-[4 -(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid • ·
294 ........
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze Stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (1H, s),3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98-3,05 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze Stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ 8,03 (1H, s) , 7,43 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,17 (1H, s), 3,33 (2H, br.s),
3,08 (2H, t, J=7, 0 Hz) , 2,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,77 (2H, q, J=7, 6 Hz) , 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 10. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 9). Teplota tání: 101 až 123°C; MS (ESI) m/z 590 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 8,04 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q,
J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ymax
1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm'1.
Příklad 111
6-Chlor-2-ethyl-l- (4-{2- [ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzonitrilu (Grivsky, E. M.; Hitchings, G. H., Ind. Chim. Belge., 1974,
39, 490) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,81 (1H, br.s), 8,56 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,62 (1H, br.s).
Stupeň 2. 5-Amino-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzonitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,23 (4H, d, J=8,3 Hz), 6,99-7,33 (2H, m), 3,88 (2H, t, J=6,l Hz), 3,56 (1H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,l Hz).
Stupeň 3. 2 -[4 -(6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl) anilino] benzonitrilu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexan/ethylacetát=l:2).
Stupeň 4. 6-Chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). ''H-NMR • · (CDC13) δ 8,04 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J-6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J-6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Ke směsi 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 4, 2,4 g, 7,4 mmol), dimethylsulfoxidu (0,7 ml, 8,8 mmol) a methanolu (100 ml) se přidá 30% vodný peroxid vodíku (1,3 ml, 11 mmol)a 0,2M vodný hydroxid sodný (0,7 ml, 0,14 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 50°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,9 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky: XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,69 (1H, br.s), 7,61 (1H, s), 7,33-7,40 (4H, m), 6,95 (1H, s), 4,64 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl] -lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 5).
XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,71 (1H, br.s), 7,62 (1H, s) , 7,36-7,47
(5H, m), 6,95 (1H, s) 3 ,85 (2H, t, J-7,1 Hz) , 3 ,06 (2H, t,
J-7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J-7,6 Hz), 1,11 (3H, t, J-7,6 Hz).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 6) .
297 .: .*·· : :: :::.
: · ·..· .. : ··· ·· ·· ···· 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,80 (1H, br.s), 7,71 (1H, s) , 7,46-7,57 (5H, m), 7,04 (1H, s), 3,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ 7,80 (1H, s), 7,71 (1H, s) , 7,39-7,50 (5H, m) , 7,08 (1H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 8).
Teplota tání: 152 až 163°C; MS (ESI) m/z 540 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,81 (1H, br.s), 7,72-7,75 (3H, m) , 7,51 (1H, br.s), 7,33-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, s), 3,26 (2H, br.s), 2,68-2,80 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5Hz); IR (KBr) vmax 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 cm'1.
Příklad 112
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Směs 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 111, 140 mg, 0,26 mmol) a hydroxidu draselného (63 mg, 0,8 mmol) v methanolu (10 ml) se 1 den • ·
298 • ·
4 míchá při 100°C a poté nalije do vody. Vodná směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 36 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 145 až 150°C; MS (ESI) m/z 541 (M+H)+; XH-NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (1H, s) , 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,10 (1H, s) 3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m) , 2,34 (3H, s) , 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ymax : 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm'1.
Příklad 113
N-[6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Stupeň 1. N-{6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid
K roztoku 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminu (ze stupně 6 příkladu 110, 100 mg, 0,3 mmol) v pyridinu (7 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape acetylchlorid (0,03 ml, 0,33 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (20 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (30 ml) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:3) jako elučního činidla. Získá se 110 mg (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, s), 7,56 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,l • ·
299
• · ·· ··
Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,26 (3H s) , 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. N-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (ze stupně 1).
^-NMR (DMSO-d6) δ 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, br.s), 7,45 (2H,
J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,11 (1H, s), 3,62 (2H,
J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
2,26 (3H, s), 1, 34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol- 5-yl}acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (ze stupně 2). hí-NMR (CDCls) δ 8,66 (1H, s) , 7,55 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,27-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6, Hz), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,26 (3H s) , 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 4. N-[6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (ze stupně 3). Teplota tání: 125 až 133°C; MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 8,64 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, br.s), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s) , 3,53-3,61 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=7,l Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,41 (3H, s),
300
2,27 (3H, s) , 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) pmax 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm'1.
Příklad 114
6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxolu a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ :10,07 (1H, br.s), 7,62 (1H, S), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(6-Amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[ (6-nitro-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,26 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,64 (2H, br.s), 2,76 (2h, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(6-amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylalkoholu.
TLC Rf=0,5 (hexan/ethylacetát=l:2).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[(6-amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ
301
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 5,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H,
7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), s) , 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 5-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCls) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, S), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J=7,lHz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,72 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 5-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu (ze stupně 5).
1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,60 (2H, t,
J=7,l Hz), 3,00 (2H, t, J=7,l Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,19 (1H,
302
s) , 6,54 (1H, S), 5,93 (2H, s), 3,05 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6
Hz) .
Stupeň 8. 6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 507 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (2H, d, J=8,l Hz) 7,35-7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,97 (2H, s), 2,76 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (2H, br.s), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 115
Sodná sůl 6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu (z příkladu 114). Teplota tání:140 až 155°C; IR (KBr) vmax 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085,
1037, 945, 813 cm1.
Příklad 116
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Stupeň 1. 7-Nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-amin ··· ·· · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 · · · «44 44 44 4444 44 ·
303
Ke směsi 6,7-dinitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu (Takakis, I. M.; Hadjimihalakis, P.M. J. Heterocyclic. Chem., 1991, 28, 625., 13 g, 57,8 mmol) a kyseliny octové (150 ml) se při teplotě místnosti přidá železný prach (9,6 g, 172,5 mmol). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 1:2). Získá se 3,22 g (28 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, s) , 6,23 (1H, s) , 5,85 (2H, br.s), 4,19-4,33 (4H, m).
Stupeň 2. 2-{4-[(7-Nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 ze 7-nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-aminu (ze stupně 1) a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,77 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 4,20-4,31 (4H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[(7-Amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4 -[(7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,02-7,05 (2H, m), 6,62-6,65 (3H, m), 6,33 (1H, s), 5,00 (1H, br.s), 4,15-4,24 (4H, m), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,53 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz)
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát • · · ·
304
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexan:ethylacetát=l:2).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[(7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25-7,28 (3H, m) ,
6,58 (1H, s), 4,21-4,27 (4H, m) 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6,7-dihydro-lH- [l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze Stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26-7,39 (3H, m), 6,58 (1H, S), 4,25 (4H, s), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6Hz), 1,31 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 6,57 (1H, s), 4,21-4,26 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=7,0 • ·
•9 ·· 9 9 9
9 9 9 · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 *
305
Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 77,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 6,62 (1H, s), 4,21 (4H, s), 3,24-3,26 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 9. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl) sulfonyl] amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 8). MS (ESI) m/z 521 (M+H) + ; 4I-NMR (CDC13) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18-7,31 (7H, m), 6,64 (1H, br.s), 6,56 (1H, br.s), 4,24 (4H, s), 3,56 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 117
Sodná sůl 2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH- [1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4] dioxino [2, 3-f] benzimidazolu (z příkladu 116). Teplota tání: 162 • · • · ···· • · · · · · ··· ·· ······ ··
306
až 173°C; XH -NMR (DMSO-ds) δ 7,83 (2H , d, J=8,0 Hz), 7,58 (2H,
d, J=8,6 Hz) , 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,29 (1H, s) , 6,68 (1H, S) , 4,42 (4H , s), 3,38 (2H, br.s) ,
2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2, 86 (2H, Q/ J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s),
1,39 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr)v max 3360, 2875, 1596, 1516,
1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm -1
Příklad y i : L 8 až 1 6 1
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem K roztoku odpovídajícího sulfonamidu dostupného na trhu (0,05 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá suspenze hydridu sodného (0,1 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml). Vzniklá směs se 5 minut třepe, načež se k ní přidá roztok fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18, 7 mg, 0,05 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml). Reakční směs se 30 minut třepe při teplotě místnosti, načež se z ní pod proudem dusíku odstraní dimethylformamid. Zbytek se rozpustí ve vodě (3 ml) a nanese na 0,5 g/3 ml BondElute SCX. Pevná fáze se promyje methanolem (5 ml) a poté eluuje 10% HCl v methanolu (3 ml). Eluát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 118
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 546,6 (M+H)+.
Příklad 119
Hydrochlorid 2-ethyl-3-{4-[2-({[({3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl] fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
307 ··· · · · · · · · • ·«· « · · · » · * ···· • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
MS (ESI) m/z 523,3 (M+H)+.
Příklad 120
Hydrochlorid 3- (4-{2- [ ({ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 512,5 (M+H)+.
Příklad 121
Hydrochlorid 2-ethyl-3-{4-[2-({[({4-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 523,3 (M+H)+.
Příklad 122
Hydrochlorid N-[4-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimethylpropanamidu
MS (ESI) m/z 577,5 (M+H)+.
Příklad 123
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 512,4 (M+H)+.
Příklad 124
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridinu • ·
308
MS (ESI) m/z 512,5 (M+H)+.
Příklad 125
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 518,6 (M+H)+.
Příklad 126
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[ (5-brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 564,2 (M+H)+.
Příklad 127
Hydrochlorid 2-ethyl-3-{4-[2-({[({2-methyl-5-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 537,3 (M+H)+.
Příklad 128
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 538,4 (M+H)+.
Příklad 129
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-butylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu • ·
MS (ESI) m/z 534,5 (M+H)+.
Příklad 130
309
Hydrochlorid 2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 508,4 (M+H)+.
Příklad 131
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[5-(fenylsulfanyl)-2-thienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 592,4 (M+H)+.
Příklad 132
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,5-dichlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 546,6 (M+H)+.
Příklad 133
Hydrochlorid 3-(4-}2-[({[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 558,0 (M+H)+.
Příklad 134
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4,5-dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
310 • ·· · · · · · ··· 9 · 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 ·· ···· ·· ·
MS (ESI) m/z 552,6 (M+H)+.
Příklad 135
Hydrochlorid 3-[4-(2-{[({[2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 638,8 (M+H)+.
Příklad 136
Hydrochlorid 3-(4-{2-[ ({ [(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 530,3 (M+H)+.
Příklad 137
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 523,2 (M+H)+.
Příklad 138
Hydrochlorid 3-(4-(2-[({[ (4-kyanofenyl) sulfonyl] amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 503,2 (M+H)+.
Příklad 139
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,4-difluorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu • · • ·
311
MS (ESI) m/z 514,3 (M+H)+.
Příklad 140
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2,5-dichlor-3-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 552,3 (M+H)+.
Příklad 141
Hydrochlorid N-[5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamidu
MS (ESI) m/z 543,0 (M+H)+.
Příklad 142
Hydrochlorid 3-{4-[2-({[({4-chlor-3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 557,2 (M+H)+.
Příklad 143
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 550,4 (M+H)+.
Příklad 144
Hydrochlorid 3-[4-(2-{[({[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7
-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu ·
• · · • 99 9 9
312
MS (ESI) m/z 614,4 (M+H)+.
Příklad 145
Hydrochlorid 3-[4-(2-[{({[4-(1-adamantyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 612,4 (M+H)+.
Příklad 146
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4,5-dibrom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 642,0 (M+H)+.
Příklad 147
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[5-(2-thienylsulfanyl)-2-thienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 598,2 (M+H)+.
Příklad 148
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-terc-butylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridinu
MS (ESI) m/z 534,4 (M+H)+.
Příklad 149
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-amino-3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu • ·
313
MS (ESI) m/z 527,3 (M+H)+.
Příklad 150
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-(2 -[({[(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 580,4 (M+H)+.
Příklad 151
Hydrochlorid 3-(4-(2-[({[(2,5-dimethoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 538,3 (M+H)+.
Příklad 152
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(6-ethoxy-l,3-benzothiazol-2-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]-ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 579,1 (M+H)+.
Příklad 153
Hydrochlorid 3-(4-(2-[({[(2-amino-4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 527,2 (M+H)+.
Příklad 154
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[5-(2-thienylsulfonyl)-2-thienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu ·· • ··« · · · · · · · ···· • · · ♦ · ··· ··· ·· ·· ···· ·· *
314
MS (ESI) m/z 630,2 (M+H)+.
Příklad 155
Hydrochlorid 3-[4- (2-{[({[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 580,2 (M+H)+.
Příklad 156
Hydrochlorid 3-{4-[2-({[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)-ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 536,2 (M+H)+.
Příklad 157
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[2-(fenylsulfanyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H
-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 586,3 (M+H)+.
Příklad 158
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-chlor-2,5-dimethylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 540,3 (M+H)+.
Příklad 159
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3-brom-5-chlor-2-thienyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu « · · · ·
315
MS (ESI) m/z 598,1 (M+H)+.
Příklad 160
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-vinylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 504,4 (M+H)+.
Příklad 161
Hydrochlorid methyl-2,4-dichlor-5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)benzoátu
MS (ESI) m/z 604,5 (M+H)+.
Příklady 162 až 194
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem Ke směsi požadované kyseliny uhličité dostupné na trhu a dichlořmethanu se přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml). Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přidá roztok 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridinu* (0,038 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté 1 den při 40°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (1 ml) . Methanolický roztok se přefiltruje přes membránový filtr. Filtrát se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 mm) za použití MeOH/0,1%HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidla). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
*3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin se připraví následujícím způsobem:
·<··
·· · » · · » · · · » · · · · ·
316
Stupeň 1. 3-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}propanová kyselina
K roztoku 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (17,9 g, 96 mmol) a methyl 3-(4-aminofenyl)propanoátu (19 g, 96 mmol) 1 dimethylsulfoxidu (100 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (26 g, 200 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na 140°C a poté rozdělí mezi vodu (400 ml) a směs ethylacetátu a toluenu (2:1 objemově, 300 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu (2:1 objemově, 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruji. K roztoku olejo vitého zbytku v methanolu (100 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se promyje ethylacetátem (200 ml). Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 400 mmol) a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (200 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Získá se 23,2 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ :
9, 57 (1H, s) , 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
6, 52 (1H, s) , 2,95 (2H, t, J=7,5 Hz) , 2,66 (2H, t, J=7,5 Hz) ,
2, 55 (3H, s) , 2,43 (3H, s)
Stupeň 2. Fenyl-2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamát
K míchanému roztoku 3-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}propanové kyseliny (ze stupně 1, 10 g, 31,7 mmol) v dioxanu (200 ml) se přidá difenylfosforylazid (DPPA) (7,54 ml, 35 mmol) a triethylamin (4,87 ml, 35 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 120°C, načež se k ní přidá fenol (6,6 g, 70 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a po 3 hodinách se k ní přidá další dávka fenolu (3,3 g, 35
317 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Těkavé složky se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 10% vodnou kyselinu citrónovou (200 ml) a ethylacetát (300 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (300 ml) a vodným chloridem sodným (300 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 10,3 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. XH-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s) , 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,06 (1H, br.s), 3,58-3,50 (2H, m), 2,89 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
Stupeň 3. 4,6-Dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)-3-nitropyridin
K míchanému roztoku fenyl-2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamátu (ze stupně 2, 10,0 g, 24,6 mmol) a p-toluensulfonamidu (6,3 g, 36,8 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (2,0 g, 50 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (300 ml). Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu (2:1 objemově, 2 x 300 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným (200 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se rozpouštědlo. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 9,6 g (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky. Matečný louh se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,75 (1H, s) , 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d,
9 9 9 9 9 <999
999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9999 «99
999 99 99 9999 9« 9
318
J=8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m) , 3,55-3,42 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s).
Stupeň 4. 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl]anilino)pyridin
K roztoku 4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)-3-nitropyridinu (ze stupně 3, 11,4 g, 23,6 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (2,0 g). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá pod středním tlakem vodíku (0,4 MPa). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 9,0 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,00-6,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, br.s), 3,44-3,38 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Příklad 162
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[3-oxo-3-(2-thienyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 602,48 (M+H)+.
Příklad 163
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(fenoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 570,5 (M+H)+.
Příklad 164
319
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-[2-[{{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 569,49 (M+H)+.
Příklad 165
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 596,28 (M+H)+.
Příklad 166
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 582,52 (M+H)+.
Příklad 167
Formiát 2-(ethoxymethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 522,46 (M+H)+.
Příklad 168
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-2-[(fenylsulfanyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 586,49 (M+H)+.
Příklad 169 • · · • · · • · · · ··;··· · · ! ; ··;· ♦ · · · . ·· ·· ···«
320
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4 - {2 - [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-pentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 534,51 (M+H)+.
Přiklad 170
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-fenylethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 568,51 (M+H)+.
Příklad 171
Formiát 2-(3-butynyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 516,45 (M+H)+.
Příklad 172
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)+.
Příklad 173
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(4-pentynyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 530,46 (M+H)+.
Příklad 174 • · • · ·
321
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)+.
Příklad 175
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-pyridinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 555,48 (M+H)+.
Příklad 176
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[(2E)-2-pentenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 532,48 (M+H)+.
Příklad 177
Formiát 2-benzyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 554,48 (M+H)+.
Příklad 178
Formiát 2-(kyanomethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 503,41 (M+H)+.
Příklad 179 ·««· ···· · · · ; ; · · · · ···· • ··· · · · * * · ♦··· • ··«· 9 · · ,,, ,, ·· ···· ·· ·
322
Formiát 2-(methoxymethyl)-5,7-dimethyl-3-(4- {2- [ ({ [(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 508,44 (M+H)+.
Příklad 180
Formiát 2-heptyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino)]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 562,33 (M+H)+.
Příklad 181
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-oktyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 576,37 (M+H)+.
Příklad 182
Formiát 5,7-dimethyl-2-(4-methylpentyl)-3-(4-{2-[({[(4-methyl fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)+.
Příklad 183
Formiát 2-[(benzyloxy)methyl]-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4 -methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 584,52 (M+H)+.
Příklad 184 • 9 ·
323
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-fenoxyethyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 584,33 (M+H)+.
Přiklad 185
Formiát 5,7-dimethyl3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-[3-(2-thienyl)propyl]-3H
-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 588,5 (M+H)+.
Příklad 186
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-naftylmethyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 604,37 (M+H)+.
Příklad 187
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(4-fenylbutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 596,42 (M+H)+.
Příklad 188
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4- {2 - [ ( { [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(5-fenylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 610,45 (M+H)+.
Příklad 189 • · · · · · · ···· • · · · · · · »»··»· ·» ·
324
Formiát 2-(2-ethoxyethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 536,38 (M+H)+.
Příklad 190
Formiát 2-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylmethyl)-5,7-dimethyl-3-(4 -{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 594,45 (M+H)+.
Příklad 191
Formiát 2-(cyklopropylmethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2- [ ({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 518,45 (M+H)+.
Příklad 192
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)ethyl]
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 538,44 (M+H)+.
Příklad 193
Formiát 2-hexyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5 -b] pyridinu
MS (ESI) m/z 548,44 (M+H)+.
Příklad 194
44· · 4 · · • 4 · · ·· 4 4 4 · ·♦
325
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(4-pentenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 532,42 (M+H) +.
Příklad 195
6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrii
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 za použití 6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 111, stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, S), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 91H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrii
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 za použití 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lHbenzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,18 (1H, S), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz) ,
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrii
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 za použití 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 2). XH-NMR (CDC13) δ «·· · · * · · · · ···· • · · · · · · •· ·· ···» ·· ·
326
8,06 (1H, S), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,19 (1H, s) , 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 3). Teplota tání: 219 až 224°C; IR(KBr)v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089cm1. MS (ESI) m/z 522 (M+H)+, 520 (M-H)'; ^-NMR (DMSO-dg) δ 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m) , 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Syntetický způsob příkladu 196 a 197
Uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem: Ke směsi požadované uhličité kyseliny dostupné na trhu a dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) a poté roztok 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridinu (0,038 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a další den při 40°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (1 ml). Methanolický roztok se přefiltruje přes membránový filtr. Filtrát se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (20 x 50 mm) za použití MeOH/0,1%HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidola. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 196 • 4
4 4 4 4 4 4 · 4 »
444 44 4 4*4 4 4444
4 4 4 4 444
444 44 44 4444 44 4
327
Formiát Ν- { [ (2- {4- [5,7-dimethyl-2-(4-methylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)+.
Příklad 197
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 596,28 (M+H)+.
Syntetický způsob příkladů 198 až 216
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem Karboxylové kyselina (0,06 mmol) se rozpustí v N,N-diisopropylethylaminu (DIEA) (0,106 mmol) a dichlormethanu (0,3 ml).
Ke vzniklé směsi se přidá hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (0,06 mmol) v N,N-dimethylformamidu (0,02 ml). K reakční směsi se přidá 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin (0,044 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) a dimethylformamidu (0,08 ml) a poté O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) (0,13 mmol) v dimethylformamidu (0,25 ml). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, poté přes noc zahřívá na 40°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (0,8 ml). Methanolický roztok se nanese na patronu Varian BondElute® SCX cartridge (500 mg/3 ml), která byla prekondicionována 2 ml methanolu. Pevná matrice se promyje 5 ml methanolu a poté eluuje 2N amoniakem v methanolu (3 ml). Produktu, který se získá po odstranění rozpouštědla, se použije v následujícím reakčním stupni.
Meziprodukt z 1. stupně se rozpustí v ethanolu (2 ml). K reakčnímu roztoku se přidá nadbytek 2M hydroxidu sodného.
328 • · · · · » · · 4 « · · · 4 4 4 44 44444
4 4 4 4 4 4
44 4444 44 4
Reakční směs se přes noc míchá při 40 až 70°C. Po dokončení reakce se odstraní rozpouštědlo a ke zbytku se přidá 2M vodná kyselina chlorovodíková (1 ml*, úprava na pH 7). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 ml). Organická vrstva se zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) za použití směsi MeOH/O,1%HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidla). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě formiátu.
Příklad 198
Formiát N-{5-{5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pentyl}acetamidu
MS (ESI) m/z 591,33 (M+H)+.
Příklad 199
Formiát N-{[(2-(4-[5,7-dimethyl-2-(5-oxo-5-fenylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 624,37 (M+H)+.
Příklad 200
Formiát N-{[(2-{4-[2-(2-cyklopenten-l-ylmethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl} - 4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 544,40 (M+H)+.
Příklad 201
Formiát N- { [ (2- [4- [2- (1-cyklopenten-l-ylmethyl) -5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
329 ««· · · · · · · <
• ··· · · · · * · ···<
• · · · · · · <
*·· ·· ·· ···♦ ♦·
MS (ESI) m/z 544,40 (M+H)+.
Příklad 202
Formiát (2Z)-3-[5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl]-N-propyl-2-propenamidu
MS (ESI) m/z 575,44 (M+H)+.
Příklad 203
Formiát N-{[ (2- {4- [5,7-dimethyl-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 610,49 (M+H)+.
Příklad 204
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(3,3,3-trifluor-2-methylpropyl)-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 574,43 (M+H)+.
Příklad 205
Formiát N-({[2-(4-{2-[2-(diethylamino)ethyl]-5,7-dimethyl-3H -imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl.}fenyl) ethyl] amino}karbonyl) -4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 563,49 (M+H)+.
Příklad 206
Formiát N- ({ [2- (4-{2- [2- (4-fluorfenyl) ethyl] -5,7-dimethyl-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
330 φ· ·· *· ·· · • · · ♦ · · · · · ·«« « · · · · · · ··· • A · · A A A
ΑΑ ΑΑ ΑΑ ΑΑ ·· ·
MS (ESI) m/z 586,46 (M+H)+.
Příklad 207
Formiát 3-[5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-N,N-diethylpropanamidu
MS (ESI) m/z 591,50 (M+H)+.
Příklad 208
Formiát N-[({2- [4-(5,7-dimethyl-2-tetrahydro-3-furyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 534,41 (M+H)+.
Příklad 209
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(1-methylbutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 534,45 (M+H)+.
Příklad 210
Formiát N-{[(2-{4-[2-(cyklopentylmethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 546,46 (M+H)+.
Příklad 211
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(2-methylcyklopropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu ·· ·· 99
331
MS (ESI) m/z 518,41 (M+H)+.
Příklad 212
Formiát N-[({2-[4-(5,7-dimethyl-2-{3-[4-(methyloxy)fenyl]-3-oxopropyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 626,45 (M+H)+.
Příklad 213
Formiát N-({[2-(4-{2-[3-(3,4-dimethylfenyl)propyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 610,28 (M+H)+.
Příklad 214
Formiát N- ({ [2-(4-{2-[(Z)-2-(4-fluorfenyl)ethenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 584,41 (M+H)+.
Příklad 215
Formiát N-[({2-[4-(5,7-dimethyl-2-{(Z)-2-[2(methyloxy)fenyl]ethenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)fenyl]ethyl}amino)-karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 596,29 (M+H)+.
Příklad 216
Formiát N- { [ (2-{4- [2- (5-hexynyl) -5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu • · ··· * · • · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·« · 332
MS (ESI) m/z 544,33 (M+H)+.
Syntetický způsob příkladů 217 až 220
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem K roztoku 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino}ethyl}anilino)pyridinu (0,044 mmol) v dichlormethanu (DCM) (0,2 ml) a dimethylformamidu (0,05 ml) se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,103 mmol) v dichlormethanu (0,2 ml) a nadbytek chloridu kyseliny (0,066 mmol až 0,088 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud výchozí látka nevymizí (4 až 6 hodin). Poté se reakce zastaví, k reakční směsi se přidá methanol (0,2 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní vakuovou centrifugací odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (0,8 ml) a nanese na patronu Varian BondElute® SCX (500 mg/3 ml), která je prekondicionována 2 ml methanolu.
Pevná matrice se promyje 5 ml methanolu a eluuje 2N amoniakem v methanolu (3 ml). Eluát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se meziprodukt.
Meziprodukt z 1. stupně se rozpustí v ethanolu (2 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá nadbytek 2M vodného hydroxidu sodného (1 ml). Reakční směs se přes noc míchá při 70°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zneutralizuje přídavkem 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem 5 x 1 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a poté zkoncentruje. Surový produkt se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) za použití směsi MeOH/0,1% HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidla). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě formiátu.
Příklad 217 ·· * ···· ·· *
333
Formiát 4-methyl-N-[({2-[4-(2,5,7-trimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]benzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 478,31 (M+H)+.
Příklad 218
Formiát N-{[(2-{4-[2-(2,2-dimethylpropyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 534,40 (M+H)+.
Příklad219
Formiát N- [ ({2 - [4-(2-cyklobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 518,38 (M+H)+.
Příklad 220
Formiát N-[({2-[4-(2-cyklopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 532,44 (M+H)+.
Příklad 221 p-Toluensulfonát 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Směs 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106, 150 mg, 0,265 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (50,5 mg, 0,265 mmol) v acetonu (3% H20, 0,3 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (0,05 ml x 5) a 2 hodiny suší za • · • · · · • · ···· * · · ·· 9
334 vakua při 40 °C. Získá se 158 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 234,8°C.
^-NMR (CDC13) δ : 8,66 (1H, br.s), 8,35 (1H, s) , 7,85 (2H, d, J=8,l Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Příklad 222
Benzensulfonát 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 221 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifIuormethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106). Teplota tání: 194,9°C ’Ή-ΝΜΗ (CDC13) δ : 8,83 (1H, br.s), 8,39 (1H, s), 7,99-7,95 (2H, m), 7,81 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,l Hz), 3,14 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,l Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Příklad 223
Methansulfonát 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 221 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106). Teplota tání: 172,2°C. 1H-NMR (CDC13) δ :
9,03 (1H, br.s), 8,52 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,39 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,6 «· ·
335 ·
• 9
999 9
9999 « « · • · 9 9 · ····
9 9
9
Hz), 3,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,94 (3H, s), 2,41 (3H,s), 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 224 p-Toluensulfonát 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-[2- ({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu
Směs 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu (z příkladu 78, 43 mg, 0,085 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (16,2 mg, 0,085 mmol) v ethanolu (0,1 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje ethanolem (0,05 ml x 5) a 2 hodiny suší za vakua při 40°C. Získá se 54 mg (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 166,7°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,l Hz), 7,68 (2H, dd, J=l,8, 8,2 Hz), 7,47 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,36-7,31 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, br.s), 3,47-3,39 (2H, m) 3,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H,s), 2,34 (3H,s), 1,45 (3H, t, J=7,6Hz).
Příklad 225
Benzensulfonát 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 224 z 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu (z příkladu 78). Teplota tání: 117,7°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,62 (1H, br.s), 8,52 (1H, s), 8,05-7,96 (3H, m), 7,67 (2H, d,
J=8,2 Hz), 7,49-7,43 (5H, m), 7,37-7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 3,48-3,42 (2H, m) 3,17 (2H, q, ·· · c · · • · · · • · ···· • · <*
336 • · · · · 9 Λ • »·· · « · · · • · · » * ··« «· ·· ···*
J=7,6Hz), 2,89 (2Η, t, J=6,lHz), 2,61 (3H, s) , 2,35 (3H,s), 1,49 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 226
4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Stupeň 1. terc-Butyl-2-{4-[(2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamát
Směs 2,4-dichlor-6-methyl-3-nitropyridinu (Chorvat, Robert J. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833., 7,5 g, 36,2 mmol), terc-butylesteru [2-(4-aminofenyl)ethyl]karbamové kyseliny (Stark, Peter A. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264, 1,14 g, 4,83 mmol) v N,N-diisopropylethylaminu (50 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml x 2). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 310 mg (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,19 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, br s), 3,433,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 1,44 (9H, s) .
Stupeň 2. terc-Butyl-2-{4-[(3-amino-2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)amino]feny}ethylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 6 z terc-butyl-2-{4-[(2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino] fenyl}ethylkarbamátu (ze
Stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ : 7,18 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, ·· ·
337 d, J=8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,02 (1H, br. s), 4,61 (1H, br.
S) , 3,40-3,37 (4H, m) , 2,78 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,33 (3H, s) , 1,44 (9H, s) .
Stupeň 3. terc-Butyl-2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylkarbamát
Směs terc-butyl 2-{4-[(3-amino-2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamátu (ze stupně 2, 238 mg,
0,63 mmol), propionylchloridu (70 mg, 0,76 mmol) v toluenu (4,6 ml) a dichlormethanu (0,6 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml x 2) a vodným chloridem sodným (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se spolu s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (5 mg, 0,026 mmol) v toluenu (5,0 ml) 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečístíní preparátivní TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 90 mg (34 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz),
7, 27 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6,81 (1H, s) , 4,75 (1H, br s) , 3,52-
3, 44 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,l Hz) , 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2, 55 (3H, s), 1,46 (9H, S), 1,32 (3H, t, J= = 7,6 Hz)
Stupeň 4. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethanamin
K míchanému roztoku terc-butyl 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl] ethylkarbamátu (ze stupně 3, 90 mg, 0,22 mmol) v dichlormethanu (8,5 ml) se při
0°C přidá trifluoroctová kyselina (1,0 ml, 13,0 mmol). Vzniklá ·· · 4 4
4 4
4444 .:, ..· ·...··· ··
338 směs se 30 minut míchá při 0°C a poté 5 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanové směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění preparátivní TLC za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg (73 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. ^H-NMR (CDC13) δ : 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz),
6,81 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-l-(4-[2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl] ethanaminu (ze stupně 4). Teplota tání: 163°C. MS (ESI) m/z: 512 [ (ΜΗ)+] , 510 [ (M-H) '] . ^-NMR (CDCI3) δ : 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,21 (6H, m) , 6,78 (1H, s), 3,53-3,51 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Příklad 227
2- [4- (2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 42). Teplota tání: 158°CMS. (ESI) m/z: 493 [(MH)+], 491 [(M-H)'].
1H-NMR (DMSO-ds) δ : 7,72 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, • 9
339
s) , 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 .(3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,35 (3H, s) , 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 228
2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)fenyl]ethyl-(4-methyl-fenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(6-chlor-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanol
K míchanému roztoku 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidinu (Albert et al., J.Chem. Soc., 1954, 3832, 7,5 g, 36,1 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá 4-aminofenylethylalkohol (2,47 g, 18,0 mmol) a triethylamin (3,65 g, 36,1 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 1:2) se získá 4,0 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. XH-NMR (CDC13) δ : 9,34 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,57 (3H, s).
Stupeň 2. Diethyl-2-(6-{[4-(2-Hydroxyethyl)fenyl]amino}-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propandioát
K míchanému roztoku 2-{4-[(6-chlor-2-methyl-5-nitro-4pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 2,0 g, 6,48 mmol) v acetonu (61 ml) se při 0°C přidá diethylmalonát (1,53 g, 9,54 mmol) a poté během 20 minut přikape vodný roztok hydroxidu sodného (11M, 2 ml, 22 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (120 ml) a pH vzniklé směsi se přídavkem • · • ·
340 kyseliny octové upraví na 8,0. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Nadbytek diethylmalonátu se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Získá se 3,26 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. MS (El) m/z: 432
(M+) . 1H-NMR (CDC13) i δ : 10,15 (1H, S), 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,36 (1H, S) , 4,31 (4H, q, J=7,l Hz),
3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,56 (3H, s),
1,32 (6H, t, J=7,l Hz) .
Stupeň 3. 2-{4-[(2,6-Dimethyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs diethyl-2-(6-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propandioátu (ze stupně 2, 2,0 g, 6,48 mmol) ve 2M vodné kyselině chlorovodíkové (15 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 0:100) se získá 1,33 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. MS (El) m/z: 288 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, s) , 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(5-Amino-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 6 z 2-{4-[(2,6-dimethyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z:
• ·
258 (M+) . 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 8,14 (1H, s) , 7,63 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,67 (2H, br.s), 3,58 (2H, t,
J=7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 5. 2 -[4-(8-ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9yl)fenyl]ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(5-amino-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13)
δ : 7,44 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,37 (2H,
t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H , t, J=6,8 Hz) , 2,84 (3H , s), 2,82 (2H,
q, J=7,4 Hz), 2,70 (3H , s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H,
t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H , t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(8-ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)fenyl]ethylpropanoátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,99-3,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 7. 2 -[4 -(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(8-ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6). Teplota tání: 162°C. MS (ESI) m/z: 494 [ (MH) +] , 492 [ (M-H)'] . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,18 (2H, d J=8,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,97 (2H, t,
J=6,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s),
2,44 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
• ·
342
Přiklad 229
2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylbenzoát
Směs 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42, 500 mg, 1,94 mmol), kyseliny benzoové (4,45 g, 36,4 mmol), anhydridu kyseliny benzoové (4,8 g, 21,2 mmol) se 4 hodiny zahřívá na 120°C, poté ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 813 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 447 (M+) . ^H-NMR (CDC13) δ : 8,02-7,21 (14H, m), 6,87 (1H, s), 4,61 (2H, t,
J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylbenzoátu (ze stupně 1). ^-NMR (CDCls) δ : 7,57-7,18 (9H, m) , 6,87 (1H, s) , 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 2,59 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo343 [4,5-c]pyrídin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 194°C. MS (ESI) m/z: 541 [ (MH)+] , 539 [(M-H)']. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46-6,95 (11H, m), 6,77 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,03 (3H, s) , 2,96 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Příklad 230
2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4- [ (3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,44 (2H, d, J=8,l Hz) , 7, 26 (2H, d, J=8,2
Hz) , 6,71 (1H, s) , 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz) , 3 ,07 (2H, t, J=6,9
Hz) , 2,88 (3H, s) , 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2 ,56 (3H, s) , 2,33
(2H, t, J=7,4 Hz) , 1,74 -1,55 (4H, m), 1,41 -1 ,24 (4H, m) , 0,91
(3H, t, J=7,2 Hz) , 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,54 (3H, s) 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • · *
444 4
4
344
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 162°C. MS (ESI) m/z: 521 [ (MH)+] , 519 [(M-H)']. ^Tí-NMR (CD3OD) δ : 7,97 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=7,9 Hz),
7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, s),
4,34 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,03 (3H,s), 2,96 (2H, t, J=5,5 Hz),
2,71 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,72-1,62 (2H, m) , 1,36-1,24 (2H, m) , 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad p-Toluensulfonát 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
K roztoku 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 230) v methanolu se přidá TsOH (1,0 ekv.). Vzniklá směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Pevný zbytek se shromáždí a suší při 50°C za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky: XH-NMR (CDC13) δ : 7,89-7,86 (4H, m) , 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz, 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,12 (3H,s), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=8,l Hz), 2,42 (3H, s) , 2,34 (3H, s) , 1,78-1,68 (2H, m) ,
1,39-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 232
2- [4-(4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2-methylpropanoát ··· · ·
345
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42).
^H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,4
Hz), 6, 66 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,08 (2H, t , J=6,8
Hz), 3, 12-3,02 (1H, m) , 2,89 (3H, s) , 2,55 (3H, S) , 2, 61-2,48
(1H, m) , 1,33 (6H, d, J= =7,0 Hz), 1,15 (6H, d, J: = 7,0 Hz ) .
Stupeň 2. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2-methylpropanoátu (ze stupně 1) . ^H-NMR (CDC13) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 213°C. MS (ESI) m/z: 507 [ (ΜΗ)+] , 505 [ (M-H)'] . 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H s), 4,26 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H d, J=6,8 Hz).
Příklad 233 • ·
346
2- {4- [2- (1,1-Dimethylethyl) -4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2,2-dimethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42). XH-NMR (CDCls) δ : 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,17 (9H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2,2-dimethylpropanoátu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,38 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s) .
Stupeň 3. 2 -{4-[2 -(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 226°C. MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)]. XH-NMR (DMSO-dg) δ : 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 6,55 (1H, s), 4,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s).
· • »
347
Příklad 234
2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylcyklohexankarboxylát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (1H, S), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, S), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-cyklohexyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylcyklohexankarboxy-
látu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDCI3) 6 : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, s) , 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz),
3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s) , 2,72- 2,70 (1H, m), 2,54
(3H, s), 2,30-1,15 (10H, m).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-[4-(2-cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 168°C. MS (ESI) m/z: 547 [(MH)+], 545 [ (M-H) ] . XH-NMR (CD3OD) δ : 7,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz),
7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,09 (3H,s), 2,97 (2H, t, J=5,5 Hz), • A A · · · « A ΑΑ AAAAA • A A A A ···» AA A
348
2,65-2,55 (1H, m) , 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H, m) .
Příklad 235
2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo [4,5-c] pyridin -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-4-fenylbutanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42).
^-NMR (CDC13) δ : 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,15 (10H, m),
7,06 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=7,l Hz) ,
3,06 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7,6 Hz) ,
2,68-2,60 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,09
1,91 (4H, m) .
Stupeň 2. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-4-fenylbutanoátu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDC13) δ : 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J=6,72 (1H, s), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m).
Stupeň 3. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethnolu (ze stupně 2).
Teplota tání: 175°C. MS (ESI) m/z: 583 [ (MH)+] , 581 [ (M-H)'] .
> · ··· • » · • · · · ♦ · ····♦ • » · ·· * 349
1H-NMR (CDC13: ) δ : 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,30-7,14 (7H, m) ,
7,03 (2H, d, J=8 ,1 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,64 (1H, s),
4,33 (2H, t, J=5 ,7 Hz), 3,00 (3H,s), 2,95 (2H, t, J= 5,7 Hz),
2,72 (2H, t, J=7 ,5 Hz), 2,62 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,51 (3H, s),
2,41 (3H, s), 2, 07-1,97 (2H, m) .
P ř í k lad 2 3 6
p-Toluensulfonát 4-methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamidu
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Směs 2-(4-{[2-amino-4-(methyloxy)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 2 příkladu 71, 1,95 g, 7,56 mmol) a pyrazol-3-karbaldehydu (726 mg, 7,56 mmol) v ethanolu (45 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Směs zbytku a octanu olovičitého (4,61 g, 8,32 mmol) v benzenu (50 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (150 ml x 4). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml x 5) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (eluční gradient od 20:1 do 10:1) se získá 408 mg (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě jantarově zbarvené pevné látky. MS (El) m/z: 334 (M+) . XH-NMR (DMSO-d6) δ : 7,6 (1H, br.s), 7,43 (2H, d,
J=7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H,m) , 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H,
350
444 4 9
4 4 4 4 ♦ 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 44 44444
4 4 4 4
4444 44 4 d, J=8,8 Hz), 6,34 (1H, br.s), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1) . MS (El) m/z: 352 (M+) . ^-NMR (CDC13) δ : 8,96 (0,5H, s) ,
8,11 (0,5H, d, J=2, 9 Hz), 7,50 (0,5H, d, J=2,0 Hz) , 7,46-7,34
(5H, m) , 7,05 (1H, dd, J=16,5, 8,8 Hz ), 6,93 (1H, ddd, J=l,4,
9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J=2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s),
3,85 (3H, s) , 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl) fenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 359 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 14,05 (1H, br.s),
7,53- -7,50 (2H, m) , 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,37 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, , dd, J=8, 7, 2,4 Hz),
5,81 (1H, s) , 3,85 (3H, S), 3,61 (2H, t, J= = 6,9 Hz), 3,03 (2H,
t, J=6,9 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně
3). MS (El) m/z: 333 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 7,47 (1H, d, J=2,0
Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, ·· ··
351
9999
9 9 9 9
9999 9 9
J=9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 5. 4-Methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 4). MS (ESI) m/z: 531 [ (ΜΗ)+] , 529 [(M-H)']. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44 (lH,s), 7,24 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 6,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,10 (1H, s) , 3,83 (3H, s) , 3,57-3,55 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 2,35 (3H, s).
Stupeň 6. 4-Methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3 -yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamid p-toluensulfonamid mono-p-toluensulfonát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 4-methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamidu (ze stupně 5). ^í-NMR (CDC13) δ : 12,65 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,l Hz), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz),7,50 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,20 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,l Hz), 7,08-6,93 (5H, m) , 6,44 (1H, s) , 3,76 (3H, s) , 3,42-3,40 (2H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s).
Příklad 237 p-Toluensulfonát 2-{4-[5-methyloxy-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
352 • 4 • 4 · • *··· • 4
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-y-]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1 příkladu 236). MS (ESI) m/z: 532 [ (ΜΗ)+] , 530 [(M-H)’]. 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 7,75 (2H, d, J=8,l Hz), 7,58 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,l Hz), 6,96 (1H, d, J=8,l Hz), 6,88 (1H, d, J=8,l Hz), 4,26-4,24 (2H, m) , 3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s).
Stupeň 2. Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ : 7,88 (2H, d, J=8,2
Hz), 7,80-7,65 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38-7,26 (3H,
m), 7,17 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,37-4,33
(2H, m), 3,03-2,99 (2H, m) , 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31
(3H, s) .
Příklad 238
2-(4-[6-Chlor-2-(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulf ony1karbamát
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu (ze stupně 2 příkladu 104, 1,0 g, 2,77 mmol) v dichlormethanu (45 ml) se přidá p-toluen353 · · • · ·
444 4 4 «
· • · · • 4444 sulfonylisokyanát (574 mg, 2,91 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 2:1 do 1:1) se získá 1,51 g (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,68 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,45 (3H, S).
Stupeň 2. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1, 1,51 g, 2,71 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá 5% nasířená platina na uhlíku (600 mg). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (0,4 MPa). Katalytické palladium se odfiltruje a promyje dichlormethanem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,46 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
hnědého oleje . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,33
(2H, d, J=8,2 Hz), 7, 16 (1H, s), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,06
(1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2, 85 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2, 44 (3H, s).
Stupeň 3. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)karbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarba-
354 ·· · mátu (ze stupně 2, 200 mg, 0,379 mmol) v dichlormethanu (1,7 ml) se přidá roztok 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (63,8 mg, 0,455 mmol) a N,N-diisoproppylethylaminu (118 mg, 0,909 mmol) v dichlormethanu (1,7 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok HOBt (61,5 mg, 0,455 mmol) a HBTU (431 mg, 1,14 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml x 3) a vodným chloridem sodným (50 m), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění preparativní TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 145 mg (59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, s) , 7,87 (2H, d, J=8,l Hz),
7, 79 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz) ,
6, 95 (2H, d, J=8,3 Hz) , 6 / 72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H,
t, J= 6,8 HZ), 3,78 (3H, s) , 2,84-2,80 (2H, m), 2,40 (3H, s) ,
2, 30 (3H, S) .
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-2-(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Směs 2-(4-{[5-chlor-2-{[(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)karbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 3, 145 mg, 0,223 mmol) ve 2M hydroxidu sodném (1 ml) a ethanolu (2 ml) se 85 hodin míchá při 50°C, poté ochladí a její pH se přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové upraví na 4,0. Vzniklá směs se zředí vodou (80 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (80 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění PTLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:3) jako elučního činidla se získá 30 mg (21 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky. MS (ESI) m/z:
999 9 9
9
9999
355 ..............
632 [ (ΜΗ)+] , 630 [ (Μ-Η). ^-NMR (CDC13) δ : 8,15 (1Η, s) , 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,41 (3H, S), 2,20 (3H, s).
Příklad 239
N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 2-Butyl-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2 pří-
kl adu 23G i) . MS 1 (El) m/ z : 3 41 (M+) . hí-NMR (CDC13) δ : 7,45 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,73 (1H, s) , 3,82 (2H,
t, J=7,1 Hz) , 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H,
t, J=8,2 Hz) , 2,58 (3H, s) , 176-1,64 (2H, m), 1,39- 1,25 (2H,
m) , 0,84 (3H, t, J= =7,2 Hz)
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 2-butyl-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 1).
MS (El) m/z: 3 4 8 (M+) . 1H-NMR (CDC 13) δ : 7,46 (2 H, d, J= = 8,2
Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 3, 62 (2H, t, J=6 ,8
Hz) , 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2, 78 (2H, t, J=7
Hz) , 2,55 (3H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1, 24 (2H, m) , o, 84
(3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylamin
• ·
356 • ·* · · • · · » ··· · • · ··· ·· ·· 9
9 • · · • ···· • · · • 9 »
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-butyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 2).
MS (El) m/z: 322 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7, 43 (2H, d, J=8,3
Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 6,72 (1H, s) , 3, 10-3,04 (2H, m),
2,90-2,86 (5H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7 Hz) , 2, 55 (3H, s), 1,74
1,64 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m) , 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). MS (ESI) m/z: 520 [(MH)+], 518 [ (M-H)'] . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,77 (2H, d, J=8,l Hz), 7,37 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8
Hz), 7,19 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,76 (1H, s) , 3,57-3,51 (2H, m) ,
2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,5 Hz),
2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,73-1,62 (2H, m), 1,36-1,23 (2H,
m) , 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 5. mono-p-Toluensulfonát N-[({2-[4-(2-butyl-4,6dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]-pyridin-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-[({2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4). ^-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 7,78 (4H, d, J=8,l Hz), 7,45 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (1H, s), 3,45-343 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,89-2,87 (2H, m), 2,79-2,73 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,74-1,65 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t,
J=7,2 Hz).
357 • 9 4 9« ·· 9 9 4
9 9 4 9 9 4 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 9999 • 9 4 9 9 9 · 9 ««< 99 99 9999 99 *
Příklad 240
Monohydrochlorid 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 7, 69,4 mg, 1,3 7 mmol) v methanolu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá 10% chlorovodík v methanolu (2 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a smísí s diethyletherem. Získá se 624 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11,92 (1H, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, br.s), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s),
2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [ (M-H) '] .
Příklad 241
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Směs N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4 příkladu 162, 86 mg, 0,19 mmol), 4-fenylmáselné kyseliny (37 mg, 0,23 mmol) a hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (40 mg, 0,21 mmol) se 5 dní míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje na oranžový sirup. Tento zbytek se rozpustí v toluenu (8 ml). Toluenový roztok se mísí s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (3 mg, 0,02 mol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje. Po přečištění TLC za použití směsi • ·
358 hexanu a ethylacetátu (1:3) se získá 32 mg (29 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,01 (11H, m), 6,91 (1H, s), 3,52-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,64 (3H, s) , 2,58-2,53 (2H, m) , 2,41 (3H, s) , 2,39 (3H, s) , 2,00-1,90 (2H, m) . MS (ESI) m/z: 582 [ (ΜΗ)+] , 580 [(M-H)'].
Příklad 242
N- { [(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 241 z N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl) amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4 příkladu 162) a 3-benzoylpropionové kyseliny. XH-NMR (CDC13) δ : 8,04-7,14 (11H, m) , 6,90 (1H, s) , 6,20-6,15 (1H, m) , 3,50-3,38 (4H, m) , 3,03-2,81 (4H, m) , 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 596 [(MH)+], 594 [ (M-H) '] .
Příklad 243
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-3-pyridinylsulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonát
K míchanému roztoku 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 104, 3,90 g, 10,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a pyridinu (2 ml) se přikape fenylchlorformiát (1,6 ml, 12,7 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodou (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem • · « ·
359 sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla se získá 4,2 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého sirupu, ’ή NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s), 7,53-7,15 (10H, m), 4,56 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (El) m/z: 488 (M+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-3-pyridinylsulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 3-pyridinsulfonamidu (Rafik, Karaman; et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 mg, 0,76 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 27 mg, 0,68 mmol) a po 10 minutách fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamát (ze stupně 1, 313 mg, 0,64 mmol). Reakční směs se 9 hodin míchá při 80°C a poté zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění TLC za použití směsi dichlormethanu a methanolu (6:1) a TLC za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) se získá 67 mg (19 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,18 (1H, s), 8,73-8,72 (1H, m), 8,32-8,29 (1H, m) , 8,09 (1H, s), 7,40-7,15 (6H, m) , 4,33-4,29 (2H, m) , 2,99-2,94 (2H, m), 2,78-2,71 (2H, m), 1,35-1,32 (3H, m). MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ([M-H]')
Příklad 244
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-y1]f enyl}ethyl-2-pyridinylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-pyridinsulfonamidu (Naito,
360
T. ; et al., Chem. Pharm. Bull., 1955, 3, 38) a 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3- H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 243). Teplota tání: 127,0 až 130,0°C 1H-NMR (CDC13) δ 8,76-8,73 (1H, m) , 8,24-8,21 (2H, m) ,
8, 16 (1H, s) , 8,03- -7,97 (1H, m) , 7,62-7,56 (1H, m) , 7,37 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (1H, s), 4,37 (2H,
t, J=6,8 Hz) , 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
1, 35 (3H, t, J=7,6 Hz) . MS (ESI) rn/z: 553 (MH+) , 551 ([M- Η]')
Příklad 245
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-4-pyridinylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 4-pyridinsulfonamidu (Comrie,
A. M.;et al., J. Chem. Soc., 1958, 3514) a 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 243). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (2H, d, J=5,2
8,10 (1H, s) , . 7,87 (2H, d, J: =4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=7,9
7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=7,3
3,04 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1, 36 (3H,
J=7,6 Hz) . MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ( [M- Η]’) .
Příklad 246
2- [4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[4-(2-Hydroxypropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(4-chlor-3-nitrofenyl)ethanonu a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1 příkladu 6). ^-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m) , 7,997,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
361 ·· ·· · · · · · • · · · · » · · · · • ···♦· · · · · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·« «
7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m) , 2,87-2,72 (2H, m) ,
2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]amino}fenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 1-(4-{ [4-(2-hydroxypropyl) fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanonu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]amino}fenyl)ethanonu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,40 (1H, m) , 8,83-8,82 (1H, m) , 7,92-7,89 (1H, m) ,
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m) , 5,25-5,18 (1H, m) , 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, s), 7,89-7,86 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 4,234,13 (1H, m), 2,94-2,86 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 1,39-1,33 (6H, m).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • · · « * » · · · · · · • · · • ·· ·
362
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H, d, J=l,lHz), 7,91-7,86 (3H, m) , 7,32-7,24 (4H, m) , 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s),
2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 ([M-H]').
Příklad 247
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1 příkladu 6). XH-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) , 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 1).
^-NMR (CDC13) δ : 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) .
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoát
363 • * · * » · ···· • ··· ♦ « · « · · ····· • · » · · · · · «9* *· ♦* ···« ·· ♦
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(4-{ [2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,47 (2H,
d, J=8,4 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,21 (1H, s), 4,20-4,10
(1H, m) , 2,95 -2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J= =7,5 Hz) , 1,56 (1H,
d, J=4,2 Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,21 (1H, s) , 5,06-5,00 (1H, m) , 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]').
Příklad 248 (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-měthylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanol a (IR)-1-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoát
364 ··· · · · · · · · • ··· ♦ · · * · · · ···· • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ·
Ke směsi 1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (Schadt, F. L. et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,5 g, 13,8 mmol) a anhydridu propanové kyseliny (1,8 g, 13,8 mmol) v benzenu (34 ml) se přidá Lipase PS/Celite (0,5 g, Bianichi, D. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 5531). Vzniklá směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a diethyletheru (4:1 až 1:1) se získá 1,91 g (58 %) (IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoátu ve formě světle žlutého oleje a 1,14 g (46 %) (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu ve formě bezbarvé pevné látky (93% enantiomerní nadbytek). Překrystalováním 1,14 g (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu ze směsi hexanu a diethyletheru se získá 617 mg bezbarvých jehliček (99% enantiomerní nadbytek).
(IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoát 1H-NMR (CDC13) δ : 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,22-5,11 (1H, m) , 3,04-2,87 (2H, m) , 2,30-2,19 (2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,l Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz).
(2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanol 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,922,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz). qí23d +31,0° (c = 1,00, diethylether)
Stupeň 2. (2S)-1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,732,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
365
Stupeň 3. 1-[4- ({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(4-chlor-3-nitrofenyl)ethanonu a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m) , 7,997,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m),
2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 1-[4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanonu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[3-amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]ethanonu (ze stupně 4). ^H-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m) ,
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 1-(2-Ethyl-l-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (1S)-2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně
366 *· 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 9999
9 9 9 9 9 9
999 999999 99 ·
5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, d, J=l,l Hz) , 7,87 (1H, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m) , 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s) , 2,42 (1H, br.s),
1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 7. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-l-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanonu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,327,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz),
5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 ([M-H]'). a24D
-3,09°C (c = 0,120, methanol)
Příklad 249 (IR)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2R)-1-(4-Nitrofenyl)-2-propanol
K roztoku (IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoátu (ze stupně 1 příkladu 248, 1,91 g, 8,05 mmol) v ethanolu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 2M vodný hydroxid sodný (5 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a diethyletheru (1:1) se získá 1,16 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (79% enantio367 ·· ·» · · · • · · · · · * · * • · · · · · · · · ···«· · ♦ · · · · · · · • · · · · · · ·· · « ···· · · * měrní nadbytek). Překrystalováním ze směsi hexanu a diethyletheru se získá 717 mg bezbarvých jehliček (99% enantiomerní nadbytek). XH-NMR (CDC13) δ : 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m) , 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz). a23D = -32,6° (c = 1,00, diethylether)
Stupeň 2. (2R)-1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z (2R)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (ze Stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,732,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-({4-[(2R)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(4-chlor-3-nitrofenyl)ethanonu a (2R)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCls) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m) , 7,997,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m) , 2,87-2,72 (2H, m) ,
2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 1-[4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanonu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 5. (IR)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
A A A A A A ·· ·
368
AAA · · · AAAA
A AAA A A A A A A A AA··
A A A A A AAA
AAA AA AA AAAA AA A
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[3-amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl] fenyl} amino) fenyl] ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,40 (1H, m) , 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m) ,
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m) , 5,25-5,18 (1H, m) , 3,07-2,88 (2H, m) , 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 1-(2-Ethyl-l-{4-[ (2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (IR)-2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, d, J=l,l Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s),
1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 7. (IR)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-1-{4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanonu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,327,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m) , 2,99-2,75 (2H, m) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 {[M-H]'). [a] 24D = +6,05° (c = 0,118, methanol).
Příklad 250
369
(1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2S)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 příkladu 248). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H,
S), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. (2S)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z (2S)-l-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 1).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,17 (1H, s) , 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7, 06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz) , 4,05 -3,98 (1H, m), 2,79-2 ,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz)
Stupeň 3. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}-2-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z (2S)-1-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. (2S)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-544 ·
370 • ·· 44 99
9 9 9 9 9 9 9 4 • * · · · · 9 4 • 44· 9 · 4 4 44 1
4 4 4 4 4 4
444 44 44 4444 44
- (trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,47
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7, 21 (1H,
4,10 (1H, m) , 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q. J= ;7,5
(1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1, 34 (3H,
Hz) .
Stupeň 5. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z (2S)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl} -2-propanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 200,3°C. XH-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s) , 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m) , 3,04-2,74 (4H, m) , 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]'). [a] 24r = +1,31° (c = 0,398, methanol). Enantíomerní nadbytek: 98 %.
Příklad
Mono-p-toluensulfonát (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5 příkladu 250). XH-NMR (DMSO-d6) δ : 11,91 (1H, br.s), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50-7,37 (9H, m), 7,11 (2H, d, J=8,l Hz), 4,974,91 (1H, m), 2,92-2,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s),
1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]').
371
• · ♦ 99 99 99 •
• · · 9 9 9 9 9 • ·
• · · · 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9
• · 9 9 · 9 9 9
• · · 9 9 9999 99 9
Příklad 252 (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2R)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a (2R)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 pří
kladu 249) 1 . ^-NMR (CDCI3) δ : : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) ,
7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7, 24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s) ,
4,13- 4,06 (1H, m) , 2,88-2, 73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz) ,
1,30 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 2. (2R)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z (2R)-1-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 1)
•'Ή- NMR (CDCI3) δ : 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, S) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) .
Stupeň 3. (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z (2R)-1-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 2) MS (El) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. (2R)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol ·< 4
444 · ·
372 ·4
4 4 4
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (IR)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-
propanoátu (ze stupně 3) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,47
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H,S), 4,20-
4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J= 7,5 Hz), 1,56
(1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2
Hz) .
Stupeň 5. (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z (2R)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 199,9°C. 4H-NMR (CDC13) δ : 10,70 (1H, br.s),
8,10 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (1H, s),
5,32-5,00 (1H, m), 3,04-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]'). [a] 24D = -2,19° (c =
0,402, methanol). Enantiomerní nadbytek: 97 %.
Příklad 253
N-{ [ (2-{4- [6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
K míchanému roztoku 1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl} -2-propanolu (ze stupně 8 příkladu 247, 1,96 g, 5,12 mmol), trifenylfosfinu (1,75 g, • 4 • 4 ·
• · 4
373
4 4 4 4
4444 • 4
4444
6,66 mmol) a difenylfosforylazidu (1,83 mg, 6,66 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (1,16 mg, 6,66 mmol). Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté při teplotě zpětného toku, zředí ethylacetátem a promyje vodou a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupe za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) a TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) se získá 769 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého sirupu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,85-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,6. Hz), 1,3 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 408 (MH+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidopropyl)fenyl]-6- chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (I H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 120 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1Ή-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylaminu (ze stupně 2). ^-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 7,17
374 ·· ·· ·· · • · · · · « 9 9 9 9
999 99 9 9 99 9 9999 • «··· · * · ··· ·· 99 9999 99 9 (1H, s), 4,20-4,11 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) , 577 ([M-H]').
Příklad 254
N-{[((1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 1-[4-[(2S)-2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 253 z (2R)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4 příkladu 252). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,843,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,391,33 (6H, m).
Stupeň 2. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-[(2S)-2-azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s) , 3,49-3,26 (1H, m) , 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz, 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. N-{[((1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-lmethylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
375 ·« * · • · · • ·« ·· • <
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylaminu (ze stupně 2). Teplota tání: 141,0 až 143,0°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,822,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) ,
691 ( [M+CF3COOH-H] ') . [a] 24d -5,08°C (c = 0,394, methanol) .
Enantiomerní nadbytek: 99 %.
Příklad
N-{[((IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Stupeň 1. 1-[4-[(2R)-2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5- (trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 253 z (2S)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze
stupně 4 příkladu 250). XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, S), 7,46
(2H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84
3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m) , 2,79 (2H, q, J= =7,6 Hz), 1,39
1,33 (6H, m).
Stupeň 2. (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-[(2R)-2-azidopropyl)fenyl] -6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze Stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,3
376 ··· • · · ··· · · • · ·· ···· • ····
Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m) ,
2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J= =7,5
Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 3. N-{[((IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl} -4 -methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z (IR)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylaminu (ze stupně 2). Teplota tání: 138,0 až 141,0°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,41 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,822,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) , 691 ( [M+CF3COOH-H]’) . [ce] 24D +3,43°C (c = 0,408, methanol). Enantiomerní nadbytek: 99 %.
Příklad 256
2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Směs 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 2 příkladu 104, 2,28 g, 5,85 mmol) a lH-pyrazol-3-karbaldehydu (562 mg, 2,85 mmol) v ethanolu (35 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v benzenu (40 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá octan olovičitý (2,85 g, 6,44 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí
377 • · · · ··· · · · ·
99 9 9
9999 a promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1 až 10:1) a poté dichlormethanu a 2-propanolu (5:1) se získá 979 mg (41 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky. ^-NMR (CDCl3/CD3OD=4/l) δ : 8,12 (1H, br.s), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, br.s), 7,47 (2H, d, J=7,9Hz), 7,34-7,30 (3H, m), 6,36 (1H, br.s), 3,87 (2H, br.t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz). MS (ESI) m/z: 407 (MH+) , 405 ([M-H]').
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s) , 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54-7,53 (1H, m) , 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, br.s), 4,40 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 604 (MH+) , 602 ([M-H]').
Příklad 257
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benz-imidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 2 příkladu 256). ^H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,24 (1H, s), 7,77-7,74 (2H, m), 7,48-7,38 (10H, m), 7,26 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=7,9Hz), 6,44 (1H, br.s), 4,30-4,20 (2H, m) , 2,98-2,93 (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,27 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 604 (MH+) , 602 ([M-H]').
378 ·· *
Příklad 258
Monohydrochlorid (1S)-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. (2S)-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 162 z 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (ze stupně 2 příkladu 1) a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 příkladu 248) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,58 (1H, br.s), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05-3,98 (1H, m) , 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
Stupeň 2. (2S)-1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z (2S)-l-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,13-7,07 (4H, m) , 6,60 (1H, s) , 6,21 (1H, br.s), 4,02-3,91 (1H, m), 3,26 (2H, br.s), 2,77-2,57 (2H, m) , 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,24 (3H, d, J=6,l Hz).
Stupeň 3. (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z (2S)-1-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl -2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 365 (M+) .
Stupeň 4. (2S)-1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanol
379 • · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · ··· ·· · ···· • ····· · · ·· ····· • · · · · ···
·.· · · · <····· ♦ · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z (1S)-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 2,92-2,75 (4H, m) , 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m) .
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z (2S)-1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m). MS (ESI) m/z: 507 (MH+) , 505 ([M-H]').
Stupeň 6. Monohydrochlorid 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 240 z (1S)-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl) sulf onylkarbamátu (ze stupně 5). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11,92 (1H, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m) , 7,26 (1H, br.s), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [(M-H)']. [a] 24d = -12,491°C (c = 1,014, methanol)
Příklad 259
380 • ·· · · · * ··· ··· · · · · · · · · • · · ·· * ···» • ····· · · · · · ···· • · · · · ··· ····· ·♦···· ·· ·
2-[4- (6-Acetyl-2-ethyl-3Η-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-[6-({4-[2-Hydroxypropyl]fenyljamino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(6-chlor-5-nitro-3-pyridinyl)ethanonu (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 22312239) a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1 příkladu 6).
1H-NMR (CDC13) δ : 10,37 (1H, br.s), 9,06-9 ,03 (2H, m) , 7,60
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 ,3 Hz), 4, 10-4,00 (1H, m),
2,86-2, 69 (2H, m) , 2,60 (3H, S) , 1, 53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28
(3H, d, J=6,2 Hz). MS (El) m/z: 315 (M+) .
Stupeň 2. 1-[5-Amino-6 -({4 -[(2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3 -pyridinyl]ethanon
K roztoku 1-[6-({4-[2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro -3-pyridinyl]ethanonu (ze stupně 1, 1,54 g, 4,88 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (30 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (150 mg). Vzniklá směs se 19 hodin míchá pod atmosférou vodíku, poté přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,74 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zeleného sirupu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,46 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s),
1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[5-amino-6-({4-[(2-hydroxy381 propyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanonu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 379 (M+) .
Stupeň 4. 1-(2-Ethyl-3-{4 -[2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze
stupně 3) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz) , 8,59 (1H,
d, J=l,8 Hz), 7,48 (2H, d , J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz),
4,18-4,08 (1H, m) , 2,94-2 ,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H,
t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d , J=6,2 Hz).
Stupeň 5. 2 -[4 -(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l,8 Hz),
7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m) , 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m) . MS (ESI) m/z: 521 [ (MH)+] , 519 [(M-H)].
Příklad 260 (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl) fényl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-[6-({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]fenyljamino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(6-chlor-5-nitro-3-pyridinyl)ethanonu (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 22312239) a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 příkla382
du 248) . 1H-NMR (CDC13) δ : 10,37 (1H, br.s), 9 , 06-9 ,03 (2H,
m), 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8 ,3 Hz) , 4,10-4,00
(1H, m), 2,86-2,69 (2H, m) , 2,60 (3H, s) , 1, 53 (1H, d, J=4,0
Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz)
Stupeň 2. 1-[5-Amino-6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 259 z 1-[6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanonu (ze stupně 1) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,46 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,l Hz).
Stupeň 3. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[5-amino-6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanonu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 379 (M+) .
Stupeň 4. 1-(2-Ethyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxyproryl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (lS)-2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze
stupně 3) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 hz; I, 8,59 (1H,
d, J=l,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz),
4,18-4,08 (1H, m) , 2,94-2, 80 (2H, m) , 2,68 (3H, s) 1,39 (3H,
t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z l-(2-ethyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m) , 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 1,24-1,24 (6H, m) . MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)’].
Příklad 261
Mono-p-toluensulfonát (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5 příkladu 260). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11,93 (1H, br.s), 8,90 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,63 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m) , 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 521 [ (MH)+] , 519 [(M-H)’]. [a] 24D = 8,17° (c = 1,020, methanol)
Příklad 262
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol •· · · ·
384
Směs 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (1,83 g, 5,54 mmol), 2-pyridinkarboxaldehydu (0,53 ml, 5,54 mmol) a ethanolu (40 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnémá toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v benzenu (50 ml) a vzniklý roztok se 1 hodinu při teplotě místnostní nechá reagovat s octanem olovičitým (3,38 g, 6,10 mmol). Výsledná směs se zředí ethylacetátem a roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:2 jako elučního čnidla. Získá se 1,20 g (52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,42-8,39 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m) , 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz) MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ( [M+CF3CO2] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39-8,37 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,06 (1H, m) 7,92-7,87 (2H, m), 7,81-7,76 (1H, m), 7,33-7,18 (8H, m), 4,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s) MS (ESI) m/z: 615 ( [M+H]+) , 613 ([M-H]')
Příklad 263
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
385 • · · · · · · · · · • ····· · · ·· · · ·· · • · · · · · · · ··« ·· ·· ···· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+)
Příklad 264
Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze
stupně 1 příkladu 262) . 1H-NMR (CDCls) δ : 8,41-8,39 (1H, m) ,
8,24 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m) , 7,38
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (1H, s) , 7,30-7,25 (3H, m) , 3,31 (2H,
t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl-6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze
stupně 1) . 1H-NMR (CDCls) δ : 8,40-8,39 (1H, m) , 8,24 (1H, s) ,
8,10 (1H, d, J=7,9Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,34 (1H, s), 7,29-7,25 (3H, m), 3,61 (2H, t, J= = 6,8 Hz) ,
3,01 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylamin • · · • ·· · · ··· · · • ·
386
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,37-8,36 (1H, m) , 8,19 (1H, s) , 8,03-8,00 (1H, m), 7,78-7,71 (1H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,17 (2H, br.s).
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze
stupně 3) . 1H-NMR (CDC13 ) δ : 8,42 -8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s),
8,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,81-7,75 (1H, m) , 7,69 (2H, d, J=8,3
Hz), 7,33 -7,24 (8H, m), 6,72-6,69 (1H, m) , 3,63-3,56 (2H, m),
2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,38 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 614
[ (M+H)+] , 612 [(M-H)'].
Stupeň 5. Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl) -5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 10,63 (1H, br.s), 8,41-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,08-7,95 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,27 (8H, m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,616,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,31 (3H, s) 2,27 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 614 [ (M+H)+] , 612 [(M-H)’]
Příklad 265 • 4« 44 44 44 4
444 44 4 4444
444 · 4 4 4 4 4 4 4444
4444 444
444 44 44 4444 44 4
387
Mono-p-toluensulfonát N-{[ (2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, příklad 255). ^-H-NMR (DMSO-dg) δ : 13,29 (1H, s) , 8,25 (1H, S), 7,83-7,81 (1H, m), 7,52-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,67-6,65 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t,
J=7,0 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl-6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)lH-benzimidazolu (ze stupně 1). ^-NMR (DMSO-d6) δ : 13,27 (1H, s) , 8,25 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,65 (1H, s), 3,67 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl-6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 2) . MS (El) m/z: 405 (M+) .
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid • · · • ·· · · ··· · · • ·
388
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ : 8,17 (1H, s) , 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,826,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,39 (3H, s).
5. Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(tri-fluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z N-{[(2-(4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5 -(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4). XH-NMR (DMSO-d6) δ : 10,64 (1H, br.s), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,78-7,75 (3H, m), 7,49-7,80 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,60-6,57 (1H, m), 6,38-6,37 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s). MS (ESI) m/z: 603 [ (M+H)+] , 601 [ (M-H) '] .
Příklad 266
3-(3-Chlor-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Diethyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)malonát
Diethylmalonát (5,2 ml, 34,2 mmol) se přidá k suspenzi hydridu sodného (1,4 g, 34,2 mmol) v 80 ml 1,4-dioxanu. Poté se postupně přidá bromid měďný (4,9 g, 34,2 mmol) a 3-chlor-4-fluornitrobenzen (5,0 g, 28,5 mmol). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a 12 hodin při teplotě zpětného toku a poté nalije do vody. Vyloučená sraženina se
389 • A · • · A · • A AAAA
AAA ·· » odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na zelený olej. Po přečištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:1 se získá 7,6 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. XH-NMR (CDC13) δ : 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,29 (6H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 2. 2-(2-Chlor-4-nitrofenyl)octová kyselina
K roztoku diethyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)malonátu (ze stupně 1, 7,6 g, 24,2 mmol) v methanolu (18 ml) se přidá 6M hydroxid sodný (12 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 50°C a poté rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku kyseliny citrónové (16 ml) a vody. Organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 4,52 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 12,6 (1H, br.s), 8,30 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,90 (2H, s).
Stupeň 3. Methyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetát
K roztoku 2-(2-chlor-4-nitrofenyl)octové kyseliny (ze stupně 2, 4,5 g, 21 mmol) ve směsi dimethylacetalu a methanolu (4:1) se přidá trimethylsilylchlorid (0,3 ml). Výsledná směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 3,6 g (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu žlutého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ :
390 ·· « ·* ·· ·· ···· · · * · ··· ··· ·· · ···· • *·· · · · · · · · ···· • ···· ··· «·· ·« ·· ···· ·* ·
8,28 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s).
Stupeň 4. Methyl-2-(4-amino-2-chlorfenyl)acetát
K roztoku methyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetátu (ze stupně 3, 3,6 g, 15,6 mmol) ve směsi ethanolu a vody (4:1) se přidá železo (4,4 g, 78,0 mmol) a chlorid amonný (409 mg, 7,8 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 2,59 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje.
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl methyl 2-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ : 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s).
Stupeň 5. Methyl-{2-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetát
Ke směsi methyl-2-(4-amino-2-chlorfenyl)acetátu (ze stupně 4, 2,6 g, 13,0 mmol) a 4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinu (ze stupně 2 příkladu 1, 2,4 g, 13,0 mmol) v dimethylsulfoxidu se přidá diisopropylethylamin. Vzniklá směs se 9 hodin míchá při 50°C, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na hnědý olej. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (29 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. XH-NMR (CDC13) δ: 9,55 (1H, br.s), 7,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,2,
391 ·« • · • · ··· • ·· *· ·· ·· 4» • · · * · · • · · · · · • · · » · ·· · · • · · · ♦ · • 4 »··· «» ·
8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s) , 2,46
6,59 (1H, s), 3,76 (2H, s), (3H,s). MS (El) m/z: 349 (M+) .
Stupeň 6. Methyl-2-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridiny 1 )amino]fenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl {2-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetátu (ze stupně 5) 1H-NMR (CDCls) δ: 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,20 (3H, s) .
Stupeň 7. Methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z methyl-2-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetátu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, S), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s) 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M+) .
Stupeň 8. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanol
K roztoku methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethylacetátu (ze stupně 7,
1,13 g, 3,15 mmol) se opatrně přidá lithiumaluminiumhydrid. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a přidá se k ní nasycený vodný roztok vinanu sodno-draselného (50 ml). Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml).
392
Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,41-7,53 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,96 (2H, m), 3,11 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (El) m/z: 329 (M+) .
Stupeň 9. 3-[3-Chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z methyl 2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanolu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,45-7,52 (2H, m) , 7,23-7,31 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[3-chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 9) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,45-7,48 (2H, m) , 7,29 (1H, dd, J=2,l, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 11. 2-[2-Chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
K roztoku methyl-3-[4-(2-azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 10, 430 mg, 1,2 mmol) ve směsi ethanolu a vody (4:1) se přidá
393
4 4 ·· · 4 · · ♦ • 444 · 4 4 4444 4444 • 4444 444
444 44 44 4444 44 4 železo (335 mg, 6,0 mmol) a chlorid amonný (409 mg, 7,8 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 390 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,25 (1H, m) , 6,92 (1H, s), 2,92-3,15 (6H, m),2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 12. 2-[2-Chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[2-chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanaminu (ze stupně 11). XH-NMR (CDC13) δ : 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,287,36 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=7,7 Hz),6,92 (1H, s), 6,28 (1H, br.s), 3,58 (2H, dt, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 526 (M+) .
Příklad 267
3-(2-Chlor-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinu (0,66 g, 3,8 mmol, ze stupně 2 příkladu 1) a 4-amino-2-chlorfenylethanolu (0,72 g, 3,8 mmol, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 133.). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,85 (1H, s) , 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz),
394 • ·· ·· · ···· • ··· · · · · ·· ·♦··· • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·< ·
7,31 (1H, d, J=2,0 Hz) , 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz) 1, 6,60
(1H, s) , 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz) , 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz)
2,56 (3H, S), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6,2 Hz). MS (El)
m/z: 321 (M+) .
Stupeň 2. Methyl-3-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{3-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 3-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H,
s) , 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M+) .
Stupeň 4. 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)fenylethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,51 (1H, s) , 7,34 (2H, s) , 6,91 (1H, s), 3,96 (2H, dd, J=6,2, 12,0 Hz), 2,96 (2H, t,
J=7,4 Hz), 2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,67 (1H,
395 ·· · · · · · · » ·»··« · · · · · ··· · • · · · · · · •· ·· ···· ·· · br.t, J=6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 329 (M+) .
Stupeň 5. 3-[2-Chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[3-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,49 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,34-7,49 (2H, m) , 6,91 (1H, s) , 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,60-2,85 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 347 [(M-H)’].
Stupeň 6. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[2-chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,49 (1H, m, J= = 1,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m) ,
6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz) , 2,98 (2H, t, J=7,3 Hz) ,
2,60-2,80 (2H, m) , 2,66 (3H, S) , 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,5 Hz) . MS (El) m/z : 354 (M+) .
Stupeň 7. 2-[3-Chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
K míchanému roztoku 3-[4-(2-azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 6,
149 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (116 mg, 0,4 mmol. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá 2,5 hodiny při stejné teplotě a 3,5 hodiny při teplotě zpětného toku, načež se k ní při teplotě místnosti přidá voda (1,0 ml). Z vodné směsi se odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100
396 • · · · ♦ « · · · · • ··· · · · * · · · ···· • t · · · · · · ··· ·· ·♦ ···· «· · ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje na žlutý olej. MS (El) m/z: 328 (M+) .
Stupeň 8. 2 -[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2- [3-chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanaminu (ze stupně 7). ^-NMR (CDC13) δ : 7,88 (1H, s) , 7,85 (1H, s) , 7,19-
7,34 (5H, m) , 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s) , 6,13 (1H, br.s),
3,54 (2H, m) , 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,67 (3H, s), 2,63 (3H,
m) , 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz). MS
(El) m/z : 526 (M+) .
Příklad 268
2-Ethyl-3-(3-methoxy-4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin'
Stupeň 1. Diethyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)malonát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 266 z 4-brom-3-methoxynitrobenzenu.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,78 (1H, dd, J=2,2, 8 ,4 HZ), 7,75 (1H, d,
J=2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,15 (1H, s), 4,25 (2H, q,
J=7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t,
J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. 2-(2-Methoxy-4-nitrofenyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 266 z diethyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)malonátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 12,4 (1H, • · ·
397 «· · • · br.s), 7,82 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,90 (3H, s)
7,75 (1H, dd, J=2,2 Hz), 3,66 (2H, s).
Stupeň 3. Methyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetát
K roztoku 2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)octové kyseliny (ze stupně 2, 1,2 g, 5,5 mmol) ve směsi methanolu a dichlormethanu (11 ml, 1:1) se přidá trimethylsilyldiazomethan (2 M, 5,6 ml, 11,8 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným vodným roztokem kyseliny citrónové. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,83 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,l Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,71 (3H, s).
Stupeň 4. Methyl-2-(4-amino-2-methoxyfenyl)acetát
K roztoku methyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetátu (ze stupně 3, 1,2 g, 5,5 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (130 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu Celitu a důkladně promyje ethanolem a ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě růžového oleje. ^-NMR (CDCI3) δ : 6,94 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,26 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,52 (2H, s) .
Stupeň 5. Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z methyl 2-(4-amino-2-methoxy398
4« 9 · · ···· • 4 4 * 9 · 9 * · ·····
V * · « * 9 · ··» ·» 9· ···· «· t fenyl)acetátu (ze stupně 4) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s) , 7,47 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, S), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H,
S) . MS (El) m/z: 345 (M+) .
Stupeň 6. Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,03 (1H, d, J=5,l Hz), 7,02 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35(br.s, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s) . MS (El) m/z: 315 (M+) .
Stupeň 7. Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetátu (ze stupně 6). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,36 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,89-6,99 (3H, m) ,
3,84 (2H, s) , 3,74 (3H, S), 3,71 (2H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5
Hz) , 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz). MS
(El) m/z: 353 (M+) .
Stupeň 8. 2- [4 -(2-Ethyl -5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5 -b]pyridin-
-3-yl)-2-methoxyfenylethanu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethylacetátu (ze stupně 7). XH-NMR (CDC13) δ : 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 3,90 (2H, dt, J=6,0, 6,2 Hz) 3,84 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, • ·
399 • · ·
s) , 2,53 (El) m/z (3H, s), 1,76 (1H, br.t), 324 [ (M-H) '] .
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz). MS
Stupeň 9. 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethanolu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,94 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,77 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 3 -[4-(2-Azidoethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 9). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,45-7,48 (2H, m) , 7,29 (1H, dd, J=2,l, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 11. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methoxy)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze Stupně 10). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,30 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J=2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, br.s), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, br.t, J=4,5 Hz),
2,85 (2H, q, J=8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s),
2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,7 Hz).
• · • · · * · ··· . . o ·· ···» »· ·
400
Stupeň 12. 2-Ethyl-(3-methoxy-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methoxy)fenyl]ethanaminu (ze stupně 11). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=8,lHz), 7,01 (1H, d, J=7,9Hz), 6,92 (1H, S), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J=l,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, br.t, J=5,l Hz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J=6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H,
S), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 522 [ (M+H)+] , 520 [(M-H).
Příklad 269
2-Ethyl-3-(3-methyl-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Diethyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl)malonát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 268 z 4-brom-3-methylnitrobenzenu. XH-NMR (CDCI3) δ : 8,10 (1H, s) , 8,05-8,10 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,3Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 2. 2-(2-Methyl-4-nitrofenyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 266 z diethyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl) malonátu (ze stupně 1) XH-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, br.s), 8,02 (1H, dd, J=8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,77 (2H, s), 2,35 (3H, s).
• · • · · · ·
Stupeň 3. Methyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl)acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 266 z 2-(2-methyl-4-nitrofenyl)octové kyseliny (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,07 (1H, d, J=2,1
Hz) , 8,02 (1H, dd, J=2,3, 5, .9 Hz) , 7,36 (1H, d, J=8 ,4 Hz),
3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s) . 2,66 (3H, S), 2,44
(3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7, 5 Hz) .
Stupeň 4. Methyl-2-(4-amino-2-methylfenyl)acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 268 z methyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl) acetátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ : 6,97 (1H, d, J=7,9Hz), 6,48-6,52 (2H,m), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, br.s), 3,53 (3H, S), 2,22 (3H, s).
Stupeň 5. Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z methyl-2-(4-amino-2-methylfenyl)acetátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, br.d, J=8,3
Hz) , 7,38 (1H, br.s), 7,17 (1H, d, J=8,39 Hz), 6,52 (1H, s),
3,69 (3H, S), 3,63 (2H, S), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,32
(3H, s MS (El) m/z: 345 (M+) -
Stupeň 6. Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-
-2-methylfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,07 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,91-6,93 (2H, m) ,
6,62 (1H, s), 6,36 (1H, br.s), 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s),
3,57 (2H, s), 3,30 (br.s, 2H), 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,2 (3H, S) .
• · fl • # • · «·· 4 ·
402 *
Stupeň 7. Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetátu (ze stupně 6). ^-NMR (CDC13) δ : 7,39 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17-7,25 (2H, m) , 6,90 (1H, S), 3,74 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz),
2.65 (3H, S), 2,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (El) m/z: 337 (M+) .
Stupeň 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethylacetátu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,17 (1H, S), 7,16 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J=6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz),
2.66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, br.t),
1,28 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 324 [(M-H)'].
Stupeň 9. 3- [4-(2-Chlorethyl)-3-methyl]fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethanolu (ze stupně 8). rH-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,75 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-methylfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ··· * ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)-3-methylfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 9). XH-NMR (CDC13) δ : 7,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,56 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,99 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 11. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methyl)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)-3-methylfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze Stupně 10). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,147,16 (2H, m), 6,91 (1H, br.s), 6,90 (1H, s),-3,02 (2H, br.t, J=7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s) 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 12. 2-Ethyl-(3-methyl-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methyl)fenyl]ethanaminu (ze
stupně 11). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31
(1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85
(1H, d, J=8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J=6,4 Hz),
2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 261-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44
(3H, s), 2,28 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z:
506 [(M+H)+], 504 [ : (M-H)'] .
Příklad 270 • · ·'♦*'» · · ·
404 ..............
6-Chlor-2-ethyl-l-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1. (4-Amino-2-pyridinyl)acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z (4-nitro-2-pyridinyl)acetonitrilu (8,6 g, 52,9 mmol, Katz; R. B. ,· Voyle, M. , Synthesis.,
1989, 4, 314). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, br.s).
Stupeň 2. {5-[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z (5-aminopyridin-2-yl)acetonitrilu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) 67: 9,66 (1H, s) , 8,60 (2H,m), 7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s) , 4,03 (2H, s) . MS (El) m/z: 356 (M+) .
Stupeň 3. {5-[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,25 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,12-7,34 (3H, m), 5,47 (1H, br.s), 3,89 (2H, s), 3,78 (2H, br.s).
Stupeň 4. {5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z {5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 3). 1H-NMR
405
(CDC13) δ : 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,73-7,83 (2H, m), 7,12(1H, S), 4,12 (2H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethanamin
K roztoku {5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 4, 1,0 g, 2,8 mmol) v ethanolickém amoniaku (30 ml) se přidá Raneyův nikl. Reakční směs se 8 hodin míchá pod atmosférou vodíku (0,3 MPa). Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zředí ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 813 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě černé pevné látky. MS (El) m/z: 368 (M+) .
Stupeň 6. 6-Chlor-2-ethyl-l-(6-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanaminu (ze Stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,63 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,14 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J=2,6, 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21(1H, s), 3,733,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [ (M+H) +] , 564 [ (M-H) '] .
Příklad 271
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl)-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-1-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 270). XH-NMR (DMSO-d6) δ: 8,71 (1H, br.s), 8,20 (1H, br.s) 7,95 (1H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,12 (2H, br.s), 6,09 (1H, br.s), 3,39 (2H, br.s), 2,92 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,28 (3H, br.s), 1,27 (3H, br.s). MS (ESI) m/z: 566 [ (M+H)+] , 564 [(M-H)'].
Příklad 272
2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. Ethyl-(5-amino-2-pyridinyl)acetát
K roztoku (5-amino-2-pyridinyl)octové kyseliny (1,46 g, 9,6 mmol, Daisley; R. W.; Hanbali, J. R., Synthetic Communications., 1981, 11(9), 743) v ethanolu se přidá koncentrovaná kyselina sírová, výsledná směs se 16,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti, poté zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (5 x 20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 4,71 (2H, q, J=7,l Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, br.s), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz) .
Stupeň 2. Ethyl-{5-[5-chlor-2-nitro-4(trifluormethyl)anilino]--2-pyridinyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z ethyl(5-amino-2-pyridinyl)acetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,66 (1H, s) , 8,60 (2H,m) , 7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s) , 4,03 (2H, s) . MS (El) m/z: 356 (M+) .
Stupeň 3. Ethyl-{5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z ethyl-{5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetátu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,21 (1H, m), 7,16 (1H, S), 7,09 (1H, S), 7,47 (1H, d, J=8,2 Hz), 5,47 (1H, s),
4.20 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, br.s), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 4. Ethyl-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z ethyl-{5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (lH,s),
4,27 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,01 (2H,s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 5. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z ethyl-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetátu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, d, J=2,50 Hz), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,2 Hz),
7.20 (lH,s), 4,15 (1H, q, J=5,6 Hz), 3,20 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
408 f
»· * » · ♦ ♦ · < *
Stupeň 6. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl] -2-pyridinyl} (4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)lH--benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanolu (ze stupně 5). XH-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,13 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,l Hz), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 7,2O(1H, s), 4,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz),
2,42 (3H, s), 1,38 (3H, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] .
Příklad 273
Hydrochlorid 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1Hbenzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl}4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 273). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11,9 (1H, br.s), 8,72 (1H, br.s), 8,18 (1H, s) , 8,03-8,07 (1H, m) ,
7,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d,
J=5,l Hz), 7,39(1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,17 (2H, t,
J=6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)'].
Příklad 274
2-Ethyl-3-(4-{2-[({[4-pyridinylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a pyridinyl-4-sulfonamidu (Chern, Ji·« *♦ · ♦ * * * • · · « ♦ • t » » »·· · • « * ♦ ··· «· ♦
-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). Teplota tání: 227,9 až 228,7°C XH-NMR (CDC13) δ : 8,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (1H, s), 3,20 (2H, br.s), 2,75(br.s, 2H), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)+], 477 [(M-H)].
Příklad 275
2-Ethyl-3-(4-{2-[({[2-pyridinylsulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a pyridinyl-2-sulfonamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,51 (1H, br.s), 8,08 (1H, br.s), 7,94 (1H, br.s), 7,29 (2H, s), 7,19 (1H, br.s), 6,91 (1H, s), 2,81 (2H, br.s), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,49 (m, 2H), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)+], 477 [(M-H)'].
Příklad 276
2-Ethyl-3-(4-{2-[({[3-pyridinylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a pyridinyl-3-sulfonamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem.
• 44 4« 44 4
4 4 4 • 4 4 4
410 · ”· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
1989, 32, 2548). XH-NMR (CDCl3) δ : 9,15 (1H, d, J '=1,9 Hz) ,
8,83 (1H, dd, J=l,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J=6,5 Hz), 7,50
(1H, dd, J=4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s), 5,92
(1H, br. s ), 3,51 (2H, q J=5,9 Hz), 2,86 (2H, m) , 2,69 (3H, m) ,
2,66 (3H, s), 2,43(3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz) . MS (ESI)
m/z: 479 [ (M+H)+]
Příklad 27 7
410
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-fenyl}-ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 2-chlorfenylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s) , 8,07
(1H, d, J=7,8Hz), 7,69 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=4,3,
8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,44 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31
(1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2,94 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76
(2H, q, J=7,6Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz). Teplota tání 202,4
až 202,8°C. MS (ESI) m/z: 586 [ (M+H)+] , 584 [(M-H)']
Příklad 278
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-Methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-propanol
K roztoku 1,l-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)ethylacetátu (52 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 4M hydroxid lithný (40 ml) Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 50°C a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surová látka se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu • 4 • 4 4 • 9 · 4 • 4 ····· · · ·· *
4«
44« 4 · se sloučenina uvedená v
411 · (5:1) jako elučního činidla. Získá nadpisu ve formě žlutého oleje (3,3 g, 33 %). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 2,88 (2H, s), 1,63 (1H, br.s) 1,25 (6H, s)
Stupeň 2. 1-(4-Aminofenyl)-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,65 (2H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,20 (6H, s)
Stupeň 3. 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)aminofenyl} -2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 2) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s). 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s)
Stupeň 4. l-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ : 7,10 (4H, s) , 6,61 (1H, s) , 6,33 (2H, s) ,
3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,73 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s)
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2• ·
·< ·· · » « · · * • 9 9 · · • · · 9 ··*· • · · · ···· ·· *
-pyridinyl)amino]fenyl}-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J =8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,47 Hz), 6,91 (1H, s), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s) , 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J=7,6 Hz)
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl) fenyl] -1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, s), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,48 (6H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota tání: 173,5 až 174,0°C. MS (ESI) m/z: 521 [ (M+H)+] , 519 [ (M-H) ']
Příklad 279
6-Chlor-2-ethyl-l-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1. (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl)methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(6-amino-3-pyridinyl)methanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 10,51 (1H, br.s), 9,26 (1H, s) , 8,60 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,75 (2H, s).
Stupeň 2. (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl)methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluor• « » • 9 9 9
9999· methyl)anilino]-3-pyridinyl}methanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 317 (M+) ·
Stupeň 3. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl}-3-pyridinyl}methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z (6-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}-3-pyridinyl}methanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 411 (M+) .
Stupeň 4. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-3-pyridinyl}methylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,67 (1H, s) , 8,19 (1H, s) , 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t,
J=5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J=7,3 Hz),
1,27 (3H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[5-(chlormethyl)-2-pyridinyl]-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-3-pyridinyl}methanolu (ze stupně 4). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,72 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitrii
K roztoku 6-chlor-l-[5-(chlormethyl)-2-pyridinyl]-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 5, 550
414 • ·· ♦« ·« ·· · *·· * · 4 * · · · • ·»· ·· · · · · 9 9999 • 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9 mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a vodě (1 ml) se při teplotě místnosti přidá kyanid draselný (470 g, 7,2 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu (4:1) (3 x 30 ml).
Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:). Získá se 198 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového Oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,5 Hz)
Stupeň 7. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-yl]- 3-pyridinyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 270 z {6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 6). MS (El) m/z: 368 (M+) .
Stupeň 8. 6-Chlor-2-ethyl-1-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinylJethanaminu (ze Stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,50 (1H, s) , 8,12 (1H, s), 7,817 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,72 (2H, dt, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21(1H, s), 6,77 1, br.s), 3,60 (2H, dt, J=6,2 Hz), 2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [ (M+H)+] , 564 [(M-H)'].
Příklad 280
415 ··· • ·
2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-methyl-2-propanolu. ^H-NMR (CDC13) δ : 9,70 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) , 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21-7,25 (3H, m) 2,83 (2H, s), 1,28 (6H, s) MS (El) m/z: 388 (M+)
Stupeň 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-methyl-2-propanolu (ze stupně
1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,10 (4H, s) , 6,61 (1H, s) , 6,33 (2H,
s), 3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s) . MS (El) 388 (M+)
Stupeň 3. 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z l-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-methyl-2-propanolu (ze stupně
2) . XH-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,32 (6H, s) MS (El) m/z: 396 (M+)
Stupeň 4. 2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
416
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 3).
·· ··· ♦ · ···· • · • · · • ♦··· • ·
1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, S), 7,94 (2H :, d, J=8,7 Hz) , 7,36
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 3, 16 (2H, s), 2, 78 (2H,
q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, s) , 1,37 (3H, t, J=7,6
Hz). Teplota tání: 174,6 až 175,3°C. MS (ESI) m/z: 594
[ (M+H)+] , 592 [(M-H)']
Příklad 281
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl] -fenyl}ethyl(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) 5 :
8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz),
7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2, 71 (3H, s), 2,68(3H, s) , 1,36 (3H,
t, J= 7,7 Hz). Teplota tání 168,3-169, 0°C. MS (ESI) m/z: 587
[(M+H)+, 585 [(M-H)']
Příklad 282
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a
5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-ylsulfonamidu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9
417 • 44 44 44 44 *
4 4 4 · 4 · 4 44
444 44 4 4444
444 4 4 4 4 4 4 4 4444
4444 444
444 44 44 4444 44 4
Hz), 7,20 (1H, s)
Hz), 2,79 (2H, q.
(3H, t, J: =7,7 Hz)
m/z: 604 [ (M+H) + t
, 4,45 (2H, t, J=6,9
J=7,7 Hz), 2,71 (3H, . Teplota tání: 192,0
602 [(M-H)’]
Hz), 3,08 (2H, s), 2,68(3H, s až 192,7°C. MS t, J=6, ), 1,36 (ESI)
Příklad 283
2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}propyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-Aminofenyl)1-propanol
K míchanému roztoku ethylesteru 2-(4-aminofenyl)propionové kyseliny (5,0 g, 25,9 mmol, Takahashi, I. et al., Heterocycles 1996, 43, 2343-2346) v tetrahydrofuranu (200 ml) se pomalu přidá lithiumaluminiumhydrid (1,96 g, 51,8 mmol). Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a poté za chlazení v ledové lázni rozloží 25% vodným amoniakem (50 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,88 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého sirupu. 1H-NMR (CDC13) δ ·. 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,70-3,57 (4H, m) , 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1H, m), 1,22 (3H, d, J=7,l Hz). MS (El) m/z: 151 (M+) .
Stupeň 2. 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 2-(4-aminofenyl)1-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) , 7,38 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21-7,26 (3H, m), 3,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 1,41 (1H, t, J=5,7 Hz), 1,33 (3H, d, J=7,l Hz)
Stupeň 3. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanol • ·· _ β · · · ·· ···· ζ t · ···· • ··· ϊί· · · · • a·* ·· ···· ·* *
999 · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanolu (ze stupně 2).
‘‘H-NMR (CDC13) δ : 7,21-7,26 (3H, m) , 7,07 (1H, s) , 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,41 (1H, br.s), 3,68-3,69 (2H, br.s), 2,93 (1H, m), 1,38 (1H, br.s), 1,28 (3H, d, J=7,l Hz)
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanolu (ze stupně 3).
XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,57 (1H, m) , 1,33-1,40 (6H, m) .
Stupeň 5. 2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-propanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,11 (1H, s), 7,904 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 91H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J=7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz). Teplota tání: 179,9-180,5°C. MS (ESI) m/z: 581 [ (M+H)+] , 579 [(M-H)’]
Příklad 284
2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1,1-dimethylethyl- (4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • 9
Stupeň 1. l-(4-{[4-Hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-methyl-2-propanolu. ^-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83 (1H, s) , 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 2,82 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,28 (6H, s)
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}fenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-(4-{[4-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanonu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,38-7,46 (2H, m), 7,16 (2H, dd, J=8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,62 (2H, br.s), 3,60 (1H, br.s), 2,73 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,24 (6H, s)
Stupeň 3. 1-{2-Ethyl-l-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-1H-benz imidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}fenyl)ethanonu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz),
2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (1H, br.s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32 (6H, s)
Stupeň 4. 2 -[4 -(5-Acetyl-2-ethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-1-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,41 (1H, s) , 7,88-7,95 (3H, m) , 7,09-7,35 (7H, m) ,
420 • · • · · ·· ····
3,14 (2H, s) , 2,80 (2H, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,40 (3H,
s) , 1,45 (6H, s) , 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota tání: 103,4
104,2°C. MS (ESI) m/z : 534 [ (M+H)+] , 532 [(M-H)']
P ř í klad 285
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}fenylkarbonátu. LH-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz)
7,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,25 (4H, m, ), 4,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz). Teplota tání: 205,8°C. MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)]
Příklad 286
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonyl karbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 285). 1H-NMR (CDC13) δ 8,53 (1H,
s), 8,49 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,53 (2H, br.s), 7,41 (3H, br.s), 4,38 (2H, t, J=5,9 Hz),
3,21 (2H, br.s), 3,07 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, br.s) Teplota tání 200,2°C. MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)']
Příklad 287 • ·
421
2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. Benzylethyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonát
Ke směsi 5-brom-2-nitropyridinu (8,66 g, 42,7 mmol) a benzylethylmalonátu (9,50 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (160 ml) a dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan draselný (5,90 g, 42,7 mmol). Vzniklá směs se 20 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté zředí vodou (1 1). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,26 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m) , 5,22 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 2. Ethyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetát
K roztoku benzylethyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonátu (5,26 g, 15,3 mmol,) v ethanolu se přidá palladium na uhlíku (530 mg). Vzniklá směs se 6 hodin míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,95 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=8,l Hz), 4,42 (2H, br.s), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 3. 2-(6-Amino-3-pyridinyl)ethanol
K roztoku ethyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetátu (468 mg, 2,60 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá lithiumaluminiumhydrid. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží 25% vodným amoniakem. Vyloučená sraženina se odstraní
422 a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6 Hz), 6,37 (1H, d, j=2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, br.s), 3,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,3 Hz). MS (El) m/z: 138 (M+) .
Stupeň 4. (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino} -3-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-(6-amino-3-pyridinyl)ethanolu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,49 (1H, s) , 8,32 (1H, d,
J=2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,36 (lHs), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz)
MS (El) m/z: 361 (M+) .
Stupeň 5. (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}
-3-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z (6-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 331 (M+) .
Stupeň 6. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethylpropionát
K (6-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}ethanolu (787 mg, 2,37 mmol, ze stupně 5) se přidá kyselina propionová a anhydrid kyseliny propionové. Výsledná směs se 15 hodin míchá při 120°C a poté rozloží hydroxidem sodným. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,26 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. 1H-NMR (CDC13) δ 8,58 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J=2,2, 8, • ·
423
Hz), 7,45 (1H, S), 7,39 (1H, d, J=8,l Hz), 4,40 (2H, t, J=6,8
Hz), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz) , 3, 10 (2H, t, J=6,5 Hz), 2, 99 (2H,
q, J=7,6 : Hz), 2,29-2,44 (2H, m) , 1,38 (3H, t, J= = 7,4 Hz) , 1,15
(3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 5. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)~lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z 2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethylpropionátu
(ze stupně 4). . 1H-NMR (CDCla) δ : 8,60 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11
(1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,5, 8, 0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H,
d, J=8,1 Hz), 4,01 (1H , t, J=6,2 Hz) , 3,72-3,77 (2H, m) , (2H,
m), 2,94-3,04 (2H, m) , 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCla) δ : 8,33 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,2O(1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)'].
Příklad 288
Monohydrochlorid 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonyl karbamátu
Stupeň 1.
424 .............
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 287). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H,
br.s), 8,49 (1H, br.s), 8,12 (1H, br.s), 7,82 (2H, br.s), 7,65
(1H, br.s), 7,25 -7,28 (2H, m) , 4, 40 (2H, br.s), 3,35 (1H, s) ,
3,12 (2H, br.s), 2,41 (3H, s) , 2, 43 (3H, S), 1,53 (3H, br. .s) .
MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)'].
Příklad 289
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-5-isochinolylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 5-isochinolylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,39 (1H, s), 8,70 (2H, t, J=6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,l Hz), 8,12 (1H, s,), 7,78 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,16-7,33 (5H, m) ,
4,32 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,346 (3H, t, J=7,4 Hz) MS (ESI) m/z: 603 [ (M+H)+] ,
601 [(M-H)’]
Příklad 290
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-5-chinolylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1 -benzimidazol- 1-yl) fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu a 5-chinolylsufonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,81-7,91 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,127,16 (3H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz),
J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z:
425
2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t,
567 [ (M+H) +] , 565 [(M-H)']
Příklad
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl] fenyl}ethyl-[5-(dimethylamino)-1-naftyl]sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 5-(dimethylamino)-1-naftylsulfonamidu. LH-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=l,2, 7,5 Hz), 8,12 (1H, s), 87,58 (2H, t, J=8,3 Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz). Teplota tání: 203,4°C. MS (ESI) m/z: 645 [ (M+H)+] , 643 [(M-H)']
Příklad 292
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenylJethylfenylkarbonátu a l-methyl-lH-imidazol-4-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13
(1H, S), 7,72 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=l, 3 Hz) , 7, 41
(2H, d, J=8,2 Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4, 38
(2H, t, J=6,6 HZ) , 3,78 (3H, s), 3,04 (2H, d, J=6,8 Hz), 2, 79
(2H, q, J=7,6 Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota tání:
204,3 °C. MS (ESI) m/ z: 556 [ (M+H)+] , 554 [(M-H)']
Příklad 293 • 4 ·
426
Monohydrochlorid 2-{4- [6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 292). MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)+], 554 [(M-H)']
Příklad 294
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8,12 (1H, s) , 7,63 (1H, s) , 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,19 (1H, s) , 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,64 (3H,
S), 3,04 (2H, d, J=6,6 Hz) , 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H,
s) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) . Teplota tání : 221,2°C. MS (ESI)
m/z: 570 [ (M+H)+] , 568 [ (M- -H)’]
Pří k 1 a d 2 9 5
Dihydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4yl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 240 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)
-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4
-yl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 294). MS (ESI) m/z: 570 [ (M+H)+] , 568 [(M-H)'] ··· «
• ··
427
Příklad
2-{4-[5,7-Dimethyl-2 -(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 236 z 4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenylethanolu. 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 13,15 (1H, br.s), 7,77 (3H, s), 7,35 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,25 (2H, d,
J=7,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,75 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,71 (2H, q, J=6,8 Hz), 2,81 (1H, t, J=6,6 Hz), 258 (3H, s),
2.42 (3H, s)
Stupeň 2. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sufonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 13,14 (1H, br.s), 7,69-7,78 (3H, m) , 7,217.43 (6H, m), 7,02 (2H, s), 6,52 (1H, s), 4,18 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,41(3H, s), 2,32 (3H, s) MS (ESI) m/z: 531 (MH+) , 529 ([M-H)]')
Příklad 297
Sodná sůl 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H428 ♦·· · · ·· < · • · · • ···· • ft
-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sufonylkarbamátu (z příkladu 296). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 531 (MH+) , 529 ([M-H]')
Příklad 298
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl]fenyl}ethanolu (z příkladu 297, stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 13,15 (1H, s) , 7,77 (2H, br.s), 7,43 (2H, br.s), 7,20 (2H, br.s), 7,04 (1H, s), 6,54 (1H, br.s), 3,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,15 (2H, tm J=6,8 Hz), 2,60 (3H, S), 2,30 (3H, s).
Stupeň 2. 3 -[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 1). hí-NMR (DMSO-d6) δ : 13,15 (1H, br.s), 9,85 (1H, br.s), 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=8,l Hz), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (El) m/z: 358 (M+) .
429 • · · 4 4 4 ·
4 4 4 · ·· 4
4 · 4 4 4
44444 4 4
4 4 4 4
444 44 44 4444
Stupeň 3. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 2). 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 9,83 (1H, br.s), 7,68 (2H, br.s), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s,), 5,75 (1H, s), 2,682,90 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (El) m/z: 332 (M+) .
Stupeň 4. N-{[(2 -{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino}karbonyl} -4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (1H, br.s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s) , 2,34 (3H, s) MS (ESI) m/z: 530 (MH+) , 528 ([M-H]')
Příklad 299
2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobenzonitril
K roztoku 4-chlor-2-methyl-5-nitrobenzonitrilu (10 g, 66 mmol) v koncentrované kyselině sírové se při 0°C po malých dávkách přidá KNO3 (7,0 g, 69,3 mmol) . Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Vzniklá sraženina se shromáždí filtrací, promyje
430 etherem a suší za sníženého tlaku. Získá se 5,5 g (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,19 (1H, s) , 7,57 (1H, s), 2,64 (3H, s).
Stupeň 2. 4-{[4-(2-Hydroxylethyl)fenyl]amino}-2-methyl-5-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridinu (ze stupně 2). XH-NMR (CDC13) δ : 9,76 (1H, br.s), 8,51 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,94 (2H, dd, J=ll,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s)
Stupeň 3. 5-Amino-4-{[4-(2-hydroxylethyl)fenyl]amino}-2-methylbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,19 (lh, d, J=8,4 Hz), 6,94-7,00 (4H, m), 5,59 (1H, br.s), 3,84-3,90 (2H, m), 3,50 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,37 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazo-l-yl)fenyl]ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 361 (M+)
Stupeň 6. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxylethyl)fenyl]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-di431 • · · · ·· · · · • · * · · · ···· • ····· · · ·· ····· • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· * methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) fenyl] ethyl-2-methyl-
propanoátu (ze stupně 5) . hi- -NMR (CDCI3) δ : 8,00 (1H, s) , 7,50
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98(1H, s), 4,01
(2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5
Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz)
Stupeň 7. 2 -[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxylethyl)fenyl]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,03 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 6,96(1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz)
Příklad 300
N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl](4-methylbenzensulfoamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,02 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
432 • 4 4 · 4 4 • · · 4 4 4 4 4 · • · 4 4 · • 444 4 4 ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-brom-3 -[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně
7) . MS (El) m/z: 412 (M+ ) XH-NMR (CDC1 3) δ : 8,02 (1H, s) , 7,48
(2H, d, . J=8,0 Hz) , 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6,95 (1H, s) , 3,63
(2H, t, J=6,8 Hz) , 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,78 (2H, q, J=7,5
Hz) , 2, 57 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 8) . 1H-NMR (CDC13) δ d, J=8,3 Hz) , 6,93 (1H, s) , m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H,
7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H,
S) , 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz) .
Stupeň 4. N- [ ({2-[4-(5-K.yano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyllamino)karbonyl](4-methylbenzensulfoamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z [4- (2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9).
XH-NMR (CDCI3) δ : 8,00 (1H, S), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95(1H, m), 3,56-3,63
(2H, m) , 2,96 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=s), 2,41 (3H,
s), 1,34 (3H, t, J =7,5 Hz)
Příklad 301
Dihydrochlorid 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl] -amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
433
Stupeň 1. 2-Amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku N-{ [ (2-{4-[ (3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (300 mg, 0,66 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá roztok BrCN (175 mg, 1,65 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) . Získá se 224 mg (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. XH-NMR (DMSO-dg) δ : 10,82 (1H,
S), 8,54 (2H, s) , 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,51-7,40 (6H, m) , 7,06 (1H, s), 6,91 (1H, t, J=5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,802,76 (2H, m) (3H, s), 2,36 (3H, s) (3H, s) MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ([M-H]')
Stupeň 2. Dihydrochlorid 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[ ({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu. MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ( [M-H] ')
Příklad 302
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Směs N- { [ (2-{4- [ (3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (110 mg,
434
0,24 mmol), di-2-pyridylthiokarbonátu (68 mg, 0,29 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem. Výsledná směs se promyje O,1M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným chloridem sodným. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Získá se N-[({2-[4-[(5,7-dimethyl-2-sulfanyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu [MS (ESI) m/z: 496 ( [M+H]+) , 494 ([M-H]')] . Tato látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá 1M methoxid sodný v methanolu (0,49 ml) a methyljodid (45 μΐ, 0,73 mmol). Po 1 hodině se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí přeparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l). Získá se 31 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,lHz), 7,22-7,16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2h, t, J=6,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s) 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s) MS (ESI) m/z: 510 ( [M+H]+) , 508 ([M-H]')
Příklad 303
5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Směs N- { [ (2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (300 mg, 0,66 mmol), methylisothiokyanátu (56 μΐ, 0,86 mmol) a tetrahydrofuranu (6 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se N-{[(2-{4-[(4,6-dimethyl { [(methylamino)karbonothioyl]amino}-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid. [MS (ESI) m/z: 527 ([M+H]+), 525 ([M-H]')]. Tato sloučenina se rozpustí v MeCN (4 ml) a vzniklý roztok se 20 hodin při 0°C
435 • ·· ··· · · nechá reagovat s methyljodidem (54 μΐ). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní TLC (EtOAc/EtOH=20/l). Získá se 170 mg (52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,72 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (4H, d, J=7,9 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 3,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s) MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ([M-H]')
Příklad 304
Monohydrochlorid 5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3 -(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu. MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ([M-H]')
Příklad 305
N-[5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]acetamid
2-Amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (73 mg) se 3 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat s pyridinem (1 ml) a Ac2O (0,2 ml). Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní TLC (hexan/aceton, 1/1). Získá se 4 mg (5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,22 (7H, m), 7,04 (1H, s), 6,30 (1H, br.s), 3,51-3,48 (2H, m), • · • 9
436 • 9 9 · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 9 9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 9999 99 9
2,87-2,83 (2H, m) , 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,42 (3H, s),
MS (ESI) m/z: 521 ([M+H]+), 519 ([M-H]')
Příklad 306
5,7-Dimethyl-2-(dimethylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (70 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (21 mg, 0,88 mmol).
Ke vzniklé směsi se po 10 minutách přidá methyljodid (27 μΐ). Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do směsi ledu a vody. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l). Získá se 27 mg (36 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,04 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, S) MS (ESI) m/z: 507 ([M+H]+), 505 ([M-H]')
Příklad 307
2-[4-(2-Amino-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethanolu. ^n-NMR (CDC13) δ : 9,55 (1H, s) , 7,8 9 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6
437 ··· · ·
Hz) , 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,54 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=7,0
Hz) , 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,55 (3H, s) , 2,43 (6H, s) MS
(ESI) m/z : 485 ( [M+H]+) , 483 ( [M-H] ’)
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,39 (3H,
S), 2,37 (3H, S), 2,22 (3H, s). MS (ESI) m/z: 455 ([M+H]+), 453 ([M-H]')
Stupeň 3. 2-[4 -(2-Amino-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 127 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl- (4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu. ^H-NMR (DMSO-dg) δ : 7,76 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42-7,35 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]+), 478 ([M-H]')
Příklad 308
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 129 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. ^-NMR (DMDO-ds) δ : 7,78 (2H, d, J=8,l Hz), 7,43-7,33 (7H, m), 6,77 (1H, s), 6,43 (1H, br.s), 4,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t,
438 • ·· ·· ·· ·· · ··· 9 9 · · · · · • »99 9 9 9 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, S) . MS (ESI) m/z: 494 ( [M+H]+) , 492 ([M-H]')
Příklad 309
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 128 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl- (4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu. 1H-NMR
(CDC1 3) δ : 7,92 (2 Ή, d, J=8,4 Hz ) , 7,36-7, 22 (6H, m), 6,88
(1H, s) , 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2, 93 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,72
(3H, s) , 2,62 (3H, S) , 2,48 (3H, s) , 2,41 (3H, s) . MS (ESI)
m/z : 511 ( [M+H]+) , 509 ([M-H]')
P ř í k 1 a d 3 10
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylsulfonyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(methylsulfanyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu (100 mg, 0,20 mmol) v kyselině octové (1 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok manganistanu draselného (62 mg, 0,39 mol) ve vodě (2 ml). Po 1 hodině se reakční směs nalije do směsi ledu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) . Získá se 70 mg (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) 6 : 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34-7,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,45 (3H,s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H,
S) . MS (ESI) m/z: 543 ( [M+H] +) , 541 ([M-H]')
439
• · • · • · *· ···· • « « · • · · ···· • · · ·· ·
Příklad 311
5-Acetyl-2-(methylamino)-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 129 z N-{[(2-{4-[(4-acetyl-2-aminofenyl)amino]~ fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,06 (1H, s), 7,75-7,66 (3H, m) , 7,38-7,26 (6H, m) , 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, br.s), 3,55 (2H, dd, J=12,5 a 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,38 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+), 504 ([M-H]')
Příklad 312
2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu. ^-H-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, dd, J=2,2 a 0,7 Hz), 8,62 (1H, dd, J=4,5 a 1,7 Hz), 8,23 (1H,
S), 8,01-7,97 (1H, m), 7,45 (2H, dd, J=6,5 a 2,2 Hz), 7,377,24 (7H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ( [M+CF3CO2] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8,73 (1H, dd, J=4,9 a 1,8 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,23 (1H,
s) , 7,91 (1H, dd, J=2,2 a 0,7 Hz), 7,84-7,80 (2H, m) , 7,49• · · · • · · · 4
440
7,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H m), 4,44 (2H, t, J=6,2Hz), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,41 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 615 ( [M+H]+) ,
613 ([M-H])
Příklad 313
2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,60 (2H, dd, J=4,6 a 1,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,49-7,44 (4H, m) , 7,37 (1H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ( [M+CF3CO2] )
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. rH-NMR (CDC13) δ : 8,60 (2H, dd, J=4,8 a 1,5 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+) , 613 ([M-H])
Příklad 314
2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
441
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,22 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,33-7,10 (8H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 431 ( [M+H]+)
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,24 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,35-7,09 (8H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 628 ([M+H]+), 489 ( [M+CH3CO2]')
Příklad
15
2-{4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu. XH-NMR (CDCI3) δ : 8,23 (1H,
S), 7,75 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,36-7,27 (3H,
m) , 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz). MS (ESI)
m/z: 424 ( [M+H]+) , 482 ( [M+CH3CO2] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
442
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(l,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,23 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=3,l Hz), 7,46 (1H, d, J=3,l Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 621 ( [M+H]+) , 619 ([M-H]')
Příklad 316
2-{4-[6-Chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu. XH-NMR (CDC13/CD3OD=4/1) δ :
8, 09 (1H, s), 7,65 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,33 (2H,
d, J= =8,2 Hz), 7,25 (1H, s) , 6,91 (1H, s), 3,93 (2H, t, J= = 6,4
Hz ) , 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz) . MS (ESI) m/z: 407 ( [M+H]+) , 405
( [M-H] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl }ethanolu . MS (ESI) m/z: 604 ([M+H]+), 602 ([M-H])
Příklad 317
2-[4-(5,6-Dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
443 ··· ·· 4 · · · · ····· · 4 · · ····· • · · · · ··· • · · · · ······ ·· ·
Stupeň 1. 4-(2-Hydroxyethyl)fenylboronová kyselina
K míchanému roztoku 4-bromfenethylalkoholu (5,00 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) se během 30 minut při -78°C přidá roztok 1,5M n-butyllithia v hexanu (39,8 ml, 59,7 mmol). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi při -78°C pomalu přidá roztok B(O1Pr)3 (8,61 ml, 37,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 1 hodinu uvádí do styku se 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 2,61 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,64-7,48 (2H, m) , 7,19-7,13 (2H,
m), 3,70 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,2 Hz). MS (ESI) m/z: 165 ([M-H]')
Stupeň 2. 4-(2-[({[(4-Methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenylboronová kyselina
4-(2-hydroxyethyl)fenylboronová kyselina (1,00 g, 6,02 mmol) se 2 hodiny při teplotě místnosti uvádí do styku s pTsNCO (1,01 ml, 6,63 mmol) a pyridinem (90 ml). Výsledná směs se nalije do směsi ledu a 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 2,20 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu. XH-NMR (DMSO-d3) δ : 11,95 (1H, br.s), 7,97 (1H, s) , 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,40 (3H, S) . MS (ESI) m/z: 381 ([M+NH4]+), 362 ([M-H]')
444 ·· · · · * · · · • · ·· · ···· ··· · · « · · · ····· ··· ·· ·· ···· ·· *
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Směs 4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenylboronové kyseliny (100 mg, 0,28 mmol), 5,6-dimethylbenzimidazolu (40 mg, 0,28 mmol), Cu(OAc)2 (60 mg, 0,33 mmol), triethylaminu (115 μΐ, 0,83 mmol), MS4A (100 mg) a dichlormethanu (4 ml) se 1 týden míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes celitové lože. Filtrát se zředí dichlormethanem a dichlormethanová směs se promyje vodou. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) . Získá se 28 mg (22 %) sloučeniny uvedené v 7,72 (1H, d, J=8,4 t, J=6,l S), 2,26
nadpisu. ^-NMR (CDCI3) δ : 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
s), 7,57 (1H, S) , 7,33 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,12 (2H,
Hz), 7,07 (1H, s) , 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz) , 4,39 (2H,
Hz), 2,94 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,42 (3H, s) , 2,39 (3H,
(3H, s). 1 MS (ESI) m/ z: 464 ([M+H]+), 462 ( [M-H]' )
Příklad 318
6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl] -lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 111, stupně 4). 1H-NMR
Hz) , 7,30 (2H, d,
Hz), 3,22 (2H, t, (CDC13) δ 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J-7,5 Hz).
445 ··· ·· · · » · * • ««« 9 9 9 9 9 9 9 9999 • ···· · · · ··· ·· ·· 9999 99 ·
Stupeň 2. l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 2). ^-NMR (CDCI3) δ 8,06 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 3). Teplota tání: 219 až 224°C; IR (KBr) v: 3388, 2229, 1708,
1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm1. MS (ESI) m/z 522 (M+H)+, 520 (M-H)'; ^-NMR (DMSO-d6) δ : 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s),
1,25 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Příklad 319
446 •· 4 · ·· 4··
4 4 4 4444
44444 4 4 44 44444
444 44 44 4444 44
6-Chlor-5-(dimethylamino)-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) · sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. N-{6-Chlor-l-]4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Směs 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminu (z příkladu 110, stupně 6, 100 mg, 0,3 mmol) a tetrahydroboritanu sodného (153 mg, 4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá směs 38% formaldehydu (0,5 ml, 5,6 mmol) a 3M vodné kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml, 0,12 mmol). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:2) jako elučního činidla. Získá se 48 mg (46 %) sloučeniny uvedené v
nadpisu ve formě bílé p< svné látky. MS (El) m/z: 361 (M+. )
XH-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19
(2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35
(3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. N-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl] -6-chlor-2-ethyl-1H-benz imidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylaminu (ze
stupně 1). XH- NMR (CDCI3 ) δ : 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,2
Hz), 7,29 (2H , d, J=8,2 Hz) , 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0
Hz), 3,01 (2H , t, J=7,0 Hz) , 2,82 (6H, S), 2,75 (2H, q. J=7,6
Hz), 1,34 (2H , t, J=7,6 Hz) .
447 • ·· · · ·· · · •« · · · ·· · * • · · · · · • · · · · · · » 4 · « ···« ··· ··· «· ·· ···· ·· ·
Stupeň 3. N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-Ν,Ν-dimethylaminu (ze
stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, s) , 7,41 (2H, d, J=8,1
Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,13 (1H, S) , 3,08 (2H, t, J=6,9
Hz), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,82 (6H, S) , 2,75 (2H, q. J=7,6
Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlor-5-(dimethylamino)-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-Ν,Ν-dimethylaminu (ze stupně 3). Teplota tání: 108 až 114°C. MS (ESI) m/z: 540 (MH+) , 538 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73 (2H, d,=8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,25-7,39 (6H, m), 7,11 (1H, s), 6,73 (1H, br.s), 3,58 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,71-2,82 (8H, m), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 320
6-Chlor-2-ethyl-5-(methylamino)-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylformamid
Roztok acetanhydridu (0,14 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku smísí s kyselinou mravenčí (0,06 ml, 1,65 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 60°C, poté znovu ochladí na 0°C a smísí s 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminem (z
448 ·· 4 4 ·· 4 · 4 • 4« 4 4 44 4 4 44
444 44 4 4444
444 444 4444 4444
4444 444
444 44 44 44 44 44 4 příkladu 110, stupně 6, 100 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsí hexanu a ethylacetátu (1:10) jako elučního činidla. Získá se 68 mg (67 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. MS (El) m/z: 361 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 8,53-8,76 (1H, br.s), 7,66 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m) , 7,26-7,31 (2H, m) , 7,18 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m) .
Stupeň 2. N-{6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Roztok (6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylformamidu (ze stupně 1, 112 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti smísí s Me2S BH3 (0,07 ml, 0,77 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní methanol (3 ml) a 2M vodná kyselina chlorovodíková (12 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při 70°C. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml) a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistí mžikovou chromatograf ií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:4) jako elučního činidla. Získá se 93 mg (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 347 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,9 Hz),
449 • · · ··· • · • · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · • · ···· ·· ·
3,18 (2H, 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (3H, s) t, J=7,6 Hz).
2,75 (2H, q, J=7,6 Hz),
Stupeň 3. N-{1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylaminu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,03 (2H, m), 4,19 (1H, br.s), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (3H, s) , 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylaminu (ze stupně 3). H-NMR (CDCla) δ : 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,64 (2H, br.s), 3,15 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-2-ethyl-5-(methylamino)-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylaminu (ze stupně 4). Teplota tání: 95 až 100°C. MS (ESI) m/z: 526(MH+), 524([M-H]') 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m) , 7,03 (1H, s), 3,57 (2H, t, J=6,6 Hz), Hz), 2,89-2,94 (5H, m) , 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
450 • · · · 9 9 9 9 •♦9 99 9 9 99 99999 •99» 9 · 9
99 9999 99 9
Příklad 321
4-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 3-Chlor-2-nitrobenzamid
Směs 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny (1 g, 4,9 mmol) a thionylchloridu (9 ml) se 1 hodinu míchá při 80°C. Thionylchlorid se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (15 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přikape se k ní 30% vodný amoniak (2 ml). Vzniklá směs se 25 minut míchá při 0°C, poté nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,68-7,92 (3H, m).
Stupeň 2. 3-Chlor-2-nitrobenzonitril
Roztok 3-chlor-2-nitrobenzamidu (ze stupně 1, 1,2 g, 4,9 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se při teplotě místnosti po kapkách smísí s thionylchloridem (2 ml, 24,8 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při 120°C a poté nalije do směsi ledu a vody. Vzniká směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1/1:2) jako elučního činidla. Získá se 1 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,61-7,68 (1H, m) , 7,747,78 (2H, m).
451
Stupeň 3. 2-[4-(3-Kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-chlor-2-nitrobenzonitrilu (ze stupně 2) a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z: 283 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,37 (1H, br.s), 7,15-7,41 (7H, m) , 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 4. 2-Amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-[4-(3-kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 253 (M+) ^H-NMR (CDCI3) δ : 7,22-7,28 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,696,75 (3H, m), 5,13 (1H, br.s), 4,54 (2H, br.s), 3,84 (2H, t,
J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(4-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino] benzonitrilu (ze stupně 4). TLC, Rf = 0,6, hexan.-ethylacetát (1:1).
Stupeň 6. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol -4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(4-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 5). MS (El) m/z: 291 (M+) . ^H-NMR (CDCI3) δ : 7,58 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t,
J=7,6 Hz) .
• · · ♦ · · · · · · • ··· · » » · · · · ···· • · · · · ·♦·
452 ..............
Stupeň 7. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 6). XH-NMR (DMSO-ds) δ : 7,72 (1H, dd, J=l,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m) , 7,30-7,42 (2H, m) , 3,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-IH-benzimidazol-4 -karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,59 (1H, dd, J=l,2 Hz, 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,63 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 8) . ''H-NMR (CDCls) δ : 7,58 (1H, dd, J=l,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H, m) , 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 10. 4-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino} karbonyl) amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 9). Teplota tání: 95 až 103°C. IR (KBr) v: 2225, 1676, 1516, 1433, 1340,
453 • » · · · · • · · · 9 ·Φ· · · · · • · · · •« · · ···· • ·
9 9
99 9 4
1161, 1091, 794, 663 cm'1. MS (ESI) m/z : 488 (MH+) , 486 ([M-H] ). ^-NMR (CDC13) δ : 7,72 (2H, d, J=8,l Hz), 7,59 (1H, d,
J=7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,l Hz), 2,96 (2H, t, J=7,l Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 322
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol-4-karboxamid
Stupeň 1. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
K míchané suspenzi 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4, 820 mg, 3,3 mmol) v toluenu (30 ml) se při 0°C přikape propionylchlorid (630 mg, 6,8 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (20 ml). Vzniklá směs se smísí se 4M vodným hydroxidem lithným (10 ml). Výsledná směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml) a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:2/1:5/0:1) jako elučního činidla. Získá se 260 mg (26 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 309 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, br.s) 8,13 (1H, dd, J=2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,257,31 (4H, m), 5,99 (1H, br.s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01
454 ·» » ·
I · ··· (2H, t, J=6,4 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4 -(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-nitro-lH -benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 1) 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,81-7,91 (1H, m) , 7,79 (1H, br.s), 7,49-7,60 (4H, m) , 7,24-7,33 (2H, m), 3,97 (2H, t,
J=6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 2). ^-NMR (DMSO-dg) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,79 (1H, br.s), 7,51-7,59 (4H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 3,68 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 3). 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 9,30 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,81 (1H, br.s), 7,48-7,49 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 2,772,89 (6H, m), 1,28 (3H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
455 · 9 9 · · · · · ♦ • 999 9 9 · 9 9 · · 9*99 9 «999 «99
999 99 99 «999 99 9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4). Teplota tání: 208 až 214°C. IR (KBr) V: 3336, 1664, 1589,
1508, 1406, 1342, 1168, 976 cm'1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+) , 504 ([M-H]’). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, dd, J=l,3 Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (3H, m), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, br.s), 2,75-2,83 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,4 Hz).
Příklad 323
6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1,5-Dichlor-2-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzen
Směs (2,4-dichlorfenyl)methylsulfonu (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sáto Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett, 1988, 395-398; 3,33 g, 16 mmol) a kyseliny sírové (koncentrované, 14 ml) se za chlazení v ledové lázni po kapkách smísí se směsí kyseliny sírové (4 ml) a kyseliny dusičné (dýmavé, 2 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 55°C, poté nalije do směsi ledu a vody a zneutralizuje 6M vodným hydroxidem sodným.
Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1/1:1) jako elučního činidla. Získají se 3 g (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,45 (1H, s), 7,65 (1H, s), 2,89 (3H, s).
Stupeň 2. 1,5-Dichlor-2-(methylsulfonyl)-4-nitrobenzen
Roztok 1,5-dichlor-2-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzenu (1,0 g, 3,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se smísí s 3-chlorper456
• * · · • · · · · • 4 · ····· • · · oxybenzoovou kyselinou (1,7 g, 9,8 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté smísí s nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (20 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 1 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 269 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,68 (1H, s) , 7,81 (1H, s) , 3,30 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[5-Chlor-4-(methylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1,5-dichlor-2-(methylsulfonyl)-4-nitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 370 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, br.s), 8,99 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,2 Hz) .
Stupeň 4. 2-{4-[2-Amino-5-chlor-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-{4-[5-chlor-4-(methylsulfonyl) -2-nitroanilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 340 (M+). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,71 (1H, br.s), 3,88 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,67 (2H, br.s), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropionát
457
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[2-amino-5-chlor-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). TLC, Rf=0,7, hexan:ethylacetát (1:2).
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropionátu (ze
stupně 5). MS (El) m/z: 378 (M+) - 1H-NMR (CDC13 ) δ : 8,60 (1H,
s), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,10 (1H,
s), 3,97-4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz) ,
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) •
Stupeň 7. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 6).
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,62 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,24 (1H, s) , 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,29
(3H, s) , 3,22 (2H, t, J=7,l Hz) , 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37
(3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfonu (ze stupně
7). ^-NMR (CDC13) δ : 8,62 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz),
458
3,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfonu (ze stupně
8). XH-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz),
7, 28 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,24 (1H, s), 3,29 (3H, s) , 3,10 (2H,
t, J= = 7,1 Hz) , 2,90 (2H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz),
1, 37 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 10. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanaminu (ze stupně
9). Teplota tání: 105 až 118°C. IR (KBr) v: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 cm'1. MS (ESI) m/z: 575 (MH+) , 573 ([M-H]). XH-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, s) , 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (3H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 324
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino } karbonyl) amino] ethyl } fenyl) -5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl) -lH-benzimidazolu (z příkladu 323). Teplota tání: 175 až 183°C. IR (KBr) V: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 cm1.
Příklad 325
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-IH-benzímidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (z příkladu 323, stupně 6). Teplota tání: 105 až 110°C. IR (KBr) v: 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089 cm1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([ΜΗ]). ^-NMR (CDC13) δ : 8,60 (1H, s) , 7,91-7,94 (2H, m) , 7,217,43 (7H, m), 4,40 (2H, br.s), 3,31 (3H, s), 3,05 (2H, br.s), 2,78-2,81 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 326
5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2,4-Dichlor-5-nitrobenzensulfonylchlorid
2,4-Dichlornitrobenzen (10 g, 52 mmol) se za chlazení v ledové lázni přikape C1SO3H (8 ml, 120 mmol). Vzniklá směs se 26 hodin míchá při 130°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do směsi ledu a vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 9 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky. MS (El) m/z: 290 (M+) ^-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, s) , 7,90 (1H, s).
460
Stupeň 2. N-(terc-Butyl)-2,4-dichlor-5-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 87 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzensulfonylchloridu (ze stupně 1) a terc-butylaminu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 5,01 (1H, br.s), 1,27 (9H, s) .
Stupeň 3. N-(terc-Butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z N-(terc-butyl)-2,4-dichlor-5-nitrobenzensulfonamidu a 4-aminofenylethylalkoholu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,72 (1H, br.s), 8,95 (1H, s) , 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d,J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 4,79 (1H, br.s), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,26 (9H, s) .
Stupeň 4. 5-Amino-N-(terc-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl) anilino]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z N-(terc-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 397 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,51 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (1H, br.s), 4,89 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz) , 1,23 (9H, s) .
Stupeň 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-N-(terc-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzensulfonamidu (ze stupně 4). TLC, Rf=0,8, hexan:ethylacetát (1:2).
461
Stupeň 6. N-(terc-Butyl)-6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, br.s), 4,00 (2H, br.s),
3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 7. N-(terc-Butyl)-6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-IH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,58 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-N~(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-5 -sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně 7). ^-NMR (CDC13) δ :8,57 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 9. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-5-sulfonamid
462
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-N- (terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze Stupně 8). ^-NMR (CDCl3) δ : 8,57 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 5,03 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Stupeň 10. 5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně 9). 1H-NMR (CDCl3) δ : 8,54 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 5,21 (1H, br.s), 3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s) .
Stupeň 11. 5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 88 z 5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 9). Teplota tání: 163 až 170°C. IR (KBr) v: 1676, 1517, 1400,
1340, 1159, 1089, 995 cm'1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,25 (1H, s) , 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,55 (2H, br.s), 7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54
463
(1H, br.s), 3,27 (2H, br.s), 2,71-2,81 (4H, m) , 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 327
2-{4-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2 -(4-{5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (z příkladu 326, stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,58 (1H, s) , 7,93 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,20 (2H, d, J= asi 8,2 Hz),
7,16 (1H, s), 5,07 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,03 (2H, t,J=6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 2. 2-{4 -[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 88 z 2-(4-{5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1). Teplota tání:
110 až 115°C. IR (KBr) V: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm'1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSOdg) δ : 8,25 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (2H, br.s),
7,47 (4H, S), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,29 (2H, t, L=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 328
464
2-[4-(6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 111 , stupně 4). Teplota tání: 85 až 98°C. IR (KBr) v: 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 cm'1. MS (ESI) m/z: 523 (MH+) , 521 ([M-H]') 1H-NMR (CDC13) δ : 8,07 (1H, s) , 7,92 (2H, d, J=8,4
Hz) 1 , 7,4C 1 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, . d, J=8,1 Hz) , , 7,25 (2H,
d, J=8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H,
t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,44 (3H, s), 1,35 (3H,
t, J=7,6 Hz) .
Příklad 329
N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 4-Kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyltrifluormethansulfonát
K roztoku 4-hydroxy-2,6-dimethyl-3-nitrobenzonitrilu (v.Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18; svazek 2, s. 23; 2,6 g, 13,4 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0°C přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (3,4 ml, 20 mmol) a pyridin (1,5 ml, 20 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) . Získají se 3 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. MS (El) m/z: 324
465 • · ·· (M+) ^-NMR (CDC13) δ : 7,34 (1H, s) , 2,68 (3H, s) , 2,61 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-{4-[(4-Kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4-kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyltrifluormethansulfonátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, br.s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[(4-Kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z 2-{4-[(4-kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl) amino] fenyl}ethylacetátu (ze stupně 2). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,85-6,89 (3H, m), 5,50 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,lHz), 3,54 (2H, br.s), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(4-kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,45-7,47 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 6,79 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,832,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, br.s).
Stupeň 5. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karbonitril
466
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylacetátu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 319 (M+) ^-NMR (CDC13) δ : 7,40-7,51 (4H, m) ,
6,93 (1H, s), 3,68-3,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,7Hz), 2,682,76 (5H, m), 2,50 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně
5) . 1H-NMR J=8,3 Hz), J=7,l Hz), 1,29 (3H, (CDCI3) δ : 7,45 (2H, d, 6,79 (1H, S), 3,83 (2H, 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz).
J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, t,
s) ,
Stupeň 7. 1-[4 -(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně
6). MS (El) m/z: 412 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,47 (2H, d, J=8,l
Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,l Hz) , 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,8
Hz) , 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,87 (3H, s) , 2,80 (2H, q, J=7,6
Hz) , 2,55 (3H, S), 1,29 (3H, t, J= 7,6 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně
7). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (2H, d,
46Ί ..............
J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně
8). Teplota tání: 140 až 145°C. IR (KBr) v: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 cm’1. MS (ESI) m/z: 516 (MH+) , 514 ([M-H]’) XH-NMR (CDC13) δ : 7,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,31 (4H,m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, br.s),
3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s) , 1,28 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Příklad 330
2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 111, stupně 5). Teplota tání: 170 až 175°C. IR (KBr) V: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 cm'1. MS (ESI) m/z: 541 (MH+) , 539 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s) , 7,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,l Hz), 7,01 (2H, d, J=8,lHz), 6,94 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 4,38 (2H, t,
J=6,l Hz), 3,01 (2H, t, J=6,l Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
• ·
468 ·· «· «* *
9 9 9 9 9 · · · · ·
999·····
9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 ·
Příklad 331
2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril (z příkladu 329, stupně 5). Teplota tání: 208 až 213°C. IR (KBr) v: 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 cm“1. MS (ESI) m/z: 517 (MH+) , 515 ([M-H]“). 1H-NMR
(DMSO-d6) δ : 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,40-7,48 (6H, m) , 6,91
(1H, S), 4,27 (2H, t, J=6, 7 Hz) , 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz) 1 , 2,67
2,73 (5H, m), 2,48 (3H, S) , 2,36 (3H, S), 1,21 (3H, t, J=7,6
Hz) .
Příklad 332
2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (z příkladu 78 stupně 4). Teplota tání: 188 až 190°C. IR (KBr)v: 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 cm“1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+) , 504 ([M-H]“) 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,33 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,82 (1H, dd,
J=l, 4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (4H, s) , 7,40
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=6,5
Hz) , 2,97 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz) , 2, 64 (3H,
s) , 2,35 (3H, S), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
·· *
ΛζΓΠ · ··· · · · ♦ · · · ····
4t>y · ···· ···
999 99 99 9999 99 9
Příklad 333
6-Chlor-2-ethyl-N-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2,4-Dichlor-N-methyl-5-nitrobenzamid
K roztoku 2,4-dichlor-5-nitrobenzoové kyseliny (8 g, 33,9 mmol) v toluenu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá thionylchlorid (12,4 ml, 169 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při 80°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml). K tetrahydrofuranové směsi se při 0°C přidá 40% methylamin (1,4 ml, 33,9 mmol). Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1/1:1/1:2) jako elučního činidla. Získá se 5,3 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,27 (1H, s) , 7,65 (1H, s) ,
3,15 (3H, s).
Stupeň 2. 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methyl-5-nitrobenzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-N-methyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,62 (1H, s) , 8,22 (1H, S) , 7,24-7,35 (4H, m) , 6,95 (1H, s) , 3,60-3,67 (2H, m) , 2,73-2,79 (5H, m).
Stupeň 3. 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methylbenzamid
470 • ·· 99 9 ·
9 · < ··· 9 * ·<· «*
99
9 9 ·
9· *
9 9
9 9
9999
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-chlor-4-{[4 -(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,28 (1H, s) , 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, br.s), 5,41 (1H, br.s), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, br.s), 3,00 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 6-Chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methylbenzamidu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 357 (M+) . ^H-NMR (CDCl3) δ : 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,l Hz), 7,09 (1H, s), 6,23 (1H, br.s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 Příkladu 1 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4). ^-NMR (CDC13) δ : 7,98 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 6,35 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J=4,9
Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze • ·
471 • ·· ·· ·· · · · · · · ♦ · · * · · . • ····· · · · • · · · · •·· · * ·· ···· • · · • · · • · · • · · • · • ·
stupně 5) . MS (El) m/z: 382 (M+) XH-NMR (CDCla) δ : 7,94 1H,
s), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,06 (1H,
s) , 3,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98- 3,06 (5H, m), 2,77 (2H, Qz
J=7,5 Hz) , 1, 34 (3H, t, J=7, 6 Hz)
Stupeň 7. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methylΙΗ-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze
stupně 6). 1H-NMR (CDCla) δ : 7,91 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, br.s),
3,03-3,10 (5H, m) , 2,72-2,83 (2H, m), 1,33 (3H, t, J= =7,6 Hz).
Stupeň 8. 6-Chlor-2-ethyl-N-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol- 5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 7). Teplota tání: 122 až 135°C. IR (KBr) v: 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 cm'1. MS (ESI) m/z: 554 (MH+) , 552 ([M-H]'). XH-NMR (CDCla) δ : 7,79-7,84 (3H, m) , 7,28-7,33 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 6,80 (1H, br.s),
6,70 (1H, br.s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 334
2-(4-(6-Chlor-2-ethyl-5-[(methylamino)karbonyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2 -(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methylamino)karbonyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • · • 4
4 4 4 · · ·
4 4 · · · · • · »44·4444
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 333, stupně 4). Teplota tání: 201 až 204°C. MS (ESI) m/z: 555 (MH+) , 553 ([M-H]’). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,27-8,29 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,l Hz), 7,69 (1H, s), 7,40-7,48 (6H, m), 7,06 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 335
2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2,4-Dichlor-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamid
K roztoku 2,4-dichlor-5-nitrobenzoové kyseliny (4 g, 17 mmol) v toluenu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá thionylchlorid (6 ml, 84 mmol). Vzniklá směs se 2 dny míchá při 80°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Tetrahydrofuranová směs se při 0°C smísí s 50% dimethylaminem (760 mg). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 3,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,90 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s), 2,91 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N,N-dimethyl- 5-nitrobenzamid
473 • · · · · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 1). MS (El) m/z.· 363 (M+). 'H-NMR (CDC13) δ : 9,52 (1H, br.s), 8,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m).
Stupeň 3. 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N,N-dimethylbenzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 2).
XH-NMR (CDCls) δ : 7,05-7,11 (3H, m) , 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,63 (1H, s), 5,59 (1H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,11 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(l-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl) fenyl] amino} -N, N-dimethylbenzamidu (ze stupně 3).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N,N-dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoátu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 371 (M+). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,66 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
474 • · · · · · • · ♦ · · ··· · · · · • · · · ·· ·· ····
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-5~[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N,N-dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 5). Teplota tání: 173 až 176°C. IR (KBr) v: 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 cm'1. MS (ESI) m/z: 569
(MH+) , 567 ( [M-H] ') . 1H-NMR (CDCI3 ) δ : 7, ,93 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,70 (1H, s), 7,27-7,34 (4H , m) , 7,09 -7, 12 (3H, m), 4,35 (2H,
t, J=6,6 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H,
s), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s) , 1,29 (3H, t, J= 7,5
Hz) .
Příklad 336
2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1,5-Dichlor-2-[(methyloxy)methyl]-4-nitrobenzen
K roztoku 1,5-dichlor-2-(chlormethyl)-4-nitrobenzenu (Hagmann, William K.; Dorn, Conrad P.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al.; JMCMAR;
J.Med.Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441, 10,6 g, 44 mmol) v methanolu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá methoxid sodný (44 ml, 66 mmol). Vzniklá směs se 21 hodin míchá při 80°C. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (6:1/4:1) jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
475 světle žlutého oleje. XH-NMR (CDC13) δ : 8,01 (lH,s), 7,09 (1H, S), 4,49 (2H, s), 3,96 (3H, s).
Stupeň 2. 2 -[4-({5-Chlor-4-[(methyloxy)methyl]-2-nitrofenyl}amino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1,5-dichlor-2-[(methyloxy)methyl]-4-nitrobenzenu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ : 9,45 (1H, br.s), 8,28 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m), 4,44 (2H, s),
3,91 (1H, br.s), 3,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2 -[4-({2-Amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]fenyl}amino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-({5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]-2-nitrofenyl}amino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR
(CDC13) δ : 7,07-7,01 (3H, m) , 6,88 (1H, S) , 6,74 (2H, d, J=8,4
Hz), 5,16 (1H, br.s), 4,47 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,71 (2H, br.s), 3,46 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-({2-amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]fenyl}amino)fenyl]ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 344 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,82 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,99 (2H, br.s), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-(4-{6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 174,5°C. IR (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm'1. MS (ESI) m/z: 542 (MH+) , 540
( [M-H]') . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H,
S) , 7,08- 7,33 (7H, m) , 4,64 (S, 2H), 4,37 (2H, t, J=6,4 Hz),
3,46 (3H, s) , 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,42 (3H, s) , 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz) .
P ř í k 1 a d 3 3 7
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-5-(chlormethyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-({2-amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]fenyl}amino)fenyl]ethanolu (z příkladu
336, stupně 3) . MS (El) m/z: 348 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,83
(1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15
(1H, s) , 4,84 (2H, S), 3,96-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4
Hz) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,5 Hz)
Stupeň 2. 6-Chlor-5-(chlormethyl)-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 90 z 2-{4-[6-chlor-5-(chlormethyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS
(El) miz: : 405 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,83 (1H, s), 7,43 (2H,
d, J=8,4 Hz) , 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, S) , 4,85 (2H,
S), 3,91 (2H, t, J= >6,4 Hz) , 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (2H,
• · • · • ·
• · · • · · · • · ·· · · • · · ·· · q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s) , 0,00 (6H, s) .
Stupeň 3. {6-Chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylpropanoát
K roztoku 6-chlor-5-(chlormethyl)-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 2, 403 mg, 0,86 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá propionová kyselina (0,06 ml, 0,86 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (144 mg, 1,72 mmol). Výsledná směs se 7 hodin míchá při 60°C, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (8:1/4:1) jako elučního činidla. Získá se 235 mg (53 %) sloučeniny uvedené v nadpisu
ve formě světle žlutého oleje. 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,81 (1H, s),
7,43 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, S),
5,33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J= 6,6 Hz),
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t,
J=7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 0, 87 (9H, s), 0,00 (6H, s) .
Stupeň 4. {6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}methylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 90 z {6-chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylpropanoátu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 386 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,70 (1H, s) , 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,91(2H, t, J=6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz), • · • ·
478 ·
• · * • ·· · <
2,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,08 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. [6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sufonyl]amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]methylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z {6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)~ fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methylpropanoátu (ze stupně 4).. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,327,36 (4H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z [6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)oxy]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]m-ethylpropanoátu (ze stupně 5). Teplota tání: 172,7°C. IR (KBr) v: 1745, 1519, 1240, 1160, 1089, 1058 cm'1. MS (ESI) m/z: 528 (MH+) , 526 ([M-H]’). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,74-7,77 (3H, m), 7,39-7,46 (6H, m), 7,03 (1H, s), 4,63 (2H,
s), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad
N-({[2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl]amino}karbony1)-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol • ·
479 • ♦ · · • · ♦ · * • · · ♦ • · · · · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-(4-{6-chlor-2-ethyl-5 -[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethanolu (z příkladu 336, stupně 4). MS (El) m/z: 369 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ: 7,82 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30. (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz),
1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 2. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-IH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-ΙΗ-benzimidazolu (ze Stupně 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,82 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,12 (lH,s), 4,65 (1H, s), 3,45 (3H, ds), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. N-({[2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-(4-{6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethanaminu (ze stupně 2). Teplota tání: 134,6°C. IR (KBr) v: 3377, 2813,
1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm’1. MS (ESI) m/z:
541 (MH+) , 539 ([M-H]). XH-NMR (CDCl3) δ : 7,82 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,39 (4H, m), 7,09 (1H, s), 6,72 (1H, br.s), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 (2H, d,
J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Příklad 339
480 • · • · · • ·· ·«
2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Ke směsi 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (z příkladu 104, stupně 1, 8,1 g, 22,4 mmol) a pyridinu (1,8 ml, 22,45 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při 0°C přidá acetylchlorid (1,6 ml, 22,4 mmol).
Vzniklá směs se 45 minut míchá při 0°C a poté smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 8,6 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve
formě žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,68 (1H, br.s),
8,57 (1H, s) , 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,17 (1H, s) , 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,06 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDC13) δ : 7,13-7,16 (3H, m) , 7,06 (1H, s) , 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,89 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,04 (3H, s).
Stupeň 3. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát ··· · · • « · ··
481
Směs 2-(4-{ [2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 2, 250 mg, 0,67 mmol), 4(4-pyridinyl)butanové kyseliny (200 mg, 1 mmol) a WSC (191 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se smísí s vodou (5 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé amorfní látky. MS (El) m/z: 519 (M+)
Stupeň 4. 2 -{4-[6-Chlor-2-[3 -(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluor methyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Směs 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}--(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 3, 220 mg, 0,42 mmol) a 2M hydroxidu sodného (15 ml) v ethanolu (20 ml) se 7 hodin míchá při 40°C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromá tografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methano lu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 105 mg (54 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje. XH-NMR (CDCls) δ : 8,40-8,42 (2H, m) , 8,10 (1H, s) , 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16-7,19 (3H, m), 7,02 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,11-2,19 (2H, m) .
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5··· * ·
482
- (trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze
stupně 4). Teplota tání: 80 až 87°C. IR (KBr) v: 1743, 1610,
1517, 1431, 1346, 1161 cm'1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655
([M-H]'). ^-NMR (CDC13) δ : 8,32 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,09 (1H,
s), 7,99 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H,
d, J=8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 6,94-7,02 (4H, m) , 4,48 (2H, t,
J=5,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m) .
Příklad 340
2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlor-2-{ [4-(3-nyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, Stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43 (2H, br.s), 7,50-7,71 (2H, m), 7,15-7,28 (6H, m), 6,96 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m).
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-(3-pyridinyl) butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z: 459 (M+) . ^lí-NMR (CDC13) δ
8,33 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m) , 7,16-7,22 (4H, m) , 4,02 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,04-2,13 (2H, m).
··· • *
483 • · • · · • ····
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfony1karbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 90 až 95°C. IR (KBr) v: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]'). H-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, dd, J=l,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J=5,l Hz), 3,00 (2H, t, J=5,l Hz), 2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,85-1,91 (2H, m) .
Příklad 341
2-{4-[6-Chlor-2-[3-OXO-3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,19 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,80 (1H, dd, J=l,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H, br.s), 7,44 (1H, dd, J=5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (1H, br.s), 4,27 (2H, t, J=7,l Hz), 3,49 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,05 (3H, s).
Stupeň 2. 3-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,05-9,06 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m), 8,24-8,28 (1H, m), 8,06 (1H, s),
7,54 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m),
3,66 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t,
J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 3-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanonu (ze stupně 2). Teplota tání: 89 až 95°C. IR (KBr) v: 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 671 (MH+), 669 ([M-H]). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,91(1H, s), 8,83-8,85 (1H, m), 8,23-8,27 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,48 (7H, m), 7,21(1H, s), 4,43 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,l Hz), 3,25 (2H, t, J=7,lHz),
3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,43 (3H, s).
Příklad 342
2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
485 ·· · « · v · · · • ··»·· • · · ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2). MS (El) m/z: 533 (M+)
Stupeň 2. 3-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,67-8,69 (1H, m) , 7,84 (1H, s) , 7,96-7,99 (1H, m) , 7,81-7,84 (1H, m) , 7,39-7,51(5H, m), 7,23 (1H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,91(2H, t, J=6,9 Hz) 3,15 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-chlor-2-[3-oxo-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 3-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimídazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanonu (ze stupně 2). Teplota tání: 233,6°C. IR (KBr) v:
-i
1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 cm
MS (ESI) m/z: 671 (MH+) , 669 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,748,76 (1H, m), 8,13 (1H, S), 7,90-8,03 (2H, m), 7,77 (2H, d,
J=8,lHz), 7,66-7,70 (1H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,42 (2H, d,
J=8,l Hz), 7,34 (1H, s), 4,30 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,83 (2H, t,
J=6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,50 (3H, s).
Příklad
2-{4- [6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
486 • * • · ··· · • · · • · * • · • · · « · ··«· ·· r 9 · · • · · · • · «··« • · ·
4« ·
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{ [2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát (z příkladu 339,
stupně 2) . ^-NMR (CDC13) δ : 9,26 (1H, br.s) , 8,39-8,41 (1H,
m) , 7,86 (1H, s), 7,69-7,72 (1H, m) , 7,49 (1H, s), 7,25-7,28
(1H, m) , 7,15-7,21 (3H, m) , 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H,
t, J=7,l Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,91(2H, t, J=7,1Hz),
2,33 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,05 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-(2-pyridinyl )butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1) . ^H-NMR (CDC13)
8,09 (1H, S) , 7,53-7,59 (1H, m) , 7,45
7,25 (3H, m) , 7,05-7,13 (2H, m) , 3,98
(2H, t, J= = 6,3 Hz), 2,84 (4H, t, J=7,5
1,81 -1,90 (2H, , m) .
δ : 8 ,43 -8,45 (1H, m),
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-
(2H, t, J=6,3 Hz), 3,00
Hz) , 2,18-2,22 (2H, m),
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 193°C. IR (KBr) v: 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]’). ^-NMR (CDC13) Ó : 8,47-8,49 (1H, m) , 8,08 (1H, s) , 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,36 (2H, d, J=8,4 • ·
Hz), 7,11-7,22 (7H, m), 4,44 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,84-1,94 (2H, m).
Příklad 344 p-Toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu (z příkladu 343). Teplota tání: 108 až 110°C. IR (KBr) v: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 cm'1
Příklad 345
N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. N-{[ (2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Směs N-[({2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 78, 238 mg, 0,47 mmol) a 2M hydroxidu sodného (0,1 ml) v ethanolu (10 ml) se při teplotě místnosti smísí se směsí tetrahydroboritanu sodného (178 mg, 0,47 mmol) a 2M hydroxidu sodného (0,1 ml) v ethanolu (4 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté smísí s vodou (10 ml).
Vodná směs se zneutralizuje chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromátografií na sloupci za použití směsi hexan:ethylacetát (1:4/1:6)/dichlormethanem:methanol(10:1) jako elučního
488 činidla. Získá se 198 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 190°C. IR (KBr) v: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 cm'1. MS (ESI) m/z:
507 (MH+) , 505 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73-7,76 (3H, m) ,
7,21-7,34 (7H, m), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (1H, br.s),
5,02 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0
Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J=6,4
Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 346 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino] karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 345). Teplota tání: 110 až 115°C. IR (KBr) v: 3062, 1708,1519, 1340, 1163 cm'1
Příklad 347
N-({[2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl)ethyl]amino{karbonyl)-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. N-({[2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamid
Roztok N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 345, 151 mg, 0,3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě místnosti smísí s thionylchloridem (0,1 ml, 1,5 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml). K methanolické směsi se přidá • · · · 1
489 triethylamín (0,08 ml, 0,6 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexan:ethylacetát (1:6)/dichlormethan:methanol (10:1) jako elučního činidla. Získá se 139 mg (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 521 (MH+) , 519 ([M-H]’). XH-NMR (CDC13) δ : 7,65-7,75 (3H, m), 7,27-7,37 (6H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, br.s), 4,42 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,54-3,62 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,93 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,49 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 348 p-Toluensulfonát N-({[2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-({ [2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 347). Teplota tání: 110 až 115°C. IR (KBr) V: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm'1
Příklad 349 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
490
Stupeň 1. Ν-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Roztok N-[({2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 78, 100 mg, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C po kapkách smísí s methylmagnesiumjodidem (1,2 ml, 0,99 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při 0°C a 30 minut při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethan:methanol (30:1/20:1/10:1) jako elučního činidla. Získá se 100 mg (97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 521 (MH+) , 519 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,87 (1H, s) , 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,52 (2H, br.s), 2,88 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m).
Stupeň 2. p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl }-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 1). Teplota tání: 146 až 150°C. IR (KBr) v:2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 cm'1
Příklad 350
2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
491
Stupeň 1. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Roztok 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH -benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 329, stupně 6, 997 mg, 2,95 mmol) v koncentrované kyselině sírové (50 ml) se 15 hodin míchá při 80°C. Vzniklá směs se nalije na led a zneutralizuj e hydroxidem sodným. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (600 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (300 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 871 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 355 (M+). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz),
6,73 (1H, s), 6,56 (1H, br.s), 5,88 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně
1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H,
m) , 6,73 (1H, s) , 5 ,97 (1H, br.s), 5,72 (1H, br.s), 3,62 (2H,
t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2, 80 (2H, q, J=7,5 HZ) ,
2, 73 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně
2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,00 (1H, br.s), 5,76 (1H, br.s), ·· ·
492 ··· ·· .........
3,07 (2H, t, J=7,l Hz), 2,87 (2H, t, J=7,l Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,74 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně
3). MS (ESI) m/z: 534 (MH+) , 532 ([M-H]’). ^-NMR (CD3OD) δ : 7,88 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,42 (6H, m), 6,74 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. p-Toluensulfonát 2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)-sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4).
Příklad 351 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzen sulfonamidu
Stupeň 1. 2,2,2-Trifluor-1-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 1-(4-amino-3-nitrofenyl)-2,2,2-trifluorethanonu. ^-NMR (CDC13) δ : 9,47 (1H, br.s), 8,10
493 ··· ·· · · · · · ····
9 9 9 9 9 9
99 9999 99 · (1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,33 (6H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J=5,6 Hz).
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2,2,2-trifluor-1-(4-{ [4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanonu (ze stupně 1) . ^-NMR (CDC13) δ : 7,05-7,09 (3H, m) , 6,57-6,70 (4H, m) , 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]aminojfenyl)-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně 2).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, s) , 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), , 3,07
(2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q. J=7,4 Hz) , 2,35 (2H, q, J=7,5
Hz) , 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1, 14 (3H , t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-{2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropanoátu (ze stupně 3). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-{l-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon • ·· ·· «· ·· · «··· · · · · · * · ··· ·· · ···· ΛΓ.Λ · ··· · · · 9 9 9 9 9999
494 · 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z l-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
4) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,66 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 1-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z l-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
5) . ^-NMR (CDC13) δ : 7,65 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 1-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
6) . ^-NMR (CDC13) δ : 7,65 (1H, s) , 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 8. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2495 • · · • 4 · ··· · ·
-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
7). MS (ESI) m/z: 547 (MH+) , 545 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ :
7,72 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,64 (1H, s), 7, 39 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,27- -7,29 (4H, m), 7,02· -7,04 (2H, m), 6, 75 (1H, br. • S) , 3, ,55-
3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2, 79 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 9. p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 8). Teplota tání: 194,1°C. IR (KBr) v: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm'1
Příklad 352 p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanu (z příkladu 351, stupně 4). MS (ESI) m/z: 548 (MH+) , 546 ([M-H]). Xí-NMR (CDC13) δ : 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64(1H, s) , 7,28-7,35 (4H, m) ,
7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, S), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
496
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1) Teplota tání: 92 až 97°C. IR (KBr)v: 1745, 1519,
1458, 1350, 1222,1163, 1122 cm'1
Příklad 353 p-Toluensulfonát 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 1-[1-[4-(2-Hydroxyethyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 236 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanonu (z příkladu 78, stupně 2). MS
(El) m/z: 345 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,53 (1H, s) , 7, 94 (1H,
d, J= =8,4 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz ), 7,27
(1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,03 (1H, br.s), 4, , 02 (2H, t,
J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[5-Acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-[1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]ethanonu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z: 544 (MH+) , 542 ([M-H]’). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,41 (1H, s), 7,77-7,89 (4H, m), 7,38-7,42 (7H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s).
Stupeň 3. p-Toluensulfonát 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
497
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 2). Teplota tání: 204°C. IR (KBr) v: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm'1
Příklad 354 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlor-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, Stupně 2). MS (El) m/z: 444 (M+)
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-[(2-hydroxypropanoyl) amino]-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,884,98 (1H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,66 (1H, d, J=8,lHz),
3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu
498
A A ·· · · · · ·
AAAAA A · ·· AAAAA • A · · · · · • · A · AAAA AA A
(ze stupně 2). MS (ESI) m/z: 384 (M+) . ^-NMR (CDCla) δ : 8,14
(1H, s), 7,49 (2H, d, J= =8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,25
(1H, s), 4,89-4,96 (1H, m) , 3,98 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,36 (1H,
d, J=5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,2 Hz) , 1,54 (3H, m).
Stupeň 4. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanol
Směs 1-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (ze stupně 3, 461 mg, 1,19 mmol), terc-butyldifenylsilylchloridu (0,35 ml, 1,3 mmol), triethylaminu (0,2 ml, 1,4 mmol) a N,N-dimetylaminopyridinu (6 mg, 0,05 mmol) v dichlormethanu (11 ml) se 4 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1/1:1). Získá se 590 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. ^H-NMR (CDC13) δ: 8,14 (1H, s), 7,59-7,63 (4H, m), 7,34-7,46 (8H, m), 7,227,30 (3H, m), 4,87-4,96 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J=8,lHz), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Roztok 1-[6-chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl) silyl]oxy}ethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (ze stupně 4, 590 mg, 0,95 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se smísí s hydridem sodným (45 mg, 1,13 mmol).
Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přidá methyljodid
499 • ·· · · · · · * · « · · ·· · «·*· • · · · · · · • · · · ·» ·» · (0,08 ml, 1,23 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (30 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla. Získá se 550 mg (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ :8,17 (1H, s), 7,20-7,70 (15H, m), 4,54 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s) .
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 90 z 6-chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-[-1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 5). MS (ESI)
m/z: 3 98. 1H-NMR (CDC13) δ :8,18 ( 1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s) , 4, 58 (1H, q, J=6,6
Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,24 (3H, s ) , 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz),
1,55-1,60 (3H, m).
Stupeň 7. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu
(ze stupně 6). . MS (ESI) m/z: 416 (M+) . 1H-NMR (CDC13) ' δ : 8,18
(1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7,23
(1H, s), 5,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz) , 3,19
3,24 (5H, m) , 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz) .
• · • · ·
500 • · • ·
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-]-1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z:423 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ: 8,18 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (1H, S), 4,57 (1H, q, =6,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz) .
Stupeň 9. 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 10. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazo]-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanaminu (ze stupně 9). MS (ESI) m/z: 595 (MH+) , 593 ([M-H]). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, br.s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7,lHz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz) .
• · • · · ···· • 9
501
Stupeň 11. p-Toluensulfonát N-{ [ (2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy) ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazo]-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[ (2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol]-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 10). IR (KBr) v: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 cm'1
Příklad 355 p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 345 z 2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl(4-ethylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu
332) , . MS (ESI) m/z: 508 (MH+) , 506 ([M-H]'). XH-] HMR (CDC13) δ :
7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, s) , 7,03-7,35 (8H, m), 5,04
(1H, q, J= = 6,4 Hz), 4,36 (2H, t, J= =6,6 Hz) , 2,97 (2H, t, J=6,6
Hz) , 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,43 (3H, s) , 1,56 (3H, d, J=6,4
Hz) , 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 2. p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazo-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamá tu (ze stupně 1) Teplota tání: 96 až 110°C. IR (KBr) v: 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm'1
502 • ·
Příklad 356 p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benz imidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-(4-{[3-Methyl-4-(methyloxy)-2-nitrofenyl]amino}fenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1-chlor-3-methyl-4-(methyloxy)-2· -nitrobenzenu. MS (El) m/z: 302 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,117,20 (3H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 6,53 (1H, br.s), 3,83 (5H, br.s), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,25 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4-{ [2-Amino-3-methyl-4-(methyloxy)fenyl]amino}fenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-(4-{[3-methyl-4-(methyloxy)-2-nitrofenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 272 (M+) · 1H-NMR (CDC13) δ : 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,01 (1H, br.s), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,09 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-(4-{[2-amino-3-methyl-4-(methyloxy)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 366 (M+)
Stupeň 4. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5• * • ·
- (methyloxy)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoátu (ze
stupně 3) 1- H-NMR (CDCI3) δ :7 ,42 (2H, d, =8,1Hz), 7, 27 (2H, d,
J=8,1Hz), 6, 84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,86 (3H, s) ,
2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,58 (3H, s),
1,26 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). MS (ESI) m/z: 508 (MH+) , 506 ([M-H]'). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,98 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,88-6,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5) Teplota tání: 94 až 103°C. IR (KBr) v: 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 cm'1
Příklad 357
2- [4-(2-Ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(4-Brom-2-nitrofenyl)amino] fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,5-dibromnitrobenzenu. hl-NMR (CDCI3) δ : 9,43 (1H, br.s), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,43-7,39 ·· (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J=6,4 Hz),
1,43 (1H, t, J=5,7 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[(2-Amino-4-bromfenyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[ (4-brom-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,08
(2H, d, J= .8,4 Hz) , 6,97- -6,93 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=8,3, 2,2
Hz) , 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz) , 5,04 (1H, br.s), 3, 80 (2H, br.s),
3,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[ (2-amino-4-bromfenyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 401 (M+)
Stupeň 4. 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,90 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,lHz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
K roztoku 2-[4-(5-brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4,116 mg, 0,57 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (DME, 6 ml) se přidá PhB(OH)2 (141 mg, 1,16 mmol), K2CO3 (240 mg, 1,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol) «9« • ·
505 • · • · · • ·· · ·
Vzniklá směs se 11 hodin míchá při 95 °C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí preparativní chromatografií na SiO2 za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:5) . Získá se 52 mg (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. MS (El) m/z 342 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,00 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J=l,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H,.d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, brt), 3,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4-(2-Ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 5). MS (ESI) m/z 540 [M+H]+, 538 [M-H]’. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,00 (1H, s) , 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz) 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43-7,48 (3H, m) , 7,29-7,36 (7H, m) , 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 358
2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyjethanol
K roztoku 2-[4-(5-brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (z příkladu 357 stupně 4, 2,5 g, 7,24 mmol) a bis(pinakolato)diboru (1,84 g, 7,24 mmol) v dimethylsulfoxidu se přidá KOAc (2,13 g, 21,7 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (241 mg, 0,43 mmol) a Pd(dppf)Cl2. CH2C12 (362 mg, 0,44
506 ···
mmol). Výsledná směs se 7 hodin míchá při 80°C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 80 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Černý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na neutrálním SiO2 za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:4). Získá se 1,38 g (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu růžové pevné látky. MS (El) m/z 391 [M-H] + . ^-NMR (CDC13) δ : 8,25 (1H, s) , 7,64 (2H, dd, J=0,8, 8,1Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,lHz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J=7,8 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
K roztoku 2-{4-[2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 100 mg, 0,26 mmol) a 5-brompyrimidinu (45 mg, 0,28 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (3,5 ml) se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (1,2 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (60 mg, 0,05 mmol). Výsledná směs se 17 hodin míchá při 70°C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí preparativní TLC na SiO2 za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1). Získá se 45 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. MS (El) m/z 344 (M+) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,19 (1H, s) , 9,00(2H, s), 7,99 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,lHz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 2-(4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
507
·· ·· ·· · • « · · · · · • · · · · · ♦· · · • · · · · · ·· ···· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). MS (ESI) m/z 542 [M+H]+, 540 [M-H]. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,20 (1H, s) , 8,97 (2H, s), 7,30-7,42 (4H, m), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,lHz), 2,89 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 359
2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z hydrochloridu 4-brompyrimidinu (ze stupně 2). MS (El) m/z 343 (M) + . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,66 (2H, d, J=6,lHz), 8,07 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=6,l Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z 541 [M+H]+, 539 [M-H]. XH-NMR (CDC13) δ : 8,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,lHz), 7,48 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d, J=8,lHz), 7,00 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 360
508 *· ·♦··
2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z 3-brompyridinu. MS (El) m/z 343 (M) + . ^-NMR (CDC13) δ : 8,91 (1H, d, J=l,8 Hz) , 8,55-8,61 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,90-7,97 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,92 (1H, s), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z 541 [M+H]+, 539 [M-H]'. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,76 (1H, s) , 8,63 (1H, m) , 7,87-8,01 (4H, m) , 7,22-7,50 (6H, m) , 7,23-7,40 (5H, m) , 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,42 (2H, br.s), 3,01 (2H, br.s), 2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 361
2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z 2-brompyridinu. MS (El) m/z 343 (M)+. hí-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, dd, J=l,5, 5,3 Hz), 8,32 (1H, ·· ·· ·· ·· ·
509 « · · ·· · · · · · • ·»· · · · · · · · ··· • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· · d, J=l,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J=l,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m) ,
7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16-7,23 (2H, m) , 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z 541 [M+H]+, 539 [M-H]-. 'H-NMR (CDC13) δ : 8,68 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 4,29 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad
2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z 4-brom-1-methyl-lH-pyrazolu (Huettel et al., Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179). MS (El) m/z 343 (M+) . 'H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (1H, s) , 7,78 (1H, s) ,
7,46 (2H, d, J= =8,4 Hz), 7,28- -7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J=8,2
Hz) , 3,99 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6
Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát ·· ·« ·· ·· ·
510 ·«« • · · · ··· · · · · · • · · · ·· ·· ···· « « * • ·· · · • ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-Ι-]fenyl}ethanolu (ze stupně
544 [M+H]+, 542 [M-H]'.
(1H, s) ; 7,86 (4H, m) ,
(7H, m) , 7,06 (21H, d,
(3H, s) , 3,02 (2H,
(3H. s) , 1,35 (3H, t,
^-NMR (CDC13) δ : 7,95 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, J=7,7 Hz), 4,39 (2H, t, = 6,3 Hz), 2,78 (2H, q, =7,4 Hz).
1). MS(ESI) m/z (1H, s), 7,92 s), 7,24-7,40 J=6,0 Hz), 3,97
J=7,4 Hz), 2,44
Příklad 363
2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2) a 4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22,122.). Teplota tání: 98 až 105°C. IR (KBr) v: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 663 (MH+) , 661 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ: 8,08 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H, m) , 1,82-1,86 (2H, m) .
Příklad 364
2-{4-[6-Chlor-2- [3-OXO-3-(1-piperidinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupně
511 • ·· · · ·«·· „ · t · ♦ ·»· ··« ·· ·· ···♦ ·· *
2) a 4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanové kyseliny (Becker,
Frederick F.; Banik, Bimal K. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20, 2877). Teplota tání: 210°C. IR (KBr) v: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm'1. MS (ESI) m/z: 677
(MH+) '5 ( [M -Η]') . ^-NMR (CDC13 ) δ : 8,14 (1H, s) , 7,78 (2H,
d, J= = 8,4 Hz) , 7,47- -7,56 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,31
(1H, S) , 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,37- -3,40 (4H, m) , 2,92- -2,99
(6H, m) , 2,36 (3H, s), 1,50-1,56 (4H, m) , 1 ,35-1,36 (2H, m) .
Příklad 365
2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl )fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2) a 4-(2-oxo -1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny (Miyano,
Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). Teplota tání: 85 až 90°C. IR (KBr) v: 1745, 1624, 1517, 1433,
1348, 1299, 1161, 1130, 1085 cm'1. . MS (ESI) m/z: 663 (MH+) , 661
([M-H]'). XH-NMR (CDCI3) δ : 8 ,09 (1H, S) , 7,91 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,38 (2H, t,
J=7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3, 00 (2H, t, J=6,0 Hz),
2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s) , 2,37 -2,40 (2H, m), 1,93-2,04
(4H, m).
P ř í k 1 a d 3 6 6
2-{4- [6-Chlor-2-[3-(2-oxo-l-piperidinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
512
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2) a 4-(2-oxo-1-piperidinyl)butanové kyseliny (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). Teplota tání: 98 až 105°C. IR (KBr) V: 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm1. MS (ESI) m/z: 677 (MH+) , 675 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,167,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m) , 1,92-1,99 (2H, m) , 1,73-1,76 (4H, m) .
Příklad 367
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Step 1. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339, stupni 3 a příkladu 1, stupni 5 z 4-chlor-N2-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiaminu a kyseliny mléčné. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s) ,
7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,90-4,96(1H, m), 3,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,75 (1H, d, H=8,lHz), 3,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,9 Hz).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 1-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5513
-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (ze stupně 1). Teplota tání: 220°C. IR (KBr) v: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 cm'1. MS (ESI) m/z: 581 (MH+) , 579 ([M-H]'). ^-NMR (CDC13) δ : 8,23 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,lHz), 7,327.50 (7H, m), 6,58 (1H, br.s), 5,66 (1H, br.s), 4,78 (1H, br.s), 3,30-3,32 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,34 (3H, s),
1.51 (3H, d, J=6,8 Hz).
Příklad 368
N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlor-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Stupeň 1. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanon
Roztok 1-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (z příkladu 367, stupně 1, 400 mg, 1 mmol) v dichlormethanu se smísí s oxidem manganičitým (2,7 g, 32 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přímo přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 350 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ : 8,31 (1H, S), 7,44 (2H, d, J=8,lHz), 7,23-7,28 (3H, m), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (3H, s).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 1-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanonu (ze stupně 1) Teplota tání: 225°C. IR (KBr) v: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294,
514
1134, 1083 cm1. MS (ESI) m/z: 579 (MH+) , 577 ([M-H]). XH-NMR (CDC13) δ : 8,31 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 6,70 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,81 (3H, s) , 2,40 (3H, s) .
Příklad 369
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 2-[6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339, stupni 3 a příkladu 1, stupni 5z2-hydroxyisomáselné kyseliny a 4-chlor-N2-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiaminu. _±H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz) 7,00 (1H, s). 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, f, J=7,00 Hz), 1,53 (6H, s).
Stupeň 2. N-{ [ (2-(4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-Ι- yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 2-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2-propanolu (ze stupně 1) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,55-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,13 (6H, d, J=6,2 Hz).
Příklad 370
515 • 9 · ·· · ···· • ····· · · · · · · · · • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· * p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl) -5-(trifluor-methyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl) -5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino] karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 369). Teplota tání: 146 až 150°C. IR (KBr) v: 1685, 1515, 1448,
1340, 1124, 1089, 1010 cm1
Příklad 371
N-{1-[6-Chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbo-nyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamid
Stupeň 1. 1,1-Dimethylethyl-l-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339, stupni 3 & příkladu 1, stupni 5 z N-(terc-butoxykarbonyl)alaninu a 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupni 2). MS (El) m/z: 483 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, s), 5,46 (1H, br.s), 4,92-4,98 (1H, m) , 3,95-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t,
J=6,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,40 (9H, s).
Stupeň 2. 1,1-Dimethylethyl-l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 1,1-dimethylethyl-l-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] ethylkarbamátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H,
516 • · ·
s), 7,79 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,35 (7H, m), 6,50 (1H, br.s), 5,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m) , 3,46-3,52 (2H, m) , 2,87-2,96 (2H m) , 2,41 (3H, s), 1,40 (12H, s).
Stupeň 3. N-{[(2-{4-[2-(1-Aminoethyl)-6-chlor -5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Roztok 1,1-dimethylethyl-l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethylkarbamátu (ze stupně 2, 190 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu se smísí s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se ní přidá voda (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1/5:1) jako elučního činidla. Získá se 160 mg (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]').
Stupeň 4. N-{l-[6-Chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamid
Směs N-{[(2-{4-[2-(1-aminoethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 3, 100 mg, 0,17 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se smísí s acetylchloridem (0,01 ml, 0,18 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžiko517 ·· * · · vou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 59 mg (53 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 622 (MH+) , 620 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,00 (1H, br.s), 6,03 (1H, br.s), 5,15-5,20 (1H, m), 3,43-3,68 (2H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,9 Hz).
Příklad 372
Mono-p-toluensulfonát N-{l-[6-chlor-l-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol- 2 -yl] ethyl }acetamidu (z příkladu 371). Teplota tání: 135 až 142°C. IR (KBr) v: 3267, 1676, 1517,
1456, 1236,1163, 1122, 1010 cm1
Příklad 373
2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl])-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)(fenyl)methanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 78 z (4-chlor-3-nitrofenyl)(fenyl)methanonu.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,77 (2H, d, J= = 6,9 Hz), 7,42-7,55 (3H, m) ,
7,36 (1H, S), 7,14-7,25 (4H, m) , 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz) , 5,64
(1H, S), 3,83 -3, 89 (2H, m) , 3,64 (2H, br.s), 2,84 (2H, t,
J=6,6 Hz), 1, 47 (1H, br .s) .
518
Stupeň 2. {2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-5-yl}(fenyl)methanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z (3-amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)(fenyl)methanonu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,21 (1H, s), 7,80-7,84 (3H, m), 7,44-7,57 (5H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98-4,03 (2H, m), 3,02 (2H, t, =6,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (1H, t, J=5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4 -[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z {2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}(fenyl)methanonu (ze stupně 2). MS (ESI)
m/z: 568 (MH+) , 566 ([M-H]'). ’Ή-ΝΜ [R (CDC13) δ : 8,21 (1H, s),
7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79- -7,84 (3H, m), 7,44· -7,58 (3H, m),
7,23 -7,36 (6H, m), 7,15 (1H, d, J= Έ,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6
Hz) , 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,42 (3H,
s) , 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 374
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-IH-benz imidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 373). Teplota tání: 102 až 107°C. IR (KBr) v: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 cm'1
Příklad 375
519
N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 78 z {2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}(fenyl)methanonu (z příkladu 373, stupně 2). MS (ESI) m/z: 567 (MH+) , 565 ([M-H]') 1H-NMR (CDCl3) δ :
8,20 (1H, s), 7,72-7,83 (5H, m), 7,28-7,60 (9H, m), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,lHz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz) 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 376
Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino] karbonyl}-4-methylbenzensulf onamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid (z příkladu 375). Teplota tání: 198°C. IR (KBr) v: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm'1
Příklad 377
2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(1-chlor-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
520
K roztoku 2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát (300 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá thionylchlorid (0,07 ml, 1,02 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do vody (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 273 mg (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. MS (El) m/z: 458 (M+)
Stupeň 2. 2-{4-[2-(1-Azido-l-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
Směs 2-{4-[6-chlor-2-(1-chlor-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 1, 273 mg, 0,68 mmol), azidu sodného (88 mg, 1,36 mmol) a KI (112 mg, 0,68 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se 5,5 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté nalije do vody (5 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (5 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2/1) jako elučního činidla. Získá se 133 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu žlutého oleje. MS (El) m/z:
465 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,17 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,70 (6H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
Směs 2-{4-[2-(1-azido-l-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 2, 133 mg, 0,28 mmol) a Lindlarova katalyzátoru (13 mg)
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·· · 9 9 9 9
ΓΛ1 · ··· · · · · · 9 · 999
021 · 9999 999
999 99 99 9999 99 9 v methanolu (5 ml) se 2,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Ze směsi se filtrací přes vrstvu Celitu odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (121 mg, 98%). MS (El) m/z: 439 (M+)
Stupeň 4. 2-{4 -[2 -[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
K roztoku 2-{4-[2-(1-amino-l-methylethyl)-6-chlor-5-(tri fluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 3, 121 mg, 0,27 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá acetylchlorid (0,02 ml, 0,3 mmol). Reakční směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (5 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (5 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10/1) jako elučního Činidla. Získá se 76 mg (57 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. MS (El) m/z: 481 (M+) . ^•H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,06 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,68 (3H, s).
Stupeň 5. N-{l-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-methy1ethyl}acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl] -6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 5,95 (1H, br.s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,68-1,75 (9H, m).
522 ·· ·· ·· ·· · * · · * · · · · · · • ··· · · · 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
Stupeň 6. 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z N-{l-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] -1-methylethyl}acetamidu (ze stupně 5). MS (ESI) m/z: 637 (MH+) , 635 ([M-H]') .
1H-NMR (CD3OD) δ : 8, 04 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8 ,4 Hz), 7,45
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7 ,34 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7, 26 (2H, d, J=8,5
Hz), 6,93 (1H, s) , 4 ,32 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3, 02 (2H, t, J=6,4
Hz), 2,37 (3H, s) , 1 ,75 (6H, s), 1,53 (3H, s) •
P ř í k lad 3 7 8
p-Toluensulfonát 2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl]ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 377).
IR (KBr) v: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm'1
Příklad 379
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylmethansulfonát
Směs 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 111, stupně 4, 500 mg, 1,45 mmol), triethylaminu (293 mg, 2,90 mmol) a methansulfonylchloridu (322 mg, 2,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 6 »· » ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9 9 9 9 9999 ςηο · 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 304 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu
ve formě bílé pe vné látky. MS (ESI) m/z: 422 ( [M+H]+) . 1H-NMR
(CDC13) δ : 7,54 (1H, , S), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s) , 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,82 (6H, S) , 2,75 (2H, g, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 6-Chlor-2-ethyl-l-{4-[2-(methylamino)ethyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-kařboxamid
Směs 2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylmethansulfonátu (ze stupně 1, 304 mg, 0,72 mmol), roztoku methylaminu (40% v methanolu, 10 ml) a vody (5 ml) se v uzavřené zkumavce přes noc zahřívá na 100°C a poté rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a vodu (30 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí TLC za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 154 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
žluté pei mé látky. 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,54 (1H, s), 7,43 (2H,
d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H,
t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H,
q, J=7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
524 • ·· ·· ·· 99 9 ·· · · · · · · · a · • · · ♦ · · · » · · • ··· · · · · · · · ···« • ···· ··· ··· ·· r· ···* ·♦ 9
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití 6-chlor-2-ethyl-1-{4-[2-(methylamino}ethyl]-
fenyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 2) . MS (ESI)
m/z: 554 (MH+) , 552 ([M-H]') . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s) ,
7,97-7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,16-7,13 (2H,
d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, br), 3,52 (2H, br) , 2,98
(2H, br), 2,93 (3H, s), 2,78 -2,69 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,42 (3H,
s) , 1,34-1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 380
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 379). MS (ESI) m/z:
554 (MH+) , 552 ([M-H]').
525 ··· · • ·

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 7^7
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C (L) ;
    R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2_8 alkenylskupinu, C2_g alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Cx-g alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0)m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl)aminoskupinu, skupinu C1-4alkyl-C (=0)-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-S (0) m-N (R3) - , přičemž tato Ci-8 alkyl-, C2.8 alkenyl- a C2.8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxy skupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-S (0) m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Q^SfOm-, Q1-Ci_4alkyl-O-, Q^C^alkyl-S (0)m- , Q^Ci^alkyl-C (0)-N(R3) - , Cý-Ci-^alkyl-N (R3) - nebo C1.4alkyl-C (0)-N (R3) - ;
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 hetero526 ·· · 9 · • · • · · · · • · • · • · · · · · ··· ·· ·· ···· atomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, CX-4 alkoxy-Cx-4alkylskupinou, CX-4 alkylsulf onyl skupinou, aminosulfonyl skupinou, skupinou Cx.4 alkyl-C (=0)-, HO(O=)C-, C1.4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkyl skupinou, skupinou R3C (=0)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
    A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx-4 alkylskupiny, halogensubstituované Cx_4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci_4 alkoxyskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkoxyskupiny, Cx-4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di (Cx_4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-CX.4 alkyl, Cx.4 alkoxy-Ci-4alkyl skupiny, C-x.4 alkyl sulfonyl skupiny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N (R4) C (=0) - ,
    HO(O=)C-, Ci_4alkyl-0 (0=) C-, CX-4 alkylsulf onylaminoskupiny, C3.7 cykloalkyl skupiny, skupiny R3C (=0) N (R4) - a NH2 (HN=)C-;
    B představuje halogensubstituovaný Cx-6 alkylen, C3.7 cykloalkylen, C2_6 alkenylen, C2-6 alkynylen, -O-Ci_5 alkylen,
    Ci-2 alkylen-O-Ci-2 alkylen nebo Cx-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Cx-3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH, N-Cx.4 alkyl, 0, S, N-OR5 nebo kovalentní vazbu;
    t · ·♦·· · · · ····· ······ 99 ·
    R2 představuje vodík, Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu nebo Ci-4 alkoxyskupinu;
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenylskupinou, Cx-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Cx-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Cx-4alkyl, Cx-4 alkoxy-C1-4alkylskupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4alkyl-C (=0) - , R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C- nebo C^alkyl-O (0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
    L představuje halogen, Cx_4 alkylskupinu, halogensubstituovanou C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou C1-4 alkoxyskupinu, Cx-4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Cx-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-Cx-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx-4alkylskupinu, Cx-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Cx-4alkylC (=0) - , HO(O=)C~, Cx-4alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkyl sulfonyl aminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m- , Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Cx-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou spolu popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx_4 alkylskupiny;
    • ·
    528
    R5 představuje vodík, Cx.4 alkylskupinu nebo skupinu CX-4 alkyl-(O=)C- nebo Cx.4 alkyl-O-(0=) C-; a
    Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 5- až 12členný tricyklický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, Cx_4 alkenylskupinou, Cx-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Cx-4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-CX_4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx.4alkylskupinou, Cx.4 alkylsulf onylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx.4alkyl-(0=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=)C-, Cx.4 alkyl-sulfonylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C (=0)NH- nebo NH2(HN=)C-;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku a skupin CH a C(L);
    R1 představuje vodík, Cx.8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Cx-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx.8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0) m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Cx.8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci_4alkyl-C (=0)-N (R3) - nebo Cx.4alkyl-S (0) m-N (R3) - , přičemž Cx-8 alkylskupina, C2.8 a lkenyl skupina a C2-8 alkynyl skupina jsou • · popřípadě substituovány halogenem, Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S(0)m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, (/-0(=0)-, (/-0-, Q^SÍOÍm-, (/-C^alkyl-O-, (/-(^alkyl-S (0) m-, Q1-Ci-4alkyl-C (=0)-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-C (=0) -N (R3) - ;
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Cx-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci_4alkyl, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkylC (=0)-, HO(O=)C-, 0χ.4 alkyl-0 (0) C-, R3N (R4) C (=0) - , CX-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
    A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, CX-4 alkoxyskupiny a halogensubstituované Ci-4 alkoxyskupiny;
    B představuje C3_7 cykloalkylen nebo Ci_6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci-3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0 nebo N-OH;
    R2 představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu;
    530 » · ·· · · · * ♦ ··· ♦ · · · · · ·«··» • · · · · « · • · · · · · · · · · ·
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkylskupinou, Cx-4 alkenyl skupinou, hydroxyskupinou, CX-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-Ci-4 alkylskupinou, Cx.4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx_4 alkyle (=0)-, R3C (=0) N (R4) - , HO(O=)C-, Ci_4 alkyl-0(0=)C-, CX-4 alkylsulfonylaminoskupinou, skupinou Ci-4alkyl-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
    L představuje halogen, Cx_4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Cx-4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, H0-Ci-4 alkylskupinu, Ci_4 alkoxy-Cx-4 alkylskupinu, Cx-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Cx.4 alkyle (=0)-, HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=0)N(R4)-, R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m-,
    Q2-; Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jsou jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0 nebo 2;
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
    Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, CX-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, Cx-4 • · · « 9
    531 ·· ·· alkenylskupinou, Cx-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxy skupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Cx-4 alkylthioskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, Ci-4 alkoxy-Cx-4 alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-(0=) C- , R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Cx_4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkyl skupinou nebo skupinou Cx-4 alkyl-C (=0) NH- ;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
    R1 představuje vodík, Cx-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-g alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl)aminoskupinu, přičemž Ci-8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-S (0) m-, C3_7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-, Q1-0-, Q4-S-, Q1-C1-4 alkyl-0- nebo Ci-4alkyl-C (O) -N (R3) - ;
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou a skupinou CX-4 alkyle(=0)-;
    532
    999 9 9 » 9 • 9 · » 999«
    A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh popřípadě substituovaný halogenem, Ci_4 alkylskupinou nebo Cx_4 alkoxyskupinou;
    B představuje C3-7 cykloalkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci-3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0 nebo N-OH;
    R2 představuje vodík nebo Cx-4 alkylskupinu;
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenyl skupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4)-, Cx-4 alkyl-O (0=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)nebo Q2 - ;
    L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou CX-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di (Cx-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, HO-Cx-4 alkylskupinu, Cx.4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4 alkylC(=0)-, HO(O=)C~, Ci-4 alkyl-O (0=) C-, Ci_4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3.7 cykloalkyl skupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m- , Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-z Q2-Ci-4alkyl-0-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0 nebo 2;
    • · ·
    533
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
    Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
    R1 představuje vodík, Ci_8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2.8 alkynylskupinu nebo C3.7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci-8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Cx.4 alkoxyskupinou, skupinou Cx.4 alkyl-S (0)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Qx-0-, Qx-S-, Q1-Ci-4 alkyl-0- nebo Ci-4alkyl-C (O) -N(R3) - ;
    Q1 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry;
    A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, který je popřípadě substituován halogenem nebo Ci-4 alkylskupinou;
    B představuje nebo C3.7 cykloalkylen nebo Cx.6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Cx.3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH, N-Cx_4 alkyl, O nebo N-OH;
    534
    R2 představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu;
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=0)N(R4) - , Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
    L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci_4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, H0-Ci-4 alkylskupinu, Cx-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4 alkyle (=0), HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=O)NR4-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4) S (0)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, q2-o-, Q2-Ci.4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0 nebo 2;
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
    Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující 1 atom síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    • ·
    535 ··· • »
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
    R1 představuje Ci-5 alkylskupinu nebo C3.7 cykloalkylskupinu, přičemž CX-5 alkylskupina je popřípadě substituována Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1- nebo Ci-4alkyl-C (0)-Ν (H) -;
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z dusíku a síry;
    A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
    B představuje Cx-3 alkylen popřípadě substituovaný Cx-3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH, N-Ci_2 alkyl nebo 0;
    R2 představuje vodík;
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkyl skupinou, nitroskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - nebo Q2-;
    L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, H0-Cx.4 alkylskupinu, acetylskupinu, skupinu R3N(R4)C(=0)-,
    R3N(R4) S (0) m-, Q2- nebo Q2-C(=O) - , nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
    536 ·· ···· • · · • 9999 • 9
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
    Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C-L;
    R1 představuje C3.-5 alkylskupinu popřípadě substituovanou C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- nebo óčlenným monocyklickým aromatický kruhem, přičemž tento 5nebo 6členný monocyklický aromatický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, nebo skupinou Cx-4alkyl-C(0) -N(R3) -;
    Ά představuje fenylskupinu;
    B představuje Ci_2 alkylen popřípadě substituovaný me t hy 1 s kup i nou;
    W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
    R2 představuje vodík;
    Z představuje 5- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován chlorem, bromem, methylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- nebo fenylskupinou; a
    L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu,
    537 ··♦ • · nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C-L;
    R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu, neopentylskupinu, thiazolylethylskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyridylskupinu nebo 1-acetylamino-1-methylethylskupinu;
    A představuje fenylskupinu;
    B představuje ethylen nebo propylen;
    W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
    R2 představuje vodík;
    Z představuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, thienylskupinu, naftylskupinu nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenylskupina, pyrazolylskupina, thiazolylskupina, thiadiazolylskupina a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
    L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfony1skupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, • ·
    538 nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
    a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH, a Y4 představuje N;
    b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje N;
    c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje N;
    d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N, a Y4 představuje CH;
    e) Y1 představuje C(L), a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
    f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L) ;
    g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
    h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
    i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
    j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L);
    k) Y1 a Y2 představují CH, Y3 představuje C(L), a Y4 představuje N;
    l) Y1 a Y3 představují CH, Y2 představuje C(L), a Y4 představuje N;
    m) Y1, Y2, Y3 a Y4 představují CH;
    539 ··· • ·
    η) Υ1 a Υ2 představují C(L), Υ3 představuje CH, a Y4 představuje N;
    o) Y1, Y2 a Y4 představují CH, a Y3 představuje C(L) ;
    p) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje N, a Y4 představuje CH;
    q) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují N;
    r) Y1 představuje C(L), Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N; a
    s) Y2 představuje C(L), Y1 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N;
    R1 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, neopentyl-, thiazolylethyl-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, pyridyl- nebo l-acetylamino-1methylethylskupinu;
    A představuje fenylskupinu;
    B představuje ethylen nebo propylen;
    W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
    R2 představuje vodík;
    Z představuje fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl,- thiadiazolyl-, thienyl-, naftyl- nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
    L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfo540 • 44 4» ·· 4« 4 • 4 4 4 4 4 4 4 ·«· • · · 4 4 · 4 4 4 4 • ··· · 4 4 4 4 4 · 4444 • ···· ··«
    444 44 44 4444 44 4 nylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
    a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH, a Y4 představuje N;
    b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje N;
    c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje N;
    d) Y1 a Y3 představují C(L) , Y2 představuje N, a Y4 představuje CH;
    e) Y1 představuje C(L), a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
    f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L);
    g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
    h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
    i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
    nebo
    j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L) ;
    R1 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, neopentyl-, thiazolylethyl-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, pyridyl- nebo 1-acetylamino-l-methylethylskupinu;
    A představuje fenylskupinu;
    ·· · * · 9 • · · · • · ··· · • · · ·· o
    541 • ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • ··· · · · » · • · · · · ··· ·· «· ···»
    B představuje ethylen nebo propylen;
    W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
    R2 představuje vodík;
    Z představuje fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, naftyl- nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
    L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
    3-(4-{2-[({[(5-chlor-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-(4-{2-[({[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    N-[5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamidu;
    542 • · · · · · • · · · · · · · • ···· 9 9 9
    999 99 99 9999 99 9
    6-ethyl-5-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu;
    6-chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2- isobutyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3- {4-[2-({[(4-bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    543
    2-ethyl-5,7-dimethyl-3 -{4-[2-({[(1-naftylsulfonyl)amino]karbonyl }amino) ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naftylsulfonyl)amino]karbonyl} amino) ethyl] fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2- ethyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3- (4-{2- [ ({ [ (5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3- (4-{2- [ ({ [(4,5-dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-{4-[2-({[(l-benzothien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-(4-{2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    5,6-dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    5- chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    6- kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu;
    544
    4- methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu;
    7-chlor-2-ethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benimidazolu;
    5- methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[ ({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu;
    5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu;
    5- kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    4.6- dimethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu;
    5.6- dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    5.6- dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4 -methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    6- chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    545
    5- chlor-6-methyl-1-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    6- chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu;
    2- ethyl-3-{4-[2-({[({3-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3- (4-{2-[({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    n- [4-({ [ ( {2 - [4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimethylpropanamidu;
    3-(4-(2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-(4-(2-[({[(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-(4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-(4-{2-[({[(5-brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-(4-{2-[({[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3-{4-[2-({[({4-chlor-3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    546 • · ·· · ···· ··· · · · · ·· · ··· • · · · · · · •· ······ ·· ·
    2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamidu;
    N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu ;
    2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl] fenyl}fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N-{[(2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    547 • · · · ·
    N- [ ((2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-2-thiofensulfonamidu;
    2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamátu ;
    2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
    1- yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2- {6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    N-([(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfo nylkarbamátu;
    548
    6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol-5-karboxamidu a jejich solí.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
    6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu;
    6-chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminojkarbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2- ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    3- (4-{2— [({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-ethyl-5,6-dimethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    5,6-dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu;
    2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu;
    5-methoxy-2-ethyl-3-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu;
    549
    5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu;
    5- kyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-ethyl-5-hydroxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu;
    4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    6- chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu;
    2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[5,7-dimethyl-2 -(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N-{[(2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfon amidu;
    N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu ;
    2-ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamátu;
    550 ··· · • ·
    2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N-{ [ (2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N-[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-2-thiofensulfonamidu;
    2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl] ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2- [4-(2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-(4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamátu ;
    2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    551 • · · · · • · (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    N- {[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu;
    2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu;
    2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu ;
    6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu a jejich solí.
  12. 12. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zprostředkovaného prostaglandinem u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
  13. 13. Způsob léčení zdravotního stavu, na němž se jako patogeny podílejí prostaglandiny, u savce, jako člověka, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje,
    552 ·· ·· ·· ·· * • · ·· · · · · ·*· · · · · · · · ···· • · · · · · · • · ♦····· ·· · podává účinné množství Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
  14. 14. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič a popřípadě jednu nebo více farmakologicky účinných přísad.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce II kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C(L) ;
    R1 představuje vodík, Cx-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Cx-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci_8 alkyl-S (0) m-, Q1-, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0) -N (R3) nebo Ci-4alkyl-S (0)m-N(R3) - , přičemž Cx-8 alkylskupina, C2.8 alkenylskupina a C2.8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Cx-3 alkylskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0) m-, C3-7 cykloalkyl skupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, (ý-O-, (ý-SÍOn,-, Q1-C1.4alkyl-O-, (ý-Ci^alkyl-S (0) m-, Q1-Ci-4alkyl-C (0) -N (R3) - , Q1-C1.4alkyl-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-C(0) -N(R3) -;
    553 ·· ·* 99 99 » • · · · 9 9 9 9 ··· · · · 9999 9999 • · · · 9 9 9 • · ♦ 9 9999 99 9
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Cx.4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Cx_4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di(Cx-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, CX-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, CX-4 alkylsulf onylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-C (=0) - , HO(O=)C-, Cx.4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , Ci_4 alkylsulf onylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - nebo NH2(HN=)C-;
    A představuje benzenový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx.4 alkylskupiny, halogensubstituovaná Cx.4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Cx.4 alkoxyskupiny, halogensubstituovaná Cx_4 aIkoxyskupiny, Cx.4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di(Cx.4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-CX.4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx_4alkylskupiny, Cx-4 alkylsulfonylsku-piny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N (R4) C (=0) - , HO(O=)C-, Cx.4alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkylsulf onylaminoskupiny, C3-7 cykloalkyl skupiny, skupiny R3C (=0) N (R4) - a NH2(HN=)C-;
    B představuje C2.6 alkylen, C3-7 cykloalkylen, C2-s alkenylen, nebo C2-6 alkynylen popřípadě substituovaný CX-3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH nebo 0;
    P představuje vodík, chránící skupinu nebo skupinu
    Q3-OC(=O) -;
    554 ·· ·· *
    Q3 představuje 6- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh popřípadě substituovaný halogenem, Cx-4 alkylskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, Ci_4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, skupinou C!-4alkylC (=0) - , HO(O=)C- nebo Cx-4alkyl-0 (0=) C-;
    L představuje halogen, Ci_4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx.4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, Cx-4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-Ci-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx-4alkylskupinu, Cx_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4alkylC(=0)-, HO(O=)C-, Ci_4alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4) C(=0) - nebo R3N (R4) S (0) m-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny;
    a jejich soli.
  16. 16. Sloučeniny obecného vzorce III
    Yii Y vk A. o Y ^Y4 NH
    Á-B
    W-p (III) kde
    555 • ·
    Υ1, Υ2, Υ3 a Υ4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C(L);
    R1 představuje vodík, Ci_8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Ci-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0) m-, Q1-, aminoskupinu, mono- nebo di (Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0) -N (R3) nebo Ci_4alkyl-S (O) m-N (R3) - , přičemž Ci_8 alkylskupina, C2_8 alkenylskupina a C2.8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkylskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S (0) m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, skupinou Q1-, (/-C(=0)-, (/-0-, Q1-S(O)m-, (/-Cx-.alkyl-O-, (/-Cx^alkyl-S (0) m-, Q^Ci^alkyl-C (0)-N(R3) - , (/-Ci-4alkyl-N(R3) - nebo Cx^alkyl-C(0) -N(R3)
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, CX-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxy-Cx-4alkyl skupinou, Cx.4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C(=0)-, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
    A benzenový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný až 3 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx-4 alkylskupiny, halo556 «· ·· gensubstituované Cx-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Cx_4 alkoxyskupiny, halogensubstituované Ci_4 alkoxyskupiny, Ci-4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di (Cx-4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-Cx-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx-4alkylskupiny, Cx_4 alkylsulfonylskupiny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, Cx-4alkyl-O(O=) C-, Cx-4 alkylsulf onylaminoskupiny, C3-7 cykloalkylskupiny, skupiny R3C(=O)N(R4) - aNH2(HN=)C-;
    B představuje C2.6 alkylen, C3-7 cykloalkylen, C2.6 alkenylen, nebo C2.6 alkynylen popřípadě substituovaný Cx-3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH nebo 0;
    P představuje vodík, chránící skupinu nebo skupinu Z-S(O)2-N(R2) -C(=0)-;
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Cx_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenyl skupinou, Cx_4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx_4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx_4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Cx-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou H0-Cx-4alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx_4alkylskupinou, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulf onylskupinou, skupinou Cx-4alkyl-C (=0) - , R3C(=O)N(R4) -, HO(O=)C- nebo Cx-4alkyl-0(0=) C-, Cx-4 alkylsulf onylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
    L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Cx.4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 alkoxyskupi557 • ·· ·· ·· ·* « ···· · · · · ··· ♦ · · ·· 9 ···, * ··!··· ····..« .....·..· ;
    nu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, Ci_4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxy-Ci-4alkylskupinu, Cx.4 alkylsulfony1skupinu, aminosulfony 1 skupinu, skupinu Ci-4alkylC (=0) - , HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4) C (=0) - nebo R3N (R4) S (O) m-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R2, R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx.4 alkylskupiny;
    a jejich soli.
    01-682-03-Ma
CZ2003979A 2000-10-19 2001-10-15 Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis CZ2003979A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24182500P 2000-10-19 2000-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003979A3 true CZ2003979A3 (en) 2004-05-12

Family

ID=22912331

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031010A CZ20031010A3 (cs) 2000-10-19 2001-10-15 Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4
CZ2003979A CZ2003979A3 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031010A CZ20031010A3 (cs) 2000-10-19 2001-10-15 Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4

Country Status (49)

Country Link
US (4) US20020077329A1 (cs)
EP (3) EP1326864B1 (cs)
JP (3) JP2004511518A (cs)
KR (2) KR20030048060A (cs)
CN (3) CN1477960A (cs)
AP (2) AP2001002299A0 (cs)
AR (1) AR035498A1 (cs)
AT (1) ATE320428T1 (cs)
AU (3) AU1079602A (cs)
BG (2) BG107699A (cs)
BR (2) BR0114758A (cs)
CA (2) CA2426457C (cs)
CR (2) CR6951A (cs)
CY (1) CY1105035T1 (cs)
CZ (2) CZ20031010A3 (cs)
DE (1) DE60118020T2 (cs)
DK (1) DK1326864T3 (cs)
DO (1) DOP2001000271A (cs)
DZ (1) DZ3513A1 (cs)
EA (2) EA005991B1 (cs)
EC (2) ECSP034563A (cs)
EE (2) EE200300190A (cs)
ES (2) ES2524586T3 (cs)
GE (1) GEP20053673B (cs)
GT (2) GT200100211A (cs)
HN (1) HN2001000224A (cs)
HR (1) HRP20030269A2 (cs)
HU (2) HUP0600593A3 (cs)
IL (2) IL155439A0 (cs)
IS (2) IS6765A (cs)
MA (2) MA26952A1 (cs)
MX (2) MXPA03003448A (cs)
NO (2) NO20031582L (cs)
NZ (1) NZ525163A (cs)
OA (2) OA12526A (cs)
PA (1) PA8531001A1 (cs)
PE (1) PE20020548A1 (cs)
PL (2) PL365781A1 (cs)
PT (1) PT1326864E (cs)
SI (1) SI1326864T1 (cs)
SK (2) SK4602003A3 (cs)
SV (1) SV2002000696A (cs)
TN (1) TNSN01145A1 (cs)
TW (2) TWI294424B (cs)
UA (1) UA74391C2 (cs)
UY (1) UY26977A1 (cs)
WO (2) WO2002032422A2 (cs)
YU (1) YU31303A (cs)
ZA (2) ZA200302722B (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
EP2048142A3 (en) * 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
PL373246A1 (en) * 2002-04-12 2005-08-22 Pfizer Inc. Use of ep4 receptor ligands in the treatment of il-6 involved diseases
BR0309305A (pt) * 2002-04-12 2005-02-15 Pfizer Compostos de imidazol como agentes antiinflamatórios e analgésicos
WO2003087061A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Japan Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
WO2004053071A2 (en) 2002-12-09 2004-06-24 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
JP2006511624A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を使用する無痛性膀胱障害を処置するための方法
US7618914B2 (en) * 2003-02-14 2009-11-17 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Method for producing hydroxylamine compound using platinum catalyst fixed on ion-exchange resin
US7851071B2 (en) * 2003-03-13 2010-12-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivative and organic electroluminescent element using the same
US20070105931A1 (en) * 2003-08-04 2007-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
SI1882946T1 (sl) * 2003-12-23 2010-06-30 Hoffmann La Roche Postopek za ugotavljanje revmatoidnega artritisa z merjenjem anti CCP in interlevkina
KR20070000495A (ko) * 2004-04-20 2007-01-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드를 포함하는 배합물
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
CN104042629A (zh) 2004-11-17 2014-09-17 神经干公司 用于治疗神经变性症状的人类神经细胞的移植
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
CN101119973B (zh) * 2004-12-17 2011-08-03 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
KR100911073B1 (ko) * 2005-03-11 2009-08-06 라퀄리아 파마 인코포레이티드 이미다졸 유도체의 결정 형태
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2634699A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2019675A4 (en) * 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEOPLASIA
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
WO2008116304A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Merck Frosst Canada Ltd. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
DE102007037579B4 (de) 2007-08-09 2012-05-16 Emc Microcollections Gmbh Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
KR101585584B1 (ko) * 2007-08-27 2016-01-14 키네타 포 엘엘씨 아레나바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 약물
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
US8685999B2 (en) 2008-09-25 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta carboline sulphonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
EP2392323A4 (en) 2009-01-30 2012-09-26 Univ Kyoto INHIBITOR OF PROSTATE CANCER PROGRESSION AND METHOD OF INHIBITING PROGRESSION
US8921391B2 (en) 2009-04-22 2014-12-30 Raqualia Pharma Inc. Selective EP4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer
KR101041561B1 (ko) * 2009-12-21 2011-06-15 짚라인코리아 (주) 비행용 착용복
RU2571816C2 (ru) * 2010-02-22 2015-12-20 Раквалиа Фарма Инк. Применение антагонистов рецептора ep4 в лечении il-23-опосредуемых заболеваний
US9540611B2 (en) 2010-07-28 2017-01-10 Neuralstem, Inc. Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
PT2619182T (pt) 2010-09-21 2017-01-17 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica
CA2825134A1 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof
TW201326154A (zh) * 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
WO2014148053A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Askat Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
WO2014153280A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
DK3040329T3 (en) * 2013-08-29 2019-01-28 Kyoto Pharma Ind AROMATIC RELATIONSHIP AND APPLICATION THEREOF IN THE TREATMENT OF DISEASES CONNECTED WITH BONE METABOLISM.
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
PT3113774T (pt) 2014-03-06 2022-02-28 Elanco Animal Health Incorporated Composições de grapiprant e métodos de utilização das mesmas
US12109218B2 (en) 2014-12-09 2024-10-08 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
CN107501262A (zh) 2014-03-06 2017-12-22 阿莱塔纳治疗学股份有限公司 Grapiprant的结晶形式
AU2015336194B2 (en) 2014-10-20 2019-01-03 Neuralstem, Inc. Stable neural stem cells comprising an exogenous polynucleotide coding for a growth factor and methods of use thereof
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
CN105486851A (zh) * 2015-11-20 2016-04-13 中国药科大学 一种基于荧光共振能量转移技术的前列腺素受体4筛选模型
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
TWI770104B (zh) 2017-01-11 2022-07-11 美商羅登醫療公司 組蛋白去乙醯酶雙環抑制劑
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
EA201992676A1 (ru) 2017-05-18 2020-05-06 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
WO2018210987A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
CA3060394A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
CA3063788A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
HRP20211532T1 (hr) 2017-05-18 2022-01-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-supstituirani derivati indola
PL3664802T3 (pl) 2017-08-07 2022-07-11 Alkermes, Inc. Bicykliczne inhibitory deacetylaz histonowych
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
RU2659169C1 (ru) * 2017-10-31 2018-06-28 Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Способ прогнозирования риска развития иммуноопосредованных заболеваний у работающих в условиях обсеменённости воздуха рабочей зоны условно-патогенными микроорганизмами
US10973834B2 (en) 2018-04-16 2021-04-13 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
WO2019245590A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
WO2020014465A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020014445A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
IL316875A (en) 2018-10-05 2025-01-01 Annapurna Bio Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
US11512088B2 (en) 2019-01-30 2022-11-29 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and intermediates
MX2021009082A (es) 2019-01-30 2021-09-08 Avista Pharma Solutions Inc Compuestos quimicos.
CN112341446B (zh) * 2019-08-09 2022-06-17 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
EP4245301A4 (en) 2020-11-13 2024-08-21 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. TREATMENT OF CANCER BY COMBINED USE OF AN EP4 ANTAGONIST AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
CN116478155B (zh) * 2022-01-17 2025-06-13 洛阳惠中兽药有限公司 一种格拉匹伦及其中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag (Arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)-substituted carboxylic acids, processfor their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2330307A (en) 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
EP1071648A2 (en) * 1998-03-13 2001-01-31 Merck Frosst Canada &amp; Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP1121133A1 (en) 1998-10-15 2001-08-08 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
WO2000021532A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
JP2000191615A (ja) * 1998-10-20 2000-07-11 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
EP1816127A1 (en) 1999-04-22 2007-08-08 H. Lundbeck A/S Triazine derivatives for use as selective npy (y5) antagonists
EP1177187B1 (en) 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004511518A (ja) 2004-04-15
BG107699A (bg) 2003-12-31
BRPI0114704B8 (pt) 2021-05-25
CA2426457C (en) 2010-01-05
AU2002210796B2 (en) 2006-08-10
AP2001002299A0 (en) 2001-12-31
HN2001000224A (es) 2002-06-13
NO20031658L (no) 2003-06-10
EE200300188A (et) 2003-10-15
MXPA03003463A (es) 2003-07-14
CZ20031010A3 (cs) 2004-12-15
IS6765A (is) 2003-03-31
MA26952A1 (fr) 2004-12-20
PT1326864E (pt) 2006-07-31
OA12523A (en) 2006-05-30
AP2003002806A0 (en) 2003-06-30
GT200100211A (es) 2002-08-19
PE20020548A1 (es) 2002-06-20
DK1326864T3 (da) 2006-06-19
BR0114758A (pt) 2003-07-01
EP1666480A1 (en) 2006-06-07
EP1326864B1 (en) 2006-03-15
MXPA03003448A (es) 2003-07-14
WO2002032422A3 (en) 2002-07-25
JP4060182B2 (ja) 2008-03-12
BR0114704A (pt) 2004-02-25
BRPI0114704B1 (pt) 2015-08-18
ECSP034569A (es) 2003-06-25
HUP0303766A3 (en) 2005-07-28
YU31303A (sh) 2006-05-25
CN101967146B (zh) 2015-04-08
UA74391C2 (uk) 2005-12-15
PL362171A1 (en) 2004-10-18
SI1326864T1 (sl) 2006-10-31
DOP2001000271A (es) 2001-11-18
GEP20053673B (en) 2005-11-25
JP2007277255A (ja) 2007-10-25
IL155439A0 (en) 2003-11-23
KR20030084894A (ko) 2003-11-01
SK4432003A3 (en) 2004-08-03
CR6951A (es) 2003-11-25
ATE320428T1 (de) 2006-04-15
HUP0303766A2 (hu) 2004-04-28
IL155438A0 (en) 2003-11-23
IS6785A (is) 2003-04-14
DZ3513A1 (fr) 2002-04-25
NZ525163A (en) 2005-09-30
GT200100211AA (es) 2004-11-30
OA12526A (en) 2006-05-31
JP2004517054A (ja) 2004-06-10
TW200716100A (en) 2007-05-01
SK4602003A3 (en) 2004-11-03
PL365781A1 (en) 2005-01-10
NO20031658D0 (no) 2003-04-10
JP4703607B2 (ja) 2011-06-15
PA8531001A1 (es) 2002-10-31
US6710054B2 (en) 2004-03-23
HUP0600593A2 (en) 2006-11-28
NO20031582D0 (no) 2003-04-08
CY1105035T1 (el) 2010-03-03
WO2002032900A3 (en) 2002-08-08
KR20030048060A (ko) 2003-06-18
HUP0600593A3 (en) 2010-03-29
ES2524586T3 (es) 2014-12-10
EA200300391A1 (ru) 2003-10-30
DE60118020D1 (de) 2006-05-11
WO2002032900A2 (en) 2002-04-25
EP1666480B1 (en) 2014-10-01
ES2258554T3 (es) 2006-09-01
AU1079602A (en) 2002-04-29
US7479564B2 (en) 2009-01-20
US7141580B2 (en) 2006-11-28
WO2002032422A2 (en) 2002-04-25
CN101967146A (zh) 2011-02-09
EA005991B1 (ru) 2005-08-25
ECSP034563A (es) 2003-06-25
CA2426457A1 (en) 2002-04-25
US20040181059A1 (en) 2004-09-16
US20020077329A1 (en) 2002-06-20
TWI294424B (en) 2008-03-11
NO20031582L (no) 2003-06-17
CN1477960A (zh) 2004-02-25
EP1326606A2 (en) 2003-07-16
US20070155732A1 (en) 2007-07-05
KR100582319B1 (ko) 2006-05-22
AU2001294122A1 (en) 2002-04-29
CN1476448A (zh) 2004-02-18
US20020107273A1 (en) 2002-08-08
BG107732A (bg) 2004-01-30
EE200300190A (et) 2003-10-15
CR6955A (es) 2004-02-02
MA26955A1 (fr) 2004-12-20
DE60118020T2 (de) 2006-08-24
HRP20030269A2 (en) 2005-02-28
AU2002210796B8 (en) 2006-08-31
EA200300387A1 (ru) 2003-08-28
ZA200302991B (en) 2004-04-16
SV2002000696A (es) 2002-12-02
EP1326864A2 (en) 2003-07-16
CA2426487A1 (en) 2002-04-25
TNSN01145A1 (fr) 2005-11-10
ZA200302722B (en) 2004-04-08
UY26977A1 (es) 2002-06-20
AR035498A1 (es) 2004-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6710054B2 (en) Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2002210796A1 (en) Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003214525B2 (en) Use of EP4 receptor ligands in the treatment of IL-6 involved diseases
BR122012015772B1 (pt) Compostos de imidazol fundidos a atila ou heteroarila