[go: up one dir, main page]

BG107699A - Арилни или хетероарилни кондензирани имидазолови съединения с противовъзпалително и обезболвяващо действие - Google Patents

Арилни или хетероарилни кондензирани имидазолови съединения с противовъзпалително и обезболвяващо действие Download PDF

Info

Publication number
BG107699A
BG107699A BG107699A BG10769903A BG107699A BG 107699 A BG107699 A BG 107699A BG 107699 A BG107699 A BG 107699A BG 10769903 A BG10769903 A BG 10769903A BG 107699 A BG107699 A BG 107699A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ethyl
alkyl
amino
phenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
BG107699A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Nakao
Yoshiyuki Okumura
Miyako Matsumizu
Naomi UENO
Yoshinobu Hashizume
Tomoki Kato
Akiyoshi Kawai
Seiji Nukui
Katsuhiro Shinjyo
Kana Taniguchi
Yoriko Miyake
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG107699A publication Critical patent/BG107699A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения или техни фармацевтично приемливи соли. Те имат формула@@в която Y1, Y2, Y3 и Y4 са подбрани независимо от N, CH; R1 е Н, С1-8 алкил; Q1 е 5-12-членен моноцикленили бициклен ароматен пръстен, който по избор можеда съдържа до 4 хетероатома, избрани от О, N и S;А е 5-6-членен ароматен пръстен, по избор съдържащ до 3 хетероатома, избрани от О, N и S; В е С1-6алкилен, по избор заместен с оксогрупа; W e NH, O; R2 e H, С1-4 алкил; Z е 5-12-членен моноциклен илибициклен ароматен пръстен, който може по избор дасъдържа до 3 хетероатома, избрани от О, N и S; L е хало, С1-4 алкил; m е 0, 1 или 2; R3 и R4 са независимо избрани от Н и С1-4 алкил; R5 е Н, С1-4 алкил; Q2 е 5-12-членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или трициклен пръстен, който по избор може да съдържа до 3 хетероатома, избрани от О, N и S. Съединенията са полезни при лечението на медиирани от простагландини медицински състояния като болка, треска или възпаление и други. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ посоченото съединение.

Description

АРИЛНИ ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛНИ КОНДЕНЗИРАНИ ИМИДАЗОЛОВИ СЪЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНО И ОБЕЗБОЛЯВАЩО ДЕЙСТВИЕ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Представеното изобретение се отнася за арилни или хетероарилни кондензирани имидазолови съединения или за приемливи от фармацевтично гледище техни соли, за съдържащи ги фармацевтични състави и за приложенията им в медицината. Съединенията от това изобретение действат като рецепторни антагонисти на простагландин Е2 и са полезни при лечението или облекчаването на болка и възпаление, както и на други разстройства с възпалителен произход като артрит, лечение или превенция на разстройства или медицински състояния, подбрани измежду болка, възпалителни болести и други подобни.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Простагландините са медиатори на болка, треска и на други симптоми, свързани с възпаление. Особено простагландин Е2 (PGE2) е преобладаващият ейкозаноид, открит при възпалителни състояния. Освен това той участва също в различни физиологични и/или патологични състояния и такива като хипералгезия, маточна
-2контракция, дигестивна перисталтика, нарушения на съня, потискане на стомашната киселинна секреция, кръвно налягане, тромбоцитна функция, костен метаболизъм, ангиогенеза и други подобни.
Бяха клонирани четири PGE2 рецепторни субтипа (ЕР1( ЕР2, ЕР3 и ЕР4), които показват различни фармакологични свойства. Субтип ЕР4, Gs-свързан рецептор стимулира продукцията на сАМР и се доставя в голямо многообразие от тъкани, което подсказва първостепенната му роля в медиирани от PGE2 биологични прояви.
WO99/47497 описва карбоксилни киселини и ацилсулфонамидни съединения в качеството им на антагонисти на простагландинови рецептори.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Представеното изобретение дава съединение със следната формула:
(I)
или приемливи от фармацевтично гледище негови соли, където
Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
R-i е Н, C-i-8 алкил, С2-8 алкенил, С2.е алкинил, С3-7 циклоалкил, С-|.8 алкокси, халозаместен Ci_s алкокси, Cvs алкил-Б(О)т-, Qi-, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино,
- 3моно- или ди-(С-|-8 алкил)амино, См anKHn-C(=O)-N(R3)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2.8 алкенил и С2-8 алкинил са по избор заместени с хало, C-i-з алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил- S(O)m-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qr, СЬ-С(=О)-, Q1-O-, Qi-S(O)m-, Qi-Смалкил-О-, 0-|-Смалкил-5(0)т-, Q1-C1.
4anKnn-C(O)-N(R3)-, Qi-CManKnn-N(R3)- или Смалкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду 0, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен См алкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, С1.4алкил-О(О=)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с до 3 заместителя, подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, НО(О=)С-, Смалкил-0(0=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- и NH2(HN=)C-;
-4В е халозаместен С-малкилен, Сз-7ЦИклоалкилен, С2_балкенилен, Сг-валкинилен, -О-См-алкилен, Смалкилен-О-Смалкилен или C-i-балкилен заместен по избор с оксогрупа или С^залкил;
W е NH, N-Смалкил, 0, S, N-OR5 или ковалентна връзка;
R2 е Н, Смалкил, ОН или Смалкокси;
Ze 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду О, N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, НО-С1.4 алкил, СмалкоксиСмалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, С1.4алкил С(=0)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, С1-4алкил-О(О=)С-, См алкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, NH2(HN=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Ci_ 4алкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, НО(О=)С-, Ci. 4алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, 02-,
Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4 алкил-Ο-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0, 1 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил;
R5 е Н, Смалкил, Смалкил-(О=)С- или Смалкил-О-(О=)С-; и
-5Q2 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или
5-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, С-малкил, халозаместен Смалкил, С-малкенил, С-малкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен С^алкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С1_4 алкил)амино, циано, НО-С-малкил, С-|.4алкокси-С1-4алкил, С-малкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил-С(=О)-, R3(R4)C(=O)N-, НО(О=)С-,
С-|.4алкил-О(О=)С-, С^алкилсулфониламино, Ο3.7 циклоалкил, С1-4алкил-С(=О)МН- или NH2(HN=)C-.
Арилните или хетероарилните кондензирани имидазолови съединения от представеното изобретение действат антагонистично спрямо простагландините и по такъв начин са полезни в терапията, особено за лекуване на разстройство или състояние подбрано от групата, състояща се от болка, фебрилно състояние или възпаление, свързани с ревматично фебрилно състояние, инфлуенца или други вирусни инфекции, простуда, болка в кръста и шията, скелетна болка, болка след раждане, дисменорея, главоболие, мигрена, зъбобол, навяхвания и изкълчвания, миозит, невралгия, фибромиалгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративни ставни заболявания (остеоартрит), подагра и анкилозен спондилит, бурсит, изгаряния, включително радиационни и корозивни химически изгаряния, слънчеви изгаряния, болки вследствие на хирургични и стоматологични процедури или костни счупвания, имунни и автоимунни заболявания като системен еритематоден лупус; СПИН (синдром на придобита имунна недостатъчност), гастроинтестинални карциноми като рак на колона; клетъчни
-6неопластични трансформации или метастазен туморен растеж; диабетна ретинопатия, туморна ангиогенеза; простаноидно индуцирана гладко мускул на контракция, свързана с дисменорея, преждевременно раждане, алергичен ринит, атопичен дерматит, разстройства на основа астма или еозинофилия, хиперимуноглобулинемия, болест на Castleman, миелома; болест на Алцхаймер, разстройства на съня, ендокринно смущение; глаукома; загуба на костно вещество; остеопороза; спомагане на образуването на костно вещество; болест на Paget; цитопротекция при пептични язви, гастрит, хроничен цикатризиращ ентерит, улцерозен колит, дивертикулит или други гастроинтестинални увреждания; гастроинтестинален кръвоизлив и пациенти, подложени на химиотерапия; разстройства на коагулацията, подбрани измежду хипопротромбинемия, хемофилия и други хеморагични проблеми; бъбречна болест; тромбоза; оклузивна съдова болест; предоперационна подготовка; и антикоагулация, или подобните им при бозайници, по-специално при човека.
Настоящото изобретение предлага фармацевтичен състав за лекуване на медиирано от простагландин разстройство или състояние при бозайник, включително човек, което се състои в даване на споменатия субект на количество с терапевтично въздействие от съединение с формула (I).
Освен това настоящото изобретение предлага също фармацевтичен състав за лекуване на разстройство или състояние подбрано от групата, състояща се от болка, фебрилно състояние или възпаление, свързани с ревматично фебрилно състояние, инфлуенца или други вирусни инфекции, простуда, болка в кръста и шията, скелетна болка, болка след раждане, дисменорея, главоболие, мигрена, зъбобол, навяхвания и изкълчвания, миозит,
-7невралгия, фибромиалгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративни ставни заболявания (остеоартрит), подагра и анкилозен спондилит, бурсит, изгаряния, включително радиационни и корозивни химически изгаряния, слънчеви изгаряния, болки вследствие на хирургични и стоматологични процедури, костни счупвания, имунни и автоимунни заболявания като системен еритематоден лупус; СПИН (синдром на придобита имунна недостатъчност), гастроинтестинални карциноми като рак на колона; клетъчни неопластични трансформации или метастазен туморен растеж; диабетна ретинопатия, туморна ангиогенеза; простаноидно индуцирана гладкомускулна контракция, свързана с дисменорея, преждевременно раждане, алергичен ринит, атопичен дерматит, разстройства на основа астма или еозинофилия, хиперимуноглобулинемия, болест на Castleman, миелома; болест на Алцхаймер, разстройства на съня, ендокринно смущение; глаукома; загуба на костно вещество; остеопороза; спомагане на образуването на костно вещество; болест на Paget; цитопротекция при пептични язви, гастрит, хроничен цикатризиращ ентерит, улцерозен колит, дивертикулит или други гастроинтестинални увреждания; гастроинтестинален кръвоизлив и пациенти, подложени на химиотерапия; разстройства на коагулацията, подбрани измежду хипопротромбинемия, хемофилия и други хеморагични проблеми; бъбречна болест; тромбоза; оклузивна съдова болест; предоперационна подготовка; и антикоагулация, или подобните им, който се състои от терапевтично въздействащо количество от арилно или хетероарилно кондензирано имидазолово съединение с формула (I) или приемлива от фармацевтично гледище негова сол, заедно с приемлив от фармацевтично гледище носител.
-8Настоящото изобретение предлага също метод за лекуване на медиирано от простагландин разстройство или състояние при бозайник, включително човек, което се състои в даване на споменатия субект на количество с терапевтично въздействие от съединение с формула (I).
Освен това настоящото изобретение предлага метод за лекуване на болка, фебрилно състояние или възпаление, свързани с ревматично фебрилно състояние, инфлуенца или други вирусни инфекции, простуда, болка в кръста и шията, скелетна болка, болка след раждане, дисменорея, главоболие, мигрена, зъбобол, навяхвания и изкълчвания, миозит, невралгия, фибромиалгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративни ставни заболявания (остеоартрит), подагра и анкилозен спондилит, бурсит, изгаряния, включително радиационни и корозивни химически изгаряния, слънчеви изгаряния, болки вследствие на хирургични и стоматологични процедури, костни счупвания, имунни и автоимунни заболявания като системен еритематоден лупус; СПИН (синдром на придобита имунна недостатъчност), гастроинтестинални карциноми като рак на колона; клетъчни неопластични трансформации или метастазен туморен растеж; диабетна ретинопатия, туморна ангиогенеза; простаноидно индуцирана гладкомускулна контракция, свързана с дисменорея, преждевременно раждане, алергичен ринит, атопичен дерматит, разстройства на основа астма или еозинофилия, хиперимуноглобулинемия, болест на Castleman, миелома; болест на Алцхаймер, разстройства на съня, ендокринно смущение; глаукома; загуба на костно вещество; остеопороза; спомагане на образуването на костно вещество; болест на Paget; цитопротекция при пептични язви, гастрит, хроничен цикатризиращ ентерит,
- 9улцерозен колит, дивертикулит или други гастроинтестинални увреждания; гастроинтестинален кръвоизлив и пациенти, подложени на химиотерапия; разстройства на коагулацията, подбрани измежду хипопротромбинемия, хемофилия и други хеморагични проблеми; бъбречна болест; тромбоза; оклузивна съдова болест; предоперационна подготовка; и антикоагулация, или подобните им при бозайник, който се състои в даване на споменатия субект на количество с терапевтично въздействие от съединение с формула (I).
Настоящото изобретение предлага също фармацевтична рецептура, състояща се от съединение с формула (I), приемлив от фармацевтично гледище носител и, по избор, една или повече други съставки с фармакологично действие.
Настоящото изобретение предлага също фармацевтична рецептура, състояща се от съединение с формула (I), приемлив от фармацевтично гледище носител и, по избор, една или повече други съставки с фармакологично действие, подбрани измежду СОХ-2 (циклооксидехидрогеназа) специфични, СОХ-1 специфични или неспецифични нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), опиоиди, антиконвулсанти, антидепресанти, локални анестетици, облекчаващи заболяването противоревматоидни лекарства, или стероиди.
Настоящото изобретение предлага също така съединение със следната формула:
или негова сол в която Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
R1 е Н, С-|_8 алкил, С2-8 алкенил, С2.8 алкинил, С3.7 циклоалкил, Ci_8 алкокси, халозаместен См алкокси, См алкил-8(О)т-, Qr, амино, моно- или ди-(С1.8 алкил)амино, См алкил-С(=О)-М^з)- или См anKHn-S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2.8 алкенил и С2-8 алкинил са по избор заместени с хало, С1.3 алкил, См алкокси, См алкил- S(O)m-, С3-7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, Q1-, Qi-C(=O)-, Q1-O-, Q1S(O)m-, Q-i-Смалкил-О-, 01-Смалкил-8(0)т-, О-|-Смалкил-С(О)N(R3)- или Qi-CManKnn-N(R3)-;
Q1 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е бензолно ядро, по избор заместено с до 3 заместителя, или пиридинов пръстен, по избор заместен с до 3 заместителя, в които
- 11 споменатите заместители са подбрани измежду хало, С^алкил, халозаместен С^алкил, хидрокси, С^алкокси, халозаместен С-малкокси, С-малкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, НО-С^алкил, С-^алкокси-С-малкил, С-цдалкилсулфонил, аминосулфонил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, НО(О=)С-, С-|.4алкил-О(О=)С-, С-|_4алкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- и NH2(HN=)C-;
В е С2^алкилен, С3-7циклоалкилен, С2.балкенилен или С2-балкинилен, заместен по избор с С^алкил;
W е NH или 0;
Р е Н, блокираща група, или Q3-OC(=O)-;
Q3 е 6-10 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, по избор заместен с хало, С^алкил, С-|.4алкокси, С-малкилтио, нитро, циано, Смалкилсулфонил, С1_4алкилС(=О)-, НО(О=)С- или Ci_ 4алкил-О(О=)С-;
L е хало, С-|.4алкил, халозаместен С-|.4алкил, хидрокси, С-малкокси, халозаместен С-|.4алкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С-м алкил)амино, циано, НО-С-|.4алкил, С-малкокси-С-малкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, С1_4алкилС(=О)-, НО(О=)С-, С1.4алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- или R3N(R4)S(O)m-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0, 1 или 2; и
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и С^алкил;
Освен това настоящото изобретение предлага съединение със следната формула:
или негови соли в която Υ1( Υ2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
Ri е Н, C-i-8 алкил, С2.8 алкенил, С2-8 алкинил, С3.7 цикпоалкил, См алкокси, халозаместен Ci.8 алкокси, Ci-s алкил-5(О)т-, Qi-, амино, моно- или ди-(С1-8 алкил)амино, См anKnn-C(=O)-N(R3)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2-8 алкенил и С2-8 алкинил са по избор заместени с хало, Ci.3 алкил, См алкокси, См алкил- S(O)m-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, Qr, QrC(=O)-, Q1-O-, Q1S(O)m-, Q-i-Смалкил-О-, Qi-C-|.4anKnn-S(O)m-, О1-С1.4алкил-С(О)N(R3)- или Qi-Ci-4anKnn-N(R3)-; Qi e 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е бензолно ядро, по избор заместено с до 3 заместителя, или пиридинов пръстен, по избор заместен с до 3 заместителя, в които
- 13споменатите заместители са подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Сь далкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Сь далкилсулфонил, аминосулфонил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, НО(О=)С-, С1_4алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- и NH2(HN=)C-;
В е С^алкилен, С3.7циклоалкилен, С2.балкенилен или С^алкинилен, заместен по избор с Смалкил;
W е NH или 0;
Р е Н, блокираща група, или Z-S(O)2-N(R2)-C(=O)-;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду О, N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С1-4 алкил)амино, циано, НО-С-малкил, СмалкоксиС-малкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, Смалкил-0(0=)С-, Смалкилсулфониламино, С3_7 циклоалкил, NH2(HN=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- или Q2-;
L е хало, С-малкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С1-4 алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0, 1 или 2; и
R2, R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и С^алкил;
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “алкил” означава наситен едновалентен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, който включва, но не се ограничава с метил, етил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, неопентил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “алкенил” означава въглеводороден радикал притежаващ най-малко една двойна връзка, който включва, но не се ограничава с етенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “алкинил” означава въглеводороден радикал притежаващ най-малко една тройна връзка, който включва, но не се ограничава с етинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “хало” се отнася за F, CI, Вг или I, предпочита се F или CI.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “циклоалкил” означава наситен карбоциклен радикал, който включва, но не се ограничава с циклопропил, циклобутил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “алкокси означава О-алкилна група, в която “алкил” е дефиниран по-горе.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “моноциклен ароматен пръстен” означава моноциклен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен (и съдържащ 0-4 хетероатома, подбрани
- 15измежду Ο, N и S), който включва, но не се ограничава с фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “бициклен ароматен пръстен” означава моноциклен или бициклен ароматен карбоциклен или хетероциклен пръстен (и съдържащ 0-4 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S), който включва, но не се ограничава с нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът алкилен” означава наситен въглеводород с права или разклонена верига, на който от всеки краен въглероден атом е отнет водороден атом, като например метилен, етилен, пропилен, бутилен, пентилен, хексилен и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “циклоалкилен” означава двувалентни циклоалкилни групи, които включват, но не се ограничават с циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклохексилен и циклохептилен и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “алкенилен” означава междинен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, притежаващ най-малко една двойна връзка, който включва, но не се ограничава с -СН=СН-, -СН=СНСН-,СН=СНСН(СНз)-, и подобните им.
-16В смисъла, в който е употребен тук, терминът “алкинилен” означава междинен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, притежаващ най-малко една тройна връзка, който включва, но не се ограничава с -С=С-, -С-С=ССН2-,С^ССН(СНз)-, и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “трициклен пръстен” означава наситен карбоциклен радикал, който включва, но не се ограничава с адамантил, трицикло[5.2.1.02,6]декан и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми” означава, но не се ограничава с -О-СН2-О-, -СН2-О-СН2-, -ОСН2СН2-, -СН2СН2-О, -О-СН2СН2-О-, -СН2СН2СН2-О-, -О-СН2СН2СН2-, СН2-О-СН2СН2-, СН2СН2-О-СН2- и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “арил” означава ароматни радикали, които включват, но не се ограничават с фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, бифенил и подобните им.
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “блокираща група” означава хидрокси- или амино- блокираща група, която е подбрана измежду типични хидрокси- или амино- блокиращи групи, описани в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Green et al. (John Wiley & Sons, 1991);
В смисъла, в който е употребен тук, терминът “лекуване” означава постигане на обрат, облекчаване, потискане на развитието или предотвратяване на разстройството или състоянието, за които се отнася този термин, или на един или повече симптоми на такова разстройство или състояние. В смисъла, в който е употребен тук,
- 17терминът “лечение” се отнася за действието лекуване, според непосредствено предхождащата дефиниция за “лекуване”.
В съединения с формула (I),
Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 са за предпочитане независимо подбрани измежду Ν, СН или C(L);
L е хало, С^алкил, халозаместен С^алкил, хидрокси, С^алкокси, моно- или ди-(С-|_4 алкил)амино, халозаместен С-|.4алкокси, циано, НО-Смалкил, С-малкокси-С-малкил, С-малкилсулфонил, аминосулфонил, С1_4алкилС(=О)-, НО(О=)С-, С-|.4алкил-О(О=)С-, С-малкилсулфониламино, Сз.7циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-Cv4 алкил-О-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и С1-4алкил; и
Q2 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, С-малкил, халозаместен С-|.4алкил, С^алкенил, С1-4алкинил, хидрокси, С-малкокси, халозаместен С-малкокси, С-|.4алкилтио, моно- или ди-(С1.4 алкил)амино, циано, НО-С-|.4алкил, Смалкокси-Смалкил, С-малкилсулфонил, аминосулфонил, С1.4алкил-(О=)С-, R3(R4)C(=O)N-, НО(О=)С-, С1.4алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, или С1.4алкил-С(=О)МН-, повече се предпочита Υ-ι, Υ2, Υ3 и Υ4 да са независимо подбрани измежду Ν, СН или C(L);
- 18 L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, моно- или ди-(С1_4 алкил)амино, халозаместен С-малкокси, циано, НО-Смзлкил, С-малкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1.4 алкил-Ο-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и С-малкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който съдържа до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, повече се предпочита Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 да са независимо подбрани измежду Ν, СН или C(L);
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа 1 серен атом, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, повече се предпочита Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 да са независимо подбрани измежду Ν, СН или C(L);
L е хало, С-малкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, циано, HO-Смалкил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-Cm алкил-О-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват метилендиокси група;
- 19R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и С-малкил; и
Q2 е 5 или 6 членна моноциклена ароматна пръстенна система, повече се предпочита Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 да са независимо подбрани измежду Ν, СН или C-L;
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметилокси, метансулфонил, или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група, повече се предпочита ΥΊ, Υ2, Υ3 и Υ4 да са избрани от група, състояща се от
a) Υι и Y3 са C(L), Y2 е СН и Y4 е Ν;
b) ΥΊ е СН, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е N;
c) Yh Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е Ν;
d) Y1 и Y3 са C(L), Y2 е N и Y4 е СН;
e) Y1 е C(L) и Y2, Υ3 и Υ4 са СН;
f) Υι, Υ3 и Υ4 са СН и Y2 е C(L);
g) Υι,Υ2πΥ3 са СН и Y4 е C(L);
h) Y1 и Y2 са C(L) и Y3 и Y4 са СН;
i) Y1 и Y3 са C(L) и Y2 и Y4 са СН;
j) Y1 и Y4 са СН и Υ2 и Υ3 са C(L);
k) Υ-ι и Υ2 са СН, Y3 е C(L) и Y4 е Ν;
l) Υι и Y3 са СН, Y2 е C(L) и Y4 е N;
m) Yi, Υ2, Υ3 и Υ4 са СН;
η) Υτ и Υ2 са C(L), Y3 е СН и Y4 е Ν;
ο) Υι, Υ2 и Υ4 са СН, и Y3 е C(L);
p) Y! и Y2 са C(L), Y3 е N и Y4 е СН;
q) Y1 и Y3 са C(L), и Y2 и Y4 са Ν;
r) Yi е C(L), Y2 и Υ3 са СН, и Y4 е Ν;
s) Y2 е C(L), Y1 и Y3 са СН, и Y4 е N и
t) Υι, Υ2 и Υ3 са C(L) и Y4 е СН;
-20L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметилокси, метансулфонил, или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група, повече се предпочита Υ-ι, Υ2, Υ3 и Υ4 да са избрани от група, състояща се от
a) Υ-ι и Υ3 са C(L), Y2 е СН и Y4 е Ν;
b) Yt е CH, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е N;
c) Υι, Υ2 и Y3 са C(L) и Y4 е Ν;
d) Yt и Y3 са C(L), Y2 е N и Y4 е CH;
e) Υ-ι е C(L) и Y2, Υ3 и Υ4 са CH;
f) Y1( Y3 и Y4 ca CH и Y2 e C(L);
g) Υι, Y2 И Y3 са CH и Y4 e C(L);
h) Yt и Y2 ca C(L) и Y3 и Y4 ca CH;
i) Y1 и Y3 ca C(L) и Y2 и Y4 ca CH;
j) Y-i и Y4 са CH и Y2 и Y3 ca C(L); и
k) Yi, Y2 и Y3 ca C(L) и Y4 e CH
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметилокси, метансулфонил, или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група.
В съединенията с формула (I),
Ri е за предпочитане Н, См алкил, С2.8 алкенил, С2-8 алкинил, С3.7 циклоалкил, См алкокси, халозаместен См алкокси, Ci_8 алкилS(O)m, О-|-,пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С1_8 алкиламино), См алкилC(=O)-N(R3)- или См anKnn-S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2-8 алкенил и С2_8 алкинил може да са заместени по избор с хало, С-м алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил-3(О)т, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, 1,2-21 дихидронафтил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qr, Qi-C(=O)-, Q-ι-Ο-, 0)-8(0)01-, Qi-Смалкил-О-, О1-С-|.4алкил-5(О)т-, Qi-Ci^anKMn-C(O)-N(R3)-, ОгСмалкил-И^з)или С-|.4алкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, С).4алкил, халозаместен С). 4алкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен См алкокси, С). 4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С).4 алкил)амино, циано, НОСмалкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, С1.4алкилС(=О)-, НО(О=)С-, См алкил-О(О)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смзлкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
m е 0 или 2; и
R3 е Н или См алкил, повече се предпочита R) да е Н, См алкил, С2-8 алкенил, С2_8 алкинил, С3.7 циклоалкил, Q1-, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди(Ci-8 алкиламино), където споменатият См алкил е по избор заместен с хало, См алкил, хидрокси, оксо, См алкокси-, См алкилS(0)m, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qi-, Q)-C(O)-, Q1-O-, Q1-S- или Qr Смалкил-Ο-, или Смалкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, Смалкилсулфонил и СмалкилС(=О)-; и m е 0 или 2, повече се предпочита Ri да е Н, Ci_e алкил, С2.8 алкенил, С2.8 алкинил, С3-7 циклоалкил, Q1-, или моно- или ди-(См алкиламино), където споменатият См алкил е по избор заместен с
-22хало, Ci-з алкил, хидрокси, оксо, С-м алкокси-, См алкил-8(О)т, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Q1-, Qi-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1Смалкил-Ο-, или Смалкил-С(О)-М(Н)-;
Qi е 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду N и S; и m е 0 или 2, повече се предпочита Ri да е С1-5 алкил, С3.7 циклоалкил, или Q-ι-, моно- или ди-(С-|.8 алкиламино), където споменатият См алкил е по избор заместен с С-м алкил, хидрокси, оксо, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Q-г или Смалкил-С(О)-М(Н)-; и
Qi е 5-12 членна моноциклена ароматна пръстенна система, която може да съдържа по избор до 2 хетероатома, подбрани измежду N и S, повече се предпочита Ri да е С1.5 алкил, моно- или ди-(С-|_8 алкиламино), пиролидинил или пиридил, по избор заместен с С-м алкил, хидрокси, оксо, 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен се състои от един или два хетероатома, подбрани измежду N и S, или Смалкил-С(О)-М(Н)-, най-много се предпочита Rt да е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил.
В съединенията с формула (I),
R2 е за предпочитане Н или С-малкил, най-много се предпочита Н.
В съединенията с формула (I),
А е за предпочитане 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 2 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 5-6 членен моноциклен
-23ароматен пръстен е по избор заместен с до 2 заместителя, подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен С-малкил, хидрокси, С-малкокси и халозаместен С^алкокси, повече се предпочита 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен по избор заместен с хало, С-малкил или С-малкокси, повече се предпочита 56 членна моноциклена ароматна пръстенна система, по избор заместена с хало или с Смалкил, повече се предпочита 5-6 членна моноциклена ароматна пръстенна система, най-много се предпочита фенил или пиридил.
В съединенията с формула (I),
В е за предпочитане С3.7циклоалкилен или С^алкилен, по избор заместен с оксогрупа или Ci-залкил, повече се предпочита Ci-залкилен, по избор заместен с С^залкил, повече се предпочита С-|.2алкилен, по избор заместен с метил, най-много се предпочита етилен или пропилен.
В съединенията с формула (I),
W е за предпочитане NH, М-Смалкил, 0 или N-OH, повече се предпочита NH, И-Смалкил или 0, най-много се предпочита NH, NСНз или 0.
В съединенията с формула (I),
Z е за предпочитане 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду 0, N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, С-малкил, халозаместен С-малкил, Смалкенил, хидрокси, С-малкокси, нитро, амино, циано, НО-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, С^алкил С(=0)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, Смалкил-0(0=)С-, С-малкилсулфониламино, Смалкил C(=O)NH-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- или Q2-;
-24m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Rs е Н, Смалкил, Смалкил-(О=)С- или Смалкил-О-(О=)С-; и
Q2 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен См алкил, Смалкенил, Смалкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, НО-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил-С(=О)-, R3(R4)C(=O)N-, НО(О=)С-, Смалкил-0(0=)С-,
Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил или Смалкил-С(=О)МН-, повече се предпочита Z да е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкокси, нитро, амино, циано, R3C(=O)N(R4)-, Смалкил-0(0=)С-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- или Q2-;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който съдържа до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, повече се предпочита Z да е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-12 членен
-25моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкокси, нитро, амино, циано, R3C(=O)N(R4)-, Смалкил-О(О=)С-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- или Q2-;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор един атом сяра, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, повече се предпочита Z да е 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, нитро, R3C(=O)N(R4)- или Q2-;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2 е 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, повече се предпочита Z да е 5-10 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-10 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хлор, бром, метил, нитро, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- или фенил, най много се предпочита Z да е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил може да са заместени по избор с един до три заместителя, подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил.
-26Предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която
Υι, Y2, Y3 и Y4 са подбрани независимо измежду N, СН или C(L);
R1 е Н, Ci-8 алкил, С2.8 алкенил, С2-8 алкинил, С3.7 циклоалкил, С-|.8 алкокси, халозаместен Ci_s алкокси, С-м алкил-5(О)т-, Q-i-, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С1_8 алкил)амино, См anKnn-C(=O)-N(R3)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2-в алкенил и С2-8 алкинил са по избор заместени с хало, См алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил- S(O)m-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Q1-, Q-iС(=О)-, Q1-O-, Qi-S(O)m-, ОрСмалкил-О-, (21-Смалкил-5(О)т-, Qr Ci-4anKnn-C(=O)-N(R3)- или Смалкил-С(=О)-М^3)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен См алкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, См алкил-О(О=)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3_7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 2 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с до 2 заместителя, подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси и халозаместен Смалкокси;
-27В е Сз-7циклоалкилен или С-^алкилен, по избор заместен с оксогрупа или С^залкил.
W е NH, N-Смалкил, 0 или N-OH;
R2 е Н или Смалкил;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Ci_4 алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, хидрокси, Ci_4 алкокси, нитро, амино, циано, НО-С-малкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=О)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, См алкил-О(О=)С~, Смалкилсулфониламино, Смалкил C(=O)NH-, Q2-S(0)m-, Q2-O-, Q2N(R3)- или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, моно- или ди-(См алкил)амино, халозаместен См алкокси, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, НО(О=)С-, См алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-Cm алкил-О-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор
-28заместен с хало, Смалкил, халозаместен См алкил, Смалкенил, Смалкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, НО-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил-С(=О)-, R3(R4)C(=O)N-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-,
Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, или С1.4алкил-С(=О)МН-.
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която
Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
Rt е Н, См алкил, С2.з алкенил, С2.з алкинил, С3-7 циклоалкил, Ог, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С1-8 алкил)амино, където споменатият См алкил е по избор заместен с хало, Ci_3 алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил-5(О)т-, С3-7 циклоалкил, циано, инданил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qr, Q-i-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Qi-Смалкил-О- или Смалкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, См алкилсулфонил и См алкилС(=О;
А е 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен, заместен по избор с хало, Смалкил или Смалкокси;
В е Сз_7циклоалкилен или Смалкилен, по избор заместен с оксогрупа или Смалкил.
W е NH, Ν-Смалкил, О или N-OH;
R2 е Н или Смалкил;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен
-29ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, См алкокси, нитро, амино, циано, R3C(=O)N(R4)-, С1-4алкил-О(О=)С-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен См алкокси, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, С1.4алкилС(=О)-, НО(О=)С-, См алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-,
Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-Cm алкил-Ο-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който съдържа до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е заместен с хало.
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която Υ-ι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
R1 е Н, Ci-з алкил, С2_з алкенил, С2.3 алкинил или С3-7 циклоалкил, където споменатият См алкил е по избор заместен с хало, См алкил, хидрокси, оксо, См алкил-5(0)т-, С3-7 циклоалкил, циано, инданил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Q1-, Qi-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Qi-Смалкил-О- или Ci.4anKnn-C(O)-N(R3)-;
-30Q-ι е 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду N и S;
А е 5-6 членна моноциклена ароматна пръстенна система, заместена по избор с хало или Смзлкил;
В е или Сз-7Циклоалкилен или Ci-балкилен, по избор заместен с оксогрупа или С^залкил.
W е NH, N-Смалкил, О или N-OH;
R2 е Н или Смзлкил;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, См алкокси, нитро, амино, циано, R3C(=O)N(R4)-, С1.4алкил-О(О=)С-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен См алкокси, циано, НО-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=О)-, НО(О=)С-, См алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-Cm алкил-Ο-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа един серен атом,
- 31 където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е заместен с хало.
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която
Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
Ri е Ci-5 алкил или С3.7 циклоалкил, където споменатият С-м алкил е по избор заместен с См алкил, хидрокси, оксо, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qi- или СмзлкилC(O)-N(H)-;
Qi е 5-12 членна моноциклена ароматна пръстенна система, която по избор може да съдържа до 2 хетероатома, подбрани измежду N и S;
А е 5-6 членна моноциклена ароматна пръстенна система;
В е С-|.3алкилен, по избор заместен с Смалкил;
W е NH, N-Ci-галкил или О;
R2 е Н;
Ze 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен схало, См алкил, нитро, R3C(=O)N(R4)- или Q2-;
L е хало, Смзлкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен См алкокси, циано, НО-Смалкил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-, Q2C(=O)-, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членна моноциклена ароматна пръстенна система.
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която
- 32Υι, Y2, Υβ и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C-L-;
R-ι е Ci_5 алкил, по избор заместен с С1.3 алкил, хидрокси, оксо, 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен съдържа 1 или 2 хетероатома, подбрани измежду N и S, или Ci^anKnn-C(O)-N(R3)-;
А е фенил;
В е С-|.2алкилен, по избор заместен с метил;
W е NH, N-СНз или 0;
R2 е Н;
Z е 5-10 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду N и S, където споменатият 5-10 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хлор, бром, метил, нитро, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- или фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, C(=O)NH2, трифлуорметокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група;
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C-L;
R4 е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил, метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил;
А е фенил;
В е етилен или пропилен;
W е NH, N-СНз или 0;
R2 е Н;
- 33Z е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил може да са заместени по избор с един до три заместителя, независимо подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, C(=O)NH2, трифлуорметилокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група;
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която
Υι, Y2, Y3 и Y4 са избрани от група, състояща се от
a) Υ-ι и Υ3 са C(L), Y2 е СН и Y4 е Ν;
b) Yi е CH, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е N;
c) Υι, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е Ν;
d) Y1 и Y3 са C(L), Y2 е N и Y4 е CH;
e) Υι e C(L) и Y2, Υ3 и Υ4 са CH;
f) Υι, Y3 и Y4 са CH и Y2 e C(L);
g) Υι, Y2 и Y3 са CH и Y4 e C(L);
h) Y-i и Y2 ca C(L) и Y3 и Y4 ca CH;
i) Y-i и Y3 ca C(L) и Y2 и Y4 ca CH;
j) Y-i и Y4 са CH и Y2 и Y3 ca C(L);
k) Y-i и Y2 ca CH, Y3 e C(L) и Y4 e N;
l) Y1 и Y3 ca CH, Y2 e C(L) и Y4 e N;
m) Yi, Y2, Y3 и Y4 ca CH;
n) Y1 и Y2 ca C(L), Y3 е CH и Y4 e N;
ο) Υι, Y2 и Y4 са CH, и Y3 e C(L);
p) Y1 и Y2 ca C(L), Y3 e N и Y4 e CH;
q) Yi и Y3 ca C(L), и Y2 и Y4 ca N;
-34г) Υι е C(L), Y2 и Υ3 са СН, и Y4 е N и;
s) Y2 e C(L), Yi и Y3 са СН, и Y4 е N
Ri е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил, метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил;
А е фенил;
В е етилен или пропилен;
W е NH, N-CH3 или О;
R2 е Н;
Z е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил може да са заместени по избор с един до три заместителя, независимо подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, C(=O)NH2, трифлуорметилокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група;
Друга предпочитана група съединения от представеното изобретение включва съединения с формула (I), в която
Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са избрани от група, състояща се от
a) Y-J и Υ3 са C(L), Υ2 е СН и Y4 е Ν;
b) Yi е СН, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е N;
c) Υι, Υ2 и Υ3 са С(1_) и Y4 е Ν;
d) Y1 и Y3 са C(L), Y2 е N и Y4 е СН;
e) Yi е C(L) и Y2, Υ3 и Υ4 са СН;
f) Υι, Υ3 и Υ4 са СН и Y2 е C(L);
g) Υι, Υ2 и Υ3 са СН и Υ4 e C(L);
h) Υι и Y2 са C(L) и Y3 и Y4 са СН;
i) Yi и Y3 са C(L) и Y2 и Y4 са СН и;
j) Yi и Y4 са СН и Υ2 и Υ3 са C(L);
Ri е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил, метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил;
А е фенил;
В е етилен или пропилен;
W е NH, N-CH3 или О;
R2 е Н;
Z е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил може да са заместени по избор с един до три заместителя, независимо подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, C(=O)NH2, трифлуорметилокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метил-етил, или две съседни L групи са свързани една с друга за да образуват метилендиокси група;
Предпочитаните индивидуални съединения от това изобретение са следните:
3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-д иметил-1 Н-пиразол-4-ил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
М-[5-({[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етил}амино)карбонил]амино}сулфонил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамид;
6-етил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5Н-[1,31циоксоло[4,5-/]бензимидазол;
6-хлор-5-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,7-диетил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2- изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-неопентил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил)фенил)-2-[1,3-тиазол-2-ил)етил]-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- {4-[2-({[(4-бифенилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-2етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,7-диметил-3-{4-[2-(([(2-нафтилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2- етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил)фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-{4-[2-({[(1-бензотиен-2-илсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(2-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,6-диметил-3-(4-{2-[([[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5,6-дихлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}- карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5- хлор-2-етил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
6- циано-2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-4,6-диметил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
4- метил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
7- хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5- метокси-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5-ацетил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5- циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
2-етил-5-хидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
2-етил-4,5-димитил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
4.6- диметил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5.6- диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
5.6- дихлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
2-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етил-(4метилфенил)сулфонилкарбамат;
6- хлор-5-трифлуорметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
4- (6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
5- хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
6- хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2- етил-3-{4-[2-({[({3-[хидрокси(оксидо)амино]фенил}сулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(4-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
л-[4-({[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етил}амино)карбонил]амино}сулфонил)фенил]-2,2диметилпропанамид;
-393-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 3-{4-[2-({[({4-хлор-3-нитрофенил}сулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[57-диметил-2-(метиламин)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
/У-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(2-хлорфенил)сулфокарбамат;
2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил(5-метил-2-пиридинил)сулфонилкарбамат;
-402-{4-[6-хлор-2-етил-(1 Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат; 2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
А/-{[(2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил]етил}амино)карбонил]-2-тиофенсулфонамид;
2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1ил]фенил}-етил(5-хлор-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4ил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(метилсулфонил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
(15)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}-1-метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{6-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]-3пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
-41 Л/-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-хидрокси-1-метилетил)-5-(трифлуорметил)-1/-/бензимидазол-1-ил]фенил}етил)карбонил}-4метилбензенсулфонамид; и /\/-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин3-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-{4-[2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1/-/-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил]-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и техните соли.
Най-предпочитаните индивидуални съединения на това изобретение са следните:
6-етил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино]етил}фенил)-5/-/-[1,3]диоксоло[4,5-/]бензимидазол;
6-хлор-5-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 /7-бензимидазол;
2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2- етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(2-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5,6-дихлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-метокси-2-етил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5-ацетил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5- циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил)фенил)-1/-/-бензимидазол;
2-етил-5-хидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
2-етил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенети л(4-метилфенил)сулфонилкарбамат; и
6- хлор-2-етил-1-(4-{2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3/7-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
А/-{[(2-{4-[57-диметил-2-(метиламин)-ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
Л/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1 -хид рокси-1 -метилетил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид; 2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
-432-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(2-хлорфенил)сулфонилкарбамат;
2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1ил]фенил}етил(5-метил-2-пиридинил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(1 /7-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-{[(2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 /7-бензимидазол-1 ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил]етил}амино)карбонил]-2-тиофенсулфонамид;
2-(4-(4,6-диметил-2-фенил-1 Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-[4-[2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил(5-хлор-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4ил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил-1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридил)-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
(13)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1 - и л ]-1 метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2- {6-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
/\/-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-хидрокси-1-метилетил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфонамид; и /\/-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1/7-пиразол-3-ил)-ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-
3- ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-{4-[2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил]-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и техните соли.
ОБЩИ СИНТЕЗИ
Следващите реакционни Схеми поясняват начина за получаване на съединенията от представеното изобретение. Ако не е посочено друго, значенията на Υι до Y4, Ri до R7, А, В, W, Z, L, m, P, Qi и Q2 в реакционните Схеми и в коментара след тях са дефинирани по-горе.
Арилните или хетероарилните кондензирани имидазолови съединения с Формула (I) от представеното изобретение могат да се получат посредством разнообразни синтетични методи, известни на специалистите в тази област.
(I)
В желания реакцонен етап на описаните по-долу процеси защитното блокиране на хидрокси- и аминогрупи и отстраняването на блокиращите хидрокси- и аминогрупи с използваните реактанти и реагенти може да се извърши съгласно известни процедури като описаните в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Green et al. (John Wiley & Sons, 1991). Типичните хидрокси- и аминоблокиращи групи включват бензил, С2Н5О(С=О)-, СНз(СО)-, tбутилдиметилсилил (TBS), бензилоксикарбонил, означаван с Z и tBut-O-(=O)-, означаван с t-Boc или Вос.
Реакционна Схема 1 пояснява метод за получаване на съединение с формула (I), където А е фенил, В е етилен, W е R1a-N (R1a е Н или Смалкил и R-ш е Смалкил или арил (занапред означавана чрез Формула (1а)).
Съединение (la) може да бъде получено чрез процес, който включва:
а) реакция на свързване на съединение с формула 1-1 с 4аминофенетилалкохол, където X е отпадаща група като хало, мезилатна (OMs) или тозилатна (OTs), при което се получава съединение с формула 1-2;
ИЛИ Z-SO2NCO (ако R2 е Н)
1-9
Всеки етап на реакцията е описан подробно по-долу:
(а)-(Ь) Реакцията на свързване (а) може да се проведе в отсъствие или в присъствие на база, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев terf-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, 2,6лутидин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може
-49да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. След това полученото съединение с формула 1-2 може да се екстрахира и да се подложи на редукция, за да се получи съединение с формула ΙΟ. Редукцията моеже да се проведе в присъствието на подходящ редуктор в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаният редуктор е подбран например измежду, но без това да е ограничение, LiAIH4, LiBH4, Fe, Sn или Zn. Когато за редуктор се използва Fe, Sn или Zn, по желание реакцията може да се проведе в кисела среда в присъствие на вода. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, диглим, бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран,
1,4-диоксан, или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. Редукцията може също така да се проведе при известните условия за хидрогениране в присъствие на метален катализатор във водородна среда, или в присъствие на източници на водород като хидразин или мравчена киселина. Ако се желае, реакцията се провежда в кисела среда, например в присъствие на солна или на оцетна киселина. Предпочитаният метален катализатор е подбран например измежду, но без това да е ограничение, никелови катализатори като Реней никел, паладиеви катализатори като Pd-C, платинови катализатори като РЮ2 или рутениеви катализатори като RuCI2 (Ph3P)3. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, етилацетат, тетрахидрофуран или смеси от тях. Реакцията може да се проведе при температура в обхвата от -100 до 150 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 100 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(с) Съединението с формула 1-3 може да бъде циклизирано до получаване на бензимидазолов или имидазопиридинов пръстен посредством всяка известна на специалистите синтетична процедура, приложима към съединения със структурно сходство, (виж например Grimmett, M.R., Imidazoles and Their Benzoderivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol.5, pp457-498., Grimmett, M.R., Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry //, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.7, pp283-349). Например, съединението c формула 1-3 реагира c подходящ циклизиращ реагент до получаване на съединение с формула 1-4 в среда от реакционно инертен разтворител в присъствие или отсъствие на свързващ агент. По желание тази реакция може да бъде катализирана с киселина, като например с пара-толуенсулфонова киселина или камферсулфонова киселина. Подходящите циклизиращи реагенти включват, но не се ограничават с карбоксилна киселина, аминокарбоксилна киселина, киселинен анхидрид (например оцетен анхидрид, изомаслен анхидрид, анхидрид на бензоена киселина, анхидрид на изоникотинова кислина и други подобни), формамидин (например формамидин алкилат като формамидин ацетат), алкил карбонил халогенид (например циклоалкил карбонил халогенид, бициклен или бициклен-хетероциклен карбонил халогенид, спирокарбоциклен или спиро-хетероциклен карбонил халогенид), арил или арил алкил карбонил халогенид (например фенилацетил халогенид), хетероарил карбоксилна киселина (например пиперидинил карбоксилна киселина), триалкил ортоформиат (например триетил ортоформиат) и подобните им. Подходящите реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан,
1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF),
1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Подходящите свързващи агенти са типично използваните в пептидните синтези и включват, но не се ограничават с дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA) или подобните им. Реакцията може да се проведе в температурен обхват от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до няколко дни, за предпочитане от 30 минути до 48 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(d) Хидролизата на съединението с формула 1-4 може да се извърши по общоприетите методи. Хидролизата може да се проведе посредством въздействие с база. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или халогенид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев tert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат или литиев йодид, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с вода, метанол, етанол, изопропанол, тетрахидрофуран (THF), бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(e) -(f) Етапите (е) и (f) могат да се проведат при известните на специалистите условия. Например, хидроксилната група на съединението с формула 1-5 може да се превърне в халогенна група посредством използване на халогениращ агент в присъствие или отсъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните халогениращи агенти включват, но не се ограничават с тионилхлорид, оксалилхлорид, пара-толуенсулфонилхлорид, метансулфонилхлорид, халогеноводород като хлороводород или бромоводород, фосфорен трихалогенид като фосфорен трихлорид или фосфорен трибромид, фосфорен пентахалогенид като фосфорен пентахлорид, N-халосукцинимид като N-хлорсукцинимид (NCS), или N-бромсукцинимид (NBS), фосфорен оксихлорид, триметилсилил халогенид като триметилсилил хлорид или триметилсилил бромид, фосфорни реагенти като трифенил фосфин, трибутил фосфин или трифенилфосфит в присъствие на халогенов източник като тетрахлорметан, тетрабромметан, бром, йод, NBS или NCS. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с тетрахидрофуран (THF), бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, тетрабромметан или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. Друга възможност е хидроксилната група на съединението с формула 1-5 да бъде превърната в сулфонатна група като се използва сулфониращ агент в присъствие или отсъствие на база. Предпочитаните сулфониращи агенти включват, но не се ограничават с пара-толуенсулфонилхлорид, пара-толуенсулфонов анхидрид, метансулфонилхлорид, метансулфонов анхидрид, трифлуорметансулфонов анхидрид или подобните им, в присъствие или отсъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев
-54метоксид, натриев етоксид, калиев fert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
След това полученото съединение с формула 1-6 може да бъде подложено на аминиране до получаване на съединението с формула 1-7. Например, съединението с формула 1-6 реагира с R1aNH2, като значението на Ria е дефинирано по-горе. Реагиращите вещества могат да бъдат нагрявани заедно в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Предпочита се реакцията да се провежда в присъствие на база. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат
-55или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев te/Y-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(д) На съединението с формула 1-7 може да се въздейства с ZSO2N(R2)C(=O)O-Rib, където R1b е арил или Смалкил, или ZSO2NCO, при което се получава съединение с формула (1а). Реакцията може да бъде проведена в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Ако се желае, реакцията се провежда в присъствие на база , като например триетиламин, диизопропилетиламин или N-метилморфолин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 56Съединението с формула 1-2 може да бъде получено също и по реакцията на Ullman, както е показано на Схема 1а. Върху съединение с формула 1 а-1 може да се въздейства със съединение с формула 1а-2 в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, одихлорбензен, нитробензен, пиридин, диметилформамид (DMF), диметоксиетан (DME) или техни смеси. Предпочита се реакцията да се провежда в присъствие на метален катализатор. Предпочитаният метален катализатор е подбран например измежду, без това да е ограничение, мед и никел. Предпочита се реакцията да се провежда в присъствие на база. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев tert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
-57Y<YVN02
Υ3. ν 3Yf ΝΗ2
1а-1
СХЕМА 1а
1а-2
Реакция на Ullman
X е хало, предп. I, Вг или CI
ОН
Както е показано на Схема 1Ь, междинно съединение с формула 1Ь-4 (1-7, където Ria е Н) може да бъде получено по процес, който се състои от:
(a) образуване на азид; и (b) редукция на получения азид с формула 1Ь-3 до аминосъединение с формула 1Ь-4.
По-определено, нуклеофилното азидно изместване може да бъде проведено с използване на общоизвестните методи в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, диметилформамид (DMF), диметоксиетан (DME), хексаметилфосфорамид (НМРА) или техни смеси. Предпочитаните азидни съединения са подбрани между натриев азид или литиев азид, но не се ограничават с тях. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до
-59250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от няколко минути до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Съединение с формула 1 Ь-З може също да бъде получено по реакцията на Mitsunobu. На съединение с формула 1Ь-2 може да се въздейства с дифенилфосфорилазид (DPPA) или с HN3 в присъствие на диалкил азодикарбоксилат , като например диетил азодикарбоксилат (DEAD) и фосфинов реагент , като например трифенилфосфин. За предпочитане е тази реакция да бъде проведена в среда на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с тетрахидрофуран (THF), диетилетер, диметилформамид (DMF), бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, диметоксиетан (DME) или техни смеси. Редукцията може да бъде проведена в присъствието на подходящ редуктор , като например литиевоалуминиев хидрид, натриев борохидрид, триетилфосфит, трифенилфосфин, цинк, дибутилкалаен хидрид или диборан в среда от реакционно инертен разтворител, подбран измежду, без това да е ограничение, тетрахидрофуран, диетилетер, метанол, етанол. По желание реакцията може да бъде проведена в кисела среда в присъствието на солна или на оцетна киселина. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за
-60протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Редукцията може също да бъде проведена при известните условия за хидрогениране в присъствието на метален катализатор , като например катализатори на Lindlar, Ренейникелови катализатори, паладиеви или платинови катализатори (за предпочитане катализатори на Lindlar, паладиеви или платинови катализатори). Тази реакция може да бъде проведена във водородна среда в присъствие на реакционно инертен разтворител, като например метанол, етанол, етилацетат или тетрахидрофуран. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Както е показано на Схема 1с, междинно съединение с формула 1с-5(1Ь-4) може също да бъде получено в следната последователност:
(a) реакция на свързване между съединение с формула 1с-1(1-1), където X е отпадаща група , като например халоген, мезилат или тозилат, и 4-аминофенилацетонитрил, при което се получава нитроанилиново съединение с формула 1 с-2;
(b) хемоселективна редукция на полученото нитроанилиново съединение с формула 1с-2 до получаване на диамин с формула 1с-3;
(c) образуване в съединението с формула 1с-3 на бензимидазолов или имидазопиринов пръстен, при което се получава съединение с формула 1с-4; и (d) редукция на полученото съединение с формула 1с-4 до аминосъединение с формула 1с-5(1Ь-4).
СХЕМА 1с
Всеки етап на реакцията е описан подробно както следва:
(а)-(Ь) Реакцията на свързване (а) може да бъде проведена в отсъствие или в присъствие на база, в среда от реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаната база е подбрана
-62например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев te/Y-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, 2,6лутидин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
След това полученото съединение с формула 1 с-2 може да се екстрахира и да се подложи на редукция, за да се получи съединение с формула 1с-3. Редукцията може да се проведе в присъствието на подходящ редуктор в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаният редуктор е подбран например измежду, но без това да е ограничение, Fe, Sn или Zn. По желание реакцията може да се проведе в кисела среда в присъствие на вода. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, диглим, бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, дихлорметан, 1,2
-63дихлоретан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(с) Съединението с формула 1с-3 може да бъде циклизпрано до получаване на бензимидазолов или имидазопиридинов пръстен посредством всяка известна на специалистите синтетична процедура, приложима към съединения със структурно сходство, (виж например Grimmett, M.R., Imidazoles and Their Benzoderivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol.5, pp457-498., Grimmett, M.R., Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry //, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.7, pp283-349). Например, съединението c формула 1c-3 реагира c подходящ циклизиращ реагент до получаване на съединение с формула 1с-4 в среда от реакционно инертен разтворител в присъствие или отсъствие на свързващ агент. По желание тази реакция може да бъде катализирана с киселина, като например с пара-толуенсулфонова киселина или камферсулфонова киселина. Подходящите циклизиращи реагенти включват, но не се ограничават с карбоксилна киселина, аминокарбоксилна киселина, киселинен анхидрид (например оцетен анхидрид, изомаслен анхидрид, анхидрид на бензоена киселина,
-64анхидрид на изоникотинова кислина и други подобни), формамидин (например формамидин алкилат като формамидин ацетат), алкил карбонил халогенид (например циклоалкил карбонил халогенид, бициклен или бициклен-хетероциклен карбонил халогенид, спирокарбоциклен или спиро-хетероциклен карбонил халогенид), арил или арил алкил карбонил халогенид (например фенилацетил халогенид), хетероарил карбоксилна киселина (например пиперидинил карбоксилна киселина), въглероден дисулфид, триалкил ортоформиат (например триетил ортоформиат) и подобните им. Подходящите реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, одихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Подходящите свързващи агенти са типично използваните в пептидните синтези и включват, но не се ограничават с дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA) или подобните им. Реакцията може да се проведе в температурен обхват от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до няколко дни, за предпочитане от 30 минути до 48 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Редукцията на съединението с формула 1с-4 може да бъде проведена в присъствие на подходящ редуктор , като например
-65диборан, боран-метил сулфиден комплекс или литиевоалуминиев хидрид, в среда от реакционно инертен разтворител, подбран между тетрахидрофуран или диетилетер, без да се ограничава с тях. Температурата на реакциите е обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Редукцията на съединението с формула 1с-4 може да бъде проведена също при известните условия за хидрогениране , като например в присъствие на метален катализатор като Ренейникелови катализатори, паладиеви или платинови катализатори във водородна среда. Тази реакция може да бъде проведена в среда на реакционно инертен разтворител, като например метанол, етанол, хлороформ или тетрахидрофуран, в присъствие или отсъствие на хлороводород. Ако е необходимо тази редукция може да бъде проведена под съответно налягане в обхвата от около 0,5 до 10 кг/см2, за предпочитане в обхвата от 1 до 6 кг/см2. Температурата на реакциите е обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
-66Съединението с формула (1а) може да бъде получено също от съединение с формула 1d-1(1-7) през карбаматно съединение с формула 1 d-2, както е показано на Схема 1 d.
СХЕМА 1d
На съединението с формула 1d-1(1-7) може да се въздейства с карбонилиращи агенти (Rid θ арил или С-малкил), като например алкил или арил халогенформиат, диалкил или диарил дикарбонат, или алкил или арил хидродикарбонат в присъствие или в отсъствие на база. Подходящите бази включват например хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат, халогенид или хидрид, като например натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев te/Y-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин, като например триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2дихлоретан, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF), 1,4диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от няколко минути до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Полученото карбаматно съединение с формула 1d-2 може да реагира със сулфонамидно съединение в присъствие на база от гореизброените, в среда от реакционно инертен разтворител от гореизброените (за предпочитане DMF). Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 68 Както е показано на Схема 1е, междинно съединение с формула 1е-5(1Ь-4) може също да бъде получено в следната последователност:
(a) реакция на свързване между съединение с формула 1е-1(1-1), където X е отпадаща група, като например халоген, мезилат, тозилат и трифлат, с блокиран 4-аминофенилетиламин, при което се получава нитроанилиново съединение с формула 1е-2;
(b) редукция на полученото нитроанилиново съединение с формула 1е-2 до получаване на диамин с формула 1е-3;
(c) образуване в молекулата на съединението с формула 1е-3 на бензимидазолов или имидазопиринов пръстен, при което се получава съединение с формула 1 е-4; и (d) деблокиране на полученото съединение с формула 1е-4 до получаване на аминосъединение с формула 1е-5(1Ь-4).
CXEMAIe
Всеки етап на реакцията е описан подробно както следва:
(а)-(Ь) Реакцията на свързване (а) може да бъде проведена в отсъствие или в присъствие на база, в среда от реакционно инертен разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев te/Y-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин,
-70трибутиламин, диизопропилетиламин, 2,6-лутидин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, одихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
След това полученото съединение с формула 1е-2 може да се екстрахира и да се подложи на редукция, за да се получи съединение с формула 1е-3. Редукцията може да се проведе в присъствието на подходящ редуктор в среда на реакционно инертен разтворител. Предпочитаният редуктор е подбран например измежду, но без това да е ограничение, Fe, Sn или Zn. По желание реакцията може да се проведе в кисела среда в присъствие на вода. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, диглим, бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо,
-71 времето на реакциите може да се скъси или удължи. Редукцията може да бъде проведена също при известните условия за хидрогениране в присъствие на метален катализатор във среда от водород, или в присъствието на водородни източници, като например хидразин или мравчена киселина. По желание реакцията може да се проведе в кисела среда, в присъствието например на солна или на оцетна киселина. Предпочитаният метален катализатор е подбран например измежду, без това да е ограничение, никелови катализатори като Реней никел, паладиеви катализатори като Pd-C, платинови катализатори като PtO2, или рутениеви катализатори като RuCI2.(Ph3)P3. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол етилацетат, тетрахидрофуран, или техни смеси. Реакцията може да бъде проведена при температура в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(с) Съединението с формула 1е-3 може да бъде циклизирано до образуване на бензимидазолов или имидазопиридинов пръстен посредством всяка известна на специалистите синтетична процедура, приложима към съединения със структурно сходство, (виж например Grimmett, M.R., Imidazoles and Their Benzoderivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol.5, pp457-498., Grimmett, M.R., Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo
-725-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.7, pp283-349). Например, съединението c формула 1e-3 реагира c подходящ циклизиращ реагент до получаване на съединение с формула 1е-4 в среда от реакционно инертен разтворител в присъствие или отсъствие на свързващ агент. По желание тази реакция може да бъде катализирана с киселина, като например с пара-толуенсулфонова киселина или камферсулфонова киселина. Подходящите циклизиращи реагенти включват, но не се ограничават с карбоксилна киселина, аминокарбоксилна киселина, киселинен анхидрид (например оцетен анхидрид, изомаслен анхидрид, анхидрид на бензоена киселина, анхидрид на изоникотинова кислина и други подобни), формамидин (например формамидин алкилат като формамидин ацетат), алкил карбонил халогенид (например циклоалкил карбонил халогенид, бициклен или бициклен-хетероциклен карбонил халогенид, спирокарбоциклен или спиро-хетероциклен карбонил халогенид), арил или арил алкил карбонил халогенид (например фенилацетил халогенид), хетероарил карбоксилна киселина (например пиперидинил карбоксилна киселина), въглероден дисулфид, триалкил ортоформиат (например триетил ортоформиат) и подобните им. Подходящите реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, одихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Подходящите свързващи агенти са типично използваните в пептидните синтези и включват, но не се ограничават с дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-етил-3-(3-диметиламино
-73пропил)карбодиимид (WSC), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA) или подобните им. Реакцията може да се проведе в температурен обхват от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до няколко дни, за предпочитане от 30 минути до 48 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(d) Деблокирането на съединението с формула 1е-4 може да се извърши съгласно известните процедури , като например описаните в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Типичните аминоблокиращи групи включват бензил (означен като Вп), бензилоксикарбонил (означен като Cbz или Z) и t-But-O-C(=O)- (означен като t-Boc или Вос). В случай на блокиране с Вп или Z деблокирането на аминогрупите може например да се извърши, без това да е ограничение, в известните условия за хидрогениране в присъствие на метален катализатор във водородна среда, или в присъствие на източници на водород , като например мравчена киселина или амониев формиат в среда от реакционно инертен разтворител. По желание реакцията може да се проведе в кисела среда, в присъствието например на солна или на оцетна киселина. Предпочитаният метален катализатор е подбран например измежду, без това да е ограничение, паладиеви катализатори като Pd-C. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, етилацетат, тетрахидрофуран, или техни смеси. Реакцията може да бъде проведена при температура в обхвата от
-100 °C до 150 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до 100 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. В случая на блокиране с Вос деблокирането на аминогрупата може например да се извърши, без това да е ограничение, в известните условия за киселинна хидролиза, в среда от реакционно инертен разтворител или без разтворител. По желание реакцията може да се проведе в кисела среда, в присъствието например на солна или на трифлуороцетна киселина с реакционно инертен акцептор на ί-бутил катиони. Предпочитаните реакционно инертни акцептори на ί-бутил катиони включват, но не се ограничават с бензен, тиофенол, анизол, тиоанизол, тиокрезол, крезол или диметилсулфид. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, етилацетат, диоксан или техни смеси. Реакцията може да бъде проведена при температура в обхвата от -100 °C до 150 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до 100 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или повисока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Реакционна Схема 1f пояснява метод за получаване на съединение с формула (I), в която W е R-ia-Ν, където R1a е Н или С-малкил и Rib е Смалкил или арил (означаван занапред с Формула
Съединение (1f) може да бъде получено в следната последователност:
(a) реакция на свързване между съединение с формула 1f-1 и съединение с формула 1f-0, където X е отпадаща група , като например халоген, мезилат (OMs) или тозилат (OTs), при което се получава нитроанилиново съединение с формула 1 f-2;
(b) редукция на полученото нитроанилиново съединение с формула 1 f-2 до получаване на диамин с формула 1 f-3;
(c) образуване в структурата на съединението с формула 1f-3 на бензимидазолов или имидазопиринов пръстен, при което се получава съединение с формула 1f-4;
(d) хидролиза на съединението с формула 1f-4 до получаване на съединение с формула 1f-5; превръщане на хидроксилната група на съединението с формула 1f-5 в подходяща отпадаща група , като например халоген, мезилат (OMs) или тозилат (OTs), при което се получава съединение с формула 1 f-6;
(e) аминиране на съединението с формула 1f-6 до получаване на аминосъединение с формула 1 f-7; и (f) образуване на сулфонилурея със съединението с формула 1f-7, при което се получава съединение с формула (1f).
CXEMAIf
X е отпадаща група, напр.хало, OTs, OMs; предп. F или CI
редукция 1f-2 6h
I?
Y3.
3 Yf ^NH циклизация
1f-4 хидролиз
1f-3
G е отпадаща група, напр.хало, OTs, OMs;npefln. F или Cl
или Z-SO2NCO (ако R2 е H)
1f-9
-77Всеки етап на реакцията е описан подробно по-долу:
(а)-(Ь) Реакцията на свързване (а) може да се проведе в отсъствие или в присъствие на база, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев tert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, 2,6лутидин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. След това полученото съединение с формула 1f-2 може да се екстрахира и да се подложи на редукция, за да се получи съединение с формула 1f3. Редукцията моеже да се проведе в присъствието на подходящ редуктор в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаният редуктор е подбран например измежду, но без това да е ограничение, LiAIH4, LiBH4, Fe, Sn или Zn.
-78Когато за редуктор се използва Fe, Sn или Zn, по желание реакцията може да се проведе в кисела среда в присъствие на вода. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, диглим, бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран,
1,4-диоксан, или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. Редукцията може също така да се проведе при известните условия за хидрогениране в присъствие на метален катализатор във водородна среда, или в присъствие на източници на водород като хидразин или мравчена киселина. Ако се желае, реакцията се провежда в кисела среда, например в присъствие на солна или на оцетна киселина. Предпочитаният метален катализатор е подбран например измежду, но без това да е ограничение, никелови катализатори като Реней никел, паладиеви катализатори като Pd-C, платинови катализатори като РЮ2 или рутениеви катализатори като RuCh (Ph3P)3. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, етилацетат, тетрахидрофуран или смеси от тях. Реакцията може да се проведе при температура в обхвата от -100 до 150 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до 100 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(с) Съединението с формула 1f-3 може да бъде циклизирано до получаване на бензимидазолов или имидазопиридинов пръстен посредством всяка известна на специалистите синтетична процедура, приложима към съединения със структурно сходство, (виж например Grimmett, M.R., Imidazoles and Their Benzoderivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol.5, pp457-498., Grimmett, M.R., Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.7, pp283-349). Например, съединението c формула 1f-3 реагира c подходящ циклизиращ реагент до получаване на съединение с формула 1f-4 в среда от реакционно инертен разтворител в присъствие или отсъствие на свързващ агент. По желание тази реакция може да бъде катализирана с киселина, като например с пара-толуенсулфонова киселина или камферсулфонова киселина. Подходящите циклизиращи реагенти включват, но не се ограничават с карбоксилна киселина, аминокарбоксилна киселина, киселинен анхидрид (например оцетен анхидрид, изомаслен анхидрид, анхидрид на бензоена киселина, анхидрид на изоникотинова кислина и други подобни), формамидин (например формамидин алкилат като формамидин ацетат), алкил карбонил халогенид (например циклоалкил карбонил халогенид, бициклен или бициклен-хетероциклен карбонил халогенид, спирокарбоциклен или спиро-хетероциклен карбонил халогенид), арил или арил алкил карбонил халогенид (например фенилацетил халогенид), хетероарил карбоксилна киселина (например
-80пиперидинил карбоксилна киселина), триалкил ортоформиат (например триетил ортоформиат) и подобните им. Подходящите реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан,
1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF),
1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Подходящите свързващи агенти са типично използваните в пептидните синтези и включват, но не се ограничават с дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA) или подобните им. Реакцията може да се проведе в температурен обхват от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до няколко дни, за предпочитане от 30 минути до 48 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(d) Хидролизата на съединението с формула 1f-4 може да се извърши по общоприетите методи. Хидролизата може да се проведе посредством въздействие с база. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или халогенид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев tert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат или литиев йодид, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с вода,
-81 метанол, етанол, изопропанол, тетрахидрофуран (THF), бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(e)-(f) Етапите (е) и (f) могат да се проведат при известните на специалистите условия. Например, хидроксилната група на съединението с формула 1f-5 може да се превърне в халогенна група посредством използване на халогениращ агент в присъствие или отсъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните халогениращи агенти включват, но не се ограничават с тионилхлорид, оксалилхлорид, пара-толуенсулфонилхлорид, метансулфонилхлорид, халогеноводород като хлороводород или бромоводород, фосфорен трихалогенид като фосфорен трихлорид или фосфорен трибромид, фосфорен пентахалогенид като фосфорен пентахлорид, N-халосукцинимид като N-хлорсукцинимид (NCS), или N-бромсукцинимид (NBS), фосфорен оксихлорид, триметилсилил халогенид като триметилсилил хлорид или триметилсилил бромид, фосфорни реагенти като трифенил фосфин, трибутил фосфин или трифенилфосфит в присъствие на халогенов източник като тетрахлорметан, тетрабромметан, бром, йод, NBS или NCS. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с тетрахидрофуран (THF), бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, тетрабромметан или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. Друга възможност е хидроксилната група на съединението с формула 1f-5 да бъде превърната в сулфонатна група като се използва сулфониращ агент в присъствие или отсъствие на база. Предпочитаните сулфониращи агенти включват, но не се ограничават с пара-толуенсулфонилхлорид, пара-толуенсулфонов анхидрид, метансулфонилхлорид, метансулфонов анхидрид, трифлуорметансулфонов анхидрид или подобните им, в присъствие или отсъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев te/Y-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин, в среда на реакционно инертен разтворител или без разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакционните
-83температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
След това полученото съединение с формула 1f-6 може да бъде подложено на аминиране до получаване на съединението с формула 1f-7. Например, съединението с формула 1f-6 реагира с R1a-NH2, като значението на R1a е дефинирано по-горе. Реагиращите вещества могат да бъдат нагрявани заедно в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Предпочита се реакцията да се провежда в присъствие на база. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев tert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за
-84предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(д) На съединението с формула 1f-7 може да се въздейства със ZSO2N(R2)C(=O)O-Rib, където R1b е арил или С^алкил, или ZSO2NCO, при което се получава съединение с формула (If). Реакцията може да бъде проведена в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Ако се желае, реакцията се провежда в присъствие на база , като например триетиламин, диизопропилетиламин или N-метилморфолин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Както е описано в схема 2, съединението с формула (I), в която А е фенил, В е етилен и W е NH (означавано занапред с Формула (lb)), може да бъде получено в следната последователност:
(а) реакция на свързване между съединение с формула 2-1(1-1), където X е отпадаща група , като например халоген, мезилат или тозилат, и 2-(4-аминофенил)пропионова киселина или естер (2-2) (когато се използва естерно производно на 2-2, последвано от хидролиза) при което се получава нитроанилиново съединение с формула 2-3;
(b) Курциусово разместване на съединението с формула 2-3, последвано от обработка с алкохол или фенол до получаване на карбаматно съединение с формула 2-5;
(c) образуване на сулфонурея от съединението с формула 2-5 до получаване на съединение с формула 2-6;
(d) редукция на полученото нитроанилиново съединение с формула 2-6 до получаване на диаминово съединение с формула 2-7; и (e) образуване на бензимидазолов или имидазопиринов пръстен в структурата на съединението с формула 2-7, при което се получава съединение с формула (lb);
Следва подробно описание на всеки етап от реакцията:
(a) Съединението с формула 2-3 може да бъде получено от съединението 2-1(1-1) по подобна на описаната в Схема 1 процедура.
(b) Курциусовото разместване на съединението с формула 2-3 може да бъде проведено по общоизвестните процедури. По типичната процедура разместването се извършва посредством въздействие с DPPA в присъствие на база в среда на реакционно инертен разтворител. Подходящите бази включват например амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, пиридин или диметиламинопиридин. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, тетрахидрофуран, 1,4диоксан или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от 0 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 25 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за
- 86 предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Полученият изоцианат 2-4 може да бъде обработен с алкохол или фенол, при което се получава съединението с формула 2-5. Реакционните температури са обикновено в обхвата от 0 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 25 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от няколко минути до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(с) Съединението с формула 2-6 може да бъде получено като на карбаматното съединение с формула 2-5 се въздейства със сулфонамид в присъствие или отсъствие на база. Подходящите бази обхващат например хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат, халогенид или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев terf-бутоксид, натриев карбонат, цезиев карбонат, калиев флуорид, натриев хидрид или калиев хидрид в присъствие или отсъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан,
1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF), 1,4диоксан, диметилсулфокис (DMSO) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20
-87минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(d) и (е) Редукцията на съединението 2-6 и следващото я образуване на пръстен могат да бъдат проведени по аналогичен начин на описания в Схема 1, при което се получава съединение с формула (1Ь).
СХЕМА 2
- 88 NH2
NH редукция
циклизация ^СОгН или F^COX
Както е показано на Схема 2а, междинно съединение с формула 2а-3(2-7) може да бъде получено също по процедура, която включва:
(a) редукция на гореполученото съединение 2а-1(2-5) до получаване на диамин с формула 2а-2; и (b) образуването на сулфонилурея от съединението с формула 2а-2 води до получаване на съединение с формула 2а-3(2-7).
Редукцията на съединението с формула 2а-1(2-5) и образуването на сулфонилурея от полученото съединение с
- 89формула 2а-2 могат да бъдат проведени по същата процедура като описаната в Схеми 1 и 1d.
Както е показано на схема 2а, карбаматното съединение с формула 2а-4 може да бъде получено от съединението с формула 2а-2 чрез циклизация по същата процедура като описаната в Схема 1.
Като алтернатива междинно съединение с формула 2Ь-5(2-5) може също да бъде получено от карбоксисъединение с формула 2Ь-901(2-3) по описаните в Схема 2Ь методи. В Схема 2Ь вариант А показва начина за получаване на съединение с формула 2Ь-5(2-5) чрез прегрупиране по Hoffman (например Wallis; Lane Org React. 1946, 3, 267-306). Амидното съединение с формула 2Ь-2 може да бъде получено по известните методи (например Org. Syn. Coll Vol 4, 513 (1963)). Прегрупиране no Hoffman на полученото карбоксамидно съединение с формула 2Ь-2 може да бъде проведено при известните условия, последвано от обработка с алкохол или фенол при същите условия като описаните в Схема 2, при което се получава съединението с формула 2Ь-5(2-5). В Схема 2Ь вариант В показва начина за получаване на съединение с формула 2Ь-5(2-5) чрез прегрупиране по Lossen (например Bauer; Exner Angew. Chem. Int. Engl. 1974, 13, 376-384). О-ацил хидроксамова киселина c формула 2b-3 може да бъде получена по известните методи (например Miller, Marvin J.; Mattingly, Phillip G.; Morrison, Marjorie A.; Kerwin, James F., J.Amer.Chem.Soc., 1980, 102, 7026-7032). Ha карбоксисъединението c формула 2b-1(2-3) може да се въздейства с производно на хидроксамовата киселина, обикновено О-ацил хидроксамова киселина, в присъствие на свързващ агент като дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA) или подобните им. Реакцията може да се проведе в температурен обхват от около 0 °C до температурата на кипене на реакционната смес при обратен хладник, за предпочитане в обхвата от около стайна температура до температурата на кипене при обратен хладник, за време от около 1 минута до около 120 часа, за предпочитане от около 10 минути до около 72 часа. Получената О-ацил хидроксамова киселина с
- 91 формула 2Ь-3 може да бъде подложена на прегрупиране по Lossen при известните условия, последвано от обработка с алкохол или фенол при същите условия като описаните в Схема 2, при което се получава съединението с формула 2Ь-5(2-5).
СХЕМА 2Ь
н
92YiYVN02
2b-4(2-4)
R2b-OH
----►
2b-5(2-5)
Съединението c формула (la) може да бъде получено от съединението с формула (1а1), в която R2 е Н, по известни на специалистите методи, както е описано на Схема 3. На съединението с формула (1а1) може да се въздейства с подходящи алкилхалогениди, R2-xano в присъствието на база, като например литиев диизопропиламид (LDA), натриев хидрид (NaH) или калиев tбутоксид в реакционно инертен разтворител като тетрахидрофуран или диметилформамид, при температура от около 0 °C до 80 °C, за време от 20 минути до 24 часа.
-93СХЕМА 3
Ri
(Ia1) (R2eH)
Както е показано на Схема 4, карбаматно съединение с формула 4-2 може да бъде получено от съединение с формула 41(1-5) съгласно същите условия, които са описани в Схема 1. Поточно на съединението с формула 4-1 може да се въздейства със ZSO2N(R2)C(=O)O-R ibi където Rib θ зрил или Смалкил, или ΖSO2NCO, при което се получава съединение с формула (4-2). Реакцията може да бъде проведена в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Ако се желае, реакцията се провежда в присъствие на база, като например триетиламин, диизопропилетиламин или N-метилморфолин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се
- 94 използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
СХЕМА 4
4-1(1-5)
1-9 или Z-SO2NCO (когато R2 е Н)
Както е показано на Схема 5, съединението с формула (I), в която А е фенил, В е етилен и W е N-OR7 (означавано занапред с Формула (Id)) може да бъде получено по процес, който се състои от:
(a) реакция на Mitsunobu на съединение с формула 5-1(1-5) до получаване на съединение с формула 5-2;
(b) отцепване на блокиращата група на съединението с формула 5-2 до получаване на хидроксиламиново съединение с формула 5-3; и (c) образуване на сулфонурея от съединението с формула 5-3, при което се получава съединение с формула (1 d).
Както е показано на Схема 4а, съединението с формула 4а3(4-2) също може да бъде получено посредством реакция на съединение с формула 4а-1 със заместено бензеново съединение с
-95формула 4а-2, при което се получава 1-фенилбензилимидазолово съединение с формула 4а-3(4-2);
Съединенията с формула 4а-1 могат да бъдат синтезирани по всеки от известните методи. Групата Gig в съединененията с формула 4а-2 е подбрана измежду подходящи за изместване групи, като например флуоро, хлоро, бромо, йодо, трифлуорметансулфонилокси, метансулфонилокси, р-толуенсулфонилокси или борнокиселинна група.
СХЕМА 4а
Реакцията на свързване може да се проведе в присъствие на база в среда на реакционно инертен разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев terf-бутоксид, натриев карбонат,
-96калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, 2,6-лутидин, пиридин или диметиламинопиридин. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO),
1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1-метил-2-пиролидинон или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута доняколко дни, за предпочитане от 20 минути до 1 седмица, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Съединението с формула 4а-1 може да реагира със съединението с формула 4а-2 в присъствие на подходящ катализатор до получаване на съединение с формула 4а-3(4-2) по всяка известна на специалистите синтетична процедура, приложима към съединения със сродна структура (напр.,Lam, Р. Y. S.; Clare, С. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, Μ. P.; Chan, D. Μ. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marsoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, Μ. Y.; DeShong, P.; Clare, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7607..Collman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). Предпочитаният катализатор на реакцията е подбран, без това да ограничава избора, например измежду тетракис(трифенилфосфин)-паладий, бис-(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид, мед(0), меден(1) ацетат, меден(1) бромид, меден(1) хлорид, меден(1) йодид, меден(1) окис, меден(П) трифлуорметансулфонат, меден(П) ацетат, меден(П) бромид, меден(П) хлорид, меден(П) йодид, меден(П) окис или меден(П) трифлуорметансулфонат.
СХЕМА 5
HN(OR7)G.|
5-4 реакция на Mitsunobu
деблокиране
или Z-SC^NCO (когато R2 е Н)
1-9
Следва по-подробно описание на всеки етап на реакцията:
(a) Съединението с формула 5.2 може да бъде получено по реакцията на Mitsunobu. На съединението с формула 5-1 може да се въздейства с HN(ORy)Gi, където Gi е Н или блокираща група, например метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Z), фенилсулфонил, р-толуенсулфонил или подобните им, и R7 е алкил (напр. метил или етил) или G2 (G2 е подходяща блокираща група, например метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Z), фенилсулфонил, р-толуенсулфонил, триметилсилил, tбутилдиметилсилил или подобните им)). Например, съединението с формула 5-1 реагира с [А/, О-В is-блокиран хидроксиламин] (напр., Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whitting, D.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471.) в присъствието на диалкил азодикарбоксилат, като например диетилазодикарбоксилат (DEAD) и фосфинов реагент, като например трифенилфосфин. Предпочита се тази реакция да бъде проведена в среда на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с тетрахидрофуран (THF), диетилетер, диметилформамид (DMFA), бензен, толуен, ксилен, одихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, диметоксиетан (DME) или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(b) Отцепване на блокиращите групи може да се извършва посредством многобройни стандартни процедури, известни на специалистите. (напр., “Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group”, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons, 1991, pp. 10-142, 309-405).
(c) Образуването на сулфонилурея може да се извърши съгласно условията, показани на Схема 1. По-специално на съединението с формула 5-3 може да се въздейства със Z-SO2N(R2)C(=O)O-Rib, където R1b е арил или Смалкил, или Z-SO2NCO, при което се получава съединение с формула (Id). Реакцията може да бъде проведена в отсъствие или присъствие на реакционно инертен разтворител. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, одихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан или техни смеси. Ако се желае, реакцията може да се проведе в присъствие на база, като например триетиламин, диизопропилетиламин или N-метилморфолин. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Реакционна схема 6 показва метод за получаване на съединението с формула (la), в която поне един от Υι, Υ2, Υ3 и Y4 е C-CONH2, А е фенил, В е етилен и W е Ria-N (Ria е Н или Ci_ 4алкил)(представян оттук нататък с Формула (la2)), и на съединението с формула (1а), в която поне един от Y1f Y2, Υ3 и Y4 е С-СО2Н, А е фенил, В е етилен и W е R1a-N (Ria е Н или
- 100 С-малкилХпредставян оттук нататък с Формула (la3)). Съединението (la3) може да бъде получено по процес, който се състои от:
(a) хидролиза на съединение с формула 6-1 до получаване на съединение с формула 6-2;
(b) превръщане на хидроксилната група на съединението с формула
6-2 в отцепваща се група, като например халогенна, мезилатна и тозилатна, при което се получава съединение с формула 6-3;
(c) образуване на азид;
(d) редукция на полученото азидно съединение, последвана от образуване на сулфонилурея, при което се получава съединение с формула (la2); и (e) хидролиза на съединението с формула (la2) до получаване на съединение с формула(1а3);
Следва по-подробно описание на всеки етап от реакцията:
(а) Междинното съединение с формула 6-1 може да бъде получено по показаните на Схема 1 методи. Хидролизата на съединението с формула 6-1 може да бъде проведена по общоизвестните начини. Хидролизата може да бъде проведена посредством въздействие с пероксид, като например водороден пероксид, в присъствието на база, като например натриев хидроксид, калиев хидроксид, литиев хидроксид или амониев хидроксид в среда на подходящ разтворител, като например воден разтвор на метанол, диметилсулфоксид и тетрахидрофуран. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 101 Хидролизата може да бъде проведена също и посредством въздействие с база, като например натриев хидроксид, калиев хидроксид или литиев хидроксид, или с киселина, като например сярна киселина в среда на подходящ разтворител, като например воден разтвор на метанол, воден разтвор на етанол, t-бутанол или смеси от тях. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от няколко минути до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(Ь) (с) и (d) Етапи (Ь) (с) и (d) могат да бъдат проведени съгласно условията, показани на Схеми 1 и 1Ь.
(е) Хидролизата на съединението с формула (la2) може да бъде проведена по общоизвестните начини. Хидролизата може да бъде проведена посредством въздействие с база, като например натриев хидроксид, калиев хидроксид или литиев хидроксид, или с киселина, като например сярна киселина или фосфорна киселина в среда на подходящ разтворител, като например воден разтвор на метанол, етанол, етиленгликол, вода, тетрахидрофуран или смеси от тях. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 102 СХЕМА 6
Реакционна Схема 7 показва алтернативен метод за получаване на съединение с формула (la2). Съединение с формула (la4) може да бъде получено посредством показаните на Схема 1 методи. Хидролизата на съединението с формула (la4) може да бъде проведена посредством въздействие с база, като например натриев хидроксид, калиев хидроксид, литиев хидроксид или амониев
- 103 хидроксид, в среда на подходящ разтворител, като например воден разтвор на метанол, диметилсулфоксид или тетрахидрофуран. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. Хидролизата може да бъде проведена също и посредством въздействие с база, като например натриев хидроксид, калиев хидроксид или литиев хидроксид, или с киселина, като например сярна киселина, в среда от подходящ разтворител, като например воден разтвор на метанол, воден разтвор на етанол, t-бутанол или смеси от тях. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от няколко минути до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 104 СХЕМА 7
Реакционна схема 8 показва метод за получаване на съединението с формула (la), в която поне един от Υ1( Υ2, Υ3 и Y4 е C-COGi, където Gi е дефиниран по-горе, А е фенил, В е етилен и W е Ria-N (R^ е Н или С-|.4алкил)(представян оттук нататък с Формула (la5)), и на съединението с формула (la), в която поне един от Υ-ι, Υ2, Υ3 и Y4 е С-СОН, А е фенил, В е етилен и W е Ria-N (Ria е Н или С-|-4алкил)(представян оттук нататък с Формула (la6)). Съединението (la6) може да бъде получено по процес, който се състои от:
(a) деалкилиране на съединение с формула 8-1 до получаване на съединение с формула 8-2;
(b) блокиране на хидроксигрупата на съединение 8-2 до получаване на съединение с формула 8-3;
(c) получаване на съединение с формула (la5); и (d) отцепване на блокиращата група от съединение с формула (la5), при което се получава съединение с формула (la5).
- 105 -
СХЕМА 8
Ia5
Следва по-подробно описание на всеки етап от реакцията:
(а) Междинното съединение с формула 8-1, където R8 е Смалкил, може да бъде получено по показаните на Схема 1 методи. Деалкилирането на съединението с формула 8-1 може да бъде проведено по многобройните известни на специалистите стандартни процедури (напр., “Protection of Phenols”, in Protective
- 106Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons, 1991, pp. 143-174). Например, на съединението 8-1 може да се действа с протонна и/или киселина на Lewis, като например бромоводород или алуминиев хлорид в среда от подходящ разтворител, като например вода, оцетна киселина или дихлорметан. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. Реакцията може да бъде проведена също и в присъствието на тиоалкоксид, като например натриев тиометоксид, литиев тиометоксид, натриев тиоетоксид, в присъствие или отсъствие на реакционно инертен разворител, като например DMSO, DMF или НМРА. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
(Ь) Блокирането на съединението с формула 8-1 може да бъде проведено по многобройните известни на специалистите стандартни процедури (напр., “Protection of Phenols”, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons, 1991, pp. 143-174).
-107 - (c) Получаването на съединението с формула (la5) може да бъде проведено съгласно показаните на Схеми 1 и 1Ь.
(d) Отцепването на блокиращата група може да бъде проведено по многобройните известни на специалистите стандартни процедури (напр., “Protection of Phenols”, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons, 1991, pp. 143-174).
Както е дадено на Схема 9, съединението с формула (la), в която поне един от Υι, Y2, Υ3 и Y4 е C-SO2NH2, А е фенил, В е етилен и W е Ria-N (Ria е Н или С1_4алкил)(представяно оттук нататък с Формула (1а8)) може да бъде получено от съединение с формула (la), в която поне един от Υ-ι, Υ2, Υ3 и Y4 е C-SO2NHtBu, А е фенил, В е етилен и W е R1a-N (R-ia θ Н или С1.4алкил)(представяно оттук нататък с Формула (la7)). Съединението с формула (la7) може да бъде получено по начините, показани на Схеми 1 и 1Ь. Отцепването на блокиращата група може да бъде проведено по многобройните известни на специалистите стандартни процедури (напр., Quan, Mimi L.; Ellis, Christopher D.; Liauw, Ann Y.; Alexander, Richard S,; Knabb, Robert M., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 27QQ-2773).
- 108 СХЕМА 9
Реакционна схема 10 показва метод за получаване на съединението с формула (la), в която поне един от ΥΊ, Υ2, Υ3 и Y4 е C-NHS02R-io, А е фенил, В е етилен, R10 е Смалкил, W е R1a-N (R1a е Н или Смалкил), (представяно оттук нататък с Формула (la9)).
10-2
10-1
СХЕМА 10
- 109-
Съедмнение (la9) може да бъде получено по метод, който се състои от:
(a) редукция на съединение с формула 10-1 до получаване на съединение с формула 10-2;
(b) сулфониране на аминогрупата на съединение 10-2 до получаване на съединение с формула 10-3; и (c) образуване на съединение с формула (la9);
Всеки етап на реакцията е описан по-подробно както следва:
(a) Междинното съединение 10-1 може да бъде получено по показаните на Схема 1 методи.
(b) Сулфонирането на аминогрупата на съединение 10-2 може да бъде извършено посредством многобройни стандартни процедури, известни на специалистите, (напр., “Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group”, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons, 1991, pp. 117-118, 379-384).
- 110 (с) Образуването на сулфонилкарбамидното съединение с формула (la9) може да се извърши съгласно условията, показани на Схеми 1 и 1Ь.
Реакционна схема 11 показва метод за получаване на съединението с формула (la), в която поне един от Υ-ι, Υ2, Υ3 и Y4 е C-NHC(=O)N(R3)(R4), А е фенил, В е етилен и W е Ria-N (R1a е Н или С-|.4алкил), (представяно оттук нататък с Формула (1а10)). Съединение (1а10) може да бъде получено по метод, който се състои от:
(a) образуване на урея от съединение с формула 11-1(10-2), при което се получава съединение с формула 11-2; и (b) образуване на съединение с формула (1а10);
Всеки етап на реакцията е описан по-подробно както следва:
(а) На междинното съединение 11-1(10-2), получено по Схема 10, може да се въздейства с изоцианат или цианова киселина (обикновено с нейните соли) според известните методи (напр., Satchell and Satchell, Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231-250). Поспециално тази реакция може да бъде проведена в среда от подходящ реакционно инертен разтворител, като например дихлорметан, тетрахидрофуран, бензен или толуен. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 111 (с) Образуването на сулфонилкарбамидното съединение с формула (1а10) може да се извърши съгласно условията, показани на Схеми 1 и 1Ь.
СХЕМА 11
Междинното съединение 12-2 може да бъде получено по показаните на Схема 12 методи. Междинното съединение 12-1 може да бъде получено по показаните на Схеми 1 и 1Ь методи. Редукцията може да се извърши при известните условия за хидрогениране, такива като присъствие на метален катализатор като паладиеви или платинови катализатори, в среда от реакционно инертен разтворител, като например метанол, етанол, етилацетат или тетрахидрофуран. По желание реакцията може да бъде проведена в кисела среда, в присъствието на киселина, като например солна или оцетна киселина. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до
- 112 температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
СХЕМА 12
В допълнение, междинно съединение 13-2 може да бъде получено по показаните на Схема 13 начини. Междинното съединение 13-1 може да бъде получено по показаните на Схема 1 начини. Редукцията също може да бъде извършена по показаните на Схема 1 начини.
- 113-
СХЕМА13
Междинното съединение 14-3 може да бъде получено по показаните на Схема 14 начини. Междинното съединение 14-1 може да бъде получено по показаните на Схема 1 начини. Редукцията на нитрогрупа може да бъде извършена съгласно условията, показани на Схема 1. Сулфонирането на аминогрупата на съединение 14-2 може да бъде извършено посредством многобройни стандартни процедури, известни на специалистите, (напр., “Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group”, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley & Sons, 1991, pp. 117-118, 379-384).
- 114-
Междинните съединения 15-6 и 15-7 могат да бъдат получени по показаните на Схема 15 начини. На съединение 15-1 може да се действа с воден амонячен разтвор. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 час до 1 седмица, за предпочитане от 3 часа до 5 дни, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. На така полученото междинно съединение 15-2 може да се въздейства с 1,3-дикетосъединение с формула 15-3, в която Ц, L2, и 1_з са независимо подбрани измежду, без това да ограничава избора, хало, С^далкил, халозаместен С^алкил, С^алкокси, халозаместен С^алкокси, нитро, циано, Смалкокси-С-малкил, ацетил, С3-7 циклоалкил, или две съседни Li, Ι_2, и L3 групи могат да са свързани заедно, за да образуват 3 или 4 членна алкиленова
-115верига, в която един или два (несъседни) въглеродни атома могат да са заместени с кислородни атоми, в присъствието на база, като например пиридин, пиперадин, имидазол, Ν,Νдиметиламинопиридин, CH3C(=O)Na или NaH2PO4 и в присъствието или отсъствието на киселина, като например оцетна киселина, солна киселина или борна киселина. Подходящите реакционно инертни разтворители включват вода, диоксан, диметилсулфоксид, диметилформамид, р-толуен или етанол. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 час до 1 месец, за предпочитане от 6 часа до 14 дни, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи. На така получените съединения 15-4 и 15-5 може да се въздейства с халогениращ агент, като например POOL, SOCI2 или комплекс на Vilsmeier (напр., Laue, Т.; Plagens А., Eds,; NAMED ORGANIC REACTIONS, Wiley & Sons: New York, 1998, pp 258-262) в присъствие или отсъствие на подходящ реакционно инертен разтворител, като например дихлорметан, бензен или диметилформамид, при което се получават съединения с формула 15-6 и/или 15-7. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до 1 ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
-116СХЕМА15
15-1
Ο oc2H5 воден р-р ΝΗ3^
ΝΗ4 + 15-2
пиридин, Н2О
СН3СООН
и/или
15-5
Реакционна схема 16 показва метод за получаване на съединението с формула (I), в която R1 е NH2, А е фенил, В е етилен и W е NH (представяно оттук нататък с Формула (1а11)), на съединението с формула (I), в която R4 е NHC(=O)R16 (R16 θ Ci4алкил), А е фенил, В е етилен и W е NH (представяно оттук нататък с Формула (1а12)) и на съединението с формула (I), в която Ri е NHS(O)2Ri6 (R16 θ Смалкил), А е фенил, В е етилен и W е NH (представяно оттук нататък с Формула (1а13)).
Съединенията (la11), (1а12), и (1а13) могат да бъдат получени по метод, който се състои от:
-117- (a) образуване на 2-амино-бензимидазолов или 2-аминоимидазопиридинов пръстен в съединението с формула 16-1(2-7), при което се получава съединение с формула (1а11);
(b) карбонилиране на съединението с формула (1а11), при което се получава съединение с формула (1а12); и (c) сулфониране на съединението с формула (1а11), при което се получава съединение с формула (1а13).
Следва подробно описание на всеки етап от реакцията:
(a) Съединението 16-1(2-7) може да бъде циклизирано до получаване на бензимидазолов или имидазопиридинов пръстен посредством реакция с подходящ циклизиращ агент, при което се получава съединението с формула (1а11) в среда от реакционно инертен разтворител. Подходящите циклизиращи агенти включват цианоген халогенид (напр., цианоген бромид), цианамид и гуанидинкарбамат. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран, метанол, етанол, ацетонитрил, вода, диметилформамид и подобните им. Тази реакция може да бъде проведена в температурен обхват от около 0 °C до температурата на кипене на реакционната смес при обратен хладник, за предпочитане в обхвата от стайна температура до температурата на кипене на реакционната смес при обратен хладник за време от около 1 минута до 120 часа, за предпочитане 10 минути до 72 часа.
(b) Съединението с формула (1а11) може да реагира с ацилиращ агент, като например алкилкарбонил халогенид, киселинен анхидрид в присъствието на база, като например триетиламин или пиридин. Подходящите реакционно инертни разтворители включват тетрахидрофуран, диметилформамид или бензен. Реакцията може да бъде проведена в температурен обхват от около 0 °C до около
-118- температурата на кипене при обратен хладник, за време от около 1 минута до 120 часа, за предпочитане 10 минути до 48 часа.
(с) Съединението с формула (1а11) може също така да реагира със сулфониращ агент, като например алкилсулфонил халогенид, анхидрид на сулфонова киселина в присъствието на база, като например триетиламин или пиридин. Подходящите реакционно инертни разтворители включват дихлорметан, тетрахидрофуран, диметилформамид или бензен. Реакцията може да бъде проведена в температурен обхват от около 0 °C до около температурата на кипене при обратен хладник, за време от около 1 минута до 120 часа, за предпочитане 10 минути до 48 часа.
- 119СХЕМА16
NHn
Реакционна схема показва метод за получаване на съединението с формула (I), в която е R16NH (R16 е С-малкил), А е фенил, В е етилен и W е О или R1a-N (Ria е Н или С-малкил) (представяно оттук нататък с Формула (1а14)) и на съединението с формула (I), в която Rt е NHC(=O)Ri6 (R16 θ Смалкил), А е фенил, В е етилен и W е ΝΗ (представяно оттук нататък с Формула (1а12)) и на съединението с формула (I), в която R-ι е R1 е (Ri6)2N (R16 θ
- 120 Ci-валкил), А е фенил, В е етилен и W е О или Ria-N (Ria е Н или Смалкил) (представяно оттук нататък с Формула (1а15)).
Съединенията (1а14) и (1а15) могат да бъдат получени по метод, който се състои от:
(a) образуване в съединението с формула 17-1 на 2-аминобензимидазолов или 2-амино-имидазопиридинов пръстен, при което се получава съединение с формула (1а14); и (b) алкилиране на съединението с формула (1а11), при което се получава съединение с формула (1а15).
Следва подробно описание на всеки етап от реакцията:
(a) Съединение с формула 17-1 може да взаимодейства с изоцианатно съединение и след последващо десулфуриране при известни условия да се получи съединението с формула (1а14) (напр., Y. Abe, Н. Kayakiri, S. Satoh и др., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Първата реакция, например, може да бъде проведена в среда от реакционно инертен разтворител, като например тетрахидрофуран, ацетонитрил или алкохол (напр., етанол) в температурен обхват от около стайна температура до около 100 °C за време от около 30 минути до 48 часа. Циклизацията може да бъде проведена в присъствието на алкилхалогенид в температурен обхват от около 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник за време от около 30 минути до 48 часа.
(b) На съединението с формула 1а14 може да се въздейства с подходящ алкилхалогенид в присъствието на база, като например литиев диизопропиламид (LDA), натриев хидирид (NaH) или калиев t-бутоксид, в среда на реакционно инертен разтворител, като например хексаметилфосфотриамид (НМРТ), тетрахидрофуран или диметилформамид, при около 0 °C до около 100 °C, за време от около 5 минути до около 48 часа.
- 121 СХЕМА 17
CH3NCS
-----►
17-1(2-7)
Реакционна схема 17 показва метод за получаване на съединението с формула (I), в която Ri е R-|8S (Ri8 е Смалкил), А е фенил, В е етилен и W е 0 или Ria-N (Ria е Н или Смалкил) (представяно оттук нататък с Формула (1а17)).
- 122Съединението (la17) може да бъде получено по метод, който се състои от:
(a) образуване в съединението с формула 18-1 на 2-аминобензимидазолов или 2-амино-имидазопиридинов пръстен, при което се получава съединение с формула (1а16); и (b) алкилиране на съединението с формула (1а16), при което се получава съединение с формула (1а17).
Следва подробно описание на всеки етап от реакцията:
(a) Съединението с формула 18-1 може да взаимодейства с тиокарбонилно съединение, като например 1,1тиокарбонилимидазол, при което да се получи съединението с формула (1а16) (напр., Y. Abe, Н. Kayakiri, S. Satoh и др., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Реакцията, например, може да бъде проведена в среда от реакционно инертен разтворител, като например тетрахидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан или алкохол (напр., етанол), в температурен обхват от около стайна температура до около 100 °C, за време от около 30 минути до 48 часа. Циклизацията може да бъде проведена в присъствието на алкилхалогенид в температурен обхват от около 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, за време от около 30 минути до 48 часа.
(b) На съединението с формула 1а16 може да се въздейства с подходящ алкилхалогенид в присъствието на база, като например калиев карбонат, литиев диизопропиламид (LDA), натриев хидирид (NaH) или калиев t-бутоксид, в среда на реакционно инертен разтворител, като например хексаметилфосфотриамид (НМРТ), тетрахидрофуран или диметилформамид, при около 0 °C до около 100 °C, за време от около 5 минути до около 48 часа.
- 123СХЕМА18
18-1 |a16 Ia17
Както е показано на Схема 19, съединението с формула 193(1-5) може също да бъде получено посредством взаимодействие между съединение с формула 19-1 и заместено бензеново производно с формула 19-2, при което се получава 1фенилбензимидазолово съединение с формула 19-3;
Съединенията с формула 19-1 могат да бъдат синтезирани по който и да е от известните методи. Грулата G-ig в съединененията с формула 19-2 е подбрана измежду подходящи за изместване групи, като например флуор, хлор, бром, йод, трифлуорметансулфонилокси- (OTf), метансулфонилокси- (OMs), ртолуенсулфонилокси- (OTs) или борнокиселинна група.
- 124
СХЕМА19
θΐ9 е отпадаща група, напр. хало, OTs, OMs, ΟΊΤ, В(ОН)2; за предп. F, Br, I или В(ОН)2
Реакцията на свързване може да се проведе в присъствие на база в среда на реакционно инертен разтворител. Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев tert-бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев хидрид, или амин като триетиламин, трибутиламин, диизопропилетиламин, 2,6-лутидин, пиридин или диметиламинопиридин. Предпочитаните реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, пиридин, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO),
1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1-метил-2-пиролидинон или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 150 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1
- 125 - минута до няколко седмици, за предпочитане от 20 минути до 1 седмица, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Съединението с формула 19-1 може да реагира по подходящ начин със съединението с формула 19-2 в присъствие на подходящ катализатор до получаване на съединение с формула 19-3 по която и да е известна на специалистите синтетична процедура, приложима към съединения със сродна структура (напр.,Lam, Р. Y. S.; Clare, С. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, Μ. P.; Chan, D. Μ. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marsoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, Μ. Y.; DeShong, P.; Clare, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601.,CoWman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). Предпочитаният катализатор на реакцията е подбран, без това да ограничава избора, например измежду тетракис(трифенилфосфин)-паладий, бис-(трифенилфосфин)-паладиев(П) хлорид, мед(0), меден(1) ацетат, меден(1) бромид меден(1) хлорид, меден(1) йодид, меден(1) окис, меден(П) трифлуорметансулфонат, меден(П) ацетат, меден(П) бромид, меден(П) хлорид, меден(П) йодид меден(П) окис или меден(И) трифлуорметансулфонат.
Както е показано на Схема 20, съединението с формула 1-5 или 1е-4 може също да бъде получено по метод, който се състои от:
(a) ацилиране на съединение с формула 20-1;
(b) циклизиране на съединението с формула 20-2 до получаване на 2-амино-бензимидазолов или 2-амино-имидазопиридинов пръстен, при което се получава съединение с формула 20-3.
- 126 -
СХЕМА 20 амидиране
20-3 (1-5 или 1 е-4)
20-1 (1-3 или 1е-3)
20-2
R2o θ OH, OC(O)R-i или NP
Следва подробно описание на всеки етап от реакцията:
(а) Съединение с формула 20-1 (1-3 или 1е-3) реагира с подходящ ацилиращ агент, при което се получава съединение с формула 20-2 в среда на реакционно инертен разтворител, в присъствие или отсъствие на свързващ агент и/или адитив. Подходящите ацилиращи реагенти включват, но не се ограничават с карбоксилна киселина, аминокарбоксилна киселина, киселинен анхидрид (напр., оцетен анхидрид, изомаслен анхидрид, анхидрид на бензоена киселина, анхидрид на изоникотинова кислина и други подобни), формамидин (например формамидин алкилат като формамидин ацетат), алкил карбонил халогенид (например циклоалкил карбонил халогенид, бициклен или бициклен-хетероциклен карбонил халогенид, спирокарбоциклен или спиро-хетероциклен карбонил халогенид), арил или арил алкил карбонил халогенид (например фенилацетил халогенид), хетероарил карбоксилна киселина (например пиперидинил карбоксилна киселина), триалкил
- 127 ортоформиат (например триетил ортоформиат) и подобните им. Подходящите реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с бензен, толуен, ксилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Подходящите свързващи агенти са типично използваните в пептидните синтези и включват, но не се ограничават с дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), дифенилфосфорилазид (DPPA), Л/-[(1Н-1,2,3-бензотриазол-1илокси)(диметиламино)метилиден]-/\/-метилметанамино хексафлуорофосфат (HBTU), тетраметилфлуороформамидино хексафлуорофосфат (TFFH), бром[три(1-пиролидинил)]фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгоР), бис(2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил)фосфиниев хлорид (ΒΟΡ-CI), (1Н-1,2,3-бензотриазол-1илокси)[три(1-пиролидинил)]фосфониев хексафлуорофосфат (РуВОР) или подобните им. Подходящите адитиви включват, но не се ограничават с (1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ол (HOBt), ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (HOAt), Л/,А/-диметил-4пиридинамид (DMAP), или подобните им. Реакцията може да се проведе в температурен обхват от -100 °C до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 °C до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва пониска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до няколко дни, за предпочитане от 30 минути до 48 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
- 128 (Ь) Полученото амидно съединение с формула 20-2 може също да бъде циклизирано в присъствие на база до получаване на бензимидазолов или имидазопиридинов пръстен (Bashir, М.; Kingston D. G. I.; Carman, R. J.; Van Tassell, R. L.; Wilkins, T. D., Heterocycles, 1987, 26, 2877-2886). Предпочитаната база е подбрана например измежду, но без това да е ограничение, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, алкоксид, карбонат или хидрид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид, литиев хидроксид, натриев метоксид, натриев етоксид, калиев te/Y-бутоксид, натриев карбонат или калиев карбонат, в реакционно инертен разтворител. Предпочитаните в реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с вода, метанол, етанол, тетрахидрофуран, бензен, толуен, ксилен, дихлорметан, етиленгликол или техни смеси. Реакционните температури са обикновено в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до 70 °C, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 час до 5 дни, за предпочитане от 3 часа до 2 дни, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Както е показано на Схема 21, може също да бъде получено междинно съединение с формула 21-2 (1-4 или 1е-4).
- 129-
СХЕМА 21
21-1 (1-3 или 1е-3) 21-2 (1-4 или 1е-4)
Съединението с формула 21-1 може да реагира с подходящ алдехид в среда на реакционно инертен разтворител в присъствие или отсъствие на киселина до получаване на Шифова база като междинен продукт. В последствие Шифовата база може да бъде подложена на окислително циклизиране до образуване на бензимидазолов или имидазопиринов пръстен с помощта на йод, сяра, куприацетат, живачен окис, хлоранил, активен манганов двуокис, оловен тетраацетат, никелов пероксид, бариев перманганат или подобните им. Подходящите реакционно инертни разтворители включват, но не се ограничават с метанол, етанол, вода, бензен толуен, ксилен, мезитилен, о-дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахидрофуран, диметоксиетан (DME), 1,4-диоксан, диметилсулфоксид (DMSO) или техни смеси. Реакцията може да бъде проведена при температура в обхвата от -100 до 250 °C, за предпочитане в обхвата от 0 до температурата на кипене при обратен хладник, но ако е необходимо може да се използва по-ниска или по-висока температура. Времето за протичане на реакциите е обикновено от 1 минута до няколко
- 130 дни, за предпочитане от 30 минути до 48 часа, ако обаче е необходимо, времето на реакциите може да се скъси или удължи.
Също и арилните и хетероарилните кондензирани имидазолови съединения с Формула (II) от настоящото изобретение могат да бъдат получавани по многообразни синтетични методи, известни на специалистите.
На реакционна схема 22 е показан метод за получаване на съединение с формула (II).
СХЕМА 22
H2N Υί ΥνΝθ2 хДх 22-° w p
22-1 Х=отпадаща група, напр. хало, OTs, OMs; за предп. F или CI г
3'Y4^NH редукция
I ----------------->
22-2 W.p
- 131 циклизация
22-3
Съединението с формула (II) може да бъде получено от съединение с формула 22-1(1-1) по процедура, подобна на описаната в Схема 1.
Също и арилните и хетероарилните съединения с Формула (III) от настоящото изобретение могат да бъдат получавани по многообразни синтетични методи, известни на специалистите.
(Ill)
На реакционна схема 22 е показан метод за получаване на съединение с формула (II).
-132СХЕМА 23 амидиране
III
23-1 (22-3)
Съединението c формула (III) може да бъде получено от съединение с формула 23-1(22-3) по подобна на описаната в Схема 20 процедура.
Освен това, бензимидазоловата част от съединението с формула (I), която може да бъде използвана тук, може да бъде получена съгласно известните методи, както е показано в, например: (1) Grimmett, M.R., Imidazoles and Their Benzoderivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.; Oxford, UK, 1984; Vol.5, pp457-498.; (2) Grimmett, M.R., Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.3, pp77-220.
Имидазопириновата част от съединението с формула (I), която може да бъде използвана тук, може да бъде получена съгласно известните методи, както е показано в, например: Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol.7, pp283-349.
- 133 Изходните материали 1-1, 1-8, 1-9, 1а-2, 1d-3, 1d-4, 1d-5, 1d-6, 1f-0, 2-2, 5-4, 15-1, 15-3, 22-0, както и другите реагенти, са известни или търговски продукти, или могат да бъдат получени по известните на специалистите методи.
Представеното изобретение обхваща също и изотопно белязани съединения, които са идентични с изброените с формула (I), в чиято структурата един или повече атоми са заместени с атом, притежаващ различни атомна маса или пореден номер от обичайно срещащите се в природата. Примери на изотопи, които могат да са вградени в съединенията на изобретението, включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, като например п, п, С, С, Ν, Ο, Ο, Ρ, Ρ, ο, Ри υι, съответно. Съединенията на представеното изобретение, пролекарствата от тях, както и приемливите от фармацевтично гледище соли на споменатите съединения или споменатите пролекарства, които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми, са в обсега на настоящото изобретение. Някои изотопно белязани съединения от настоящото изобретение, като например съдържащите радиоактивни изотопи като 3Н и 14С, намират приложение в тестовете за тъканно разпределение на лекарство и/или субстрат. Особено предпочитани са изотопите тритий (3Н) и въглерод 14 (14С) заради лесното им и представяне и откриване. Освен това, заместването с по-тежки изотопи, като например деутерий (2Н), може да има терапевтично предимство в резултат на по-голяма метаболитна устойчивост, например увеличен полуживот in vivo или понижени изисквания към дозата, и поради това при някои обстоятелства могат да бъдат предпочитани. Изотопно белязаните съединения с формула (I) на настоящото изобретение и пролекарствата от тях обикновено могат да бъдат
- 134 получени по изложените процедури в гореописаните Схеми и/или в следващите Примери и Препаративни примери като изотопно небелязаните реагенти се заменят с леснодостъпни изотопно белязани реагенти.
Настоящото изобретение включва и получените соли на съединенията (I).
Някои съединения от настоящото изобретение могат да образуват приемливи от фармацевтично гледище нетоксични катиони. Приемливи от фармацевтично гледище нетоксични катиони на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени по общоизвестните техники, като например чрез взаимодействие между споменатото съединение и стехиометрично количество на подходящ хидроксид или алкоксид на алкален или алкалоземен метал (натрий, калий, калций и магнезий) във водна среда или в среда на подходящ органичен разтворител, като например етанол, изопропанол, техни смеси или подобните им.
За получаване на соли на съединенията с киселинен характер с формула (I) от настоящото изобретение се използват бази, които образуват нетоксични соли, т.е. соли, които съдържат приемливи от фармацевтично гледище катиони, като например аденин, аргинин, цитозин, лизин, бенетамин (т.е. М-бензил-2-фенилетиламин), бензатин (т.е. Ν,Ν-дибензилетилендиамин), холин, диоламин (т.е. диетаноламин), етилендиамин, глюкозамин, глицин, гуанидин, гуанин, меглумин (т.е. N-метилглюкамин), никотинамид, оламин (т.е. етаноламин), орнитин, прокаин, пролин, пиридоксин, серин, тирозин, валин и трометамин (т.е. трие- или трис(хидроксиметил)аминометан)). Солите на съединенията с киселинен характер с формула (I) с бази могат да бъдат получени по общоизвестните методи.
- 135 Съединенията от настоящото изобретение, които имат основен характер, могат да образуват голямо многообразие различни соли с разнообразни неорганични и органични киселини.
За получаване на соли на съединенията с основен характер с формула (I) от настоящото изобретение се използват киселини, които образуват нетоксични соли, т.е. соли, които съдържат приемливи от фармацевтично гледище аниони, като например хлорид, бромид, йодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кисел цитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малонат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, ртолуенсулфонат, аспартат, камзилат (т.е. 1,2-етандисулфонат), естолат (т.е. лаурилсулфат), глуцептат (т.е. глюкохептонат), глюконат, З-хидрокси-2-нафтоат, ксионофоат (т.е. 1-хидрокси-2нафтоат), изетионат (т.е. 2-хидроксиетансулфонат), мукат (т.е. галактарат), 2-нафсилат (т.е. нафталенсулфонат), стеарат, холат, глюкоронат, глутамат, хипурат, лактобионат, лизинат, малеат, сол на бадемена киселина, нападисилат, никотиноат, полигалактуронат, салицилат, сулфосалицилат, танат, триптофанат, борат, карбонат, олеат, фталат и памоат (т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-хидрокси-3нафтоат)).
Солите на съединенията с основен характер с формула (I) с киселини могат да бъдат получени по общоизвестните методи.
В обсега на настоящото изобретение са включени също биопрекурсорите (наричани също пролекарства) на съединенията с формула (I). Биопрекурсор на съединение с формула (I) е негово производно, което в биологична система лесно се превръща обратно в изходното съединение с формула (I). По-специално на съединение с формула (I) се превръща обратно в изходното
- 136 съединение с формула (I) след като биопрекурсорът е бил даден на бозайник, например на човек, и погълнат от него. Възможно е например да се изготви биопрекурсор от съединенията с формула (I), в която единият или двата заместителя L и W съдържат хидроксигрупи, посредством естерификацията им. В случай че само единият заместител, L или W, съдържа хидроксигрупа, възможно е получаване само на моноестер. В случай че и двата заместителя L и W съдържат хидроксигрупи е възможно получаване на моно- и диестери (от еднакъв или от различен вид). Типични естери са прости алканоатни естери, като например ацетат, пропионат, бутират и пр. Освен това, когато L или W съдържат хидроксигрупи, е възможно получаване на биопрекурсори чрез преобразуване на хидроксигрупата в ацилоксиметилно производно (напр., пивалоилоксиметилно производно) посредством реакция с ацилоксиметилхалогенид (напр., пивалоилоксиметилхлорид).
В случаите, когато съединенията с формула (I) от настоящото изобретение могат да образуват солвати, като например хидрати, такива солвати са включени в обсега на настоящото изобретение.
Освен това, от съединенията с формула (I) може да се очаква по-успешно лечебно въздействие ако се приемат едновременно с СОХ-2 специфични нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs).
В допълнение, представеното изобретение обхваща фармацевтичен състав за лечение на възпаление, ревматоиден артрит, болка, простуда, остеоартрит, невропатична болка, мозъчен тумор, диуреза или други подобни, който се състои от терапевтично въздействащо количество арилно или хетероарилно кондензирано имидазолово съединение с формула (I) и СОХ-2 специфични нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), или
- 137приемливи от фармацевтично гледище техни соли, заедно с приемлив от фармацевтично гледище носител.
Съединенията от изобретението могат да бъдат изгодно използвани в комбинация с един или повече други терапевтични съставки избрани измежду СОХ-2 специфични, СОХ-1 специфични или неспецифични нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), опиоиди, антиконвулсанти, антидепресанти, локални анестетици, облекчаващи заболяването противоревматоидни лекарства, или стероиди.
Комбинацията със СОХ-2 специфични нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs) е особено предпочитана при профилактиката и лечението на болка и артрит. Примери за СОХ-2 специфични нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs) са нимезулид, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Беше намерено, че съединенията с Формула (I) действат като рецепторни антагонисти на простагландин Е2, за предпочитане като ЕРд рецепторни антагонисти. За предпочитане е тези съединения да се прилагат като средства с обезболяващо, противовъзпалително, диуретично и друго подобно действие при бозайници, особено при хора, нуждаещи се от такива средства. Афинитетът, антагонистичните активности и аналгетичната активност могат да се видят съответно в резултатите от следващите тестове.
Метод за оценяване на биологични активности
Тестове in vitro
Тест за свързване на плъши ЕР клетъчно мембранен рецептор
- 138 Устойчива експресия на плъши ЕР1, 2, 3 и 4 рецептори е човешка ембрионална бъбречна клетъчна линия (НЕК 293) Клонове кДНК на плъши ЕР1, 2, 3 и 4 рецептори на плъхове са получени чрез полимеразна верижна реакция (PCR) от генни библиотеки кДНК от плъши бъбрек или сърце (Clontech).
Човешки ембрионални бъбречни клетки (НЕК 293) са устойчиво трансфектирани чрез експресионни вектори за плъши ЕР1, 2, 3 и 4 рецептори на плъхове по описания в статията метод; Journ. of Biol. Chem., vol.271 №39, pp23642-23645.
Приготвяне на мембранна фракция:
ЕР1, 2, 3 и 4 трансфектанти се култивират в модифицирана по Dullbecco културална среда на Eagle, която съдържа 10% фетален телешки серум, 100 U/ml пеницилин, 100 pug/ml стрептомицин и 600 pug/ml G418 (селективна среда) при 37 °C и 5% СО2. За приготвяне на мембранната фракция клетките се събират във фосфатно буфериран физиологичен разтвор (PBS) и се центрофугират при 400 х g в продължение на 5 минути. Клетъчната утайка се суспендира в охладен (4 °C) PBS, съдържащ 1 mM Pefabloc (4-(2аминоетил)-бензенсулфонилфлуорид (AEBSF)), 10 μΜ Phosphoramidon, 1 μΜ Pepstatin А, 10 μΜ Elastatinal, 100 μΜ Antipain. Клетките се лизират чрез озвучавяне с ултразвук в продължение на 20 секунди. След това клетъчните смеси се центрофугират при 45000 х g в продължение на 30 минути. Клетъчната утайка се ресуспендира в тест буфер (ЮтМ 2-морфолиноетансулфонова киселина (MES)-KOH, 1 mM етилендиаминотетраоцетна киселина (EDTA), 10 mM, pH 6,0) и концентрацията на протеин се определя по метода на Bradford (тест Bio-Rad). Този мембранен препарат се
- 139съхранява във фризер при -80 °C до използването му в тест за свързване.
Тест за свързване:
Тест за мембранно свързване [3H]-PGE2 мембранни тестове за свързване се извършват в реакционна смес от 10 mM MES/KOH (рН6,0), 10 тМ MgCI2, 1 тМ EDTA, 1 пМ [3H]-PGE2 (Amersham TRK 431, 164Ci/mmol), 2~10μg протеин от мембранна фракция (плъши ЕР1, 2, 3 и 4/НЕК293 трансфектант) и изследваното съединение (краен обем 0,1 ml в 96ямкова полипропиленова плака). Провежда се инкубиране в продължение на 60 минути при стайна температура, следва разделяне на свързания и свободен радиолиганд посредством бързо филтруване през стъкловлакнести филтри (Printed Filtermat В, 1205-404, стъкловлакно, двойна дебелина, размер 102 х 258 мм, Wallac inc., предварително напоен в 0,2% полиетиленимин). Филтрите се промиват в тест буфер и остатъчният [3H]-PGE2, задържан във филтъра, се определя на течен сцинтилационен брояч (1205 Betaplate™). Специфичното свързване се получава като разлика между общото свързване и неспецифичното свързване, определено в присъствие на 10 μΜ PGE2.
сАМР тест в плъши ЕР± трансфектант
НЕК293 клетки, експресиращи плъши ЕР4 рецептори (гЕР4 клетки) се поддържат в DMEM, съдържащ 10: FCS и 600 μg/ml генетицин. За събиране на гЕР4 клетките културната среда се аспирира и клетките се промиват в 75 см3 епруветка с 10 ml фосфатно буфериран физиологичен.разтвор (PBS). Към клетките се прибавят други 10 ml PBS и се инкубират при стайна температура в продължение на 20
- 140минути. Плъшите ЕРд клетки се събират чрез пипетиране и се центрофугират при 300 g в продължение на 4 минути. Клетките се ресуспендират в DMEM без Neutral Rot при плътност от 5.105 клетки/мл. Клетките (70 μΙ) се смесват със 70 μΙ DMEM (без Neutral Rot), съдържащи 2 mM IBMX (PDE инхибитор), 1 пМ PGE2, и изследваните съединения в PCR-епруветки и се инкубират при 37 °C в продължение на 10 минути. Реакцията се прекратява чрез нагряване в продължение на 10 минути в термален сайклър при 100 °C. Концентрацията на сАМР в реакционните смеси се определя с помощта на SPA сАМР Kit (Amersham) съгласно указанията на производителя.
Справка: Eur.J.Pharmacol. 340 (1997) 227-241
Тестове in vivo
Механична хипералгезия при плъхове, индуциране чрез карагинан:
Мъжки 4-седмични SD-плъхове (Japan SLC) се оставят без храна през нощта. Предизвиква се хипералгезия чрез интраплантарно инжектиране на λ-карагинан (0,1 ml от 1% w/v суспенсия във физиологичен разтвор, Zushikakagu).Изследваните съединения (1 ml от 0,1% метилцелулоза/100 г телесно тегло) се дават през устата 5 часа след инжектирането на карагинан. Механичният праг на болка се измерва чрез аналгезиметър (Ugo Basile) 4, 5, 6 1/2 и 7 1Л часа след инжектирането на карагинан и се изчислява промяната на прага на болка.
Справка: Randall L.O. & Selitto I.J., Arch Int. Pharmacodyn 111, 409419, 1957
- 141 Термална хипералгезия при плъхове, индуцирана чрез простагландин E?(PGEt):
Мъжки 4-седмични SD-плъхове (Japan SLC) се оставят без храна през нощта. Предизвиква се хипералгезия чрез интраплантарно инжектиране на 100 ng PGE2 в 5% DMSO/физиологичен разтвор (100 μΙ) в дясната задна лапа на плъховете. На животните се дава орално или интравенозно или вехикулум (орално: 0,1% метилцелулоза, венозно: 10% DMSO/ физиологичен разтвор), или изследваното съединение, съответно 15 или 5 минути преди инжектиране на PGE2. Плъховете се поставят в пластмасови клетки на плантарен тестапарат (Ugo Basile) и подвижният източник за излъчване на топлина се фокусира върху дясната задна лапа на плъховете. Термалната латентност на отдръпване на лапата (сек.) се отчита на 15-та минута след инжектиране на PGE2 и се изчислява промяната в прага на отдръпване.
Справка: Hargreaves К. et al., Pain 32, 77-88, 1988.
Повечето от съединенията, добивани в следващите примери, показват по-висок афинитет към ЕР4 рецептори, отколкото към ЕР1, 2 и 3 рецептори.
Някои предпочитани съединения, получавани в описаните подолу примери, бяха изследвани по горния метод и показаха ED50 стойност под 60 mg/kg.
Арилните и хетероарилните кондензирани имидазолови съединения с Формула (II) от настоящото изобретение могат да бъдат давани на бозайници орално, парентерално или локално. Обикновено най-много се предпочита тези съединения да бъдат
- 142давани на хора в дози в границите между 0,1 мг и 3000 мг, за предпочитане в границите между 1 мг и 500 мг, които може да се приемат еднократно или разпределено през деня, с неизбежни вариации в зависимост от теглото и състоянието на пациента, от развитието на болестта, както и от конкретно избрания начин на даване на лекарството. Във всеки случай доза в границите от 0,01 мг до 10 мг/кг телесно тегло/на ден например, е най-желана за лекуване на болка с възпалителен произход.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат давани самостоятелно или в комбинация с приемливи от фармацевтично гледище носители или дилуенти по който и да е от горепосочените начини като такова даване може да бъде осъществявано в единична или в многократни дози. По-специално новите терапевтични агенти на изобретението могат да бъдат давани посредством широко многообразие от различни дозировъчни форми, т.е., те могат да бъдат комбинирани с разнообразни приемливи от фармацевтично гледище инертни носители под формата на таблети, капсули, лингвети, пастили, дражета, прахове, спрейове, кремове, мехлеми, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспенсии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и подобните им. Такива носители обхващат твърди дилуенти или пълнители, стерилни водни среди и разнообразни нетоксични органични разтворители и т.н. Освен това съставите за орален прием могат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани. Обикновено терапевтично въздействащите съединения на настоящото изобретение присъстват в такива дозировъчни форми в концентрации в пределите на 5% и 95% по тегло.
143В предназначените за орален прием таблети, съдържащи разнообразни ексципиенти, като например микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалиев фосфат и глицин, може да бъдат използвани и разнообразни дезинтегриращи вещества, като например нишесте, за предпочитане царевично, картофено или от тапиока, алгинова киселина и някои сложни силикати, заедно със свързващи вещества, като например поливинилпиролидон, захароза, желатин и акациева смола. Освен това при таблетирането често се използват и лубриканти, като например магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Подобни твърди състави могат също така да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитаните материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. При водни суспенсии и/ или еликсири, предназначени за орален прием, активните съставки могат да бъдат комбинирани с разнообразни подсладители или ароматизатори, пигменти или багрила, а така също по желание и емулгиращи и суспендиращи агенти, заедно с разтворители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин, както и разнообразни комбинации от тях.
За парентерално приложение могат да бъдат използвани разтвори на съединението от настоящото изобретение в сусамено или във фъстъчено масло, както и водни разтвори на пропиленгликол. Ако е необходимо водните разтвори трябва да са подходящо буферирани (за предпочитане рН>8) и течният разтворител първоначално трябва да е изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за венозно инжектиране. Маслените разтвори са походящи за ставни, мускулни и подкожни инжекции. Приготвянето на всички тези разтвори в стерилни условия е лесно
-144 изпълнимо по стандартните фармацевтични техники, добре известни на специалистите. Възможно е също така и локално приложение на съединенията от настоящото изобретение при лекуване на кожни възпаления и за предпочитане е това да става посредством кремове, желета, гелове, пасти, мехлеми и други подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението е описано в следващите неограничаващи го примери в които, ако не е заявено другояче: всички операции се извършват при стайна или околна температура, което означава в обхвата на 18-25 °C; изпаряването на разтворителя се извършва посредством ротационен изпарител при понижено налягане, при температура на подгряващата баня до 60 °C; реакциите се контролират посредством тънкослойна хроматография (ТСХ) и времето на реакциите се дава само примерно; дадените точки на топене (Т.т.) не са коригирани (в случаи на полиморфизъм точките на топене може да бъдат различни); структурата и чистотата на всички изолирани съединения се потвърждава с най-малко една от следните техники: ТСХ (Merck silica gel 60 F254 precoated ТСХ плаки), масспектрометрия, ядреномагнитен резонанс (ЯМР), инфрачервена (ИЧ) спектроскопия, или микроанализ. Добивите са дадени само приблизително. Флаш колонната хроматография се извършва с помощта на Merck silica gel 60 (230-460 mesh ASTM).
Масспектралните данни c ниско разрешение (ЕЙ) са получени на масспектрометър Automass 120 (JEOL). Масспектралните данни с ниско разрешение (ЕСЙ) са получени на масспектрометър Quattro II (Micromass), или на ZDM (Micromass). ЯМР данните са определени
- 145 при 270 MHz (спектрометър JEOL-JNM-LA 270) или при 300 MHz (спектрометър JEOL-JNM-LA 300) с използване в качеството на разтворител на деутериев хлороформ (99,8% D) или диметилсулфоксид (99,9% D), освен ако не е показано другояче, спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, в части на милион (ppm); използваните общоприетите съкращения са: s синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, quint - квинтет, m мултиплет, Ьг - широка, и т.н. ИЧ-спектри са снети на инфрачервен спектрофотометър Shimazu (IR-470). Химическите символи са с обичайните си значения; Т.к. (температура на кипене), Т.т. (температура на топене), л (литър), мл (милилитър), г (грам), мг (милиграм), мол (мол), ммол (милимол), екв. (еквивалент), колич. (количествен добив).
ПРИМЕР 1
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕН ИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН
ЕТАП 1.4,6-диметил-3-нитро-2(1/7)-пиридинон
Смес от етилнитроацетат (80,0 г, 601 ммол) в амониев хидроксид (25% NH3 във вода, 400 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни и след това разтворът се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се разтваря във вода (450 мл). Към разтвора се прибавят 2,4-пентандион (73,1 г, 730 ммол), пиридин (16,2 мл, 200 ммол) и оцетна киселина (11,4 мл, 200 ммол) и сместа се разбърква в продължение на още 7 дни. Образувалата се утайка се филтрува и се изсушава при понижено налягане, при което се получават 35,0 г (35%) от съединението на заглавието под формата
- 146 на твърдо вещество с жълт цвят: 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 12,44 (1Н, br s), 6,06 (1НГ s), 2,19 (ЗН, s), 2,13 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин
Смес от 4,6-диметил-3-нитро-2(1/-/)-пиридинон (етап 1, 10,0 г, 29,7 ммол) във фосфорен оксихлорид (35 мл, 187,3 ммол) се разбърква при 95 °C в продължение на 3 часа, след което се охлажда до 45 °C. Излишъкът от фосфорен оксихлорид се отдестилира под понижено налягане при 45 °C. Остатъкът се охлажда до стайна температура и се разрежда с дихлорметан (75 мл). Полученият разтвор се охлажда до 0 °C и към него се прикапва 2Н HCI (50 мл). Отделя се органичният слой и се промива с 2Н HCI (4 х 25 мл), 2Н воден разтвор на NaOH (2 х 50 мл) и със солев разтвор (50 мл). Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане, при което се получават 10,0 г (90%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,07 (1Н, s), 2,56 (ЗН, s), 2,35 (ЗН, s).
ЕТАП 3, 2-(4-((4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол
Смес от 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (етап 2, 1,3 г, 7,0 ммол) и 4-аминофенилетилалкохол (1,4 г, 10,2 ммол) се запояват в епруветка и се нагряват при 150 °C в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда и се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), при което се получават 1,6 г (80%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,55, (1Н, br s), 7,57 (2Н, d, J=8,4
- 147Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,54 (3H, s), 2,42 (3H, s).
ЕТАП 4. 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино1фенил}етанол
Към разтвор на 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 3, 1,6 г, 5,6 ммол) в етилацетат (15 мл) при разбъркване се прибавя 10% Pd-C (160 мг). Сместа се разбърква при стайна температура в среда от водород в продължение на 6 часа. Паладиевият катализатор се отстранява чрез филтруване и се промива с етанол (100 мл). Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получават 1,3 г (92%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят: 1НЯМР (CDCI3) δ 7,10 (4Н, S), 6,61 (1Н, s), 3,81 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,36 (ЗН, s), 2,19 (ЗН, s).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етилпропионат
Към суспенсия на 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4, 1,3 г, 5,1 ммол) в толуен (30 мл) при 0 °C и разбъркване се прикапва пропионилхлорид (990 мг, 10,7 ммол) и реакционната смес се нагрява при обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане сместа се излива във вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разтвор на NaOH (50 мл) и със солев разтвор (50 мл), след това се изсушава (MgSO4), След отстраняване на разтворителя се получават 1,8 г (кол.) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с кафяв цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s),
- 148 4,37 (2Н, t, J=6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,14 (3H,t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил}етанол
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин3-ил)фенил]етилпропионат (етап 5, 1,75 г, 5,1 ммол) в метанол/тетрахидрофуран (об/об, 1:1, 28 мл) се прибавя 4Н воден разтвор на LiOH (4,6 мл, 18,4 ммол) и получената смес се разбърква при стайна температура. След изтичане на 3 часа сместа се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода (30 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 2:1 до 0:1), при което се получават 1,3 г (86%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество със светлокафяв цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,47 (1H, br s), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 3-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5ЬЧпиридин
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин3-ил)фенил}етанол (етап 6, 2,2 г, 7,4 ммол) в толуен (40 мл) се прибавя тионилхлорид (2,0 мл, 23,6 ммол) и получената смес се разбърква при 80 °C в продължение на 3 часа. Летливите
- 149 компоненти се отдестилират при понижено налягане и остатъкът и се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране 2:1 до 1:1), при което се получават 2,1 г (90%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8, 2-|‘4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]етил азид
Към разтвор на 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 7, 2,8 г, 9,0 ммол) и KI (1,5 г, 9,0 ммол) в диметилформамид (50 мл) при разбъркване се прибавя натриев азид (1,2 г, 18,0 ммол) и полученат смес се разбърква през нощта при 100 °C. Реакционната смес се излива във вода (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл) и със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (NaSO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 2,35 г (85%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 9. 2-Г4-(2-етил-5.7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етиламин
- 150Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]-пиридин3-ил)фенил]етилазид в метанол (50 мл) се прибавя 10% Pd-C (200 мг). Получената смес се разбърква в продължение на 4 часа в среда от водород. Сместа се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира. Остатъкът и се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с дихлорметан/метанол/триетиламин (100:5:1), при което се получават 2,01 г (94%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) 8 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,05 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m),
2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 10. 2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]-пиридин3-ил)фенил]етиламин (етап 9, 1,2 г, 4,0 ммол) в дихлорметан (15 мл) се прибавя р-толуенсулфонилизоцианат (805 мг, 4,0 ммол). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография
- 151 върху силикагел като се елуира с дихлорметан/метанол (20:1), при което се получават 1,10 г (56%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCh) δ 7,85 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br s), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m), 2,42 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 2
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь]ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Към разтвор на 2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин (Пример 1, 5,0 г, 10,2 ммол) в метанол (20 мл) се прибавя 2Н воден разтвор на NaOH (5,1 мл, 10,2 ммол). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути и се концентрира. Утайката се филтрува и изсушава при 50 °C и понижено налягане, при което се получават съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,60 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,39 (4Н, m), 7,14 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 3,15 (2H, br s), 2,66-2,75 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 3
2- [4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]-пиридин-
3- ил)фенил}етанол (етап 6 на Пример 1, 300 мг, 1,0 ммол) в дихлорметан (10 мл) се прибавя р-толуенсулфонилизоцианат (237
- 152 - мг, 1,2 ммол). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След отстраняване на разтворителя твърдият остатък се прекристализира из етилацетат, при което се получават 454 мг (92%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, br s), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,7 Hz).
ПРИМЕР 4
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({МЕТИЛГ(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИ Л)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
Към разтвор на 2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин (Пример 1, 200 мг, 0,41 ммол) в тетрахидрофуран (10 мл) при разбъркване и охлаждане с лед се прикапва в продължение на 10 минути разтвор на литиев диизопропиламид (LDA) (2,0Н в хептан/хексан/етилбензен, 0,8 мл, 1,6 ммол). След завършване на прикапването разбъркването продължава още 20 минути при същата температура. Към получената смес при 0 °C се прикапва СН31 (0,5 мл) и разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 15 часа. Сместа се излива в разтвор на фосфатен буфер (100 мл) и се екстрахира с дихлорметан (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 10 мг (5%) от съединението на заглавието във вид на безцветно масло: 1Н-ЯМР
- 153 (CDCI3) δ 7,64 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,53-7,25 (7H, m), 6,89 (1H, s), 3,653,55 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 5
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-[МЕТИЛ({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО] ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1. Л/-{2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазоГ4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етил}-/У-метиламин
Смес от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (етап 7 от Пример 1, 627 мг, 9,0 ммол), разтвор на метиламин (40% в метанол, 6 мл) и вода (6 мл) в запоена епруветка се нагряват една нощ при 130 °C. Реакционната смес се разпределя между дихлорметан (50 мл) и вода (50 мл). Отделя се органичната фаза и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Сборният органичен екстракт се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с дихлорметан/метанол (5:1), при което се получават 523 мг (85%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, br s), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 2. 2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-Гметил({[(4метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино]етил)фенил)-3/-/имидазо[4,5-Ь1пиридин
- 154 Към разтвор на Л/-{2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил}-Л/-метиламин (етап 1, 523 мг, 1,7 ммол) в дихлорметан (10 мл) и триетиламин (2 мл) се прибавя ртолуенсулфонилизоцианат (400 мг, 2,0 ммол). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 358 мг (42%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz).
ПРИМЕР 6
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ПРОПИЛ}ФЕ НИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1. 1-(4-аминофенил)-2-пропанол
Смес от 1-(4-нитрофенил)-2-пропанол (Schadt, F.L., и др. J.Am.Chem.Soc., 1978, 100, 228., 2,2 г, 12,3 ммол), желязо на прах (3,3 г, 59,1 ммол), амониев хлорид (370 мг, 6,9 ммол), етанол (48 мл) и вода (24 мл) се нагряват при обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда и се филтрува през филтър Celite. Филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат (200 мл) и се промива с вода (2 х 100 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (1:1) се получават 1,45 г (78%) от съединението на
- 155 заглавието под формата на масло с жълт цвят: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,00 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br
s), 2,72-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 2. 1-{4-Г(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2пропанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 1) и 2хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (етап 2 на Пример 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,59 (1Н, br s), 7,58 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,04 (1H, m), 2,86-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 3, 1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино1фенил}-2пропанол
Смес от 1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2пропанол (етап 2, 500 мг, 1,66 ммол), желязо на прах (440 мг, 7,88 ммол), амониев хлорид (80 мг, 1,5 ммол), етанол/ вода (об/об, 31:8, 39 мл) се нагряват при обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда и се филтрува през филтър Celite. Филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (200 мл) и се промива с вода (2 х 100 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. След отстраняване на разтворителя се получават 450 мг (колич.) от съединението на заглавието под формата на кафяво твърдо вещество:
ТСХ Rf 0,10 (хексан/етилацетат =1:1).
ЕТАП 4, 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1-1-метилетилпропионат
-156 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол (етап 3) и пропионилхлорид. ТСХ Rf 0,30 (хексан/етилацетат =1:1).
ЕТАП 5, 1-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]-2пропанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилетилпропионат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 4,16-4,07 (1H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,66 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,32-1,22 (6H, m).
ЕТАП 6. 3-[4-(2-хлорпопил)фенил1-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил]-2-пропанол (етап 5).
ТСХ Rf 0,50 (хексан/етилацетат = 1:1).
ЕТАП 7, 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1-1-метилетилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлорпопил)фенил]-2-етил-5,7-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
- 157ЕТАП 8. 1-Г4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1-2-пропанамин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилетилазид (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40-7,31 (4Н, m), 6,90 (1Н, s), 3,31-3,20 (1Н, m), 2,87-2,77 (ЗН, m), 2,66-2,58 (4Н, m), 2,52 (ЗН, s), 1,28 (ЗН, t, J=8,3 Hz), 1,19 (ЗН, d, J=6,8 Hz).
ЕТАП 9, 2-етил-5,7-диметил-3-(4-(2-[(([(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]пропил}фенил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от1-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанамин (етап 8).
Т.т. 128 °C; МС (ЕСЙ) m/z 506,19 (М +Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,74 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 6,90 (1H, s), 4,08-4,02 (1H, m), 2,842,72 (4H, m), 2,65 (ЗН, s), 2,48 (ЗН, s), 2,32 (ЗН, s), 1,20-1,13 (6H, m).
ПРИМЕР 7
2-Г4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 1-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]-2-пропанол (етап 5 на Пример 6).
Т.т. 108 °C; МС (ЕСЙ) m/z 507,18 (М +Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,91 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (4H, s), 6,91 (1H, s), 5,10-5,04 (1H, m), 2,95-2,76 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-
1,21 (6H, m).
- 158 -
ПРИМЕР 8
5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-1({1(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ПРОПИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН
ЕТАП 1. 2-14-(5,7-диметил-2-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етилбутират
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4 на Пример1) и бутирилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,92 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,32 (2H, t, J=7,7 Hz), ), 1,81-1,51 (4H, m), 1,00-0,86 (6H, m).
ЕТАП 2. 2-14-(5,7-диметил-2-пропил-ЗН-имидазо14,5-Ь]пиридин-3ил!Фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-пропил-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилбутират (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 4,00-3,89 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 3. 3-14-(2-хлоретил)фенил1-5,7-диетил-2-пропил-ЗН-имидазоГ4,5Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-пропил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил]фенил)етанол (етап 2).
МС (EC) m/z 327 (М+).
- 159 ЕТАП 4. 244-(5,7-диметил-2-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил!етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-(4-(2-хлоретил)фенил]-5,7-диетил-2-пропил3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 3).
МС (EC) m/z 334 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34 ( (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,75-1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5. 2-(4-(5,7-диметил-2-пропил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил!етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-пропил-ЗН-имидазо(4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,89 (2H, br s), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,78-1,63 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 6, 5,7-диметил-3-(4424({((4-метилфенил)сулфонил1аминоН карбонил)амино1етил}фенил)-2-пропил-ЗН-имидазо(4,5-Ь]пиридин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-пропил-ЗН-имидазо(4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,10 (1H, br s), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1,61 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz).
- 160ПРИМЕР 9
2-ИЗОПРОПИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИ Л)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1. 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинол
Към разтвор на 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридиниламин (Heitsch, Н.; и др., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 г, 8,1 ммол) в смес от трифлуороцетна киселина и вода (об./об., 2:1, 30 мл) при стайна температура на малки порции се прибавя натриев нитрит (1,1 г, 16 ммол) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Падналата утайка се филтрува, промива се с вода и се изсушава при понижено налягане, при което се получават 2,2 г (колич.) от съединението на заглавието. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 2,53 (ЗН, S), 2,38 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 3-бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 1 процедура от 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 2,72 (ЗН, s), 2,41 (ЗН, s).
ЕТАП 3, 2-{4-((5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 3-бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридин (етап 2) и 4-аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,66 (1Н, br s), 7,51 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,59 (3H, s).
- 161 ЕТАП 4, 2-{4-ИЗ-амино-5-бром-4,6-диметил-2пиридинил)амино1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,12 (4Н, s), 6,21 (1Н, s), 3,38 (1Н, br s), 3,82 (2Н, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2Н, t, J=6,5 Hz), 2,54 (ЗН, s), 2,38 (ЗН, s).
ЕТАП 5, 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3-ил)фенил!етил 2-метилпропаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5-бром-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4) и изобутирилхлорид.
МС (EC) m/z 457 (М+).
ЕТАП 6. 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3-ил)фенил!етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3/-/имидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етил 2-метилпропаноат (етап 5). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,15-3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,8 Hz).
ЕТАП 7. 6-бром-3-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-изопропил-5,7-диметилЗН-имидазоГ4.5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етанол. (етап 6).
- 162 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Η, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,15-3,02 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
ЕТАП 8, 2-Г4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3-ил)етил азид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-бром-3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-изопропил-
5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 7).
МС (ЕЙ) m/z 412 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
ЕТАП 9. Г4-(2-изопропил-5.7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3/-/имидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)етил азид (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,49 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
ЕТАП 10. 2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-(2-Г(([(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от [4-(2-изопропил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 9).
- 163 ПРИМЕР 10
2-ИЗОПРОПИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}~ ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (Пример 9).
МС (ЕСЙ) m/z 506 (М + Н)+.
ПРИМЕРИ
2-БУТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1, 2-Г4-(6-бром-2-бутил-517-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь'|пиридин-3-ил)фенил1етил пентаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5-бром-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4 на Пример 9) и пентаноилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 485 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,75-1,54 (4H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 2. 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3-ил)фенил1етанол
- 164 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етил пентаноат (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z 401 (М+).
ЕТАП 3. 6-бром-2-бутил-3-[4-(2-хлоретил)фенил1-5,7-диметил-3/-/имидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 419 (М+).
ЕТАП 4. 2-[4-(6-бром-2-бутил-517-диметил-3/7-имидазо|'4,5-Ь1пиридин-3-ил)фенил1етил азид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-бром-2-бутил-3-[4-(2-хлоретил)фенил]-5,7диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z 426 (М+). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,75-1,60 (2H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 5, 2-[4-(2-бутил-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етил азид (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,59 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, br s), 2,90 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,74
- 165 (ЗН, s), 2,56 (ЗН, s), 1,79-1,62 (2Н, m), 1,41-1,23 (2Н, m), 0,84 (ЗН, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, br s), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m), 1,30-1,18 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz).
ПРИМЕР 12
2-БУТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (Пример 11).
МС (ЕСЙ) m/z 520 (М + Н)+.
ПРИМЕР 13
2-И30БУТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[(([(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1, 2-Г4-(2-изобутил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]етил-3-метилбутаноат
- 166 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4 на Пример 1) и изовалерилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 407 (М+).
ЕТАП 2. 2-(4-(2-изобутил-5.7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил-3-метилбутаноат (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z 323 (М+).
ЕТАП 3. 3-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-изобутил-5,7-диметил-3/7имидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 341 (М+). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,14-1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz).
ЕТАП 4. 2-Г4-(2-изобутил.5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-£>]пиридин-3ил)фенил1етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-изобутил-5,7диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 3).
- 167МС (ЕЙ) m/z 348 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,08-1,98 (1H, m), 0,87 (6H, d, J=6,7 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-изобутил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил!етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-изобутил.5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, br s), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,18-2,00 (1H, m), 0,88 (6H, d, J=6,8 Hz).
ЕТАП 6. 2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил!амино}карбонил)амино1етил)фенил)-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,85 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,14 (1H, br s), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m), 0,81 (6H, d, J=6,6 Hz).
- 168 ПРИМЕР 14
2- И30БУТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕН ИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин (Пример 13).
МС (ЕСЙ) m/z 520 (М + Н)+.
ПРИМЕР 15
5,7 ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г«И4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ)АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-НЕОПЕНТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1. 2-|'4-(2-неопентил-5,7-диметил-ЗН-имидазо(415-Ь]пиридин-3ил)фенил1етил-3,3-диметилбутаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил)етанол (етап 4 на Пример 1) и f-бутилацетилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 435(М+).
ЕТАП 2. 2-Г4-(2-неопентил-5,7-диметил-ЗН-имидазолГ4,5-Ь1пиридин-
3- ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил-3,3-диметилбутаноат (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z 337 (М+).
- 169 ЕТАП 3, 3-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-неопентил-5,7-диметил-3/-/имидазо[4,5-Ь~|пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-ЗНимидазол[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,79 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 0,89 (9H, s).
ЕТАП 4. 2-Г4-(2-неопентил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,6-51пиридин-3ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-неопентил-5,7диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z 362 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,78 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s), 0,88 (9H, s).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-неопентил-5.7-диметил-3/-/-имидазо[4.5-Ь1пиридин -3ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,6-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 336 (М+).
ЕТАП 6. 2-неопентил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино1етил}фенил)-ЗНимидазоГ4,5-Ь1пиридин
-170Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин -3-ил)фенил]етиламин (етап 5).
Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, br s), 3,56-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,87 (9H, s).
ПРИМЕР 16
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-Г({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-НЕОПЕНТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5,7 диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-неопентил-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин (Пример 15).
МС (ЕСЙ) m/z 534(М+Н)+.
ПРИМЕР 17
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[(([(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-Г2-(1,3-ТИА30Л-2-ИЛ)ЕТИЛ1ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН
ЕТАП 1. Л/-[4-(2-хлоретил)фенил1-Л/-(4,6-диметил-3-нитро-2пиридин)амин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 3 на Пример 1).
- 171 Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,46 (1Η, br s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d,
J=1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd,
J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 2, Л/2-[4-(2-хлоретил)фенил]-4,6-диметил-2,3-пиридиндиамин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 6 процедура от Л/-[4-(2-хлоретил)фенил]-Л/-(4,6-диметил-3нитро-2-пиридин)амин (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z 383 (М+).
ЕТАП 3. 3-[4-(2-хлоретил)фенил1-5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2ил)етил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Към смес от М2-[4-(2-хлоретил)фенил]-4,6-диметил-2,3пиридиндиамин (етап 2, 276 мг, 1,0 ммол) в дихлорметан (10 мл) се прибавя наведнъж 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC) (192 мг, 1,0 ммол). Реакционната смес се разбърква през нощта при стайна температура, след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в толуен (20 мл) и се затрява при 150 °C в продължение на 5 часа. Реакционната смес се излива във вода (50 мл), отделя се органичната фаза и водната фаза се екстрахира с етилацетат (100 мл). Сборният органичен екстракт се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 210 мг (53%) от съединението на заглавието.
МС (ЕЙ) m/z 396 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,63 (1Н, d, J=3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,93
- 172 (1H, s), 3,78 (2Η, t, J=7,4 Hz), 3,69-3,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s).
ЕТАП 4. 2-(4-(5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)етил1-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин-3-ил}фенил)етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-5,7-диметил-2-[2(1,3-тиазол-2-ил)етил]-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z 403 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,63 (1Н, d, J=3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s).
ЕТАП 5, 2-(4-(5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)етил1-ЗНимидазо(4,5-Ь]пиридин-3-ил}фенил)етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)етил]3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил}фенил)етилазид (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 377 (М+).
ЕТАП 6. 5,7-диметил-3-(4-(2-[(([(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-Г2-(1,3тиазол-2-ил)етил1-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)етил]3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил}фенил)етиламин (етап 5).
МС (ЕСЙ) m/z 575 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (2Н, d, J=8,3 Hz),
7,61 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,15 (3H, m), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,91 (1H, s), 6,21 (1H, br s), 3,52-3,40 (4H, m), 3,20- 173 -
3,13 (2Н, m), 2,81 (2Н, t, J=6,1 Hz), 2,65 (ЗН, s), 2,44 (ЗН, s), 2,41 (ЗН, s).
ПРИМЕР 18
3-(4-Г2-({[(4-БИФЕНИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ]ФЕНИЛ}-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ЕТАП 1. фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]-пиридин3-ил)фенил1етилкарбамат
Към охладен на ледена баня разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 9 на Пример 1, 1,55 г, 5,3 ммол) и триетиламин (0,80 мл, 5,8 ммол) в дихлорметан (26 мл) при разбъркване се прикапва фенилхлороформат (0,69 мл,
5,5 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура. След 30 минути реакционната смес се разпределя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 мл) и дихлорметан (30 мл). Отделя се органичният слой и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (30 мл). Сборната органична фаза се изсушава (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира из дихлорметан/хексан, при което се получават 1,90 г (87%) от съединението на заглавието във вид на кристали със светлокафяв цвят. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43-7,11 (9Н, m), 6,91 (1Н, s), 5,50 (1Н, br s), 3,57 (2Н, псевдо q, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. 3-(4-[2-(([(4-бифенилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил1Фенил}-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин
Към разтвор на 4-бифенилсулфонамид (Greenlee, W. J.; Walsh, Т. F.; и др., Eur. Pat. Appl., ЕР 617001 (1994)., 56 мг, 0,24 ммол) в диметилформамид (3 мл) при стайна температура и разбъркване се
- 174 прибавя NaH (60% маслена дисперсия, 20 мг, 0,5 ммол). След 5 минути се прибавя фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1, 100 мг, 0,24 ммол) и сместа се разбърква още един час. Излива се сместа във вода (50 мл) и се екстрахира с диетилетер (2 х 50 мл). Сборният екстракт се промива с вода (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (MgS)4. Отстранява се разтворителят и мазният остатък се пречиства посредством препаративна ТСХ (етилацетат), при което се получават 66 мг (50%) от съединението на заглавието под формата на безцветно масло.
МС (ЕСЙ) m/z 554 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,06 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, br t, J=5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 19
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-[2-({[(1-НАФТИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО]КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ1ФЕНИЛ}-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 от Пример 18) и 1-нафтилсулфониламид (Amswald.; Neumann, W. Р., Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, Μ. H. Synthesis, 1972, 574).
МС (ЕСЙ) m/z 528 (M + H)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,52-8,48 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J=1,1,7,3 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,00-7,94 (1H, m), 7,637,50 (3H, m), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 6,32 (1H, br t, J=5,7 Hz), 3,50 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,2
- 175Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 20
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-[2-Щ(2-НАФТИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ)АМИНО)ЕТИЛ1ФЕНИЛ}-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и 2-нафтилсулфониламид.
МС (ЕСЙ) m/z 528 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,60 (1Н, s), 8,01-7,84 (5H, m), 7,64-7,52 (2H, m), 7,20-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, s), 6,20 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J=6,1 Hz), 2,84-2,80 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71 -
2,62 (2H, q, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,22-1,16 (3H, t, J=6,6 Hz).
ПРИМЕР 21
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({[(2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ1ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и 2-тиофенсулфонамид (Huang, Н. С.; Reinhard, Е. J.; Reitz, D. В. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S. L.; Scholz, T. H. Synthesis, 1986, 1031).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,01 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J=1,3, 4,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J=1,3, 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J=3,8, 5,0 Hz), 6,92 (1H, s), 6,05 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,53 (2H, q,
- 176 J=6,2 Hz), 2,96 (ЗН, s), 2,88 (ЗН, s), 2,87 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 22
3-(4-(2-(({[(5-ХЛОР-2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и 5-хлор-2-тиофенсулфонамид.
МС (ЕСЙ) m/z 518 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,99 (1Н, s), 7,58-7,56 (1H, m), 7,23-7,15 (4H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,04 (1H, br), 3,53-3,53 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 23
3-(4-{2-[(([(4,5-ДИХЛОР-2-ТИЕТИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и 5,6-дихлор-2-тиофенсулфонамид.
МС (ЕСЙ) m/z 552 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,49 (1Н, s), 7,27-7,14 (4H, m), 6,84 (1H, s), 3,47 (2H, br), 2,75 (2H, br), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
- 177ПРИМЕР 24
3-{4-Г2-Ш(1-БЕН30ТИЕН-2ИЛСУЛФ0НИЛ)АМИН01КАРБ0НИЛ}АМИН0)ЕТИЛ1ФЕНИЛ}-2-ЕТИЛ-
5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,6-Ь]ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от фенил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и 1-бензотиофен-2-сулфонамид (Chem, J.; Leu, Y.; и др., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
Т.т. 128,0-130,0 °C; МС (ЕСЙ) m/z 534 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 8,05-8,00 (ЗН, m), 7,50-7,42 (2Н, т), 7,36 (2Н, d, J=7,4 Hz), 7,32 (2Н, d, J=7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,61-6,65 (1H, m), 3,34-3,28 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 25
3-(4-{2-Г({Г(2-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 9 на Пример 1) и 2хлорбензенсулфонилизоцианат.
МС (ЕСЙ) m/z 512 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,21-8,17 (1Н, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (ЗН, m), 7,32-7,22 (4H, m), 6,93 (1H, s), 6,34 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80-2,71 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28-1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
- 178ПРИМЕР 26
2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ>ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1.2-(4-[(6-метил-3-нитро-2-пиридин)амино1фенил)етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор-6-метил-3-нитропиридин (Takayama, К.; Iwata, М.; Kono, N., и др., Jpn, Kokai Tokkio Koho, JP11292877 (1999).; Ding, C. Z,; Hunt, J. T.; Kim, S.; и др., PCT I nt. Appt, \NO 9730992 (1997)) и 4-аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,24 (1H, d, 9,1 Hz), 7,28-7,33 (4H, m), 6,65 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,81 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-{4-((3-амино-6-метил-2-пиридин)амино1фенил}етанол
Към разтвор на 2-{4-[(6-метил-3-нитро-2-пиридин)амино]фенил}етанол (етап 1, 4,6 г, 16,9 ммол) в метанол (100 мл) се прибавят 10% Pd-C (300 мг). Получената смес се разбърква в среда от водород в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 1:2 до 1:5), при което се получават 3,8 г (92%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,10-7,16 (4Н, т), 6,91 (1Н, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1Н, d, J=8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,35 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-5-метил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил~|етилпропионат
- 179Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-6-метил-2-пиридин)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 337 (М+).
ЕТАП 4. 2-Г4-(2-етил-5-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,90 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 2-[4-(2-етил-5-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етилазид
Към смес от 2-[4-(2-етил-5-метил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етанол (етап 4, 217 мг, 0,77 ммол) в тетрахидрофуран (20 мл) се прибавят диетилазодикарбоксилат (DEAD) (0,3 мл, 1,5 ммол), трифенилфосфин (380 мг, 1,5 ммол) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (0,4 мл, 1,5 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 1Л часа. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 1:2 до 1:5), при което се получават 70 мг (30%) от съединението на заглавието под формата на кафявооцветено масло.
- 1801Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,90 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(2-етил-5-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,91 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-етил-5-метил-3-(4-{2-[(Л(4-метилфенил)сулфонил]амино>карбонил)амино1етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 6).
МС (ЕСЙ) m/z 476 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,95 (1Н, d, J=8,0 Hz), 7,84 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,17 (1H, br s), 3,52 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 27
2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛ-3-(4-{2-(({Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
- 181 Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-5-метил-3-(4-{2-[([[(4-метилфенил)-сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]-пиридин (Пример 26).
1Н-ЯМР (DMSO-de) δ 7,91 (1Н, d, J=7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7,11-7,15 (3H, m), 2,67-2,65(4H, m), 2,50 (2H, br s), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21-1,24 (3H, m).
ПРИМЕР 28
2-ЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1,2-{4-И6-метокси-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридин и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,59 (1Н, br s), 8,38 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-[(3-амино-6-метокси-2-пиридинил)амино]фенил}-етанол Смес от 2-{4-[(6-метокси-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-етанол (етап 1, 3,52 г, 12,17 ммол), желязо на прах (3,4 г, 60,84 ммол) и амониев хлорид (325 мг, 6,08 ммол) в смес етанол/вода (об./об., 2:1, 90 мл) се нагряват при обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане катализаторът се отстранява и филтратът се концентрира. Остатъкът се екстрахира с етилацетат (100 мл) и се промива с вода. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се
- 182концентрира, при което се получават 3,41 г (колич.) от съединението на заглавието под формата на черно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,48 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,75 (1H, br s), 6,13 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 3, 2-Г4-(2-етил-5-метокси-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-6-метокси-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,50 (хексан/етилацетат = 2:1).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-5-метокси-ЗН-имидазоГ4,5-Ь]-пиридин-3ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метокси-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,91 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-етил-5-метокси-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метокси-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
ТСХ Rf = 0,78 (хексан/етилацетат = 1:1).
- 183 ЕТАП 6, 2-|4-(2-етил-5-метокси-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил~|етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метокси-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 5).
ЕТАП 7. 2-етил-5-метокси-3-(4-{2-[({Г(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-ЗН-имидазоГ4,5-Ь]пиридин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метокси-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,95 (1Н, d, J=8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,347,27 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,55 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,603,53 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 29
2-ЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-5-метокси-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)-сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]-пиридин (Пример 28).
1Н-ЯМР (DMSO-de) δ 7,94 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,41-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 2,75-2,68 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz);
ИЧ (KBr) vmax 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130, 1086 cm’1.
- 184ПРИМЕР 30
6-ХПОР-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН
ЕТАП 1.2-{4-[(5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино1фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор-5-метил-3-нитропиридин и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,96 (1Н, br s), 8,32-8,31 (2Н, т), 7,55 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2Н, d, J=8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-{4-Г(3-амино-5-метил-2-пиридинил)амино1фенил}етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,59 (1Н, т), 7,08-7,00 (4Н, т), 6,80 (1Н, т), 3,74 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,19 (ЗН, s).
ЕТАП 3, 2-Г4-(2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етил пропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,74 (дихлорметан/метанол = 10:1).
ЕТАП 4 ,2-Г4-(2-етил-6-метил-3/7-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етанол
- 185
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил пропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) 8 8,12 (1Н, s), 7,84 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,1 Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-етил-6-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, S), 7,84 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 2-Г4-(2-етил-6-метил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,84 (1Н, s), 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-етил-6-метил-3-(4-(2-[(([(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-ЗНимидазоГ4,5-Ь1пиридин
- 186Реакцията се провежда съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,86-7,82 (ЗН, m), 7,33-7,21 (6Н, m), 6,27 (1Н, m), 3,52-3,49 (2Н, m), 2,87 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 31
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (Пример 30).
1Н-ЯМР (DMSO-de) δ 8,04 (1Н, m), 7,84 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); R (KBr) vmax 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm’1.
ПРИМЕР 32
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4Ч2-Г(Я(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4.5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1. 2-{4-[(5-хлор-3-нитро-2-пиридинил)амино1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,5-дихлор-З-нитропиридин (Marfat, А.; Robinson, R. Р. US pat. Appl., US 5811432 (1998).; Haessig, R.; Siegrist, U. Eur. Pat. Appl., EP 483061 (1992)) и 4-аминофенилетилалкохол.
- 1871Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,00 (1Н, br s), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-Г(3-амино-5-хлор-2-пиридинил)амино1Фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(5-хлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=2,2 Hz), 7,19-7,01 (4H,m), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,12 (1H, br s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3, 2-[4-(6-хлор-2-етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5-хлор-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2).
ТСХ Rf = 0,43 (хексан/етилацетат = 2:1).
ЕТАП 4. 2-[4-(6-хлор-2-етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил!етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,23 (1Н, d, J=2,1 Hz), 8,01 (1Н, d, J=2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 3,92 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5. 2-[4-(6-хлор-2-етил-3/-/-имидазо['4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил!етилазид
- 188 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на
Пример 26 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-ЗН-имидазо[4,5-5]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,25 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,02 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J-7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-(6-хлор-2-етил-ЗН-имидазо[415-Ь'|пиридин-3ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,22 (1Н, d, J=2,1 Hz), 8,01 (1Н, d, J=2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,13-3,08 (2H, m), 2,95-2,78 (4H, m), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 6-хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-ЗНимидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,20 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,03 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,38-7,27 (6H, m), 6,51-6,48 (1H, m), 3,57-3,50 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
- 189 ПРИМЕР 33
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-(({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ]АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (Пример 32).
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 8,24-8,21 (2Н, m), 7,60 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,427,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,81-2,69 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm'1.
ПРИМЕР 34
2-ЕТИЛ-5,6-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-(({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1.2-(4-((5,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-етанол Смес от 2-хлор-5,6-диметил-3-нитропиридин (Godard, A.; Rocca, Р.; Pomel, V.; и др., J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25,; Rocca, Р.; Marsais, F,; Godard, А.; и др., Tetrahedron Left,1993, 34, 2937., 3,3 r,
17,5 ммол), 4-аминофенилетилалкохол (3,6 г, 26,3 ммол) и 2,6 лутидин (3,7 мл) в толуен (80 мл) се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 19 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (100 мл) и се промива с 1Н воден разтвор на NaOH (50 мл) и със солев разтвор (50 мл). Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 1,8 г (37%) от
-190 съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,24 (1Н, br s), 7,68 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d. J=8,6 Hz), 3,88 (2H, dt, J=6,1, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 1,43 (1H,t, J=6,1 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-[(3-амино-5,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(5,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 6,97 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,92 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,22 (1H, br s), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H,s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-5,6-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил!етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, br s), 7,42 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2Н, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етанол
- 191 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
МС (ЕСЙ) m/z 296 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, br s), 7,43 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,92 (2H, br t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 3-(4-(2-хлоретил)-фенил]-2-етил-5,6-диметил-ЗН-имидазо(4,5Ь]пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, br s), 7,43 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)-фенил]-2-етил-5,6-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, br s), 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1етиламин
- 192 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 6).
ЕТАП 8. 2-етил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-3/-/имидазо[4.5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 492 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,87 (2Н, d, J-8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,24 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 35
2-ЕТИЛ-5,6-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-3/7-ИМИДА30[4,5-Ь]ПИРИДИН, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин (Пример 34).
Т.т. 156,0-158,5 °C; 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,58 (1Н, s), 7,48 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,19-7,13 (4H, m), 6,98 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,01 (1H, br s), 3,15-2.98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz);
- 193 ПРИМЕР 36
2-Г4-(2-ЕТИЛ-5,6-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-£>1ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 34).
МС (ЕСЙ) m/z 493 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,94 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25-7,16 (4H, m), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 37
5,6-ДИХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН
ЕТАП 1. 2-{4-Г(5,6-дихлор-3-нитро-2-пиридинил)амино1Фенил}-етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 34 процедура от 3-нитро-2,5,6-трихлорпиридин (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) и 4аминофенилетилалкохол.
МС (ЕЙ) m/z 327 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,11 (1 Η, br s), 8,58 (1 Η, s), 7,57 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-Г(3-амино-5,6-дихлор-2-пиридинил)амино]фенил}-етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(5,6-дихлор-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z 297 (М+).
- 194ЕТАП 3, 2-Г4-(2-етил-5,6-дихлор-ЗН-имидазоГ4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил~|етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5,6-дихлор-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,63 (етилацетат/хексан = 1:1).
ЕТАП 4. 2-Г4-(2-етил-5,6-дихлор-3/-/-имидазо[415-Ь1пиридин-3ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-дихлор-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z 335 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5, 3-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-5,6-дихлор-ЗН-имидазо[4,5Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-дихлор-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6, 2-[4-(2-етил-5,6-дихлор-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етилазид
- 195 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5,6-дихлор3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 5).
МС (ЕЙ) m/z 360 (М+).1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-Г4-(2-етил-5,6-дихлор-ЗН-имидазо[415-Ь1пиридин-3ил)фенил]етиламин
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,6-дихлор-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етилазид (етап 6, 69 мг, 0,2 ммол) в метанол (10 мл) се прибавя катализатор на Lindlar (5 мг). Получената смес се разбърква в срада от водород в продължение на 6 часа. Сместа се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира. След пречистване посредством препаративна ТСХ (дихлорметан/метанол = 10:1) се получават 60 мг (94%) от съединението на заглавието под формата на безцветно твърдо вещество.
МС (ЕЙ) m/z 334 (М+).1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8. 5,6-дихлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-3/-/имидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,6-дихлор-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 7).
Т.т. 188,0-189,0 °C; МС (ЕСЙ) m/z 532 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, br t, J=5,9
- 196 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 38
5-ХЛОР-2-ЕТИЛ-6-МЕТИЛ-3-(4-{2-[({Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН
ЕТАП 1. 2-{4-[(6-хлор-5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино1фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 34 процедура от 2,6-дихлор-5-метил-3-нитропиридин (Horn,
U.; Mutterer, F.; Weis, С. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,05 (1Н, br s), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=7,7 Hz),
7,24 (2H, d, 3=7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-{4-[(3-амино-6-хлор-5-метил-2-пиридинил')амино]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(6-хлор-5-метил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,14-7,08 (4Н, m), 6,86 (1Н, s), 6,21 (1Н, br s), 3,79 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(5-хлор-2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етилпропионат
- 197 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-6-хлор-5-метил-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 371 (М+).
ЕТАП 4. 2-Г4-(5-хлор-2-етил-6-метил-3/7-имидазо[4,5-£>1пиридин-3ил)фенил!етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z 315 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,87 (1Н, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz),
2.79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 5, 3-Г4-(2-хлоретил)фенил]-5-хлор-2-етил-5-метил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 333 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,88 (1Н, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz),
2.80 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz).
ЕТАП 6, 2-Г4-(5-хлор-2-етил-6-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-5-хлор-2-етил-5метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 5).
- 198 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H,t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-3/-/-имидазо[4,5-£>1пиридин-3ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,88 (1Н, S), 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz),
2.48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 8, 5-хлор-2-етил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хпор-2-етил-6-метил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 7).
Т.т. 205-206 °C; МС (ЕСЙ) m/z 512 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,90 (1Н, s), 7,79 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,23 (6Н, m), 6,46 (1Н, br s), 3,55-
3.49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 39
5-ХЛОР-2-ЕТИЛ-7-МЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН
- 199ЕТАП 1, 2-{4-[(6-хлор-4-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 34 процедура от 2,6-дихлор-4-метил-3-нитропиридин (Inubushi, A.; Kawano, Е,; Shimada, Ке.; и др., PCT Int. Appl. WO 9802442 (1998)) и 4-аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,56 (1Н, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,55 (3H, s)·
ЕТАП 2. 2-{4-[(3-амино-6-хлор-4-метил-2-пиридинил)амино]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(6-хлор-4-метил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z 277 (М+);
ЕТАП 3, 2-[4-(5-хлор-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь~|пиридин-3ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-6-хлор-4-метил-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2).
ТСХ Rf = 0,46 (етилацетат/хексан = 1:1).
ЕТАП 4, 2-Г4-(5-хлор-2-етил-7-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-7-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
-200МС (ЕЙ) m/z 315 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 3-[4(2-хлоретил)фенил1-5-хлор-2-етил-7-метил-ЗНимидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-7-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,07 (1H, s), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6, 2-[4-(5-хлор-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил)етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-5-хлор-2-етил-7метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, s), 3,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-Г4-(5-хлор-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1етиламин
Към разтвор на 2-[4-(5-хлор-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилазид (етап 6, 57 мг, 0,2 ммол) в тетрахидрофуран (5 мл) при стайна температура и разбъркване се прибавя трифенилфосфин (47 мг, 0,2 ммол). След прибавянето разбъркването продължава още 3 часа при същата температура. Към
- 201 получената смес при стайна температура се прибавя вода (0,1 мл) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се концентрира до получаване на безцветно твърдо вещество. След пречистване посредством препаративна ТСХ (дихлорметан/метанол/триетиламин = 10:1:1) се получават 13 мг (25%) от съединението на заглавието под формата на безцветно твърдо вещество.
МС (ЕЙ) m/z 313 (М+);
ЕТАП 8, 5-хлор-2-етил-7-метил-3-(4-(2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино]етил}фенил)-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-7-метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 512 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,80 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,23 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,37 (1H, br s), 3,56-3,52 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 40
2-ЕТИЛ-7-МЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-6-Г(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО]-3/7-ИМИДАЗО[4,5-Ь] ПИРИДИН
ЕТАП 1. 2-{4-[(4-метил-3,5-динитро-2-пиридинил)амино]фенил}-етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор-4-метил-3,5-динитропиридин (Czuba, Rocz. Chem., 1967, 41, 479) и 4-аминофенилетилалкохол.
-202 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,90 (1Η, s), 8,50 (1H, br s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,62 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-(4-Г(3-амино-4-метил-5-нитро-2-пиридинил)амино1фенил}етанол
Към разтвор на 2-{4-[(4-метил-3,5-динитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1, 4,2 г, 13,1 ммол), триетиламин (9,6 мл, 68,9 ммол) и 10% Pd-C (624 мг, 0,59 ммол) в ацетонитрил (14 мл) при 0 °C и разбъркване се прикапва в течение на 30 минути разтвор на мравчена киселина (2,3 мл, 61,0 ммол) в ацетонитрил (6,2 мл). След разбъркване при стайна температура в продължение на 5 часа сместа се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 мл). Разтворът се промива с 1Н воден разтвор на NaOH (50 мл), със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране 1:1 до 2:1) се получават 2,2 г (60%) от съединението на заглавието под формата на червенооцветени кристали.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,42 (1Н, s), 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,7 (1H, br s), 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,47 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-7-метил-6-нитро-3/-/-имидазоГ4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил!етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-4-метил-5-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
- 203 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,03 (1 Η, s), 7,48 (2Η, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,13 (3H. t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 4. 2-|4-(6-амино-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етилпропионат
Суспенсия от 2-[4-(2-етил-7-метил-6-нитро-3/-/-имидазо[4,5-б]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 3, 2,5 г, 6,6 ммол) и 10% PdС (250 мг, 0,23 ммол) в метанол (100 мл) се разбърква в среда от водород в продължение на 2 часа. Суспенсията се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира, при което се получават
2,4 г (99%) от съединението на заглавието под формата на кафявооцветено масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (1Н, s), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,51 (2H, br s), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5, 2-(4-{2-етил-7-метил-6-[(метилсулфонил)амино]-ЗНимидазоГ4,5-Ь]пиридин-3-ил}фенил)етилпропионат
Към разтвор на 2-[4-(6-амино-2-етил-7-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 4, 1,0 г, 3,0 ммол) и пиридин (280 мг, 3,5 ммол) в дихлорметан (18 мл) при разбъркване и при 0 °C се прибавя метансулфонилхлорид (372 мг, 3,3 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (10 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След
- 204 пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат (градиент на елуиране 1:1 до 2:1) се получават 890 мг (70%) от съединението на заглавието под формата на масло с кехлибарен цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,26 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, br s), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03-3,01 (5H, m), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,14 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. /У-{2-етил-3-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-7-метил-3/7имидазо[4,5-Ь1пиридин-6-ил}метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-(4-{2-етил-7-метил-6-[(метилсулфонил)амино]-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил}фенил)етилпропионат (етап 5). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,22 (1Н, S), 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br s), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 7. А/-(3-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил}метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от /\/-{2-етил-3-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-7метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил}метансулфонамид (етап 6).
ТСХ Rf = 0,40 (етилацетат).
ЕТАП 8. Л/-(3-[4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-7-метил-3/-/-имидазо[4,5Ь1пиридин-6-ил}метансулфонамид
- 206 ЕТАП 1,6-хидрокси-2,4-диметилникотинонитрил
Към разтвор на 6-амино-2,4-диметилникотинонитрил (Sato, К., и др., Bull. Chem. Soc. Jpn.,1969, 42, 2319, 22,4 г, 152 ммол) в 5% воден разтвор на сярна киселина при 0 °C и при разбъркване се прикапва разтвор на натриев нитрит (25,2 г, 365 ммол) във вода (100 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Получилата се утайка се филтрува, при което се получават 10,2 г (45%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 12,27 (1Н, br s), 6,17 (1Н, s), 2,38 (ЗН, s), 2,20 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 6-хидрокси-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил
Към разбърквана смес от азотна киселина (димяща, 36 мл) и сярна киселина (18 мл) се прибавя наведнаж 1,6-хидрокси-2,4диметилникотинонитрил (етап 1, 9,0 г, 60,8 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура. След 1 час сместа се излива във вода (100 мл) и се неутрализира с 2Н воден разтвор на NaOH. Образуваната утайка се отфилтрува, при което се получават 3,2 г (27%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 2,28 (ЗН, s), 2,11 (ЗН, s).
ЕТАП 3, 6-хлор-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил
Смес от 6-хидрокси-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил (етап 2, 3,2 г,
16,6 ммол) и фосфорен оксихлорид (20 мл) се разбърква при 100 °C в продължение на 16 часа. След охлаждане сместа се излива във вода (100 мл). Получената смес се екстрахира с дихлорметан (3 х 100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира, при което се получават 2,3 г (66%) от
- 207 - съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с кафяв цвят.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 2,82 (ЗН, s), 2,52 (ЗН, s).
ЕТАП 4. 6-Г4-(2-хидроксиетил)анилино]-2,4-диметил-5нитроникотинонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 6-хлор-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил (етап 3) и аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,37 (1Н, br s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,46 (1H, t, J=5,8 Hz).
ЕТАП 5, 5-амино-6-[4-(2-хидроксиетил)анилино1-2,4диметилникотинонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 6-[4-(2-хидроксиетил)анилино]-2,4-диметил-5нитроникотинонитрил (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,49 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, br s), 3,89-3,82 (2H, m), 3,11 (2H, br s), 2,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H, t, J=5,6 Hz).
ЕТАП 6, 2-[4-(6-циано-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]-пиридин3-ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 5-амино-6-[4-(2-хидроксиетил)анилино]-2,4диметилникотинонитрил и пропионилхпорид.
ТСХ Rf = 0,4 (хексан/етилацетат =1:1).
-208ЕТАП 7. 2-етил-3-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин-6-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-циано-2-етил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил)фенил]етилпропионат (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,2 Hz), 4,013,94 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,74 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. 3-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5,7-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрил (етап 7).
ТСХ Rf = 0,8 (хексан/етилацетат =1:1).
ЕТАП 9. 3-Г4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-5,7-диметил-3/-7-имидазо[4,5Ь1пиридин-6-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5,7-диметил3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрил (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,86 (3H, s), 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 10. 3-Г4-(2-аминоетил)фенил1-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин-6-карбонитрил
209 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-5,7-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрил (етап 9).
ТСХ Rf = 0,05 (хексан/етилацетат = 1:1).
ЕТАП 11. 6-циано-2-етил-5,7-диметил-3-(4(2-Г({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино!етил}фенил )-3-/-/имидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил--5,7диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрил (етап 10).
Т.т. 133 °C; МС (ЕСЙ) m/z 517,12 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,78 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 6,46 (1H, br s), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,58 (3H, s), 2,76 (2H, q, J=6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H,s), 1,29 (3H, t, J=6,2 Hz).
ПРИМЕР 42
2-ЕТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1-(4-(2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИН
ЕТАП 1, 2-(4-((2,6-диметил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}-етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 4-хлор-2,6-диметил-3-нитропиридин (Tanaka, А.; и др., J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) и 4-аминофенилетилалкохол. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,74 (1Н, br s), 7,31 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
-210ЕТАП 2. 2-{4-Г(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2-(4-((2,6-диметил-3-нитро-4пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,19 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,75 (1H, s), 5,82 (1H, br s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,18 (2H, br s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,44 (3H, s), 2,35 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-4,6-диметил-1/7-имидазо(4,5-с]пиридин-1ил)фенил!етилпропионат
Смес от 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2, 2,4 г, 9,3 ммол), пропионов анхидрид (13 мл, 101 ммол) и пропионова киселина (13 мл, 174 ммол) се разбъркват при 120 °C в продължение на 16 часа. След охлаждане сместа се разрежда с 2Н NaOH (150 мл) и се екстрахира с дихлорметан (3 х 150 мл). Сборният органичен екстракт се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с дихлорметан/метанол (градиент на елуиране от 20:1 до 10:1) се получават 2,3 г (69%) от съединението на заглавието под формата на масло с кафяв цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz),. 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил1етанол
-211 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5, 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с)пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1/-/-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етанол (етап 4).
ТСХ Rf = 0,1 (етилацетат).
ЕТАП 6. 1-[4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-4,6-диметил-1/-/-имидазо[4,5с!пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4,6-диметил1/-/-имидазо[4,5-с]пиридин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,29 (2Н, d, J=7,7 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-Г4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-4,6-диметил1/-/-имидазо[4,5-с]пиридин (етап 6).
-212 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J-8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90-2,78 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 8. 2-етил-4,6-диметил-1-(4-(2-(({((4метилфенил)сулфонил~|амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1/7имидазо(4,5-с]пиридин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етиламин (етап 7).
Т.т. 143 °C; МС (ЕСЙ) m/z 492,12 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 43
2-ЕТИЛ-1-(4-(2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ1-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-(4-(2-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлорнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,47 (1Н, s), 8,21 (1Н, dd, J=1,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6Н, m), 6,81-6,80 (1Н, m), 3,91 (2Η, t, J=6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-(2-аминоанилин)фенил]етанол
- 213 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от2-[4-(2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,15-6,96 (4Н, т), 6,82-6,66 (4Н, т), 5,14 (1Н, s), 3,80 (2Н, t, J=6,6 Hz), 3,75 (2Н, br s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 3. 2-[4-(2-етил-1/7-бензомидазол-1-ил)фенил]етилпропионат Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-аминоанилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 322 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,79 (1Н, d, J=7,7 Hz), 7,43 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,34-7,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H,t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 4, 2-[4-(2-етил-1Н-бензомидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-1Н-бензомидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,81-7,75 (1Н, т), 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,08 (ЗН, m), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-етил-1/-/-бензомидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-1Н-бензомидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 291 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,81-7,76 (1Н, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40-7,06 (5H, m), 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
- 214 ЕТАП 6, 2-[4-(2-етил-1Н-бензомидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-1Н-бензомидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,80-7,74 (1Н, т), 7,45-7,06 (7Н, т), 3,06 (2Н, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2Н, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7, 2-етил-1-(4-{2-Г({[(4метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино~|етил)фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-1/-/-бензомидазол-1-ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,397,14 (8H, m), 7,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (1H, br s), 3,62-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t. J=7,0 Hz).
ПРИМЕР 44
2-Г4-(2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ]ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-етил-1Н-бензомидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 43).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,85-7,77 (2Н, m), 7,40-7,15 (7Н, m), 7,08 (1Н, d, J=8,8 Hz), 4,77 (1H, br s), 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz).
-215ПРИМЕР 45
4-МЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0ЖАРБ0НИЛ)АМИН0]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1, 2-Г4-(3-метил-2-нитроанилино)фенил~|етанол
Смес от 2-нитро-З-метиланилин (Newman, М. S.; Каппап, R. J. Огд. Chem., 1976, 41, 3356, 1,9 г, 12,4 ммол) и Cui (230 мг, 1,24 ммол) се запояват в епруветка и се нагряват при 200 °C в продължение на 2 часа. След охлаждане сместа се излива във вода (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (300 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разТвор на NaOH (100 мл) и със солев разтвор (100 мл), след това се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (1:1) се получават 700 мг (21%) от съединението на заглавието под формата на оранжево масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (1Н, br s), 7,09-7,45 (6Н, m), 6,69 (1Н, d, J=6,3 Hz), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,59 (3H, s).
ЕТАП 2, 2-Г4-(2-амино-3-метиламино)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 26 процедура от 2-[4-(3-метил-2-нитроанилино)фенил]-етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,02 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J=7,0 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,2 Hz),
5,15 (1H, br s), 3,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-4-метил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил!етилпропионат
-216Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-3-метиламино)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,6 (хексан:етилацетат =1:1).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-4-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41-7,43 (2Н, т), 7,29 (2Н, d, J=6,4 Hz), 7,07 (2Н, d, J=6,4 Hz), 6,91-6,94 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5, 1-Г4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4-метил-1/-/-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,077,09 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-(2-етил-4-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4-метил-1Нбензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,057,09 (2H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
-217ЕТАП 7. 2-Г4-(2-етил-4-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,047,11 (2H, m), 6,86-6,95 (1H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8. 2-етил-4-метил-1-(4-{2-[({((4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}-1/-/~ бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 7).
MS (MSI) m/z 477 (Μ + Н)+; 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,65 (2Н, d, J=7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s),
1,21 (3H, t, J=7,1 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 CM'1.
ПРИМЕР 46
4-МЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 4-метил-2-етил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил]фенил)-1/-/-бензимидазол (Пример 45). 1Н-ЯМР (DMSO-de) δ 7,65 (2Н, d, J=7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br s),
-2182,68-2,74 (4Н, m), 2,56 (ЗН, s), 2,28 (ЗН, s), 1,21 (ЗН, t, J=7,1 Hz); ИЧ (KBr)vmax 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm’1.
ПРИМЕР 47
2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г(4-метил-2-нитроанилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 45 процедура от 4-метил-2-нитроанилин и 4йодфенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,35 (1Н, br s), 8,00 (1H, s), 7,33-7,09 (6H, m), 3,913,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-Г(2-амино-4-метиланилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 45 процедура от 2-[(4-метил-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,05 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,98 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,676,64 (ЗН, m), 6,58-6,55 (1H, m), 5,06 (1H, br s), 3,80-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,28 (3H, s).
ЕТАП 3, 2-Г4-(2-етил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-4-метиланилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,33 (хексан/етилацетат = 2:1)
- 219 ЕТАП 4. 2-Г4-(2-етил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил1етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,55 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 5. 2-[4-(2-етил-5-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
ТСХ Rf = 0,74 (хексан/етилацетат = 2:1)
ЕТАП 6. 2-Г4-(2-етил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,55 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 4,85 (2H, br s), 3,30-3,25 (2H, m), 3,16-3,11 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-етил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино!етил}фенил)-1Нбензимидазол
- 220 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,76 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m), 6,53-6,49 (1H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m), 2,40 (ЗН, s), 2,33 (ЗН, s), 1,20 (ЗН, t, J=7,4 Hz);
ПРИМЕР 48
2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 47). 1Н-ЯМР (DMSO-de) δ 7,60 (2Н, d, J=7,7 Hz), 7,42-7,33 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 cm’1.
ПРИМЕР 49
2-БУТИЛ-5-МЕТИЛ-1-(4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО]БУТИЛ}ФЕ НИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-Г4-(2-бутил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етилпентаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-4-метиланилин)фенил]етанол (етап 2 на Пример 47) и пентаноилхлорид.
- 222 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,55 (1Н, s), 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,01-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,46 (3H, s), 1,77-1,67 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 5.2-бутил- 5-метил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-5-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,76 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1Н, m), 7,31-7,21 (6Н, m), 7,03-6,95 (2Н, m), 6,67-6,63 (1Н, m), 3,61-3,54 (2Η, m), 2,91 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,76-1,65 (2H, m), 1,36-1,28 (2H, m), Q,83 (3H, t, J=7,3 Hz).
ПРИМЕР 50
2-БУТИЛ-5-МЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1БУТИЛ}ФЕ
НИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 49).
Т.т. 130-140 °C; 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,59 (2Н, d, J=7,8 Hz), 7,40-7,31 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,712,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,67-1,57 (2H, m), 1,31-1,21 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1599, 1514, 1400, 1130, 1086 cm'1.
- 223 ПРИМЕР 51
6-МЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-[(Л(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0ЖАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ>ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-(4-(5-метил-2-нитроанилин)фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-флуор-4-метилнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,51 (1Н, br,s), 8,10 (1Н, d, J=8,8 Hz), 7,20-7,31 (4Н, m), 6,98 (1Н, s), 6,58 (1Н, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-(4-амино-5-метиланилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 26 процедура от 2-[4-(5-метил-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,07 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1Н, s), 6,81 (1Н, d, J=8,1 Hz), 6,70-6,72 (ЗН, m), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,78 (2H,t, J=6,4 Hz), 2,22 (3H,s).
ЕТАП 3, 2-[4-(2-етил-6-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-амино-5-метиланилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,42 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,87(1 H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
-224ЕТАП 4. 2-Г4-(2-етил-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,197,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, s), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5, 1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-6-метил-1/-/-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-6-метил-1Нбензимидазол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (1Н, d, 1=8,2 Hz), 7,43 (2Н, d, 1=8,2 Hz), 7,31 (2Н, d, 1=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, 1=8,2 Hz), 6,88 (1H, s), 3,82 (2H, t, 1=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, 1=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, 1=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 2-Г4-(2-етил-6-метил-1 /7-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-6-метил-1/7бензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-[4-(2-етил-6-метил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил1етиламин
- 225 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, br,s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8, 6-метил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино1етил)фенил)-1/-/-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 7) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1Н, d, J=8,0 Hz), 7,277,38 (6H, m), 7,09 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 3,59-3,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 52
6-МЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-метил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 51).
Т.т. 151-165 °C; 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,64 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,51 (1 Η, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,18 (2H, br,s), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
-226ПРИМЕР 53
7-МЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-Г({[(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 244-(2-метил-6-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 Пример 45 процедура от 6-метил-2-нитроанилин и 4-бромфенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,28 (1Н, br.s), 7,96 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,44 (1 Η, m), 7,02-7,12 (ЗН, m), 6,72 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,08 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-[4-(2-амино-6-метиланилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 Пример 26 процедура от 2-[4-(2-метил-6-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 6,97- 7,03 (ЗН, т), 6,66 (2Н, d, J=7,6 Hz), 6,52 (2Н, d, J=7,6 Hz), 4,97 (1H, br,s), 3,86 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (2H,t, J=6,4 Hz), 2,16 (3H,s).
ЕТАП 3. 2-[4-(2-етил-7-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-6-метиланилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf= 0,6 (хексан:етилацетат =1:1).
ЕТАП 4, 2-[4-(2-етил-7-метил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол
227Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-7-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,63 (1Н, d, J=8,0 Hz), 7,38-7,41 (2Н, m), 7,26-7,31 (2Н, m), 7,14 (1Н, dd, J=7,4 Hz, 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5, 1-(4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/-/-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-7-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,39 (4Н, m), 7,14 (1 Η, dd, J=7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(2-етил-7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=7,4 Hz), 7,39 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-[4-(2-етил-7-метил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин
-228Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-7-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, d, J=7,9 Hz), 7,36 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8. 2-етил-7-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-7-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 477 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (2Н, d, J=8,3 Hz),
7,62 (1Н, d, J=7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, br.s), 3,58 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 54
7-МЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 7-метил-2-етил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-1/-/-бензимидазол (Пример 53). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,63 (2Н, d, J=7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,99 (1H, br.s), 3,16 (2H, br.s), 2,76 (2H, br.s), 2,52
- 229 (2Н, q, J=7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 cm'1.
ПРИМЕР 55
4-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-Г({|~(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-[4-(2-хлор-2-нитроанилин)фенил]етанол
Смес от 2,6-дихлорнитробензен (Norman, М.Н.; Chen, N.; и др., PCT Int. Appl., WO 9940091 (1999)., Spada, A.P.; Fink, C.A.; Myers, M.R. PCT Int. Appl., WO 9205177 (1992)., 6,3 r, 32,8 ммол), 4аминофенилетилалкохол (4,9 г, 36 ммол) и натриев ацетат (3,2 г, 39,3 ммол) се запояват в епруветка и се нагряват при 160 °C в продължение на 3 часа. След охлаждане сместа се излива във вода (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (300 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разтвор на NaOH (100 мл) и със солев разтвор (100 мл), след това се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:1) се получават 4,57 г (72%) от съединението на заглавието под формата на червено масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,09-7,28 (6Н, т), 6,91 (1Н, dd, J=2,0, 7,1 Hz), 3,87 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-[4-(2-амино-3-хлоранилин)фенил~|етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 Пример 28 процедура от 2-[4-(2-хлор-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
- 230 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,06-7,10 (ЗН, m), 7,00 (1H, dd, J=1,0 Hz, 7,9 Hz), 6,62-6,73 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 4,14 (2H, br,s), 3,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,77 (2H,t, J=6,1 Hz).
ЕТАП 3, 2-Г4-(4-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етил пропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-3-хлоранилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,5 (хексан:етилацетат =1:1)
ЕТАП 4, 2-Г4-(4-хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 Пример 1 процедура от 2-[4-(4-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етил пропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,26-7,31 (ЗН, m), 7,09 (1Н, d, J=7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 4-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 Пример 1 процедура от 2-[4-(4-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,81 (2H, t,J=7, Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-(4-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1етилазид
- 231 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 Пример 1 процедура от 4-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29-7,33 (ЗН, m), 7,10 (1 Η, dd, J=8,1 Hz, 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-[4-(4-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 Пример 37 процедура от 2-[4-(4-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,29-7,33 (ЗН, m), 7,09 (1 Η, dd, J=7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8, 4-хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1/-/-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 Пример 1 процедура от 2-[4-(4-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 498 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,38 (7Н, m), 7,09 (1Н, d, J=7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=6,4 Hz),=7,5 Hz).
ПРИМЕР 56
4-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
- 232 Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 4-хлор-2-етил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 55). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,62 (2Н, d, J=8,0 Hz), (4H, s), 7,29 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12-7,18 (3H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,70-2,79 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,4 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3385, 1602, 1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm’1.
ПРИМЕР 57
5-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-(2-1((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1ДМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1,2-14-(4-хлор-2-нитроанилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 Пример 1 процедура от 2,5-дихлорнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,42 (1Н, s), 8,20 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,35-7,10 (6Н, m), 3,96-3,85 (2Н, m), 2,91 (2Н, t, J=7,0 Hz).
ЕТАП 2. 2-Г4-(2-амино-4-хлоранилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 Пример 6 процедура от 2-[4-(4-хлор-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,30-7,05 (4Н, т), 6,83-6,62 (ЗН, т), 5,15 (1Н, br.s), 3,86-3,75 (2Н, т), 3,75 (2Н, br.s), 2,77 (2Н, t, 1 =7,0 Hz).
ЕТАП 3, 2-14-(5-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат
- 233 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-4-хлоранилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,43 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz),
4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4, 2-(4-(5-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]-етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,46 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz),
3.99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1 ,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 2-[4-(5-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 Пример 26 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 325 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz),
6.99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6, 2-Г4-(5-хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин
- 234 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 Пример 37 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 5-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({Г(4метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино1етил}фенил)-1/-/бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,76 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,72 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1 H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1H, br.s), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, 1=7,5 Hz).
ПРИМЕР 58
2-Г4-(5-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ]ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 57).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,92 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,74 (1H, br.s), 4,37 (2H,
- 235 t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 59
6-ХЛ ОР-2-ЕТИЛ-1 -(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г(5-хлор-2-нитроанилин)фенил~|етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 Пример 1 процедура от 2,4-дихлорнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,52 (1Н, br.s), 8,16 (1Н, d, J=9,2H), 7,33 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J=6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J=6,4 Hz).
ЕТАП 2, 2-Г(2-амино-5-хлоранилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 Пример 28 процедура от 2-[(5-хлор-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,12-7,09 (ЗН, т), 6,92 (1Н, dd, 1=8,4, 2,4 Hz), 6,786,70 (ЗН, т), 5,16 (1Н, br.s), 3,83 (2Н, t, 1=6,6 Hz), 2,81 (2Н, t, 1=6,6 Hz).
ЕТАП 3. 2-Г4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-5-хлоранилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
- 236 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz),
4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4. 2-[4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,307,26 (ЗН, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,99 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,72 (1H, t, J=5,6 Hz), 1,35 (3H, t, J—7,6 Hz).
ЕТАП 5, 2-Г4-(6-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 Пример 26 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 325 (М+).
ЕТАП 6, 2-Г4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31-
7,19 (ЗН, m), 7,12 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,66 (2H, br.s), 3,23-3,17 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
- 237 -
ЕТАП 7. 6-хлор-2-етил-1-(4-{2-Г({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 Пример 1 процедура от 6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,74 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,67 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30- 7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,73 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 60
6-ХПОР-2-ЕТИЛ-1-(4-42-(((((41У1ЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-хлор-2-етил-1-(4-{2-(({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 59). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,64 (1Н, d, 1=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, 1=8,1 Hz), 7,38 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,15 (2H, m), 2,74 -2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, 1=7,4 Hz);
ИЧ (KBr) Vmax 1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 cm'1.
ПРИМЕР 61
4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНЕТИЛ-(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
- 238 Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 59).
Т.т. 183-187 °C; 1Н-ЯМР (ДМСО-ф) δ 7,75 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,66 (1 Η, d, J=8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, 1=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1744, 1516, 1352, 1225, 1165 cm'1.
ПРИМЕР 62
2-БУТИЛ-6-ХЛ OP-1 -(4-(2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]БУТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-(4-(2-бутил-6-хлор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етилпентаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-5-хлоранилин)фенил]етанол (етап 2 на Пример 59) и пентаноилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,66 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J=2,0 Hz),
4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,40-1,28 (4H, m), 0,94-0,84 (6H, m).
ЕТАП 2, 2-(4-(2-бутил-6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпентаноат (етап 1).
- 239 1Н-ЯМР (CDCIs) δ 7,66 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,297,26 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,24-
2,19 (1H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-бутил-6-хлор-1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример ? процедура от 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил]етанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,66 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz),
3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz),
1.80- 1,70 (2H, m), 1,40-1,26 (2H, m), 0,86 (2H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 4, 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил]етилазид (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,66 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz),
3,11 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz),
1.81- 1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5, 2-бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил)фенил)-1Нбензимидазол
- 240 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,66 (1Н, d, J=8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,77-6,72 (1H, m), 3,61-3,55 (2H, m), 2,96-2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz),
2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
ПРИМЕР 63
2-БУТИЛ-6-ХЛ OP-1 -(4-(2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]БУТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-бутил-6-хлор-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]бутил}-фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 62). Т.т. 137-145 °C; 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 7,65-7,63 (1Н, m), 7,59 (2Н, d, J=7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (1H, m), 7,12 (2H, d. J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1603, 1520,1458,1396, 1130, 1086 cm'1.
ПРИМЕР 64
7-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-(((((4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ1-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-(4-(2-хлор-6-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,3-дихлорнитробензен и 4-аминофенил етилалкохол.
- 242 ЕТАП 5, 7-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил.1Н-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(7-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,69 (1Н, dd, J=2,2 Hz, 7,1 Hz), 7,37 (2H, d, 1=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7.5 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(7-хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 7-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил.1Нбензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,69 (1Н, dd, J=1,8 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,28 (2H, m), 3,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7, 2-Г4-(7-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 2-[4-(7-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,69 (1Н, d, J=7,9 Hz), 7,35 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8, 7-хлор-2-етил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(7-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 7).
- 243 МС (ЕСЙ) m/z 498 (Μ + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,74 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7,32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 65
7-ХЛОР-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-Г({[(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 7-хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 64). 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,62-7,64 (ЗН, т), 7,31-7,39 (4Н, т), 7,14-7,20 (4Н, т), 6,00 (1Н, br.s), 3,17 (2Н, br.s), 2,75 (2Н, br.s), 2,55 (2Н, q, J=7,8 Hz), 2,29 (ЗН, s), 1,21 (ЗН, t, J=7,8 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3380, 2891, 1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 cm'1.
ПРИМЕР 66
5-ФЛУОР-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-[((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г4-(4-флуор-2-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,5-дифлуорнитробензен и 4-аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,32 (1Н, s), 7,88-7,93 (1Н, т), 7,11-7,30 (5Н, т), 3,90 (2Н, t, J=6,2 Hz), 2,90 (2Н, t, J=6,2 Hz).
ЕТАП 2. 2-[4-(2-амино-4-флуороанилин)фенил]етанол
- 244Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 26 процедура от 2-[4-(4-флуор-2-нитроанилин)фенил]-етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 6,98-7,06 (ЗН, т), 6,60 (2Н, d, J-8,2 Hz), 6,49 (1 Η, dd, J=2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,79 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-5-флуор-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-4-флуороанилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 340 (М+).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-5-флуор-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40- 7,47(ЗН, т), 7,28 (2Н, d, J=8,0 Hz), 6,88- 7,02 (2Н, т), 3,98 (2Н, t, J=6,3 Hz), 3,01 (2Н, t, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5-флуор-1/-/-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42-7,46 (ЗН, т), 7,31 (2Н, d, J=8,1 Hz), 6,89-7,02 (2Н, т), 3,81 (2Н, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
- 245 ЕТАП 6, 2-|~4-(2-етил-5-флуор-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил}етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5-флуор-1Нбензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43-7,45 (ЗН, т), 7,31 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,89-7,02 (2Н, т), 3,62 (2Н, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2Н, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-(4-(2-етил-5-флуор-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-флуор-1Н-бензимидазол1 ил)фенил}етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40-7,46 (ЗН, т), 7,27-7,29 (2Н, т), 6,87-6,99 (2Н, т), 3,06 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,87 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8. 5-флуор-2-етил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино1етил'}фенил)-1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-флуор-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил]етиламин (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 481 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,35-7,45 (ЗН, m), 7,24- 7,29 (4H, m), 6,87-7,00 (2H, m), 6,73 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
- 246 ПРИМЕР 67
5-ФЛУОР-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-Г({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0)КАРБ0НИЛ)АМИН0]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5-флуор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 66).
Т.т. 135-146 °C; МС (ЕСЙ) m/z 481 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (ДМСО-ф) δ 7,62 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,39-7,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, br.s), 2,67-2,76 (4H, m), 2,51 (2H, br.s), 2,27 (ЗН, s), 1,23 (ЗН, t, J=7,6Hz).
ПРИМЕР 68
2-БУТИЛ-6-ФЛУОР-1-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г4-(5-флуор-2-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4-дифлуорнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,61 (1Н, br.s), 8,26 (1Н, dd, J=6,1, 9,5 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J-2,6, 11,3 Hz), 6,47 (1H, ddd, J=2,2, 7,2, 9,7 Hz), 3,91 (2H, dt, J=6,2, 6,2 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (1H,t, J=5,7 Hz).
ЕТАП 2, 2-Г4-(2-амино-5-флуоранилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[4-(5-флуор-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
- 247 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,12 (2Н, d, 1=8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J=2,7, 8,4, 8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етилпентаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-5-флуоранилин)фенил]етанол (етап 2) и пентаноилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04-6,95 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J=2,6, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,81-1,55 (4H, m), 1,42-1,25 (4H, m), 6,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпентаноат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,4, 9,0, 9,5 Hz), 4,10-3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-бутил-6-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид
- 248 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 337 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,68 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz),
7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04-6,94 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m), 1,41-1,2 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,05-6,95 (1 H, m), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, 1=7,5 Hz), 1,82-1,69 (2H, m), 1,41-1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 7. 2-бутил-6-флуор-3-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-6-флуор-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1Н, dd, J=4,6, 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,64-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0
- 249 Hz), 2,74 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,80-1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
ПРИМЕР 69
2-БУТИЛ-6-ФЛУОР-1-{2-Г({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-бутил-6-флуор-1-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-1Н-бензимидазол (Пример 68).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,70-7,57 (ЗН, т), 7,39 (4Н, Ьг), 7,14 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,11-7,02 (1Н, т), 8,85 (1Н, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2Н, т), 3,17 (2Н, Ьг), 2,80-2,65 (4Н, т), 2,28 (ЗН, s), 1,72-1,55 (2Н, т), 1,35-1,20 (2Н, т), 0,80 (ЗН, t, J=7,1 Hz); ИЧ (KBr) vinax 3387, 2872, 1601, 1516, 1479, 1400, 1130, 1086 см'1.
ПРИМЕР 70
2-БУТИЛ-6-ФЛУОР-1-(4{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-Г4-(6-флуор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-5-флуоранилин)фенил]етанол (етап 2 на Пример 68) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 340 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8,
9,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t,
- 250 -
J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,14 (3H,t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 2. 2-[4-(6-флуор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-флуор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz),
7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 3. 6-флуор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/-/-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-флуор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1 ил)фенил]етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 302 (М+).
ЕТАП 4. 2-Г4-(6-флуор-2-ети л-1 /-/-бензимидазол-1 -ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-флуор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z 309 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,68 (1Н, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8,
9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5. 2-14-(6-флуор-2-етил-1 /-/-бензимидазол-1 -ил)фенил]етиламин
J.2Z
-254J=6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. 5-метокси-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил)фенил)-1/-/-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метокси-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,74 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,34 (7Н, m), 6,97 (1Н, d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,7 Hz), 6,67 (1H, br.s), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,92 (2H, t, 6,4 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 72
5-МЕТОКСИ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕН ИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5-метокси-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/-/-бензимидазол (Пример 71).
Т.т. 163-175 °C; 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 7,60 (2Н, d, 1=7,5 Hz), 7,34-7,41 (4Н, m), 7,12-7,18 (ЗН, m), 6,97 (1Н, d, 1=8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,78 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 CM'1.
ПРИМЕР 73
2-Г4-(2-ЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНИЛ]ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-255 Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-етил-5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 71).
Т.т. 95-98 °C; МС (ЕСЙ) m/z 494 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,30 (ЗН, m), 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 cm’1.
ПРИМЕР 74
2-ЕТИЛ-6-МЕТОКСИ-1-(4-{2-[(Я(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-((5-метокси-2-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор-4-метоксинитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,74 (1Н, br.s), 8,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,34 (1H, dd, J=9,5, 2,8 Hz), 3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-Г(2-амино-5-метоксианилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[(5-метокси-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,09 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,766,73 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J=8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,71 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
-256ЕТАП 3, 2-Г4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил!етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-5-метоксианилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 352 (М+).
ЕТАП 4. 2-|~4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,63 (1Н, d, J=8,8 Hz), 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,00 (2Н, t, J=6,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5, 2-[4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1ил)фенил1етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил]етанол (етап 4).
ТСХ Rf = 0,6 (хексан : етилацетат = 1:1).
ЕТАП 6, 2-Г4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метокси-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил]етилазид (етап 5).
- 257 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (1 Η, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-етил-6-метокси-1-(4-{2-(({[(4-метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино1етил}фенил)-1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-6-метокси-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,62 (1Н, d, J=8,7 Hz), 7,357,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3,57 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 75
2-ЕТИЛ-6-МЕТОКСИ-1-(4-(2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-6-метокси-1 -(4-{2-[({[(4-метилфенил)-сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-1Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (ДМСО-ds) δ 7,59 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,50 (1Н, d, J=8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J=7,7 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm'1.
- 258 ПРИМЕР 76
5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г2-нитро-4-(трифлуорметил)анилин]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор-5-трифлуорметилнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,68 (1Н, br.s), 8,50 (1Н, s), 7,51 (1Н, dd, J=2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,3 Hz).
ЕТАП 2. 2-[2-амино-4-трифлуорметил)анилин]фенил}етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 26 процедура от 2-[2-нитро-4-(трифлуорметил)анилин]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,10-7,16 (ЗН, т), 6,97 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,82 (2Н, d, J=8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-(2-етил-5-трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил1фенил>етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[2-амино-4-трифлуорметил)анилин]фенил}етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,05 (1Н, s), 7,42-7,47 (2Н, т), 7,27-7,31 (2Н, т),
7.13 (2Н, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2Н, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz),
1.14 (3H,t, J=7,6 Hz).
- 259 ЕТАП 4. 2-{4-(2-етил-5-трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,05 (1Н, s), 7,49 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 2-{4-[2-етил-5-трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил1фенил}етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-{4-[2-етил-5-трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,05 (1Н, S), 7,22-7,48 (5Н, т), 7,15 (1Н, d, J=8,4 Hz), 3,62 (2Н, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-{4-Г2-етил-5-трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-трифлуорметил )-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,05 (1Н, s), 7,44 (ЗН, d, J=8,8 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
-260ЕТАП 7. 5-трифлуорметил-2-етил-3-(4-{2-К(((4-метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино!етил}фенил)-1/-/-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етиламин (етап 6).
МС (ЕСЙ) m/z 533 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,03 (1Н, s), 7,80 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 77
5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-Г({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5-трифлуорметил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/-/-бензимидазол (Пример 76).
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 8,02 (1Н, s), 7,61-7,66 (4Н, т), 7,48-7,51 (1Н, т), 7,24-7,28 (ЗН, т), 7,14 (2Н, d, 7,9 Hz), 3,09 (2Н, br.s), 2,60-2,83 (4Н, т), 2,22 (ЗН, s), 1,13 (ЗН, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 78
5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-|Щ4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ>ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 1-{4-(4-(2-хидроксиетил)анилин1-3-нитрофенил}етанон
Смес от 2-хлор-5-ацетилнитробензен (Oelschlaeger, Н.; Schreiber, О. Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81., 2 г, 10 ммол), 4-261 аминофенилетилалкохол (1,64 г, 12 ммол) и натриев бикарбонат (1 г, 12 ммол) в диметилформамид (60 мл) се нагряват при 150 °C в продължение на 3 часа. След охлаждане сместа се излива във вода (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (300 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разтвор на NaOH (100 мл) и със солев разтвор (100 мл), след това се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:1) се получават 1,36 г (45%) от съединението на заглавието под формата на оранжево масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,83 (1Н, br.s), 8,20 (1Н, d, J=2,1 Hz), 7,94 (1Н, dd, J=2,1 Hz, 9,3 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,57 (3H, s).
ЕТАП 2. 1-(3-амино-4-Г4-(2-хидроксиетил)анилин1Фенил}етанон Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 1-{4-[4-(2-хидроксиетил)анилин]-3нитрофенил}етанон (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,37 (1Н, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,72 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,52 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил)етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-{3-амино-4-[4-(2-хидроксиетил)анилин]фенил}етанон (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,4 (хексан : етилацетат = 1:1).
-262ЕТАП 4. 1-{2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-1Н-бензимидазол-5ил}етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-4-(5-ацетил-2-етил-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил)етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,39 (1Н, d, J=1,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J=1,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5,1-{1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1-Н-бензимидазол-5ил)етанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 1-{2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1Нбензимидазол-5-ил}етилпропионат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,2 Hz), 7,90 (1 Н, dd, J=1,2 Hz, 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,68 (3H, s ), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 1-{1-[4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5ил)етанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-{1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1-Нбензимидазол-5-ил}етанон (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,5 Hz), 7,90 (1Н, dd, J=1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz).
- 263 ЕТАП 7. 1-{1-[4-(2-аминоетил)фенил1-2-етил-1/-/-бензимидазол-5ил}етанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1/-/бензимидазол-5-ил}етанон (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J=1,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. 5-ацетил-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}етанон (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 505 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,1 Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 79
5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[(([(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5-ацетил-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 78).
-264Т.т. 155-160 °C; 1Н-ЯМР (ДМСО-ф) δ 8,32 (1Н, d, J=1,6 Hz), 7,81 (1Н, dd, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,42 (4H ),7,12-7,17 (3H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,71- 2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3373, 1676, 1604, 1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm'1.
ПРИМЕР 80
2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛСУЛФОНИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1, 2-{4-Г4-(метилсулфонил)-2-нитроанилин]фенил)етанол
Смес от 2-хлор-5-метилсулфонилнитробензен (Kavalek, J.; и др., Collect. Czech. Chem. Commun, 1971,36, 209., 2 г, 8,5 ммол), 4ам и нофен ил етил алкохол (1,4 г, 10,2 ммол) и натриев карбонат (1,4 г,
12,7 ммол) в етанол се разбъркват при 100 °C в продължение на 16 часа. Утайката се филтрува и се промива с етанол (100 мл). Филтратът се концентрира и се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:4), при което се получават 960 мг (34%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,84 (1Н, br.s), 8,82 (1Н, d, J=2,1 Hz), 7,79 (1Н, dd, J=2,1 Hz, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 3,94 (2H, br.s), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-Г2-амино-4-(метилсулфонил)анилин1Фенил}етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[4-(метилсулфонил)-2нитроанилин]фенил}етанол (етап 1).
-2651Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,31 (1Η, s), 7,28 (1H, s), 7,16-7,21 (ЗН, m), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,56 (1H, br.s), 3,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,76 (2H, br.s), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-Г2-етил-5-(метилсулфонил)-1-Н-бензимидазол-1ил~|фенил}етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(метилсулфонил)-1-Нбензимидазол-1-ил]фенил}етилпропионат (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,6 (дихлорметан : метанол = 10:1).
ЕТАП 4, 2-[4-[2-етил-5-(метилсулфонил)-1-/-/-бензимидазол-1ил]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(метилсулфонил)-1-Нбензимидазол-1-ил]фенил}етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,38 (1Н, d, J=1,4 Hz), 7,77 (1Н, dd, J=1,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,01 (t, J=6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5, 1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-5-(метилсулфонил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-[2-етил-5-(метилсулфонил)-1-Нбензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,38 (1Н, d, J=1,6 Hz), 7,78 (1Н, d, J=1,6 Hz, 8,6 Hz),
7,49 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6 Hz),
-266-
3,84 (2Н, t, J=6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6.1-Г4-(2-азидоетил)фенил-2-етил-1/-/-бензимидазол-5-илметилсулфон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5(метилсулфонил)-1Н-бензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,38 (1Н, d, J=1,5 Hz), 7,78 (1Н, dd, J=1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7.6 Hz).
ЕТАП 7. 2-{4-Г2-етил-5-(метилсулфонил)-1-Н-бензимидазол-1ил]фенил}етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил-метилсулфон (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,38 (1Н, d, J=1,7 Hz), 7,77 (1Н, dd, J=1,7 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21- 7,30 (3H, m), 3,03-3,08 (5H, m), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. 2-етил-5-(метилсулфонил)-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил )-1/-/бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(метилсулфонил)-1-Нбензимидазол-1-ил]фенил}етиламин (етап 7).
-267 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,37 (1Η, d, J=1,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,32 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (4H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 81
2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛСУЛФОНИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-5-(метилсулфонил)-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол (Пример 80).
Т.т. 171-178 °C; 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 8,08 (1Н, br.s), 7,51-7,62 (ЗН, m), 7,32 (4Н, s), 7,16 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,03 (2Н, d, J=7,3 Hz), 3,093,25 (7H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s, 1,13 (3H, t, J=7,3 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3386, 1604, 1519, 1396, 1299,1128, 1085, 962, 887 cm'1.
ПРИМЕР 82
5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}~ ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г(4-циано-2-нитроанилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 4-хлор-З-нитробензонитрил и 4аминофенилетилалкохол.
-2681Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,80 (1Н, br.s), 8,54 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,1, 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,1 Hz), 3,94-3,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,81 (1H, m).
ЕТАП 2. 2-[(2-амино-4-цианоанилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[(4-циано-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,18-7,10 (ЗН, т), 7,01-6,95 (4Н, т), 6,09 (1Н, т), 3,97 (2Н, br.s), 3,83-3,82 (2Н, т), 2,83 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,31 (1Н, т).
ЕТАП 3. 2-Г4-(5-циано-2-етил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил!етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-4-цианоанилин)фенил]етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 347 (М+).
ЕТАП 4, 2-[4-(5-циано-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-циано-2-етил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1Н, s), 7,50-7,43 (ЗН, т), 7,32-7,28 (2Н, т),
7,15 (1Н, d, J=8,2 Hz), 4,00 (2Н, q, Н=6,4 Hz), 3,01 (2Н, t, J=6,4 Hz),
2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7.6 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(5-циано-2-етил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил1етилазид
- 269Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 53 на Пример 26 процедура от 2-[4-(5-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
ТСХ Rf= 0,83 (дихлорметан/метанол = 10:1).
ЕТАП 6. 2-[4-(5-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-циано-2-етил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1Н, s), 7,47-7,42 (ЗН, т), 7,29-7,26 (2Н, т),
7,15 (1Н, d, J=8,4 Hz), 3,09 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 5-циано-2-етил-1-(4-{2-Г({[(4-метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино!етил}фенил)-1/7-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-циано-2-етил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,05 (1Н, d, J=0,9 Hz), 7,75 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,437,40 (ЗН, m), 7,30-7,26 (4H, m), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,74 (1H, m), 3,60-3,58 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 83
5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-Г({Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
-270Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол (Пример 82). 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 8,19 (1Н, d, J=1,5 Hz), 7,59 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,41 (4H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,14 (2H, m), 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7.4 Hz).
ПРИМЕР 84
2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД
ЕТАП 1. 2-етил-1-Г4-(2-хидроксилетил)фенил~|-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Към смес от 2-[4-(5-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 82, 200 мг, 0,68 ммол), диметилсулфоксид (0,06 мл, 0,82 ммол) и метанол (10 мл) се прибавят 30% воден разтвор на водороден пероксид (0,12 мл, 1,0 ммол) и 0,2М воден разтвор на NaOH (0,06 мл). Сместа се разбърква при 50 °C в продължение на 4 часа, след това се охлажда. Сместа се излива във вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разтвор на NaOH (50 мл) и със солев разтвор (50 мл), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, при което съединението на заглавието се получава под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,23 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,96 (1Н, br.s), 7,76 (1Н, dd, J=1,1 Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,25 (1H, br.s), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,70 (2H, t, 1=6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
-271 ЕТАП 2.1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-етил-1-[4-(2-хидроксилетил)фенил]-1Нбензимидазол-5-карбоксамид (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,17 (1Н, d, J=1,7 Hz), 7,79 (1Н, dd, J=1,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,17 (1Н, d, J=1,5 Hz), 7,78 (1Н, dd, J=1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4. 1-Г4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1/7-бензимидазол-5карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,21 (1Н, d, J=1,5 Hz), 7,79 (1Н, dd, J=1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H,t, J=7.6 Hz).
-272ЕТАП 5, 2-етил-1-(4-{2-[(([(4-метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино1етил)фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид (етап 4).
МС (ЕСЙ) m/z 506 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 8,13 (1Н, s), 7,65-7,73 (ЗН, m), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=7.6 Hz).
ПРИМЕР 85
6-иИАНО-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-ГШ(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.3-Г4-(2-хидроксиетил)анилин1-4-нитробензонитрил Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от З-хлор-4-нитробензонитрил (Tsuji, К. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2399) и 4-аминофенилетилалкохол.
МС (ЕЙ) m/z 383 (М+).
ЕТАП 2. 3-[4-(2-хлоретил)анилин1-4-нитробензонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хидроксиетил)анилин]-4нитробензонитрил (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,46 (1Н, br.s), 8,29 (1Н, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J=7.2 Hz).
ЕТАП 3. 4-амино-3-[4-(2-хлоретил)анилин1бензонитрил
-273Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)анилин]-4нитробензонитрил (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 383 (М+).
ЕТАП 4. 1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-6карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 4-амино-3-[4-(2-хлоретил)анилин]бензонитрил (етап 3) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 309 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz),
2.82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7.4 Hz).
ЕТАП 5, 2-Г4-(6-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/-/бензимидазол-6-карбонитрил (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z 316 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz),
2.83 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J=7.3 Hz).
ЕТАП 6, 2-Г4-(6-циано-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
-2741Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,11 (2Н, br.s), 7,87 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7.4 Hz).
ЕТАП 7. 6-циано-2-етил-1-(4-{2-Г((Г(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1/-/-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (1H, br.s), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7.5 Hz).
ПРИМЕР 86
22ЕТИЛ-_1.-(4-{2-[({[(41У1ЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-6-КАРБОКСАМИД
Към разтвор на 6-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 85, 162 мг, 0,33 ммол) в 2-метил-2-пропанол )10 мл) се прибавя калиева основа на прах (66 мг, 1,0 ммол). Получената смес се нагрява при обратен хладник в продължение на 3 часа. След отстраняване на разтворителя реакционната смес се разпределя между дихлорметан (50 мл) и фосфатен буфер (50 мл). Отделя се органичната фаза и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Сборната органична фаза се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Твърдият остатък се прекристализира из
-275етилацетат, при което се получават 105 мг (63%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,79 (2Н, d, 1=8,4 Hz), 7,75 (1Н, d, J=8,8 Hz), 7,71-
7.63 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (2H, br.s), 6,55 (1H, br.s), 3,54 (2H, t, J=6;4 Hz), 2,88 (2H, t, 1=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 87
5-[(^-БУТИЛАМИНО)СУЛФОНИЛ]-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-(({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. А/-(?ег7-бутил)-4-хлор-3-нитробензенсулфонамид
Към разтвор на tert-бутиламин (5,1 г, 70 ммол) в дихлорметан (200 мл) в продължение на 30 минути при стайна температура се прикапва при разбъркване разтвор на 4-хлор-Знитробензенсулфонилхлорид (17,9 г, 70 ммол) в дихлорметан (100 мл), а след това реакционната смес се разбърква още 2 часа. Реакционната смес се излива във вода (100 мл), органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етилацетат (100 мл). Сборният органичен екстракт се промива с вода (50 мл) и със солев разтвор (20 мл), след това се изсушава (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 21,3 г (колич.) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,38 (1Н, d, J=2,0 Hz), 8,02 (1Н, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,95 (1H, br.s), 1,28 (9H, s).
ЕТАП 2. Л/-#е/7-бутил)-4-(4-(2-хидроксиетил)анилин]-3нитробензенсулфонамид
- 276 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от Л/-(/е/?-бутил)-4-хлор-3-нитробензенсулфонамид (етап 1) и 4-аминофенилетилалкохол.
МС (ЕЙ) m/z 393 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,76 (1Н, br.s), 8,75 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,42 (1H, br.s), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,27 (9H, s).
ЕТАП 3. Л/-(/ег(-бутил)-4-Г4-(2-хлоретил)анилин1-3нитробензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от Л/-(/еФ-бутил)-4-[4-(2-хидроксиетил)анилин]-3нитробензенсулфонамид (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 411 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,77 (1Н, br.s), 8,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,28 (9H, s).
ЕТАП 4, 3-амино-/У-#е/7-бутил)-4-[4-(2хлоретил)анилин~|нитробензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от А/-(/еФ-бутил)-4-[4-(2-хлоретил)анилин]-3нитробензенсулфонамид (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,31 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1Н, dd, J=2,0, 8,3 Hz),
7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz),
5,49 (1H, br.s), 4,64 (1H, br.s), 3,77 (2H, br.s), 3,69 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4 Hz), 1.24 (9H, s).
-277-
ЕТАП 5. Л/-Г/ег/-бутил)-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил1 Н-бензимидазол-5-сулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 3-амино-/\/-(?ег/-бутил)-4-[4-(2-хлоретил)анилин]нитробензенсулфонамид (етап 4) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 419 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,34 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,62 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz) 1.24 (9H, s).
ЕТАП 6.1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-Л/-(?е/?-бутил)-2-етил1 Н-бензимидазол-5-сулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от А/-(7егАбутил)-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2етил-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 5).
МС (ЕЙ) m/z 426 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,33 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,47 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz) 1.24 (9H, s).
ЕТАП 7. 1-Г4-(2-аминоетил)фенил]-А/-(?е/7-бутил)-2-етил1 /-/-бензимидазол-5-сулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-Л/-(7ег/-бутил)-2етил-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,34 (1Н, d, J=1,9 Hz), 7,74 (1Н, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,88 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,23 (9H, s).
-278ЕТАП 8. 5-Г(/е/7-бутиламин)сулфонил]-2-етил-1-(4-{2-[((Г(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-Л/-(/ег/-бутил)-2етил-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 598 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,32 (1Н, d, J=1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41(2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H. s).
ПРИМЕР 88
5-(АМИНОСУЛФОНИЛ)-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[((1(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
Разтвор на 5-[((ег/-бутиламин)сулфонил]-2-етил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол (Пример 87, 330 мг, 0,55 ммол) в трифлуороцетна киселина (10 мл) се нагрява при 80 °C в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 215 мг (73%) от съединението на заглавието.
МС (ЕСЙ) m/z 542 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,32 (1Н, d, J=1,3 Hz), 7,77-7,69 (ЗН, m), 7,41(2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H.s).
-279
ПРИМЕР 89
2-ЕТИЛ-1-{2-Г(Я(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ]АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}-5Г(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО1-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г4-(2,4-динитроанилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-хлор1,5-динитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,95 (1Н, s), 9,18 (1Н, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1Н, dd, J=2,7, 9,7 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,93 (2H, dt, J=5, 7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J=5,7 Hz).
ЕТАП 2. 2-[4-(2-амино-4-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 40 процедура от 2-[4-(2,4-динитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73-7,67 (2Н, т), 7,22 (2Н, d, J=8,3Hz), 7,11 (1Н, d, J=9,3 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt J=5,7, 6,0 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2 87 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,48 (1H, br).
ЕТАП 3. 2-[4-(2-етил-5-нитро-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-4-нитроанилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,68 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,13 (1Н, dd, J=2,2, 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,97 Hz),
-2804,39 (2Н, t, J=6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz),
2.36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, q, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4. 2-Г4-(5-амино-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 3, 1,12 г, 3,0 ммол) в етанол/вода (об./об., 2:1, 15 мл) при стайна температура се прибавят при разбъркване амониев хлорид (80 мг, 1,5 ммол) и желязо на прах (840 мг, 15 ммол). Сместа се нагрява при обратен хладник в продължение на 4 часа, след което се филтрува през филтър Celite. Филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в дихлорметан (200 мл) и се изсушава (MgSO4). Разтворителят се отстранява, при което се получават 0,84 г (83%) от съединението на заглавието под формата на масло с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz),
4.37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,50 Hz), 1,14 (3H, t, J=7.7 Hz).
ЕТАП 5, 2-(4-{2-етил-5-(метилсулфонил)амино1-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Към разтвор на 2-[4-(5-амино-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 4, 1,18 г, 3,50 ммол) в дихлорметан (20 мл) при стайна температура се прибавят при разбъркване метансулфонилхлорид (0,40 мл, 5,25 ммол) и пиридин (0,42 мл, 5,25 ммол). След разбъркване в продължение на 6 часа сместа се излива в 10% воден разтвор на лимонена киселина (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). На водния слой се придава
-281 основен характер посредством прибавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 мл), след което се екстрахира с етилацетат (100 мл). Сборният органичен екстракт се промива със солев разтвор (100 мл), изсушава се (MgSCU) и се концентрира,при което се получават 1,28 г (88%) от съединението на заглавието под формата на аморфно вещество с кафяв цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,47 (1Н, s), 7,66 (1Н, d, J=1,7 Hz), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-1Н-бензимидазол-5ил)фенил!метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-(4-{2-етил-5-(метилсулфонил)амино]-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,63 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,68 (1H, br), 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7.6 Hz).
ЕТАП 7. /\Ч1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5ил)метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/7бензимидазол-5-ил)фенил]метансулфонамид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,74-6,85 (7Н, т), 3,83 (2Н, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,98 (ЗН, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7.5 Hz).
-282ЕТАП 8. Л/-{1-(4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-1/-/-бензимидазол-5ил}метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от М-{1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-5-ил)метансулфонамид (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (1Н, br), 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=1,8, 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7.5 Hz).
ЕТАП 9, /У-{1-[4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил)метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от /\/-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1/-/бензимидазол-5-ил}метансулфонамид (етап 8).
МС (ЕЙ) m/z 358 (М+).
ЕТАП 10. Л/-(1-(4-(2-аминоетил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5ил}метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от А/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил)метансулфонамид (етап 9).
МС (ЕСЙ) m/z 556 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,49 (1Н, s), 7,76 (2Н, d, J=7,1 Hz), 7,51 (1H, br), 7,42-7,34 (6H, m), 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (1H, br), 3,40-3,33 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,812,66 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7.5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1697, 1684, 1508, 1458, 1148 cm’1.
- 283ПРИМЕР 90
2-ЕТИЛ-5-ХИДРОКСИ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 1-[4-(2-брометил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5-ол
Смес от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5-метокси-1Н-бензимидазол (етап 5 на Пример 71, 600 мг, 1,9 ммол) в 48% бромоводородна киселина (60 мл) се разбърква при 100 °C в продължение на 6 часа. След охлаждане сместа се неутрализира с 2Н воден разтвор на NaOH и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 890 мг (колич.) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (4Н, s), 7,16 (2Н, т), 6,97-7,01 (1Н, т), 3,86 (2Н, t, J=7,1 Hz), 3,30 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,92 (2H, q, J=7,8 Hz), 1,29 (3H, t, J=7.8 Hz).
ЕТАП 2.1-[4-(2-брометил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5-ил tertбутил(диметил)силилетер
Смес от 1-[4-(2-брометил)фенил]-2-етил-1Н-бензимидазол-5-ол (етап 1, 200 мг, 0,58 ммол), te/Y-бутилдиметилсилилхлорид (100 мг, 0,7 ммол) и имидазол (47 мг, 1,45 ммол) в диметилформамид (5 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се излива във вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 119 мг (45%) от
- 284 съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,20 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,56 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0.05 (6H, s).
ЕТАП 3,1-[4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5-ил tertбутил(диметил)силилетер
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-брометил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил /е^-бутил(диметил)силилетер (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,20 (2Н, d, )=8,3 Hz), 7,02-7,12 (ЗН, m), 6,70 (1Н, d, 1=8,6 Hz), 6,50-6,54 (1Н, m), 3,39 (2Н, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,55 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0.00 (6H, s).
ЕТАП 4. 2-|~4-(5-{Т/ег/-бутил(диметил)силил1окси}-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-5-ил /е/1-бутил(диметил)силилетер (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,18 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,02- 7,08 (ЗН, m), 6,72 (1 Η, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,55 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0.00 (6H, s).
- 285 ЕТАП 5. 5-([/ег/-бутил(диметил)силил1окси)-2-етил-1-(4-{2-(({[(4метилфенил)сулфонил~]амино}карбонил)амино1етил}фенил-1/-/бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-{[/ег/-бутил(диметил)силил]окси}-2етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етиламин (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,53 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,13 (7H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,46 (1H, br.s), 3,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,18 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0.00 (6H, s).
ЕТАП 6, 2-етил-5-хидрокси-1-(4-{2-[((((4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил-1Н-бензимидазол
Към разтвор на 5-{[/е/1-бутил(диметил)сил ил]окси}-2-етил-1-(4-(2[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил-1Нбензимидазол (етап 5, 78 мг, 0,13 ммол) в тетрахидрофуран (5 мл) при 0 °C се прибавя тетрабутиламониев флуорид (1,0М разтвор в THF, 0,16 мл, 0,16 ммол). Сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 2 % часа, след това се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода (30 мл) и се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол (градиент на елуиране от 20:1 до 10:1), при което се получават 57 мг (92%) от съединението на заглавието под формата на бяло аморфно вещество.
МС (ЕСЙ) m/z 479 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 7,76 (2Н, d, J=7,6 Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,96 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, d,
-286J=8,6 Hz), 6,51 (1H, br.s), 3,17 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7.6 Hz).
ПРИМЕР 91
2-ЕТИЛ-4,5-ДИМЕТИЛ-1-(4-(2-Г({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-[(3,4-диметил-2-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 45 процедура от 3,4-диметил-2-нитроанилин и 4бромфенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,16 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1Н, s), 7,03 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,89-3,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-Г(2-амино-3,4-диметиланилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[(3,4-диметил-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,02 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1Н, d, J=7,9 Hz), 6,626,58 (ЗН, m), 5,09 (1H, br.s), 3,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,27 (3H, 5),2.11 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-етил-4,5-диметил-1Н-изомидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-3,4-диметиланилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 350 (М+).
- 287 ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-4,5-диметил-1Н-изомидазол-1-ил)фенил1етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,5-диметил-1/7-изомидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-етил-4,5-диметил-1Н-изомидазол-1ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(2-етил-4,5-диметил-1/7-изомидазол-1ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7.6 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(2-етил-4,5-диметил-1/7-изомидазол-1ил)фенил~|етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,5-диметил-1Н-изомидазол-1ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,922,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7.6 Hz).
- 288ЕТАП 7. 2-етил-4,5-диметил-1-(4-{2-Г((Г(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,5-диметил-1/-/-изомидазол-1ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,76 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,19 (6Н, m), 7,00 (1Н, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,65 (1H, m), 3,56-3,54 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,59 (3H, s), 2,38 (6H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 92
2-ЕТИЛ-4,5-ДИМЕТИЛ-1-(4-{2-(({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил-1/-/-бензимидазол (Пример 91).
1Н-ЯМР (ДМСО-ds) δ 7,59 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,30 (4Н, m), 7,12 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,13 (2H, m), 2,74-2,67 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7.5 Hz);H4 (KBr) vmax 1599, 1516, 1425, 1227, 1128, 1086 cm’1.
ПРИМЕР 93
4,6-ДИМЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-(4-(3,5-диметил-2-нитроанилин)фенил]етанол
- 289 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 4,6-диметил-2-флуорнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,08 (1Н, br.s), 7,22 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,51 (1H, s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,22 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-[4-(2-амино-3,5-диметиланилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2-[4-(3,5-диметил-2-нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 6,97-7,04 (2Н, m), 6,78 (1Н, s), 6,74 (1Н, s), 6,596,67 (1Н, s), 5,15 (1Н, br.s), 3,76 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,18 (3H,s), 2,17 (3H,s).
ЕТАП 3, 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-3,5-диметиланилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,7 (хексан : етилацетат = 1:1).
ЕТАП 4. 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
2V>
-300на 1½ часа. Сместа се излива в ледена вода (200 мл) и се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 мл). Органичният слой се промива с вода и със солев разтвор (100 мл), сетне се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. Останалото масло се разтваря в метанол (100 мл) и към разтвора се прибавя 4Н воден разтвор на LiOH (50 мл). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути, след това се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1) се получават 2,7 г (56%) от съединението на заглавието във вид на светложълто масло.
МС (ЕЙ) m/z 193 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 2,54-2,45 (4H, m).
ЕТАП 4, /гал$-3-(4-аминофенил)циклобутанол
Към разтвор на /гал$-3-(4-нитрофенил)циклобутанол (етап 3, 1,0 г, 4,9 ммол) в метанол (20 мл) се прибавя при разбъркване 10% Pd-C (50 мг). Сместа се разбърква при стайна температура в среда от водород в продължение на 2 Уг часа. Паладиевият катализатор се отделя чрез филтруване и се промива с метанол (100 мл) и етилацетат (100 мл). Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получават 0,9 г (колич.) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
МС (ЕЙ) m/z 163 (М+); 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,03 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,56-4,47 (1H, m), 3,58-3,48 (3H, m), 2,48-2,31 (2H, m), 1,73 (1H, d, J=5.1 Hz).
-301 ЕТАП 5. /гал5-3-Г4-(4,5-дихлор-2-нитроанилин)фенил1циклобутанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 3 процедура от 2,4,5-трихлорнитробензен и trans-3-(4аминофенил)циклобутанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,40 (1Н, br.s), 8,27 (1Н, s), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,22 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 4,63-4,55 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 2,57-2,43 (4H, m).
МС (ЕЙ) m/z: 352 (M+).
ЕТАП 6, /гал5-3-[4-(2-амино-4.5-дихлоранилин)фенил]-циклобутанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 6 процедура от (галз-3-[4-(4,5-дихлор-2нитроанилин)фенил]циклобутанол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,16 (1Н, s), 7,12 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1Н, s), 6,75 (2Η, d, J=8,6 Hz), 5,08 (1H, br.s), 4,58-4,49 (1H, m), 3,77 (2H, br.s), 3,62-3,52 (1H, m), 2,50-2,34 (4H, m).
ЕТАП 7. /гал$-3-[~4-(5,6-дихлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1ил)сЬенил1циклобутил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от /гал5-3-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилин)фенил]циклобутанол (етап 6) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,56 (хексан : етилацетат = 1:1).
ЕТАП 8, /гал$-3-|~4-(5.6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1циклобутанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от /гал5-3-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]циклобутил (етап 7).
-302МС (ЕЙ) m/z: 360 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,85 (1Н, br.s), 7,45 (2Η, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,18 (1H, br.s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,63-2,48 (4H, m), 1,34 (3H, t, J=7.5 Hz).
ЕТАП 9. с/8-3-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1циклобутилазид
Към разтвор на /гал5-3-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]циклобутанол (етап 8, 572 мг, 1,6 ммол), трифенилфосфин (623 мг, 2,4 ммол) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (655 мг, 2,4 ммол) в тетрахидрофуран (8 мл) при стайна температура и разбъркване се прибавя диетилазодикарбоксилат (DEAD) (415 мг, 2,4 ммол). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след това се разрежда с етилацетат (100 мл) и се промива с вода (100 мл) и солев разтвор (100 мл). Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1) се получават 506 мг (83%) от съединението на заглавието във вид на безцветно твърдо вещество.
МС (ЕЙ) m/z: 385 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,84 (1Н, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,98-3,88 (1H, m),
3,37-3,25 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz) 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, 1=7.6 Hz).
ЕТАП 10. с/5-3-Г4-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1циклобутиламин
-303Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от с/з-3-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]циклобутилазид (етап 9).
МС (ЕЙ) m/z 359 (М+);1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,84 (1Н, br.s), 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,55-3,43 (1H, m), 3,24-3,12 (1H, m), 2,87-2,73 (4H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 11. 5,6-дихлор-2-етил-1-(4-(с/$-3-Г({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1циклобутил}фенил)1/7-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от с/з-3-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]циклобутиламин (етап 10).
МС (ЕСЙ) m/z 557 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,85 (1Н, br.s), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 4,35-4,26 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 2,932,83 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,19-2,07 (2H, m), 1,34 (3H,t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 100
5,6-Д ИХЛ O P-1 -(4-(1,1 -Д И M ЕТИ Л-2-[((Г(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-Г4-(4,5-дихлор-2-нитроанилин)фенил1-2метилпропаннитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4,5-трихлорнитроанилин и 2-(4
-304аминофенил)-2-метилпропаннитрил (Axton, С.А.; и др., J.Chem.Soc.Perkin Transl 1,1992, 17, 2203).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,38 (1 Η, br), 8,31 (1 Η, s), 7,54 (2Η, d, J=8,58 Hz), 7,30- 7,22 (3H, m), 1,75 (6H, s).
ЕТАП 2. 2-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилин)фенил1-2метилпропаннитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-(4-(4,5-дихлор-2-нитроанилин)фенил]-2метилпропаннитрил (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (1Н, s), 7,30 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1Н, s), 6,90 (1Η, s), 6,80 (2Н, d, J=8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 1,62 (6H, s).
ЕТАП 3. 2-14-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]-2метилпропаннитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилин)фенил]-2метилпропаннитрил (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,91 (1Н, s), 7,78 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 4. 5,6-дихлор-1-(4-(1.1-диметил-2-[((Г(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил)фенил)-2-етил1Н-бензимидазол
Смес от 2-(4-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]-2метилпропаннитрил (етап 3, 102 мг, 0,28 ммол) PtO2 (една порция), хлороформ (0,5 мл) и етанол (15 мл) се разбърква при стайна температура във среда от водород (4,5 кг/см2). След 8 часа сместа
-305се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира. От остатъка се приготвя суспенсия в дихлорметан (10 мл). Към суспенсията при стайна температура се прибавят ртолуенсулфонилизоцианат (0,3 мл, 1,96 ммол) и триетиламин (0,3 мл, 2,1 ммол). След % час сместа се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 мл) и се промива с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина (50 мл), вода (50 мл) и солев разтвор (50 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (етилацетат/хексан = 2:1), при което се получават 62 мг (37%) от съединението на заглавието под формата на твърдо бяло вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (1Н, s), 7,67 (2Н, d, J=9,3 Hz), 7,55 (2Н, d, J=9,3 Hz), 7,38-7,22 (4H, m), 7,18 (1H, s), 3,45 (1H, br), 2,76 (2H, q, J=8,4 Hz), 2,34 (3H, s), 1,37 (6H, s), 1,31 (3H, t, J=8.2 Hz).
ПРИМЕР 101
ЕТАП 1. етил [4-(4,5-дихлор-2-нитроанилин)фенил]ацетат Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4,5-трихлорнитробензен и 4аминофенилетилацетат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,41 (1Н, s), 8,32 (1Н, s), 7,37 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1Н, s), 7,22 (2Н, d, J=8,3 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,66 (2H, s), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 2. етил Г4-(2-амино-4,5дихлоранилин)фенил1ацетат Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от етил [4-(4,5-дихлор-2нитроанилин)фенил]ацетат (етап 1).
- 306 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,16 (1Н, s), 7,15 (2Η, d, J=7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=7,1 Hz), 5,12 (1H, br.s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,79 (2H, br), 3,54 (2H, s), 1,26 (3H,t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 3. етил Г4-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от етил [4-(2-амино-4,5дихлоранилин)фенил]ацетат (етап 2) и пропионилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,84 (1Н, s), 7,52 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,75 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 4. [4-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1оцетна киселина
Към разтвор на етил [4-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]ацетат (етап 3, 1,30 г, 3,4 ммол) в метанол при стайна температура и разбъркване се прибавя 2Н воден разтвор на NaOH (3,4 мл). След 1 час сместа се концентрира, остатъкът се разтваря във вода (200 мл) и сместа се промива с диетилетер (100 мл). Водният слой се подкиселява с 2Н солна киселина и се екстрахира с етилацетат/тетрахидрофуран (об./об., 1:1, 300 мл). Органичният екстракт се промива с вода (200 мл) и солев разтвор(200 мл) и се изсушава (МдЗОд). След отстраняване на разтворителя се получават 1,02 г (86%) от съединението на заглавието във вид на бяло прахообразно вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,94 (1Н, s), 7,56-7,45 (4Н, т), 7,26 (1Н, s), 3,72 (2Н, s), 2,72 (2Н, q, J=7,3 Hz), 1,22 (ЗН, t, J=7,5 Hz).
- 307ЕТАП 5. 244-(5,6-дихлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил!ацетамид
Смес от [4-(5,6-дихлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенил]-оцетна киселина (етап 4, 0,81 г, 2,3 ммол) и тионилхлорид (10 мл) се разбъркват в продължение на S час, след това се концентрират. Към остатъка се прибавя амониев хидроксид (28% NH3 във вода, 50 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат/тетрахидрофуран (об./об., 1:1, 200 мл). Екстрактът се промива със солев разтвор (2 х 100 мл), изсушава се (MgSCU) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол (20:1), при което се получават 349 мг (44%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (1Н, s), 7,58 (1Н, br), 7,51 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,00 (1H, br), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6, 2-(4-(5,6-дихлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]-А/(П(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)ацетамид
Смес от 2-(4-(5,6-дихлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]ацетамин (етап 5, 105 мг, 0,30 ммол), р-толуенсулфонилизоцианат (0,07 мл, 0,45 ммол), толуен (10 мл) и тетрахидрофуран (5 мл) се нагрява на обратен хладник. След 6 часа се прибавят още 0,1 мл ртолуенсулфонилизоцианат и сместа се нагрява в продължение на 3 часа. Охлажда се сместа и се оставя 2 дни при стайна температура. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (етилацетат), при което се получават 150 мг (92%) от съединението на заглавието под формата на безцветно аморфно вещество.
-308 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,78 (1Н, s), 7,95 (2Η, d, J=8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,78 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 102
5,6=ДИХЛО_Р-1=(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-Г4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил1етилформиат
Смес от 2-(4-(5,6-дихлор-2-анилин)фенил]етанол (450 мг, 1,42 ммол) и мравчена киселина (7 мл) се разбърква при обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане към сместа се прибавя 2Н воден разтвор на NaOH до постигане на основна реакция и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Екстрактите се изсушават (MgSCU), при което се получават 480 мг (колич.) от съединението на заглавието под формата на кафявооцветено масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,10 (1Н, s), 8,08 (1Н, s), 7,95 (1Н, s), 7,61 (1Н, s), 7,49-7,41 (4Н, т), 4,47 (2Н, t, 1=6,8 Hz), 3,10 (2Н, t, 1=6,8 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-(5,6-дихлор-1/-/-бензимидазол-1-ил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,6-дихлор-1 Н-бензимидазол-1ил]етилформиат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,08 (1Н, S), 7,96 (1Н, s), 7,61 (1Н, s), 7,49-7,40 (4Н, т), 3,97 (2Н, q, J=6,4 Hz), 2,99 (2Н, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил1етилазид
-309Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1ил]етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 332 (М+).
ЕТАП 4. 2-(4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,6-дихлор-1 Н-бензимидазол-1ил]етилазид (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1Н, S), 7,96 (1Н, s), 7,62 (1Н, s), 7,45-7,38 (4Н, т), 3,06 (2Н, т ), 2,87 (2Н, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 5, 5,6-дихлор-1-(4-(2-(((((4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил)фенил)-1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1ил]етиламин(етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, S), 7,96 (1Н, s), 7,72 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,58 (1Н, s), 7,38 (4Η, s), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,38 (3H, s).
ПРИМЕР 103
5,6-ДИХЛОР-1-(4-(2-((([(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 5,6-дихлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол (Пример 102).
-310 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,55 (1Н, s), 7,97 (1Н, s), 7,71 (1Н, s), 7,50-7,44 (4Η, m), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,02 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s); ИЧ (KBr) vmax 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 cm'1.
ПРИМЕР 104
6-ДИХЛОР-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1-(4-{2-[({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-[(5-хлор-4-трифлуорметил-2-нитроанилин)фенил]етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4-дихлор-5-трифлуорметил-нитробензен и 4-аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,69 (1Н, br.s), 8,58 (1Н, s), 7,37 (2Н, d, J=8,4 Hz),
7,23 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 2. 2-[(2-амино-5-хлор-4-трифлуорметиланилин)фенил~|етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[(5-хлор-4-трифлуорметил-2нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,17-7,15 (ЗН, т), 7,05 (1Н, s), 6,92-6,88 (2Н, т), 5,48 (1Н, br.s), 3,85 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2Н, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-1ил)фенил!етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[(2-амино-5-хлор-4трифлуорметиланилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
-311 МС (ЕЙ) 424 (М+).
ЕТАП 4. 2-Г4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 4,03-3,98 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 6. 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,26 (2Н, m), 7,23 (1Н, s), 3,11 (2Η, t, J=7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, 1=7.5 Hz).
- 312 ЕТАП 7. 2-етил-6-хлор-5-трифлуорметил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино~)карбонил)амино1етил|фенил)-1/-/бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1Н, s), 7,74 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H, m), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 105
6-ХЛОР-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-6-хлор-5-трифлуорметил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол (Пример 104).
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 8,15 (1Н, s), 7,59 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,46-7,39 (4Н, m), 7,33 (1Н, s), 7,12 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,15 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm’1.
ПРИМЕР 106
4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНЕТИЛ-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-313Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1/7бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 104).
Т.т. 170-173 °C; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,94- 7,91 (2Н, m), 7,41- 7,24 (6Н, m), 7,19 (1Н, s), 4,39 (2Η, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7.6 Hz); ИЧ (KBr) vmax 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 cm'1.
ПРИМЕР 107
4- (6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНЕТИЛ-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ,
НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1/7-бензимидазол1-ил)фенетил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 106). 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,15 (1Н, s), 7,59 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,47 (4Н, s), 7,34 (1Н, s), 7,15 (2Η, d, J=8,1 Hz), 3,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 108
5- ХЛОР-6-МЕТИЛ-1-(4-(2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1.2-Г(4-хлор-5-метил-2-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,5-дихлор-4-метилнитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
-3141Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,40 (1Н, s), 8,20 (1Н, s), 7,31 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,29 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-[(2-амино-4-хлор-5-метиланилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[(4-хлор-5-метил-2нитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,06 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1Н, s), 6,79 (1 Η, s), 6,67 (2Η, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, d, 3=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, 1=6,4 Hz), 2,21 (3H, s).
ЕТАП 3, 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 2) и пропионилхлорид.
МС (ЕЙ) m/z 370 (М+).
ЕТАП 4. 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1 Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,74 (1Н, s), 7,47 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
-315-
ЕТАП 5. 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1/-/бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, s), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6, 2-Г4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1/-/бензимидазол-1-ил)фенил]етилазид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (1Н, s), 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-етил-5-хлор-6-метил-1-(4-{2-Г({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-хлор-2-етил-6-метил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етиламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,75-7,72 (ЗН, т), 7,38-7,23 (6Н, т), 6,91 (1Н, s), 6,73-6,69 (1Н, т), 3,62-3,55 (2Н, т), 2,94 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2Н, q, J=7,6 Hz), 2,40 (ЗН, s), 2,37 (ЗН, s), 1,30 (ЗН, t, J=7,6 Hz).
-316ПРИМЕР 109
5- ХЛ Ο Р-6-М ЕТИ Л-1 -(4-(2-(((((4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол (Пример 108).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,68 (1Н, s), 7,60 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,41-7,35 (4Н, m), 7,13 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 3,17-3,15 (2H, m), 2,752,65 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s ), 1,20 (3H, t, J=7.5 Hz); ИЧ (KBr) Vmax 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 cm'1.
ПРИМЕР 110
6- ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-(2-(((((4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5-Г(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ ЕТАП 1.2-(4-(5-хлор-2,4-динитроанилин)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4-дихлор-1,5-динитробензен и 4аминофенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,81 (1Н, br.s), 9,07 (1Н, s), 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2Н d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-Г4-(2-амино-5-хлор-4-нитроанилин)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 40 процедура от 2-[4-(5-хлор-2,4-динитроанилин)фенил]етанол (етап 1).
-3171Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1 Η, s), 7,24 (2Η, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,76 (1H, br.s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,87 (2H,t, J=6,4 Hz), 1,28 (1H,s).
ЕТАП 3. 2-|~4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-амино-5-хлор-4-нитроанилин)фенил]етанол (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,8 (хексан : етилацетат = 1:2).
ЕТАП 4. 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,34 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,19 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz),
2.79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,62 (1H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5-нитро-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,34 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, sj, 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz),
2.80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
- 318ЕТАП 6. 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-5иламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 89 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-5нитро-1/7-бензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,96 (2H, br,s), 3,81 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. /\/-{6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил1метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 40 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-иламин (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,70 (1Н, s), 7,55 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,50 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,13 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. Л/41-Г4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}метансулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от /\/-{6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил]метансулфонамид (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,47 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98-3,05 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 9. Л/-{1-Г4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил1метансулфонамид
- 319 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от Л/-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1/-/-бензимидазол-5-ил}метансулфонамид (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,03 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 3,33 (2H, br.s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, 1=7,6 Hz).
ЕТАП 10. 6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5Иметилсулфонил)амино]-1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от Л/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1/7-бензимидазол-5-ил]метансулфонамид (етап 9).
Т.т. 101-123 °C; МС (ЕСЙ) m/z 590 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04 (1Н, s), 7,73 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,42 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm’1.
ПРИМЕР 111
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-Г({Г(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД
ЕТАП 1. 2-хлор-4-Г4-(2-хидроксиетил)анилин1-5-нитробензонитрил Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4-дихлор-5-нитробензонитрил (Grivski,
Е.М.; Hitchings, G.H. Ind. Chem. Beige., 1974, 39, 490) и 4аминофенилетилалкохол.
-3201Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,81 (1Η, br.s), 8,56 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,62 (1H, br.s).
ЕТАП 2. 5-амино-2-хлор-4-|4-(2-хидроксиетил)анилин]бензонитрил Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-хлор-4-[4-(2-хидроксиетил)анилин]-5нитробензонитрил (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,23 (4Н, d, J=8,3 Hz), 6,99-7,33 (2Н, m), 3,88 (2Н, t, J=6,1 Hz), 3,56 (1H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,1 Hz).
ЕТАП 3. 2-[4-(6-хлор-5-циано-2етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 5-амино-2-хлор-4-[4-(2-хидроксиетил)анилин]бензонитрил (етап 2) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,5 (хексан : етилацетат = 1:2).
ЕТАП 4. 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-1Нбензимидазол-5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-5-циано-2етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04 (1Н, sj, 7,52 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5, 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
-321 Към смес от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/-/бензимидазол-5-карбонитрил (етап 4, 2,4 г, 7,4 ммол), диметилсулфоксид (0,7 мл, 8,8 ммол) и метанол (100 мл) се прибавят 30%-ен воден разтвор на водороден пероксид (1,3 мл, 11 ммол) и 0,2М воден разтвор на NaOH (0,7 мл, 0,14 ммол). Сместа се разбърква при 50 °C в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява и образувалата се утайка се филтрува, промива се с вода и се изсушава при понижено налягане, при което се получават 1,9 г (76%) от съединението на заглавието под формата на твърдо бледорозово вещество.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,69 (1Н, br.s), 7,61 (1Н, s), 7,33-7,40 (4Н, т), 6,95 (1Н, S), 4,64 (1Н, br.s), 3,59 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 6, 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]1Н-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 5).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,71 (1Н, br.s), 7,62 (1Н, s), 7,36-7,47 (5Н, т), 6,95 (1Н, S), 3,85 (2Н, t, J=7,1 Hz), 3,06 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,11 (3H, t, (3H, t, 1=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид (етап 6).
-3221Н-ЯМР (ДМСО-ds) δ 7,80 (1Н, br.s), 7,71 (1Н, s), 7,46-7,57 (5Н, m), 7,04 (1Н, s), 3,65 (2Η, t, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8. 1-[4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол-
5- карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1/-/-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,80 (1Н, S), 7,71 (1Н, s), 7,39-7,50 (5Н, т), 7,08 (1Н, s), 2,49-2,89 (6Н, т), 1,21 (ЗН, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 9. 6-хлор-2-етил-1-(4-(24((((4метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино1етил}фенил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-(4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/-/бензимидазол-5-карбоксамид (етап 8).
Т.т. 152-163 °C; МС (ЕСЙ) m/z 540 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,81 (1Н, br.s), 7,72-7,75 (ЗН, т), 7,51 (1Н, br.s), 7,33-7,44 (6Н, т), 7,06 (1Н, s), 3,26 (2Н, br.s), 2,68-2,80 (4Н, т), 2,34 (ЗН, s), 1,23 (ЗН, t, J=7.5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 см’1.
ПРИМЕР 112
6- ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-(24((((4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА
Смес от 6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол-5
-323карбоксамид (Пример 111, 140 мг, 0,26 ммол) и КОН (63 мг, 0,8 ммол) в метанол (10 мл) се разбърква при 100 °C в продължение на един ден. Сместа се излива във вода, подкиселява се със 2Н солна киселина и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (30 мл), изсушава се (NaSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 36 мг (25%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
Т.т. 145-150 °C; МС (ЕСЙ) m/z 541 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,10 (1Н, s), 7,76 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,36-7,47 (6Н, m), 7,10 (1Н, s), 3,28 (2Η, m), 2,69-2,81 (4Н, m), 2,34 (ЗН, s), 1,24 (ЗН, t, J=7.5 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm’1.
ПРИМЕР 113
Л/-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/-/-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-ИЛ1АЦЕТАМИД
ЕТАП 1. Л/-{6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)-фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}ацетамид
Към разтвор на 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-иламин (етап 6 на Пример 110, 100 мг, 0,3 ммол) в пиридин (7 мл) в азотна среда при 0 °C се прикапва ацетилхлорид (0,03 мл, 0,33 ммол) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 % часа. Сместа се излива във вода (20 мл) и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разтвор на NaOH (30 мл), със солев разтвор (30 мл) и се изсушава (NaSO4). След отстраняване на
-324разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:3), при което се получават 110 мг (98%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,66 (1Н, s), 7,56 (1Н, br.s), 7,45 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. АЧ1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/-/бензимидазол-5-ил}ацетамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от /\/-{6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)-фенил]-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил}ацетамид (етап 1).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,66 (1Н, s), 7,55 (1Н, br.s), 7,45 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,11 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3, А/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1/-/бензимидазол-5-ил}ацетамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на
Пример 37 процедура от Л/-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1/-/-бензимидазол-5-ил}ацетамид (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,66 (1Н, s), 7,55 (1Н, br.s), 7,42 (2Н, d, J=6,6 Hz),
7,27- 7,29 (2Н, m), 7,12 (1Н, s), 3,08 (2Η, t, J=6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,9
Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
-325ЕТАП 4. Л/-Г6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({((4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1Нбензимидазол-5-ил1ацетамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от /\/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил}ацетамид (етап 3).
Т.т. 125-133 °C; МС (ЕСЙ) m/z 554 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,64 (1Н, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, br.s), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,53-3,61 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); vmax 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm’1.
ПРИМЕР 114
6-ЕТИЛ-5-(4-{2-[({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5Н-Г1,31ДИОКСОЛОГ4,5-ЛБЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2-{4-((6-нитро-1,3-бензодиоксоло-5-ил)амино]фенил}етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 45 процедура от 5-амино-6-нитро-1,3-бензодиоксол и 4бромфенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,07 (1Н, br.s), 7,62 (1Н, s), 7,29 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,20 (2Н, d, J=8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-Г(6-амино-1,3-бензодиоксоло-5-ил)амино1фенил}етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(6-нитро-1,3-бензодиоксоло-5ил)амино]фенил}етанол (етап 1).
-3261Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,26 (1Η, s), 7,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,64 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3, 2-[4-(6-етил-5/7-[1,31-диоксоло[4,5-Лбензимидазол-5ил)фенил1етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(6-амино-1,3-бензодиоксоло-5ил)амино]фенил}етанол (етап 2) и пропионилалкохол).
ТСХ Rf = 0,5 (хексан : етилацетат = 1:2).
ЕТАП 4. 2-[4-(6-етил-5/7-(1,31-диоксоло[4,5-Лбензимидазол-5ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-етил-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5/]бензимидазол-5-ил)фенил]етилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5. 5-[4-(2-хлоретил)фенил1-6-етил-5Н-[1,31-диоксоло[4,5Лбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на
Пример 1 процедура от 2-[4-(6-етил-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5/]бензимидазол-5-ил)фенил]етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t,
J=7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7.6 Hz).
-327ЕТАП 6. 2-Г4-(6-етил-5/7-[1,31-диоксоло(4,5-Лбензимидазол-5ил)фенил]етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 5-[4-(2-хлоретил)фенил]-6-етил-5/7-[1,3]диоксоло[4,5-/]бензимидазол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,93 (2H, s),3,60 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7.6 Hz).
ЕТАП 7. 2-Г4-(6-етил-5/7-[1,3]-диоксолоГ4,5-Ябензимидазол-5ил)фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-етил-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5/]бензимидазол-5-ил)фенил]етилазид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,28 (2Н, m), 7,19 (1 Η, s), 6,54 (1 Η, s), 5,93 (2Η, s), 3,05 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8, 6-етил-5-(4-(2-Г({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5/7(1,31диоксоло(4,5-Лбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на
Пример 1 процедура от 2-[4-(6-етил-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5/]бензимидазол-5-ил)фенил]етиламин (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z 507 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,75 (2Н, d, J=8,1
Hz), 7,35-7,37 (6Н, m), 7,16 (1Н, s), 6,55 (1 Η, s), 5,97 (2Η, s), 2,76 (2Н, t, J=6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (2H, br.s), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
-328ПРИМЕР115
6-ЕТИЛ-5-(4-{2-[({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ]АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИН0]ЕТИЛ}-ФЕНИЛ)-5НГ1,31ДИОКСОЛО[4,5-ЛБЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-етил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-/]-бензимидазол (Пример 114).
Т.т. 140-155 °C; ИЧ (КВг) vmax 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085, 1037, 945, 813 см'1.
ПРИМЕР 116
2-ЕТИЛ-1-(4-(2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-6,7ДИХИДРО-1Н-Г1,41ДИОКСИНОГ2,3-ЛБЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 7-нитро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-амин
Към смес от 6,7-динитро-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин (Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M. J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 625., 13 r,
57,8 ммол) и оцетна киселина (150 мл) при стайна температура се прибавя желязо на прах (9,6 г, 172,5 ммол), след това сместа се нагрява при обратен хладник в продължение на 30 минути. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 1:1 до 1:2), при което се получават 3,22 г (28%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (1Н, s), 6,23 (1Н, s), 5,85 (2Н, br.s), 4,19-4,33 (4Н, т).
-329ЕТАП 2. 2-{4-((7-нитро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6ил)амино1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 45 процедура от 7-нитро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6амин и 4-бромфенилетилалкохол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (1Н, s), 7,26 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 4,20-4,31 (4H, m); 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-Г(7-амино-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6ил)амино]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(7-нитро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}етанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,02-7,05 (2Н, т), 6,62-6,65 (ЗН, т), 6,33 (1Н, s), 5,00 (1Н, br.s), 4,15-4,24 (4Н, т), 3,79 (2Н, t, J=6,6 Hz), 3,53 (2Н, br.s), 2,76 (2Н, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 4. 2-Г4-(2-етил-6,7-дихидро-1/-/-Г1,4]диоксино[2,3-/]бензимидазол-1-ил)фенил}етилпропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(7-амино-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}етанол (етап 3) и пропионилхлорид.
ТСХ Rf = 0,5 (хексан : етилацетат = 1:2).
ЕТАП 5, 2-[4-(2-етил-6,7-дихидро-1/-/-[1,41диоксино[2,3-Абензимидазол-1-ил)1Фенил}етанол
-330Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6,7-дихидро-1Н-[1,4]диоксино[2,3-/]-бензимидазол-1-ил)фенил}етилпропионат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,25-7,28 (ЗН, m), 6,58 (1Н, s), 4,21-4,27 (4Н, m), 3,97 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 6. 1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-6,7-дихидро-1/-/Г1,41диоксиноГ2,3-Лбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6,7-дихидро-1Н- [1,4]диоксино[2,3-/]-бензимидазол-1-ил)]фенил}етанол (етап 5). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,39 (ЗН, m), 6.58 (1Н, s), 4,25 (4Н, s), 3,80 (2Н, t, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-Г4-(2-етил-6,7-дихидро-1Н-[1,41диоксино[2,3-Ибензимидазол-1-ил)1Фенил}етилазид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-6,7дихидро-1Н-[1,4]диоксино[2,3-/]бензимидазол (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,29 (ЗН, m), 6,57 (1 Η, s), 4,21-4,26 (4Η, m), 3,59 (2Н, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 8, 2-[4-(2-етил-6,7-дихидро-1/-/-[1,41диоксино[2,3-Лбензимидазол-1-ил)1Фенил)етиламин
- 331
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6,7-дихидро-1Н- [1.4] диоксино[2,3-/]-бензимидазол-1-ил)]фенил}етилазид (етап 7). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,27 (ЗН, m), 6,62 (1 Η, s), 4,21 (4Η, s), 3,24-3,26 (2Н, m), 3,11 (2Н, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 9. 2-етил-1-(4-{2-Г({Г(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-6,7дихидро-1/-/-[1,41диоксино[2,3-Лбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-6,7-дихидро-1Н- [1.4] диоксино[2,3-/]-бензимидазол-1-ил)]фенил}етиламин (етап 8).
МС (ЕСЙ) m/z 521 (М + Н)+; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,76 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,18-7,31 (7Н, m), 6,64 (1Н, br.s), 6,56 (1 Η, br.s), 4,24 (4Η, s), 3,56 (2Н, t, J=6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H,t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 117
2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[Щ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-6,7-ДИХИДРО-1НП,41ДИОКСИН[2,3-ЛБЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-6,7-дихидро-1Н- [1.4] диоксино[2,3-/]бензимидазол (Пример 116)
Т.т. 162-173 °C; 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 7,83 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,42 (4H, s), 3,38 (2H, br.s), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,86
- 332(2Н, q, J=7,6 Hz), 2,49 (ЗН, s), 1,39 (ЗН, t, J=7,6 Hz); ИЧ (KBr) vmax 3360,2875, 1596, 1516, 1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm'1.
ПРИМЕР 118-ПРИМЕР 161
Описаните по-долу съединения се получават по следната процедура: Към разтвор на необходимия търговски сулфонамид (0,05 ммол) в диметилформамид (1 мл) се прибавя суспенсия от NaH (0,1 ммол) в диметилформамид (0,5 мл) и сместа се разклаща в продължение на 5 минути. Към тази смес се прибавя разтвор на фенил-2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18, 7 мг, 0,05 ммол) в диметилформамид (0,5 мл) и сместа се разклаща в продължение на 30 минути. След отстраняване на разтворителя посредством продухване с азот остатъкът се разтваря във вода (3 мл) и се нанася върху 0,5 г/3 мл BondElute SCX. Твърдата фаза се промива с метанол (5 мл), след това се елуира с 10% НС1/СН3ОН (3 мл). Съединението на заглавието се получава след концентриране на елуата при понижено налягане.
ПРИМЕР 118
3-(4-Г(Я(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 546,6 (М+Н)+
ПРИМЕР 119
2-ЕТИЛ-3-{442-(Щ(3-НИТРОФЕНИЛ}СУЛФОНИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ1ФЕНИЛ}-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
- 333МС (ЕСЙ) m/z 523,3 (М+Н)+
ПРИМЕР 120
3-(4-{2-Г({Г(4-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН
МС (ЕСЙ) m/z 512,5 (М+Н)+
ПРИМЕР 121
2- ЕТИЛ-3-(4-[2-((Г((4-НИТРОФЕНИЛ}СУЛФОНИЛ)АМИНО1-
КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ1ФЕНИЛ}-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 523,3 (М+Н)+
ПРИМЕР 122
М-Г4-({Г((2-[4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3/7-ИМИДА30Г4,5-Ь]-ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ)АМИНО)КАРБОНИЛ1АМИНО}-СУЛФОНИЛ)ФЕНИЛ1-2,2-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИД ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 577,5 (М+Н)+
ПРИМЕР 123
3- (4-{2-Г(Я(2-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)-ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 512,4 (М+Н)+
- 334ПРИМЕР124
3-(4-{2-Г«Г(3-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 512,5 (М+Н)+
ПРИМЕР 125
3-(4-(2-Г(Я(5-ХЛОР-2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 518,6 (М+Н)+.
ПРИМЕР 126
3-(4-{2-Г(И(5-БРОМ-2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3/7ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 564,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 127
2- ЕТИЛ-3-(4-Г2-((И(2-МЕТИЛ-5-НИТРОФЕНИЛ}СУЛФОНИЛ)-
АМИНО1КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ1ФЕНИЛ}-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 537,3 (М+Н)+
ПРИМЕР 128
3- (4-{2-[(Л(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1-
АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 538,4 (М+Н)+.
- 335 ПРИМЕР 129
3-(4-(2-(((((3,4-БУТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ)АМИН0}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 534,5 (М+Н)+
ПРИМЕР 130
2-ЕТИЛ-3-(4-(2-Г((((4-МЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 508,4 (М+Н)+
ПРИМЕР 131
2- ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-(((((5-(ФЕНИЛСУЛФАНИЛ)-2-
ТИЕНИЛ]СУЛФОНИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ЕТИЛ)ФЕНИЛ1ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД МС (ЕСЙ) m/z 592,4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 132
3- (4-(2-(((((3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь!-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 546,6 (М+Н)+
ПРИМЕР 133
3-(4-(2-(((((2-БРОМФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 558,0 (М+Н)+.
-336ПРИМЕР134
3-(4-{2-[({[(4,5-ДИХЛОР-2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 552,6 (М+Н)+
ПРИМЕР 135
3-Г4-(2-Я({(2,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ1СУЛФОНИЛ}АМИНО1КАРБОНИЛ]АМИНО}ЕТИЛ)ФЕНИЛ1-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ3/7-ИМИДА30Г4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 638,8 (М+Н)+
ПРИМЕР 136
3-(4-{2-Г({Т(5-ХЛОР-1,3-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-
5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 530,3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 137
3-(4-{2-[({Г(2,4-ДИМЕТИЛ-1,3-ТИА30Л-5-ИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 523,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 138
3-(4-(2-Г((((4-ЦИАНОФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 503,2 (М+Н)+.
-337ПРИМЕР139
3-(4-{2-Г({[(3,4-ДИФЛУОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС(ЕСЙ) m/z 514,3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 140
3-(4-{2-Г((Г(2,5-ДИХЛОР-3-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 552,3 (М+Н)+
ПРИМЕР141
М-5-(([({2-Г4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИ-ДИН3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОКСИЛ]АМИНО}-СУЛФО-НИЛ)-
1.3.4-ТИАДИА30Л-2-ИЛ1АЦЕТАМИД ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 543,0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 142
3-{4-Г2-Щ({4-ХЛОР-3-НИТРОФЕНИЛ}СУЛФОНИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ1ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 557,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 143
3-(4-{2-(Ш(4-БУТОКСИФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 550,4 (М+Н)+
-338ПРИМЕР 144
3-Г4-(2ЧГ(Я2,6-ДИХЛОР-4-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ1СУЛФ0НИЛ)АМИН0)КАРБ0НИЛ1АМИН0}ЕТИЛ)ФЕНИЛ]-2-ЕТИЛ-
5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД МС (ЕСЙ) m/z 614,4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 145
3-(4-(2-{Г({(4-(1-АДАМАНТИЛ)ФЕНИЛ1СУЛФОНИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1АМИНО}ЕТИЛ)ФЕНИЛ1-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 612,4 (М+Н)+
ПРИМЕР 146
3-(4-{2-Г({Г(4,5-ДИБРОМ-2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД МС (ЕСЙ) m/z 642,0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 147
2- ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-Г4-(2-Ш5-(2-ТИЕНИЛСУЛФАНИЛ)-2ТИЕНИЛ1СУЛФОНИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1АМИНО}ЕТИЛ)ФЕНИЛ1ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 598,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 148
3- (4-{2-|ДТ(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 534,4 (М+Н)+
- 339 ПРИМЕР 149
3-(4-{2-(({[(4-АМИНО-3-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь]-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 527,3 (М+Н)+
ПРИМЕР 150
2- ЕТИЛ-5.7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({Г(2,4,5-ТРИХЛОРФЕНИЛ)-
СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь]-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 580,4 (М+Н)+
ПРИМЕР 151
3- (4-{2-[(Л(2,5-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]-
АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 538,3 (М+Н)+
ПРИМЕР 152
3-(4-{2-ГШ(6-ЕТ0КСИ-1,3-БЕН30ТИА30Л-2-ИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 579,1 (М+Н)+
ПРИМЕР 153
3-(4-{2-Г({[(2-АМИНО-4-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 527,2 (М+Н)+
-340ПРИМЕР 154
2- ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-Г4-(2-{И(Г5-(2-ТИЕНИЛСУЛФОНИЛ)-2-
ТИЕНИЛ1СУЛФОНИЛ}1АМИНО)КАРБОНИЛ1АМИНО}ЕТИЛ)
ФЕНИЛ}-ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 630,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 155
3- (4-{2-Г(П(2-ХЛОР-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ1-
СУЛФОНИЛ)АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО)ЕТИЛ)ФЕНИЛ}-2-ЕТИЛ-
5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 580,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 156
3-{4-Г2-({Г(2,3-ДИХИДРО-1,4-БЕНЗОДИОКСИН-6-ИЛСУЛФОНИЛ)АМИНО|КАРБОНИЛ}АМИНО)ЕТИЛ~|ФЕНИЛ}-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 536,2 (М+Н)+
ПРИМЕР 157
2- ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-[4-(2-([Щ2-(ФЕНИЛСУЛФАНИЛ)ФЕНИЛ1-
СУЛФОНИЛ)АМИНО)КАРБОНИЛ1АМИНО}ЕТИЛ)ФЕНИЛ}-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 586,3 (М+Н)+
ПРИМЕР 158
3- (4-{2-И(И4-ХЛОР-2,5-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 540,3 (М+Н)+
-341 ПРИМЕР 159
3-(4-{2-Г(П(3-БРОМ-5-ХЛОР-2-ТИЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 598,1 (М+Н)+
ПРИМЕР 160
2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-[({К4-ВИНИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН ХИДРОХЛОРИД
МС (ЕСЙ) m/z 504,4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 161
МЕТИЛ-2,4-ДИХЛОР-5-({[({2-(4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ]ЕТИЛ}АМИН0)КАРБОНИЛ1АМИНОЮУЛФОНИЛ)БЕНЗОАТ ХИДРОХЛОРИД МС (ЕСЙ) m/z 604,5 (М+Н)+.
ПРИМЕР 162-ПРИМЕР 194
Описаните по-долу съединения се получават по следната процедура: Към смес от необходимите търговски продукти въглена киселина и дихлорметан се прибавя 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (WSC) (0,05 ммол, 0,5 мл), след това при стайна температура към реакционната смес се прибавя разтвор на 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-анилино)пиридин* (0,038 ммол) в дихлорметан (0,5 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни, след това се разбърква още един ден при 40 °C. Разтворителят се
-342отстранява, остатъкът се разтваря в метанол (1 мл) и разтворът се филтрува през мембранен филтър. Филтратът се пречиства посредством препаративна течна хроматография/масспектроскопия (Shiseido capcell pack UG80 С18 (4,6 х 50 mm) като се елуира с метанол/0,1%НСООН (об/об 20/80 до 90/10)), при което се получава съединението на заглавието.
*3-амино-4,6-диметил-2-(4-(2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}анилино)пиридин се получава по следния начин:
ЕТАП 1. 3-(4-(4.6-диметил-3-нитро-2-пиридин)амино]фенил}пропанова киселина
Към разтвор на 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин (17,9 г, 96 ммол) и метил-3-(4-аминофенил)пропаноат (19 г, 96 ммол) в диметилсулфоксид (100 мл) се прибавя А/,/\/-диизопропилетиламин (26 г, 200 ммол) и реакционната смес се нагрява през нощта при 140 °C. Реакционната смес се разпределя между вода (400 мл) и етилацетат/толуен (об/об, 2:1, 300 мл). Отделя се органичната фаза и водната фаза се екстрахира с етилацетат/толуен (об/об, 2:1, 200 мл). Сборният органичен екстракт се промива със солев разтвор (200 мл), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Към разтвора на останалото масло в метанол (100 мл) се прибавя 2Н воден разтвор на NaOH (150 мл, 300 ммол) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Отстранява се летливия компонент при понижено налягане и остатъкът се промива с етилацетат (200 мл). Водната фаза се подкиселява с 2Н HCI (200 мл, 400 ммол) и се екстрахира с етилацетат (3 х 200 мл). Екстрактите се промиват със солев разтвор (200 мл), изсушават се
-343(Na2SO4) и се концентрират, при което се получават 23,2 г (77%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество със светлокафяв цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,57 (1Н, s), 7,56 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,95 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s).
ЕТАП 2. фенил-2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етилкарбамат
Към разтвор на 3-{4-[4,6-диметил-3-нитро-2-пиридин)амино]фенил}пропанова киселина (етап 1, 10 г, 31,7 ммол) в диоксан (200 мл) се прибавят при разбъркване дифенилфосфорилазид (DPPA) (7,54 мл, 35 ммол) и триетиламин (4,87 мл, 35 ммол). Реакционната смес се нагрява при 120 °C в продължение на 2 часа. Прибавя се фенол (6,6 г, 70 ммол) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник. След 3 часа към реакционната смес се прибавя допълнително количество фенол (3,3 г, 35 ммол). Получената смес се нагрява през нощта при обратен хладник. Отстранява се летливия компонент и остатъкът се разпределя между 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина (200 мл) и етилацетат (300 мл). Отделя се органичната фаза и водната фаза се екстрахира с етилацетат (300 мл). Сборният органичен екстракт се промива с вода (300 мл) и със солев разтвор (300 мл), след това се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), при което се получават 10,3 г (77%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят.
-3441Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,60 (1Н, s), 7,61 (2Η, d, J=8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,06 (1H, br.s), 3,58-3,50 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
ЕТАП 3, 4,6-диметил-2-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино~|етил}анилин)-3-нитропиридин
Към разтвор на фенил-2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етилкарбамат (етап 2, 10,0 г, 24,6 ммол) и ртолуенсулфонамид (6,3 г, 36,8 ммол) в диметилформамид (100 мл) при разбъркване се прибавя натриев хидрид (2,0 г, 50 ммол). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива във вода (300 мл) и се екстрахира с етилацетат/толуен (об/об, 2:1, 2 х 300 мл). Органичните екстракти се промиват с вода (100 мл) и със солев разтвор (200 мл), след това се изсушават (Na2SO4). Суровият продукт се получава след отстраняване на разтворителя. След прекристализиране из етилацетат се получават 9,6 г (81%) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с кафяв цвят. Маточният разтвор се концентрира и остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 1,9 г (16%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с кафяв цвят.
1Н-ЯМР (CDCh) δ 9,75 (1Н, s), 7,62 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m), 3,55-3,42 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s).
- 345 ЕТАП 4, 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)-сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}анилино)пиридин
Към разтвор на 4,6-диметил-2-(4-(2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}анилин)-3-нитропиридин (етап 3, 11,4 г,
23,6 ммол) в метанол (250 мл) се прибавя 10% Pd-C (2,0 г). Получената смес се разбърква под умерено налягане на водород (4,0 кг/см2) в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира. Остатъкът се прекристализира из етилацетат, при което се получават 9,0 г (85%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с белезникав цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,69 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,006,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, br.s), 3,44-3,38 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s).
ПРИМЕР 162
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ОКСО-(2-ТИЕНИЛ)ПРОПИЛ1ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 602,48 (М + Н)+
ПРИМЕР 163
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-(ФЕНОКСИМЕТИЛ-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 570,5 (М + Н)+
- 346 ПРИМЕР 164
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-И{[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(2-(3-ПИРИДИНИЛ]ЕТИЛ)ПР0ПИЛ]-3/7-ИМИДА30(4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 569,49 (М + Н)+
ПРИМЕР 165
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-И(Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)3/7-ИМИДА30Г4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 596,28 (М + Н)+
ПРИМЕР 166
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-ИЯ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 582,52 (М + Н)+
ПРИМЕР 167
2-(ЕТОКСИМЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-|~({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 522,46 (М + Н)+
ПРИМЕР 168
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-((ФЕНИЛСУЛФАНИЛ)-МЕТИЛ1ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 586,49 (М + Н)+
- 347ПРИМЕР169
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ПЕНТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5/ЛПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 534,51 (М + Н)+
ПРИМЕР 170
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(2-ФЕНИЛЕТИЛ)-ЗНИМИДАЗО(4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 568,51 (М + Н)+
ПРИМЕР 171
2-(3-БУТИНИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 516,45 (М + Н)+
ПРИМЕР 172
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-2-(3-ТИЕНИЛМЕТИЛ)-3/7ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 560,44 (М + Н)+
ПРИМЕР 173
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-И(Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(4-ПЕНТИНИЛ)-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 530,46 (М + Н)+
-348ПРИМЕР 174
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНОУ-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(2-ТИЕНИЛМЕТИЛ)-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 560,44 (М + Н)+
ПРИМЕР 175
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}~
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(3-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 555,48 (М + Н)+
ПРИМЕР 176
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-[(2Е)-2-ПЕНТИНИЛ)-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 532,48 (М + Н)+
ПРИМЕР 177
2-БЕНЗИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ)АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 554,48 (М + Н)+
ПРИМЕР 178
2-ЦИАНОМЕТИЛ)-5.7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г((Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ)АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 503,41 (М + Н)+
-349ПРИМЕР 179
2-(МЕТОКСИМЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-(({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0>КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}ФЕНИЛ-)ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 508,44 (М + Н)+
ПРИМЕР 180
2-ХЕ ПТИ Л-5.7-Д И М ЕТИ Л-3-(4-(2-[({[(4-М ЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 562,33 (М + Н)+
ПРИМЕР 181
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ОКТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 576,37 (М + Н)+
ПРИМЕР 182
5.7- ДИМЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-3-(4-[2-[({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-
СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 548,53 (М + Н)+
ПРИМЕР 183
2-Г(БЕНЗИЛОКСИ)МЕТИЛ1-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-Г({Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 584,52 (М + Н)+
- 350ПРИМЕР184
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г((Т(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(2-ФЕНОКСИЕТИЛ)ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 584,33 (М + Н)+
ПРИМЕР 185
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-[3-(2-ТИЕНИЛ)ПРОПИЛ1-ЗНИМИДАЗО|4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 588,5 (М + Н)+
ПРИМЕР 186
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(НАФТИЛМЕТИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 604,37 (М + Н)+
ПРИМЕР 187
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({((4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(2-ФЕНИЛБУТИЛ)-ЗНИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 596,42 (М+Н )+
ПРИМЕР 188
5.7- ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-[((((4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОУ·
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-(5-ФЕНИЛПЕНТИЛ)-ЗНИМИДАЗО|4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 610,45 (М + Н)+
- 351 ПРИМЕР 189
2-(2-ЕТОКСИЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({((4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ]АМИН0)КАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗНИМИДАЗО[4,5-Ь]ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 536,38 (М + Н)+
ПРИМЕР 190
2-(2,3-ДИХИДРО-1Н-ИНДЕН-2-ИЛМЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-(({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 594,45 (М + Н)+
ПРИМЕР 191
2-ЦИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 518,45 (М + Н)+
ПРИМЕР 192
5,7-ДИМЕТИЛ-ЗЧ442-ИЯ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}-
КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-[2-(МЕТИЛСУЛФАНИЛ)-ЕТИЛ1ЗН-ИМИДАЗО(4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 538,44 (М + Н)+
ПРИМЕР 193
2-ХЕКСИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г((Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 548,44 (М + Н)+
-352ПРИМЕР194
5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0}КАРБ0НИЛ)АМИН0]ЕТИЛ}ФЕН
ИЛ)-2-(4-ПЕНТЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН,ФОРМИАТНА
СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 532,42 (М + Н)+
ПРИМЕР 195
6-ХЛОР-5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-Г({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1/-/-бензимидазол-5карбонитрил
Реакцията се провежда съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1Нбензимидазол-5-карбонитрил (Пример 111, етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,07 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 2.1-[4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-5карбонитрил
Реакцията се провежда съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-5-карбонитрил (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,07 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
- 353ЕТАП 3.1-(4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
Реакцията се провежда съгласно описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/-/бензимидазол-5-карбонитрил (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,06 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz),7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 4. 6-хлор-5-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1Н-бензимидазол Реакцията се провежда съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/-/бензимидазол-5-карбонитрил (етап 3).
Т.т. 219-224 °C; ИЧ (КВг) vmax 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 см’1.
МС (ЕСЙ) m/z 522 (М+Н)+; 520 (М-Н)’; 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 8,38 (1 Η, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
СИНТЕТИЧНА ПРОЦЕДУРА HA ПРИМЕР 196-ПРИМЕР 197
Описаните по-долу съединения се получават по следната процедура: Към смес от необходимите търговски продукти въглена киселина и дихлорметан (DCM) се прибавя 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (WSC) (0,05 ммол, 0,5 мл), след това при стайна температура се прибавя разтвор на 3амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)-сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}анилино)пиридин (0,038 ммол) в дихлорметан
- 354 (0,5 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни, след това се разбърква още един ден при 40 °C. Разтворителят се отстранява, остатъкът се разтваря в метанол (1 мл) и разтворът се филтрува през мембранен филтър. Филтратът се пречиства посредством препаративна течна хроматография/масспектроскопия (Shiseido capcell pack UG80 С18 (20 х 50 mm) като се елуира с метанол/0,1%НСООН (об/об 20/80 до 90/10)), при което се получава съединението на заглавието.
ПРИМЕР 196
Л/-(Г(2-{4-[5,7-ДИМЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-3/7-ИМИДА30[4,5-б1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 548,53 (М + Н)+
ПРИМЕР 197 /У-{И2-(4-[5,7-ДИМЕТИЛ-2-(3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-ЗНИМИДА30[4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИН0]КАРБ0НИЛ}4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 596,28 (М + Н)+
СИНТЕТИЧНА ПРОЦЕДУРА НА ПРИМЕР 198-ПРИМЕР 216
Описаните по-долу съединения се получават по следната процедура: Карбоксилната киселина (0,06 ммол) се разтваря в Ν,Νдиизопропилетиламин (DIEA) (0,106 ммол) и дихлорметан (0,3 мл). Към тази смес се прибавя 1-хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ) (0,06 ммол) в Л/,Л/-диметилформамид (DMF) (0,02 мл). Към реакционната смес се прибавят 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}анилино)- 355 пиридин (0,044 ммол) в дихлорметан (0,3 мл) и диметилформамид (0,08 мл), след това О-бензотриазол-1-ил-Л/,Л/,Л/’,Л/тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) (0,13 ммол) в диметилформамид (0,25 мл). Реакционният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа, след това се нагрява през нощта при 40 °C. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разтваря в метанол (0,8 мл). Разтворът се нанася върху Varian BondElute® SCX патрон (500 мг/3 мл), предварително обработен с 2 мл метанол. Твърдофазната матрица се промива с 5 мл метанол, след това се елуира с 2Н разтвор амоняк/метанол (3 мл). След отстраняване на разтворителя продуктът се използва в следващия етап на реакцията.
Междинният продукт от първия етап се разтваря в етанол (2 мл) и след това към реакционния разтвор се прибавя излишък от 2Н воден разтвор на NaOH (1 мл). Реакционната смес се разбърква през нощта при температура от 40 °C до 70 °C. След завършване на реакцията разтворителят се отстранява. Към остатъка се прибавя 2Н воден разтвор на HCI (1 мл, с pH 7,0). Водният слой се екстрахира с дихлорметан (1 мл х 3). Органичният слой се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством препаративна течна хроматография/масспектроскопия (Shiseido capcell pack UG80 С18 (20 х 50 mm) като се елуира с метанол/0,1%НСООН (об/об 20/80 до 90/10)), при което се получава съединението на заглавието като формиатна сол.
ПРИМЕР 198
Л/-{5-Г5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН-2-ИЛ1ПЕНТИЛ1АЦЕТАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
-356МС (ЕСЙ) m/z 591,33 (Μ + Н)+
ПРИМЕР 199
Л/-Я(2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(5-ОКСО-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ)-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИН0]КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 624,37 (М + Н)+
ПРИМЕР 200
Л/-([(2-{4-Г2-(2-ЦИКЛОПЕНТЕН-1-ИЛМЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДА30[4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИН0]КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 544,40 (М + Н)+
ПРИМЕР 201
А/-{Г(2-{4-Г2-(1-ЦИКЛОПЕНТЕН-1-ИЛМЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИН01КАРБОНИЛ}-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 544,40 (М + Н)+
ПРИМЕР 202 (22)-3-[5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-К{Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-3/7-ИМИДАЗО|4,5-Ь1ПИРИДИН-2-ИЛ1-Л/-ПРОПИЛ-2-ПРОПЕНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 575,44 (М + Н)+
- 357 ПРИМЕР 203
Л/-{Г(2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(1-МЕТИЛ-3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-ЗНИМИДА30[4,5-Ь]-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИН01КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ МС (ЕСЙ) m/z 610,49 (М + Н)+
ПРИМЕР 204
Л/-{[(2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(3,3,3-ТРИФЛУОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ)-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИН01КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 574,43 (М + Н)+
ПРИМЕР 205 /У-((Г2-(4-{2-Г2-(ДИЕТИЛАМИНО)ЕТИЛ1-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДА30[4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ]ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИН0]КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ МС (ЕСЙ) m/z 563,49 (М + Н)+
ПРИМЕР 206
Л/-({[2-(4-{2-[2-(4-ФЛУОРФЕНИЛ)ЕТИЛ1-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ)ЕТИЛ1АМИН0}КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 586,46 (М + Н)+
ПРИМЕР 207
3-[5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-Г(([(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН-2-ИЛ1-/У,/У-ДИЕТИЛПРОПАНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 591,50 (М + Н)+
- 358 ПРИМЕР 208
Л/-Г({2-[4-(5,7-ДИМЕТИЛ-2-ТЕТРАХИДРО-3-ФУРАНИЛ-ЗНИМИДА30[415-Ь1-ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ]ЕТИЛ}АМИН0)КАРБОНИЛ1-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 534,41 (М + Н)+
ПРИМЕР 209
Л/-{[(2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(1-МЕТИЛБУТИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН-3-ИЛ]ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 534,45 (М + Н)+
ПРИМЕР 210
А/-{((2-{4-[2-(ЦИКЛОПЕНТИЛМЕТИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[415Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО]-КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 546,46 (М + Н)+
ПРИМЕР 211
Л/-Щ2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(2-МЕТИЛЦИКЛОПРОПИЛ)-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИН01-КАРБ0НИЛ}4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 518,41 (М + Н)+
ПРИМЕР 212
Л/-Г((2-Г4-(5,7-ДИМЕТИЛ-2-(3-[4-(МЕТИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-3ОКСОПРОПИЛ}-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД,
ФОРМИАТНА СОЛ
- 359МС (ЕСЙ) m/z 626,45 (Μ + Н)+
ПРИМЕР 213
Л/-(([2-(4-{2-(3-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)ПРОПИЛ1-5,7-ДИМЕТИЛ-3/-/ИМИДА30(4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ}ФЕНИЛ)ЕТИЛ]АМИН0}КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ МС (ЕСЙ) m/z 610,28 (М + Н)+
ПРИМЕР 214
А/-({[2-(4-{2-Г(2)-2-(4-ФЛУОРОФЕНИЛ)ЕТЕНИЛ1-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ}ФЕНИЛ)ЕТИЛ1АМИН0}КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ МС (ЕСЙ) m/z 584,41 (М + Н)+
ПРИМЕР 215
Л/-Г({2-(4-(5,7-ДИМЕТИЛ-2-{(7)-2-Г2-(МЕТИЛОКСИ)ФЕНИЛ1ЕТЕНИЛ}ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ МС (ЕСЙ) m/z 596,29 (М + Н)+
ПРИМЕР 216
А/-{((2-{4-Г2-(5-ХЕКСИНИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО(415-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО]КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 544,33 (М + Н)+
СИНТЕТИЧНА ПРОЦЕДУРА НА ПРИМЕР 217-ПРИМЕР 220
Описаните по-долу съединения се получават по следната процедура: Към разтвор на 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-360 метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}анилино)пиридин (0,044 ммол) в дихлорметан (0,2 мл) и диметилформамид (0,05 мл) при стайна температура се прибавят пиридин (0,103 ммол) в диметилформамид (0,2 мл) и излишък от киселинен хлорид (0,066 ммол-0,088 ммол). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до изчерпване на изходното съединение (4-6 часа). След спиране на реакцията към реакционната смес се прибавя метанол (0,2 мл) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява чрез вакуумна центрофуга.
Остатъкът се разтваря в метанол (0,8 мл) и се нанася върху Varian BondElute® SCX патрон (500 мг/3 мл), предварително обработен с 2 мл метанол. Твърдофазната матрица се промива с 5 мл метанол, след това се елуира с 2Н разтвор амоняк/метанол (3 мл). Елуатът се концентрира под вакуум, при което се получава междинният продукт.
Междинният продукт от първия етап се разтваря в етанол (2 мл) и след това към реакционния разтвор се прибавя излишък от 2Н воден разтвор на NaOH (1 мл). Реакционната смес се разбърква през нощта при температура 70 °C. След отстраняване на разтворителя към остатъка за неутрализиране се прибавя 2Н воден разтвор на HCI. Водният слой се екстрахира с дихлорметан (1 мл х 5). Органичният слой се изсушава с натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством препаративна течна хроматография/масспектроскопия (Shiseido capcellpack UG80 С18 (20 х 50 mm) като се елуира с метанол/0,1%НСООН (об/об 20/80 до 90/10)), при което се получава съединението на заглавието като формиатна сол.
- 361 ПРИМЕР 217
4-МЕТИЛ-/У-Г({2-Г4-(2,5,7-ТРИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь]ПИРИДИН-
3- ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ]БЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 478,31 (М+Н)+
ПРИМЕР 218
А/-Я(2-(4-Г2-2,2-ДИМЕТИЛПРОПИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО]КАРБОНИЛММЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 534,40 (М+Н)+
ПРИМЕР 219
Л/-[({2-[4-(2-ЦИКЛОБУТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ)АМИНО)КАРБОНИЛ1-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 518,38 (М+Н)+
ПРИМЕР 220
Л/-[({2-Г4-(2-ЦИКЛОПЕНТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3/-/-ИМИДАЗО[4,5Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД, ФОРМИАТНА СОЛ
МС (ЕСЙ) m/z 532,44 (М+Н)+
ПРИМЕР 221
4- (6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-
ИЛ)ФЕНЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
- 362Смес от 4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-1 ил)фенетил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 106, 150 мг, 0,265 ммол) и р-толуенсулфонова киселина (50,5 мг, 0,265 ммол) в ацетон (3% Н2О, 0,3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Падналата кристална утайка се филтрува, промива се с ацетон (0,05 мл х 5) и се изсушава под вакуум в продължение на 2 часа при 40 °C, при което се получават 158 мг (81%) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с бял цвят.
Т.т. 234.8 °C.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,66 (1Н, br.s), 8,35 (1Н, s), 7,85 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,81 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39- 7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 222
4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ БЕНЗЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 221 процедура от 4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенетил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 106) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,83 (1Н, br.s), 8,39 (1Н, s), 7,99-7,95 (2Н, т), 7,81 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,54 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,14 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J=7,4 Hz).
-363ПРИМЕР 223
4- (6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-ТРИФЛУОРМЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛКАРБАМАТ МЕТАНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 221 процедура от 4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенетил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 106)
Т.т. 172.2 °C.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,03 (1Н, br.s), 8,52 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,1 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,94 (3H, s), 2,41 (3H,s), 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 224
5- АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-{2-Г((Т(4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}~ ФЕНИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛ Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Смес от 5-ацетил-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол (Пример 78, 43 мг, 0,085 ммол) и р-толуенсулфонова киселина (16,2 мг, 0,085 ммол) в етанол (0,1 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Падналата кристална утайка се филтрува, промива се с етанол (0,05 мл х 5) и се изсушава под вакуум в продължение на 2 часа при 40 °C, при което се получават 54 мг (91%) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, br.s), 8,50 (1Н, s), 8,02 (1Н, d, J=8,9 Hz), 7,86 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,68 (2H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4
-364Hz), 7,36-7,31 (ЗН, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, br.s), 3,47-3,39 (2H, m) 3,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H,s), 2,34 (3H,s), 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 225
5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-3-(4-(2-(((((4-
МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛУФЕНИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛ БЕНЗЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 224 процедура от 5-ацетил-2-етил-1-(4-(2-(((((4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол (Пример 78).
Т.т. 117,7 °C.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,62 (1Н, br.s), 8,52 (1Н, s), 8,05-7,96 (ЗН, т), 7,67 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,49-7,43 (5Н, т), 7,37-7,32 (ЗН, т), 7,19 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,92-6,88 (1Н, m), 3,48-3,42 (2Η, т) 3,17 (2Н, q, J=7,6 Hz), 2,89 (2Н, t, J=6,1 Hz), 2,61 (ЗН, s), 2,35 (3H,s), 1,49 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 226
4-ХЛОР-2-ЕТИЛ-6-М ЕТИЛ-1 -(4-(2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1 Н-ИМИДАЗО(4,5-с1ПИРИДИН
ЕТАП 1. (ег(-бутил-2-(4-Г(2-хлор-6-метил-3-нитро-4пиридинил)амино1Фенил}етилкарбамат
Смес от 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридин (Chorvat, Robert J. и др., J.Med.Chem., 1999, 42, 833., 7,5 г, 36,2 ммол) и te/Y-бутилестер на [2(4-аминофенил)-етил]карбаминова киселина (Stark, Peter А. и др., J.Med.Chem., 1992, 35, 4264., 1,14 г, 4,83 ммол) в Ν,Νдиизопропилетиламин (50 мл) се нагрява при обратен хладник в
- 365 продължение на 16 часа. След охлаждане сместа се концентрира. Остатъкът се разрежда с дихлорметан (200 мл) и се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 мл х 2). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 310 мг (16%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,19 (1Н, s), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, br. s), 3,43-3,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H,s), 1,44 (9H, s).
ЕТАП 2. /ег/-бутил-2-{4-[(3-амино-2-хлор-6-метил-4пиридинил)амино]фенил)етилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 6 процедура от /е4-бутил-2-{4-[(2-хлор-6-метил-3нитро-4-пиридинил)амино]фенил}етилкарбамат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,18 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,02 (1H, br. s), 4,61 (1H, br. s), 3,40-3,37 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, s).
ЕТАП 3. /ег/-бутил-2-[4-(4-хлор-2-етил-6-метил-1/-/-имидазо[4,5-с|пиридин-1-ил)фенил1етилкарбамат.
Смес от /е4-бутил-2-{4-[(3-амино-2-хлор-6-метил-4-пиридинил)амино]фенил}етилкарбамат (етап 2, 238 мг, 0,63 ммол), пропионилхлорид (70 мг, 0,76 ммол) в толуен (4,6 мл) и дихлорметан (0,6 мл) се нагрява при обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане сместа се разрежда с етилацетат (100 мл) и се промива с 1Н воден разтвор на NaOH (30 мл х 2) и със солев разтвор
-366(30 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (5 мг, 0,026 ммол) в толуен (5,0 мл) се нагряват при обратен хладник в продължение на 16 часа. След охлаждане сместа се разрежда с дихлорметан (100 мл) и се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (30 мл) и със солев разтвор (30 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством препаративна ТСХ като се елуира с хексан/етилацетат (1:1) се получават 90 мг (34%) от съединението на заглавието във вид на кафяво масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 4,75 (1H, br s), 3,52-3,44 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 4, 2-Г4-(4-хлор-2-етил-6-метил-1Н-имидазоГ4,5-с|-пиридин-1ил)фенил)етанамин
Към разтвор на /е/7-бутил-2-[4-(4-хлор-2-етил-6-метил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етилкарбамат (етап 3, 90 мг, 0,22 ммол) в дихлорметан (8,5 мл) при 0 °C и при разбъркване се прибавя трифлуороцетна киселина (1,0 мл, 13,0 ммол), сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 30 минути, а след това - при стайна температура в продължение на 5 часа. Сместа се концентрира, разрежда се с дихлорметан (50 мл) и и се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (10 мл) и със солев разтвор (10 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством препаративна ТСХ като се елуира с етилацетат се получават 50 мг (73%) от съединението на заглавието във вид на кафяво масло.
-3671Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Η, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 5. 4-хлор-2-етил-6-метил-1-(4-(2-(((((4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нимидазо(4,5-с1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(4-хлор-2-етил-6-метил-1Нимидазо[4,5-с]-пиридин-1-ил)фенил]етанамин (етап 4).
Т.т.: 163 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 512 [(ΜΗ)*], 510 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,21 (6Н, m), 6,78 (1 Η, s), 3,53-3,51 (2Η, m), 2,91-2,89 (2Н, m), 2,79 (2Н, q, J=7,2 Hz), 2,52 (ЗН, s), 2,37 (ЗН, s), 1,29 (ЗН, t, J=7,2 Hz).
ПРИМЕР 227
2-[4-(2-ЕТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОГ4,5-с1ПИРИДИН-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 42).
Т.т.: 158 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 493 [(ΜΗ)*], 491 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,72 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,47 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz),
2,50 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz).
- 368 ПРИМЕР 228
2-Г4-(8-ЕТИЛ-2,6-ДИМЕТИЛ-9Н-ПУРИН-9-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-Г(6-хлор-2-метил-5-нитро-4-пиримидинил)амино1фенил)етанол
Към разтвор на 4,6-дихлор-2-метил-5-нитропиримидин (Albert и др., J.Chem.Soc., 1954, 3832, 7,5 г, 36,1 ммол) в тетрахидрофуран (150 мл) се прибавят при разбъркване 4-аминофенилетилалкохол (2,47 г, 18,0 ммол), триетиламин (3,65 г, 36,1 мол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакцията се прекъсва с прибавяне на вода (10 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат (100 мл х 3). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 1:1 до 1:2) се получават 4,0 г (72%) от съединението на заглавието във вид на жълто твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,34 (1Н, S), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,57 (3H, s).
ЕТАП 2. диетил 2-(6-{(4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-2-метил-5нитро-4-пиримидинил)пропандиоат
Към разтвор на 2-{4-[(6-хлор-2-метил-5-нитро-4-пиримидинил)амино]фенил}етанол (етап 1, 2,0 г, 6,48 ммол) в ацетон (61 мл) при 0 °C и с разбъркване се прибавя диетилмалонат (1,53 г, 9,54 ммол), а след това в продължение на 20 минути се прикапва воден разтвор на NaOH (11Н, 2 мл, 22 ммол). След прибавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакцията се прекъсва с прибавяне на вода (120 мл) и pH на разтвора се довежда
- 369 до 8,0 посредством прибавяне на оцетна киселина. Цялото количество се екстрахира с етилацетат (100 мл х 3). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След отстраняване на излишъка от диетилмалонат чрез ацеотропна дестилация с толуен се получават 3,26 г (72%) от съединението на заглавието във вид на кафяво масло.
МС (ЕЙ) m/z: 432 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,15 (1Н, s), 7,55 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,4 Hz), 5,36 (1H, s), 4,31 (4H, q, J=7,1 Hz), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,32 (6H, t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-((2,6-диметил-5-нитро-4-пиримидинил)амино]фенил}етанол
Смес от диетил 2-(6-([4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-2-метил-5нитро-4-пиримидинил)пропандиоат (етап 2, 2,0 г, 6,48 ммол) в 2Н воден разтвор на HCI (15 мл) се нагрява при обратен хладник в продължение на 5 часа. След охлаждане реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на NaHCO3 и всичко се екстрахира с етилацетат (100 мл х 3). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 1:1 до 0:100) се получават 1,33 г (71%) от съединението на заглавието във вид на жълто твърдо вещество.
МС (ЕЙ) m/z: 288 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,81 (1Н, s), 7,56 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s).
- 370ЕТАП 4. 2-{4-[(5-амино-2,6-диметил-5-нитро-4-пиримидинил)амино1фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 6 процедура от 2-{4-[(2,6-диметил-5-нитро-4пиримидинил)амино]фенил}етанол (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 258 (М+).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,14 (1Н, s), 7,63 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,12 (2Н, d, J=8,4 Hz), 4,67 (2H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
ЕТАП 5. 2-Г4-(8-етил-2,6-диметил-9Н-пурин-9-ил)фенил1етилпропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(5-амино-2,6-диметил-5-нитро4-пиримидинил)амино]фенил}етанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,2 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-(8-етил-2.6-диметил-9Н-пурин-9-ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(8-етил-2,6-диметил-9Н-пурин-
9-ил)фенил]етилпропаноат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,3 Hz), 3,993,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H,t, J=7,3 Hz).
-3721Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,02-7,21 (14Η, m), 6,87 (1Η, s), 4,61 (2Н, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-(4-(4,6-диметил-2-фенил-1Н-имидазо(4,5-с1пиридин-1ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-(4-(4,6-диметил-2-фенил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етилбензоат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,57-7,18 (9Н, т), 6,87 (1Н, s), 3,95 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,94 (ЗН, s), 2,59 (ЗН, s).
ЕТАП 3, 2-(4-(4,6-диметил-2-фенил-1 Н-имидазо(4,5-с1пиридин-1ил)фенил1етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-(4-(4,6-диметил-2-фенил-1/7-имидазо(4,5с]пиридин-1-ил)фенил]етанол (етап 2).
Т.т.: 194 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 541 [(МН)+], 539 ((М-Н)’].
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,89 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,46-6,95 (11Н, m), 6,77 (1 Η, s), 4,35 (2Η, t, J=6,0 Hz), 3,03 (ЗН, s), 2,96 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s).
ПРИМЕР 230
2-(4-(2-БУТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОГ4,5-с1ПИРИДИН-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1. 2-(4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо(4,5-с1пиридин-1ил)фенил!етилпентаноат
-373Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 229 процедура от 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2 на Пример 42).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,71 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,74-1,55 (4H, m), 1,41-1,24 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 2. 2-Г4-(2-бутил-4,6-диметил-1/7-имидазо(4,5-с1пиридин-1ил)фенил]етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1/-/имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етилпентаноат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,54 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-(2-бутил-4.6-диметил-1Н-имидазо[415-с1пиридин-1ил)фенил1етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1/-/-имидазо[4,5с]пиридин-1-ил)фенил]етанол (етап 2).
Т.т.: 194 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 521 [(МН)+], 519 [(М-Н)’].
1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,97 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,71 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (3H,
-374s), 2,43 (ЗН, s), 1,72-1,62 (2H, m), 1,36-1,24 (2H, m), 0,84 (ЗН, t, J=7,3 Hz).
ПРИМЕР 231
2-Г4-(2-БУТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗО[4,5-с1ПИРИДИН-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Към разтвор на 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 230) в метанол се прибавя р-толуенсулфонова киселина (1,0 екв.). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути и се концентрира. Твърдият остатък се суши при понижено налягане при 50 °C, при което се получава съединението на заглавието във вид на твърдо бяло вещество. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,89-7,86 (4Н, т), 7,49 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,12 (3H,s), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=8,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,78-1,68 (2H, m), 1,391,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
ПРИМЕР 232
2-Г4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОГ4,5-с1ПИРИДИН-1-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-[4,6-диметил-2-(1-метилетил)-1Н-имидазо[4,5с)пиридин-1 -ил1<фенил)етил 2-метилпропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 229 процедура от 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2 на Пример 42).
-3751Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,12-3,02 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,61-2,48 (1H, m), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,15 (6H, d, J=7,0 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-Г4,6-диметил-2-(1-метилетил)-1Н-имидазо(4,5с!пиридин-1 -ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-(4,6-диметил-2-(1-метилетил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]фенил}етил 2-метил-пропаноат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,88 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-(4,6-диметил-2-(1-метилетил)-1/-/-имидазо(4,5с1пиридин-1 -ил!Фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-(4-(4,6-диметил-2-(1-метилетил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]фенил}етанол (етап 2).
Т.т.:213°С.
МС (ЕСЙ) m/z: 507 [(МН)+], 505 [(М-Н) ].
1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,80 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,1 Hz),7,01 (1H, s), 4,26 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,8 Hz).
-376ПРИМЕР 233
2-{4-Г2-(1,1-ДИМЕТИЛЕТИЛ)-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗО(4,5-с1ПИРИДИН-1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-Г2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1/7-имидазо|4,5с1пиридин-1-ил1фенил}етил 2,2-диметилпропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 229 процедура от 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2 на Пример 42).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s ), 2,50 (3H, s),1,34 (9H,s), 1,17 (9H,s).
ЕТАП 2. 2-(4-(2-(1,1-диметилетил )-4,6-диметил-1/7-имидазо[4,5с1пиридин-1-ил1фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-(1,1-диметилетил)-4,6диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]фенил}етил 2,2диметилпропаноат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,38 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s).
ЕТАП 3. 2-(4-(2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1Н-имидазо(4,5с1пиридин-1 -ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]фенил}етанол (етап 2).
Т.т.: 226 °C.
-377МС (ЕСЙ) m/z: 521 [(МН)+], 519 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 7,71 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,55 (1H, s), 4,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s).
ПРИМЕР 234
2-[4-(2-ЦИКЛОХЕКСИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗО[4,5-с1ПИРИДИН-1-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1, 2-(4-(2-циклохексил-4,6-диметил-1 Н-имидазо[4,5-с|пиридин1-ил)фенил1етилциклохексанкарбоксилат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 229 процедура от 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2 на Пример 42).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,65 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
ЕТАП 2. 2-(4-(2-циклохексил-4,6-диметил-1/-/-имидазо[4,5-с1пиридин1 -ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-циклохексил-4,6-диметил1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етилциклохексанкарбоксилат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,722,70 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,30-1,15 (10H, m).
-378ЕТАП 3. 2-(442-циклохексил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с1пиридин-1-ил)фенил!етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-циклохексил-4,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етанол (етап 2).
Т.т.: 168 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 547 [(МН)+], 545 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,97 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,09 (3H,s), 2,97 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H,m).
ПРИМЕР 235
2-(4-(2-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-(3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО(4,5-с|ПИРИДИН-1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1,2-(444,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1/-/-имидазо(4,5с1пиридин-1-ил]фенил)етил 4-фенилбутаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 229 процедура от 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 2 на Пример 42).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,39 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,15 (10Н, m), 7,06 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,68-2,60 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,09-1,91 (4H, m).
ЕТАП 2. 244-(4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1/-/-имидазо(4,5с]пиридин-1-ил1фенил}етанол
-379Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-(4-(4,6-диметил-2-(3фенилпропил)-1 /7-имидазо[4,5-с]пиридин-1 -ил]фенил}етил 4фенилбутаноат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, s), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz),
2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m).
ЕТАП 3, 2-(4-(4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1/7-имидазо(4,5с]пиридин-1 -ил1фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-(4-(4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]фенил}етанол (етап 2).
Т.т.: 175 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 583 [(МН)+], 581 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,95 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,14 (7Н, m), 7,03 (2Н, d, J=8,1 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,64 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,00 (3H,s), 2,95 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,51 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,07-1,97 (2H, m).
ПРИМЕР 236
4-МЕТИЛ-Л/-(((2-(4-Г5-(МЕТИЛОКСИ)-2-(1/7-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}БЕНЗЕНСУЛФОНАМИД Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-(4-(5-(метилокси)-2-(1/7-пиразол-3-ил)-1/7-бензимидазол1-ил1Фенил}етанол
Смес от 2-(4-{[2-амино-4-(метилокси)фенил]амино}фенил)етанол (етап 2 на Пример 71, 1,95 г, 7,56 ммол) и пиразол-3-карбалдехид
- 380(726 мг, 7,56 ммол) в етанол (45 мл) се нагрява при обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане сместа се концентрира. Смес от остатъка и оловен тетраацетат (4,61 г, 8,32 ммол) в бензен (50 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на NaHCO3 (150 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат (150 мл х 4). Органичният слой се промива с вода (100 мл х 5), със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с дихлорметан/метанол (градиент на елуиране от 20:1 до 10:1) се получават 408 мг (16%) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с кехлибареножълт цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 334 (М+).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,6 (1Н, br.s), 7,43 (2Н, d, J=7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H,m), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,34 (1H, br.s), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 2. 1-[4-(2-хлоретил)фенил)-5-(метилокси)-2-(1 /7-пиразол-З-ил)1Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1Н-пиразол3-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 352 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,96 (0,5Н, s), 8,11 (0,5Н, d, J=2,9 Hz), 7,50 (0,5Н, d, J=2,0 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J=16,5, 8,8 Hz), 6,93 (1H, ddd, J=1,4, 9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J=2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz).
- 381 ЕТАП 3. 1-|’4-(2-азидоетил)фенил1-5-(метилокси)-2-(1/-/-пиразол-3ил)-1 /7-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-5(метилокси)-2-(1/-/-пиразол-3-ил)-1Н-бензимидазол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 359 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 14,05 (1Н, br.s), 7,53-7,50 (2Н, т), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J==8,7, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz).
ЕТАП 4. 2-{4-Г5-(метилокси)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-бензимидазол1-ил~|фенил}етиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-5(метилокси)-2-(1/7-пиразол-3-ил)-1Н-бензимидазол (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 333 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,47 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,43-7,29 (5Н, m), 7,00 (1Н, d, J=8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz).
ЕТАП 5. 4-метил-/\ЧГ(2-{4-[5-(метилокси)-2-(1/-/-пиразол-3-ил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}етил)амино1карбонил}бензенсулфонамид Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1Нпиразол-3-ил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етиламин (етап 4).
МС (ЕСЙ) m/z: 531 [(МН)+], 529 [(М-Н)’].
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,44 (1Н, s), 7,24 (2Н, d, J=7,5 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 6,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=9,0
- 382Hz), 6,10 (1H, s), 3,83 (ЗН, s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 2,35 (ЗН, s).
ЕТАП 6. 4-метил-Л/-Я(2-{4-Г5-(метилокси)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил)етил)амино1карбонил)бензенсулфонамид р-толуенсулфонамид моно-р-толуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от 4-метил-/\/-{[(2-{4-[5-(метилокси)-2-(1Нпиразол-3-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}бензенсулфонамид (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 12,65 (1Н, s), 9,99 (1Н, s), 7,87 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,78 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,50 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,08-6,93 (5H, m), 6,44 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,42-3,40 (2H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s).
ПРИМЕР 237
2-{4-Г5-(МЕТИЛОКСИ)-2-(1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ PТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1 Н-пиразол-3-ил)-1 Н-бензимидазол1-ил1фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 1 на Пример 236).
МС (ЕСЙ) m/z: 532 [(МН)+], 530 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ 7,75 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,58 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,1 Hz),6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,26-4,24 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s).
- 383 ЕТАП 2, 2-{4-(5-(метилокси)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1/-/-бензимидазол-
1- ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат моно-ртолуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1Н-пиразол-3-ил)1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,88 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,80-7,65 (6Н, m), 7,44 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,38-7,26 (ЗН, m), 7,17 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,37-4,33 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s).
ПРИМЕР 238
2- {4-(6-ХЛОР-2-(1,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-5- (ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-(4-Я5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Към разтвор на 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол (етап 2 на Пример 104 1,0 г, 2,77 ммол) в дихлорметан (45 мл) при разбъркване се прибавя ртолуенсулфонилизоцианат (574 мг, 2,91 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (100 мл). Органичният слой се отделя. Водният слой се ектрахира с дихлорметан (100 мл х 3). Сборният органичен слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (градиент на елуиране от 2:1 до 1:1) се получават
-384-
1,51 г (98%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,68 (1Н, s), 8,58 (1Н, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,45 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-(4-(Г2-амино-5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил1амино)фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Към разтвор на 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 1, 1,51 г, 2,71 ммол) в метанол (250 мл) при разбъркване се прибавя 5% платина, сулфидирана върху въглен (600 мг). Сместа се разбърква при стайна температура в среда от водород (4 атм) в продължение на 5 часа. Паладиевият катализатор се отделя чрез филтруване и се промива с дихлорметан (100 мл). Филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получават 1,46 г (99%) от съединението на заглавието под формата на кафяво масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,90 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,85 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,44 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-(4-Я5-хлор-2-Я(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил1амино}-4-(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)етил (4метилфенил)-сулфонилкарбамат
Към разтвор на 2-(4-{[2-амино-5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 2, 200 мг, 0,379 ммол) в дихлорметан (1,7 мл) при разбъркване се прибавя разтвор на 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилна киселина (63,8 мг, 0,455 ммол) и Λ/,/У-диизопропилетиламин (118 мг,
- 385
0,909 ммол) в дихлорметан (1,7 мл), след това към сместа се прибавя разтвор на HOBt (61,5 мг, 0,455 ммол) и HBTU (431 мг, 1,14 ммол) в диметилформамид (2,5 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (100 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл х 3). Сборният органичен слой се промива с вода (100 мл х 3), със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством препаративна ТСХ като се елуира с хексан/етилацетат (1:1) се получават 145 мг (59%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с червен цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,70 (1Н, s), 7,87 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,79 (1Н, s), 7,28 (2Η, d, J=8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,84-2,80 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,30 (3H, s).
ЕТАП 4. 2-{4-[6-хлор-2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-5(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол-1 -ил]фенил}етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Смес от 2-(4-{[5-хлор-2-{[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 3, 145 мг, 0,223 ммол) в 2Н NaOH (1 мл) и етанол (2 мл) се разбърква при 50 °C в продължение на 85 часа. След охлаждане pH на разтвора се довежда до 4,0 чрез прибавяне на 2Н HCI. Сместа се разрежда с вода (80 мл) и се екстрахира с дихлорметан (80 мл х 3). Сборният органичен слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством препаративна ТСХ като се елуира с хексан/етилацетат (1:3) се получават 30 мг (21%) от
-386съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с червен цвят.
МС (ЕСЙ) m/z: 632 [(МН)+], 630 [(М-Н)’].
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,15 (1Н, s), 7,90 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,24 (6Н, m), 7,19 (1Н, s), 5,81 (1 Η, s), 4,40 (2Η, t, J=6,8 Hz), 3,76 (ЗН, s), 3,04 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,20 (3H, s).
ПРИМЕР 239
Л/-Г({2-Г4-(2-БУТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОГ4,5-с]ПИРИДИН-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. 2-бутил-1-(4-(2-хлоретил)фенил1-4,6-диметил-1Нимидазо(4,5-с1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етанол (етап 2 на Пример 230). МС (ЕЙ) m/z: 341 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,84 (3H,t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 2. 1-[4-(2-азидоетил)фенил1-2-бутил-4,6-диметил-1Нимидазо(4.5-с1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 2-бутил-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-
4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 348 (М+).
-3871Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с1пиридин-1ил(фенил]етиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-бутил-
4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 322 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,90-2,86 (5H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,64 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 4, Л/-К(2-(4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил}амино)карбонил1-4-метилбензенсулфонамид Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1/-/имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил(фенил]етиламин (етап 3).
МС (ЕСЙ) m/z: 520 [(МН)+], 518 [(М-Н)'].
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,37 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,76 (1H, s), 3,57-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,73-1,62 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz).
-388ЕТАП 5, Л/-[({2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1/-/-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил!етил}амино)карбонил1-4-метилбензенсулфонамид моно-ртолуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от Л/-[({2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил]етил}амино)карбонил]-4-метилбензенсулфонамид (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, br.s), 7,78 (4Н, d, J=8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (1H, s), 3,45-3,43 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,89-2,87 (2H, m), 2,79-2,73 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,741,65 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
ПРИМЕР 240
2- [4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-3/7-ИМИДА30Г4,5-Ь]ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ (4-
МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНОХИДРОХЛОРИД
Към разтвор на 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-
3- ил)фенил]-1-метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 7, 694 мг, 1,37 ммол) в метанол (4 мл) при стайна температура се прибавя 10% HCI в метанол (2 мл). Сместа се концентрира и се обработва с диетилетер, при което се получават 624 мг (90%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 11,92 (1Н, br.s), 7,76 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6Н, m), 7,26 (1Н, br.s), 4,98-4,88 (1Н, m), 2,94-2,83 (4Η, m), 2,63 (ЗН, s), 2,46 (ЗН, s), 2,34 (ЗН, s), 1,23 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,12 (ЗН, d, J=6,1 Hz).
- 389ПРИМЕР 241
Л/-<Г(2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО(415Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
Смес от Л/-{[(2-{4-[3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (етап 4 на Пример 162, 86 мг, 0,19 ммол), 4-фенилмаслена киселина (37 мг, 0,23 ммол) и 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (40 мг, 0,21 ммол) се разбърква при стайна температура в продължение на 5 дни. Сместа се концентрира до получаване на оранжевооцветен сироп. Той се разтваря в толуен (8 мл), прибавя се р-толуенсулфонова киселина монохидрат (3 мг, 0,02 мол) и сместа се разбърква при обратен хладник в продължение на 5 часа. Сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с разредена солна киселина. Органичният слой се концентрира. След пречистване посредством ТСХ като се елуира с хексан/етилацетат (1:3) се получават 32 мг (29%) от съединението на заглавието под формата на безцветно твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,85 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,01 (11Н, m), 6,91 (1 Η, s), 3,52-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m). МС (ЕСЙ) m/z: 582 [(MH)+], 580 [(M-H)'].
ПРИМЕР 242
Л/-{Г(2-(4-(5,7-ДИМЕТИЛ-2-(3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-ЗНИМИДА30Г4,5-Ь1ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО]КАРБОНИЛ)-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
-390Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 241 процедура от Л/-{[(2-{4-[3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (етап 4 на Пример 162) и 3-бензоилпропионова киселина.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04-7,14 (11Н, m), 6,90 (1Н, s), 6,20-6,15 (1Н, m), 3,50-3,38 (4Н, m), 3,03-2,81 (4Н, m), 2,56 (ЗН, s), 2,44 (ЗН, s), 2,41 (ЗН, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 596 [(МН)+], 594 [(М-Н)’].
ПРИМЕР 243
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ 3-ПИРИДИНСУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1ил]фенил}етил фенил карбонат
Към разтвор на 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4 на Пример 104, 3,90 г,
10,6 ммол) в дихлорметан (20 мл) и пиридин (2 мл) се прикапва фенилхлороформат (1,6 мл, 12,7 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (50 мл) и се промива с вода (50 мл). Органичният слой се изсушава върху Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (3:1) се получават 4,2 г (82%) от съединението на заглавието под формата на безцветен сироп.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,53-7,15 (10Н, т), 4,56 (2Н, t, J=6,8 Hz), 3,20 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz). МС (ЕЙ) m/z: 488 (M+).
-391 ЕТАП 2. 2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил!фенил}етил З-пиридинсулфонилкарбамат
Към разтвор на 3-пиридинсулфонамид (Rafik, Karaman; и др.,3. Ат. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 мг, 0,76 ммол) в диметилформамид (3 мл) при стайна температура се прибавя NaH (60%-на маслена дисперсия, 27 мг, 0,68 ммол). След 10 минути се прибавя фенил 2[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1, 1,313 мг, 0,64 ммол) и сместа се разбърква при 80 °C в продължение на 9 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (50 мл) и се промива с вода и солев разтвор. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством ТСХ като се проявява с дихлорметан/метанол (6:1) и посредством ТСХ като се проявява с дихлорметан/метанол (10:1) се получават 67 мг (19%) от съединението на заглавието под формата на безцветно твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,18 (1Н, S), 8,73-8,72 (1Н, т), 8,32-8,29 (1Н, т), 8,09 (1Н, s), 7,40-7,15 (6Н, т), 4,33-4,29 (2Н, т), 2,99-2,94 (2Н, т), 2,78-2,71 (2Н, т), 1,35-1,32 (ЗН, т).
МС (ЕСЙ) m/z: 553 (МН+), 551 ([М-Н]').
ПРИМЕР 244
2-{4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ>ЕТИЛ 2-ПИРИДИНСУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-пиридинсулфонамид (Naito, Т.; и др., Chem. Pharm. Bull., 1955, 3, 38) и 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 243).
Т.т.: 127,0-130,0 °C
- 3921Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,76-8,73 (1Η, m), 8,24-8,21 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,03-7,97 (1H, m), 7,62-7,56 (1H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 553 (MH+), 551 ([M-H]').
ПРИМЕР 245
2-{4-[6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ 4-ПИРИДИНСУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 4-пиридинсулфонамид (Comrie, А. М.; и др., J. Chem. Soc., 1958, 3514) и 2-[4-(2-етил-5,7-диметил3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 243).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,82 (2Н, d, J=5,2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=4,9 Hz), (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=7,3 Hz), (2H, t, J=7,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 553 (MH+), 551 ([M-H]’).
ПРИМЕР 246
2-Г4-(5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ]-1МЕТИЛЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 1-(4-(Г4-(2-хидроксипропил)фенил]амино}-3нитрофенил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 1-(4-хлор-3-нитрофенил)етанон и 1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 1 на Пример 6).
- 393 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, br.s), 8,83-8,82 (1Η, m), 7,99-7,95 (1Н, m),
7,33 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz),
4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 2. 1-(3-амино-4-(Г4-(2хидроксипропил)фенил1амино}фенил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 1-(4-((4-(2хидроксипропил)фенил]амино}-3-нитрофенил)етанон (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 284 (М+).
ЕТАП 3, 2-Г4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]-1метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-(3-амино-4-{[4-(2хидроксипропил)фенил]амино}фенил)етанон (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,41-8,40 (1Н, т), 8,83-8,82 (1Н, т), 7,92-7,89 (1Н, т), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4. 1-(2-етил-1-(4-(2-хидроксипропил)фенил]-1 Н-бензимидазол5-ил}етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-ацетил-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилетил пропаноат (етап 3).
-3941Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,39 (1Η, s), 7,89-7,86 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 4,23-4,13 (1H, m), 2,942,86,(2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 1,39-1,33 (6H, m).
ЕТАП 5, 2-(4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1-1метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-{2-етил-1-[4-(2-хидроксипропил)фенил]-1Нбензимидазол-5-ил}етанон (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,91-7,86 (ЗН, m), 7,32-7,24 (4Н, m), 7,17 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s),
1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,1 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 520 (MH+), 518 ([M-H]').
ПРИМЕР 247
2-{4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 1-(4-{(5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино)фенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 2,4-дихлор-5нитробензотрифлуорид и 1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 1 на Пример 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,69 (1Н, br.s), 8,58 (1Н, s), 7 ,36 (2Н, d, J=8,4 Hz),
7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
-395-
ЕТАП 2. 1-(4-{(2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил!амино}фенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,17 (1Н, S), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1Н, s), 6,90 (2Η, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил!Фенил}-1-метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-(4-{[2-амино-5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 438 (М+).
ЕТАП 4. 1-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил1Фенил}-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилетил пропаноат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, S), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 5. 2-{4-(6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил1фенил}-1-метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
-396Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1Н, S), 7,87 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]').
ПРИМЕР 248 (15)-2-(4-(5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ1-1МЕТИЛЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. (28)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол и (1/?)-1-метил-2-(4нитрофенил)етил пропаноат
Към смес от 1-(4-нитрофенил)-2-пропанол (Schadt, F. L. и др., J. Ат. Chem. Soc., 1978, 100, 228, 2,5 г, 13,8 ммол) и пропанов анхидрид (1,8 г, 13,8 ммол) в бензен (34 мл) се прибавя Lipase PS/Celite (0,5 г, Bianichi, D. и др., J. Org. Chem., 1988, 53, 5531). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 часа. Реакционната смес се филтрува през филтър Celite. Филтратът се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солев разтвор. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/диетилетер (4:1 до 1:1) се получават 1,91 г (58%) (1/?)-1-метил-2-(4-нитрофенил)етил пропаноат под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят и 1,14 г (46%) (25)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол под формата на безцветно твърдо вещество (93% е.е. (енантиометричен излишък)). След прекристализация на 1,14 г (25)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол
-397из хексан/диетилетер се получават 617 мг безцветни иглести кристали (99% е.е.).
(1 /?)-1-метил-2-(4-нитрофенил)етил пропаноат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,16 (2Н, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2Н, d, J=8,8 Hz), 5,225,11 (1H, m), 3,04-2,87 (2H, m), 2,30-2,19 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,07 (3H,t, J=7,5 Hz).
(2$)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,144,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,1 Hz).
[a]23o + 31,0° (c 1,00, диетилов етер)
ЕТАП 2. (25)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от (25)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,00 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,993,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 3. 1-[4-({4-И2$)-2-хидроксипропил1фенил}амино)-3нитрофенил1етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 1-(4-хлор-3-нитрофенил)етанон и (25)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, br.s), 8,83-8,82 (1Н, т), 7,99- 7,95 (1Н, т),
7,33 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz),
4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
- 398 ЕТАП 4. 1-i3-aMHHO-4-((4-((2S)-2хидроксипропил!фенил}амино)фенил1етанон Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 1-[4-({4-[(28)-2-хидроксипропил]фенил}амино)-3-нитрофенил]етанон (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 284 (М+).
ЕТАП 5. (18)-2-[4-(5-ацетил-2-етил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил1-1метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-[3-амино-4-({4-[(28)-2хидроксипропил]фенил}амино)фенил]етанон (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,41-8,40 (1Н, т), 8,83-8,82 (1Н, т), 7,92-7,89 (1Н, т), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6, 1-(2-етил-1-{4-Г(28)-2-хидроксипропил1Фенил}-1/-/бензимидазол-5-ил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от (15)-2-[4-(5-ацетил-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилетил пропаноат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,39 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,87 (1Н, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7 ,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
-399ЕТАП 7. (1$)-2-Г4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1-1метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-(2-етил-1-{4-[(25)-2-хидроксипропил]фенил}-1Н-бензимидазол-5-ил)етанон (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,91-7,86 (ЗН, m), 7,32-7,24 (4Н, m), 7,17 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s),
1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,1 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 520 (MH+), 518 ([M-H]’).
[a]24o - 3,09° (c 0,120, метанол)
ПРИМЕР 249 (1Р?)-2-Г4-(5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ1-1МЕТИЛЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. (2Ю-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол
Към разтвор на (1/?)-1-метил-2-(4-нитрофенил)етил пропаноат (етап 1 на Пример 248, 1,91 г, 8,05 ммол) в етанол (20 мл) при стайна температура се прибавя 2Н воден разтвор на NaOH (5 мл). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с диетилетер (2 х 50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/диетилетер (1:1) се получават 1,16 г (80%) от съединението на заглавието под формата на безцветно твърдо вещество (79% е.е. (енантиомерен излишък)). След прекристализация из хексан/диетилетер се получават 717 мг безцветни иглести кристали (99% е.е.).
-4001Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (2Н, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,144,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,1 Hz).
[oc]23d - 32,6° (c 1,00, диетилов етер)
ЕТАП 2. (2/?)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от (2/?)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,00 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2Н, d, J=8,4 Hz), 3,993,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 3,1-[4-({4-[(2£?)-2-хидроксипропил1фенил)амино)-3нитрофенил]етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от (2/?)-1-(4-аминофенил)-2пропанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, br.s), 8,83-8,82 (1Н, т), 7,99-7,95 (1 Н, т),
7,33 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz),
4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 4, 1-ГЗ-амино-4-((4-К2К)-2хидроксипропил]фенил}амино)фенил1етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 1-[4-({4-[(2Я)-2-хидроксипропил]фенил}амино)-3-нитрофенил]етанон (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 284 (М+).
-401 ЕТАП 5. (1^)-2-Г4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1-1метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-[3-амино-4-({4-[(2/?)-2хидроксипропил]фенил}амино)фенил]етанон (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,41-8,40 (1Н, т), 8,83-8,82 (1Н, т), 7,92-7,89 (1Н, т), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 1-(2-етил-1-{4-И2/?)-2-хидроксипропил1Фенил}-1Нбензимидазол-5-ил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от (1/?)-2-[4-(5-ацетил-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилетил пропаноат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,39 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,87 (1Н, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 7. (1/?)-2-(4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1-1метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-(2-етил-1-{4-[(2/?)-2-хидроксипропил]фенил}-1/7-бензимидазол-5-ил)етанон (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, d, J=1,1 Hz), 7,91-7,86 (ЗН, m), 7,32-7,24 (4Н, m), 7,17 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H,
-402m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s),
1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,1 Hz) МС (ЕСЙ) m/z: 520 (MH+), 518 ([M-H]’).
[a]24D + 6,05° (c 0,118, метанол).
ПРИМЕР 250 (1$)-2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. (23)-1-(4-([5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 2,4-дихлор-5нитробензотрифлуорид и (25)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 2 на Пример 248).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,69 (1Н, br.s), 8,58 (1Н, s), 7,36 (2Н, d, J=8,4 Hz),
7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 2. (2$)-1-(4-{Г2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от (2$)-1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,17 (1Н, S), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1Н, s), 6,90 (2Η, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
-403ЕТАП 3. (1$)-2-{4-(6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1ФенилМ-метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от (25)-1-(4-{[2-амино-5-хлор-2-нитро4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 438 (М+).
ЕТАП 4. (2$)-1-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил!Фенил}-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от (1$)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилетил пропаноат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, S), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 5, (15)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1фенил}-1-метилетил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от (25)-1-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол (етап 4). ее: 98%.
Т.т.: 200.3 °C 1Н-ЯМР (CDCh) δ 8,09 (1Н, S), 7,87 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 ( 4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz).
-404МС (ЕСЙ) m/z: 580 (МН+), 578 ([М-Н]’).
[oc]24d + 1,31° (с 0,398,метанол)
ПРИМЕР 251 (1 SI-244-Гб-ХЛ ОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМ ЕТИЛ )-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛМ-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от (1$)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилетил (4метилфенил)сулфонил-карбамат (етап 5 на Пример 250).
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ 11,91 (1Н, br.s), 8,23 (1Н, s), 7,75 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,50-7,37 (9Н, m), 7,11 (2Н, d, J=8,1 Hz), 4,97-4,91 (1H, m), 2,922,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J=6,2 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]').
ПРИМЕР 252 (1/?)-2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. (2/?)-1-(4-(Г5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 2,4-дихлор-5нитробензотрифлуорид и (2Р)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 2 на Пример 249).
-4051Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,69 (1 Η, br.s), 8,58 (1 Η, s), 7,36 (2Η, d, J=8,4 Hz),
7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 2. (2/3)-1-(4-(Г2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от (2/3)-1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,17 (1Н, s), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1Н, s), 6,90 (2Η, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
ЕТАП 3. (1/3)-2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}-1-метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от (2/3)-1-(4-{[2-амино-5-хлор-2-нитро4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 438 (М+).
ЕТАП 4. (2/3)-1 ~(4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол-1-ил1Фенил}-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от (1/3)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилетил пропаноат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H,
-406q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 5, (1Н)-2-{4-(6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил)-1-метилетил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от (2Я)-1-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол (етап 4). ее: 97%.
Т.т.: 199.9 °C 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,70 (1Н, br.s), 8,10 (1Н, s), 7,89 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (1H, s), 5,32-5,00 (1H, m), 3,04-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]').
[a]24D - 2,19° (c 0,402, метанол)
ПРИМЕР 253
М-(Г2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)-1МЕТИЛЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД ЕТАП 1. 1-Г4-(2-азидопропил)фенил]-6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол
Към разтвор на 1-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол (етап 4 на Пример 247, 1,96 г, 5,12 ммол), трифенилфосфин (1,75 г, 6,66 ммол) и дифенилфосфорил азид (1,83 мг, 6,66 ммол) в тетрахидрофуран (15 мл) при стайна температура и с разбъркване се прибавя диетилазодикарбоксилат (1,16 мг, 6,66 ммол). Получената смес се
-407разбърква при (стайна) температура в продължение на 3 часа, след това разбъркването продължава при обратен хладник. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с вода и със солев разтвор. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (2:1) и ТСХ с проявител хексан/етилацетат (1:1) се получават 769 мг (37%) от съединението на заглавието под формата на светложълта вискозна течност. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,47 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,85-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 408 (M+).
ЕТАП 2. 2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил1фенил)-1-метилетиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидопропил)фенил]-6хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 3. Л/-{[2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}-1-метилетил)амино)карбонил}-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 /-/-бензимидазол-1 -ил]фенил}-1 -метилетиламин (етап 2).
-4081Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Η, s), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 7,17 (1H, s), 4,20-4,11 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 579 (MH+), 577 ([M-H] ).
ПРИМЕР 254
Л/-Я((15)-2-(4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ]ФЕНИЛ}-1МЕТИЛЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД ЕТАП 1. 1-(4-[(25)-2-азидопропил)фенил1-6-хлор-2-етил-5(трифлуорметилМ Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 253 процедура от (2/?)-1-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол (етап 4 на Пример 252).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, S), 7,46 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m).
ЕТАП 2. (1$)-2-{4-(6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил!Фенил)-1-метилетиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-[(23)-2-азидопропил)фенил]6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (етап 1). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
-409ЕТАП 3. Л/ЧТ((1$)-2-(4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/бензимидазол-1-ил1ФенилН1-метилетил)амино1карбонил}-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от (1 $)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуор-метил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилетиламин (етап 2). ее: 99%.
Т.т.: 141,0-143,0 °C 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,73 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). МС (ЕСЙ) m/z: 579 (MH+), 691 ([M+CF3COOH-H] ).
[a]24D - 5,08° (c 0,394, метанол)
ПРИМЕР 255
Л/-(Г((1Р)-2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ1-1МЕТИЛЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД ЕТАП 1. 1-[4-[(2/?)-2-азидопропил)фенил]-6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 253 процедура от (25)-1-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол (етап 4 на Пример 250).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, S), 7,46 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39-1.33 (6H, m).
- 410 ЕТАП 2. (1/?)-2-(4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/бензимидазол-1-ил№енил}-1-метилетиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-[(2/?)-2-азидопропил)фенил]6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 3. Л/-4((1Р)-2-(4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}-1-метилетил)амино!карбонил}-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от (1Я?)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуор-метил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилетиламин (етап 2).
Т.т.: 138,0-141,0 °C 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,73 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). МС (ЕСЙ) m/z: 579 (MH+), 691 ([M+CF3COOH-H] ).
[oc]24d + 3,43° (c 0,408, метанол) ee: 99%
ПРИМЕР 256
2-{4-Г6-ХЛОР-2-(1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-411 ЕТАП 1. 2-(4-Г6-хлор-2-(1/7-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1 -ил1фенил}етанол
Смес от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол (етап 2 на Пример 104, 2,28 г, 5,85 ммол) и 1/7пиразол-3-карбалдехид (562 мг, 2,85 ммол) в етанол (35 мл) се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 1 час. Сместа се концентрира и се разтваря в бензен. Към разтвора при стайна температура се прибавя оловен тетраацетат (2,85 г, 6,44 ммол). След разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа към сместа се прибавят наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 мл) и етилацетат. Органичният слой се отделя, промива се със солев разтвор, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. След пречистване посредством флаш колонна хроматография като се елуира с дихлорметан/метанол (20:1 до 10:1), след това с дихлорметан/2-пропанол (5:1), се получават 979 мг (41%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество със светлокафяв цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, br.s), 7,74 (1Н, s), 7,59 (1Н, br.s), 7,47 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,34-7,30 (ЗН, m), 6,36 (1Н, br.s), 3,87 (2Η, br.t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 407 (MH+), 405 ([M-H]’).
ЕТАП 2. 2-(4-Г6-хлор-2-(1/7-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил1Фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1/7-пиразол-3-ил)-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 1).
-4121Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (1Н, s), 7,91 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,54-7,53 (1H, m), 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, br.s), 4,40 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 604 (MH+), 602 ([M-H] ).
ПРИМЕР 257
2-(4-Г6-ХЛОР-2-(1/7-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4метилфенил)-сулфонилкарбамат (етап 2 на Пример 256).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,24 (1Н, s), 7,77-7,74 (2Н, т), 7,48-7,38 (10Н, т), 7,26 (1Н, s), 7,11 (2Н, d, J=7,9 Hz), 6,44 (1Н, br.s), 4,30-4,20 (2Н, т), 2,98-2,93 (2Н, т), 2,33 (ЗН, s), 2,27 (ЗН, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 604 (МН+), 602 ([М-Н]').
ПРИМЕР 258 (18)-2-Г4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-8]ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-ХИДРОХЛОРИД
ЕТАП 1. (2S)-1-(44(4.6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил)2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 2-хлор-4,6-диметил-3нитропиридин (етап 2 на Пример 1) и (28)-1-(4-аминофенил)-2пропанол (етап 2 на Пример 248).
-4131Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,58 (1Н, br.s), 7,59 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05-3,98 (1H, m), 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
ЕТАП 2. (28)-1-{4-Г(3-амино-4.6-диметил-2-пиридинил)амино1Фенил}2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от (28)-1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол (етап 1).
’Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,13-7,07 (4Н, т), 6,60 (1Н, s), 6,21 (1Н, br.s), 4,023,91 (1Н, т), 3,26 (2Н, br.s), 2,77-2,57 (2Н, т), 2,37 (ЗН, s), 2,20 (ЗН, S), 1,24 (ЗН, d,J=6,1 Hz).
ЕТАП 3. (1 $)-2-[4-(2-етил-5.7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]-1-метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от (2$)-1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 365 (М+).
ЕТАП 4. (28)-1-Г4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от (18)-2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилетил пропаноат (етап 3). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 2,92-2,75 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m).
-414ЕТАП 5. (15)-244-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил~|-1-метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от (2$)-1-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,92 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,307,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m).
МС (ЕСЙ) m/z: 507 (MH+), 505 ([M-H]’).
ЕТАП 6. (1 $)-2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил]-1-метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат монохидрохлорид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от (13)-2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1 -метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 5).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 11,92 (1Н, br.s), 7,76 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6Н, m), 7,26 (1Н, br.s),4,98-4,88 (1 Η, m), 2,94-2,83 (4Η, m), 2,63 (ЗН, s), 2,46 (ЗН, s), 2,34 (ЗН, s), 1,23 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,12 (ЗН, d, J=6,1 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 507 (MH+), 505 ([M-H] ).
[oc]24d -12,49° (c 1,014, метанол)
ПРИМЕР 259
2-Г4-(6-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-81ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-415ЕТАП 1, 1-Г6-({4-Г2-хидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3пиридинил1етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 1-(6-хлор-5-нитро-3пиридинил)етанон (Paul, В. и др., J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) и 1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 1 на Пример 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,37 (1Н, br.s), 9,06-9,03 (2Н, т), 7,60 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz).
МС(ЕЙ) m/z: 315 (M+).
ЕТАП 2. 1-Г5-амино-6-({4-Г2-хидроксипропил]фенил}амино)-3пиридинил1етанон
Към разтвор на 1-[6-({4-[2-хидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3пиридинил]етанон (етап 1, 1,54 г, 4,88 ммол) в тетрахидрофуран (10 мл) и етанол (30 мл) се прибавя 10% паладий върху въглен (150 мг). Получената смес се разбърква във среда от водород в продължение на 19 часа. Сместа се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира, при което се получават 1,74 г (100%) от съединението на заглавието във вид на зеленооцветена вискозна течност.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,46 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,56 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-(6-ацетил-2-етил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1-1-метилетил пропаноат
-416Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 1-[5-амино-6-({4-[2хидроксипропил]-фенил}амино)-3-пиридинил]етанон (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 379 (М+).
ЕТАП 4. 1-(2-етил-3-{4-Г2-хидроксипропил1фенил}-3/7-имидазоГ4,5Ь1пиридин-6-ил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-ацетил-2-етил-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилетил пропаноат (етап 3). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,93 (1Н, d, J=1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 5. 2-[4-(6-ацетил-2-етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил1-1-метил етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието· се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-(2-етил-3-{4-[2-хидроксипропил]фенил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)етанон (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,93 (1Н, d, J=1,8 Hz), 8,60 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m).
МС (ЕСЙ) m/z: 521 [(MH)+J, 519 [(M-H)’j.
ПРИМЕР 260 (18)-2-Г4-(6-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-£1ПИРИДИН-3ИЛ)ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-417ЕТАП 1. 1-Г6-({4-Г(2$)-2-хидроксипропил)фенил}амино)-5-нитро-3пиридинил1етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 1-(6-хлор-5-нитро-3пиридинил)етанон (Paul, В. и др., J. Med. C/7em.,1990, 33, 2231-2239) и (25)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол (етап 2 на Пример 248).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,37 (1Н, br.s), 9,06-9,03 (2Н, т), 7,60 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 2. 1-|~5-амино-6-((4-Г(2$)-2-хидроксипропил1фенил}амино)-3пиридинил1етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 259 процедура от 1-[6-({4-[(23)-2-хидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3-пиридинил]етанон (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,46 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,56 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
ЕТАП 3. (13)-2-Г4-(6-ацетил-2-етил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1-1-метилетил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-[5-амино-6-({4-[(2£)-2хидроксипропил]-фенил}амино)-3-пиридинил]етанон (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 379 (М+).
ЕТАП 4, 1-(2-етил-3-{4-Г(2$)-2-хидроксипропил]фенил}-ЗНимидазо[4,5-Ь1пиридин-6-ил)етанон
-418Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от (13)-2-[4-(6-ацетил-2-етил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилетил пропаноат (етап 3). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,93 (1Н, d, J=1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
ЕТАП 5. (18)-2-Г4-(6-ацетил-2-етил-3/7-имидазо[4,5-5]пиридин-3ил)фенил!-1-метилетил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-(2-етил-3-{4-[(2$)-2хидроксипропил]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)етанон (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,93 (1Н, d, J=1,8 Hz), 8,60 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m).
МС (ЕСЙ) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)’].
ПРИМЕР 261 (1$)-2-[4-(6-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-5]ПИРИДИН-3ИЛ1ФЕНИЛ1-1-МЕТИЛЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ MOHO-PТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от (15)-2-[4-(6-ацетил-2-етил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилетил (4метилфенил)сулфонил-карбамат (етап 5 на Пример 260).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 11,93 (1Н, br.s), 8,90 (1Н, d, J=1,8 Hz), 8,63 (1 Η, d, J=1,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H,d,
-419J=8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)'].
[oc]24d - 0,17° (c 1,020, метанол)
ПРИМЕР 262
2-(4-Г6-ХЛОР-2-(2-ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимид азол-1 -ил1Фенил)етанол
Смес от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол (1,83 г, 5,54 ммол), 2-пиридинкарбоксалдехид (0,53 мл, 5,54 ммол) и етанол (40 мл) се нагрява при обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в бензен (50 мл) и се разбърква с оловен тетраацетат (3,38 г, 6,10 ммол) при стайна температура в продължение на 1 час. Сместа се разрежда с етилацетат и разтворът се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 и със солев разтвор. Органичният слой се изсушава върху MgSO4 и се филтрува. След вакуумизпаряване остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат = 5/2, при което се получават 1,20 г (52%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,42-8,39 (1Н, m), 8,23 (1Н, s), 8,10-8,07 (1H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ([M+CF3CO2]').
-420ЕТАП 2. 2-{446-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил~|фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,39-8,37 (1Н, т), 8,23 (1Н, s), 8,10-8,06 (1Н, т), 7,92-7,87 (2Н, т), 7,81-7,76 (1Н, т), 7,33-7,18 (8Н, т), 4,35 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,98 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,41 (ЗН, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]').
ПРИМЕР 263
2-(4-Г6-ХЛОР-2-(2-ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1 -ил]фенил}етил(4метилфенил)-сулфонилкарбамат.
МС (ЕСЙ) m/z: 615 ([М+Н]+)
ПРИМЕР 264 /У-Я(2-(4-Г6-ХЛОР-2-(2-ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛММЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД МОНО-Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1.6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-(2-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5
-421 (трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 1 на Пример 262).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,41-8,39 (1Н, m), 8,24 (1Н, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (1H, s), 7,30-7,25 (3H, rn), 3,31 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 2. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-(2-пиридинил)-5(трифл уорметил)-1 /7-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол (етап 1). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40-8,39 (1Н, т), 8,24 (1Н, s), 8,10 (1Н, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,75 (1Н, т), 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34 (1Н, s), 7,29-7,25 (ЗН, т), 3,61 (2Н, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2Н, t, J=6,8 Hz).
ЕТАП 3, 2-{4-Г6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил!Фенил)етиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор2-(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол (етап 2). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,37-8,36 (1Н, т), 8,19 (1Н, s), 8,03-8,00 (1Н, т), 7,78-7,71 (1Н, т), 7,32-7,18 (6Н, т), 3,02 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,17 (2H, br,s).
ЕТАП 4. М~И(2-(4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил1Фенил)етил)амино1карбонил}-4метилбензенсулфонамид
-422Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил}етиламин (етап 3). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,42-8,39 (1Н, т), 8,24 (1Н, s), 8,10 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,81-7,75 (1Н, m), 7,69 (2Η, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,24 (8H, m), 6,726,69 (1H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,38 (3H, s). МС (ЕСЙ) m/z: 614 [(MH)+], 612 [(M-H)’].
ЕТАП 5. М-(Г(2-{4-(6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфонамид моно-р-толуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от М-{[(2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (етап 4).
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 10,63 (1Н, br.s), 8,41-8,39 (1Н, т), 8,35 (1Н, s), 8,08-7,95 (2Н, т), 7,75 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,49 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,447,27 (8H, m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,61-6,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 614 [(MH)+], 612 [(M-H)'].
ПРИМЕР 265
М-(Г(2-(4-(6-ХЛ0Р-2-(1Н-ПИРА30Л-3-ИЛ)-5-(ТРИФЛУ0РМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ)-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД МОНО-Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ ЕТАП 1. 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5(трифл уорметил)-1 Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5
-423(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1 -ил]фенил}етанол (етап 1, Пример 256).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 13,29 (1Н, s), 8,25 (1Н, s), 7,83-7,81 (1Н, т), 7,52-7,43 (4Н, т), 7,23 (1Н, s), 6,67-6,65 (1Н, т), 3,95 (2Н, t, J=7,0 Hz),
3,16 (2H,t, J=7,0 Hz).
ЕТАП 2. 1-(4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5(трифл уорметил)-1 Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол (етап 1). 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 13,27 (1Н, s), 8,25 (1Н, s), 7,82 (1Н, s), 7,52-7,43 (4Н, т), 7,21 (1Н, s), 6,65 (1Н, s), 3,67 (2Н, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2Н, t, J=7,0 Hz).
ЕТАП 3. 2-(4-Г6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил)етиламин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол (етап 2). МС (ЕЙ) m/z: 405 (М+).
ЕТАП 4. Ν-(Γ(2-{4-Γ6-χπορ-2-(1 Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-1-ил 1Фенил)етил)амино]карбонил)-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етиламин (етап 3).
-4241Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,17 (1Η, s), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,82-6,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,39 (3H, s).
ЕТАП 5. М-(Г(2-(4-Г6-хлор-2-(1/7-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)1/7-бензимидазол-1-ил1Фенил}етил)амино~|карбонил}-4метилбензенсулфонамид моно-р-толуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 231 процедура от М-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1/7-пиразол-3-ил)-5(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол-1 -ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (етап 4).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 10,64 (1Н, br.s), 8,24 (1Н, s), 8,35 (1Н, s), 7,787,75 (ЗН, т), 7,49-7,80 (8Н, т), 7,11 (2Н, d, J=7,9 Hz), 6,60-6,57 (1Н, т), 6,38-6,37 (1Н, т), 3,33-3,26 (2Н, т), 2,78 (2Н, t, J=7,2 Hz), 2,32 (ЗН, s), 2,28 (ЗН, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 603 [(МН)+], 601 [(М-Н)’].
ПРИМЕР 266
3-(3-ХЛОР-4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН
ЕТАП 1. диетил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)малонат
Към суспенсия на NaH (1,4 г, 34,2 ммол) в 80 мл 1,4-диоксан се прибавя диетилмалонат (5,2 мл, 34,2 ммол), а след това последователно се прибавят CuBr (4,9 г, 34,2 ммол) и З-хлор-4флуорнитробензен (5,0 г, 28,5 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на % час и се нагрява на обратен хладник в продължение на 12 часа. Излива се сместа във вода и утайката се отделя чрез филтруване през филтър Celite.
-425Филтратът се екстрахира с етилацетат (1 х 50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на зеленооцветено масло. Тази смес се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (10:1), при което се получават
7,6 г (85%) от съединението на заглавието под формата на масло с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,30 (1Н, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1Н, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,29 (6H,t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 2. 2-(2-хлор-4-нитрофенил)оцетна киселина
Към разтвор на диетил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)малонат (етап 1, 7,6 г, 24,2 ммол) в метанол (18 мл) се прибавя 6М NaOH (12 мл) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при 50 °C. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на лимонена киселина (16 мл) и вода. Органичният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл), промива се със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 4,52 г (87%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 12,6 (1Н, br.s), 8,30 (1Н, d, J=2,6 Hz), 8,18 (1Н, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,90 (2H, s).
ЕТАП 3. метил-2-(2-хлор-4-нитросЬенил)ацетат
Към разтвор на 2-(2-хлор-4-нитрофенил)оцетна киселина (етап 2, 4,5 г, 21 ммол) в диметилацетат/метанол (4/1) се прибавя триметилсилилхлорид (0,3 мл) и сместа се разбърква в продължение на 7 часа при стайна температура. Отстранява се
-426разтворителят и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (10:1), при което се получават 3,6 г (74%) от съединението на заглавието под формата на масло с жълт цвят. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,28 (1Н, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1Н, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s).
ЕТАП 4. метил-2-(4-амино-2-хлорфенил)ацетат
Към разтвор на метил-2-(2-хлор-4-нитрофенил)ацетат (етап 3, 3,6 г,
15,6 ммол) в етанол/вода (4/1) се прибавят Fe (4,4 г, 78,0 ммол) и NH4CI (409 мг, 7,8 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при нагряване на обратен хладник. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 2,59 г (83%) от съединението на заглавието под формата на масло с оранжев цвят.
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от метил-2-(2-хлор-4нитрофенил)ацетат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,04 (1Н, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1Н, d, J=2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s).
ЕТАП 5. метил (2-хлор-4-Г(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино1Фенил}ацетат
Към смес от метил-2-(4-амино-2-хлорфенил)ацетат (етап 4, 2,6 г, 13,0 ммол) в диметилсулфоксид се прибавя диизопропилетиламин. получената смес се разбърква в продължение на 9 часа при 50 °C. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се
-427(MgSO4) и се концентрира до получаване на масло с кафяв цвят. Този продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (10:1), при което се получават 1,4 г (29%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,55 (1Н, br.s), 7,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,59 (1H, s), 3,76 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s).
МС (ЕЙ) m/z: 349 (M+).
ЕТАП 6. метил 2-хлор-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино1Фенил}ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от метил {2-хлор-4-[(4,6-диметил-3нитро-2-пиридинил)амино]фенил}ацетат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,26 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
ЕТАП 7. метил 2-[2-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5Ь1пиридин-3-ил)амино1Фенил}ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от метил 2-хлор-{4-[(3-амино-4,6диметил-2-пиридинил)амино]фенил}ацетат (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCb) δ 7,50 (1Н, d, 8,3 Hz), 7,47 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1 Η, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 357 (M*).
-428ЕТАП 8, 2-Г2-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин3-ил)фенилетанол
Към разтвор на метил 2-[2-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)амино]фенил}ацетат (етап 7, 1,13 г, 3,15 ммол) внимателно се прибавя литиев хидрид и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакцията се прекъсва с прибавяне на вода и сместа се разрежда с етилацетат (50 мл). Прибавя се наситен воден разтвор на калиево-натриев тартарат (50 мл) и се разбърква още 2 1Л часа. Отделя се органичния слой и водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл). Сборният органичен екстракт се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 1,0 г от съединението на заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41-7,53 (2Н, т), 7,25-7,29 (1Н, т), 6,92 (1Н, s), 3,96 (2Н, т), 3,11 (ЗН, t, J=7,4 Hz), 2,82 (2Н, т), 2,65 (ЗН, s), 2,53 (ЗН, S), 1,30 (ЗН, t, J=7,4 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 329 (М+).
ЕТАП 9. 3-(3-хлор-4-(2-хлоретил)фенил-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо(4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[2-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенилетанол (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45-7,52 (2Н, т), 7,23-7,31 (1Н, т), 6,92 (1Н, s), 3,82 (2Н, t, J=7,3 Hz), 3,29 (2Н, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 10. 3-Г4-(2-азидоетил)-3-хлорфенил-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо(4,5-Ь]пиридин
-429Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[3-хлор-4-(2-хлоретил)фенил-2етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 9).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45-7,48 (2Н, т), 7,29 (1Н, dd, J=2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1Н, s), 3,62 (1 Η, t, J=7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 11, 2-Г2-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь1пиридин-3-ил)фенил]етанамин
Към разтвор на 3-[4-(2-азидоетил)-3-хлорфенил-2-етил-5,7-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 10, 430 мг, 1,2 ммол) в етанол/вода (4/1) се прибавят Fe (335 мг, 6,0 ммол) и NH4CI (409 мг, 7,8 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при нагряване на обратен хладник. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 390 мг от съединението на заглавието под формата на масло с оранжев цвят. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=7,4 Hz), 7,25 (1H, m), 6,92 (1H, s), 2,92-3,15 (6H, m), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 12. 3-(3-хлор-4-(2-[((К4-метилфенил)сулфонил1амино>карбонил)амино1етил)фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[2-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанамин (етап 11).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,36 (4Н, m), 7,14 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,28 (1H, br.s), 3,58 (2H, dt, J=6,3 Hz), 3,02 (2H,
-430t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H,t, J=7,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 526 (M+).
ПРИМЕР 267
3-(2-ХЛОР-4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛН ФЕНИЛ)-2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1-ПИРИДИН ЕТАП 1.2-{3-хлор-4-Г(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 4,6-диметил-3-нитро-2-пиридин (0,66 г, 3,8 ммол, етап 2 на Пример 1) и 4-амино-2-хлорфенилетанол (0,72 г, 3,8 ммол, Eur. J. Med. Chem./WSG, 31, 133).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, s), 8,37 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J= 6,2Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 321 (M+).
ЕТАП 2. метил-3-хлор-(4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино~|фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{3-хлор-4-[(4,6-диметил-3нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,26 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
^Ъ1
-432ЕТАП 6, 3-Г4-(2-азидоетил)-3-хлорфенил-2-етил-5,7-диметил-3/-/имидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 2-[2-хлор-4-(2-хлоретил)фенил-2етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,49 (1Н, m, J=1,8 Hz), 7,31-7,38 (2Н, т), 6,91 (1Н, S), 3,62 (2Н, t, J=7,0 Hz), 2,98 (2Н, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 354 (M+).
ЕТАП 7. 2-ГЗ-хлор-4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь1пиридин3-ил)фенил1етанамин
Към разтвор на 3-[4-(2-азидоетил)-3-хлорфенил-2-етил-5,7-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 6, 149 мг, 0,4 ммол) в тетрахидрофуран (4 мл) при стайна температура и разбъркване се прибавя трифенилфосфин (116 мг, 0,4 ммол). След прибавяне на цялото количество разбъркването продължава още 2½ часа при същата температура и 3½ часа при температурата на кипене на обратен хладник. Към получената смес при стайна температура се прибавя вода (1,0 мл) и разтворителят се отстранява. Сместа се разрежда с дихлорметан (100 мл) и се промива със солев разтвор. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира до получаване на жълтооцветено масло.
МС (ЕЙ) m/z: 328 (М+).
ЕТАП 8. 3-(2-хлор-4-(2-Г({Г(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}-фенил)-2-етил-
5,7-диметил-3/7-имидазоГ4,5-Ь1-пиридин
-433-
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[3-хлор-4-(2-етил-5,7-диметилЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанамин (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,88 (1Н, S), 7,85 (1Н, s), 7,19-7,34 (5Н, т), 6,92 (1Н, s), 6,94 (1Н, s), 6,13 (1Н, br.s), 3,54 (2Н, т), 2,78 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,67 (ЗН, s), 2,63 (ЗН, т), 2,42 (ЗН, s), 2,40 (ЗН, s), 1,25 (ЗН, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 526 (М+)
ПРИМЕР 268
2-ЕТИЛ-3-(3-МЕТОКСИ-4-{2-Г(Я(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1-ПИРИДИН
ЕТАП 1. диетил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 266 процедура от 4-бром-З-метоксинитробензен. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,78 (1 Н, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,15 (1H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 2. 2-(2-метокси-4-нитрофенил)оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 266 процедура от диетил 2-(2-метокси-4нитрофенил)малонат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 12,4 (1Н, br.s), 7,82 (1Н, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1 Η, dd, J=2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, s).
ЕТАП 3. метил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)ацетат
-434Към разтвор на 2-(2-метокси-4-нитрофенил)оцетна киселина (етап 2, 1,2 г, 5,5 ммол) в метанол/дихлорметан (11 мл, 1/1) се прибавя триметилсилилдиазометан (2М, 5,6 мл, 11,8 ммол) и разтворът се разбърква 10 минути при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 1,2 г от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с оранжев цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (1Н, dd,J=2,2, 8,3 Hz), 7,73 (1Н, dd, J=2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,71 (3H, s).
ЕТАП 4. метил 2-(4-амино-2-метоксифенил)ацетат
Към разтвор на метил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)ацетат (етап 3, 1,2 г, 5,5 ммол) в метанол (10 мл) се прибавя 10% Pd/C (130 мг, 0,12 ммол) и се разбърква при стайна температура в среда от водород в продължение на 3 часа. Катализаторът се филтрува през филтър Celite и се промива изчерпателно с етанол и с етилацетат.Филтратът се концентрира, при което се получават 1,1 г от съединението на заглавието във вид на розовооцветено масло. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 6,94 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,26 (1Н, d, J=2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,52 (2H, s).
ЕТАП 5. метил {4-Г(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино1-2метоксифенил}ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от метил 2-(4-амино-2метоксифенил)ацетат (етап 4).
-4351Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,60 (1Н, s), 7,47 (1Η, d, J=1,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
МС (ЕЙ) m/z: 345 (M+).
ЕТАП 6. метил (4-|~(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино1-2метоксифенил}а метат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от метил (4-[(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]-2-метоксифенил}ацетат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,03 (1Н, d, J=5,1 Hz), 7,02 (1Н, s), 6,60 (1 Н, s), 6,57 (1Η, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 3,79 (ЗН, s), 3,68 (ЗН, s), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35 (br.s, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
МС (ЕЙ) m/z: 315 (M+).
ЕТАП 7. метил 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазоГ4,5-Ь1пиридин3-ил)-2-метоксифенилацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от метил {4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]-2-метоксифенил}ацетат (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,36 (1Н, d, J=7,9 Hz), 6,89-6,99 (ЗН, m), 3,84 (2Н, s), 3,74 (ЗН, s), 3,71 (2Н, s), 2,85 (2Н, q, J=7,5 Hz), 2,66 (ЗН, s), 2,53 (ЗН, s), 1,30 (3H,t, J=7,5 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 353 (M+).
ЕТАП 8. 2-Г4-(2-етил-5.7-диметил-ЗН-имидазо[4.5-Ь1пиридин-3-ил)-2метоксифенилетанол
-436Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 226 процедура от метил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2-метоксифенилацетат (етап 7). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,33 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,95 (ЗН, m), 3,90 (2H, dt, J=6,0, 6,2 Hz), 3,84 (3H, s), 2,98(2H, t, J=6,4 Hz), 2,84(2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,76 (1H, br.t), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz). МС (ЕЙ) m/z: 324 [(M-H)’J.
ЕТАП 9, 3-Г4-(2-хлоретил)-3-метоксифенил-2-етил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2-метоксифенилетанол (етап 8). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,33 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,94 (ЗН, m), 3,84 (ЗН, s), 3,77 (ЗН, t, J=7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 10. 3-(4-(2-азидоетил)-3-метоксифенил-2-етил-5,7-диметилЗН-имидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)-3-метоксифенил2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 9).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45-7,48 (2Н, т), 7,29 (1Н, dd, J=2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1Н, s), 3,62 (1Η, t, J=7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 11. 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь]пиридин-3-ил)2-метокси)фенил1етанамин
-437Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-азидоетил)-3метоксифенил-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 10).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,30 (1Н, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1Н, dd, J=2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, br.s), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, br.t, J=4,5 Hz), 2,85 (2H, q, J=8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7 ,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 12. 2-етил-3-(3-метокси-4-(2-И(Г(4метилфенил)сулфонил1амино}-карбонил)амино]етил}фенил)-5,7диметил-ЗН-имидазо[4.5-Ь1-пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2-метокси)фенил]етанамин (етап 11). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,30 (4Н, m), 7,14 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz),
6,63 (1H, dd, J=1,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, br.t, J=5,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J=6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 522 [(M+H)+J, 520 [(M-H)’j.
ПРИМЕР 269
2-ЕТИЛ-3-(3-МЕТИЛ-4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5.7-ДИМЕТИЛ-3/7-ИМИДА30Г4,5-Ь1-ПИРИДИН ЕТАП 1. диетил 2-(2-метил-4-нитрофенил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 268 процедура от 4-бром-З-метилнитробензен.
-438 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,10 (1Η, s), 8,05-8,10 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H,t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 2. 2-(2-метил-4-нитрофенил)оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 266 процедура от диетил 2-(2-метил-4нитрофенил)малонат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,08 (1Н, br.s), 8,02 (1Н, dd, J=8,6 Hz), 7,49 (1Н, d, J=8,4 Hz), 3,77 (2H, s), 2,35 (3H, s).
ЕТАП 3. метил 2-(2-метил-4-нитрофенил)ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 266 процедура от 2-(2-метил-4нитрофенил)оцетна киселина (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,07 (1Н, d, J=2,1 Hz), 8,02 (1Н, dd, J=2,3, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s).
ЕТАП 4, метил 2-(4-амино-2-метилфенил)ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 268 процедура от метил 2-(2-метил-4нитрофенил)ацетат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 6,97 (1Н, d, J=7,9 Hz), 6,48-6,52 (2H,m), 3,67 (ЗН, s), 3,57 (2H, br.s), 3,53 (ЗН, s), 2,22 (ЗН, s).
ЕТАП 5, метил (4-Г(4.6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино1-2метилфенил}ацетат
-439Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от метил 2-(4-амино-2метилфенил)ацетат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1Н, br.d, J=8,3 Hz), 7,38 (1Н, br.s), 7,17 (1 Η, d, J=8,39 Hz), 6,52 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s).
МС (ЕЙ) m/z: 345 (M+).
ЕТАП 6. метил (4-ИЗ-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]-2метилфенил}ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от метил {4-[(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]-2-метилфенил}ацетат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,07 (1Н, d, J=9,0 Hz), 6,91-6,93 (2Н, m), 6,62 (1 Η, s), 6,36 (1 Η, br.s), 3,79 (ЗН, s), 3,67 (ЗН, s), 3,57 (2Н, s), 3,30 (br.s, 2H), 2,37 (ЗН, s), 2,26 (ЗН, s), 2,2 (ЗН, s).
ЕТАП 7. метил 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь1пиридин3-ил)-2-метилфенилацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от метил {4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]-2-метилфенил}ацетат (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,39 (1Н, d, J=7,6 Hz), 7,17-7,25 (2Н, m), 6,90 (1 Η, s), 3,74 (ЗН, s), 3,72 (2Н, s), 2,82 (2Н, q, J=7,4 Hz), 2,65 (ЗН, s), 2,52 (ЗН, s), 2,40 (ЗН, s), 1,28 (ЗН, t, J=7.6 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 337 (M+).
ЕТАП 8, 2-Г4-(2-етил-5.7-диметил-3/-/-имидазо[4.5-Ь1пиридин-3-ил)-2метилфенилетанол
-440Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 226 процедура от метил 2-[4-(2-етил-5,7-диметил3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2-метилфенилацетат (етап 7). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,35 (1Н, d, J=7,9 Hz), 7,17 (1Н, s), 7,16 (1Н, d, J=7,9 Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J=6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, br.t), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 324 [(M-H)'].
ЕТАП 9. 3-Г4-(2-хлоретил)-3-метилфенил-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2-метилфенилетанол (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,35 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,17-7,19 (2Н, m), 6,90 (1 Η, s), 3,75 (2Η, t, J=7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H,s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 10. 3-Г4-(2-азидоетил)-3-метилфенил-2-етил-5.7-диметил-ЗНимидазоГ4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)-3-метилфенил-2етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 9).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,34 (1Н, d, J=8,7 Hz),7,19-7,26 (2Н, m), 6,90 (1Н, s), 3,62 (1 Η, t, J=7,1 Hz), 3,56 (2H, t, J=7,6 Hz) ,2,99 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s) ,2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
-441 ЕТАП 11. 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо(4,5-Ь1пиридин-3-ил)2-метил)фенил1етанамин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-азидоетил)-3-метилфенил2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 10).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,32 (1Н, d, J=7,7 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, br.s), 6,90 (1H, s), 3,02 (2H, br.t, J=7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 12. 2-етил-3-(3-метил-4-(2-Г(([(4метилфенил)сулфонил1амино}-карбонил)амино]етил}фенил)-5,7диметил-ЗН-имидазоГ4,5-Ь]-пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2-метил)фенил]етанамин (етап 11). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (1Н, d, J=8,0 Hz), 7,31 (1Н, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,61-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 506 [(M+H)*], 504 [(M-H)*].
ПРИМЕР 270
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(6-(2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ1-3ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ ЕТАП 1. (4-амино-2-пиридинил)ацетонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от (4-нитро-2
-442пиридинил)ацетонитрил (8,6 г, 52,9 ммол, Katz, R. В.; Voyle, М., Synthesis., 1989, 4, 314).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04 (1Н, d, J=2,8 Hz), 7,17 (1Н, d, J=8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, br.s).
ЕТАП 2. (5-Г5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)анилино1-2пиридинилУацетонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от (4-амино-2пиридинил)ацетонитрил (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,66 (1Н, s), 8,60 (2Н, т), 7,71 (1Н, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s),4,03 (2H, s).
МС (ЕЙ) m/z: 356 (M+).
ЕТАП 3. (5-[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)анилино1-2пиридинилУацетонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от {5-[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)анилино]-2-пиридинил}ацетонитрил (етап 2). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,25 (1Н, d, J=2,1 Hz), 7,12-7,34 (ЗН, m), 5,47 (1Н, br.s), 3,89 (2Н, s), 3,78 (2Н, br.s).
ЕТАП 4. (5-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1ил1-2-пиридинил)ацетонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от {5-[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)анилино]-2-пиридинил}ацетонитрил (етап 3). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,66 (1Н, S), 8,15 (1Н, s), 7,73-7,83 (2Н, т), 7,12 (1Н, S), 4,12 (2Н, s), 2,79 (2Н, q, J=7,6 Hz), 1,40 (ЗН, t, J=7.6 Hz).
-443ЕТАП 5. 2-(5-(6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1ил1-2-пиридинил}етанамин
Към спиртно-амонячен разтвор на {5-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}ацетонитрил (етап 4, 1,0 г, 2,8 ммол) се прибавя Реней никел и се разбърква в продължение на 8 часа в среда от водород (3,0 кг/см2). Филтрува се катализаторът и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разрежда с етилацетат, промива се със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 813 мг от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с черен цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 368 (М+).
ЕТАП 6. 6-хлор-2-етил-1-(6-{2-Г({Г(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино!етил}-3-пиридинил)-5-(трифлуорметил )-1/7бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{5-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}етанамин (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,63 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,14 (1Н, s), 7,77 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J=2,6, 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21(1H, s), 3,73-3,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 566 [(M+H)+J, 564 [(M-H)'J.
ПРИМЕР 271
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(6-(2-[(([(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)-3-ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
-444Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 2 процедура от 6-хлор-2-етил-1-(6-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-3-пиридинил)5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (Пример 270).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,71 (1Н, br.s), 8,20 (1Н, br.s) 7,95 (1Н, т), 7,43-
7,64 (4Н, т), 7,12 (2Н, br.s), 6,09 (1Н, br.s), 3,39 (2Н, br.s), 2,92 (2Н, br.s), 2,73 (2Н, br.s), 2,28 (ЗН, br.s), 1,27 (ЗН, br.s).
МС (ЕСЙ) m/z: 566 [(М+Н)+], 564 [(М-Н)'].
ПРИМЕР 272
2-{5Ч6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1-2-ПИРИДИНИЛ)ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1. етил (5-амино-2-пиридинил)ацетат
Към разтвор на (5-амино-2-пиридинил)оцетна киселина (1,46 г, 9,6 ммол, Daisley, R. W.; Hanbali, J. R., Synthetic Communications., 1981, 11(9), 743) в етанол се прибавя конц. сярна киселина и се разбърква в среда от водород при стайна температура в продължение на 16½ часа. Сместа се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разтворителят се отстранява. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (5 х 20 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (МдБОд) и се концентрира до получаване на 1,2 г от съединението на заглавието под формата на кафявооцветено масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,04 (1Н, d, J=2,8 Hz), 7,07 (1Н, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 4,71 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, br.s), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 2. етил (5-Г5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)анилино1-2пиридинил)ацетат
-445Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от етил (5-амино-2-пиридинил)ацетат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,66 (1Н, s), 8,60 (2Н,т), 7,71 (1Н, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1Н, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s).
МС (ЕЙ) m/z: 356 (M+).
ЕТАП 3. етил (5-Г2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)анилино1-2пиридинилУацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от етил (5-[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)анилино]-2-пиридинил}ацетат (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,25 (1Н, d, J=1,5 Hz), 7,21 (1Н, m), 7,16 (1Н, s), 7,09 (1Н, s), 7,47 (1Н, d, J=8,2 Hz), 5,47 (1H, s), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, br.s), 1,28 (3H, t, J=7.2 Hz).
ЕТАП 4. етил (5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1-2-пиридинил}ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от етил {5-[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)анилино]-2-пиридинил}ацетат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,61 (1Н, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1Н, s), 7,71 (1Н, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, s), 4,27 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,01 (2H,s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7.1 Hz).
ЕТАП 5. 2-{5-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил!-2-пиридинил}етанол
-446Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 226 процедура от етил {5-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}ацетат (етап 4)· 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,57 (1Н, d, J=2,50 Hz), 8,13 (1Н, s), 7,67 (1Н, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4,15 (1H, q, J=5,6 Hz), 3,20 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 2-(5-(6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол-1ил1-2-пиридинил)етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}етанол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,59 (1Н, d, J=2,3 Hz), 8,13 (1Н, s), 7,88 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 4,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7.4 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(M+H)+],
ПРИМЕР 273
2-{5-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1-2-ПИРИДИНИЛ}ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ХИДРОХЛОРИД
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}етил(4метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 272).
’Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 11,9 (1Н, br.s), 8,72 (1Н, br.s), 8,18 (1Н, s), 8,038,07 (1Н, т), 7,74 (1Н, d, J=7,6 Hz), 7,58 (1Н, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d,
-447J=5,1 Hz), 7,39(1 H, s), 4,45 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)'].
ПРИМЕР 274
2-ЕТИЛ-3-(4-{2-[({[(4ПИРИДИНСУЛФ0НИЛ1АМИН0ЖАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-
5.7- ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и пиридинил-4-сулфонамид (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; и др., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; и др., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
Т.т.: 227,9-228,7 °C.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (1H, s), 3,20 (2H, br.s), 2,75(br.s, 2H), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7.6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 479 [(M+H)+J, 477 [(M-H)’].
ПРИМЕР 275
2-ЕТИЛ-3-(4-(2-К(Г(2ПИРИДИНСУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-
5.7- ДИМЕТИЛ-3/-/-ИМИДА30Г4.5-Ь1ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и пиридинил-2-сулфонамид (Chem, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; и др.,
-448J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; и др., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,51 (1H, br.s), 8,08 (1H, br.s), 7,94 (1H, br.s), 7,29 (2H, s), 7,19 (1H, br.s), 6,9 (1H, s), 2,81 (2H, br.s), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,49 (m, 2H), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz). МС (ЕСЙ) m/z: 479 [(M+H)+], 477 [(M-H)’J.
ПРИМЕР 276
2-ЕТИЛ-3-(4-(2-Г((Г(3ПИРИДИНСУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-
5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 18 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етилкарбамат (етап 1 на Пример 18) и пиридинил-3-сулфонамид (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; и др., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; и др., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,15 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,83 (1H, dd, J=1,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J=6,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J=4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s), 5,92 (1H, br.s), 3,51 (2H, q, J=5,9 Hz), 2,86 (2H, m), 2,69 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,43(3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 479 [(M+H)+J
ПРИМЕР 277
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1-2-ФЕНИЛ)ЕТИЛ(2-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5
-449(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-фенил}етилфенил карбонат и 2-хлорфенил-сулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (1Н, s), 8,07 (1Н, d, J=7,8Hz), 7,69 (1Н, d, J=3,8Hz), 7,59 (1Н, dd, J=4,3, 8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,2Hz), 2,94 (2H, t, J=6,5Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3Hz).
Т.т.: 202,4-202.8 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 586 [(M+H)+], 584 [(M-H)']
ПРИМЕР 278
2-[4-(2-ЕТИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-61ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1-1,1-ДИМЕТИЛЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-метил-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол
Към разтвор на 1,1-диметил-2-(4-нитрофенил)етилацетат (52 ммол) в метанол (50 мл) се прибавя 4Н LiOH (40 мл) и сместа се разбърква при 50 °C в продължение на 2 часа. След отстраняване на разтворителя сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (4 х 20 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Този суров продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (5:1), при което съединението на заглавието се получава под формата на жьлтооцветено масло (3,3 г, 33%).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,17 (2Н, d, J=8,9Hz), 7,40 (2Н, d, J=8,6Hz), 2,88 (2Н, s), 1,63 (1Н, br.s), 1,25 (6Η, s).
ЕТАП 2. 1-(4-аминофенил)-2-метил-2-пропанол
-450Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-метил-1-(4-нитрофенил)-2пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,00 (2Н, d, J=8,4Hz), 6,65 (2Н, d, J=8,4Hz), 3,61 (2Н, br.s), 2,65 (2Н, s), 1,39 (1Н, br.s), 1,20 (6Η, s).
ЕТАП 3. 1-(4-((4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино1ФенилУ-2метил-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 266 процедура от 1-(4-аминофенил)-2-метил-2пропанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,60 (1Н, s), 7,59 (2Н, d, J=8,7 Hz), 7,19 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s)·
ЕТАП 4. 1-(4-Г(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино1Фенил}-2метил-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}-2-метил-2-пропанол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,10 (4Н, s),6,61 (1Н, s), 6,33 (2Н, s), 3,28 (1Н, br.s), 2,70 (2Н, 5),2,37 (ЗН, s), 2,20 (ЗН, s), 1,22 (6Н, s).
ЕТАП 5, 2-Г4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо(4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил~1-2-метил-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}-2-метил-2-пропанол (етап 4).
-451 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,47 Hz), 6,91 (1H, s), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазоГ4,5-Ь1пиридин-3ил)фенил1-1,1-диметилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)фенил]-2-метил-2-пропанол (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,94 (2Н, t, J=8,6 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (1H, s),3,10 (2H, s),2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s),2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s),1,48 (6H, s),1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
T.T.: 173,5-174,0 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 521 [(M+H)+], 519 [(M-H)’]
ПРИМЕР 279
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(6-{2-Г(Я(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ>-3ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. (6-(Г5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил1амино}-3пиридинил)метанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 266 процедура от 1-(6-амино-3пиридинил)метанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 10,51 (1Н, br.s), 9,26 (1Н, s), 8,60 (1Н, s), 8,42 (1Н, s), 7,79 (1Н, d, J=8,1 Hz), 7,01 (1Н, d, J=8, 1 Hz), 4,75 (2H, s).
-452ЕТАП 2. (6-{Г2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил1амино}-3пиридинил)метанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от (6-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}-3-пиридинил)метанол (етап 1). МС (ЕЙ) m/z: 317 (М+).
ЕТАП 3, (6-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1ил!-3-пиридинил}метилпропионат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от (6-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}-3-пиридинил)метанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 411 (М+).
ЕТАП 4. (6-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил!-3-пиридинил}метанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от {6-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]-3пиридинил}метилпропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,67 (1Н, s), 8,19 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz).
ЕТАП 5. 6-хлор-1-[5-(хлорметил)-2-пиридинил1-2-етил-5(трифл уорметил)-1 Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от {6-[6-хлор-2-етил-5
-453(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}метанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,72 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,12 (1Н, s), 8,07 (1Н, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. (6-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]-3-пиридинил}ацетонитрил
Към разтвор на 6-хлор-1-[5-(хлорметил)-2-пиридинил]-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (от етап 5, 550 мг, 1,5 ммол) в диметилформамид (5 мл) и вода (1 мл) при стайна температура се прибавя калиев цианид (470 г, 7,2 ммол) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира със смес етилацетат/толуен (4/1) (3 х 30 мл). Органичният слой се промива с вода, изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Този продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1/), при което се получават 198 мг (37%) от съединението на заглавието под формата на оранжевооцветено масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,70 (1Н, d, J=2,6 Hz), 8,13 (1Н, s), 8,06 (1Н, dd, J=2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-{6-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил!-3-пиридинил>етанамин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 270 процедура от {6-[6-хлор-2-етил-5
-454(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-иЛ']-3-пиридинил}ацетонитрил (етап 6).
МС (ЕЙ) m/z: 368 (М+).
ЕТАП 8. 6-хлор-2-етил-1-(6-(2-Г(Я(4-метилфенил)сулфонил1амино>карбонил)амино1етил}-3-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{6-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}етанамин (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,50 (1Н, s), 8,12 (1Н, s), 7,817 (1Н, d, J=6,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21(1H, s), 6,77 1, br.s), 3,60 (2H, dt, J=6,2 Hz), 2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 566 [(M+H)+], 564 [(M-H)'].
ПРИМЕР 280
2-{4-Г5-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}-1,1-ДИМЕТИЛЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 1-4-И5-ХЛ0Р-2-НИТР0-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)-2-метил-2-пропанол Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 266 процедура от 1-(4-аминофенил-2-метил-2пропанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,70 (1Н, br.s), 8,58 (1Н, s), 7,36 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,25 (ЗН, m), 2,83 (2Н, s), 1,28 (6Н, s).
МС (ЕЙ) m/z: 388 (М+).
-455ЕТАП 2. 1-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанол Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 1-4-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанол (етап 1). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,10 (4Н, S), 6,61 (1Н, s), 6,33 (2Н, s), 3,28 (1Н, br.s), 2,70 (2Н, s), 2,37 (ЗН, s), 2,20 (ЗН, s), 1,22 (6Н, s).
МС (ЕЙ) m/z: 388 (М+).
ЕТАП 3.1-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил!фенил)-2-метил-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанол (етап 2). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,48 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,32 (6H, s).
МС (ЕЙ)т/г: 396 (M+)
ЕТАП 4. 2-{4-[5-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}-1,1-диметилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 1-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол-1 -ил]фенил}-2-метил-2пропанол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, S), 7,94 (2Н, d, J=8,7Hz), 7,36 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 3,16 (2H, s), 2,78 (2H, q, J=7,6Hz), 2,43 (ЗН, s), 1,47 (6H, s), 1,37 (3H, t, J=7,6Hz).
Т.т.: 174,6-175.3 °C
-456МС (ЕСЙ) m/z: 594 [(ΜН)+], 592 [(М-Η)’].
ПРИМЕР 281
2-{4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ(2,4-ДИМЕТИЛ-1,3-ТИА30Л-5ИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етилфенил карбонат и 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил сулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,41 (2Н, d, J=7,9Hz), 7,27 (2Н, d, J=7,9Hz), 7,20 (1Н, s), 4,45 (2Η, t, J=6,9Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,7Hz).
Т.т.: 168,3-169.0 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 587 [(M+H)+], 585 [(M-H)’].
ПРИМЕР 282
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ(5-ХЛ0Р-1,3-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРА30Л-4ИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етилфенил карбонат и 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил сулфонамид. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,41 (2Н, d, J=7,9Hz), 7,27 (2Н, d, J=7,9Hz), 7,20 (1Н, s), 4,45 (2Η, t, J=6,9Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7Hz), 2,71 (3H, s), 2,68(3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,7Hz).
Т.т.: 192,0-192,7 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 604 [(M+H)+J, 602 [(M-H)'].
-457ПРИМЕР 283
2-{4-(5-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ПР0ПИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-аминофенил)-1-пропанол
Към разтвор на етилов естер на 2-(4-аминофенил)пропионова киселина (5,0 г, 25,9 ммол, Takahashi, I. и др., Heterocycles, 1996, 43, 2343-2346) в тетрахидрофуран (200 мл) се прибавя бавно при разбъркване литиевоалуминиев хидрид (1,96 г, 51,8 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. Реакцията се прекъсва с прибавяне на 25%-ен амонячен разтвор (50 мл) и охлаждане в ледена баня. Падналата утайка се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на 3,88 г (99%) от съединението на заглавието под формата на светлокафява течност.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,03 (2Н, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,703,57 (4H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1 H, m), 1,22 (3H, d, J=7,1 Hz).
МС(ЕЙ) m/z: 151 (M+).
ЕТАП 2. 2-(4-Я5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)-1-пропанол Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 266 процедура от 2-(4-аминофенил)-1-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,69 (1Н, br.s), 8,58 (1Н, s), 7,38 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,21-7,26 (ЗН, m), 3,77 (2Н, m), 3,03 (1Н, m), 1,41 (1Н, t, J=5,7 Hz), 1,33 (ЗН, d, J=7,1 Hz).
-458ЕТАП 3. 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил!амино}фенил)-1-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-1-пропанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,21-7,26 (ЗН, m), 7,07 (1Н, s), 6,93 (2Н, d, J=8,4 Hz), 5,41 (1H, br.s), 3,68-3,69 (2H, br.s), 2,93 (1H, m), 1,38 (1H, br.s), 1,28 (ЗН, d, J=7,1 Hz).
ЕТАП 4, 2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил1фенил}-1-пропанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)-1-пропанол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,57 (1H, m), 1,33-1,40 (6H, m).
ЕТАП 5, 2-{4-Г5-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил1фенил}пропил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}-1-пропанол (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,11 (1Н, s), 7,904 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J=7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz).
Т.т.: 179,9-180,5 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 581 [(M+H)+J, 579 [(M-H)'].
-459ПРИМЕР 284
2-Г4-(5-АиЕТИЛ-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}-1,1ДИМЕТИЛЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 1-(4-(Г4-хидрокси-2-метилпропил)фенил1амино}-3нитрофенил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 266 процедура от 1-(4-аминофенил)-2-метил-2пропанол 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, br.s), 8,83 (1Н, s), 7,97 (1Н, d, J=9,0 Hz), 7,10-7,40 (4Н, m), 2,82 (2Н, s), 2,58 (ЗН, s), 1,28 (6Н, s).
ЕТАП 2. 1-(3-амино-4-(Г4-(2-хидрокси-2метилпропил)фенил]амино}фенил)етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 28 процедура от 1-(4-{[4-хидрокси-2метилпропил)фенил]амино}-3-нитрофенил)етанон (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,38-7,46 (2Н, т), 7,16 (2Н, dd, J= 8,4 Hz), 6,96 (2Н, d, J= 8,4 Hz), 5,62 (2H, br.s), 3,60 (1H, br.s), 2,73 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,24 (6H, s).
ЕТАП 3. 1-(2-етил-1-[4-(2-хидрокси-2-метилпропил)фенил1-1/7бензимидазол-5-ил}етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-(3-амино-4-{[4-(2-хидрокси-2метилпропил)фенил]амино}фенил)етанон (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, S), 7,90 (1Н, d, J= 8,6 Hz), 7,46 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (1H, br.s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32 (6H,s).
-460ЕТАП 4. 2-Г4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил1Фенил}-1,1диметилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 1-{2-етил-1-[4-(2-хидрокси-2метилпропил)фенил]-1/7-бензимидазол-5-ил}етанон (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,41 (1Н, S), 7,88-7,95 (ЗН, т), 7,09-7,35 (7Н, т), 3,14 (2Н, S), 2,80 (2Н, q, J=7,6Hz), 2,68 (ЗН, s), 2,40 (ЗН, s), 1,45 (6Н, s), 1,38 (ЗН, t, J=7,6Hz).
Т.т.: 103,4-104,2 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 534 [(М+Н)+], 532 [(М-Н)’].
ПРИМЕР 285
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ>ЕТИЛ(5-МЕТИЛ-2-ПИРИДИНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил фенил карбонат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,57 (1Н, s), 8,15 (1Н, s), 8,12 (1Н, d, J=8,0Hz), 7,77 (1Н, d, J=7,9Hz), 7,37 (1Н, d, J=7,9Hz), 7,17-7,25 ( 4H, m,), 4,36 (2H, t, J=6,6Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,3Hz).
Т.т.: 205,8 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)'J.
ПРИМЕР 286 2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ(5-МЕТИЛ-2-ПИРИДИНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-ХИДРОХЛОРИД
-461 Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил(5-метил-2-пиридинил)сулфонилкарбамат Пример 285).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,53 (1Н, s), 8,49 (1Н, s), 8,08 (1Н, d, J=7,6 Hz), 7,78 (1Н, d, J=6,8 Hz), 7,53 (2H, br.s), 7,41 (3H, br.s), 4,38 (2H, t, J=5,9Hz), 3,21 (2H, br.s), 3,07 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, br.s).
T.t.: 200,2 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)’].
ПРИМЕР 287
2-{5-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1-3-ПИРИДИНИЛ}ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1. бензилетил-2-(6-нитро-3-пиридинил)малонат
Към смес от 5-бром-2-нитропиридин (8,6 г, 42,7 ммол) и бензилетил малонат (9,50 г, 42,7 ммол) в тетрахидрофуран (160 мл) и диметилформамид (40 мл) се прибавя калиев карбонат (5,90 г, 42,7 ммол) и се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 20 часа. Сместа се разрежда с вода (1 л) и се екстрахира с етилацетат (3 х 200 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 5,26 г от съединението на заглавието под формата на оранжево масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,61 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,26 (JH, d, J=8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 5,22 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 2. етил (б-нитро-З-пиридинил)ацетат
-462Към разтвор на бензилетил-2-(6-нитро-3-пиридинил)малонат (5,26 г, 15,3 ммол) в етанол се прибавя паладий върху въглен (530 мг) и се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура в среда от водород. Катализаторът се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира до получаване на съединението на заглавието под формата на жълтокафяво масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,95 (1Н, d, J=1,8 Hz), 7,40 (1Н, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,42 (2H, br.s), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H,t, J=7,1 Hz).
ЕТАП 3. 2-(6-амино-3-пиридинил)етанол
Към разтвор на етил (б-нитро-З-пиридинил)ацетат (468 мг, 2,60 ммол) в тетрахидрофуран се прибавя литиевоалуминиев хидрид и се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакцията се прекъсва посредством прибавяне на 25%-ен воден разтвор на амоняк и утайката се отстранява. Филтратът се концентрира до получаване на съединението на заглавието под формата на жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (1Н, d, J=2,8 Hz), 7,23 (1Н, dd, J=8,6 Hz), 6,37 (1H, d, J=2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, br.s), 3,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,3 Hz).
МС(ЕЙ) m/z: 138 (M+).
ЕТАП 4. (6-(Г5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил1амино)-3пиридинил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-(6-амино-3-пиридинил)етанол (етап 3).
-4631Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,49 (1Η, s), 8,32 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,36 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz).
МС (ЕЙ) m/z: 361 (M+).
ЕТАП 5. (6-42-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил1амино}-3пиридинилУетанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от (6-{[5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил]амино}-3-пиридинил}етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z: 331 (М+).
ЕТАП 6. 2-{6-(5-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1ил1-3-пиридинил)етилпропионат
Към (6-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}-3-пиридинил}етанол (787 мг, 2,37 ммол, от етап 5) се прибавят пропионова киселина и пропионов анхидрид и се разбърква при 120 °C в продължение на 15 часа. Реакцията се прекъсва посредством прибавяне на NaOH и сместа се екстрахира с дихлорметан (3 х 30 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на 5,26 г от съединението на заглавието под формата на оранжево масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,58 (1Н, d, J=1,9 Hz), 8,12 (1Н, s), 7,83 (1Н, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,99 (2H, q, J=7,6Hz), 2,29-2,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 2-{6-[5-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил1-3-пиридинил}етанол
-464Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 266 процедура от 2-{6-[5-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3пиридинил}етилпропионат (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,60 (1Н, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,5, 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,01 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,72-3,77 (2H, m), 2,94-3,04 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 8, 2-{5-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1ил1-3-пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{6-[5-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}етанол (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,33 (1Н, d, J=1,9 Hz), 8,08 (1Н, s), 7,91 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,20 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H,t, J=7,4 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)’].
ПРИМЕР 288
2-(5-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1-3-ПИРИДИНИЛ}ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-ХИДРОХЛОРИД
ЕТАП 1. 2-(5-Г6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил1-3-пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат монохидрохлорид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)
-4651Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 287).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40 (1Н, br.s), 8,49 (1Н, br.s), 8,12 (1Н, br.s), 7,82 (2Н, br.s), 7,65 (1Н, br.s), 7,25-7,28 (2Н, т), 4,40 (2Н, br.s), 3,35 (1Н, s), 3,12 (2Н, br.s), 2,41 (ЗН, s), 2,43 (ЗН, s), 1,53 (ЗН, br.s).
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(М+Н)+], 565 [(М-Н)’].
ПРИМЕР 289
2-(4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ-5-ИЗОХИНОЛИНИЛСУЛФОНИЛКАРБАМАТ Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етилфенил карбонат и 5-изохинолинил-сулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,39 (1Н, S), 8,70 (2Н, t, J=6,3Hz), 8,43 (1Н, d, J=6,2Hz), 8,29 (1Н, d, J=8,1Hz), 8,12 (1H, s,), 7,78 (1H, t, J=7,6Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 4,32 (2H, t, J=6,9Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4Hz), 1,346 (3H, t, J=7,4Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 603 [(M+H)+J, 601 [(M-H)']
ПРИМЕР 290
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ-5-ХИНОЛИНИЛСУЛФОНИЛКАРБАМАТ Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 4-(6-хлор-2-етил-5трифлуорметил-1-бензимидазол-1-ил)фенетил-(4метилфенил)сулфонилкарбамат и 5-хинолинилсулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,43 (1Н, d, J=8,6Hz), 8,20-8,25 (2Н, m), 8,13 (1Н, s), 8,12 (1H, s,), 7,81-7,91 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m),
-4667,12-7,16 (ЗН, m), 4,37 (2Н, t, J=6,6Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3Hz), 2,74 (2H, q, J=7,4Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)*]
ПРИМЕР 291
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ-Г5-(ДИМЕТИЛАМИН0)-1НАФТИЛ1СУЛФ0НИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1 /-/-бензимидазол-1 -ил]фенил}етилфенил карбонат и 5-(диметил-амино)-1-нафтилсулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,61 (1Н, d, J=8,4Hz), 8,46 (1Н, dd, J=1,2, 7,5Hz), 8,12 (1H, s), 87,58 (2H, t, J=8,3Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J=6,8Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5Hz).
T.T.: 203,4 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 645 [(M+H)+], 643 [(M-H)’]
ПРИМЕР 292
2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/-/-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛУЕТИЛ-(1-МЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4ИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил}етилфенил карбонат и 1-метил-1Н-имидазол-4-илсулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCh) 8 8,13 (1Н, S), 7,72 (1Н, d, J=1,5Hz), 7,55 (1Н, d, J=1,3Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,2Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2Hz), 7,20 (1H, s),
-4674,38 (2Н, t, J=6,6Hz), 3,78 (ЗН, s), 3,04 (2H, d, J=6,8Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6Hz), 1,36 (3H,t, J=7,6Hz).
Т.т.: 204,3 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 556 [(M+H)+], 554 [(M-H)’]
ПРИМЕР 293
2-{4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ-(1-МЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4ИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ МОНО-ХИДРОХЛОРИД
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил-(1 -метил-1 н-имидазол-4ил)сулфонил-карбамат (Пример 292).
МС (ЕСЙ) m/z: 556 [(М+Н)+], 554 [(М-Н) ].
ПРИМЕР 294
2-(4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ-(1,2-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4ИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 243 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етилфенил карбонат и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илсулфонамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, S), 7,63 (1Н, s), 7,41 (2Н, d, J=8,2Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,2Hz), 7,19 (1Н, s), 4,37 (2Н, t, J=6,8Hz), 3,64 (ЗН, s), 3,04 (2H, d, J=6,6Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6Hz), 2,42 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6Hz).
Т.т.: 221,2 °C
МС (ЕСЙ) m/z: 570 [(M+H)+], 568 [(M-H)’].
-468ПРИМЕР 295
2-{4-[6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ-(1,2-ДИМЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4ИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ ДИ-ХИДРОХЛОРИД
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4ил)сулфонилкарбамат (Пример 294).
МС (ЕСЙ) m/z: 570 [(М+Н)+], 568 [(М-Н)']
ПРИМЕР 296
2-{4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ-(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-Г5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3/-/-имидазоГ4,5Ь1пиридин-3-ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 1 на Пример 236 процедура от 4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенилетанол.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ 13,15 (1Н, br.s), 7,77 (ЗН, s), 7,35 (2Н, d, J=7,7 Hz), 7,25 (2Н, d, J=7,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,75 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,71 (2H, q, J=6,8 Hz), 2,81 (1H, t, J=6,6 Hz), 258 (3H, s), 2,42 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-{4-[5.7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-ЗН-имидазоГ4,5Ь1пиридин-3-ил1Фенил)етил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]фенил}етанол (етап 1).
-469 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 13,14 (1Н, br.s), 7,69-7,78 (ЗН, m), 7,21-7,43 (6Н, m), 7,02 (1Н, s), 6,52 (1 Η, s), 4,18 (2Η, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,32 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 531 (MH+), 529 [(M-H)'].
ПРИМЕР 297
ЕТАП 1, 2-{4-Г5,7-диметил-2-(1/-/-пиразол-3-ил)-3/-/-имидазоГ4,5Ь1пиридин-3-ил1Фенил}етил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат, натриева сол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[5,7-диметил-2-(1/7-пиразол-3-ил)-3/-/имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]фенил}етил-(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 296).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,85 (1Н, s), 8,37 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1Н, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6,2Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 531 (MH+), 529 [(M-H)'].
ПРИМЕР 298 /У-Я(2-{4-Г5.7-ДИМЕТИЛ-2-(1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛММЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. 3-Г4-(2-хлоретил)фенил1-5,7-диметил-2-(1/~/-пиразол-3-ил)ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[5,7-диметил-2-(1/7-пиразол3-ил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]фенил}етанол (Пример 297, етап 1).
-4701Н-ЯМР (CDCI3) δ 13,15 (1Н, s), 7,77 (2Н, br.s), 7,43 (2Н, br.s), 7,20 (2Н, br.s), 7,04 (1 Н, s), 6,54 (1 Η, br.s), 3,96 (2Η, t, J= 6,8 Hz), 3,15 (2H, tm, J=6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,30 (3H, s).
ЕТАП 2. 3-(4-(2-азодиетил)фенил1-5,7-д иметил-2-( 1 /7-пиразол-З-ил)3/-/-имидазо(4,5-Ь1пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-хлоретил)фенил]-5,7диметил-2-(1/7-пиразол-3-ил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 1). 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ 13,15 (1Н, br.s), 9,85 (1Н, br.s), 7,76 (1Н, br.s), 7,41 (2Н, d, J=8,1 Hz ), 7,31 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s). МС (ЕЙ) m/z: 358 (M+).
ЕТАП 3, 2-(4-Г5,7-диметил-2-(1 H-πиpaзoл-3-ил)-3/-/-имидaзo(4,5-Ьlπиpидин-3-илlΦeнил}eτaнaмин
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 3-[4-(2-азодиетил)фенил]-5,7диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 2). 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 9,83 (1Н, br.s), 7,68 (2H, br.s), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s), 5,75 (1H, s), 2,68-2,90 (4H, m), 2,59 (ЗН, s), 2,42 (ЗН, s). МС (ЕЙ) m/z: 332 (М+).
ЕТАП 4. Л/-(((2-(4-(5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-ЗН-имидазоГ4,5Ь1-пиридин-3-ил1Фенил)етил)амино1карбонил>-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-(4-(5,7-диметил-2-(1/7-пиразол-Зил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]-пиридин-3-ил]фенил}етанамин (етап 3).
-471 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,80 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,58 (1H, br.s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,34 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 530 (MH+), 528 ([М-Н]').
ПРИМЕР 299
2-[4-(5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-6-МЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1.4-хлор-2-метил-5-нитробензонитрил
Към разтвор на 4-хлор-2-метил-5-нитробензонитрил (10 г, 66 ммол) в конц. H2SO4 на малки порции при 0 °C се прибавя KNO3 (7,0 г, 69,3 ммол) и реакционната смес се разбърква през нощта при стайна температура. След това се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат. Сборният екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Получената утайка се филтрува, промива се с етер и се изсушава при понижено налягане, при което се получават 5,5 г (42%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,19 (1Н, s), 7,57 (1Н, s), 2,64 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 4-Я4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}-2-метил-5нитробензонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 3-бром-6-хлор-2,4-диметил-5нитропиридин (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,76 (1Н, br.s), 8,51 (1Н, s), 7,36 (1Н, d, J=8,4Hz), 7,22 (1Н, d, J=8,3Hz), 6,96 (1Н, s), 3,94 (2Η, dd, J=11,7, 6,2Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4Hz), 2,42 (3H, s).
-472ЕТАП 3, 5-амино-4-{(4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}-2метилбензонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(5-бром-4,6-диметил-3-нитро2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,19 (1Н, d, J=8,4Hz), 6,94-7,00 (4Н, m), 5,59 (1 Η, br.s), 3,84-3,90 (2Η, m), 3,50 (2Н, br.s), 2,85 (2Н, t, J=6,4Hz), 2,37 (ЗН, s).
ЕТАП 5. 2-(4-(5-циано-2-етил-6-метил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил1етил пропаноат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(3-амино-5-бром-4,6-диметил2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z: 361 (М+)
ЕТАП 6, 2-етил-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-6-метил-1Нбензимидазол-5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил 2метилпропаноат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 2-(4-(5-циано-2-етил-6-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат
-473Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в
Пример 3 процедура от 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-6метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,03 (1Н, S), 7,92 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 300 /У-Г((2-Г4-(5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-6-МЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1(4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОАМИД
ЕТАП 1. 1-Г4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-6-метил-1/7-бензимидазол5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етанол (етап 6). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,02 (1Н, s), 7,48 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5Hz), 2,58 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 2. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-6-метил-1 /7-бензимидазол5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-бром-3-[4-(2-хлоретил)фенил]-2изопропил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин (етап 7).
МС (ЕЙ) m/z: 412 (М+)
-4741Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,02 (1Η, s), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2H, d,
J=8,2 Hz), 6,95 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,5Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz).
ЕТАП 3. 1-Г4-(2-аминоетил)сЬенил]-2-етил-6-метил-1/-/бензимидазол-5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил азид (етап 8). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,49 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H,d, J=6,8 Hz).
ЕТАП 4. Л/-Г({2-[4-(5-циано-2-етил-6-метил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил!етил}амино)карбонил)(4-метилбензенсулфоамид Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от [4-(2-изопропил-5,7-диметил-3/7имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етиламин (етап 9).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (1Н, S), 7,72 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95(1 H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5Hz).
ПРИМЕР 301
2-АМИНО-5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ1ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН ДИ-ХИДРОХЛОРИД ЕТАП 1.2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-Г({[(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}-фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин
-475Към разтвор на /\/-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (300 мг, 0,66 ммол) в тетрахидрофуран (6 мл) при разбъркване се прибавя разтвор на BrCN (175 мг, 1,65 ммол) във вода (2 мл). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с дихлорметан и се промива със солев разтвор. Органичният слой се изсушава върху MgSO4 и се филтрува. След концентриране под вакуум остатъкът се пречиства посредством ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1) до получаване на 224 мг (71%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 10,82 (1Н, 5),8,54 (2Н, 5),7,79 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,51-7,40 (6Н, m), 7,06 (1Н, s), 6,91 (1 Η, t, J=5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,80-2,76 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ([M-H]').
ЕТАП 2. 2-амино-5.7-диметил-3-(4-{2-((4(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}-фенил )-3/7имидазоГ4,5-Ь1пиридин ди-хидрохлорид
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил )-3/7имидазо[4,5-Ь]пиридин.
МС (ЕСЙ) m/z: 479 ([М+Н]+), 477 ([М-Н] ).
ПРИМЕР 302
5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-{2-И(Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ>ФЕНИЛ)-2-(МЕТИЛСУЛФАНИЛ)-3/7-ИМИДА30[4,5-Ь1ПИРИДИН
-476-
Смес от Л/-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (110 мг, 0,24 ммол), ди-2-пиридилтиокарбонат (68 мг, 29 ммол) и тетрахидрофуран (5 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 0,1 М HCI и със солев разтвор. Органичната фракция се изсушава върху MgSO4 и се филтрува. Разтворителят се отстранява, при което се получава Л/-[({2-[4-[(5,7-диметил-2сулфанил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил}амино)карбонил}-4-метилбензенсулфонамид [МС (ЕСЙ) m/z: 496 (М+Н)+, 494 (М-Н)')] Това съединение се разтваря в тетрахидрофуран (2 мл), след това към сместа при стайна температура се прибавят 1М NaOCH3 в метанол (0,49 мл) и СН3! (45 мкл, 0,73 ммол). След един час сместа се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1) до получаване на 31 мг (25%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCIs) δ 7,86 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,22-
7,16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2h, t, J=6,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s). МС (ЕСЙ) m/z: 510 ([M+H]+), 508 ([M-H] ).
ПРИМЕР 303
5,7-ДИМЕТИЛ-2-(МЕТИЛАМИНО)-3-(4Ч2-[({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН
Смес от /\/-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (300 мг, 0,66 ммол), метилизотиоцианат (56 мкл, 0,86 ммол) и тетрахидрофуран (6 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 3
-477дни. Разтворителят се отстранява, при което се получава /\/-{[(2-{4[(4,6-диметил-{[(метиламино)карбонотиоил]амино}-2-пиридинил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид [МС (ЕСЙ) m/z: 527 ([М+Н]+), 525 ([М-Н]')]. Това съединение се разтваря в CH3CN (4 мл) и му се въздейства с СН31 (54 мкг) при 0 °C в продължение на 20 часа. След концентриране под вакуум остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (етилацетат/етанол = 20/1) до получаване на 170 мг (52%) от съединението на заглавието. 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,72 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,24 (4Н, d, J=7,9 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 3,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 493 ([M+Hf), 491 ([M-H])
ПРИМЕР 304
5.7- ДИМЕТИЛ-2-(МЕТИЛАМИНО)-3-(4-{2-Г({[(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-3/7-ИМИДА30[4,5-Ь1ПИРИДИН МОНО-ХИДРОХЛОРИД Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 240 процедура от 5,7-диметил-2-(метиламино)-3-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7имидазо[4,5-Ь]пиридин.
МС (ЕСЙ) m/z: 493 ([М+Н]+), 491 ([М-Н]')
ПРИМЕР 305 /У-[5,7-ДИМЕТИЛ-3-(4-(2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-2-ИЛ1АЦЕТАМИД
При стайна температура в продължение на 3 часа върху 2-амино-
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)
-478- амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин (37 мг) се въздейства с пиридин (1 мл) и (СН3СО)2О (0,2 мл). След вакуумизпаряване остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (хексан/ацетон = 1/1) до получаване на 4 мг (5%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,79 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,22 (7Н, m), 7,04 (1 Η, s), 6,30 (1 Η, br.s), 3,51-3,48 (2Η, m), 2,87-2,83 (2Н, m), 2,66 (ЗН, s), 2,53 (ЗН, s), 2,42 (ЗН, s), 2,26 (ЗН, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 521 ([M+Hf), 519 ([М-Н]').
ПРИМЕР 306
5,7-ДИМЕТИЛ-2-(ДИМЕТИЛАМИНО)-3-(4-{2-[((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗО[4.5-Ь1ПИРИДИН
Към разтвор на 2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (70 мг) в тетрахидрофуран (1 мл) при стайна температура и разбъркване се прибавя NaH (21 мг, 0,88 мл). След 10 минути се прибавя CH3I (27 мкл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Сместа се излива в ледена вода, екстрахира се с дихлорметан и органичната фракция се изсушава върху MgSO4 и се филтрува. След изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1) до получаване на 27 мг (36%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4Н, m), 7,16 (2Н, d, J =8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,04 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s). МС (ЕСЙ) m/z: 507 ([M+H]+), 505 ([M-H]').
-479ПРИМЕР 307
2-Г4-(2-АМИНО-5,7-ДИМЕТИЛ-ЗН-ИМИДАЗО[4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-{4-Г(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,55 (1Н, S), 7,89 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,54 (1H, s ), 4,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (6H, s). МС (ЕСЙ) m/z: 485 ([M+H]+), 483 ([M-H] ).
ЕТАП 2. 2-{4-Г(3-амино-4.6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2пиридинил)амино]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,39 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,22 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 455 ([M+H]+), 453 ([M-H]’).
ЕТАП 3. 2-Г4-(2-амино-5,7-диметил-3/-/-имидазоГ4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 127 процедура от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат.
-4801Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,76 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,42-7,35 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), 2,32 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 480 ([M+H]+), 478 ([M-H] ).
ПРИМЕР 308
2-(4-Г5,7-ДИМЕТИЛ-2-(МЕТИЛАМИНО)-ЗН-ИМИДАЗО[4,5Ь]ПИРИДИН-3-ИЛ]ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 129 процедура от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат. 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,78(2Н, d, J=8,1 Hz), 7,43-7,33 (7Н, m), 6,77 (1Н, s), 6,43 (1Н, br.s), 4,25 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,31 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 494 ([M+H]+), 492 ([M-H]').
ПРИМЕР 309
2-{4-[5,7-ДИМЕТИЛ-2-(МЕТИЛСУЛФАНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 128 процедура от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,92 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,22 (6Н, m), 6,88 (1 Η, s), 4,32 (2Η, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 511 ([M+H]+), 509 ([M-H]').
-481 ПРИМЕР 310
2-(4-(5,7-ДИМЕТИЛ-2-(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)-ЗН-ИМИДАЗОГ4,5-Ь1ПИРИДИН-3-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Към разтвор на 2-(4-(5,7-диметил-2-(метилсулфанил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (100 мг, 0,20 ммол) в оцетна киселина (1 мл) при стайна температура и разбъркване се прибавя разтвор на КМпОд (62 мг, 0,39 ммол) във вода (2 мл). След един час сместа се излива в леденостуден наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава върху МдБОд и се филтрува. След концентриране под вакуум остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1) до получаване на 70 мг (66%) от съединението на заглавието. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,91 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,347,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,7Hz), 3,45 (3H,s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 543 ((M+H]+), 541 ([M-H]’).
ПРИМЕР 311
2-АЦЕТИЛ-2-(МЕТИЛАМИНО)-1-(4-(2-(((((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 129 процедура от Л/-([(2-(4-[(4-ацетил-2-аминофенил)амино]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,06 (1Н, s), 7,75-7,66 (ЗН, т), 7,38-7,26 (6Н, т), 6,89 (1Н, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1Н, br.s), 3,55 (2Η, dd, J=12,5 и 6,6 Hz), 3,08 (ЗН, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,38 (3H, s).
-482МС (ЕСЙ) m/z: 506 ([М+Н]+), 504 ([М-Н]').
ПРИМЕР 312
2-{4-[6-ХЛОР-2-(3-ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ1СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-{4-Г6-хлор-2-(3-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1 -ил!Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 138 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,70 (1Н, dd, J=2,2 и 0,7 Hz), 8,62 (1Н, dd, J=4,5 и
1,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01-7,97 (1H, m), 7,45 (2H, dd, J=6,5 и 2,2 Hz),
7,37-7,24 (7H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 418 ([M+Hf), 476 ([M+CF3CO2]*).
ЕТАП 2. 2-{4-Г6-хлор-2-(3-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил1Фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(3-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,73 (1Н, dd, J=4,9 и 1,8 Hz), 8,40-8,36 (1Н, m), 8,23 (1Н, s), 7,91 (1H, dd, J=2,2 и 0,7 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H, m), 4,44 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,41 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]’)
-483ПРИМЕР313
2-{4-Г6-ХЛОР-2-(4-ПИРИДИНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ]ФЕНИЛ}ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-{4-Г6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1 -ил1фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 138 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амин0}фенил)етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,60 (2Н, dd, J=4,6 и 1,7 Hz), 8,25 (1Н, s), 7,49-7,44 (4Н, m), 7,37 (1Н, s), 7,27- 7,23 (2Н, m), 4,00 (2Н, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ([M+CF3CO2D
ЕТАП 2. 2-{4-(6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/-/бензимидазол-1-ил!Фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,60 (2Н, dd, J=4,8 и 1,5 Hz), 8,27 (1Н, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,40 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]')
ПРИМЕР 314
2-(4-[6-ХЛОР-2-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-484ЕТАП 1. 2-(4-(6-хлор-2-(2-метилфенил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 138 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,22 (1Н, s), 7,47 (1Н, s), 7,33-7,10 (8Н, m), 3,89 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,20 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 431 ([M+H]+)
ЕТАП 2. 2-(4-[6-хлор-2-(2-метилфенил)-5-(трифлуорметил)-1/-/бензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(2-метилфенил)-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,24 (1Н, s), 7,78 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1Н, s), 7,35-7,09 (8Н, m), 7,00 (2Н, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2,11 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 628 ([M+H]+), 489 ([M+CH3CO2]')
ПРИМЕР 315
2-{4-Г6-ХЛОР-2-(1,3-ТИА30Л-2-ИЛУ-5-(ТРИФЛУ0РМЕТИЛ)-1 HБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-[6-хлор-2-(1.3-тиазол-2-ил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1 -ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 138 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол.
-4851Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,23 (1 Η, s), 7,75 (1 Η, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,45 (ЗН, m), 7,36-7,27 (ЗН, m), 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 424 ([M+Hf), 482 ([M+CH3CO2D
ЕТАП 2. 2-{4-Г6-хлор-2-(1.3-тиазол-2-ил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил1Фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,23 (1Н, s), 7,91 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1Н, d, J=3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,42 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 621 ([M+Hf), 619 ([M-H]*)’
ПРИМЕР 316
2-(4-[6-ХЛОР-2-(1/7-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-(4-[6-хлор-2-(1/7-имидазол-4-ил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 138 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол.
1Н-ЯМР (CDCI3/CD3OD=4:1) δ 8,09 (1Н, s), 7,65 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (1H, s), 6,91 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 407 ([M+Hf), 405 ([M-H]’)
-486ЕТАП 2. 2-(4-[6-хлор-2-(1/-/-имидазол-4-ил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил1Фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1Н~имидазол-4-ил)-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол.
МС (ЕСЙ) m/z: 604 ([М+Н]+), 602 ([М-Н]').
ПРИМЕР 317
2-[4-(5,6-ДИМЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.4-(2-хидроксиетил)фенилборна киселина
Към разтвор на 4-бромфенетилалкохол (5,00 г, 24,9 ммол) в тетрахидрофуран (80 мл) при разбъркване и температура -78°С в продължение на 30 минути се прибавя 1,5М разтвор на пбутиллитий в хексан (39,8 мл, 59,7 ммол). След 1 час към сместа бавно се прибавя при температура -78°С разтвор на борен триизопропионат (8,61 мл, 37,3 ммол) в тетрахидрофуран (20 мл). Получената смес се затопля до при стайна температура и се подлага на въздействие в продължение на 1 час на 2М HCI (100 мл). Сместа се екстрахира с дихлорметан, изсушава се върху МдБОд и се филтрува. След вакуумизпаряване остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол = 20/1, при което се получават 2,61 г (63%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,64-7,48 (2Н, т), 7,19-7,13 (2Н, т), 3,70 (2Н, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2Н, t, J=7,2 Hz).
МС (ЕСЙ) m/z: 165 ([M-H]’)
-487ЕТАП 2. 4-{2-И(Г(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)окси1етил}фенилборна киселина
На 4-(2-хидроксиетил)фенилборна киселина (1,00 г, 6,02 ммол) в продължение на 2 часа при стайна температура се въздейства с ртолуенсуфонилизоцианат (1,01 мл, 6,63 ммол) и пиридин (90 мл). Сместа се излива върху леденостуден 2М разтвор на HCI и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава върху MgSO4 и се филтрува. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол = 20/1, при което се получават 2,20 г (колич.) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 11,95 (1Н, br.s), 7,97 (1Н, s), 7,75-7,67 (2Н, т), 7,40 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2Н, d, J=7, 7 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,40 (3H, s ).
МС (ЕСЙ) m/z: 381 ([M+H]+), 362 ([M-H]').
ЕТАП 3. 2-Г4-(5.6-диметил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил1етил(4метилфенил)сулфонилкарбамат
Смес от 4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)окси]етил}фенилборна киселина (100 мг, 0,28 ммол), 5,6диметилбензимидазол (40 мг, 0,28 ммол), Си(ООССН3)2 (60 мг, 0,33 ммол) триетиламин (115 мкл, 0,83 ммол), MS4A (100 мг) и дихлорметан (4 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 седмица. След филтруване през филтър Celite филтратът се разрежда с дихлорметан и се промива с вода. Органичната фракция се изсушава върху MgSO4 и се филтрува. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ
-488(дихлорметан/метанол = 10/1), при което се получават 28 мг (22%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s).
МС (ЕСЙ) m/z: 464 ([M+H]+), 462 ([M-H]’)
ПРИМЕР 318
6-ХЛОР-5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-Г((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 6-хлор-1-(4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/7-бензимидазол-5карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]1Н-бензимидазол-5-карбонитрил (Пример 111, етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 88,07 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 2. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/-/-бензимидазол5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-5-карбонитрил (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,07 (1Н, S), 7,49 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
-489-
ЕТАП 3. 144-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-
5- карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1/7-бензимидазол-5-карбонитрил (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 88,06 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 4. 6-хлор-5-циано-2-етил-1-(4-(24(4(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино!етил}-фенил)-1/7бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-1/7бензимидазол-5-карбонитрил (етап 3).
Т.т.: 219-224 °C;
ИЧ (KBr) vmax: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 см'1
МС (ЕСЙ) m/z 522 (М+Н)+, 520 (М-Н)*;
1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ 8,38 (1Н, s), 7,77 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6Н, m), 7,32 (1Н, s), 6,53 (1 Η, br.s), 3,26-3,28 (2Η, m), 2,69-2,81 (4Н, m), 2,35 (ЗН, s), 1,25 (ЗН, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 319
6- ХЛОР-5-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-ЕТИЛ-1-(4-(24(4(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. /У46-хлор-144-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}-Л/,Л/-диметиламин
-490Смес от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/-/-бензимидазол-5иламин (Пример 110, етап 6, 100 мг, 0,3 ммол) и NaBH4 (153 мг, 4 ммол) в тетрахидрофуран (5 мл) се прибавя при 0 °C към смес от 38% формалдехид (0,5 мл, 5,6 ммол) и ЗМ воден разтвор на H2SO4 (0,4 мл, 0,12 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:2), при което се получават 48 мг (46%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 361 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. /У-{1-[4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}-/У,Л/-диметиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от /\/-{6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил1/7-бензимидазол-5-ил}-Л/,Л/-диметиламин (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3. Л/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1/7бензимидазол-5-ил}-Л/,Л/-диметиламин
-491 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от Л/-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил}-Л/,Л/-диметиламин (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1Н, s), 7,41 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,13 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 4, 6-хлор-5-(диметиламино)-2-етил-1-(4-{2-[((Г(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино)етил}-фенил)-1Н-бензимидазол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от Л/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил}-Л/,Д/-диметиламин (етап 3).
Т.т.: 108-114 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 540 (МН+), 538 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,54 (1 Н, s), 7,25- 7,39 (6Η, m), 7,11 (1Н, s), 6,73 (1Н, br.s), 3,58 (2Н, q, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,71-2,82 (8H, m), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 320
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(МЕТИЛАМИНО)-1-(4-{2-Г«Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ>ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5илформамид
Към разтвор на оцетен анхидрид (0,14 мл) при 0 °C в азотна среда се прибавя мравчена киселина (0,06 мл, 1,65 ммол) и сместа се разбърква при 60 °C в продължение на 2 часа. Сместа отнова се охлажда до 0 °C и към нея се прибавя 6-хлор-1-(4-(2хлоретил)фенил]-2-етил-1/7-бензимидазол-5-иламин (Пример 110,
-492етап 6, 100 мг, 0,3 ммол) в тетрахидрофуран (2 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Летливият компонент се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с 2Н воден разтвор на NaOH (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на ратворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:10), при което се получават 68 мг (67%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 361 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,53-8,76 (1Н, br.s), 7,66 (1Н, s), 7,44-7,48 (2Н, т), 7,26-7,31 (2Н, т), 7,18 (1Н, s), 3,83 (2Н, t, J=6,9 Hz), 3,20 (2Н, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m).
ЕТАП 2. Л/-(6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}-Л/-метиламин
Към разтвор на 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-илформамид (етап 1, 112 мг, 0,3 ммол) в тетрахидрофуран (15 мл) при стайна температура в азотна среда се прибавя (CH3)2S ВН3 (0,07 мл, 0,77 ммол). Сместа се нагрява при обратен хладник в продължение на 1 час. След това сместа се охлажда до стайна температура и към нея се прибавят метанол (3 мл) и 2Н воден разтвор на HCI (12 мл). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на ратворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:4),
-493при което се получават 93 мг (87%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 347 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3. ЛЧ1-[4-(2-азидоети л)фенил]-6-хл ор-2-етил-1/-/бензимидазол-5-ил}-/\/-метиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 2. /\/-{6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил1/-/-бензимидазол-5-ил}-Л/-метиламин (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,047,03 (2H, m), 4,19 (1H, br.s), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 4. А/-(1-Г4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}-А/-метиламин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от /\/-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил}-Л/-метиламин (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3.64 (2H, br.s), 3,15 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. 6-хлор-2-етил-5-(метиламино)-1-(4-{2-[((Г(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-1Н-бензимидазол
-494Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от Л/-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1 Н-бензимидазол-5-ил}-Л/-метиламин (етап 4).
Т.т.: 95-100 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 526 (МН+), 524 ([М-Н] ).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m), 7,03 (1 Η, s), 3,57 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,89-2,94 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 321
4-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[({[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)-ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. З-хлор-2-нитробензамид
Смес от З-хлор-2-нитробензоена киселина (1 г, 4,9 ммол) и тионилхлорид (9 мл) се разбърква в продължение на 1 час при 80 °C. Тионилхлоридът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в дихлорметан (15 мл). Сместа се охлажда до 0 °C и към нея се прикапва 30%-ен воден разтвор на амоняк (2 мл). Сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 25 минути. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат (300 мл). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на Na2CO3 (100 мл) и със солев разтвор (100 мл). Тази органична фаза се изсушава (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане, при което се получават 1,2 г (колич.) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледооранжев цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7.68-7.92 (ЗН, т).
ЕТАП 2. З-хлор-2-нитробензонитрил
-495Към разтвор на З-хлор-2-нитробензамид (етап 1, 1,2 г, 4,9 ммол) в диметилформамид (8 мл) при стайна температура се прикапва тионилхлорид (2 мл, 24,8 ммол) в диметилформамид (3 мл). Сместа се разбърква при 120 °C в продължение на 2 Уг часа. Сместа се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат (200 мл). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз (100 мл) и със солев разтвор (100 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (3:1/1:2), при което се получава 1 г (колич.) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7.61-7.68 (1Н, т), 7.74-7.78 (2Н, т).
ЕТАП. 3, 2-Г4-(3-циано-2-нитроанилино)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от З-хлор-2-нитробензонитрил (етап 2) и 4аминофенилетилалкохол.
МС (ЕЙ) m/z: 283 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,37 (1Н, br.s), 7,15-7,41 (7Н, т), 3,91 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,91 (2Н, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП. 4. 2-амино-3-Г4-(2-хидроксиетил)анилино1бензонитрил Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 40 процедура от 2-[4-(3-циано-2-нитроанилино)фенил]етанол (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 253 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,22-7,28 (2Н, т), 7,10 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,69-6,75 (ЗН, т), 5,13 (1Н, br.s), 4,54 (2Н, br.s), 3,84 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2Н, t, J=6,4 Hz).
-496ЕТАП, 5, 2-(4-(4-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1етил пропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-амино-3-[4-(2-хидроксиетил)анилино]бензонитрил (етап 4).
ТСХ, Rf= 0,6, хексан : етилацетат (1:1).
ЕТАП. 6. 2-етил-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-1Н-бензимидазол-4карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(4-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етил пропионат (етап 5).
МС (ЕЙ) m/z: 291 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,58 (1Н, d, J=6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,197,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП. 7. 1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1/-/-бензимидазол-4карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1Нбензимидазол-4-карбонитрил (етап 6).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,72 (1Н, dd, J=1,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП. 8. 1-(4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-4карбонитрил
-497Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-4-карбонитрил (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,59 (1Н, dd, J=1,2 Hz, 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,19-7,32 ( 4H, m), 3,63 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП. 9, 1-Г4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1/7-бензимидазол-4карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-4-карбонитрил (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,58 (1Н, dd, J=1,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H, m), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП. 10. 4-циано-2-етил-1-(4-{2-(({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил)-фенил)-1/7бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-4-карбонитрил (етап 9).
Т.т.: 95-103 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 2225, 1676, 1516, 1433, 1340, 1161, 1091,794, 663 см'1. МС (ЕСЙ) m/z: 488 (МН+), 486 ([М-Н]-).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,72 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,59 (1Н, d, J=7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
-498ПРИМЕР 322
2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[(Я(4: МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛ1АМИН0ЖАРБ0НИЛ)АМИН01ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД
ЕТАП 1. 2-Г4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етанол
Към суспенсия от 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}етанол (етап 4, 820 мг, 3,3 ммол) в толуен при 0 °C и разбъркване се прикапва пропионилхлорид (630 мг, 6,8 ммол) и реакционната смес се нагрява при обратен хладник в продължение на 1 Уг часа. След охлаждане сместа се излива във вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с 2Н NaOH (50 мл) и със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (20 мл) и метанол (20 мл). Към сместа се прибавя 4Н воден разтвор на LiOH (10 мл) и се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. Сместа се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 мл) и се промива с вода (50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:2 /1:5 /0:1), при което се получават 260 мг (26%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 309 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,81 (1Н, br.s), 8,13 (1H, dd, J=2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 5,99 (1H, br.s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
-499ЕТАП 2. 1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-4карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 9,29 (1Н, br.s), 7,81-7,91 (1Н, т), 7,79 (1Н, br.s), 7,49-7,60 (4Н, т), 7,24-7,33 (2Н, т), 3,97 (2Н, t, J=6,8 Hz), 3,18 (2Н, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 3. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-4карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-4-карбоксамид (етап 2).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 9,29 (1Н, br.s), 7,89 (1Н, d, J=7,3 Hz), 7,79 (1Н, br.s), 7,51-7,59 (4Н, m), 7,22-7,33 (2Н, m), 3,68 (2Н, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4, 1-(4-(2-аминоетил)фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-4карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-4-карбоксамид (етап 3).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 9,30 (1Н, br.s), 7,89 (1Н, d, J=6,5 Hz), 7,81 (1 Η, br.s), 7,48-7,49 (4Η, m), 7,26-7,30 (2Н, m), 2,77-2,89 (6Н, m), 1,28 (ЗН, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 5. 2-етил-1-(4-{2-К([(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
-500Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-4-карбоксамид (етап 4).
Т.т.: 208-214 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 3336, 1664, 1589, 1508, 1406, 1342, 1168, 976 см-1.
МС (ЕСЙ) m/z: 506 (МН+), 504 ([М-Н]’).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 9,29 (1Н, br.s), 7,89 (1Н, dd, J=1,3 Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (ЗН, m), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, br.s), 2,75-2,83 (4H, m), 2,35 (ЗН, s), 1,27 (ЗН, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 323
6-ХЛ ОР-2-ЕТИЛ-1 -(442-r(ff(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО]ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5-(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ ЕТАП 1.1,5-дихлор-2-(метилсулфинил)-4-нитробензен
Към смес от (2,4-дихлор-фенил)-метил сулфон (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sato Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett, 1988, 395398.;3,33 r, 16 ммол и сярна киселина (конц., 14 мл) при охлаждане на водно-ледена баня се прикапва смес от сярна киселина (4 мл) и азотна киселина (димяща, 2 мл). Сместа се разбърква при 55 °C в продължение на 1 час. Излива се сместа във водно-ледена смес, неутрализира се с 6Н воден разтвор на NaOH и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се промива със солев разтвор и се изсушава (ИагЗОд). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1 /1:1), при което се получават 3 г (74%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,45 (1Н, s), 7,65 (1Н, s), 2,89 (ЗН, s).
-501 ЕТАП 2.1.5-дихлор-2-(метилсулфонил)-4-нитробензен
Към разтвор на 1,5-дихлор-2-(метилсулфинил)-4-нитробензен (1,0 г, 3,9 ммол) в дихлорметан (50 мл) се прибавя 3-хлорпероксибензоена киселина (1,7 г, 9,8 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в азотна среда в продължение на 3 часа. Прибавя се наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (20 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), при което се получава 1 г (100%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) mz: 269 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,68 (1Н, s), 7,81 (1H, s), 3,30 (ЗН, s).
ЕТАП 3, 2-{4-Г5-хлор-4-(метилсулфонил)-2нитроанилин!Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-{4-{5-хлор-4-(метилсулфонил)-2нитроанилин]фенил}етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 370 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,81 (1Н, br.s), 8,99 (1Н, s), 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz),
7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,2 Hz).
ЕТАП 4. 2-(4-Г2-амино-5-хлор-4(метилсулфонил)анилин1фенил}етанол
-502Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 40 процедура от 2-{4-{5-хлор-4-(метилсулфонил)-2нитроанилин]фенил}етанол (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 340(М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,50 (1Н, S), 7,22 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1Н, s), 7,00 (2Η, d, J=8,4 Hz), 5,71 (1H, br.s), 3,88 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,67 (2H, br.s), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 5, 2-{4-Г6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 /-/-бензимидазол-1ил1Фенил}етил пропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-амино-5-хлор-4(метилсулфонил)анилин]фенил}етанол (етап 4).
ТСХ, Rf= 0,7, хексан : етилацетат (1:2).
ЕТАП 6. 2-(4-Г6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 /7-бензимидазол-1ил!Фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил пропионат (етап 5).
МС (ЕЙ) m/z: 378 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,60 (1Н, s), 7,52 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 3,97-4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Н-бензимидазол-5ил метил сулфон
-503Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1/-/бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,62 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,29 (3H, s), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол5-ил метил сулфон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-1/·/бензимидазол-5-ил метил сулфон (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,62 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 9, 2-(4-Г6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етанамин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил1Н-бензимидазол-5-ил метил сулфон (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,61 (1Н, s), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 10. 6-хлор-2-етил-1-(4-(2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино)карбонил)амино1етил)-фенил)-5(метилсулфонил)-1 /7-бензимидазол
-504Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етанамин (етап 9).
Т.т.: 105-118 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 см'1.
МС (ЕСЙ) m/z: 575 (МН+), 573 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,59 (1Н, s), 7,75 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (3H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H,t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 324
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-Г((Г(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)-ФЕНИЛ)-5-(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ, НАТРИЕВА СОЛ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-хлор-2-етил-1-(4-[2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}-фенил)-5-(метилсулфонил)-1/7бензимидазол (Пример 323).
Т.т.: 175-183 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 см'1.
ПРИМЕР 325 2-{4-Г6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(МЕТИЛСУЛФОНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ1-ИЛ1ФЕНИЛУЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-Г6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 Н-бензимидазол-1ил1фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
-505Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етанол (Пример 323, етап 6).
Т.т.: 105-110 °C.
ИЧ (KBr) VmaX: 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089см'1.
МС (ЕСЙ) m/z: 576 (МН+), 574 ([М-Н]’).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,60 (1Н, s), 7,91-7,94 (2Н, т), 7,21-7,43 (7Н, т), 4,40 (2Н, br.s), 3,31 (ЗН, s), 3,05 (2Н, br.s), 2,78-2,81 (2Н, т), 2,44 (ЗН, s), 1,33 (ЗН, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 326
5-(АМИНОСУЛФОНИЛ)-6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-[(([(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛЬ ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ
ЕТАП 1. 2,4-дихлор-5-нитробензенсулфонилхлорид
Към 2,4-дихлорнитробензен (10 г, 52 ммол) на водно-ледена баня се прикапва CISO3H (8 мл, 120 ммол). Сместа се разбърква при 130 °C в продължение на 26 часа. Охлаждз се сместа до стайна температура и се излива в смес от вода и лед. Падналата утайка се филтрува и се изсушава при понижено налягане до получаване на 9 г (60%) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с кафяв цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 290 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,70 (1Н, S), 7,90 (1Н, s).
ЕТАП 2. Л/-#ег/-бутил)-2.4-дихлор-5-нитробензенсулфонамид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 87 процедура от 2,4-дихлор-5-нитробензенсулфонилхлорид (етап 1) и tert-бутиламин.
- 5061Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,65 (1 Η, s), 7,74 (1 Η, s), 5,01 (1 Η, br.s), 1,27 (9Η, s).
ЕТАП 3. Л/-#ег(-бутил)-2-хлор-4-Г4-(2-хидроксиетил)анилин1-5нитробензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от Л/-(?е/7-бутил)-2,4-дихлор-5нитробензенсулфонамид (етап 2) и 4-аминофенилетилалкохол. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,72 (1Н, br.s), 8,95 (1Н, s), 7,37 (2Н, d, J=8,3 Hz),
7,24 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 4,79 (1H, br.s), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,26 (9H, s).
ЕТАП 4. 5-амино-/У-/?е/7-бутил)-2-хлор-4-(4-(2-хидроксиетил)анилин1бензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 40 процедура от Л/-(ю/7-бутил)-2-хлор-4-[4-(2хидроксиетил)анилин]-5-нитробензенсулфонамид от (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 397 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,51 (1Н, s),7,20 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1Н, s),6,95 (2Η, d, J=8,4 Hz), 5,22 (1H, br.s), 4,89 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,23 (9Н, s).
ЕТАП 5. 2-Г4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1/7-бензимидазол-1ил)фенил1етил пропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 5-амино-Л/-(/ег/-бутил)-2-хлор-4-[4-(2хидроксиетил)анилин]бензенсулфонамид (етап 4).
ТСХ, Rf= 0,8, хексан : етилацетат (1:2).
-507ЕТАП 6, Л/-^е/7-бутил)-6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-1 Нбензимидазол-5-сулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(6-хлор-2-етил-5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етил пропионат (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,57 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, br.s), 4,00 (2H, br.s), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
ЕТАП 7. А/-(?ег(-бутил)-6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-1Нбензимидазол-5-сулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от Л/-(/е/7-бутил)-6-хлор-2-етил-1-[4-(2хидроксиетил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 6). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,58 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
ЕТАП 8,1-(4-(2-азидоетил)фенил1-А/-/?ег(-бутил)-6-хлор-2-етил-1/7бензимидазол-5-сулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от Л/-(/е/7-бутил)-6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]2-етил-1/7-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,57 (1 Н, s), 7,48 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (9H, s).
ЕТАП 9.1-(4-(2-аминоетил)фенил1-А/-#ег?-бутил)-6-хлор-2-етил-1/7бензимидазол-5-сулфонамид
-508Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-Л/-(/ег/-бутил)-6хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 8).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,57 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 5,03 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
ЕТАП 10, 5-((/е/1-бутиламино)сулфонил1-6-хлор-2-етил-1-(4-(24((((4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-Л/-//е/7-бутил)-6хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид (етап 9).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,54 (1Н, s), 7,78 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 5,21 (1H, br.s), 3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
ЕТАП 11. 5-(аминосулфонил)-6-хлор-2-етил-1-(4-(24((((4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил}-фенил)-1Нбензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 88 процедура от 5-[((ег(-бутиламино)сулфонил]-6-хлор-2етил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/-/-бензимидазол (етап 10).
Т.т.: 163-170 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 см'1.
МС (ЕСЙ) m/z: 576 (МН+), 574 ([М-Н]').
-5091Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,25 (1Н, s), 7,77 (2Η, d, J=8,3 Hz), 7,55 (2H, br.s),
7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54 (1H, br.s), 3,27 (2H, br.s), 2,71-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 327
2-{4-Г5-(АМИНОСУЛФОНИЛ)-6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ 4-(МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-(5-Г(/ег(-бутиламино)сулфонил1-6-хлор-2-етил-1/7бензимидазол-1-ил}фенил)етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от Л/-(/ег/-бутил)-6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/-/-бензимидазол-5-сулфонамид (Пример 326, етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,58 (1Н, s), 7,93 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,39 (4Н, m), 7,20 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 5,07 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H,s).
ЕТАП 2. 2-{4-Г5-(аминосулфонил)-6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил1Фенил}етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 88 процедура от 2-(4-{5-[(/ег/-бутиламино)сулфонил]-6-хлор2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил}фенил)етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 1).
Т.т.: 110-115 °C.
ИЧ (КВг) Vmax : 1676, 1517, 1400, 1340, 1159,1089, 995 см’1.
МС (ЕСЙ) m/z: 576 (ΜΗ*), 574 QM-HD1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 8,25 (1Н, s), 7,76 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,55 (2H, br.s), 7,47 (4H, s), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz),
-5102,96 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t,
J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 328
2-Г4-(6-ХЛОР-5-ИИАНО-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-[4-(6-хлор-5-циано-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил1етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1Нбензимидазол-5-карбонитрил (Пример 111, етап 4).
Т.т.: 85-98 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 см’1.
МС (ЕСЙ) m/z: 523 (МН+), 521 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,07 (1Н, s), 7,92 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 329 /У-Г((2-Г4-(5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-4.6-ДИМЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ1-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1.4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил трифлуорметансулфонат Към разтвор на 4-хидрокси-2,6-диметил-3-нитробензонитрил (виж Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18; Heft 2, S. 23; 2,6 r, 13,4 ммол) в дихлорметан (150 мл) при 0 °C се прибавят анхидрид на трифлуорметансулфонова киселина (3,4 мл, 20 ммол) и пиридин (1,5 мл, 20 ммол). Смета се разбърква при стайна температура в
-511 продължение на 1 1Л часа. Реакционата смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), при което се получават 3 г (69%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 324 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,34 (1Н, s), 2,68 (ЗН, s), 2,61 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 2-{4-[(4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино]фенил}етилацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил трифлуорметансулфонат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,08 (1Н, br.s), 7,27 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2Н, d, J=8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,05 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-(4-[(4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино1Фенил}етилацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(4-циано-3,5-диметил-2нитрофенил)амино]фенил}етилацетат (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,14 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,85-6,89 (ЗН, m), 5,50 (1 Η, br.s), 4,26 (2Η, t, J=7,1 Hz), 3,54 (2H, br.s), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s).
-512ЕТАП 4. 2-Г4-(5-циано-2-етил-4,6-диметил-1 Н-бензимидазол-1ил)фенил1етилацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино]фенил}етилацетат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45-7,47 (2Н, m), 7,26-7,29 (2Н, m), 6,79 (1Н, br.s), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83-2,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, br.s).
ЕТАП. 5. 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-4,6-диметил-1Нбензимидазол-5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-циано-2-етил-4,6-диметил-1Нбензимидазол-1-ил)фенил]етилацетат (етап 4).
МС (ЕЙ) m/z: 319 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,40-7,51 (4Н, т), 6,93 (1Н, s), 3,68-3,75 (2Н, т), 2,85 (2Н, t, J=6,7 Hz), 2,68-2,76 (5Н, т), 2,50 (ЗН, s), 1,22 (ЗН, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП. 6. 1-(4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-4,6-диметил-1Нбензимидазол-5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-4,6диметил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,79 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
-513ЕТАП. 7. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-4.6-диметил-1/-/бензимидазол-5-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4,6-диметил1/-/-бензимидазол-5-карбонитрил (етап 6).
МС (ЕЙ) m/z: 412 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,47 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,1 Hz), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП. 8. 1-[4-(2-аминоетил)фенил1-2-етил-4,6-диметил-1Нбензимидазол-4-карбонитрил
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-4,6диметил-1/7-бензимидазол-5-карбонитрил (етап 7).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,25 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП. 9. /У-И(2-Г4-(5-циано-2-етил-4,6-диметил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил]етил}амино)карбонил]-4-метилбензенсулфонамид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-4,6диметил-1Н-бензимидазол-4-карбонитрил (етап 8).
Т.т.: 140-145 °C.
ИЧ (KBr) Vmax: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 см'1.
МС (ЕСЙ) m/z: 516 (МН+), 514 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,71 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,257,31 (4H, m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t,
-514J=7,0 Hz), 2,87 (ЗН, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s),
1,28 (3H,t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 330
2-{4-Г5-(АМИНОСУЛФОНИЛ)-6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ 4-(МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-{5-Г(/ег/-бутиламино)сулфонил1-6-хлор-2-етил-1/7бензимидазол-1-ил}фенил)етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/-/бензимидазол-5-карбоксамид (ПримерШ, етап 5).
Т.т.: 170-175 °C.
ИЧ (КВг) VmaX: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 541 (МН+), 539 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, s), 7,96 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 331
2-Г4-(5-ЦИАНО-2-ЕТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-[4-(5-циано-2-етил-4.6-диметил-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил1етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-4,6-диметил-1/-/бензимидазол-5-карбонитрил (Пример 329, етап 5).
Т.т.: 208-213 °C.
M4(KBr)vmax: 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 см'1
-515МС (ЕСЙ) m/z: 517 (МН+), 515 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ 7,76 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,48 (6Н, m), 6,91 (1Н, s), 4,27 (2Η, t, J=6,7 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,67-2,73 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 332
2-Г4-(5-АЦЕТИЛ-2-ЕТИЛ-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ(4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-(4-(5-ацетил-2-етил-1/7-бензимидазол-1-ил)фенил1етил(4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 1-{2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/7-бензимидазол-5-ил}етилпропионат (Пример 78, етап 4).
Т.т.: 188-190 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 1743, 1683 ,1606,1515 ,1348 ,1163, 1076 см’1
МС (ЕСЙ) m/z: 506 (МН+), 504 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,33 (1Н, d, J=1,4 Hz), 7,82 (1Н, dd, J=1,4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 333
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-/У-МЕТИЛ-1-(4-{2-[((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД
ЕТАП 1. 2.4-дихлор-Л/-метил-5-нитробензамид
Към разтвор на 2,4-дихлор-5-нитробензоена киселина (8 г, 33,9 ммол) в толуен (200 мл) при стайна температура се прибавя тионилхлорид (12,4 мл, 169 ммол). Сместа се разбърква при 80 °C в
-516продължение на 5 часа. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (60 мл). Прибавя се при 0 °C 40% метиламин (1,4 мл, 33,9 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 Уг часа. Летливият компонент се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода (100 мл), със солев разтвор (100 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1/1:1/1:2), при което се получават 5,3 г (63%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,27 (1Н, s), 7,65 (1Н, s), 3,15 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 2-хлор-4-{(4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}-Л/-метил-5нитробензамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4-дихлор-Л/-метил-5-нитробензамид (етап
1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,62 (1Н, s), 8,22 (1Н, s), 7,24-7,35 (4Н, т), 6,95 (1Н, s), 3,60-3,67 (2Н, т), 2,73-2,79 (5Н, т).
ЕТАП 3. 5-амино-2-хлор-4-((4-(2-хидроксиетил)фенил1амино>-/Уметилбензамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-хлор-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-М-метил-5-нитробензамид (етап 2).
-5171Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,28 (1 Η, s), 7,15 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, br.s), 5,41 (1H, br.s), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, br.s), 3,00 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J= 6,6 Hz).
ЕТАП 4. 6-хлор-2-етил-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-Л/-метил-1/7бензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 5-амино-2-хлор-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-Л/-метилбензамид (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 357 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,98 (1Н, S), 7,47 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, s), 6,23 (1H, br.s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 6-хлор-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-2-етил-Л/-метил-1/7бензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]/\/-метил-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,98 (1Н, s), 7,47 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 6,35 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 1-(4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-Л/-метил-1А7бензимидазол-5-карбоксамид
-518Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-2-етилЛ/-метил-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 5).
МС (ЕЙ) m/z: 382 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,94 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,0 Hz), 7,06 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98-3,06 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 7. 1-[4-(2-аминоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-Л/-метил-1/7бензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-Л/метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,91 (1Н, S), 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 3,03-3,10 (5H, m), 2,72-2,83 (2H,
m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 8. 6-хлор-2-етил-/У-метил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}-фенил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-Л/метил-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 7).
Т.т.: 122-135 °C.
ИЧ (КВг) Vmax: 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 см’1
МС (ЕСЙ) m/z: 554 (МН+), 552 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,79-7,84 (ЗН, т), 7,28-7,33 (4Н, т), 7,12 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1Н, s), 6,80 (1Н, br.s), 6,70 (1Н, br.s), 3,48-3,54 (2Н,
......li -519
m), 3,08 (ЗН, d, J=4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H,t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 334
2-(4-{6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-Г(МЕТИЛАМИНО)КАРБОНИЛ1-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ)ЕТИЛ 4(МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-{6-хлор-2-етил-5-Г(метиламино)карбонил1-1Нбензимидазол-1-ил}фенил)етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-Л/-метил1Н-бензимидазол-5-карбоксамид (Пример 333, етап 4).
Т.т.: 201-204 °C.
МС (ЕСЙ) m/z: 555 (МН+), 553 ([М-Н]’).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,27-8,29 (1Н, т), 7,76 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,69 (1Н, s), 7,40-7,48 (6Η, т), 7,06 (1Н, s), 4,28 (2Н, t, J=6,3 Hz), 2,96 (2Н, t, J=6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 335
2-{4-Г6-ХЛОР-5-Г(ДИМЕТИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-2-(1-МЕТИЛЕТИЛ)1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ 4(МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2.4-дихлор-А/,Л/-диметил-5-нитробензамид
Към разтвор на 2,4-дихлор-5-нитробензоена киселина (4 г, 17 ммол) в толуен (50 мл) при стайна температура се прибавя тионилхлорид (6 мл, 84 ммол). Сместа се разбърква при 80 °C в продължение на 2 дни. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (30 мл). Прибавя се при 0 °C 50% метиламин (760 мг) и сместа се разбърква през нощта при стайна температура.
-520Летливият компонент се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 3,6 г (82%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бледожълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,90 (1Н, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (ЗН, s), 2,91 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 2-хлор-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}-Л/,Л/-диметил-5нитробензамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 2,4-дихлор-Л/,Л/-метил-5-нитробензамид (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 363 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,52 (1Н, br.s), 8,20 (1Н, s), 7,34 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m).
ЕТАП 3. 5-амино-2-хлор-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил1амино)-Л/,/Удиметилбензамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-хлор-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-Л/,Л/-диметил-5-нитробензамид (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8: 7,05-7,11 (ЗН, т), 6,79 (2Н, d, J=8,5 Hz), 6,63 (1Н, s), 5,59 (1Н, s), 3,79-3,83 (4Η, т), 3,11 (ЗН, s), 2,92 (ЗН, s), 2,79 (2Н, t, J=6,4 Hz).
-521 ЕТАП 4. 2-(4-Г6-хлор-5-Кдиметиламино)карбонил1-2-(1-метилетил)-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етил пропаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 5-амино-2-хлор-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-Л/,Л/-Диметилбензамид (етап 3).
ЕТАП 5. 6-хлор-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-Л/,Л/-диметил-2-(1метилетил)-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-5-[(диметиламино)карбонил]-2(1-метилетил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил пропаноат (етап 4). МС (ЕЙ) m/z: 371 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,66 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-[6-хлор-5-[(диметиламино)карбонил1-2-(1-метилетил)-1/7бензимидазол-1-ил1Фенил}етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-Л/,Л/-диметил-2-(1метилетил)-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 5).
Т.т.: 173-176 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 569 (МН+), 567 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (2Н, d) J=8,4 Hz), 7,70 (1Н, s), 7,27-7,34 (4Н, m), 7,09-7,12 (ЗН) m), 4,35 (2Н, t, J=6,6 Hz), 3,19 (ЗН, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,29 (3H, t) J=7,5 Hz).
J.....
-522ПРИМЕР 336
2-(4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-[(МЕТИЛОКСИ)МЕТИЛ1-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ}ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 1,5-дихлор-2-Г(метилокси)метил)-4-нитробензен
Към разтвор на 1,5-дихлор-2-(хлорметил)-4-нитробензен (Hagmann, William К.; Dorn, Conrad Р.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al.; JMCMAR; J.Med.Chem.; EN; 29; 8; 1986; 14361441, 10,6 r, 44 ммол) в метанол (30 мл) при стайна температура се прибавя натриев метоксид (44 мл, 66 ммол). Сместа се разбърква при 80 °C в продължение на 21 часа. Летливият компонент се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (МагБОд). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (6:1/4:1), при което се получават 2,8 г (27%) от съединението на заглавието под формата на масло с бледожълт цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,01 (1Н ,s), 7,09 (1Н, s), 4,49 (2Н, s), 3,96 (ЗН, s).
ЕТАП 2. 2-Г4-((5-хлор-4-Г(метилокси)метил]-2-нитрофенил)амино)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 1,5-дихлор-2-[(метилокси)метил]-4нитробензен (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,45 (1Н, br.s), 8,28 (1Н, s), 7,17-7,33 (5Н, т), 4,44 (2Н, s),3,91 (1Н, br.s), 3,45 (ЗН, s), 2,91 (2Н, t, J=6,6 Hz).
-523ЕТАП 3. 2-Г4-({2-амино-5-хлор-4-[(метилокси)метил1Фенил)амино)Фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-[4-({5-хлор-4-[(метилокси)метил]-2нитрофенил}амино)-фенил]етанол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,07-7,01 (ЗН, т), 6,88 (1Н, s), 6,74 (2Н, d, J=8,4 Hz), 5,16 (1Н, br.s), 4,47 (2Η, s), 3,82 (2Н, t, J=6,6 Hz), 3,71 (2H, br.s),
3,46 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 4. 2-(4-(6-хлор-2-етил-5-Иметилокси)метил1-1 /-/-бензимидазол1-ил)фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-({2-амино-5-хлор-4-[(метилокси)метил]фенил}амино)фенил]етанол (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z= 344 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,99 (2H, br.s), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 2-(4-{6-хлор-2-етил-5-[(тетилокси)тетил1-1 /7-бензимидазол1-ил)фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-(4-{6-хлор-2-етил-5-[(метилокси)метил]-1/7бензимидазол-1-ил}фенил)етанол (етап 4).
Т.т.:= 174,5 °C.
ИЧ (КВг) vmax : 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 542 (ΜΗ), 540 ([M-H]’)
-5241Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,94 (2Η, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H, s), 7,08-7,33 (7H,
m), 4,64 (s, 2H), 4,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,46 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,4
Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 337
2-(4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-(ХИДРОКСИМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ 4-(МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-(6-хлор-5-(хлорметил)-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил1Фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-[4-({2-амино-5-хлор-4-[(метилокси)метил]фенил}амино)фенил]етанол (Пример 336, етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 348 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 4,84 (2H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 2. 6-хлор-5-(хлорметил)-1-(4-(2-(((1,1-диметилетил)(диметил)силил1окси)етил)фенил]-2-етил-1/-/-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 90 процедура от 2-{4-[6-хлор-5-(хлорметил)-2-етил-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 405 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,83 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,85 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
-525ЕТАП 3. (б-хлор-1-(4-(2-4(1,1-диметилетил)(диметил)силил1окси}етил)-фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-5-ил}метил пропаноат
Към разтвор на 6-хлор-5-(хлорметил)-1-[4-(2-{[(1,1-диметилетил)(диметил)силил]окси}етил)фенил]-2-етил-1/7-бензимидазол (етап 2, 403 мг, 0,86 ммол) в Л/,Л/-диметилформамид (10 мл) при стайна температура се прибавят пропионова киселина (0,06 мл, 0,86 ммол) и натриев бикарбонат (144 мг, 1,72 ммол). Сместа се разбърква при 60 °C в продължение на 7 часа. Прибавя се вода (50 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (8:1/4:1), при което се получават 235 мг (53%) от съединението на заглавието под формата на бледожълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,81 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,24 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, s), 5,33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
ЕТАП 4. (6-хлор-2-етил-1-(4-(2-хидроксиетил)фенил1-1/7бензимидазол-5-ил}метил пропаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 90 процедура от {6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилетил)(диметил)-силил]окси}етил)фенил]-2-етил-1/7-бензимидазол-5ил}метил пропаноат (етап 3).
МС (ЕЙ) m/z: 386 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,70 (1Н, s), 7,37 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,17 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,91 (2H, t,
-526J=6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t,
3=7,5 Hz), 1,08 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 5. [6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)окси]етил>фенил)-1Нбензимидазол-5-ил1метил пропаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от {6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/7бензимидазол-5-ил}метил пропаноат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,92 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1Н, s),7,32-7,36 (4Н, m), 7,21-7,25 (2Н, m), 7,10 (1Н, s),5,32 (2Η, s),4,38 (2Н, t, J=6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(хидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил 4-(метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от [6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)~ сулфонил]амино}карбонил)окси]етил}фенил)-1/7-бензимидазол-5ил]метил пропаноат (етап 5).
Т.т.: 172,7 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 1745, 1519, 1240, 1160, 1089, 1058 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 528 (МН+), 526 ([М-Н] ).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 7,74-7,77 (ЗН, т), 7,39-7,46 (6Н, т), 7,03 (1Н, s), 4,63 (2Н, S), 4,27 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
-527ПРИМЕР 338
Л/-({Г2-(4-(6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-5-((МЕТИЛОКСИ)МЕТИЛ1-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ)ЕТИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. 1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-етил-5((метилокси)метил]-1/7-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 26 процедура от 2-(4-{6-хлор-2-етил-5-[(метилокси)метил]1/-/-бензимидазол-1-ил}фенил)етанол (Пример 336, етап 4).
МС (ЕЙ) m/z: 369 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (1Н, s), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-{6-хлор-2-етил-5-[(метилокси)метил1-1 /-/-бензимидазол1-ил)фенил)етанамин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-етил-5[(метилокси)метил]-1Н-бензимидазол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (1Н, S), 7,42 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,29 (2Н, m), 7,12 (1Н, s), 4,65 (1 Η, s), 3,45 (ЗН, ds), 3,08 (2Н, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3. Л/-(([2-(4-(6-хлор-2-етил-5-[(метилокси)метил1-1/-/бензимидазол-1-ил)фенил)етил1амино}карбонил)-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-(4-{6-хлор-2-етил-5-[(метилокси)метил]-1/7бензимидазол-1-ил}фенил)етанамин (етап 2).
- 528 Т.т.: 134.6 °C.
ИЧ (KBr) Vmax : 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 541 (МН+), 539 ([М-Н]’) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,82 (1Н, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,39 (4H, m), 7,09 (1H, s), 6,72 (1H, br.s), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
ПРИМЕР 339
2-{4-Г6-ХЛОР-2-[3-(4-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-{Г5-хлор-2-нитро-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)етил ацетат
Към смес от 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етанол (Пример 104, етап 1, 8,1 г, 22,4 ммол) и пиридин (1,8 мл, 22,45 ммол) в дихлорметан (200 мл) при 0 °C се прибавя ацетилхлорид (1,6 мл, 22,4 ммол). Сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 45 минути. Прибавя се вода (50 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (300 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (100 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), при което се получават 8,6 г (95%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с жълт цвят.
- 529 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,68 (1Η, br.s), 8,57 (1H. s), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H,d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,06 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-(4-Я2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,13-7,16 (ЗН, m), 7,06 (1Н, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,89 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,04 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-(4-Я5-хлор-2-Я4-(4-пиридинил)бутаноил]амино}-4(трифлуорметил)фенил!амино}фенил)етил ацетат
Смес от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 2, 250 мг, 0,67 ммол), 4-(4пиридинил)бутанова киселина (200 мг, 1 ммол) и 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (WSC) (191 мг, 1 ммол) в дихлорметан (7 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 1½ часа. Прибавя се вода (5 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (30 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (5 мл) и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава съединението на заглавието във вид на светлокафяво аморфно вещество.
МС (ЕЙ) m/z: 519 (М+)
- 530 ЕТАП 4. 2-Г4-Г6-хлор-2-ГЗ-(4-пиридинил)пропил1-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-1 -ил!фенил}етанол
Смес от 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(4-пиридинил)бутаноил]амино}-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 3, 220 мг, 0,42 ммол) и 2Н NaOH (15 мл) в етанол (20 мл) се разбърква при 40 °C в продължение на 7 часа. Разтворителят се отстранява и към остатъка се прибавя вода (50 мл). Сместа се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с дихлорметан/метанол (20:1), при което се получават 105 мг (54%) от съединението на заглавието под формата на масло с светлокафяв цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,40-8,42 (2Н, т), 8,10 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,16-7,19 (ЗН, т), 7,02 (2Н, d, J=6,0 Hz), 4,00 (2Н, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,11-2,19 (2H, m).
ЕТАП 5, 2-{4-Г6-хлор-2-ГЗ-(4-пиридинил)пропил1-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-1 -ил!фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-[3-(4-пиридинил)пропил]амино}-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 4).
Т.т.: 80-87 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 1743, 1610, 1517, 1431, 1346, 1161 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 657 (МН+), 655 ([М-Н]’) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,32 (2Н, d, J=6,0 Hz), 8,09 (1Н, s), 7,99 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15 (1H, s),
- 531 6,94-7,02 (4Н, m), 4,48 (2Н, t, J=5,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m).
ПРИМЕР 340
2-(4-(6-ХЛОР-2-ГЗ-(3-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛУЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-{(5-хлор-2-{(4-(3-пиридинил)бутаноил1амино}-4(трифлуорметил)фенил]амино)фенил)етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,43 (2Н, br.s), 7,50-7,71 (2Н, m), 7,15-7,28 (6Н, m), 6,96 (2Н, d, J=8,3 Hz), 6,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m).
ЕТАП 2. 2-{4-[6-хлор-2-(3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-1-ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(3-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 459 (М+) 1Н-ЯМР (CDCb) S 8,33 (1Н, d, J=4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (ЗН, m), 7,16-7,22 (4H, m), 4,02 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,04-2,13 (2H, m).
-532ЕТАП 3. 2-{4-[6-хлор-2-ГЗ-(3-пиридинил)пропил1-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-1-ил1Фенил}етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-[3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 2).
Т.т.: 90-95 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 657 (МН+), 655 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,59 (1Н, dd, J=1,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=5,1 Hz), 2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,85-1,91 (2H, m).
ПРИМЕР 341
2-{4-Г6-ХЛОР-2-[3-ОКСО-3-(3-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ1СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-{(5-хлор-2-Я4-оксо-4-(3-пиридинил)бутаноил1амино}-4(трифлуорметил)фенил1амино)фенил)етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,19 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,80 (1Н, dd, J=1,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H, br.s), 7,44 (1H, dd, J=5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (1H, br.s), 4,27 (2H, t, J=7,1 Hz),3,49 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,05 (3H, s).
- 533 ЕТАП 2. 3-Г6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-5-(трифлуорметил)1Нбензимидазол-2-ил]-1-(3-пиридинил)-1-пропанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-оксо-4-(3-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,05-9,06 (1Н, т), 8,77-8,79 (1Н, т), 8,24-8,28 (1Н, т), 8,06 (1Н, s), 7,54 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,40-7,46 (ЗН, т), 3,97-4,04 (2Н, т), 3,66 (2Н, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2Н, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-[6-хлор-2-ГЗ-оксо-3-(3-пиридинил)пропил1-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 3-[6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол-2-ил]-1 -(3-пирид инил)-1 -пропанон (етап 2). Т.т.: 89-95 °C.
ИЧ (KBr) Vmax : 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 см’1
МС (ЕСЙ) m/z: 671 (МН+), 669 ([М-Н)’] 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,91 (1Н, s), 8,83-8,85 (1Н, т), 8,23-8,27 (1Н, т), 8,05 (1Н, S), 7,92 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,48 (7Н, т), 7,21 (1Н, s), 4,43 (2Н, t, J=6,3 Hz), 3,47 (2Н, t, J=7,1 Hz), 3,25 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,43 (3H, s).
ПРИМЕР 342
2-{4-[6-ХЛОР-2-[3-ОКСО-3-(2-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
- 534ЕТАП 1. 2-(4-{[5-хлор-2-Я4-оксо-4-(2-пиридинил)бутаноил1амино)-4(трифлуорметил)фенил1амино}фенил)етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 533 (М+)
ЕТАП 2. 3-(6-хлор-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-5-(трифлуорметил)1/-/-бензимидазол-2-ил]-1-(2-пиридинил)-1-пропанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-оксо-4-(2-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,67-8,69 (1Н, т), 7,84 (1Н, s), 7,96-7,99 (1Н, т), 7,81-7,84 (1Н, т), 7,39-7,51 (5Н, т), 7,23 (1Н, s), 3,96-4,02 (2Н, т), 3,91 (2Н, t, J=6,9 Hz), 3,15 (2Н, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-[6-хлор-2-[3-оксо-3-(2-пиридинил)пропил1-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 3-[6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 -(2-пирид инил)-1 -пропанон (етап 2). Т.т.: 233,6 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 671 (МН+), 669 ([М-Н]') 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,74-8,76 (1Н, т), 8,13 (1Н, s), 7,90-8,03 (2Н, т),
7,77 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,66-7,70 (1Н, m), 7,49-7,58 (4Η, т), 7,42 (2Н, d,
- 535 J=8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 4,30 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,50 (3H, s).
ПРИМЕР 343
2-{4-Г6-ХЛОР-2-[3-(2-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ]-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-(4-Я5-хлор-2-([4-(2-пиридинил)бутаноил1амино}-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етилацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,26 (1Н, br.s), 8,39-8,41 (1Н, т), 7,86 (1Н, s), 7,697,72 (1Н, т), 7,49 (1Н, s), 7,25-7,28 (1Н, т), 7,15-7,21 (ЗН, т), 7,00 (2Н, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,33 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,05 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-{4-[6-хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-1 -ил]фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(2-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,43-8,45 (1Н, т), 8,09 (1Н, s), 7,53-7,59 (1Н, т), 7,45 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,25 (ЗН, т), 7,05-7,13 (2Н, т), 3,98 (2Н, t, J=6,3 Hz), 3,00 (2Н, t, J=6,3 Hz), 2,84 (4H, t, J=7,5 Hz), 2,18-2,22 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m).
- 536 ЕТАП 3, 2-(4-[6-хлор-2-ГЗ-(2-пиридинил)пропил1-5-(трифлуорметил)1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 2).
Т.т.: 193 °C.
ИЧ(КВг) vmax: 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 657 (МН)+, 655 ([М-Н]') 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,47-8,49 (1Н, т), 8,08 (1Н, s), 7,90 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,60-7,66 (1Н, т), 7,36 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,11-7,22 (7Н, т), 4,44 (2Н, t, J=6,0 Hz), 3,01 (2Н, t, J=6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,84-1,94 (2H, m).
ПРИМЕР 344
2-(4-Г6-ХЛОР-2-ГЗ-(2-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-(4-Я5-хлор-2-{[4-(2-пиридинил)бутаноил1амино}-4(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 343).
Т.т.: 108-110 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 см'1
- 537ПРИМЕР 345
Л/-(И2-{4-[2-ЕТИЛ-5-(1-ХИДРОКСИЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. АЧ[(2-(4-[2-етил-5-(1-хидроксиетил)-1/7-бензимидазол-1ил1фенил]етил)амино1карбонил}-4-метилбензенсулфонамид
Към смес от /\/-[({2-[4-(5-ацетил-2-етил-1/7-бензимидазол-1ил)фенил]етил}амино)карбонил]-4-метилбензенсулфонамид (Пример 78, 238 мг, 0,47 ммол) и 2Н NaOH (0,1 мл) в етанол (10 мл) при стайна температура се прибавя смес от NaBH4 (178 мг, 0,47 ммол) и 2Н NaOH (0,1 мл) в етанол (4 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Прибавя се вода (10 мл) и се неутрализира с NH4CI. Сместа се екстрахира с етилацетат (10 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:4/1:6)/ дихлорметан:метанол (10:1), при което се получават 198 мг (83%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
Т.т.: 190 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 507 (МН+), 505 ([М-Н] ).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,73-7,76 (ЗН, m), 7,21-7,34 (7Н, m), 7,20 (1Н, d, J=8,5 Hz), 6,66 (1H, br.s), 5,02 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
- 538 ПРИМЕР 346
Л/-{((2-{4-(2-ЕТИЛ-5-(1-ХИДРОКСИЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ)-4-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от /\/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидроксиетил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (Пример 345).
Т.т.: 110-115 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 3062, 1708, 1519, 1340, 1163 см’1
ПРИМЕР 347 /У-(Я2-(4-{2-ЕТИЛ-5-Г1-МЕТИЛОКСИ)ЕТИЛ1-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ}ФЕНИЛ)ЕТИЛ]АМИНОЖАРБОНИЛ)-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. /\/-({[2-(4-(2-етил-5-|Ч-метилокси)етил1-1/-/-бензимидазол-1ил)фенил)етил1амино}карбонил)-4-метилбензенсулфонамид
Към разтвор на /\/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидроксиетил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (Пример 345, 151 мг, 0,3 ммол) в дихлорметан (15 мл) при стайна температура се прибавя тионилхлорид (0,1 мл, 1,5 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разтваря в метанол (15 мл). Към сместа се прибавя триетиламин (0,08 мл, 0,6 ммол) и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Отстранява се разтворителят и остатъкът се разтваря в дихлорметан (50 мл). Органичният слой се промива с вода (10 мл), със солев разтвор (10 мл) и се изсушава (^БОД След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства
- 539 посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (1:6)/ дихлорметан:метанол (10:1), при което се получават 139 мг (89%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕСЙ) m/z: 521 (МН+), 519 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65-7,75 (ЗН, m), 7,27-7,37 (6Н, m), 7,16-7,20 (1 Η, m), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, br.s), 4,42 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,543,62 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,49 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 348
А/-(Л2-(4-(2-ЕТИЛ-5-И-МЕТИЛ ОКСИ)ЕТИЛ1-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ}ФЕНИЛ)ЕТИЛ]АМИНО)КАРБОНИЛ)-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от /\/-({[2-(4-{2-етил-5-[1-метилокси)етил]-1Нбензимидазол-1-ил}фенил)етил]амино}карбонил)-4метилбензенсулфонамид (Пример 347).
Т.т.: 110-115 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 см’1
ПРИМЕР 349
А/-(Г(2-{4-Г2-ЕТИЛ-5-(1-ХИДРОКСИ-1-МЕТИЛ ЕТИЛ)-1/-/БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. /\/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид
-540Към разтвор на Л/-[({2-[4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етил}амино)карбонил]-4-метилбензенсулфонамид (Пример 78, 100 мг, 0,19 ммол) в тетрахидрофуран (15 мл) при 0 °C в азотна среда се прикапва CH3Mgl (1,2 мг, 0,99 ммол). Сместа се разбърква един час при 0 °C, а след това - 30 минути при стайна температура. Към сместа се прибавя вода (10 мл) и се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с дихлорметан/метанол (30:1/20:1/10:1), при което се получават 100 мг (97%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕСЙ) m/z: 521 (МН+), 519 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,87 (1Н, s), 7,76 (2Н, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,38 (7Н, m), 7,00 (1Н, d, J=8,5 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,52 (2H, br.s), 2,88 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m).
ЕТАП 2. Л/-Я(2-{4-[2-етил-5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1/7-бензимидазол-1 -ил1Фенил}етил)амино]карбонил)-4-метилбензенсулфонамид ртолуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от Л/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1Нбенз-имидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфон-амид (етап 1).
Т.т.: 146-150 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 см'1
-541 ПРИМЕР 350
2-ЕТИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-1-(4-{2-[({((4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ)ФЕНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ ЕТАП 1.1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-2-етил-4,6-диметил-1/7бензимидазол-5-карбоксамид
Разтвор на 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4,6-диметил-1Нбензимидазол-5-карбонитрил (Пример 329, етап 6, 997 мг, 2,95 ммол) в конц. H2SO4 (50 мл) се разбърква при 80 °C в продължение на 15 часа. Сместа се излива върху лед и се неутрализира с NaOH. Сместа се екстрахира с етилацетат (600 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (300 мл) и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се отстранява, при което се получават 871 мг (83%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 355 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,56 (1H, br.s), 5,88 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2.1-(4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-4.6-диметил-1/-/бензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на
Пример 1 процедура от 1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-етил-4,6-диметил1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 6,73 (1 Η,
s), 5,97 (1H, br.s), 5,72 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t,
J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,73 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t,
J=7,5 Hz).
-542ЕТАП 3.1-Г4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-4,6-диметил-1/7бензимидазол-5-карбоксамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-4,6диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2Н, d, J=8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,00 (1H, br.s), 5,76 (1H, br.s), 3,07 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,74 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 4. 2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-4,6диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 3).
МС (ЕСЙ) m/z: 534 (МН+), 532 ([М-Н]') 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,88 (1Н, s), 7,80 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,42 (6Н, m), 6,74 (1Н, br.s), 3,42 (2Η, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6Hz).
ЕТАП 5. 2-етил-4,6-диметил-1-(4-(2-Г((((4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино!етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид р-толуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол-5карбоксамид (етап 4).
-543ПРИМЕР 351
Л/-{Т(2-{4-Г2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРОАЦЕТИЛ)-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИН01КАРБ0НИЛИМЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИДР-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2,2,2-трифлуоро-1-(4-([4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}-3нитрофенил)етанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 45 процедура от 1-(4-амино-3-нитрофенил)-2,2,2трифлуороетанон.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,47 (1Н, br.s), 8,10 (1Н, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,33 (6Н, m), 3,87- 3,94 (2Н, m), 2,91 (2Н, t, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J=5,6 Hz).
ЕТАП 2.1-(3-амино-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}фенил)-2,2,2трифлуороетанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2,2,2-трифлуоро-1-(4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}-3-нитрофенил)етанон (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,05-7,09 (ЗН, т), 6,57-6,70 (4Н, т), 3,82 (2Н, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2Н, t, J=6,6 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-[2-етил-5-(трифлуороацетил)-1 Н-бензимидазол-1ил1фенил}етил пропаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 1-(3-амино-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}фенил)-2,2,2-трифлуороетанон (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (1Н, s), 7,45 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
-544-
ЕТАП 4.1-(2-етил-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-1/7-бензимидазол-5ил)-2,2,2-трифлуороетанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(трифлуороацетил )-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етил пропаноат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (1Н, s), 7,47 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5.1-{1-[4-(2-хидроксиетил)фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-5ил)-2,2,2-трифлуороетанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 1-{2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/7бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифлуороетанон (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,66 (1Н, S), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6, 1-{1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-5-ил}2,2,2-трифлуороетанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 1-{1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (етап 5).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 7. 1-(1-[4-(2-аминоетил)фенил1-2-етил-1/7-бензимидазол-5-илУ2,2,2-трифлуороетанон
-545Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 9 на Пример 1 процедура от 1-{1-[4-(2-азидоетил)фенил]-2-етил-1Нбензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифлуороетанон (етап 6).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
ЕТАП 8. Л/-Я(2-{4-[2-етил-5-(трифлуороацетил)-1/7-бензимидазол-1ил1Фенил}етил)амино1карбонил}-4-метилбензенсулфонамид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 1-{1-[4-(2-аминоетил)фенил]-2-етил-1/7бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифлуороетанон (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z: 547 (МН+), 545 ([М-Н]‘) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,72 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1Н, s), 7,39 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,29 (4H, m), 7,02-7,04 (2H, m), 6,75 (1H, br.s), 3,553,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H,t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 9. Л/-Я(2-{4-Г2-етил-5-(трифлуороацетил)-1 /-/-бензимидазол-1 ил1фенил}етил)амино1карбонил}-4-метилбензенсулфонамид отолуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от /\/-{[(2-{4-[2-етил-5-(трифлуороацетил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (етап 8).
Т.т.: 194,1 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 см'1
-546ПРИМЕР 352
2-{4-Г2-ЕТИЛ-5-(ТРИФЛУОРОАЦЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-(4-[2-етил-5-(трифлуороацетил)-1/7-бензимидазол-1ил!фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 1-{2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/7бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифлуороетанон (Пример 351, етап 4).
МС (ЕСЙ) m/z: 548 (МН+), 546 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,93 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,64(1 Н, s), 7,28-7,35 (4Η, m), 7,20 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-[2-етил-5-(трифлуороацетил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат р-толуенсулфонат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(трифлуороацетил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 1).
Т.т.: 92-97 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222, 1163, 1122 см'1
ПРИМЕР 353
2-{4-Г5-АИЕТИЛ-2-(1/7-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 1-И-Г4-(2-хидроксиетил)фенил'1-2-(1/7-пиразол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-ил]етанон
-547Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 236 процедура от 1-(3-амино-4-{[4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}фенил)етанон (Пример 78, етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 345 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,53 (1Н, s), 7,94 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,48-7,53 (ЗН, m), 7,37 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,27 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,03 (1H, br.s), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (3H, s).
ЕТАП 2. 2-{4-(5-ацетил-2-(1/7-пиразол-3-ил)-1/7-бензимидазол-1ил~|фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 1-[1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-2-(1 /7-пиразол-3-ил)-1 Нбензимидазол-5-ил]етанон (етап 1).
МС (ЕСЙ) m/z: 544 (МН+), 542 ([М-Н]*).
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ 8,41 (1Н, s), 7,77-7,89 (4Н, т), 7,38-7,42 (7Н, т), 7,12 (1Н, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1Н, br.s), 4,29 (2Η, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,35 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-{4-(5-ацетил-2-(1/7-пиразол-3-ил)-1/7-бензимидазол-1ил1фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат р-толуенсулфонат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[5-ацетил-2-(1/7-пиразол-3-ил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 2).
Т.т.: 204 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 см'1
-548ПРИМЕР 354
Л/-{Г(2-(4-Г6-ХЛОР-2-И-(МЕТИЛОКСИ)ЕТИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛММЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-(4-(Г5-хлор-2-Г(2-хидроксипропаноил)амино1-4(трифлуорметил)фенил!амино}фенил)етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 444 (М+)
ЕТАП 2. 2-{4-[6-хлор-2-(1-хидроксиетил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1 -ил1фенил}етил ацетат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 339 процедура от 2-(4-{[5-хлор-2-[(2-хидроксипропаноил)амино]-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (етап 1). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1Н, S), 7,48 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,88-4,98 (1H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,66 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
ЕТАП 3. 1-Г6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимидазол-2-ил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-(1-хидроксиетил)-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат (етап 2). МС (ЕСЙ) m/z: 384 (М+).
-5491Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1Η, s), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 4,89-4,96 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,36 (1H, d, J=5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,54 (3H, m).
ЕТАП 4.1-Г6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилетил)(дифенил)силил1окси}етил)фенил~|-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-2-ил1етанол
Смес от 1-[6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)1/7-бензимидазол-2-ил]етанол (етап 3, 461 мг, 1,19 ммол), третбутилдифенилсилилхлорид (0,35 мл, 1,3 ммол), триетиламин (0,2 мл, 1,4 ммол) и Л/,Л/-диметиламинопиридин (6 мг, 0,05 ммол) в дихлорметан (11 мл) се разбърква в азотна среда при стайна температура в продължение на 4 часа. Добавя се вода (50 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (3:1/1:1), при което се получават 590 мг (80%) от съединението на заглавието под формата на аморфно вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1Н, s), 7,59-7,63 (4Н, m), 7,34-7,46 (8Н, m), 7,22-7,30 (ЗН, m), 4,87-4,96 (1Н, m), 3,94 (2Н, t, J=6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
ЕТАП 5. 6-хлор- 1-Г4-(2-Ж 1.1 -диметилетил)(дифенил)силил1окси}етил)фенил1-2-И-(метилокси)етил1-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол
Към разтвор на 1-[6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилетил)(дифенил)силил]окси}етил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-2-ил]етанол (етап 4, 590 мг, 0,95 ммол) в диметилформамид (10 мл) се прибавя
-550NaH (45 мг, 1,13 ммол). След това към сместа при стайна температура се прибавя СН31 (0,08 мл, 1,23 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Добавя се вода (30 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл), със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (3:1), при което се получават 550 мг (91%) от съединението на заглавието под формата на безцветно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,17 (1Н, s), 7,20-7,70 (15Н, m), 4,54 (1Н, q, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
ЕТАП 6. 2-{4-(6-хлор-2-И-(метилокси)етил1-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил1Фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 90 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилетил)(дифенил)силил]окси}етил)фенил]-2-[1-(метилокси)етил]-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (етап 5).
МС (ЕСЙ) m/z:398 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,58 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,24 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 1,55-1,60 (3H, m).
ЕТАП 7. 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил1-2-И-(метилокси)етил1-5(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол
-551 Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-[1 -(метил окси)етил]-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 6).
МС (ЕСЙ) m/z:416(M+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (1Н, s), 7,48 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2Н, d, J=8,5 Hz), 7,23 (1H, s), 5,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19-3,24 (5H, m), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
ЕТАП 8, 1-Г4-(2-азидоетил)фенил1-6-хлор-2-Г1-(метилокси)етил~|-5(трифл уорметил)-1 Н-бензимидазол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 8 на Пример 1 процедура от 6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-2-[1(метилокси)етил]-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (етап 7).
МС (ЕСЙ) m/z: 423 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (1Н, S), 7,48 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz).
ЕТАП 9. 2-{4-(6-хлор-2-Г1-(метилокси)етил1-5-(трифлуорметил)-1 Hбензимидазол-1-ил]фенил}етанамин
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 7 на Пример 37 процедура от 1-[4-(2-азидоетил)фенил]-6-хлор-2-[1(метилокси)етил]-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол (етап 8). 1Н-ЯМР (CDCh) δ 8,18 (1Н, s), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
-552ЕТАП 10. /У-([(2-{4-[6-хлор-2-Г1-(метилокси)етил)-5-(трифлуорметил)1/-/-бензимидазол-1-ил1Фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфонамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)етил]-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанамин (етап 9). МС (ЕСЙ) m/z: 595 (МН+), 593 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,18 (1Н, s), 7,73 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, br.s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz).
ЕТАП 11. Л/-{[(2-{4-[6-хлор-2-И-(метилокси)етил)-5-(трифлуорметил)1/7-бензимидазол-1-ил1фенил)етил)амино1карбонил}-4метилбензенсулфонамид р-толуенсулфонат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от А/-{[(2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)етил)-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (етап 10).
ИЧ(КВг)утах: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 см'1
ПРИМЕР 355
2-(4-[2-ЕТИЛ-5-(1-ХИДРОКСИЕТИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛУЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-(4-Г2-етил-5-(1-хидроксиетил)-1Н-бензимидазол-1ил!Фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
-553Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 345 процедура от 2-[4-(5-ацетил-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]-етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 332).
МС (ЕСЙ) m/z: 508 (МН+), 506 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,94 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,77 (1Н, s), 7,03-7,35 (8Н, m), 5,04 (1Н, q, J=6,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-[2-етил-5-(1-хидроксиетил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат р-толуенсулфонат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(1-хидроксиетил)-1Н-бензимидазол-
1- ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 1).
Т.т.: 96-110 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 1743, 1519, 1456, 1163,1033, 1010 см'1
ПРИМЕР 356
2- {4-Г2-ЕТИЛ-4-МЕТИЛ-5-(МЕТИЛОКСИ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ]ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
ЕТАП 1. 2-(4-ЯЗ-метил-4-(метилокси)-2-нитрофенил]амино)фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 1 процедура от 1-хлор-3-метил-4-(метилокси)-2-нитробензен. МС (ЕЙ) m/z: 302 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,11-7,20 (ЗН, т), 6,89-6,96 (ЗН, т), 6,53 (1Н, br.s), 3,83 (5Н, br.s), 2,81 (2Н, t, J=6,4 Hz), 2,25 (3H,s).
-554ЕТАП 2. 2-(44Т2-амино-3-метил-4-(метилокси)фенил1амино)фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 4 на Пример 1 процедура от 2-(4-{[2-амино-3-метил-4-(метилокси)фенил]амино}фенил)етанол (етап 1).
МС (ЕЙ) m/z: 272 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,03 (2Н, d, J=8,6 Hz), 6,92 (JH, d, J=8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,01 (1H, br.s), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,09 (3H, s).
ЕТАП 3. 2-{4-[2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1 Н-бензимидазол-1ил]амино)фенил)етил пропаноат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-(4-{[2-амино-3-метил-4-(метилокси)фенил]амино}фенил)етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z: 366 (М+)
ЕТАП 4. 2-(4-[2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1 Н-бензимидазол-1 -ил]фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1Нбензимидазол-1-ил]амино}фенил)етил пропаноат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,42 (2Н, d, =8,1 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,1 Hz), 6,84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,7 Hz).
ЕТАП 5. 2-(4-[2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1 Н-бензимидазол-1 -ил1фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
-555Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1/-/-бензимидазол-1 ил]фенил}етанол (етап 4).
МС (ЕСЙ) m/z: 508 (МН+), 506 ([М-Н]') 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,98 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,886,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5 Hz).
ЕТАП 6. 2-{4-(2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1 /-/-бензимидазол-1 -ил1фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат р-толуенсулфонат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[2-етил-4-метил-5-(метилокси)-1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (етап 5).
Т.т.: 94-103 °C.
ИЧ (KBr)vmax: 1747, 1458,1232, 1163, 1120 см’1
ПРИМЕР 357
2-[4-(2-ЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-1/-/-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-[(4-бром-2-нитрофенил)амино]фенил}етанол Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 162 процедура от 2,5-дибромнитробензен.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,43 (1Н, br.s), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J=5,7 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-[(2-амино-4-бромфенил)амино]фенил}етанол
-556Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 2 на Пример 28 процедура от 2-{4-[(4-бром-2-нитрофенил)амино]фенил}етанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,08 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,97-6,93 (2Н, m), 6,84 (1 Η, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,04 (1H, br.s), 3,80 (2H, br.s), 3,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
ЕТАП 3. 2-[4-(5-бром-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етил пропионат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 5 на Пример 1 процедура от 2-{4-[(2-амино-4-бромфенил)амино]фенил}етанол (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 401 (М+)
ЕТАП 4. 2-[4-(5-бром-2-етил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-[4-(5-бром-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил)фенил]етил пропионат (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,90 (1Н, s), 7,45 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,30 (ЗН, m), 6,96 (1Н, d, J=8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 5. 2-Г4-(2-етил-5-фенил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол
Към разтвор на 2-[4-(5-бром-2-етил-1/-/-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 4, 116 мг, 0,57 ммол) в 1,2-диметоксиетан (DME, 6 мл) се прибавят PhB(OH)2 (141 мг, 1,16 ммол), К2СОз (240 мг, 1,75 ммол) и Pd(PPh3)4 (67 мг, 0,06 ммол). Тази смес се разбърква при 95 °C в продължение на 11 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с дихлоретан (4x10 мл). Органичният слой се изсушава
-557(MgSO4) и се концентрира до получаване на кафявооцветено масло. Тази смес се пречиства посредством препаративна ТСХ върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (1:5), при което се получават 52 мг (27%) от съединението на заглавието.
МС (ЕЙ) m/z 342 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (1Н, d, J=1,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J=1,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, brt), 3,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 6. 2-Г4-Г2-етил-5-фенил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил1етил (4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-[4-(2-етил-5-фенил-1 Н-бензимидазол-1-ил)фенил]етанол (етап 5).
МС (ЕСЙ) m/z 540 [М + Н]+, 538 [М - Н]'.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (1Н, S), 7,94 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,65 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,43-7,48 (ЗН, m), 7,29-7,36 (7H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 358
2-{4-Г2-ЕТИЛ-5-(5-ПИРИМИДИНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-Г2-етил-5-(4,4.5.5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-бензимидазол-1-ил!Фенил}етанол
Към разтвор на 2-[4-(5-бром-2-етил-1 Н-бензимидазол-1ил)фенил]етанол (Пример 357, етап 4, 2,5 г, 7,24 ммол) и бис(пинаколато)диборон (1,84 г, 7,24 ммол) в диметилсулфоксид се прибавят калиев ацетат (2,13 г, 21,7 ммол), 1,1 -558бис(дифенилфосфино)фероцен (241 мг, 0,43 ммол) и Рс1(дифенилфосфин)С12 СН2С12 (362 мг, 0,44 ммол). Тази смес се разбърква при 80 °C в продължение на 7 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 80 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаване на черно масло. Тази смес се пречиства посредством хроматография върху неутрален силициев двуокис, като се елуира с хексан/етилацетат (1:4), при което се получават 1,38 г (35%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с розов цвят.
МС (ЕЙ) m/z 391 [М - Н]+ 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,25 (1Н, s), 7,64 (2Н, dd, J=0,8, 8,1 Hz), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J=7,8 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-[2-етил-5-(5-пиримидинил)-1Н-бензимидазол-1ил1фенил}етанол
Към разтвор на 2-{4-[2-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етанол (етап 1, 100 мг, 0,26 ммол) и 5-бромпиридин (45 мг, 0,28 ммол) в 1,2-диметоксиетан (3,5 мл) се прибавят наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1,2 мл) и Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,05 ммол). Тази смес се разбърква при 70 °C в продължение на 17 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с дихлоретан (3x10 мл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира до получаване на светлокафяво масло. Тази смес се пречиства посредством препаративна ТСХ върху силикагел, като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 45 мг (20%) от съединението на заглавието.
-559МС (ЕЙ) m/z 344 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,19 (1Н, S), 9,00 (2Н, s), 7,99 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,42 (ЗН, m), 7,23 (1Н, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3. 2-{4-Г2-етил-5-(5-пиримидинил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(5-пиримидинил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етанол (етап 2).
МС (ЕСЙ) m/z 542 [М + Н]+, 540 [М - Н]'.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 9,20 (1Н, s), 8,97 (2Н, s), 7,30-7,42 (4Н, т), 7,24 (2Н, d, J= 8,2 Hz), 7,14 (2Н, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J= 6,1 Hz), 2,89 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 359
2-{4-Г2-ЕТИЛ-5-(4-ПИРИДИНИЛ )-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1 ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1. 2-(4-(2-етил-5-(4-пиридинил)-1 Н-бензимидазол-1ил]фенил)етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 358 процедура от 4-бромпиридин хидрохлорид (етап 2).
МС (ЕЙ) m/z 343 (М)+.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,66 (2Н, d, J=6,1 Hz), 8,07 (1Н, d, J=1,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
-560ЕТАП 2. 2-(4-[2-етил-5-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1ил1фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етанол (етап 1).
МС (ЕСЙ) m/z 541 [М + Н]+, 539 [М - Н]’.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,52 (2Н, d, J=5,8 Hz), 8,00 (1 Н, s), 7,94 (2Η, d, J=8,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 360
2-{4-(2-ЕТИЛ-5-(3-ПИРИДИНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1.2-{4-Г2-етил-5-(3-пиридинил)-1/-/-бензимидазол-1ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 358 процедура от 3-бромпиридин.
МС (ЕЙ) m/z 343 (М)+, 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,91 (1Н, d, J=1,8 Hz), 8,55-8,61 (1Н, m), 8,00 (1 Η, s), 7,90-7,97 (1Η, m), 7,48 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,92 (1H, s), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-(4-Г2-етил-5-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1ил!фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(3-пиридинил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етанол (етап 1).
-561 МС (ЕСЙ) m/z 541 [Μ + Н]+, 539 [Μ - Η]'.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,76 (1H, s), 8,63 (1Н, m), 7,87-8,01 (4Н, m), 7,227,50 (6Н, m), 7,23-7,40 (5Н, m), 7,16 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,42 (2H, br.s), 3,01 (2H, br.s), 2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H,t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 361
2-{4-(2-ЕТИЛ-5-(2-ПИРИДИНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1. 2-{4-[2-етил-5-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1ил1Фенил}етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 358 процедура от 2-бромпиридин.
MS (Е]) m/z 343 (М)+.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,70 (1Н, dd, J=1,5, 5,3 Hz), 8,32 (1Н, d, J=1,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J=1,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16- 7,23 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-Г2-етил-5-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1ил1Фенил)етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етанол (етап 1).
МС (ЕСЙ) m/z 541 [М + Н]+, 539 [М - Н]'.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,68 (1Н, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1Н, s), 7,88-7,98 (ЗН, m), 7,73-7,82 (2Н, m), 7,17-7,26 (5Н, m), 7,07-7,17 (ЗН, m), 4,29 (2Н, t, J=6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H,t, J=7,6 Hz).
-562ПРИМЕР 362
2-{4-Г2-ЕТИЛ-5-(4-ПИРИДИНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФ0НИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1.2-(4-Г2-етил-5-(1-метил-1/7-пиразол-4-ил)-1А/-бензимидазол-1ил1Фенил!етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 1 на Пример 358 процедура от 4-бром-1-метил-1/7-пиразол (Huettel et al., Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179).
МС (ЕЙ) m/z 343 (M+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 -7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,99 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 HZ;), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. 2-{4-(2-етил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-1ил!фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(1-метил-1/7-пиразол-4-ил)-1Нбензимида-зол-1-ил]фенил}етанол (етап 1).
MS(ESI) m/z 544 [Μ + Hf, 542 [Μ - Η]'.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,95 (1H, s), 7,92 (1Н, s), 7,86 (4Η, m), 7,77 (1Н, s), 7,62 (1Н, s), 7,24-7,40 (7Н, m), 7,06 (21Н, d, J=7,7 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 363
2-(4-Г6-ХЛОР-2-[3-ОКСО-3-(1-ПИРОЛИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
-563Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2) и 4-оксо-4-(1пиролидинил)бутанова киселина (McCasland; Proskow, J. Org. Chem.,1957, 22,122).
Т.т.: 98-105 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm'1
МС (ЕСЙ) m/z: 663 (MH+), 661 ([M-H]') 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,08 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H, m), 1,821,86 (2H, m).
ПРИМЕР 364
2-{4-[6-ХПОР-2-ГЗ-ОКСО-3-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ]ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2) и 4-оксо-4-(1пиперидинил)бутанова киселина (Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,20,2877).
Т.т.: 210 °C
ИЧ (KBr) Vmax: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm’1
МС (ЕСЙ) m/z: 677 (MH+), 675 ([M-H]’).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47-7,56 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,37-3,40
-564(4Н, m), 2,92-2,99 (6Н, m), 2,36 (ЗН, s), 1,50-1,56 (4Н, m), 1,35-1,36 (2Н, m).
ПРИМЕР 365
2-(4-Г6-ХЛОР-2-ГЗ-(2-ОКСО-1-ПИРОЛИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2) и 4-(2-оксо-1пиролидинил)бутанова киселина (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465).
Т.т.: 85-90 °C.
ИЧ (KBr) vmax: 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1161, 1130, 1085 cm1
МС (ЕСЙ) m/z: 663 (MH+), 661 ([M-H]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,37-2,40 (2H, m), 1,93-2,04 (4H, m).
ПРИМЕР 366
2-{4-[6-ХЛОР-2-[3-(2-ОКСО-1-ПИПЕРИДИНИЛ)ПРОПИЛ1-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ (4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 339 процедура от 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2) и 4-(2-оксо-1
-565пиперидинил)бутанова киселина (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19,1465).
Т.т.: 98-105 °C
ИЧ (KBr) vmax: 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm’1
МС (ЕСЙ) m/z: 677 (MH+), 675 ([M-H]') 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,08 (1H, s ), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,16-7,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,73 (2H, t, 3=7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,73-1,76 (4H, m).
ПРИМЕР 367 /У-(Г(2-(4-(6-ХЛОР-2-(1-ХИДРОКСИЕТИЛ )-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ )-1/7БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1.1-[6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-2-ил!етанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 и етап 5 на Пример 1 процедура от 4-хлор-Л/2-[4-(2хлоретил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1,2-бензендиамин и млечна киселина.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1Н, s), 7,49 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,90-4,96(1H, m), 3,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,75 (1H, d, H=8,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,9 Hz).
ЕТАП 2. /У-Я(2-{4-Г6-хлор-2-(1-хидроксиетил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил]фенил)етил)амино1карбонил}-4метилбензенсулфонамид
-566Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 1 процедура от 1-[6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-5-(трифлуорметил)1/7-бензимидазол-2-ил]етанол (етап 1).
Т.т.: 220 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 см’1
МС (ЕСЙ) m/z: 581 (МН+), 579 ([М-Н]').
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,23 (1Н, s), 7,78 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,32-7,50 (7Н, m), 6,58 (1Н, br.s), 5,66 (1Н, br.s), 4,78 (1Н, br.s), 3,30-3,32 (2Н, m), 2,79-2,82 (2Н, m), 2,34 (ЗН, s), 1,51 (ЗН, d, J=6,8 Hz).
ПРИМЕР 368 /У-Я(2-{4-Г2-АЦЕТИЛ-6-ХЛОР-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1.1-[6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил)-5-(трифлуорметил )-1/7бензимидазол-2-ил!етанон
Към разтвор на 1-[6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-2-ил]етанол (Пример 367, етап 1, 400 мг, 1 ммол) в дихлорметан се прибавя МпО2 (2,7 г, 32 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след това направо се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (4:1), при което се получават 350 мг (88%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,31 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,1 Hz), 7,23-7,28 (ЗН, m), 3,82 (2Н, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (3H, s).
ЕТАП 2. Л/-(Г(2-{4-Г2-ацетил-6-хпор-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил1фенил}етил)амино1карбонил}-4-метилбензенсулфонамид
-567Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 1 процедура от 1-[6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-2-ил]етанон (етап 1).
Т.т.: 225 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, 1134, 1083 см'1
МС (ЕСЙ) m/z: 579 (МН+), 577 ([М-Н]’).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,31 (1Н, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 6,70 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (3H, s), 2,40 (3H, s).
ПРИМЕР 369
А/-(Г(2-{4-Г6-ХЛОР-2-(1-ХИДРОКСИ-1-МЕТИЛЕТИЛ)-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. 2-[6-хлор-1-Г4-(2-хлоретил)фенил1-5-(трифлуорметил )-1/-/бензимидазол-2-ил]-2-пропанол
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на Пример 339 и етап 5 на Пример 1 процедура от 2хидроксиизомаслена киселина и 4-хлор-Л/2-[4-(2-хлоретил)фенил]-5(трифлуорметил)-1,2-бензендиамин.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, t, J=7,00 Hz), 1,53 (6H, s).
ЕТАП 2. /\/-{[(2-{4-Г6-хлор-2-(1-хидрокси-1-метилетил)-5(трифл уорметил)-1 /-/-бензимидазол-1 ил]фенил}етил)амино1карбонилМ-метилбензенсулфонамид
-568Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 1 процедура от 2-[6-хлор-1-[4-(2-хлоретил)фенил]-5-(трифлуорметил)1Н-бензимидазол-2-ил]-2-пропанол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, s), 7,73 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,55-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,13 (6H, d, J=6,2 Hz).
ПРИМЕР 370
Л/-Я(2-(4-Г6-ХЛОР-2-(1-ХИДРОКСИ-1-МЕТИЛЕТИЛ)-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛМ-МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД МОНО РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от А/-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-хидрокси-1-метилетил)-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (Пример 369).
Т.т.: 146-150 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089, 1010 см'1
ПРИМЕР 371
Л/Ч1-Г6-ХЛОР-1-(4-{2-ГШ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1НБЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ1ЕТИЛ1АЦЕТАМИД
ЕТАП 1. 1.1-диметилетил 1-[6-хлор-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-5(трифл уорметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил1етил карбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 3 на
Пример 339 и етап 5 на Пример 1 процедура от N-(mpemбутоксикарбонил)-аланин и 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифлуорметил)фенил]амино}фенил)етил ацетат (Пример 339, етап 2).
-569МС (ЕЙ) m/z: 483 (М+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,12 (1Н, s), 7,50 (2Н, d, J=8,6 Hz), 7,35-7,37 (2Н, m), 7,24 (1Н, s), 5,46 (1Н, br.s), 4,92-4,98 (1Н, m), 3,95-4,02 (2Н, m), 3,00 (2Н, t, J=6,5 Hz), 1,43 (ЗН, s), 1,40 (9H, s).
ЕТАП 2. 1,1-диметилетил 1-[6-хлор-1-(4-(2-Г({Г(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино1етил)фенил)-5(трифлуорметил)-1 /7-бензимидазол-2-ил]етил карбамат Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 1 процедура от 1,1-диметилетил 1-[6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]етил карбамат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, S), 7,79 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,35 (7Н, m), 6,50 (1Н, br.s), 5,55 (1Н, d, J=8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,40 (12H, s).
ЕТАП 3. /У-(И2-{4-[2-(1-аминоетил)-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил1фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфонамид
Към разтвор на 1,1-диметилетил 1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]етил карбамат (етап 2, 190 мг, 0,28 ммол) в дихлорметан (2 мл) се прибавя трифлуороцетна киселина (1 мл) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Добавя се вода (10 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (20 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (10 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с
-570дихлорметан/метанол (10:1/5:1), при което се получават 160 мг (99%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕСЙ) m/z: 580 (МН+), 578 ([М-Н]’).
ЕТАП 4. Л/Ч1-(6-хлор-1-(4-(2-[Ш(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино1етил}фенил)-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол2-ил]етил)ацетамид
Към смес от /\/-{[(2-{4-[2-(1-аминоетил)-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфонамид (етап 3, 100 мг, 0,17 ммол) в дихлорметан (12 мл) се прибавя ацетилхлорид (0,01 мл, 0,18 ммол) и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Добавя се вода (10 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (20 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (10 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 59 мг (53%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с бял цвят.
МС (ЕСЙ) m/z: 622 (МН+), 620 ([М-Н]') 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1Н, s), 7,80 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,40 (7Н, m), 7,00 (1Н, br.s), 6,03 (1 Η, br.s), 5,15-5,20 (1 Η, m), 3,43-3,68 (2Η, m), 2,88-2,98 (2Н, m), 2,39 (ЗН, s), 1,96 (ЗН, s), 1,51 (ЗН, d, J=6,9 Hz).
ПРИМЕР 372
Л/Ч1-Г6-ХЛОР-1-(4-{2-Г(Я(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО}КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ}ФЕНИЛ)-5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-571 БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ1ЕТИЛ1АЦЕТАМИД МОНО РТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от /\/-{1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-2-ил]етил}ацетамид (Пример 371).
Т.т.: 135-142 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 см’1
ПРИМЕР 373
2-{4-[2-ЕТИЛ-5-(ФЕНИЛКАРБОНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛКАРБАМАТ ЕТАП 1. (3-амино-4-Я4-(2-хидроксиетил)фенил1амино}фенил)(фенил)метанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 78 процедура от (4-хлор-3-нитрофенил)(фенил)-метанон.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (2Н, d, J=6,9 Hz), 7,42-7,55 (ЗН, m), 7,36 (1Н, s), 7,14-7,25 (4Н, m), 6,97 (2Н, d, J=8,5 Hz), 5,64 (1H, s), 3,83-3,89 (2H, m), 3,64 (2H, br.s), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,47 (1H, br.s).
ЕТАП 2. (2-етил-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил1-1Н-бензимидазол-5ил>(фенил)метанон
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 1 процедура от (3-амино-4-([4-(2-хидроксиетил)фенил]амино}фенил)(фенил)метанон (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,21 (1Н, S), 7,80-7,84 (ЗН, т), 7,44-7,57 (5Н, т), 7,27-7,34 (2Н, т), 7,18 (1Н, d, J=8,4 Hz), 3,98-4,03 (2Н, т), 3,02 (2Н, t, =6,3 Hz), 2,81 (2Н, q, J=7,6 Hz), 1,89 (1H, t, J=5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
-572ЕТАП 3. 2-(4-[2-етил-5-(фенилкарбонил)-1Н-бензимидазол-1ил1фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от {2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1 Н-бензимидазол5-ил}(фенил)метанон (етап 2).
МС (ЕСЙ) m/z: 568 (МН+), 566 ([М-Н]’) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,21 (1Н, s), 7,92 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,79-7,84 (ЗН, m), 7,44-7,58 (ЗН, m), 7,23-7,36 (6Н, m), 7,15 (1Н, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
ПРИМЕР 374
2-{4-(2-ЕТИЛ-5-(ФЕНИЛКАРБОНИЛ)-1 Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1 -ИЛ1ФЕНИЛ1ЕТИЛ (4-МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
МОНО Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[2-етил-5-(фенилкарбонил)-1Н-бензимидазол1-ил]фенил}етил (4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 373).
Т.т.: 102-107 °C.
ИЧ (КВг) vmax: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 см'1
ПРИМЕР 375
ЛЧГ(244-Г2-ЕТИЛ-5-(ФЕНИЛКАРБОНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ]ФЕНИЛ}ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛММЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД
ЕТАП 1. /У-Я(2-(4-Г2-етил-5-(фенилкарбонил)-1Н-бензимидазол-1ил1Фенил)етил)амино1карбонилМ-метилбензенсулфонамид
-573Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 78 процедура от {2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1Н-бензимидазол5-ил}(фенил)метанон (Пример 373, етап 2).
МС (ЕСЙ) m/z: 567 (МН+), 565 ([М-Н]') 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,20 (1Н, s), 7,72-7,83 (5Н, т), 7,28-7,60 (9Н, т), 7,15 (1Н, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1Н, br.s), 3,59 (2Н, т), 2,94 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,82 (2Н, q, J=7,4 Hz), 2,39 (ЗН, s), 1,35 (ЗН, t, J=7,4 Hz).
ПРИМЕР 376 /У-([(2-{4-[2-ЕТИЛ-5-(ФЕНИЛКАРБОНИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ)АМИНО1КАРБОНИЛ}-4МЕТИЛБЕНЗЕНСУЛФОНАМИД МОНО Р-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от Л/-{[(2-{4-[2-етил-5-(фенилкарбонил )-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид (Пример 375).
Т.т.: 198 °C.
ИЧ (KBr) VmaX: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 см’1
ПРИМЕР 377
2-{4-Г2-Г1-(АиЕТИЛАМИНО)-1-МЕТИЛЕТИЛ1-6-ХЛОР-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1/7-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ}ЕТИЛ-4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТ
ЕТАП 1. 2-{4-Г6-хлор-2-(1-хлор-1-мети лети л)-5-(трифлуорметил )-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат
Към разтвор на 2-{4-[6-хлор-2-(1-хидрокси-1-метилетил)-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат (300 мг, 0,68 ммол) в дихлорметан (15 мл) се прибавя тионилхлорид (0,07 мл, 1,02 ммол) и се разбърква през нощта при нагряване на обратен
-574хладник. Реакционната смес се излива във вода (10 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (30 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (10 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя се получават 273 мг (87%) от съединението на заглавието под формата на аморфно вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 458 (М+)
ЕТАП 2. 2-(4-(2-(1-азидо-1-метилетил)-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1/-/бензимидазол-1-ил1Фенил)етил ацетат
Смес от 2-{4-[6-хлор-2-(1-хлор-1-метилетил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат (етап 1, 273 мг, 0,68 ммол), натриев азид (88 мг, 1,36 ммол) и калиев йодид (112 мг, 0,68 ммол) в диметилформамид (8 мл) се разбърква в азотна среда при стайна температура в продължение на 5 1/г часа. Реакционната смес се излива във вода (5 мл) и водната смес се екстрахира с етилацетат (30 мл). Органичният слой се промива с вода (5 мл) и със солев разтвор (10 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), при което се получават 133 мг (42%) от съединението на заглавието под формата на жьлтооцветено масло.
МС (ЕЙ) m/z: 465 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,17 (1Н, s), 7,46 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,70 (6H, s).
ЕТАП 3. 2-(4-(2-(1 -амино-1 -метилетил)-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1 Hбензимидазол-1-ил1фенил}етил ацетат
-575Смес от 2-{4-[2-(1 -азидо-1 -метилетил)-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат (етап 2, 133 мг, 0,28 ммол) и катализатор на Lindlar (13 мг) в метанол (5 мл) се разбърква при стайна температура в среда от водород в продължение на 2 часа. Катализаторът се филтрува през филтър Celite и филтратът се концентрира до получаване на съединението на заглавието под формата на жълтооцветено масло (121 мг, 98%).
МС (ЕЙ) m/z: 439 (М+)
ЕТАП 4. 2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил1-6-хлор-5(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил!фенил}етил ацетат Към разтвор на 2-{4-[2-(1-амино-1-метилетил)-6-хлор-5(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат (етап 3, 121 мг, 0,27 ммол) в дихлорметан (5 мл) се прибавя ацетилхлорид (0,02 мл, 0,3 мол). Реакцонната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Прибавя се вода (5 мл) и сместа се екстрахира с дихлорметан (30 мл). Органичният слой се промива с вода (5 мл), със солев разтвор (10 мл) и се изсушава (ИагвОд). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография, като се елуира с дихлорметан/метанол (10:1), при което се получават 76 мг (57%) от съединението на заглавието под формата на аморфно вещество с бял цвят.
МС (ЕЙ) m/z: 481 (М+) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,14 (1Н, s), 7,42 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,06 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,68 (3H, s).
-576ЕТАП 5. Л/-(1-(6-хлор-1-Г4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)1 Н-бензимид азол-2-ил1-1-метил етил}ацетамид
Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 6 на Пример 1 процедура от 2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил]-6-хлор5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил ацетат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,13 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2Н, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 5,95 (1H, br.s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,68-1,75 (9H, m).
ЕТАП 6, 2-(4-(241-(ацетиламино)-1-метилетил1-6-хлор-5(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил1Фенил)етил-4метилфенил)сулфонилкарбамат
Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 3 процедура от /\/-{1-[6-хлор-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-метилетил}ацетамид (етап 5).
МС (ЕСЙ) m/z: 637 (МН+), 635 ([М-Н]’) 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 8,04 (1Н, s), 7,83 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 4,32 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,37 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,53 (3H, s).
ПРИМЕР 378
2-(4-[2-Г1-(АЦЕТИЛАМИНО)-1-МЕТИЛЕТИЛ1-6-ХЛОР-5(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ1ФЕНИЛ)ЕТИЛ-4МЕТИЛФЕНИЛЮУЛФОНИЛКАРБАМАТР-ТОЛУЕНСУЛФОНАТ Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 231 процедура от 2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил]-6-хлор-5
-577(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]фенил}етил-4-метилфенил)сулфонилкарбамат (Пример 377).
ИЧ (KBr) vmax: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 см'1
ПРИМЕР 379
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-{2-ГМ ЕТИЛ (Я(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНО)КАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ} ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД
ЕТАП 1. 2-{4-(5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-1ил1Фенил)етил метансулфонат
Смес от 6-хлор-2-етил-1-[4-(2-хидроксиетил)фенил]-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (Пример 111, етап 4, 500 мг, 1,45 ммол), триетиламин (293 мг, 2,90 ммол) и метансулфонилхлорид (322 мг, 2,9 ммол) в дихлорметан (20 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се излива във вода и водната смес се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Органичният слой се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (ИагСОд). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством ТСХ, като се елуира с хексан/етилацетат (1:1), при което се получават 304 мг (50%) от съединението на заглавието под формата на бяло твърдо вещество.
МС (ЕСЙ) m/z: 422 ([М+Н]+).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1Н, s), 7,44 (2Н, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 2. 6-хлор-2-етил-1-{4-Г2-(метиламино)етил1Фенил}-1/7бензимидазол-5-карбоксамид
- 578 Смес от 2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил метансулфонат (етап 1, 304 мг, 0,72 ммол), разтвор на метиламин (40% в метанол, 10 мл) и вода (5 мл) в запоена епруветка се нагряват през нощта при 100 °C. Реакционната сес се разпределя между дихлорметан (30 мл) и вода (30 мл). Отделя се органичната фаза и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (50 мл). Сборната органична фаза се промива със солев разтвор (50 мл) и се изсушава (Na2SO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством ТСХ, като се елуира с дихлорметан /метанол (10:1), при което се получават 154 мг (60%) от съединението на заглавието под формата на жълто твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 7,54 (1Н, s), 7,43 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2Н, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz).
ЕТАП 3. 6-хлор-2-етил-1-(4-(2-[метил(Я(4-метилфенил)сулфонил1амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид Съединението на заглавието се получава по описаната в етап 10 на Пример 1 процедура от 6-хлор-2-етил-1-{4-[2-(метиламино)етил]фенил}-1/7-бензимидазол-5-карбоксамид (етап 2).
МС (ЕСЙ) m/z: 554 (МН+), 552 ([М-Н] ).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,09 (1Н, s), 7,97-7,94 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,31 (4Н, m), 7,16-7,13 (2Н, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, br), 3,52 (2H, br), 2,98 (2H, br), 2,93 (3H, s), 2,78-2,69 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s ), 1,34-1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
-579ПРИМЕР 380
6-ХЛОР-2-ЕТИЛ-1-(4-(2-ГМЕТИЛ((Г(4МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛФОНИЛ1АМИНОЖАРБОНИЛ)АМИНО1ЕТИЛ} ФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД, НАТРИЕВА СОЛ Съединението на заглавието се получава по описаната в Пример 2 процедура от 6-хлор-2-етил-1 -(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сулфонил]амино)карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид (Пример 379).
МС (ЕСЙ) m/z: 554 (МН+), 552 ([М-Н]').

Claims (16)

1. Съединение със следната формула: (I) или приемливите от фармацевтично гледище негови соли, където
Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
Ri е Н, Ci-s алкил, С2.8 алкенил, С2-в алкинил, С3.7 циклоалкил, См алкокси, халозаместен Ci_e алкокси, Ci_e алкил-5(О)т-, Qr, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С-|-8 алкил)амино, См anKnn-C(=O)-N(R3)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2_з алкенил и С2-в алкинил са по избор заместени с хало, С-м алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил- S(O)m-, С3-7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qr, Qi-C(=O)-, Q1-O-, Qi-S(O)m-, Qi-Смалкил-О-, Qi-Ci.4anKnn-S(O)m-, Q-i-CManKnn-C(O)-N(R3)-, Qi-CManKnn-N(R3)- или Смалкил-С(О)N(R3)-;
- 581 Qi е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смзлкокси, халозаместен См алкокси,
Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано,
НО-СмЗлкил, аминосулфонил,
R3N(R4)C(=O)-,
Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил,
СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил,
R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с до 3 заместителя, подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди (См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил,
Смалкилсулфонил, аминосулфонил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- и NH2(HN=)C-;
В е халозаместен С-малкилен, С3.7циклоалкилен, С2^алкенилен, С2-балкинилен, -О-С-м-алкилен, Смалкилен-О-Смалкилен или
С-малкилен заместен по избор с оксогрупа или Смалкил;
W е NH, N-Смалкил, О, S, N-ORs или ковалентна връзка;
R2 е Н, Смалкил, ОН или Смалкокси;
Ze 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду О, N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкинил, хидрокси, Ci.
-582далкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(С)-4 алкил)амино, циано, НО-См алкил, С^далкоксиСмалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=О)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, См алкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q20-, Q2-N(R3)- или Q2-;
L е хало, С-малкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(См алкил)амино, циано, НО-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, 02-,
Q2C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci_4 алкил-Ο-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0, 1 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил;
Rs е Н, Смалкил, Смалкил-(О=)С- или Смалкил-0-(0=)С-; и
Q2 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или 5-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, НО-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил-С(=О)-, R3(R4)C(=O)N-, НО(О=)С-,
- 583 Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, С1.4алкил-С(=О)МН- или NH2(HN=)C-.
2. Съединение съгласно Претенция 1, където
Υι, Υ2. Уз и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН и C(L);
R1 е Н, C-i-8 алкил, С2.8 алкенил, С2.а алкинил, С3-7 циклоалкил, С1-8 алкокси, халозаместен С-м алкокси, Ci-а алкил-5(О)т-, Qr, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С-|.д алкил)амино, См алкил-С(=О)-М^з)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2.8 алкенил и С2-8 алкинил са по избор заместени с хало, См алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил- S(O)m-, С3-7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Qr, QrC(=O)-, Q1-O-, QrS(O)m-, Qi-Смалкил-О-, 0гСмалкил-5(0)т-, QrCi-43nKHn-C(=O)-N(R3)-, или Смалкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смзлкокси, халозаместен См алкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, С1.4алкил-О(О=)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 2 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с до 2 заместителя, подбрани измежду хало,
-584С-малкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси и халозаместен Смалкокси;
В е Сз-7циклоалкилен или С^алкилен, заместен по избор с оксогрупа или С-|.залкил;
W е NH, N-Сщалкил, Ο, N-OH;
R2 е Н или С-м алкил;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, хидрокси, Смалкокси, нитро, амино, циано, Н0-См алкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, Смалкил-0(0=)С-, См алкилсулфониламино, Смалкил-С(=О)МН-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2N(R3)- или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, моно- или ди-(См алкил)амино, халозаместен Смалкокси, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, С^ далкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-O-, Qz-См алкил-О-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0,1 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2 е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, или
8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до
- 585-
3 хетероатома, подбрани измежду Ο, N и S, където споменатият 512 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, С-малкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен См алкокси, С-малкилтио, моно- или ди-(С-|.4 алкил)амино, циано, НО-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, С-малкилсулфонил, аминосулфонил, С1-4алкил-С(=0)-, R3(R4)C(=O)N-, НО(О=)С-, С1.4алкил-0(0=)С-,
С-малкилсулфониламино, С3-7 циклоалкил или С1_4алкил-С(=0)МН-.
3. Съединение съгласно Претенция 2, където
Υ-ι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН и C(L);
R1 е Н, С1.8 алкил, С2.8 алкенил, С2.8 алкинил, С3.7 циклоалкил, Qr, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(С-|_8 алкил)амино, където споменатата Ci.8 алкил е по избор заместена с хало, С1.3 алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил-8(0)т-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Q-ι-, Qi-C(O)-, Q1-O-, Q-i-S-, Q-i-С-малкил-О-, 0-|-Смалкил-Б(0)т-, 0-|-Смалкил-С(=0)N(R3)-, или Смалкил-С(0)-1М(Р3)-;
Q-i е 5-12 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, Смалкилсулфонил и С1.4алкилС(=О)-;
А е 5-6 членен моноциклен ароматен пръстен по избор заместен с хало, Смалкил или Смалкокси;
В е С3.7циклоалкилен или С^алкилен, заместен по избор с оксогрупа или Смалкил;
W е NH, Ν-Смалкил, Ο, N-OH;
R2 е Н или Смалкил;
- 586 Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен С-малкил, Смалкенил, Смалкокси, нитро, амино, циано, R3C(=O)N(R4)-, С1.4алкил-О(О=)С-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен Смалкокси, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, С1.4алкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-,
Q2C(=O)-, Q2-O-, Q2-Cm алкил-Ο-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало.
4. Съединение съгласно Претенция 3, където
Υι, Υ2, Уз и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН и C(L);
Ri е Н, См алкил, С2.8 алкенил, С2.8 алкинил или С3.7 циклоалкил, където споменатата С-м алкил е по избор заместена с хало, Съ3 алкил, хидрокси, оксо, См алкокси, См алкил-5(О)т-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, пиролидинил, пиперидил,
- 587оксопиролидинил, оксопиперидил, Qr, QrC(=O)-, Qr-Ο-, Q1-S-, Qr С-малкил-О- или Смалкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду N и S;
А е 5-6 членна моноциклена ароматна пръстенна система, заместена по избор с хало или Смалкил;
В е или Сз-7циклоалкилен, или Смалкилен, заместен по избор с оксогрупа или Смалкил;
W е NH, Ν-Смалкил, Ο, N-OH;
R2 е Н или Смалкил;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, См алкил, халозаместен Смалкил, Смалкенил, Смалкокси, нитро, амино, циано, R3C(=O)N(R4)-, С1.4алкил-О(О=)С-, Q2-S(0)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен Смалкокси, циано, HO-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=0)-, НО(О=)С-, Смалкил-0(0=)С-, Ci. 4алкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-, Q2C(=O)-, Q2-0-, Q2-C1.4 алкил-О-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0 или 2;
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
- 588 Q2e 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, или 8-12 членен трициклен пръстен, който може да съдържа по избор 1 атом S, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало.
5. Съединение съгласно Претенция 4, където
Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН и C(L);
Ri е Ci-5 алкил или С3-7 циклоалкил, където споменатата Ci-e алкил е по избор заместена с С1-3 алкил, хидрокси, оксо, пиролидинил, пиперидил, оксопиролидинил, оксопиперидил, Q-r или СмалкилC(O)-NH;
Q1 е 5 или 6 членна моноциклена ароматна пръстенна система, която може да съдържа по избор до 2 хетероатома, подбрани измежду N и S;
А е 5-6 членна моноциклена ароматна пръстенна система, заместена по избор с хало или Смалкил;
В е Ci-залкилен, заместен по избор с Смалкил;
W е NH, Ν-Смалкил или О;
R2eH;
Ze 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен схало, См алкил, нитро, R3C(=O)N(R4)- или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, См алкокси, халозаместен Смалкокси, циано, HO-Смалкил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m, Q2-, Q2C(=O)- или две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват метилендиоксигрупа.
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил; и
Q2e 5 или 6 членна моноциклена ароматна пръстенна система.
- 589 -
6. Съединение съгласно Претенция 5, където
Υ1( Υ2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН и C-L;
R1 е С1.5 алкил, по избор заместена с С1.3 алкил, хидрокси, оксо, 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен, където споменатият 5 или 6 членен моноциклен ароматен пръстен съдържа 1 или 2 хетероатома, подбрани измежду N и S, или С1^алкил-С(О)-М(Рз);
А е фенил;
В е С-|.2алкилен, заместен по избор с метил;
W е NH, N-СНз или 0;
R2eH;
Z е 5-10 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани между N и S, където споменатият 5-10 членен моноциклен ароматен пръстен е по избор заместен с хлор, бром, метил, нитро, CH3C(=O)NH-, третбутил-С(=О)МН или фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метилетил, или две съседни L групи са свързани една с друга, за да образуват метилендиоксигрупа.
7. Съединение съгласно Претенция 6, където
Υι> Υ2, Уз и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН и C-L;
R-i е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил, метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил;
А е фенил;
В е етилен или пропилен;
W е ΝΗ, N-СНз или 0;
R2 е Н;
- 590Z е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил могат по избор да бъдат заместени с един до три заместителя, независимо подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метилетил, или две съседни L групи са свързани една с друга, за да образуват метилендиоксигрупа.
8. Съединение съгласно Претенция 7, където
Υ-ι, Y2, Υ3 и Υ4 са избрани от група, състояща се от
a) Yi и Υ3 са C(L), Y2 е СН и Y4 е Ν;
b) Yi е CH, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е N;
c) Υ-ι, Υ2 и Υ3 са C(L) и Y4 е Ν;
d) Yi и Y3 са C(L), Y2 е N и Y4 е CH;
e) Yi е C(L) и Y2, Υ3 и Υ4 са CH;
f) Yi,Y3nY4 са СН и Y2 е C(L);
g) Υ-ι, Y2 и Υ3 са СН и Υ4 e C(L);
h) Yi и Y2 ca C(L) и Y3 и Y4 ca CH;
i) Yi и Y3 ca C(L) и Y2 и Y4 са СН;
j) Yi и Y4 са СН и Υ2 и Y3 са C(L);
k) Yi и Y2 ca CH, Y3 е C(L) и Y4 е Ν;
l) Yi и Y3 са СН, Y2 е C(L) и Y4 е Ν;
m) Yi, Υ2, Υ3 и Υ4 са СН;
η) Υι и Y2 са C(L), Y3 е СН и Y4 е Ν;
ο) Yi, Y2 и Υ4 са СН, и У3 е C(L);
p) Yi и Y2 са C(L), Y3 е N и У4 е СН;
q) Yi и Y3 са C(L), и Y2 и Y4 са Ν;
r) Yi е C(L), Y2 и Υ3 са СН, и Y4 е Ν; и
- 591 s) Y2 e C(L), Υι и Y3 са СН, и Y4 e N;
R-ι е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил, метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил;
Аефенил;
В е етилен или пропилен;
WeNH, N-СНз или 0;
R2 е Н;
Z е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил могат по избор да бъдат заместени с един до три заместителя, независимо подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метилетил, или две съседни L групи са свързани една с друга, за да образуват метилендиоксигрупа.
9. Съединение съгласно Претенция 8, където
Υι, Y2, Υ3 и Υ4 са избрани от група, състояща се от
a) Υι и Y3 са C(L), Y2 е СН и Y4 е Ν;
b) Y1 е СН, Y2 и Υ3 са C(L) и Y4 е N;
c) Υι, Υ2 и Υ3 са C(L) и Y4 е Ν;
d) Υι и Y3 са C(L), Y2 е N и Y4 е СН;
e) Υι е C(L) и Y2, Υ3 и Υ4 са СН;
f) Y1t Y3 и Υ4 са СН и Υ2 e C(L);
g) Υι, Υ2 и Υ3 са СН и Υ4 e C(L);
h) Υι и Y2 са C(L) и Y3 и Y4 са СН;
i) Y1 и Υ3 са C(L) и Y2 и Y4 са СН; и
j) Υ-ι и Y4 са СН и Υ2 и Υ3 са C(L);
- 592Ri е метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилетил, метиламино, диметиламино, пиролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилетил;
А е фенил;
В е етилен или пропилен;
W е NH, N-СНз или О;
R2eH;
Z е фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, като споменатите фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил могат по избор да бъдат заместени с един до три заместителя, независимо подбрани измежду хлор, бром, метил, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенил; и
L е хлор, метил, трифлуорметил, хидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH2, трифлуорметокси, метансулфонил или 1-хидрокси-1метилетил, или две съседни L групи са свързани една с друга, за да образуват метилендиоксигрупа.
10. Съединение съгласно Претенция 1, подбрано измежду
3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин; М-[5-({[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етил)амино)карбонил]амино}сулфонил)-1,3,4-тиадиазол-2ил]ацетамид;
6-етил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-/]бензимидазол;
6-хлор-5-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 /7-бензимидазол;
- 593 2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил([[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,7-диетил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-[([[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-бутил-5,7-диметил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2- изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-неопентил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5.7- диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-[1,3-тиазол-2-ил)етил]-3/7-имидазо[4,5Ь]пиридин;
3- {4-[2-({[(4-бифенилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-2етил-5,7-диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-3/7-имидазо[4,5-5]пиридин;
2- етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-5]пиридин;
3- (4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
- 594 -
3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 3-{4-[2-({[(1-бензотиен-2-илсулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-2-етил-57-Диметил-3/-/-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(2-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 2-етил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5,6-дихлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5- хлор-2-етил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
6- циано-2-етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
4- метил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
7- хлор-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}- карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5- метокси-2-етил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}- карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5-ацетил-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5-циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/-/-бензимидазол;
2-етил-5-хидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
- 595 2-етил-4,5-димитил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
4.6- диметил-2-етил-3-(4-{2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5.6- диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол;
5.6- дихлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
2-[4-(5,6-дихлор-2-етил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенил]етил-(4метилфенил)сулфонилкарбамат;
6-хлор-5-трифлуорметил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол;
4- (6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
5- хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
6- хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2- етил-3-{4-[2-({[({3-[хидрокси(оксидо)амино]фенил}сулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(4-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
л-[4-({[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)фенил]етил}амино)карбонил]амино}сулфонил)фенил]-2,2диметилпропанамид;
3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридин; 3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
- 596 3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3-{4-[2-({[({4-хлор-3-нитрофенил}сулфонил)амино]карбонил}амино)етил]фенил}-2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламин)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
Л/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-етил-4,6-диметил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(2-хлорфенил)сулфокарбамат;
2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]-2пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(5-метил-2-пиридинил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол-1 ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
- 597 2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-етил-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
/У-{[(2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1/-/-бензимидазол-1ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1/-/-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
/У-[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил]етил}амино)карбонил]-2-тиофенсулфонамид;
2-(4-(4,6 -диметил-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}-етил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(метилсулфонил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил)етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
(15)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-1ил]фенил}-1-метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2- {6-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1 -хид рокси-1 -метилетил)-5-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил)карбонил}-4метилбензенсулфонамид; и
Л/-{[(2-{4-[57-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-
3- ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
- 598 -
2-{4-[2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1/7-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил ]-6-хлор-5-(трифлуорметил )-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и техните соли.
11. Съединение съгласно Претенция 1, подбрано измежду 6-етил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-5/7-[1,3]диоксоло[4,5-/]бензимидазол; 6-хлор-5-циано-2-етил-1-(4-(2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
5,7-диметил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2- етил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-{2-[({[(2-хлорфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
5,6-дихлор-2-етил-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-3/7-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-метокси-2-етил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
- 599 5-ацетил-2-етил-3-(4-{2-[(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)бензимидазол;
5- циано-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол;
2-етил-5-хидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
2-етил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1/7-бензимидазол;
4-(6-хлор-2-етил-5-трифлуорметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат; и
6- хлор-2-етил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1/7-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-(4-(5,7 -диметил-2-(метиламино)-ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-{[(2-(4-[5,7-диметил-2-(метиламин)-ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
Л/-{[(2-{4-[2-етил-5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-етил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(2-хлорфенил)сулфонилкарбамат;
2-{5-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]-2пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-1ил]фенил}етил(5-метил-2-пиридинил)сулфонилкарбамат;
-6002-{4-[6-хлор-2-(1 Н-пиразол-3-ил)-5-(трифлуорметил)-1 /7бензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат; 2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-етил-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
/\/-{[(2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 /7-бензимидазол-1 ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(метилсулфонил)-1 /7-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
Л/-[({2-[4-(2-етил-5,7-диметил-3/7-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-3ил]фенил]етил}амино)карбонил]-2-тиофенсулфонамид; 2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1/7-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат; 2-[4-[2-бутил-4,6-диметил-1/7-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил]етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил(5-хлор-1,3-диметил-1 /7-пиразол-4ил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил-1/7-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридил)-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
(15)-2-{4-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]-1метилетил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{6-[6-хлор-2-етил-5-(трифлуорметил)-1/7-бензимидазол-1-ил]-3пиридинил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
-601 Л/-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1 -хид рокси-1 -метилетил)-5-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол-1-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4метилбензенсулфонамид; и /У-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3/-/-имидазо-[4,5-Ь]пиридин3-ил]фенил}етил)амино]карбонил}-4-метилбензенсулфонамид; 2-{4-[2-(1,1-диметилетил)-4,6-диметил-1/7-имидазо-[4,5-с]пиридин-1ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат;
2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилетил]-6-хлор-5-(трифлуорметил)-1/7бензимидазол-1-ил]фенил}етил(4-метилфенил)сулфонилкарбамат; 6-хлор-2-етил-1-(4-{2-[метил(([(4-метилфенил)сулфонил]амино}карбонил)амино]етил}фенил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и техните соли.
12. Фармацевтичен състав за лекуване на медиирано от простагландин разстройство или състояние при бозайник, включително човек, характеризиращ се с даване на въздействащо количество от съединение на Претенция 1, приемлива от фармацевтично гледище негова сол и приемлив от фармацевтично гледище носител.
13. Използване на съединенията съгласно Претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на медицинско състояние, в което простагландини имат патогенно действие при бозайник, включително човек, характеризиращо се с даване на нуждаещ се от такова лечение бозайник на въздействащо количество от съединение на Претенция 1 и приемлив от фармацевтично гледище носител.
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение на Претенция 1, приемлив от фармацевтично гледище носител, и като възможност - един или повече ингредиенти с фармакологично въздействие.
-602-
15. Съединение със следната формула:
или негова сол в която Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
Ri е Н, С-м алкил, С2.8 алкенил, С2.8 алкинил, С3.7 цикпоалкил, С1-8 алкокси, халозаместен См алкокси, См алкил-5(О)т-, Q1-, амино, моно- или ди-(С-|.8 алкил)амино, См anKnn-C(=O)-N(R3)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2_8 алкенил и С2_8 алкинил са по избор заместени с хало, См алкил, См алкокси, См алкил- S(0)m-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, Q1-, QrC(=O)-, Q1-O-, Q-r S(O)m-, Q-i-Смалкил-О-, Qi-Ci_4anKnn-S(O)m-, О-гСмалкил-С(О)N(R3)-, Qi-Ci-4anKnn-N(R3)- или Смалкил-М(Р3)-;
Qi e 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
-603А е бензолно ядро, по избор заместено с до 3 заместителя, или пиридинов пръстен, по; избор заместен с до 3 заместителя, в които споменатите заместители са подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен C-j. далкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, НО-С-малкил, Смалкокси-Смалкил, Ci. 4алкилсулфонил, аминосулфонил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- и NH2(HN=)C-;
В е С2-балкилен, С3-7Циклоалкилен, С2^алкенилен или С2^алкинилен, заместен по избор с Смалкил;
W е NH или О;
Р е Н, блокираща група, или Q3-OC(=O)-;
Q3 е 6-10 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, по избор заместен с хало, Смалкил, Смалкокси, Смалкилтио, нитро, циано, Смалкилсулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С- или Смалкил-О(О=)С-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(См алкил)амино, циано, НО-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- или R3N(R4)S(O)m-, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0, 1 или 2; и
R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил;
-604-
16. Съединение със следната формула:
'4
Н
Ri или негови соли в която Υι, Υ2, Уз и Υ4 са подбрани независимо измежду Ν, СН или C(L);
Ri е Н, C-i-8 алкил, С2.8 алкенил, С2-8 алкинил, С3-7 циклоалкил, См алкокси, халозаместен Ci-8 алкокси, Ci.8 алкил-5(О)т-, Q1-, амино, моно- или ди-(С-|.8 алкил)амино, См алкил-С(=О)-М(Из)- или См алкил- S(O)m-N(R3)-, където споменатите См алкил, С2-в алкенил и С2-в алкинил са по избор заместени с хало, С1.3 алкил, См алкокси, См алкил-5(О)т-, С3.7 циклоалкил, циано, инданил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, 1,2-дихидронафтил, Q1-, Qi-C(=O)-, Q1-O-, Q1S(O)m-, Q-i-Смалкил-О-, ОгСмалкил-БССОт-, О1-Смалкил-С(О)N(R3)-, О-|-Смалкил-1\1(Нз)- или Смалкил-С(О)-М^з)-;
Qi е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 4 хетероатома, подбрани измежду О, N и S и е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, СмалкилС(=О)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-,
-605R3N(R4)C(=O)-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- или NH2(HN=)C-;
А е бензолно ядро, по избор заместено с до 3 заместителя, или пиридинов пръстен, по избор заместен с до 3 заместителя, в които споменатите заместители са подбрани измежду хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смзлкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, ацетил, R3N(R4)C(=O)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)- и NH2(HN=)C-;
В е С2.валкилен, С3.7Циклоалкилен, С2^алкенилен или С^алкинилен, заместен по избор с Смалкил;
W е NH или О;
Р е Н, блокираща група, или Z-S(O)2-N(R2)-C(=O)-;
Z е 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен, който може да съдържа по избор до 3 хетероатома, подбрани измежду 0, N и S, където споменатият 5-12 членен моноциклен или бициклен ароматен пръстен е по избор заместен с хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, Смзлкенил, Смалкинил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, СмалкоксиСмалкил, Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=О)-, R3C(=O)N(R4)-, НО(О=)С-, Смалкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- или Q2-;
L е хало, Смалкил, халозаместен Смалкил, хидрокси, Смалкокси, халозаместен Смалкокси, Смалкилтио, нитро, амино, моно- или ди(См алкил)амино, циано, HO-Смалкил, Смалкокси-Смалкил,
-606Смалкилсулфонил, аминосулфонил, Смалкил С(=О)-, НО(О=)С-, С1_4алкил-О(О=)С-, Смалкилсулфониламино, С3.7 циклоалкил, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- или R3N(R4)S(O)m, или две съседни L групи са по избор свързани една с друга, за да образуват алкиленова верига с 3 или 4 члена, в която един или два (несъседни) въглеродни атоми са по избор заместени с кислородни атоми;
m е 0, 1 или 2; и
R2, R3 и R4 са независимо подбрани измежду Н и Смалкил;
BG107699A 2000-10-19 2003-04-03 Арилни или хетероарилни кондензирани имидазолови съединения с противовъзпалително и обезболвяващо действие BG107699A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24182500P 2000-10-19 2000-10-19
PCT/IB2001/001940 WO2002032900A2 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107699A true BG107699A (bg) 2003-12-31

Family

ID=22912331

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107699A BG107699A (bg) 2000-10-19 2003-04-03 Арилни или хетероарилни кондензирани имидазолови съединения с противовъзпалително и обезболвяващо действие
BG107732A BG107732A (bg) 2000-10-19 2003-04-16 Инхибитори на ер4 рецептор за лечение на ревматоиден артрит

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107732A BG107732A (bg) 2000-10-19 2003-04-16 Инхибитори на ер4 рецептор за лечение на ревматоиден артрит

Country Status (49)

Country Link
US (4) US20020077329A1 (bg)
EP (3) EP1666480B1 (bg)
JP (3) JP4060182B2 (bg)
KR (2) KR100582319B1 (bg)
CN (3) CN101967146B (bg)
AP (2) AP2003002806A0 (bg)
AR (1) AR035498A1 (bg)
AT (1) ATE320428T1 (bg)
AU (3) AU2001294122A1 (bg)
BG (2) BG107699A (bg)
BR (2) BRPI0114704B8 (bg)
CA (2) CA2426457C (bg)
CR (2) CR6951A (bg)
CY (1) CY1105035T1 (bg)
CZ (2) CZ20031010A3 (bg)
DE (1) DE60118020T2 (bg)
DK (1) DK1326864T3 (bg)
DO (1) DOP2001000271A (bg)
DZ (1) DZ3513A1 (bg)
EA (2) EA005991B1 (bg)
EC (2) ECSP034563A (bg)
EE (2) EE200300188A (bg)
ES (2) ES2524586T3 (bg)
GE (1) GEP20053673B (bg)
GT (2) GT200100211A (bg)
HN (1) HN2001000224A (bg)
HR (1) HRP20030269A2 (bg)
HU (2) HUP0600593A3 (bg)
IL (2) IL155438A0 (bg)
IS (2) IS6765A (bg)
MA (2) MA26952A1 (bg)
MX (2) MXPA03003448A (bg)
NO (2) NO20031582L (bg)
NZ (1) NZ525163A (bg)
OA (2) OA12523A (bg)
PA (1) PA8531001A1 (bg)
PE (1) PE20020548A1 (bg)
PL (2) PL365781A1 (bg)
PT (1) PT1326864E (bg)
SI (1) SI1326864T1 (bg)
SK (2) SK4432003A3 (bg)
SV (1) SV2002000696A (bg)
TN (1) TNSN01145A1 (bg)
TW (2) TWI294424B (bg)
UA (1) UA74391C2 (bg)
UY (1) UY26977A1 (bg)
WO (2) WO2002032422A2 (bg)
YU (1) YU31303A (bg)
ZA (2) ZA200302722B (bg)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
ATE402164T1 (de) * 2001-04-26 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
EP1494667A1 (en) * 2002-04-12 2005-01-12 Pfizer Japan Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
EP1495005A1 (en) 2002-04-12 2005-01-12 Pfizer Japan Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
MXPA04009243A (es) * 2002-04-12 2005-06-08 Pfizer Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6.
AU2003293409A1 (en) 2002-12-09 2004-06-30 Karl K. Johe Method for discovering neurogenic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
ES2288641T3 (es) * 2002-12-20 2008-01-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo para tratar trastornos indoloros de la vejiga usando moduladores de canales del calcio de la subunidad alfa2-delta.
EP1593668A4 (en) * 2003-02-14 2007-07-11 Wako Pure Chem Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A HYDROXYLAMINE COMPOUND USING A PLATINATE CATALYST IMMOBILIZED ON AN ION EXCHANGE RESIN
EP2174933B1 (en) * 2003-03-13 2019-04-03 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Benzimidazole derivatives for use in organic electroluminescent devices
WO2005013902A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE458201T1 (de) * 2003-12-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Methode zur beurteilung von rheumatoider arthritis durch bestimmung von anti-ccp und interleukin 6
WO2005102389A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
RU2434636C2 (ru) * 2004-11-17 2011-11-27 Ньюралстем, Инк. Трансплантация нервных клеток для лечения нейродегенеративных состояний
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
WO2006063466A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7960407B2 (en) * 2005-03-11 2011-06-14 Requalia Pharma Inc. Crystal forms of an imidazole derivative
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2007124589A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Merck Frosst Canada Ltd. Methods for treating or preventing neoplasias
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
CA2681146A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Merck Frosst Canada Ltd. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
DE102007037579B4 (de) 2007-08-09 2012-05-16 Emc Microcollections Gmbh Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
EP2182805B1 (en) 2007-08-27 2013-06-26 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
JP2012503605A (ja) * 2008-09-25 2012-02-09 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのベータ−カルボリンスルホニルウレア誘導体
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
CA2754702C (en) 2009-04-22 2016-06-07 Yukinori Take Selective ep4 antagonistic substance for treatment of cancer
KR101041561B1 (ko) * 2009-12-21 2011-06-15 짚라인코리아 (주) 비행용 착용복
MX341482B (es) 2010-02-22 2016-08-22 Raqualia Pharma Inc Antagonistas del receptor ep4 y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la il-23.
AU2011282642B2 (en) 2010-07-28 2015-06-11 Shinn-Zong Lin Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
PT2619182T (pt) 2010-09-21 2017-01-17 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica
US8796247B2 (en) * 2011-01-25 2014-08-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof
TW201326154A (zh) * 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
CN107496421A (zh) 2013-03-19 2017-12-22 株式会社ＡｓｋＡｔ Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
WO2014153280A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
DK3040329T3 (en) * 2013-08-29 2019-01-28 Kyoto Pharma Ind AROMATIC RELATIONSHIP AND APPLICATION THEREOF IN THE TREATMENT OF DISEASES CONNECTED WITH BONE METABOLISM.
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
DK3113774T3 (da) * 2014-03-06 2022-03-07 Elanco Animal Health Incorporated Sammensætninger af grapiprant og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN107400132A (zh) 2014-03-06 2017-11-28 阿莱塔纳治疗学股份有限公司 Grapiprant的结晶形式
US12109218B2 (en) 2014-12-09 2024-10-08 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
JP6983069B2 (ja) 2014-10-20 2021-12-17 ニューラルステム， インコーポレイテッド 成長因子をコードする外因性ポリヌクレオチドを含む安定な神経幹細胞およびその使用の方法
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PT3319959T (pt) 2015-07-06 2021-12-06 Alkermes Inc Inibidores hetero-halo de histona desacetilase
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
CN105486851A (zh) * 2015-11-20 2016-04-13 中国药科大学 一种基于荧光共振能量转移技术的前列腺素受体4筛选模型
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
CA3049443A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
PT3625228T (pt) 2017-05-18 2021-09-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores dos recetores de pge2
LT3625224T (lt) 2017-05-18 2021-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-pakeistieji indolo dariniai
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
LT3625222T (lt) 2017-05-18 2021-11-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Fenilo dariniai, kaip pge2 receptoriaus moduliatoriai
TW201900180A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 嘧啶衍生物
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
RU2659169C1 (ru) * 2017-10-31 2018-06-28 Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Способ прогнозирования риска развития иммуноопосредованных заболеваний у работающих в условиях обсеменённости воздуха рабочей зоны условно-патогенными микроорганизмами
WO2019204257A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
WO2019245590A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
EP3820480A4 (en) * 2018-07-11 2022-03-09 Arrys Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3107023A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
TWI833819B (zh) 2018-10-05 2024-03-01 美商安尼波那生物公司 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物
CA3128346A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
US11459331B2 (en) 2019-01-30 2022-10-04 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
WO2021027722A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
JPWO2022102731A1 (bg) 2020-11-13 2022-05-19
CN116478155B (zh) * 2022-01-17 2025-06-13 洛阳惠中兽药有限公司 一种格拉匹伦及其中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag (Arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)-substituted carboxylic acids, processfor their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2330307A (en) 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2346038A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
WO2000021542A1 (en) * 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
JP2000191615A (ja) * 1998-10-20 2000-07-11 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
AU775166B2 (en) 1999-04-22 2004-07-22 H. Lundbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
RU2267484C2 (ru) 1999-04-28 2006-01-10 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03003463A (es) 2003-07-14
OA12526A (en) 2006-05-31
CN1476448A (zh) 2004-02-18
IS6765A (is) 2003-03-31
EA200300391A1 (ru) 2003-10-30
EA200300387A1 (ru) 2003-08-28
JP2004517054A (ja) 2004-06-10
KR100582319B1 (ko) 2006-05-22
CY1105035T1 (el) 2010-03-03
MXPA03003448A (es) 2003-07-14
PA8531001A1 (es) 2002-10-31
HRP20030269A2 (en) 2005-02-28
NZ525163A (en) 2005-09-30
EP1666480A1 (en) 2006-06-07
CA2426457C (en) 2010-01-05
IL155439A0 (en) 2003-11-23
HUP0600593A2 (en) 2006-11-28
MA26955A1 (fr) 2004-12-20
DK1326864T3 (da) 2006-06-19
CN101967146B (zh) 2015-04-08
PL365781A1 (en) 2005-01-10
AP2003002806A0 (en) 2003-06-30
EE200300188A (et) 2003-10-15
SK4602003A3 (en) 2004-11-03
EE200300190A (et) 2003-10-15
NO20031582L (no) 2003-06-17
TNSN01145A1 (fr) 2005-11-10
IL155438A0 (en) 2003-11-23
SK4432003A3 (en) 2004-08-03
IS6785A (is) 2003-04-14
EP1666480B1 (en) 2014-10-01
CA2426487A1 (en) 2002-04-25
WO2002032422A2 (en) 2002-04-25
US7141580B2 (en) 2006-11-28
DOP2001000271A (es) 2001-11-18
CR6951A (es) 2003-11-25
WO2002032900A3 (en) 2002-08-08
US20020077329A1 (en) 2002-06-20
NO20031658L (no) 2003-06-10
YU31303A (sh) 2006-05-25
PL362171A1 (en) 2004-10-18
HUP0303766A2 (hu) 2004-04-28
AR035498A1 (es) 2004-06-02
US20070155732A1 (en) 2007-07-05
UY26977A1 (es) 2002-06-20
ATE320428T1 (de) 2006-04-15
US7479564B2 (en) 2009-01-20
CA2426457A1 (en) 2002-04-25
EP1326864B1 (en) 2006-03-15
WO2002032900A2 (en) 2002-04-25
DE60118020T2 (de) 2006-08-24
HN2001000224A (es) 2002-06-13
SV2002000696A (es) 2002-12-02
DZ3513A1 (fr) 2002-04-25
AP2001002299A0 (en) 2001-12-31
BR0114758A (pt) 2003-07-01
CR6955A (es) 2004-02-02
CZ20031010A3 (cs) 2004-12-15
NO20031658D0 (no) 2003-04-10
CN1477960A (zh) 2004-02-25
OA12523A (en) 2006-05-30
BRPI0114704B8 (pt) 2021-05-25
AU1079602A (en) 2002-04-29
US20020107273A1 (en) 2002-08-08
ES2524586T3 (es) 2014-12-10
JP2007277255A (ja) 2007-10-25
ECSP034563A (es) 2003-06-25
JP4060182B2 (ja) 2008-03-12
BR0114704A (pt) 2004-02-25
JP2004511518A (ja) 2004-04-15
CZ2003979A3 (en) 2004-05-12
GT200100211AA (es) 2004-11-30
ES2258554T3 (es) 2006-09-01
ZA200302991B (en) 2004-04-16
JP4703607B2 (ja) 2011-06-15
EP1326864A2 (en) 2003-07-16
GT200100211A (es) 2002-08-19
PE20020548A1 (es) 2002-06-20
ZA200302722B (en) 2004-04-08
UA74391C2 (uk) 2005-12-15
TWI294424B (en) 2008-03-11
WO2002032422A3 (en) 2002-07-25
TW200716100A (en) 2007-05-01
EP1326606A2 (en) 2003-07-16
HUP0303766A3 (en) 2005-07-28
SI1326864T1 (sl) 2006-10-31
MA26952A1 (fr) 2004-12-20
ECSP034569A (es) 2003-06-25
US20040181059A1 (en) 2004-09-16
CN101967146A (zh) 2011-02-09
KR20030048060A (ko) 2003-06-18
HUP0600593A3 (en) 2010-03-29
BRPI0114704B1 (pt) 2015-08-18
AU2001294122A1 (en) 2002-04-29
AU2002210796B2 (en) 2006-08-10
AU2002210796B8 (en) 2006-08-31
GEP20053673B (en) 2005-11-25
BG107732A (bg) 2004-01-30
NO20031582D0 (no) 2003-04-08
US6710054B2 (en) 2004-03-23
EA005991B1 (ru) 2005-08-25
PT1326864E (pt) 2006-07-31
DE60118020D1 (de) 2006-05-11
KR20030084894A (ko) 2003-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107699A (bg) Арилни или хетероарилни кондензирани имидазолови съединения с противовъзпалително и обезболвяващо действие
AU2002210796A1 (en) Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003214525B2 (en) Use of EP4 receptor ligands in the treatment of IL-6 involved diseases
BR122012015772B1 (pt) Compostos de imidazol fundidos a atila ou heteroarila