CZ20033037A3 - Karboxylové kyselinou odvozené od substituovaných oxazolových derivátů pro použití jako PPAR-alfa a -gama aktivátory při léčbě diabetu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových oxazolových derivátů, jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových oxazolových derivátů, jejich přípravy a jejich použití jako léčiv. Zejména se vynález týká sloučenin obecného vzorce I

a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, kde

R¹ je aryl nebo heteroaryl;

R², R³, R⁴ a R⁶ jsou navzájem nezávisle každé vodík, hydroxyskupina, nižší alkenyl, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³, R⁴ a R⁶ není vodík nebo

R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH~, -CH=CHCH-CH-, -(CH₂ )3-5-, -O-(CH₂)2-3- nebo - (CH₂)₃-O- a kde R² a R⁶ mají význam uvedený shora;

R⁵ je nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina, • · ·· ·· · · · · ·· · ·♦· ·· · · · · • ··· · · · · · · · ·· · · · · ··· ····

R⁷ je vodík nebo nižší alkyl;

R⁸ je vodík nebo nižší alkyl;

R⁹ je vodík nebo nižší alkyl;

R¹⁰ je aryl;

n je 1, 2 nebo 3;

kde vazba mezi atomem uhlíku C^a a atomem uhlíku C^b je jednoduchá nebo dvojná vazba uhlík-uhlík.

Peroxosimové proliferační aktivované receptory (PPAR) jsou členy jaderné hormonální receptorové superrodiny, které jsou faktory transkripce aktivované ligandem, regulující expresi genů. Byly identifikovány a klonovány jejich různé subtypy.

Tyto subtypy zahrnují PPQRa, PPARP (také známé jako PPARÓ) a PPARy. Existují alespoň dvě hlavní izoformy PPARy. Zatímco PPARyl je všudypřítomně exprimována ve většině tkání, delší <> izoforma PPARy2 se téměř výlučně nachází pouze v adipocytech.

Na rozdíl, PPARa je převážně exprimována v játrech, ledvinách a srdci. PPAR modulují řadu tělesných reakcí, zahrnující homeostázi glukózy a lipidů, buněčnou diferenciaci, zánětlivé reakce a kardiovaskulární příhody.

Diabet je nemoc, při které je zhoršena schopnost pacienta regulovat úrovně glukózy v krvi, poněvadž má sníženou schopnost řádně reagovat na působení insulinu. Při diabetů typu II (T2D), často uváděném jako diabetes mellitus nezávislý na insulinu (NIDDM), který postihuje 80-90 % všech diabetických pacientů ve vyvinutých zemích, přičemž Langerhansovy ostrůvky ve slinivkách stále produkují insulin. Nicméně, • ·

cílové orgány, zejména svaly, játra a tukové tkáně vykazují výraznou odolnost vůči stimulaci insulinu a tělo kompenzuje tento odpor produkcí nefyziologicky vysokých úrovní insulinu.

V pozdějším stadiu nemoci se snižuje sekrece insulinu v důsledku vyčerpání slinivky. Vedle T2D dochází také k syndromu metabolicko-kardiovaskulární nemoci. Mezi nemoci spojované s TD2 patří například odolnost vůči insulinu, dyslipidemie, hypertenze, endotheliální dysfunkce a zánětlivá ateroskleróza.

Diabet se nejdříve léčí dietou s nízkým obsahem tuku a glukózy a cvičením. Nicméně, kompliance může být mírná a jak nemoc postupuje, stává se nezbytným použít k léčbě hypoglykemická léčiva, jako jsou například sulfonylmočoviny nebo metformin. Nedávno byla zavedena slibná nová skupina léčiv, která obnovuje citlivost pacientů k jejich vlastnímu insulinu (senzitizéry k insulinu), čímž se vrací úrovně glukózy a triglyceridů na normál a tím se ruší nebo alespoň snižují požadavky na exogenní insulin. Pioglitazon (Actos™) a rosiglitazon (Avandia™) patří do skupiny thiazolidindionů (TZD) agonistů PPARy a jsou prvními představiteli, které byly schváleny pro NIDDM v několika zemích. Tyto sloučeniny nicméně vykazují vedlejší účinky, včetně vzácné, avšak vážné toxicity vůči játrům (jak je vidět u troglitazonu) a zvyšují tělesnou hmotnost lidí. Proto je důležitá potřeba nových, lepších a účinnějších léčiv pro léčbu NIDDM. Nedávné studie poskytují důkaz, že koagonismus na PPAR.cc a PPAJRy by mohl vést ke sloučeninám se zvýšeným terapeutickým potenciálem, t.j se zlepšeným účinkem na lipidový profil navíc k normalizaci úrovní glukózy a insulinu. (Keller a Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald a Lané: Current Biology, vol. 5, str. 618-621 (1955).

• · • · · * · • · · · · · • · · · · · ···· ·* ·· ·· ·· ·

Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu převyšují sloučeniny známé ve stavu techniky,, poněvadž se váží a aktivují jak PPQRa tak PPARy současně a jsou velmi účinné.

Proto tyto sloučeniny spojují antiglykemický účinek aktivace PPARy s antidyslipidemickým účinkem aktivace PPARa. Následně se sníží glukóza a insulin v plazmě (= senzitizace insulinu), sníží se tríglyceridy a HDL cholesterol se zvýší (=zlepšený lipidový profil). Dále, tyto sloučeniny mohou také snižovat LDL cholesterol, snižovat krevní tlak a působit proti zánětlivé ateroskleróze. Jelikož jsou násobné aspekty syndromu nemoci T2D ovlivnitelné koagonisty PPARa a γ, očekává se že budou mít zvýšený terapeutický potenciál ve srovnání se sloučeninami známými ve stavu techniky.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu dále vykazují zlepšené farmakologické vlastnosti ve srovnání se známými sloučeninami.

Pokud není uvedeno jinak, následující definice jsou uvedeny k ilustraci a definici významu a rozsahu různých výrazů použitých k popisu předkládaného vynálezu.

Výraz „ nižší se používá pro skupiny obsahující jeden až sedm, výhodně jeden až čtyři atomy uhlíku.

Výraz „halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.

Výraz „chránící skupina znamená skupiny, jako jsou například acylové, alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, silylové nebo iminové deriváty, které se používají k dočasnému blokování reaktivity funkčních skupin. Velmi dobře známé chránící skupiny jsou například terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fluorenylmethyloxykarbonyl nebo difenylmethylen, které se mohou použít pro chránění aminoskupin, nebo nižší ·· · · · · 999 · ·· · • · · 9 9 · 9 9 9

9 99 ·· · · · · · • · · · · 9 9 9 9 9 99 9 ·»···· ···· ·· · alkyl-, β-trimethylsilylethyl- a β-trichlorethyl-estery, které se mohou použít pro chránění karboxylových skupin.

Výraz „alkyl, samotný nebo v kombinaci s ostatními skupinami znamená přímou nebo rozvětvenou jednomocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s jedním až dvaceti atomy uhlíku, výhodně jedním až šestnácti atomy uhlíku, výhodněji jedním až deseti atomy uhlíku. Alkylové skupiny mohou být substituované například halogenem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, NH₂, N (H, nižší alkyl) a/nebo N(nížší alkyl)₂.

Výraz „nižší alkyl, samotný nebo v kombinaci s ostatními skupinami znamená jednomocnou alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až sedm atomů uhlíku, výhodně jeden až čtyři atomy uhlíku. Jako příklady se uvádějí methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, tercbutyl a podobně. Nižší alkylové skupiny mohou být substituovány jak je popsáno shora pro výraz „alkyl.

Výraz „alkoxyskupina znamená skupinu R'-0~, kde R je alkyl. Výraz „nižší alkoxyskupina znamená skupinu R'-0-, kde R' je nižší alkyl. Jako příklady nižších alkoxyskupin se uvádějí například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina a hexyloxyskupina.

Výraz „nižší alkenyl, samotný nebo v kombinaci znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující olefinovou vazbu a do 8, výhodně do 6, zvlášť výhodně do 4 atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin jsou ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl a izobutenyl. Výhodně se uvádí 2-propenyl .

• · · ·

Výraz „nižší alkenyloxyskupina znamená skupinu R''-0-, kde R'' je nižší alkenyl. Jako příklady nižších alkenyloxyskupin se uvádí butenyloxyskupina, zejména 3-enyloxyskupina.

Výraz „aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, která může být případně mono- nebo vícenásobně substituována zejména mono- nebo di-substituována halogenem, hydroxyskupinou, CN, CF₃, N0₂, NH₂, N (H, nižší alkyl) a/nebo N(nižší alkyl) ₂, karboxyskupinou, aminokarbonylem, nižší alkylem, nižší alkoxyskupinou, arylem a/nebo aryloxyskupinou. Výhodné substituenty jsou halogen, CF₃, nižší alkyl a/nebo nižší alkoxyskupina.

Výraz „heteroaryl znamená aromatický 5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat 1, 2 nebo 3 atomy vybrané z dusíku, kyslíku a/nebo síry, jako je furyl, pyridyl, 1,2-, 1,3- a 1,4diazinyl, thienyl, izoxazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyrrolyl. Výraz „heteroaryl dále znamená bicyklické aromatické skupiny obsahující dva 5- nebo β-členné kruhy, kde jeden nebo oba kruhy mohou obsahovat 1, 2 nebo 3 atomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, jako je například indol nebo chinolin, zejména hydrogenované bicyklické aromatické skupiny, jako je například indolinyl. Heteroarylová skupina může být substituována jak je popsáno shora pro výraz „aryl. Výhodné heteroarylové skupiny jsou například thienyl a furyl, které mohou být případně substituovány jak je popsáno shora, například s halogenem, CF₃, nižším alkylem a/nebo nižší alkoxyskupinou.

Výraz „farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina • · · · • 9 • 99 ·· · · · ·

9 · 9 · · · ♦ 9 9 • · ··· 9 9 · · · · ·

9 9 9 99 99 99 fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně, které jsou netoxické k živým organismům. Výhodné soli s kyselinami jsou formiáty, maleáty, citráty, hydrochloridy, hydrobromidy a soli methansulfonové kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I dále tvoří soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou alkalické soli, například Na- a K-soli, soli kovů alkalických zemin, například Ca-soli a Mg-soli a amoniové a substituované amoniové soli, například trimethylamoniové soli. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli se také týká takových solí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být solvatovány, například hydratovány. Solvatace může být provedena v průběhu výrobního procesu nebo k ní dochází v důsledku hygroskopických vlastností původně bezvodé sloučeniny obecného vzorce I (hydratace). Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují farmaceuticky přijatelné solváty.

Výraz farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I znamená, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být derivatizovány na funkčních skupinách za poskytnutí derivátů, které jsou schopné zpětné konverze na mateřskou sloučeninu in vivo. Příklady takových sloučenin zahrnují fyziologicky přijatelné a metabolicky labilní esterové deriváty, jako jsou methoxymethylestery, methylthiomethylestery a pivaloyloxymethylestery. Dále, jakékoli fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce I podobné metabolicky labilním esterům, které jsou schopné produkovat mateřské sloučeniny obecného vzorce I in vivo patří do rozsahu předkládaného vynálezu.

··

4 • 444

Podrobněji, například COOH skupina sloučeniny obecného vzorce I může být esterifikována. Alkylové a arylakylové estery jsou příklady vhodných esterů. Methyl, ethyl, propyl, butyl a benzylestery jsou vhodné estery. Zvlášť výhodné jsou methyl a ethylestery. Další příklady farmaceuticky použitelných esterů jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde je například hydroxylová skupina esterifikována. Příklady takových skupin jsou formiát, acetát, propionát, butyrát, izobutyrát, valerát, 2-methylbutyrát, izovalerát a N,N-dimethylaminoacetát. Výhodné estery jsou acetát a N,N-dimethylaminoacetát.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ib kde

R (Ib) je aryl nebo heteroaryl;

R², R³ a R⁴ jsou navzájem nezávisle každé vodík, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³ a R⁴ není vodík, nebo

R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CHnebo —(CH₂)3-5- a kde R² má význam uvedený shora;

R⁵ je nižší alkoxyskupina nebo

O • · • · · · · · • ··· · · · · · a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvlášť výhodné provedení předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I charakterizovaných obecným vzorcem

Ibb

kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený shora a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Obecný vzorec Ibb znamená, že symetrický atom uhlíku C* má S konfiguraci podle Cahn-IngoldPrelogovy konvence.

Dále jsou zvlášť vhodné sloučeniny jak jsou definovány shora, kde R¹ je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, CF3, nižší alkyl a nižší alkoxyskupina, přičemž zvlášť výhodná je nesubstituované fenylová skupina. Dále jsou výhodné sloučeniny jak jsou definovány shora, kde R¹ je thienylová skupina případně substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, CF3, nižší alkyl a nižší alkoxyskupina, přičemž zvlášť výhodná je nesubstituované thienylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou -CH=CH-CH=CH- a R² a R^s jsou vodík jsou rovněž výhodné. Takové sloučeniny proto obsahují následující část • · ·· ·· » · · • · · ·

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ jsou spolu navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou -CH=CH-Sa R² a R⁶ jsou vodík. Takové sloučeniny proto obsahují následující část

Dále jsou zvlášť výhodné sloučeniny jak jsou definovány shora, kde R², R³ a R⁴ nezávisle jsou navzájem vodík nebo nižší alkyl, s těmi, kde R² a R³ jsou methyl a R⁴ je vodík. Další zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde R² je methyl a R³ a R⁴ jsou vodík. Další zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde R⁴ je methyl a R² a R³ jsou vodík. Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde R⁶ je vodík.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ je nižší alkoxyskupina, představují výhodné provedení předkládaného vynálezu, přičemž sloučeniny, kde R⁵ je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina nebo hexyloxyskupina představují zvlášť výhodné provedení. Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R⁵ je

0000

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I.

Výhodným aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

R², R³ a R⁴ jsou navzájem nezávisle každé vodík, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³ a R⁴ není vodík, nebo

R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CHnebo -(CH₂)3_5- a kde R² má význam uvedený shora;

R^s je nižší alkoxyskupina nebo

R⁶

R⁷ n

kde je vodík; je methyl; je 2;

vazba mezi

atomem uhlíku C^a a atomem uhlíku C^b je jednoduchá vazba;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

·· ··· · ·· ··· ·· · • · · • · · · • · · · ·

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je fenyl nebo thienyl, případně substituované jedním nebo více, zejména jedním až třemi substituenty, nezávisle vybrané z trifluormethylu, arylu, alkylu, alkoxylu a halogenu. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z alkoxyskupiny a trifluormethylu.

Dalším výhodným aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³, R⁴ a R⁶ jsou navzájem nezávisle vodík, hydroxyskupina, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³, R⁴ a R^s není vodík, nebo

R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- a kde R² a R⁶ mají význam uvedený shora.

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³, R⁴ a R⁶ jsou navzájem nezávisle vodík, hydroxyskupina, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³, R⁴ a R⁶ není vodík. Dále jsou zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou -CH=CH-S~, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- a kde R² a R⁶ mají význam uvedený shora. Podobně jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁶ je vodík.

Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R⁶ jsou vodík a R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ společně jsou -CH=CH-S nebo -S-CH=CH~.

·· ··« · • ·

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ spolu tvoří -CH=CH-S-. Takové sloučeniny mají proto následující obecný vzorec

Další výhodný aspekt předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ je nižší alkoxyskupina nebo

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ je nižší alkoxyskupina. Dále jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.

Dalším výhodným aspektem předkládané přihlášky jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁷ je alkyl. Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁷ je methyl.

Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁸ je nižší alkyl, zejména methyl.

Také jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁹ je vodík. Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁹ je nižší alkyl.

·· · • · (4 ····*·* ·· ·· ··

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹⁰ je fenyl nebo fenyl substituovaný s nižším alkylem. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹⁰ je fenyl.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1. Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 2 nebo 3. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n j e 2 .

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat několik asymetrických center a mohou být přítomné ve formě opticky čistých enantiomerů, směsí enantiomerů, jako jsou například racemáty, opticky čisté diastereomery, směsi diastereomerů, diastereomerní racemáty nebo směsi diastereomerních racemátů. Opticky aktivní formy mohou být získány například štěpením racemátů, asymetrickou syntézou nebo asymetrickou chromatografií (chromatografie s chirálními adsorbenty nebo eluenty).

Výraz „asymetrický atom uhlíku (C*) znamená atom uhlíku se čtyřmi různými substituenty. Podle Cahn-Ingold-Prelogovy konvence asymetrický atom uhlíku může mít „R nebo „S konfiguraci.

Výhodné jsou chirální sloučeniny obecného vzorce I charakterizované obecným vzorcem Ia

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n jsou definovány shora. Vzorec Ia znamená, že asymetrický atom uhlíku C* ·« ··♦» • · • « · · · • ··· · · • * « · · · ···· *· *· ·· • · · · • · * · · « 9 · · 999

9 9 9

99 9

(la) je S konfigurace. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a n mají význam definovaný shora a R⁵ znamená nižší alkoxyskupinu.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde vazba mezi atomem uhlíku C^a a C^b je dvojná vazba (buď E- nebo Z-konfigurace podle Cahn-Ingold-Pelogovy konvence). Proto mají tyto sloučeniny následující obecný vzorec Ic

Výhodná je E-konfigurace. Zvlášť výhodná je Z-konfigurace.

Další zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde vazba mezi atomam uhlíku C^a a atomem uhlíku C^b je jednoduchá vazba uhlík-uhlík. Tyto sloučeniny mají tak následující obecný vzorec Id

(Id) φφ ····

ΦΦ Φ· φ · · • φφ* • φ · φ • · · φφφφ ·· φ φ φ φφφ φ · φ • φ φ φ • Φ φ*

Φφ » • φ · φ · φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ ♦

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

I. 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

. 3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}-2-propoxypropionová kyselina;

. 2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

. 2-Izobutoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

6. 2-Hexyloxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

. 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] naftalen-l-yl}propionová kyselina;

8. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina;

9. 3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-1yl}-2-propoxypropionová kyselina;

10. 2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina;

II. (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

12. (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

. (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] naftalen-l-yl}propionová kyselina;

. (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] naftalen-l-yl}propionová kyselina;

• · • ··· · · · · · · · • · · · · · ··· ····· ···* ·· ·· ·· ·· ·

15. 2-(2-Benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina;

16. 2-(2-Benzoylfenylamino)—3—{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

. 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

. 2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

19. 2-(2-Benzoylfenylamino)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;

20. 2-(2-Benzoylfenylamino)-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

21. (S)-2-Methoxy-3-{4—{2—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

23. (S)-2-Methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

24. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

25. (S)—3—{4—[2—(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-ethoxypropionová kyselina;

26. (S)—3—{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-propoxypropionová kyselina;

27. (S)—3—{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}-2-propoxypropionová kyselina;

. (S)-3-{4-[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-methoxypropionová kyselina;

29. (S)-3-{4-[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propionová kyselina;

• · • · • · · ·· · · · · ···· · » · · t · · ·· «·· · · · · ···· 18 ······ ···· ·· ·

30. (S)—3—{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina;

31. (S)-3-(4—{2—[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

. (S)-3-(4—{2—[2-(4-1zopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propionová kyselina;

. (S)-3-(4 —{2—[2-(3,5-Dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

. (S)-3-{4—{2 —[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

. (S)-3-(4—{2—[2-(3,5-Dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

36. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

. [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-Difluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

38. [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

39. [rac]-2-Butoxy-3-(4—{2—[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

40. [rac]-2-Butoxy-3-(4—{2—[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

41. [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-Difluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

42. [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-y1]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

43. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)propoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

• · • · • · · · • · · · · · ··· • ··· · · · · · · · • · ··· · ··· ···· 19 ·ϊ·· ·· ·· ·· ·^β ·

44. [rac]-2-Methoxy-3-(4—{3—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

45. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]propoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

46. [rac]-3-(4—{3—[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina;

47. (S)-2-Methoxy-3- (4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

49. [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{3—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]-propoxyjnaftalen-l-yl)propionová kyselina;

50. [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{3—[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]-propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

51. [rac]-3-(4—{3—[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

52. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

53. [rac]-3-(4—{2—[2-(3, 5-Dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

. [rac] -3- (4—{2 — [2-.(3, 5-Dimethoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

55. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy)benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

56. [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

57. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

• · · · ······ · · ♦ ··· · · · · · · • · · · · · · · ··· • · ··· · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· · . [rac]-3- (4—{3—[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

60. [rac]-3-(4-(3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl ]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

61. [rac]-2-Ethoxy-3-(4—(3—[2-(4-methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-(3-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxyjnaftalen-l-yl)propionová kyselina;

. [rac]-3-(4-(3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-(2-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

65. (S)-2-But-3-enyloxy-3-(4—(2—[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

66. [rac]-3- (4-(2-[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-propoxypropionová kyselina;

67. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-(2-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjnaftalen-l-yl)propionová kyselina;

68. [rac]-3-(4-(2-[2-(3, 5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina;

69. (S)-3— (4—(2—[2—(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl ]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina;

0 . [rac]-3 -(4-(3-[2-(4-1zopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-propoxypropionová kyselina;

71. [rac]-3-(4-(2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjnaftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

• 4 • 444 *44 · · · 444 • 4 · 4 4 4 · · 4 4 4

4 444 4 444 4 4 · 4

4444 44 ·· »· ·· · . [rac]-3- (4-{2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-propoxypropionová kyselina;

. [rac]-3-(4-{2-[2-(3, 5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina;

. [rac]-2-Izopropoxy-3- (4—{2—[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

75. 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}akrylová kyselina;

76. [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

77. 2(S)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;

78. 2(R)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

79. 3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylová kyselina;

80. [rac]-3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

81. 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z~ethoxyakrylová kyselina;

. [rac]-3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

83. 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl}akrylová kyselina;

84. 2E-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl}akrylová kyselina;

85. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol~4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl}propionová kyselina;

86. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl~2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina;

• · » · . 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yljakrylová kyselina;

88. 2E-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yl)akrylová kyselina;

89. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yl)propíonová kyselina;

90. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl}propionová kyselina;

91. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl)propionová kyselina;

. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina;

93. [rac]-3-(4—{2—[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

94. [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

95. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

96. [rac]-2-Ethoxy-3- (4—{2—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

97. [rac]-2-Ethoxy-3- (4-{2-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

98. (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl)propionová kyselina;

99. 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl)akrylová kyselina;

100. (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionová kyselina;

101. [rac]-3-(4—{2—[2-(2-Ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

102. [rac]-2-Methoxy-3- (4-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

103. 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}akrylová kyselina;

104. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionová kyselina;

105. (rac]-2-[l-Methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2 fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7yljpropionová kyselina;

106. [rac]-2-[l-Methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethylfenyl)-(Z)-propenylamino] -3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

107. [rac]—3—(4—[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}-2-[3-oxo-3-fenyl-l-trifluormethyl-(Z)propenylamino]propionová kyselina;

108. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-5,6, 7, 8-tetrahydronaftalen-l-yl(propionová kyselina;

109. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]propionová kyselina;

110. [rac]-2-Ethoxy-3-(4—(2—[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina;

111. [rac]-2-Ethoxy-3-(4—(2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina;

112. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina;

« · · ·· * · · · • · · · · · · · φ·· « · ··« · · · · ···· ···»*· ·» ·· ·· ·

113. [rac]-2-Ethoxy-3- (4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazoI-4-yl]ethoxy}-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina;

114. [rac]-2-Methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol—4—yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

115. [rac]-2-Methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;

116. [rac]-Lithium-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionát;

117. [rac]-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová kyselina;

118 . [rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová kyselina;

119. [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionová kyselina;

120. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionová kyselina;

121. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionová kyselina;

122. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}propionová kyselina;

123 . [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina;

124. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}propionová kyselina;

125. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]propionová kyselina;

126. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3 dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina;

·· ♦ » · « · · * · » A • · · · · * · · · · · • · · A A 9 · · · · · · · • · · · A · · · · ·

·.·· ·· ·· ·· ·· ·

127 . [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina;

128 . [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina;

129. [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina;

130 . [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-thiofen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina;

131. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}propionová kyselina;

132. [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

133. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}propionová kyselina;

134. (S)-2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

135 . 3-{3_z 5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylová kyselina;

136 . [rac]-3-{4-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina;

137 . [rac]-3-{4-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyIoxazol-4-ylmethoxy] -2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

138. [rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina;

139 . 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}akrylová kyselina;

140. [rac]-2-Ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina;

141. (S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-propoxypropionová kyselina;

« · · · · • · · · · · · • * · · · · • · · · · · ···· *« ·· ··

142. 2Z-But-3-enyloxy-3-{3, 5-dimethyl-4~[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylová kyselina;

143. 2E-But-3-enyloxy-3-{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylová kyselina;

144 . [rac]-3-{4-[2-(2-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

145. [rac]-3-{4-[2-(3-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

146. [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)-propoxy]fenyl}propionová kyselina;

147. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl)propionová kyselina;

148. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl)propionová kyselina;

149. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

150. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)naftalen-l-yl]propionová kyselina;

151. [rac]-2-Ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-fenyloxazol~4-ylmethoxy)benzo[b]thiofen-4-yl]propionová kyselina;

152. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionová kyselina;

153. [rac]-2-Ethoxy-3-(7—{2—[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-4-yl)propionová kyselina;

154. [rac]-3-(7-{2-[2-(4-Chlorfenyl)~5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-4-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

155. [rac]-3-{7-[2-(4-terc-Butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl)-2-ethoxypropionová kyselina;

• * • · • * · · · · «« · • · • · · · ·· · ··· ·· · 9 · · · · » · · · ···· *· ·· ·· ··

156. (S)-2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;

157. (2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina;

158. [rac]-2-Ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl~2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina;

159. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -3-propylfenyljpropionová kyselina;

160. (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;

161. (2S)-2-Ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;

162. [rac]-2-Izopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

163. (S)-2-Izopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

164. [rac]-3-{3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-ethoxypropionová kyselina.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány z následující skupiny:

2- Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofenyljpropionová kyselina;

3- {4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}-2-propoxypropionová kyselina;

(S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

(S)-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-ylpropoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina;

·· 9« ** • 99 ·· · ·9·

9··· ·· · 0 0 0 0 •0 · · · · 9·* 0000

OQ · ·· 0000 00 ·

Ζθ ·000 99 99 00 0· ·

2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenyl)akrylová kyselina;

(S)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl)propionová kyselina;

2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl)akrylová kyselina;

[rac]-2-[l-Methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]—3—{4—[2—(5— -methylfenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina;

[rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl)-2-methoxypropionová kyselina;

[rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl)-2-' (1-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionová kyselina;

[rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl~ methoxy)fenyl]propionová kyselina;

[rac]-2-Ethoxy-3-{4~[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl)propionová kyselina;

(2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl)-2-ethoxypropionová kyselina; a (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5~methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl)propionová kyselina.

Další zvlášť výhoda sloučenina je (S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Nejvýhodnější je (S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat ve formě opticky

99 999999 99 9 • 99 · · 9 · · 9 • ··· · · · 9 · · · • · 9·· 9 999 9 9·· ······ ·· *· ·· · čistých enantiomerů nebo racemátů. Vynález zahrnuje všechny takové formy.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být derivatizovány na funkčních skupinách, za vzniku derivátů, které jsou schopné zpětné konverze in vivo na mateřskou sloučeninu.

Další aspekt předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje deprotekci sloučeniny obecného vzorce II

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n mají význam uvedený shora a PG je chránící skupina.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, kde způsob zahrnuje odstranění chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce Ha

(Ha) kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ ma j i význam definovaný shora a PG je chránící skupina a případné převedení výsledné sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.

• ·♦· ·· ·· « • · « · • · · · · • · · · · · · • · · ·

Možné chránící skupiny PG ve sloučeninách obecného vzorce II jsou například nižší alkyl-, β-trimethylsilylethyl- a β-trichlorethyl-estery, které se mohou použít pro ochranu příslušné karboxyskupiny. Nižší alkylesterové chránící skupiny se mohou odstranit v přítomnosti báze, jako je například LiOH nebo NaOH v rozpouštědle, jako je například H₂O, ethanol, tetrahydrofuran nebo dioxan nebo ve směsi takových rozpouštědel, například v teplotním rozsahu 10 až 50 °C. β-Trichlorethylesterová chránící skupina se může odstranit v přítomnosti Zn v kyselině octové, například při teplotě v rozsahu 10 až 50 °C. β-Trimethylsilylethylesterová chránící skupina se může odstranit v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, například při teplotě v rozsahu 20 až 65 °C. Způsoby konverze sloučeniny obecného vzorce I jak je definována shora na farmaceuticky přijatelnou sůl jsou ve stavu techniky známé.

Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, připravené postupem definovaným shora.

Jak je popsáno shora, sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou použít jako léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány PPARa a/nebo PPARy agonisty. Příklady takových nemocí jsou diabetes, zejména diabetes mellitus nezávislý na insulinu, zvýšený krevní tlak, zvýšené úrovně lipidu a cholesterolu, aterosklerotické nemoci a metabolický syndrom. Výhodné je použití sloučenin podle vynálezu jako léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus nezávislý na insulinu.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu jak je definována shora a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvant.

·· · *« ···· ·« *· ··· ·· ···· «··· · · · · ·· · • · ··· · · · · ···· ··«······· ···· ·· ·· ·· ·· ·

Dále, předkládaný vynález se týká sloučenin jak jsou definovány shora pro použití jako terapeuticky aktivní substance pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány PPARa a/nebo PPARy agonisty. Příklady takových nemocí jsou diabetes, zejména diabetes mellitus nezávislý na insulinu, zvýšený krevní tlak, zvýšené úrovně lipidu a cholesterolu, aterosklerotické nemoci a metabolický syndrom, výhodné diabetes mellitus nezávislý na insulinu.

V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány PPARa a/nebo PPARy agonisty, kde způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I člověku nebo zvířeti. Příklady takových nemocí jsou diabetes, zejména diabetes mellitus nezávislý na insulinu, zvýšený krevní tlak, zvýšené úrovně lipidu a cholesterolu, aterosklerotické nemoci a metabolický syndrom, výhodné pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus nezávislé na insulinu.

Vynález se dále týká použití sloučenin jak jsou definovány shora pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány PPARa a/nebo PPARy agonisty. Výhodné příklady takových nemocí jsou diabetes, zejména diabetes mellitus nezávislý na insulinu, zvýšený krevní tlak, zvýšené úrovně lipidu a cholesterolu, aterosklerotické nemoci a metabolický syndrom, výhodné pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus nezávislé na insulinu.

Vynález se dále týká použití sloučenin jak jsou definovány shora pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány PPARa a/nebo PPARy agonisty. Výhodné příklady takových nemocí jsou diabetes, zejména diabetes mellitus nezávislý na insulinu, zvýšený krevní tlak, zvýšené r · · • · • · ·· *4 · · · 4

4 4 4 4

444 4 úrovně lipidu a cholesterolu, aterosklerotické nemoci a metabolický syndrom, výhodné pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus nezávislé na insulinu. Taková léčiva obsahujíc sloučeninu jak je definována shora.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit metodami uvedenými dále, metodami uvedenými v příkladech a analogickými metodami. Vhodné reakční podmínky pro jednotlivé reakční stupně jsou odborníkovi známé. Výchozí materiály jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit metodami uvedenými dále nebo v příkladech nebo metodami známými ve stavu techniky, například ve WO 94/27 995, WO 98/42 704 a EP 1 078 923 a odkazy uváděné v těchto dokumentech a odkazy citované v předkládaném popisu.

Racemáty sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny 11 ve schématu 1, sloučeniny 8 ve schématu 2, sloučeniny rac-6 ve schématu 3) a rovněž chirální olefinické sloučeniny obecného vzorce I s alkoxylovými substituenty R⁵ (sloučeniny 11 ve schématu 1) se mohou připravit například podle metod znázorněných ve schématu 1, schématu 2 a schématu 3 nebo analogickými metodami.

Racemáty a opticky čisté analogy sloučenin obecného vzorce I s aminovými substituenty R⁵ (sloučeniny 6 ve schématu 3) se mohou připravit podle metod popsaných ve schématu 3 nebo analogickými metodami.

Homochirální sloučeniny obecného vzorce I s alkoxylovými substituenty R⁵ (sloučenina 8 ve schématu 4) se mohou připravit podle metody znázorněné ve schématu 4 nebo analogickými metodami.

9 9 999999 *· · » « « * · · 9 9 9

999 · · · 9 9 9 9 • » » · 9 9 9 9 9 9 ·»·· • ·« 9 · · 9 <9 9

9 · · 99 99 9« 99 9

Schéma I, část I

R\ R⁴

^(CH2)“° ._r7 f/V \>

·· ···· • · 9 · » · · * · • ··· · · · · · « · < · · · · · ··· · ····

QA · · · ···· ·· · j4 ···· *· ·* ·· ·* *

Schéma I, část II

Fenoly 1 a/nebo aldehydy 6 jsou známé nebo se mohou připravit metodami, které jsou známé ve stavu techniky. Příklady možných syntéz takových fenolů a aldehydů jsou uvedeny ve schématu 5-10. Aryloxazolové sloučeniny 2 (připravené jak je uvedeno ve schématech 11-12) se kondenzují s fenoly 1 nebo aldehydy 6 podle velmi dobře známých postupů: jestliže je R¹² hydroxyskupina, například Mitsunobuovou reakcí s trifenylfosfinem a di-terc-butyl-, diizopropyl- nebo diazodikarbo0 · • · • 00 · · · · · * • ••0 0 0 · 0 000 ·· ··· 0 ··· 0 0 0 0 0 35 ····*··* ·» ·· ·· * xylátem jako reakčními činidly. Mitsunobuova reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, jako je toluen, tetrahydrofuran, při teplotě okolí. Alternativně, jestliže R¹² je halogenová, mesylátová nebo tosylátová část, aryloxazolové sloučeniny 2 mohou reagovat s fenoly 1 nebo aldehydy 6 v rozpouštědlech, jako je N,N-dimethylformamid, aceton nebo methylethylketon, v přítomnosti slabé báze, jako je uhličitan česný nebo draselný, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do 140 °C, výhodně při teplotě okolo 50 °C; tak se získají etherové sloučeniny 3 nebo aldehydové sloučeniny 5 (stupeň a). Dříve uvedené sloučeniny se poté podrobí brommethylaci, například zpracováním s trioxanem a HBr, výhodně 62% vodnou HBr v inertním rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, výhodně při teplotě 0 °C za získání vysoce reaktivního, často nestabilního elektrofilu 4 (stupeň b). Elektrofil 4 je vhodný k alkylaci enolátu esterů alkoxyoctové kyseliny 7 (R¹¹ = nižší alkyl), výhodně lithium-enolátu, připraveném při -78 °C zpracováním sloučeniny 7 silnou, nenukleofilní bází, jako je lithiumdiizopropylamid v inertním rozpouštědle, jako je terahydrofuran.

Ke zvýšení reaktivity enolátového nukleofilu, reakce se výhodně provádí v přítomnosti spolurozpouštědla, jako je hexamethylfosforamid (HMPA) nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinon (DMPU) za získání esterů 9 (stupeň d). Alternativně, aldehydové sloučeniny 5, které jsou také dostupné Vilsmeierovou formylací nebo formylací s dichlormethylmethyletherem v přítomnosti chloridu titaničitého, výhodně v dichlormethanu při teplotě mezi -78 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla (stupeň c),· reagují s enolátem esterů alkoxyoctové kyseliny (výhodně lithium-enolátem, připraveným při teplotě -78 °C zpracováním sloučeniny 7 se silnou nenukleofilní bází, jako je lithiumdíizopropylamid, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran), výhodně při teplotě okolo -78 °C, v rozpouštědlech, jako je tetrahydro• · • 4

4 4 4

4 4

444 44 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 444

4 · · · · 444 44444 ······ ·. . · ·· « furan, za získání aldolového produktu 8 jako směsi diastereomerů (stupeň e). Odstranění benzylové hydroxylová skupiny ve sloučenině 8 redukčním činidlem, jako je triethylsilan v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý nebo protická kyselina, jako je kyselina trifluorctová ve vhodném rozpouštědle, jako je samotná kyselina trifluorctová nebo dichlormethan při teplotě mezi 0 a 60 °C poskytuje racemické estery 9 (stupeň f). Alternativně, aldehydy 5 mohou reagovat s Wittigovou solí, jako je ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchlorid nebo (methoxymethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumbromid v rozpouštědlech, jako je izopropanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran nebo jejich směsi v rozpouštědlech, jako je izopropanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran nebo jejich směsi v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo 1,8-diazabicyclo[5, 4, 0]undec-7-en (DBU), výhodně při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla, za získání akrylových esterů 10, jako jsou E a/nebo Z izomery (stupeň g). Hydrogenací akrylových esterů 10 za použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, výhodně při teplotě místnosti a pod tlakem vodíku 0,101 MPa, v rozpouštědlech, jako je methanol, tetrahydrofuran, kyselina octová, dichlormethan a jejich směsi, se získají racemické estery 9 (stupeň h). Hydrogenace sloučenin, kde R³-R⁴ společně s vázaným benzenovým kruhem tvoří benzofuranovou část se může provést za použití prodloužené reakční doby a tak se získají odpovídající benzodihydrofuranové analogy. Ve sloučeninách, kde R³-R⁴ spolu s vázaným benzenovým kruhem tvoří benzothiofenovou část, se redukce dvojné vazby výhodně provede hořčíkem v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuřan/methanol při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědel. Estery 9 a 10 se mohou případně hydrolyzovat standardními postupy, například působením alkalickým hydroxidem, jako je LiOH nebo NaOH ve směsi polárních rozpouštědel, jako je ······ · · ·· * * tetrahydrofuran/ethanol/voda a získají se karboxylové kyseliny 11 (stupeň i).

Schéma 2

Aldehydy 3 (případně nesoucí chránící skupinu) se mohou získat z fenolů 1 nebo chráněných fenolů 2 (zavedení chránící funkční skupiny, výhodně benzyletheru: stupeň a), známou Vilsmeierovou formylací nebo formylací s dichlormethylmethyletherem v přítomnosti chloridu titaničitého, výhodně v dichlormethanu při teplotě mezi -78 °C a teplotou zpětného toku • · · · • · · • · · · • · rozpouštědla (stupeň b). Aldehydy 3 mohou potom reagovat s Wittigovou solí, jako je ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchlorid nebo (methoxymethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumbromid v rozpouštědlech, jako je izopropanol, dichlormethan nebo tetrahydrofuran nebo jejich směs v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), výhodně při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla, za získání akrylových esterů 4, jako jsou E a/nebo Z izomery (stupeň c).

Katalytickou hydrogenací akrylových esterů 4 s palladiem na aktivním uhlí v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran se získají fenoly 5 (stupeň d). V případě, kde R³ a R⁴ tvoří společně s vázaným benzenovým kruhem benzothiof enovou nebo benzofuranovou část je výhodný dvoustupňový postup: v prvním reakčním stupni se dvojná vazba akrylové esterové části redukuje za použití hořčíku ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Výhodně se chránící skupina, jako je benzylether štěpí, například použitím dimethylsulfidu a diethyletherátu fluoridu boritého v rozpouštědle, jako je dichlormethan mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla za získání fenolových sloučenin 5. Tyto sloučeniny se poté kondenzují s aryloxazoly 6 na etherové sloučeniny 7 (stupeň e) za použití velmi dobře známých postupů popsaných ve schématu 1 pro kondenzaci fenolů 1 nebo 4-hydroxybenzaldehydů 6 s aryloxazoly. Estery 7 se mohou případně zmýdelnit na kyseliny za použití standardních podmínek alkalické hydrolýzy (stupeň f).

Schéma 3

rac-6 nebo (S)-6

Alfa aminoestery 4 se mohou připravit i) převedením chráněného glycinového esteru, výhodně N-(difenylmethylen)glycinethylesteru na odpovídající enolát, výhodně lithium-enolát, výhodně při teplotě -78 °C, zpracováním silnou, nenukleofilní bází, jako je lithiumdiizopropylamid, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran; ii) reakcí takto získaného enolátu • · « s benzylbromidy 1 (sloučeniny 4 ve schématu 1), výhodně mezi teplotou -78 °C a teplotou místnosti, výhodně v přítomnosti spolurozpouštědla, které zvyšuje reaktivitu nukleofilu, jako je hexamethylfosforamid (HMPA) nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU); iii) hydrolýzou iminového meziproduktu s kyselinou, například zředěným roztokem chlorovodíku (stupeň a). Alternativně, alfaaminoestery 4 se mohou připravit z aldehydů 2 (sloučeniny 5 ve schématu 1), i) kondenzací s vhodným fosfonoglycinovým esterem, například N(benzyloxykarbonyl)-alfa-fosfonoglycintrimethylesterem v rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, jako je Huenigova báze mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědla a získají se enaminkarbamáty 3; ii) katalytickou hydrogenací a deprotekcí enaminkarbamátů za použití například vodíku v přítomnosti palladia na aktivním uhlí v rozpouštědlech, jako je ethylacetát, tetrahydrofuran nebo methanol (stupně b, c). Opticky čisté alfaaminoestery 4 (výhodně (S)-izomery) se mohou získat i) chromatickým rozdělením na antipody za použití preparativní chirální HPLC kolony nebo ii) katalytickou hydrogenací enaminkarbamátů 3 v přítomnosti rhodiových katalyzátorů, nesoucích chirální ligandy, jako 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-diethylfosfolano]benzen [J. Am. Chem. Soc.

(2000), 122 (16), 3830-3838] v rozpouštědlech, jako je methanol, načež se provede odstranění Z-chránící skupiny, za použití standardních reakčních podmínek, jako je hydrogenolýza za pomoci palladiového katalyzátoru. Alfa aminoestery 4 se poté konvertují na enaminy 5 reakcí s vhodnými ketony v inertních rozpouštědlech, jako je toluen, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina a teplota zpětného toku. V případě že se použije 2-benzoylcyklohexan jako ketonová složka v inertním rozpouštědle jako je anisol v přítomnosti Pd na aktivním uhlí při teplotě okolo 180 °C, tvorba enaminu je následována aromatizací (stupeň d).

· · · ·· • 99 ·

9 9 9 ·

9 · 9 9

9 9 9 • 9 99 9 9

Enaminestery rac-5 nebo (S)-5- se mohou případně zmýdelnit na kyseliny rac-β nebo (S)—6 za použití standardních podmínek alkalické hydrolýzy (stupeň e).

Schéma 4

• · ··«··· ·· ·· ·· ·

Homochirální sloučeniny alfa alkoxyfenylpropionové kyseliny obecného vzorce 8 se mohou připravit podle schématu 4 analogickými metodami známými ve stavu techniky.

Velmi dobře známá chirální pomocná sloučenina 2 [(S)-4-benzyloxazolidin-2-on] se kondenzuje s alkoxyacetylchloridem 1 v přítomnosti silné báze, jako je n-butyllithium v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo -78 °C za vzniku stavebního bloku 3 (stupeň a). Později uvedená sloučenina se zpracuje podle literatury [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10,1353-1367] s dibutylborontriflátem a terciárním aminem, jako je triethylamin v dichlormethanu za vzniku odpovídajícího boronenolátu, který následně reaguje při nízké teplotě s benzaldehydy 4 (sloučeniny 5 ve schématu 1), za vzniku sloučenin 5 (stupeň b). Ve sloučeninách 5, jeden ze čtyř možných stereoizomerů výrazně převládá (stereochemie jak je indikováno bez přesného důkazu). Benzylová hydroxyskupina se poté reduktivně odstraní jak je popsáno pro konverzi sloučenin 8 na sloučeniny 9 ve schématu 1, za získání předposledního meziproduktu (stupeň 6). Estery 7 nebo kyseliny 8 se mohou konečně získat bez racemizace opatrnou alkoholýzou s alkoholátem sodným v odpovídajícím alkoholu jako rozpouštědle nebo rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě okolo 0 °C (stupeň d) nebo opatrnou hydrolýzou se zředěným NaOH ve směsi tetrahydrofuran/voda při teplotě 0 °C (stupeň e). Optická čistota sloučenin 7 a 8 se může určit chirální HPLC nebo 1H-NMR spektroskopií v přítomnosti chirálního rozpouštědla, jako je 1-(9-antryl) -2,2,2-trifluorethanol a ve všech případech byla nalezena vysoká.

Fenoly 1 a/nebo aldehydy 6 (schéma 1), fenoly 1 a/nebo chráněné fenoly 2 a/nebo chráněné aldehydy 3 (schéma 2) a oxazoly (schéma 1) jsou známé nebo se mohou připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky. Příklady možných syntéz těchto klíčových meziproduktů jsou uvedeny ve schématech 5-12.

Schéma 5

R⁶

4-Hydroxybenzofurany 5 [Synthetic Communications (1986), 16 (13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16,121-129] a 4-hydroxybenzothiofeny 8 [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] jsou známé. Tak cyklohexan-1,3-diony 1 nesoucí různé substituenty R⁶ v poloze 5 mohou reagovat s kyselinou brom-pyrohroznovou v methanolu v přítomnosti báze jako je hydroxid draselný při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku methanolu, načež následuje zpracování s kyselinou chlorovodíkovou při teplotě okolo 100 °C za získání furankarboxylových kyselin 3 (stupeň a). Zpracováním těchto karboxylových kyselin 3 v inertním rozpouštědle, jako je dekahydronaftalen v přítomnosti vodíkového akceptoru, jako je dodecen a palladium na uhlí, výhodně při teplotě zpětného toku, se získají karboxybenzofurany 4 (stupeň b), které se dekarboxylují na benzofurany 5, například za použití měděného prášku v chinolinu při teplotě mezi 200 °C a 240 °C (stupeň c) .

• ··· • «44 _φ · 44444 · 4 ·

Zpracováním 2-thiofenkarbaldehydu 6 s vhodnými vinyllithiumnebo vinylmagnesium-deriváty v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, výhodně při teplotě v rozsahu mezi -78 °C a teplotou místnosti a následným in sítu zpracováním s anhydridem kyseliny octové se získají thiofeny 7 s různými substituenty R⁶ (stupeň d). Zpracováním thiofenů s oxidem uhelnatým, výhodně při tlaku 2,02 až 6,06 MPa, palladiovým katalyzátorem jako je octan palladia, fosfin jako je trifenylfosfin, v rozpouštědlové směsi, která může typicky obsahovat anhydrid kyseliny octové, triethylamin, toluen nebo tetrahydrofuran, výhodně při teplotě v rozsahu mezi 100 °C a 160 °C se po zmýdelnění acetátové funkční skupiny získají benzothiofeny 8 (stupeň e).

Schéma 6

444 4 • 44 · · · 4 · · · • · · · 4 4·· 44444

2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd 1, případně substituovaný s bromem v poloze 5 se může převést na benzo[b]thiofen-7-ol 6 nebo 5-brombenzo[b]thiofen-7-ol 6. Tato sekvence se může provést analogicky k metodě popsané v J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1 1983 (12), 2973-7. Například převod 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu na benzo[b]thiofen-7-ol: zpracováním s N,Ndimethylthíokarbamoylchloridem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti vodné báze, jako je hydroxid draselný ve vodě nebo v přítomnosti organické báze, jako je diizopropylethylamin, výhodně při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti vzniknou thiokarbamáty 2 (stupeň a); tepelným přesmykem sloučeniny 2 bez rozpouštědla nebo výhodně v inertním rozpouštědle, jako je difenylether, při teplotě mezi 200 °C a 280 °C se získají S-arylthiokarbamáty 3 (stupeň b); zmýdelněním v rozpouštědle, jako je alkohol s bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný, výhodně při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědel se získají thiofenoly 4 (stupeň c); reakcí thiofenolů 4 s chloroctanem sodným ve směsi vody a alkoholu v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku rozpouštědel se získají benzothiofenové karboxylové kyseliny 5 (stupeň d); dekarboxylací, například v chinolinu v přítomnosti měděného bronzu při teplotě mezi 200 °C a 240 °C a následným štěpením methyletherové funkční skupiny, například zpracováním s vodnou kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové při zpětném toku se nakonec získají benzo[b]thiofen-7oly (stupeň e). 7-Hydroxybenzofuran je známý a komerčně dostupný [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. V sekvenci podobné té, která je popsána shora se mohou připravit 5-bromanalogy z 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu 1 reakcí s ethylchloracetátem v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný při teplotě ·· • ··· • *·♦· mezi 60 °C a 120 °C a získá se benzenfurankarboxylová kyselina 7 (stupeň f). Dekarboxylací jak je popsáno shora a následným etherovým štěpením, výhodně s pyridinhydrochloridem při teplotě okolo 200 °C se získá 5-brom-7-hydroxybenzofuran 8 (stupeň g).

Schéma 7

1-Hydroxynaftalen 1 a 2,3-anelované fenoly 2 s kruhem velikosti 5, 6 a 7 jsou komerčně dostupné nebo jsou známé [viz. J. Am. Chem. Soc. (1988), 110 (19), 6471-6480; U. S. (2000) 6 121 397; PCT Int. Appl. (1999) W099/10 339]. 3-Brom1-hydroxynaftalen 4, meziprodukt nesoucí funkční skupiny, které umožňují syntetické modifikace v pozdějším stupni, se může připravit z 3-nitro-l-methoxynaftalenu 3 [Monatsh. Chem. (1992), 123 (6-7), 637-645] známými postupy, například redukcí nitroskupiny, například hydrogenací v přítomnosti palladiového katalyzátoru a následnou diazotací, Sandmeyerovou reakcí a ·· ·· » · · • ··· ·· ···· • · · « • » · » ’ ···· ·· ·· štěpením methyletherové funkční skupiny za získání 3-brom-lhydroxynaftalenu 4 (stupně a, b, c). 2,3-Anelované karbocyklické kyseliny 5 jsou známé, jejich 3-bromanalogy 6 jsou známé nebo se mohou připravit známými způsoby bromace aromatického jádra [J. Org. Chem. (1978), 43 (11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 26 33 905] (stupeň d). Takové 3-brombenzoové kyseliny se mohou převést na odpovídající fenoly 5 známými metodami, jako je vyčerpávající redukce s boranem za získání odpovídajícího alkoholu, oxidace, například za použití Swernových podmínek (oxalylchlorid/dimethylsulfoxid/triethylamin v dichlormethanu, -78 °C až teplota místnosti) na odpovídající aldehyd a následnou Bayer-Villigerovou oxidací s kyselinou peroctovou (40%) v kyselině octové (stupně e, f, g).

Schéma 8

Brommethoxysloučenina I charakterizovaná anelovaným hydroxypyranovým kruhem je známá [Can. J. Chem. (1982), 60 (16), 2093-8]. Štěpením methoxyetherové funkční skupiny s hydrochlo48

ΦΦ . . » φ Φ φφφφ • · · · φ · • φ φ φφφφ •Φ φ φφφ φφφφ φφφφ φ · φ •ΦΦΦ φφ · ridem pyridinu při teplotě okolo 200 °C se získá 3-bromfenol 2 (stupeň a). Izomerní stavební blok se může získat následovně: Karboxylová kyselina 3 [U. S. (1999), US 5 856 529 A] se může brómovat za získání 3-bromderivátu 4 (stupeň b), který se může převést na fenoly 5 sekvencí, která je analogická k sekvenci popsané pro přeměnu sloučenin 6 na sloučeniny 7 ve schématu 7 (stupně c, d, e).

Schéma 9

H/Prot.

3-Bromfenoly 1, případně nesoucí chránící funkční skupinu se mohou převést na analogické fenoly 2 nesoucí proměnné substituenty R⁶ nejprve převedením sloučeniny na odpovídající aryllithiový derivát (například za použití alkyllithiového činidla v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně při teplotě okolo -78 °C) a poté zalitím tohoto derivátu různými elektrofily, za použití metod dobře známých ve stavu techniky (stupeň a). Pro přípravu fenolů (R⁶=OH), aryllithiové sloučeniny reagují s trimethylborátem při teplotě mezi -78 °C a teplotou zpětného toku tetrahydrofuranu a poté následuje oxidace například s N-methylmorfolin-N-oxidem, výhodně při teplotě zpětného toku terahydrofuranu [viz Synlett 1995(09), 931-932]. Tyto fenoly 2 s R⁶ rovným OH se mohou poté převést na odpovídající etherové sloučeniny známými metodami.

Schéma 10 ·* • · · • »ι· « · * ···· ·» t · »·« · * · · • · · · • · · ···· • · * • t *

Fenoly 1, případně nesoucí chránící funkční skupinu se mohou dále fukcionalizovat na fenoly 2 nesoucí další substituenty R² známými metodami elektrofilní aromatické substituce. V mnoha případech se směs ortho/para- substitučních- a ortho/paradisubstitučních produktů bude tvořit v závislosti na přesnosti reakčních podmínek. V takových případech se mohou reakční podmínky optimalizovat, aby se dosáhlo nejvyššího možného výtěžku mono-ortho produktu; případně se mohou produkční směsi také rozdělit na čisté izomery známými způsoby, jako je sloupcová chromatografie na silikagelu (stupeň a). 4-Formylové sloučeniny 3 se také mohou získat z fenolů 1, případně nesoucích chránící funkční skupinu známými formylačními reakcemi, jako je Vilsmeierova formylace nebo formylace s dichlormethylmethyletherem v přítomnosti chloridu titaničitého, výhodně v dichlormethanu při teplotách mezi -78 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla (stupeň b). 4-Formylsloučeniny 3 se mohou opět použít jako výchozí materiály pro známé metody elektrofilní aromatické substituce vedoucí ke sloučeninám 4, které obsahují další substituent R² (stupeň c).

00 • 0 0 • ··· • 0

0 0··· 00 ·· 0000 00 0 • · 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000

0 0 0 0 0 0

00 00 0

Schéma 11

Aldehydy 1 jsou komerčně dostupné nebo jsou známé. Jsou kondenzovány s diketomonoximy 2 podle literatury (Diels,O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897) v přítomnosti silné kyseliny, typicky HC1, v polárním rozpouštědle, jako je AcOH, za získání oxazol-N-oxidů 3 (stupeň a). Následným zpracováním s POCI3 v dichlormethanu při zpětném toku se získají odpovídající primární chloridy 4 (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, stupeň b). Tyto meziprodukty se buď použijí jako takové, převedou se podle známých metod na odpovídající alkoholy nebo aktivované alkoholy, jako mesyláty nebo tosyláty nebo na bromidy nebo jodidy, nebo se nakonec dále zpracují S_N2-reakcí s NaCN za získání, přes nitrily 5 (stupeň c), vyčerpávající hydrolýzu • · • · · · · • · (stupeň d) a redukcí (stupeň e), například s boranem v tetrahydrofuranu, stavební bloky 7.

4-Chlormethyl-2-aryl nebo 2-heteroaryl-oxazoly 4, kde R⁷ je vodík, se výhodně připraví z odpovídajících aryl nebo heteroarylkarboxamidů a 1,3-dichloracetonu, jak je popsáno například v Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 20412044,

Schéma 12 rM ^N~>o 1 1°

rM .0

rM .0

COOH ⁴ // !/

N-Acylglycinestery 1 jsou buď komerčně dostupné, známé nebo se mohou připravit standardními postupy N-acylace. Monoallylované estery 2 se mohou snadno získat dvojitou deprotonací 1 silnou, nenukleofilní bází, jako je LiHMDS v aprotickém rozpouštědle, • · jako je THF, typicky při teplotě -78 °C a následnou reakci s allylbromidem za získáni selektivně C-alkýlováných produktů 2 (stupeň a). Standardní hydrolýza generuje meziproduktové kyseliny 3 (stupeň b), které jsou převedeny, způsobem podle literatury (J. Med. Chem. (1996), 39,3897), na sloučeniny 4 (stupeň c). Uzavřením kruhu na oxazol, za použití trifluoroctové kyseliny a anhydridu trifluorctové kyseliny, jako reakčních činidel, se získají klíčové meziprodukty (stupeň d), které se nakonec zpracují hydroborací na cílové alkoholy, například s 9-BBN v THF a následnou oxidací s H₂O₂ a NaOH (stupeň e).

Za účelem určení aktivity sloučenin obecného vzorce I byly provedeny následující testy.

Základní informaci o provedených zkouškách lze nalézt v „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.

Klony cDNA plné délky pro lidský PPARa a myší PPARy se získají použitím RT-PCR z lidské adipózy a cRNA myších jater a poté se klonují do plasmidových vektorů a verifikují se sekvencováním DNA. Bakteriální a savčí expresní vektory se konstruují tak, aby produkovaly glutathion-s-transferázu (GST) a Gal4 DNA vázáním doménových proteinů kondenzovaných k ligandovým vazebným doménám (LBD) receptoru PPARy (aa 174 až 176) a receptoru PPARa (aa 167 až 469). K tomuto provedení se části klonovaných sekvencí kódující LBDs zesilují z klonů plné délky použitím PCR a poté se subklonují do plasmidových vektorů pGEX4T-2 (Pharmacia) a pFA-CMV (Stratagene). Finální klony se verifikují analýzou sekvence DNA.

• · · · ·»·» «· ·· ·· ·'

Indukce, exprese a čištění GST-LBD fuzních proteinů se provede v buňkách BL21 (pLysS) E. coli standardními metodami (Ref: Current Protocols in Molecuiar Biology, Wiley Pres, ed.

Ausubel a kol.).

Radioligandová vazebná zkouška

Vazba receptoru PPARa se zkouší v TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml mastné kyseliny prosté BSA a 10 mM DTT). V každé z 96 jamek se inkubuje 2,4μg ekvivalentů fusního proteinu GST-PPARa-LBD a radioligand, například 40000 dpm 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[1, l-ditritio-2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny ve 100 μΐ objemu a pří teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vázaná liganda se odstraní od nevázané ligandy separací v pevné fázi za použiti MultiScreen ploten (Millipore) naplněných 80 μΐ SG25 podle doporučení výrobce.

Vazba receptoru PPARy se zkouší v TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml mastné kyseliny prosté BSA a 10 mM DTT). V každé z 96 jamek se váže 140 ng ekvivalentů fusního proteinu GST-PPARy-LBD na 10 μg SPA perliček (PharmaciaAmersham) ve finálním objemu 50 μΐ třepáním. Vzniklá kaše se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti a odstřeďuje se 2 minuty při 1300g. Supernatant obsahující nevázaný protein se odstraní a polosuchá peleta obsahující perličky povlečené receptorem se znovu rozpustí v 50 μΐ TKE. Pro vazbu radioligandu se přidá například 10000 dpm 2 (S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-[1, l-ditritio-2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionové kyseliny v 50 μΐ objemu a reakční směs se inkubuje při této teplotě po dobu 1 hodiny a poté se provede scintilační proximitní čítání. Všechny vazebné zkoušky se provedou v 96 jamkových plotnách a množství vázaného ligandu · ··· φ · · φ φ φ φ φ φ « φ φ · · · · φ φ · · ♦ • φφ φφφφ φφ *

..........

se měří na Packard TopCount používající OptiPlates (Packard). Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti ΙΟ⁴ M neznačené sloučeniny. Křivky dávka-odezva se provedou na základě trojího provedení v rozsahu koncentrací od ΙΟ¹⁰ M do 10^-4 M.

Luciferázová transkripční reporterová genová zkouška

Ledvinové buňky mláděte křečka (BHK21 ATCC CCL10) se pěstují v DEM médiu obsahujícím 10% FBS při 37 °C v atmosféře 95% O₂:5%

CO2, Buňky se očkují v 6 jamkových plotnách při hustotě 10⁵ buněk/jamku a poté se dávkově transfektují s expresními palsmidy buď s pFA-PPARy-LBD nebo pFA-PPARa-LBD plus plasmidovým reportérem pFR-luc (Stratagene) a expresním plasmidem kódujícím vylučování schopnou formu alkalické fosfatázy (SEAP) jako normalizační kontrolou. Transfekce se provede reakčním činidlem Fugen 6 (Roche Molecular Biochemicals) podle doporučeného postupu. Šest hodin po transfekci se buňky sklidí trypsinizací a očkují se v 96 jamkových plotnách při hustotě 10⁴ buněk na jamku. Po 24 hodinách, během nichž dojde k navázání buněk se médium odstraní a nahradí se 100 μΐ média prostého fenolové červeně obsahující testované substance nebo kontrolní ligandy (finál 0,1% DMSO). Po inkubaci buněk po dobu 24 hodin substancemi se odebere 50 μΐ supernatantu a analyzuje se na aktivitu SEAP (Roche Molecular Biochemicals). Zbývající supernatant se odstraní, do každé jamky se přidá 50 μΐ PBS a jeden objem Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals), aby došlo k lyžování buněk a iniciovala se luciferázová reakce. Luminescence jak pro SEAP, tak pro luciferázu se měří v TopCount. Aktivita luciferázy se normalizuje vůči kontrole SEAP a transkripční aktivace v přítomnosti testované látky se vyjádří jako násobek aktivace vůči buňkám inkubovaným v nepřítomnosti substance. Hodnoty • « • · « · · · « ·

EC50 se vypočtou za použití programu XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují hodnoty IC50 0,1 nM až 50 μΜ, výhodně 1 nM až 10 μΜ, zejména 1-3500 nM, výhodněji 1-500 nM pro PPARa a PPARy. Sloučeniny dále vykazují hodnoty EC50 0,1 nM až 50 μΜ, výhodně 1 nM až 10 μΜ, zejména 13500 nM, výhodněji 1-500 nM pro PPARa a PPARy.

	PPAR a IC50	PPAR y IC50	PPARa EC50	ΡΡΑΡγ ECso
Příklad 1	117 nmo1/1	46 nmol/1	27 nmol/1	94 nmol/1
Příklad 2	21,7 nmol/1	6,6 nmol/1	13 nmol/1	21 nmol/1
Příklad 7	114 nmol/1	113 nmol/1	17 nmoi/1	6 8 nmo1/1
Příklad 11	38,2 nmol/1	18,8 nmo1/1	50 nmol/1	21 nmol/1
Příklad 48	nestanoveno	3170 nmol/1	8 nmol/1	464 nmol/1
Příklad 83	109 nmol/1	25 nmol/1	746 nmol/1	188 nmol/1
Příklad 106	259 nmol/1	112 nmo1/1	138 nmol/1	501 nmol/1
Rosiglitazon	inaktivní	465 nmol/1	inaktivní	25 nmol/1

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických preparátů pro enterální, parenterální nebo místní podání. Farmaceutické preparáty se mohou podávat perorálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání se může také provést rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků nebo místně, například ve formě mastí, krémů nebo olejů.

• · · · » ·» • · • ···

Příprava farmaceutických preparátů se může provést způsobem, který je pro odborníka známý a který spočívá v převedení popsaných sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí do formy pro galenické podání, společně s vhodnými netoxickými, inertními, terapeuticky kompatibilními pevným nebo kapalnými nosičovými materiály a je-li to žádoucí, obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami.

Vhodné nosičové materiály jsou nejen anorganické nosičové materiály, ale také organické nosičové materiály. Tak například pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina sterarová nebo její soli. Vhodné nosičové materiály pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly (v závislosti na povaze aktivní složky, nejsou nicméně vyžadovány v případě měkkých želatinových kapslí žádné nosiče). Vhodné nosičové materiály pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, atd. Vhodné nosičové materiály pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd. Vhodné nosičové materiály pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly. Vhodné nosičové materiály pro preparáty pro místní podání jsou glyceridy, polosyntetické a syntetické glyceridy, hydrogenované oleje, kapalné vosky, kapalné parafiny, kapalné mastné alkoholy, steroly, polyethylenglykoly a deriváty celulózy.

Jako farmaceutické pomocné látky dále přichází v úvahu stabilizátory, konzervační činidla, smáčedla a emulgátory, činidla pro zlepšení konzistence, činidla pro zlepšení chuti, soli pro změnu osmotického tlaku, solubilizéry, barviva, maskovací činidla nebo antioxidanty.

• · • · «· ♦ · se budou lišit v širokým věku a individuálním

Dávky sloučenin obecného vzorce I rozsahu v závislosti na léčené nemoci, stavu pacienta a na způsobu podáni a budou stanoveny s ohledem na jednotlivé požadavky v každém konkrétním případě. Obecně, pro dospělého pacienta se předpokládá denní dávka okolo 1 mg až okolo 1000 mg, zejména okolo 1 mg do 100 mg. Denní dávka může být, v závislosti na dávce, rozdělena do několika dílčích dávek.

Farmaceutické prostředky obvykle obsahují okolo 0,5-500 mg, výhodně 0,5-100 mg sloučeniny obecného vzorce I.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález podrobněji. Tyto příklady v žádném případě neomezují předložený vynález.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky nBu₂BOTf = dibutylborontriflát, br. = široký, DBAD = ditercbutylazodikarboxylát, DBU =1,8-diazabicyklo[5, 4,0]undec-7en, DEAD - diethylazodikarboxylát, DIAD = diizopropylazodikarboxylát, DMPU - 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, ekv. = ekvivalenty, HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie, LDA = lithiumdiizopropylamid, POC1₃ = oxychlorid fosforečný, quint. = quintet, RT = teplota místnosti, sept. = septett, sext. = sextett, THF = tetrahydrofuran; pokud je teplota uváděna pouze znakem pro stupně (°) , jde o stupně Celsia.

Příklad 1

a] Ethylester 2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionové kyseliny ·· «« k · · • ···

LDA se připraví tak, že se přidá injekční stříkačkou 1,0 ml nBuLi (1,5 M, hexan) k roztoku 0,162 g (1,6 mmol) diizopropylaminu ve 3 ml absolutního THF při teplotě -5 °. Po ochlazení na teplotu -78 ° se přidá 0,177 g ethylesteru methoxyoctové kyseliny (1,50 mmol) rozpuštěném v 1 ml absolutního THF a směs se udržuje 15 minut při této teplotě, aby se dosáhlo úplné deprotonace. Přidá se 0,343 g 4-[2-(7-brommethylbenzo[b]thiofen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (0,80 mmol), rozpuštěném v 5 ml absolutního THF a poté 3 ml DMPU. Směs se míchá 15 minut při teplotě suchého ledu a 30 minut při teplotě 0 °C, reakční směs se vlije do drceného ledu, extrahuje se dvakrát s AcOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt = 75/25) se získá po krystalizaci z hexanu při teplotě 0 ⁰ 0,206 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky, teploty 59 až 61 °.

MS: 465, 1 (M)⁺, 348, 0, 186, 0.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 1,21 (t, J=7, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,09 (t, J=6,5, 2H) , 3,15-3,3 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) ,

4,17 (q, J=7, 2H) , 4,40 (t, J=6,5, 1H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,12 (d, J=8,5, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H) , 7,42-7, 50 (m, 4H) , 8,01 (br d, J=8, 2H) .

b] 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

0,184 g ethylesteru 2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionové kyseliny se rozpustí v 1 ml směsi THF/MeOH = 1/1 a zpracuje se s 0,670 ml 3N NaOH. Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti přes ·« • · • · · · noc a poté se uhasí vlitím do směsi drceného ledu a HC1. Provede se dvojnásobné extrakce s AcOEt, promytí s vodou, sušení nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědel se získá surový produkt, který se čistí krystalizací ze směsi AcOEt/hexan a získá se 0,158 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka, t.t. 121 až 122 °.

ISP MS: (MNa)⁺ 460,3, (MH)⁺ 438,3.

IR (cm^-1) : 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378,

1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.

NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H) , 3,02 (t, J=6,5, 2H) , 3,00-3,10 (m, 1H), 3,13 (dxd, J=5, J=14,5, 1H) , 3,20 (s, 3H), 4,06 (m, 1H) , 4,34 (t, J=6,5, 2H) , 6,89 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8, 1H) , 7,39 (d, J=5,5, 1H) , 7,42-7, 52 (m, 3H) , 7,63 (d, J=5,5, 1H) , 7,92 (br d, J=8, 2H),.12,8 (br s, 1H) .

Příklad 2

2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1, ale ve stupni a] se použije methylester izobutoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako bílé krystaly, t.t. 147 až 148 ° .

ISP MS: (M+Na)⁺ 474,2, (M+H)⁺ 452,4.

NMR:	(DMSO-dg, 1H, δ, TMS) 0,99	(t, J=7, 3H),	2,39	(s, 3H),
3, 02	(t, J=6,5, 2H) , 3,00-3,10	(m, 1H), 3,12	(dxd,	J=5,
J=14,	5, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H),	3,48-3,58 (m,	1H) ,	4,12 (m,

·· «0 0* ·0·« » · 0 « ♦ *

000 0 0*

0 0 0 0 0 ’

0

0 0 0 0000 • 0 0 0 · 0

0 « -

1H) ,	4,35	(t,	J=6,5, 2H) ,	6,90 (d, J=8, 1H)	, 7,15 (d, J=8,
1H) ,	7,39	(d,	J=5, 1H), 7,	45-7,53 (m, 3H) ,	7, 63 (d, J-5,5,
1H) ,	7,91	(br	d, J=8, 2H),	12,7 (br s, 1H).
Příklad 3

3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl)-2-propoxypropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1, ale ve stupni a] se použije ethylester propoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako ne zcela bílá pevná látka, teploty tání 106 až 109 °.

ISP MS: (M+K)⁺ 504,2, (M+Na)⁺ 488,2, (M+H) ⁺ 466,3.

Příklad 4

2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1, ale ve stupni a] se použije methylester butoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako ne zcela bílá pevná látka, t. t. 123 ⁰ (rozklad).

MS: (M-H)~ 478,3.

Příklad 5

2-Izobutoxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina * « « · « · »·

.... .. ·· «» »·

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1, ale ve stupni a] se použije ethylester izobutoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako ne zcela bílá pevná látka, t. t. 102 ⁰ (rozklad).

MS: (M-H)^- 478,3.

IR(cm^_1) : 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342,

1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.

NMR: (CDCls, 1H, δ, TMS) 0, 78, 0, 79 (2xd, J=7,2x3H), 1,75 (septett, J=7, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 3,06 (t, J=6,5, 2H) , 3,003,10 (m, 1H), 3,19 (dxd, J=8, J=14, 5, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H),

6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H) , 7,48 (d, J=5,5, 1H) , 7,98 (brd, J=8, 2H) ,

9,5 (velmi široký s, 1H).

Příklad 6

2-Hexyloxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 1, ale ve stupni a] se použije ethylester hexyloctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako světle žlutá pevná látka, t. t. 79 až 82

ISP MS: (M+K)⁺ 546,1, (M+Na)⁺ 530,2, (M+H)⁺ 508,4.

Příklad 7 g2 .····· «·.· »»

a] 4- [2- (4-Brommethylnaftalen-l-yloxy) ethyl] -5-methyl-2-fenyloxazol

0, 494 g 5-methyl-4-[2-(naftalen-l-yloxy) ethyi]-2-fenyloxazolu (1,50 mmol) se rozpustí pod atmosférou argonu v 6 ml CH₂C1₂ a ochladí se pod 0 °C. Přidá se 0,455 ml 62% vodné HBr, poté 58 mg trioxanu (0,644 mmol, 1,20 ekv.). Po 2 hodinách se přidá dalších 0,455 ml 62% vodné HBr a míchání pokračuje celkem 5 hodin za přísné kontroly teploty. Reakční směs se poté zředí s CH₂C1₂, promyje se nasyceným roztokem NaHCCb, vodná vrstva se extrahuje ještě jednou CH2CI2, spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Tak se získá 0,70 g surové sloučeniny uvedené v názvu, která se použije v dalším stupni. Produkt je zcela nestabilní a nemůže se čistit sloupcovou chromatografií na SiO₂; rovněž se snadno rozkládá na TLC plotnách.

b] Ethylester 2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny

LDA se připraví tak, že se injekční stříkačkou přidá 1,0 ml nBuLi (1,5 M roztok, hexan) k roztoku 0,162 g (1,6 mmol) diizopropylaminu ve 3 ml absolutního THF při teplotě -5 °. Po ochlazení na -78 ⁰ se přidá 0,177 g ethylesteru methoxyoctové kyseliny (1,50 ml) rozpuštěné v 1 ml absolutního THF a směs se udržuje při této teplotě 15 minut k dosažení úplné deprotonace. Poté se přidá 0,38 g surového 4-[2-(4-brommethylnaftalen-l-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu ( < 0,90 mmol, připraven jak je popsáno shora na 1 mmol škále), rozpuštěném v 6 ml absolutního THF a následně 3 ml DMPU. Směs se míchá 15 minut při teplotě suchého ledu a 30 minut při teplotě 0 °C, poté se reakční směs vlije do drceného ledu, extrahuje se dvakrát s acetonem, promyje se vodou, suší se nad síranem · ·0 • 0

•000 00 0· • 0 »

0 0 * 0 0 • 0 00 «0 sodným a odpaří se do sucha. Dvojnásobnou mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt=74/26, poté 76/24) se získá 0,145 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

MS: 459, 2(M)⁺, 386,1, 342,1.

c] 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina

0,137 g ethylesteru 2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny (0,298 mmol) se rozpustí ve 2 ml THF/EtOH=l/l a zpracuje se s 0,745 ml 2N NaOH. Reakční směs se udržuje 24 hodin při teplotě okolí a poté se uhasí nalitím na směs drceného ledu a HC1. Poté následuje dvojnásobná extrakce s AcOEt, promytí vodou, sušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědel a získá se surový produkt, který se čistí dvojnásobnou krystalizací ze směsi AcOEt/hexan a získá se 0,076 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka, t. t. 128 až 130 °.

MS: (M-H) 430,5.

IR (cm^-1) : 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381,

1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766, 714, 692.

NMR: (DMSO-dg, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H) , 3,08 (t, J=6, 2H) ,

3,17 (s, 3H), 3,19 (dxd, 1H) , 3,36 (dxd, J=5,J=14,5, 1H) , 3,96 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,94 (d, J=8, 1H) , 7,26 (d, J=8,

1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,57 (t, J=7, 1H), 7,92 (br d, J=8, 2H), 8,01 (d, J=8,5, 1H), 8,18 (d, J=8, 1H), 12,8 (br s, 1H).

Příklad 8 «* »

♦ · • · · • · * » · ·· »

2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu Ί, ale ve stupni b] se použije ethylester ethoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako ne zcela bílá pevná látka, t. t. 105 až 108 °.

MS: (M) ⁺ 445,3.

Příklad 9

3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-propoxypropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 7, ale ve stupni b] se použije ethylester propoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako bílé krystaly, t. t. 103 až 105 °.

MS: 459, 2 (M)⁺, 415,2, 372,2, 342, 1.

Příklad 10

2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjnaftalen-l-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příklad 7, ale ve stupni b] se použije ethylester butoxyoctové kyseliny místo methoxyderivátu a získá se jako bílé krystaly, t. t. 88 až 90 ⁰ (rozklad).

MS: (M-H)' 472,2.

• ·« • · « » · · · • · · »···

Příklad 11

a] (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjbenzo [b]thiofen-7-yl}propionyl) oxazolidin-2-on

0,249 g (S)-4-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-onu (1,00 mmol) se rozpustí pod atmosférou argonu v 2,5 ml absolutního CH₂C1₂ a zpracuje se 0,167 ml triethylaminu (1,2 ekv.). Po ochlazení na teplotu -78 ° se pomalu přidá nBu₂BOTf (1,1 ml 1 M roztok v CH₂C1₂ a tvorba enolborinátu probíhá 50 minut při teplotě -78 ⁰ a 50 minut při teplotě 0 ⁰. Po opětném ochlazení se přidá z kapačky roztok 0,363 g 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-karbaldehydu (1,0 mmol) v 3,5 ml absolutního CH₂C1₂ a směs se udržuje 30 minut při teplotě -78 ⁰ a 60 minut při teplotě 0 °. Směs se nalije na drcený led, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (silikagel, hexan/EtOAc = 7/3) a získá se 0,259 g sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pěna. Podle NMR jeden ze čtyř izomerů značně převládá. Konfigurace byla předběžně navržena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353.

b] (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo[b]thiof en-7-yl}propionyl) oxazolidin-2-on

Shora připravený (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b] thiofen-7-yljpropionyl)oxazolidin-2-on (0,255 g, 0,42 mmol) se rozpustí v 2,2 ml kyseliny trifluorctové, působí se na něj při 0 ° s 0,663 ml triethylsilanu (10 ekv.) a poté se udržuje 3 hodiny ·♦ «·

9

...... .... .

při teplotě okolí, kdy TLC indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se vlije do směsi drcený led/AcOEt/NaHCC>3, organická vrstva se promyj e vodou a solankou (pH vodné fáze je cca 8), suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt=7/3) se získá 0,196 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pěna.

MS: 596, 4 (M)⁺, 564,3, 348,2.

NMR:	(CDC13,	1H, δ,	TMS) 2,39	(s,	3H), 2,78	(dxd, J=9,5,
J=13	,5, 1H),	3, 05	(t, J=6,5,	2H) ,	3,25-3,31	(m, 3H) , 3,41	(s,
3H) ,	3,91 (t,	J=8,	1H), 4,07	(m,	1H), 4,37	(t, J=6,5, 2H) ,
4,42	(m, 1H),	5, 42	(t, J=6,5,	1H)	, 6,75 (d,	J=8, 1H) , 7,17	-7,4
(m,	7H), 7,40	-7,46	(m, 4H), 7	,98	(br d, J=8,	, 2H) .

c] (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo [bjthiof en-7-yl}propionová kyselina

0,195 g (S)-4-benzyl-3-((2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionyl)oxazolidin-2-onu (0,32 mmol) se rozpustí v 2,25 ml THF a zpracuje se s 0,81 ml 1N NaOH (2,5 ekv.). Reakční směs se udržuje při teplotě 0 ° a postup hydrolýzy se sleduje TLC. Po jedné hodině se reakční směs uhasí nalitím na směs drceného ledu a HC1. Dvojnásobnou extrakcí s AcOEt, promytím vodou a solankou, sušením nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel se získá surový produkt, který se čistí dvojnásobnou krystalizací ze směsi AcOEt/hexan, aby se odstranily chirální pomocné prostředky. Tak se získá 0,102 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka, t. t. 118 až 120 °. Enantiomerní přebytek byl stanoven podle ¹H NMR v přítomnosti velkého přebytku opticky čistého trifluormethylantrylethanolu a byl

A A A · ♦ A·· • ··» · · ♦ · · * A ♦ · A · ♦ 9 9 · • A A A · A · 9 9 «· ·· *· ·· větší než 95 %. Podle chirální HPLC (Chiralpak-AD) jeho množství bylo 99,3 %.

MS: 436,3 (M-H), 404,3.

• A ♦ ···

NMR:	(CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,40	(s,	3H) , 3,06	(t, J=6,5, 2H),
3,20	(dxd, J=7,5, J=14,5, 1H)	, 3,	32 (s, 3H),	3,36 (dxd, 1H),
4,20	(m, 1H) , 4,36 (t, J=6,5,	2H)	, (d,	J=8, 1H), 7,15 (d,
J=8,	1H) , 7,32 (d, J=5,5, 1H)	, 7,	40-7,45 (m,	3H), 7,48 (d,
J=5, 5	, 1H) , 7, 97 (br d, J=8,	2H) ,	COOH velmi	br.
Pří kl	ad 12

(S) -2-Ethoxy-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 11, ale ve stupni a] se použije (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on místo methoxyderivátu a získá se jako bílé krystaly, t. t 133 až 134 ⁰ (rozklad). Podle chirální HPLC odpovídajícího methylesteru (Chiracel-ODH) enantiomerní přebytek činí > 99 %. Sloučenina je chemicky kontaminována malým množstvím pomocných látek.

MS: (M-H) 450,3.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J=7, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H) , 3,18 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H) , 3, 33-3, 39 (m,

2H), 3,52 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=7,5, 1H) , 7,32 (d, J=5,5, 1H) , 7,41-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,98 (br d, J=8, 2H) , COOH velmi br.

Příklad 13 » · · 9 9 9 9 9 9

999 · * * · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 99 ·♦ ·· (S) -2-Methoxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 11, ale ve stupni a] se použije 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]naftalen-l-karbaldehyd místo 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-karbaldehydu a získá se jako bílé krystaly, t. t. 132 až 133 °. Enantiomerní přebytek byl posuzován ¹H-NMR v přítomnosti velkého přebytku opticky čistého trifluormethylantrylethanolu a činil > 95 %. Podle chirální HPLC (Chiralpak-AD) činí 99,4 %. Sloučenina je chemicky kontaminována malým množstvím pomocných látek.

MS: (M-H) 430,4.

IR (cm'¹) : 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381,

1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026,766, 714, 693,

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H) , 3,12 (t, J=6, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,26 (dxd, 1H) , 3,62 (dxd, J=4, J=14,5, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,41 (t, J=6,5, 2H) , 6,78 (d, J=7,5, 1H) , 7,28 (d, J=8, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,55 (t, J=7, 1H), 7,92 (br d, J=7,

2H) , 8,00 (d, J=8,5, 1H) , 8,30 (d, J=8, 1H) .

Příklad 14 (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 13, ale ve stupni a] se použije (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on místo methoxyderivátu a získá se jako bílé ♦ 9

9 9 • 999 »99 9 9 9

9999 99

9 9999 99 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9999

9 9 9 9 9

99 99 9 krystaly, t. t. 133 až 134 ° (rozklad). Podle chirální HPLC (Chiralpak-AD) enantiomerní přebytek činí >99 %. Sloučenina je chemicky kontaminována malým množstvím pomocných látek.

MS: 445,4 (M)⁺, 401,3, 372,2, 342,3.

Příklad 15

a] Ethylester 2-(benzhydrylidenamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny

LDA se připraví přidáním injekční stříkačkou 2,0 ml BuLi (1,5 M, hexan) k roztoku 0,324 g (3,2 mmol) diizopropylaminu v 6 ml absolutního THF při teplotě -10 °. Po ochlazení na teplotu -78 ⁰ se přidá po kapkách 0,802 g ethylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (3,0 mmol) rozpuštěném ve 2 ml absolutního THF a směs se udržuje 15 minut při této teplotě k dosažení kompletní deprotonace. Poté se přidá 0,81 g surového 4-[2-(4-brommethylnaftalen-l-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (< 0,20 mmol, připraven jak je popsáno shora na 2,06 mmol škále), rozpuštěném ve 12 ml absolutního THF a poté 5 ml DMPU. Směs se míchá 30 minut při teplotě suchého ledu a 90 minut při teplotě 0 ° a homogenní reakční směs se vlije do směsi drceného ledu a NH₄C1 a extrahuje se dvakrát s AcOEt, promyje se s NH4CI na pH 7, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (S1O2, hexan/AcOEt=8/2) se získá 0,829 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý, hustý olej.

MS: (M)⁺ 608,3.

b] Ethylester 2-amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny ·

• 0 ····

9 9 • 9 9 9

09099

9*9

0

Shora připravený ethylester 2-(benzhydrylidenamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl)propionové kyseliny se rozpustí v 20 ml THF a při 0 ⁰ se na něj působí 5 ml 2N HC1. Štěpení chránící skupiny se monituruje TLC. Po 5 hodinách se reakční směs vlije do směsi drceného ledu a NaHCCb a extrahuje se dvakrát s AcOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Mžikovou chromatografií (SiO₂, AcOEt) se získá 0,505 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

ISP MS: (M+Na)⁺ 467,3, (M+H) ⁺ 445,4.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 1,22 (t, J=7, 3H) , 1,49 (br s, 2H) ,

2,43 (s,	3H) , 3,05 (dxd, J=8,5	, J=14, 1H)	, 3,13 (t,	J=6,	5, 2H),
3,58 (dx	d, J=5, J=14, 1H), 3,	83 (dxd, J=	:5, J=8,5,	1H) ,	4, 14
(q, J=7,	2H) , 4,42 (t, J=6,5,	2H) , 6,79	(d, J=7,5,	1H) ,	7,23
(d, J=7,	5, 1H) , 7,40-7,50 (m,	4H) , 7,54	(br t, J=7	z 1H)	, 7,96-
8, 02 (m,	3H) , 8,30 (d, J=8,5,	1H) .

c] Ethylester 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl)propionové kyseliny

0,345 g ethylesteru 2-amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny se rozpustí v 6 ml anisolu a postupně se nechá reagovat s 0,181 g (1,15 ekv.) 2-benzoylcyklohexanonu a 60 mg Pd/C (10 %) a zahřívá se pod argonem na 180 až 185 °. Po 80 minutách se přidá dalších 60 mg čerstvého katalyzátoru a zahřívání pokračuje dalších 3,5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije na drcený led, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a čistí se mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt 7/3) a získá se 0,075 g sloučeniny uvedené v názvu v méně polárních frakcích a 0,285 meziproduktového ·« · ·« ·· ·· ···· ··· · · · · · · • ··· · · · · · · · • · ··· · · · · ·»··· · ·· «······ /1 ··♦·«· ·♦·· ·· · enaminu, který se zpracuje ještě jednou jak je popsáno.

Finálním čištěním se získá kombinovaný výtěžek 0,221 g ethylesteru 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny, jako žlutý hustý olej.

ISP MS: (M+Na)⁺ 647,2, (M+H)⁺ 625,1.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 1,13 (t, J=7, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 3,10 (t, J=6,5, 2H) , 3,44 (dxd, J=8,5, J=14, 1H) , 3,71 (dxd, J=5,5,

J=14, 1H), 4,13 (q, J=7, 2H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 4,52 (q,

J=7, 1H) , 6,52 (m, 2H) , 6,76 (d, J=8, 1H) , 7,23 (t, J=7,5,

1H) , 7,35-7,6 (m, 12H) , 7,97 (br d, J=7,5, 2H) , 8,04 (d,

J=8,5, 1H), 8,28 (d, J=8,5, 1H) , 8,96 (d, J=7, 1H) .

d] 2-(2-Benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}propionová kyselina

0,213 g (0,341 mmol) ethylesteru 2-(2-benzoylfenylamino)-3-{4- (2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]naftalen-l-yl}propionové kyseliny se rozpustí v 1,6 ml THF/EtOH = 1/1 a na směs se působí 0,568 ml 3N NaOH (5 ekv.). Reakční nádoba se míchá 20 hodin při teplotě okolí. Směs se poté nalije do směsi drceného ledu a NH₄C1, extrahuje se dvakrát AcOEt, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Dvojnásobnou krystalízací ze směsi hexan/AcOEt se získá 0,199 g sloučeniny uvedené v názvu jako žluté krystaly, t. t. 125 ° (rozklad).

ISP MS: (M+K)⁺ 635,1, (M+Na)⁺ 619,1, (M+H)⁺ 597,1.

IR (cm'¹) : 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460,

1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643, ·* ·«*· ·

···

NMR: (DMS0-d₆, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H) , 3,03 (t, J=6, 2H) ,

3,41 (dxd, 1H) , 3,70 (dxd, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 4,31 (t, J=6,

2H) ,	6, 37	(t, J=7,5, 1H) , 6,46	(d, J=8,5,	1H) ,	6, 85	(d,	J=8,
1H) ,	7, 13	(t, J=7,5, 1H), 7,20	(d, J=7,5,	1H) ,	7, 31	(d,	J=8,
1H) ,	7,40-	7,60 (m, 10H), 7,91	(br d, J=8,	2H),	8,12	(t,	J=7,5,

2H), 8,87 (d, J=7, 1H), 14 (velmi br s, 1H).

Příklad 16

2-(2-Benzoylfenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 15, ale ve stupni a] se použije 4-[2-(7-brommethylbenzo[b]thiofen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol místo 4-[2-(4-brommethylnaftalen-l-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu a získá se jako žlutá pevná látka, t. t. 124 až 127

ISP MS: (M+K)⁺ 641,1, (M+Na)⁺ 625,1, (M+H) ⁺ 603,0.

IR (cm^-1) : 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460,

1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643.

NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 2,35 (s, 3H) , 2, 98 (t, J=6,5, 2H) ,

3,24 (dxd, J=7, 5, J=14, 5, 1H) , 3,37 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H) ,

4,30 (t, J=6,5, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 6,54 (t, J=7,5, 1H) , 6,76 (d, J=8,5, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,29 (d,

J=8, 1H) , 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,45-7, 60 (m, 9H) , 7,90 (br d, J=6, 2H), 8,73 (d, J=7,5, 1H), 13,5 (velmi br s, 1H).

Příklad 17

a] 4—[2— (2, 6-Dimethylfenoxy) ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol

•4 4444

4444

4« 4

4 4

4 4 4 • 44444

4 4

1,1 g 2,6-dimethylfenolu, 2,01 g (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu a 2,6 g trifenylfosfinu se rozpustí v 30 ml THF a směs se zpracuje při teplotě 0 ⁰ s 1, 6 ml DEAD (diethylazodikarboxylát). Reakční směs se udržuje přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda. Provede se dvakrát extrakce s AcOEt, promytí solankou, směs se poté suší nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (SiO₂ ether/cyklohexan) a získá se 0,89 g sloučeniny uvedené v názvu jako slabě žlutý olej.

MS: (M)⁺ 307,2.

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS): 2,14 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,93

(m, 3H) , 7, 90-7, 97 (m, 2H) .

b] 4-[2-(4-Brommethyl-2,6-dimethylfhenoxy)-5-methyl-2-fenyloxazol

Roztok 0,86 g 4-[2-(2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu a 0,19 g paraformaldehydu v HBr v kyselině octové (33 %) se nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Směs se vlije na drcený led a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyjí se solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Získaný surový produkt se čistí chromatografií (SiCh; ether/cyklohexan) a krystalizaci z hexanu se získá 0,50 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M)⁺ 399,1.

NMR (CDC1₃, 1H, δ, TMS): 2,20 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,98 (t, ·· ···· ο· ·* • * · • ·

• · • · • * • * · • · ·· · • · • · · « ···· • «

J=6,5, 2Η) , 4,04 (t, J=6, 6, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 7,02 (s, 2H) 7,41-7,44 (m, 3H) , 7,97-8,01 (m, 2H) .

c] 3-{3,5-Dimethyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 2, ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(4-brommethyl-2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol místo 4—[2—

- (7-brommethylbenzo[b]thiofen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu a získá se jako slabě žlutý olej.

ISP MS: (M+K) ⁺ 462,2, (M+Na)⁺ 446,3, (M+H) ⁺ 424,4.

NMR (CDCls, 1H, 5, TMS): 1,16 (t, J=6,9, 3H) , 2,18 (s, 6H) ,

2,39 (s, 3H), 2,85 (dxd, J=14,l 7,8, 1H), 2,95-3, 03 (m, 3H) , 3,39-3,50 (m, 1H) , 3,52-3, 60 (m, 1H) , 3, 99-4, 04 (m, 3H) , 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H) , 7,96-8, 00 (m, 2H) .

Příklad 18

2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 17, ale jako výchozí materiál se použije o-kresol místo 2,6-dimethylfenolu a získá se jako bílá pevná látka.

ISN MS: (M-H)' 408,4 .

NMR (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, J=7,0, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,74 (dxd,J=12 8, 1H), 2,83 (dxd, J=12 8, 1H), 2,92 (t, J=7, 2H), 3,22-3,39 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 1H), 3,8775 ·· ·* • · · • ··· • · · • « · ···· ·· • · · • · · • · · · • · ♦ · ·· ·· ·· »··· ·· · • · · • · · · • · ·Φ··· • · · ·· ·

3,95 (m, 1H) , 1H), 6,98 (d,

Příklad 19

4,17 (t, J=7, 2H) , 6,84 (d, J=8, 1H) , 6,97 (s,

J=7, 1H) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 7,87-7,96 (m, 2H) .

2-(2-Benzoylfenylamino)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]f enyjpropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 15, ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(4-brommethyl2,β-dimethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (příklad 17 b) místo 4-[2-(7-brommethylbenzo[b]thiofen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu a získají se slabě žluté krystaly.

ISN MS: (M-H) 573,2.

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS) : 2,02 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,88 (t, J=6,3, 2H) , 2,94 (dxd, J=13,8 6,6, 1H) , 3,07 (dxd, J=13,8 5,1,

1H) , 3,91 (t, J=6,3, 2H) , 4,52 (dxd, J=7,2 7,2, 1H) , 6,60 (t, J=7,2, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,83 (d, J=9, 1H) , 7,34-7,58 (m,

10H), 7, 89-7, 92 (m, 2H), 8,64 (d, J=7,8, 1H) , 13 (velmi br s, 1H) .

Příklad 20

2- (2-Benzoylfenylamino) -3-{3-methyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]lfenyl}propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 15, ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(4-brommethyl-2-methylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (připraven analogicky jako syntéza 4-[2-(4-brommethyl-2,6-dimethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (příklad 17)) místo 4-[2-(7• · • · · ·

-brommethylbenzo[b]thiofen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu a získají se světle žluté krystaly.

ISP MS: (M+K) ⁺ 599,1, (M+Na)⁺ 583,1, (M+H)⁺ 561,3.

NMR (CDCls, 1H, δ, TMS) : 2,11

J=6,3, 2H) , 3,11 (dxd, J=13,8 6
1H), 4,13	(t,	J=6,3, 2H) , 4,36
1H) , 6,71	(t,	J=7,5, 2H) , 7,06
7,34-7,60	(m,	10H) , 7,93-7,96

(s, 3H) , 2,34 ,9, 1H) , 3,22 (dxd, J=6 6, (s, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 8,82 (s, 3H), 2,96 (t, (dxd, J=13,8 6,0, 1H), 6,61 (t, J=8, (d, J=8,7, 1H), (br d, J=6, 1H) .

Příklad 21

a] 4,5-Dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-3-oxid

17.4 g 4-trifluormethylbenzaldehydu (100 mmol) se rozpustí v 50 ml AcOH a směs se zpracuje 1 ekv. diacetylmonoximu (10,1 g) . Reakční nádoba se ochladí pod 0 ⁰ a roztokem se probublává po dobu 30 minut proud suchého HC1 (mírně exotermní). Po další N hodině se přidá 150 ml EtOAc a sraženina se izoluje filtrací. Tak se získá 18,6 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly, t. t. 179-81 °.

El MS: (M) ⁺ 257,1, (M-OH)⁺ 240.

b] 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol

18.5 g shora připraveného 4,5-dimethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-3-oxidu (72 mmol) se rozpustí v 250 ml CH₂C1₂ a nechá se reagovat se 7,909 ml POC1₃ (86,4 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při zpětném toku a poté se uhasí opatrným nalitím na směs drceného ledu a 3N NaOH. Po separaci vrstev, další extrakci vodné fáze s CH₂C1₂ a sušení kombinovaných organických vrstev nad síranem hořečnatým se po odpaření • · * · · · · · « » • · · · · · ··· • · · · · · · · ···

9 9 · · · · · · 9 9999

·..··..· ·-* :

% rozpouštědel získá 19,78 g surového produktu jako světle hnědé krystaly, které se použijí v příštím stupni.

ISP MS: (M+H) ⁺ 276, 2.

c] [5-Methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]acetonitril

K 5,39 g NaCN (110 mol), rozpuštěném v 72 ml DMSO se přidá kapací nálevkou roztok 19,57 g shora připraveného 4-chlormethyl-5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazolu ve 144 ml DMSO (mírně exotermní). Reakční směs se poté udržuje při 35 ° po dobu 1 hodiny a přes noc při teplotě 40 °. Reakční směs se poté nalije na směs drceného ledu a AcOEt, organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (SiOž, ehxan/AcOEt=8/2) se získá 8,81 g sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté krystaly, t. t. 85 až 86 °.

El MS: (M) ⁺ 266, 1.

d] [5-Methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]octová kyselina

8,69 g shora připraveného [5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl] acetonitrilu (32,6 mmol) se rozpustí ve 100 ml směsi EtOH/voda = 1/1 a poté se nechá reagovat s 10 ekv. pelet NaOH (13 g). Hydrolýza se nechá proběhnout přes noc při 85 °. Směs se nalije na směs drcený led/HCl, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se rozpouštědla a po rekrystalizaci z AcOEt/hexan se získá 7,35 g sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílé krystaly.

• · • · · · • · · ·· · ··· ···· · · · ·♦·· ······ · · · · ···· «····· ·· ·· ·· ·

El MS: (M)⁺ 285, 1.

e] 2-[5-Methyl-2- (4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]ethanol

7,33 g shora připravené [5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]octové kyseliny (25,7 mmol) se rozpustí ve 120 ml absolutního THF a nechá se reagovat při teplotě 0 °C s 64 ml 1M BH₃THF (2,5 ekv.). Reakční směs se poté udržuje přes noc při teplotě okolí. Opatrně se zalije směsí MeOH a ledu, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel se surový produkt zahřívá při zpětném toku po dobu 30 minut, aby se uvolnil kvantitativně volný alkohol. Mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt=7/3) se získá 6,38 g sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílé krystaly.

f] 4-{2-5-Methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-karbaldehyd

2, OOg 2-[5-methyl-2- (4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]ethanolu (7,37 mmol) se rozpustí v 37 ml toluenu a nechá se postupně reagovat při teplotě 0 ° s 1,27 g 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu (7,37 mmol), 1,93 g trifenylfosfinu (7,37 mmol) a 1,49 g (7,37 mmol) DIAD. Chladící lázeň se odstaví a míchání pokračuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se poté odpaří do sucha ve vakuu. Mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt=75/25) a následným odpařením v etheru se získá 1,28 g sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílé krystaly.

g] (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2- (trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl) propionyl]oxazolidin-2-on ♦ ♦ 9 9 • 9 9

9 99 9 9

9 99 · ·

0, 374 g (S) -4’-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-onu (1,50 mmol) se rozpustí pod atmosférou argonu v 16 ml absolutního CH2CI2 a směs se zpracuje s 0,251 ml triethylaminu (1,2 ekv.). Po ochlazení na teplotu -78 ⁰ se pomalu přidá nBu2BOTf (1,65 ml 1M roztoku v CH2C12) a nechá se 15 minut probíhat tvorba enolborátu při teplotě -78 ⁰ a 50 minut při teplotě 0 °. Po opětném ochlazení se přidá po kapkách 0,638 g 4—{2—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-karbaldehydu (1,5 mmol) v 12 ml absolutního CH2C1₂ a směs se udržuje 30 minut při teplotě -78 °C a 60 minut při teplotě 0 °C. Směs se vlije do drceného ledu, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel se podrobí mžikové chromatografii (silikagel, hexan/AcOEt=l/l) a získá se 0,840 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.

ISP MS: (M+H)⁺ 675,1, (M+Na)⁺ 697.

h] (S)-4-Benzyl-3-[(S)-2-methoxy-3- (4—{2—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl) propionyl]oxazolidin-2-on

0, 837 g shora připraveného (S)-4-benzyl-3-[(2S, 3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-(4—(2—[5-methyl-2-(trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionyl]oxazolidin-2-onu (1,23 mmol) se rozpustí v 3,2 ml kyseliny trifluoroctové a nechá se reagovat při 0 ⁰ s 0,977 ml triethylsilanu (5 ekv.) a poté se udržuje 16 hodin při teplotě okolí, kdy TLC indikuje spotřebu výchozího materiálu. Reakční směs se poté vlije do směsi drceného ledu/AcOEt/NaHCO₃, organická vrstva se promyje vodou a solankou (pH vodné fáze cca 8), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (SiO₂, ···· · · · · ··· • · · · · 0 · · · · · · ♦ · *·** **·* “ ·* ** * hexan/AcOEt=7/3) se získá 0,702 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.

ISP MS: (M+H)⁺ 659,1, (M+Na)⁺ 681,1.

i] (S) -2-Methoxy-3- (4-{2-[5-methyl-2- (4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]-ethoxy}naf talen-l-yl) propionová kyselina

0,698 g shora připraveného (S)-4-benzyl-3-[(S)-2-methoxy-3- (4—{2— [5-methyl-2- (4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl) propionyl]oxazolidin-2-onu (1,03 mmol) se rozpustí v 7,5 ml THF a směs se nechá reagovat s 2,57 ml 1N NaOH (2,5 ekv.). Reakční směs se udržuje při 0 ° a postup hydrolýzy se sleduje TLC. Po 1 hodině se reakční směs vlije do drceného ledu a extrahuje se s etherem, aby se odstranily chirální pomocné látky. Vodná vrstva se poté okyselí s HC1, extrahuje se dvakrát s AcOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Krystalizací z AcOEt se získá 0,356 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly, t. t. 167 až 168 °.

ISN-MS: 498,2 (M-H)⁺.

NMR: (CDCls, 1H, δ, TMS) 2,44 (s, 3H) , 3,14 (t, J=6,5, 2H),3,25 (s, 3H), 3,28 (dxd, J=9, J=14,5, 1H), 3,61 (dxd, J=14,5, J=4,

1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2H), 6,78 (d, J=8, 1H),7, (d, J=8, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,68 (d, J=8,5,

2H) , 8,02 (d, J=8,5, 1H) , 8,09 (d, J=8,5, 2H) , 8,28 (d, J=7,

1H), COOH velmi br.

Příklad 22 « · • 00 00 ·0· 00·· 00 · 0* « · 0·· 0 000 0 (S) -2-Ethoxy-3- (4-{2-[5-methyl-2- (4-trifluormethylfenyl) oxazol4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 21, ale ve stupni g] se použije (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on místo methoxyderivátu jako bílé krystaly, t. t. 153 až 55 °.

ISN-MS: 512,2 (M-H)⁺.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 1,015 (t, J=7, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,14 (t, J-6,5, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,44 (m, 1H) , 3,63 (dxd,

J=14,5,	J=4, 1H), 4,	17 (m, 1H),	4, 42	(t,	J=6, 5,	2H)	, 6,79
(d,J=8,	1H), 7,29 (d	, J=8, 1H),	7, 48	(m,	1H), 7	, 55	(m, 1H),
7,68 (d,	J=8,5, 2H),	8,03 (d, J=	= 8,5,	1H) ,	, 8,09	(d,	J=8,5, 2H) ,
8,28 (d,	J=8,5, 1H),	COOH velmi	br.
Příklad	23

(S)-2-Methoxy-3-(4—{2—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}benzo [b]thiofen-7-yl) propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 21, ale ve stupni f] se použije 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] místo 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu jako bílé krystaly, t. t. 173 až 175 °.

ISN-MS: 504,2 (M-H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,43 (s, 3H) , 3,08 (t, J=6,5, 2H) ,

3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,33 (s, 3H) , 3,38 (dxd,J=14,5, J-4,5, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,38 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8,5, 1H) , 7,33 (d, J=5,5, 1H) , 7,47 (d, J=5,5, 1H) , 7,68 (d, J=8, 2H) , 8,08 (d, J=8,5, 2H) , COOH velmi br.

·· · · ·· ···· · · « · · · · · · • · ·· · · · • · ··· · · · · • · · · · < · · «···«· *· ·· ·*

Příklad 24 (S)-2-Ethoxy-3-(4—{2—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 22, ale ve stupni f] se použije 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] místo 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu jako bílé krystaly, t. t. 126 až 128 °.

ISN-MS: 518,1 (M-H) ⁺ .

NMR: (CDCla, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J=7, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,51 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,38 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,33 (d, J=5, 1H) , 7,48 (d, J=5, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,08 (d, J=8,5, 1H), COOH velmi br.

Příklad 25 (S)—3—{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl) ethoxy]naftalen-l-yl}-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 22, ale vychází se z 4-fenylbenzaldehydu místo 4-trifluormethylbenzaldehydu jako bílá pevná látka t. t. 140 až 45 °.

ISN-MS: 520,3 (M-H)⁺.

Příklad 26 (S)—3-{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}~2-propoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 25, ale v aldolovém kopulačním stupni se použije (S)-4-benzyl-3-propoxyacetyloxazolidin-2-on místo ethoxyanalogu jako bílá pevná látka, t. t. 151 až 54 °.

ISN-MS: 534,2 (M~H)⁺.

Příklad 27 (S)—3—{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazl-4-yl)ethoxy]benzo [b]thiofen-7-yl}-2-propoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 26, ale v Mitsunobuově reakci se použije 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] místo hydroxynaftalen-l-karbaldehydu jako ne zcela bílá pevná látka t. t. 147 až 51 °.

ISN-MS: 540,2 (M-H)⁺.

Příklad 28 (S)-3-{4-[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 26, ale v aldolovém kopulačním stupni se použije (S)-4-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-on místo propoxyderivátu jako bílá pevná látka t. t. 156 až 59 °.

ISP-MS: 508,4 (M+H)⁺.

• · «· · • · · · * · · « • · · · · · · · · · · • ·«· * · · · · · · · ·

Příklad 29 (S) — 3—{4 —[2 — (2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl) ethoxyjnaftalen-l-yl}-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 28, ale v aldolovém kopulačním stupni se použije (S)-4-benzyl-3-[(2,2,2-trifluorethoxy) acetyl] oxazolidin-2-on místo methoxyderivátu jako bílá pevná látka t. t. 199 až 200 °.

ISN-MS: 574,0 (M-H)⁺.

Příklad 30 (S)—3—{4—[2-(2-Bifenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 27, ale v aldolovém kopulačním stupni se použije (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on místo propoxyderivátu jako bílá pevná látka, t. t. 163 až 164 °.

ISN-MS: 526,0 (M-H)⁺.

Příklad 31 (S)-3-(4-{2-[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 23, ale jako výchozí materiál se použije 4-izopropylbenzaldehyd místo 4-trifluormethylbenzaldehydu jako žluté krystaly t. t 95 až 97 °.

A A A A

A ♦ A#

A A A A A A

A A A A

A A A A A

A A A

A A ·

ISN-MS: 478,2 (M-H)⁺.

Příklad 32 (S) -3- (4-{2- [2- (4-Izopropylfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}~ benzo[b]thiofen-7-yl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 31, ale v aldolovém kopulačním stupni se použije (S)-4-benzyl-3-[(2,2,2-trifluorethoxy) acetyl) oxazolidin-2-on místo methoxyderivátu jako bílé krystaly t. t. 181 až 182 °.

ISP-MS: 548,2 (M+H)⁺.

Příklad 33 (S)-3-{4—{2—[2-(3,5-Dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 23, ale celá reakční sekvence vychází 3,5-dimethylbenzaldehydu jako bílé krystaly, t. t. 184 až 185 °.

ISN-MS: 464,2 (M-H)⁺.

Příklad 34 (S)-3-(4—{2—[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina • · » · ► · 4 • 4 4 4 4 4

« * • · · • · 4

4 4 4 4 • 4 4 4444

4 4 4

4· «· · se připraví analogicky k příkladu 23, ale celá reakční sekvence vychází z 3,5-dimethoxybenzaldehydu místo 4-trifluormethylbenzaidehydu jako bílé krystaly t. t. 194 až 195 °.

ISN-MS: 496,0 (M-H)⁺.

Příklad 35 (S)-3- (4 —{2—[2-(3,5-Dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 28, ale celá reakční sekvence vychází z 3,5-dimethylbenzaldehydu místo 4-fenylbenzaldehydu jako bílé krystaly t. t. 197 až 198 °.

ISN-MS: 458,3 (M-H)⁺.

Příklad 36

a] Ethylester 3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové kyseliny

Podle standardního postupu se připraví roztok LDA v THF z 0,171 g diizopropylaminu (1,69 mmol) a 1,02 ml 1,5 M nBuLi (hexan) ve 3 ml absolutního THF při teplotě -10 °. Po ochlazení na teplotu -78 ⁰ se přidá 0,181 g ethylmethoxyacetátu (1,54 mmol), rozpuštěném v 1 ml THF a míchání pokračuje po dobu 15 minut, kdy dojde ke kompletní tvorbě enolátu. Ke směsi se přidá 0,166 g 4-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl] ethoxy}benzo[b]thiofen-7-karbaldehydu (0,38 mmol), rozpuštěném v 1,5 ml THF a směs se udržuje při této teplotě dalších 30 minut. Poté se vlije do směsi drceného ledu a NH₄C1, dvakrát se

O ·· ·♦ ·»♦· «*·» ·» extrahuje s AcOEt, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel a mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/EtOAc=7/3) se získá 0,174 g sloučeniny uvedené v názvu jako sin/anti-izomery. Nezbytný aldehyd, (4-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd) se připraví jak je popsáno v příkladu 21 a] až f], ale celá reakční sekvence vychází z 3,5-dichlorbenzaldehydu místo 4-trifluormetyhlbenzaldehydu a při Mitsunobuově reakci využívá 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] místo 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu.

ISP-MS: 550,1 (M+H)⁺.

b] Ethylester [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionové kyseliny

0,173 g shora připraveného ethylesteru 3-(4—{2—[2-(3,5-dichlorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl) -3-hydroxy-2-methoxypropionové kyseliny (0,31 mmol) se rozpustí v 1,0 ml kyseliny trifluoroctové, zpracuje se při 0 ° s 0,250 ml triethylsilanu (5 ekv.) a poté se udržuje při této teplotě 4 hodiny, kdy TLC indikuje zmizení výchozího materiálu.

Reakční směs se poté vlije do směsi drcený led/AcOEt/NaHCCb (pH vodné vrstvy je cca 7,5), organická vrstva se promyje vodou a solankou (pH vodné fáze je cca 8), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt=85/15) se získá 0,143 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly, t. t. 100 až 102 °.

ISP-MS: 535,3 (M+H)⁺.

• · * · «· · · ·♦ • · · « ♦ • *·· · · • » · ♦ ♦ 4 • · · • · · • · ♦ · • · · · · «· ·

c] [rac]-3- (4-(2-[2-(3,5-Dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina

0,142 g shora připraveného ethylesteru [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b] thiofen-7-yl)-2-methoxypropionové kyseliny se rozpustí ve 4 ml směsi THF/EtOH = 1/1 a poté se zpracuje s 0,68 ml 1N NaOH (2,5 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě okolí a postup hydrolýzy se sleduje TLC. Po 2 hodinách se reakční směs vlije do směsi drceného ledu a HC1 a extrahuje se dvakrát s AcOEt. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Krystalizací ze směsi AcOEt/hexan se získá 0,107 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly, t. t. 160 až 61 °.

ISN-MS: 504,1 (M-H)⁺.

NMR:	(CDC13, 1H, δ, TMS) 2,41 (s, 3H) , 3,06 (t, J=6,5, 2H) ,
3,21	(dxd, J=8, J=14,5,	1H), 3,34	(s,	3H), 3,36 (m, 1H), 4,20
(m,	1H) , 4,37 (t, J=6,5,	2H), 6,74	(d,	J=8, 1H), 7,15 (d, J=8,
1H) ,	7,33 (d, J=5,5, 1H)	, 7,37 (s,	1H)	, 7,46 (d, J=5,5, 1H) ,

7,86 (d, J=l,5, 2H), COOH velmi br.

Příklad 37 [rac]—3—(4—(2—[2—(3,5-Difluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 36, ale celá reakční sekvence vychází z 3,5-difluorbenzaldehydu místo 3,5-dichlorbenzaldehydu jako bílé krystaly, t. t. 141 až 142 °.

ISP-MS: 474,3 (M+H)⁺.

9 9*

9 ·9

9 9 ♦

9 9* 9 9 9

9 9 · ♦ 9 *

· 9

9 9 9

9 9 9 9 9 • · 9

Příklad 38 [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo [b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 37, ale pro aldolovou reakci se použije jako kondenzační činidlo butylbutoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 95 až 96 °.

ISN-MS: 514,2 (M-H)⁺.

Příklad 39 [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-(3,5-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 38, ale celá reakční sekvence vychází 3,5-dimethoxybenzaldehydu místo 3,5-difluorbenzaldehydu jako bílé krystaly t. t. 161 až 162

ISN-MS: 538,2 (M-H)⁺.

Příklad 40 [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy}benzo]b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příklad 38, ale celá reakční sekvence vychází z 3,5-dimethylbenzaldehydu místo 3,5-difluorbenzaldehydu jako bílé krystaly t. t. 174 až 175 °.

ISN-MS: 506,2 (M-H)⁺.

• · ♦ · « ··· · · • · * * ♦ ♦ ·♦ ··*· ·· 4 • « · • · « · « · ···· «4 ·*

Příklad 41 [rac]-3- (4 —{2—[2-(3,5-Difluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo [b]thiofen-7-yl) -2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 38, ale pro aldolovou reakci se použije jako kopulační činidlo ethylethoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 148 až 150 °.

ISN-MS: 486,2 (M-H)⁺.

Příklad 42

a] Ethylester 2-(4-methoxybenzoylamino)pent-4-enové kyseliny

Roztok 11,7 g ethylesteru (4-methoxybenzoylamino)octové kyseliny (49,6 mmol) v 250 ml absolutního THF se ochladí na 78 ° a zpracuje se 2,1 ekv. lithiumhexamethyldisilazidu (104 ml 1M [hexan]) . Po míchání po dobu 30 minut se přidá injekční stříkčkou 1,1 ekv. čistého allylbromidu (4,62 ml) a reakční směs se udržuje 15 minut při teplotě -78 ⁰ a 30 minut při 0 °. Směs se vlije do drceného ledu, dvakrát se extrahuje s AcOEt, dvakrát se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (SiO₂, hexan/AcOEt^SS/lS) a získá se 10,56 g sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílá pevná látka, t. t. 76 až 78 °, vedle

2,74 g dialkylovaného produktu jako nažloutlý olej.

ISP-MS: 278,2 (M+H)⁺.

b] 2-(4-Methoxybenzoylamino)pent-4-enová kyselina

ΦΦ φφ φ φ φ • ΦΦΦ φφ φφφφ • ·φ φ φ φ

ΦΦ 9 Φ · Φ Φ • ΦΦΦΦ < Φ Φ φφφφφ • ΦΦφ 9 9 9 9 9

10,56 g shora připraveného ethylesteru 2-(4-methoxybenzoylamino) pent-4-enové kyseliny (38,1 mmol) se rozpustí ve 120 ml směsi THF/EtOH=l/l a na roztok se působí při teplotě 0 ° s 38 ml 2N NaOH. Reakční směs se udržuje při této teplotě 3 hodiny. Poté se vlije do směsi drceného ledu a HC1, extrahuje se dvakrát s AcOEt, promyje se solankou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel následuje krystalizace z AcOEt při -20 ° a získá se 8,41 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly, t. t. 121 až 124 °.

ISN-MS: 248,1 (M-H)⁺.

c] N-(l-Acetylbut-3-enyl)-4-methoxybenzamid

K roztoku 8,41 g shora připravené 2-(4-methoxybenzoylamino)pent-4-enové kyseliny (33,7 mmol) se přidá postupně 21,2 ml pyridinu a 15,95 ml Ac₂0 (5 ekv.). Reakční směs se poté udržuje při 45 minutách při 90 °. Po ochlazení se přidá 15 ml vody a směs se opět udržuje 30 minut při teplotě 85 °, kdy proběhne úplná hydrolýza. Poté se vlije do směsi drceného ledu a HC1, extrahuje se dvakrát s AcOEt a následuje mžiková chromatografie (SiO₂, hexan/AcOEt=7/3) a získá se 6,45 g sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka t. t. 58 až 59 °.

ISP-MS: 248,3 (M+H)⁺.

d] 4-Allyl-2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol

Shora připravený N-(l-acetylbut-3-enyl)-4-methoxybenzamid (6,45 g, 26,1 mmol) se míchá ve směsi 43,9 ml kyseliny trifluoroctové (22 ekv.) a 21,75 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové (6 ekv.) po dobu 7 hodin při teplotě 40 ° a 16 hodin při teplotě okolí. Směs se vlije do drceného ledu, • · « 9 » · · ♦ · • * · · · • · · · * « » ♦ · · · ··♦· • · · · ·» · dvakrát se extrahuje s EtOEt, třikrát se promyje s roztokem Na2CC>3, suší se nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (SiO₂, hexan/AcOEt=9/l) a získá se 4,51 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

EI-MS: 229,2 (M)⁺.

e] 3- [2- (4-Methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]propan-l-ol

Shora připravený 4-allyl-2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol (4,51 g, 19,7 mmol) se rozpustí v 60 ml absolutního THF a poté se zpracuje při 0 °C se 100 ml roztoku 9-BBN (0,5 M hexan). Provede se hydroborace po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Poté se současně přidá 56 ml 3N NaOH a 114,5 ml 30% H₂O₂, přičemž vnitřní teplota stoupne na 45 °. Po jedné hodině se heterogenní směs zředí ledem a vodou, extrahuje se dvakrát s AcOEt, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (SiO₂, hexan/AcOEt=l/3) a získá se 4,54 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

EI-MS: 247,1 (M)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,89 (quint., J=5,5, 2H), 2,31 (s,

3H) , 2,62 (t, J=6,5, 2H) , 3,55 (br s, OH), 3,75 (t, J=5,5,

2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7, 2H), 7,89 (d, J=7, 2H).

f] 4-{3-[2-(4-Methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-karbaldehyd

1,00 g shora připraveného 3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propan-l-olu (4,04 mmol) se rozpustí v 21 ml toluenu a postupně se zpracuje při teplotě 0 ⁰ s 0,696 g 4-hy« · • ·· ···· ·· «· ·· droxynaftalen-l-karbaldehydu (4,04 mmol), 1,061 g trifenylfosfinu (4,04 mmol) a 0,818 g (4,04 mmol) DIAD. Chladící lázeň se odstaví a míchání pokračuje po dobu 3 hodin. Směs se vlije do drceného ledu, dvakrát se extrahuje s EtOAc, promyje se 3N NaOH a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt=7/3) a získá se 1,084 g sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá guma.

ISP-MS : 402,5 (M+H)⁺.

g] Ethylester 3-hydroxy-2-methoxy-3-(4—{3—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionové kyseliny

Roztok LDA v THF se připraví standardním postupem z 0,166 g diizopropylaminu· (1,64 mmol) a 0,964 ml 1,5M nBuLi (hexan) ve 4 ml absolutního THF při -10 °. Po ochlazení na -78 ° se přidá 0,177 g ethylmethoxyacetátu (1,49 mmol) rozpuštěném v 1,3 ml THF a míchání pokračuje 15 minut, aby došlo k úplné tvorbě enolátu. Přidá se 0,200 g shora připraveného 4-{3-[2-(4-methoxyf enyl) -5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-karbaldehydu (0,50 mmol) rozpuštěném ve 2 ml THF a směs se udržuje dalších 30 minut při této teplotě. Směs se vlije do směsi drceného ledu a NH₄C1, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (SiC^, hexan/AcOEt=l/l) a získá se 0,228 g sloučeniny uvedené v názvu jako syn/antiizomery (bezbarvá guma).

ISP-MS: 520,3 (M+H)⁺.

h] Ethylester . [rac]-2-methoxy-3- (4—{3—[2— (4-methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]-propoxy}naftalen-l-yl)propionové kyseliny · * · ·>

«9 • · 9 · •999 · « • · · · · · • · · • · ♦ · * · · ···· ····· · · · · ·· ·

0,228 g shora připraveného ethylesteru 3-hydroxy-2-methoxy-3- (4-{3- [2- (4-methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl )propionové kyseliny (0,44 mmol) se rozpustí v 2,3 ml kyseliny trifluoroctové, zpracuje se při teplotě 0 ° s 0,697 ml triethylsilanu (10 ekv.) a poté se udržuje 4 hodiny při 0 °. Reakční směs se poté vlije do směsi drcený led/AcOEt/NaHC0₃, organická vrstva se promyje dvakrát s vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (SiO₂, hexan/AcOEt=7/3) se získá 0,143 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

ISP-MS: (M+H)⁺ 504,4.

i] [rac]-2-Methoxy-3- (4—{3—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina

0,143 g shora připraveného ethylesteru [rac]-2-methoxy-3-(4—{3— -[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-lyl)propionové kyseliny (0,28 mmol) se rozpustí v 1,5 ml THF/EtOH = 1/1 a zpracuje se s 0,47 ml 3N NaOH (5 ekv.).

Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny a poté se vlije na směs drceného ledu a HC1 a extrahuje se dvakrát s AcOEt. Organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Krystalizací ze směsi AcOEt/hexan se získá 0,120 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly t. t. 67 až 70 °.

ISN-MS: (M+H)⁺ 474,1.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 2,22 (s, 3H) , 2,29 (quint., J-6,5,

2H), 2,79 (t, J=6,5, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 3,28 (dxd, J=8,5, J=14,5, 1H), 3,63 (dxd, J-14,5, J=4, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,195 φφ φφ φφ ··· φ · · φ φ • ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ φφ φφ φ · φφ φ φ φ φ · φ φφ

4,2 (m, 3Η) , 6,72 (d, J=8, 1Η), 6,94 (d, J=9, 2H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H) , 8,35 (d, J=8,5, 1H), COOH velmi br.

Příklad 43 [rac]-3-(4—{3—[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 42, ale vychází se z 4-chlorbenzaldehyhdu místo 4-methoxybenzaldehydu jako bílá pěna.

ISN-MS: 478,2 (M-H)⁺.

Příklad 44 [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl ] propoxyjbenzo [b]thiofen-7-yl) propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 42, ale vychází se z 4-fluormethylebnzaldehydu místo 4-methoxyebnzaldehydu a při Mitsunobuově reakci (stupeň f]) se použije 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] místo 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu jako bílé krystaly t. t. 115 až 116 °.

ISN-MS: 518,0 (M-H)⁺.

Příklad 45 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl) propionová kyselina •9 0099

9

09 0 004 • 909 9 9 9 0 9 9 9

999 9 004 0000 • 40 94 90 04 09 9 se připraví analogicky k příkladu 44, ale při aldolové reakci (stupeň g]) se použije jako kopulační činidlo ethylethoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 112 až 114

ISN-MS: 532,1 (M-H)⁺.

Příklad 46 [rac]-3-{4—{3—[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)izopropoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 43, ale při aldolové reakci (stupeň g]) se použije ethylizopropoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako ne zcela bílé krystaly t. t. 157 až 158

ISN-MS: 506,2 (M-H)⁺.

Příklad 47 (S)-2-Methoxy-3- (4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 21, ale při Mitsunobuově reakci (stupeň f]) se použije 3-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]propan-l-ol (připraven analogicky k příkladu 42 a] až f]) místo 2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol4-yl]ethanolu jako bezbarvá pěna.

ISN-MS: 512,3 (M-H)⁺.

Příklad 48

99

9« ····

9 9· 9

9 · · · • · · · ·

9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 43, ale při Mitsunobuově reakci (stupeň f]) se použije 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] místo 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu jako bílé krystaly t. t. 105 až 107 °.

ISN-MS: 484,1 (M-H) ⁺ .

Příklad 49 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 42, ale v aldolové reakci se použije jako kopulační činidlo ethylethoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako ne zcela bílé krystaly t. t. 141 až 142 °.

ISN-MS: 488,2 (M-H)⁺.

Příklad 50 [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{3—[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxyjnaftalen-1-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 49, ale vychází se z 4-izopropylbenzaldehydu místo 4-methoxybenzaldehydu jako bílá pěna.

ISN-MS: 500,3 (M-H)⁺.

Příklad 51 ·« ···· ·«

9 9

9 99 9 9 9 9

9

9 9 9

9 9 9 9

999 9999

9999 99 99 99 99 · [rac]-3- (4—{3— [2- (4-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 49, ale vychází se z 4-chlorbenzaldehydu místo z 4-methoxybenzaldehydu jako ne zcela bílá pevná látka t. t. 147 až 149 °.

ISN-MS: 492,1 (M-H)⁺.

Příklad 52 [rac]-3- (4—{3—[2— (4-Izopropylfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 50, ale jako kopulační činidlo se použije pro aldolovou reakci ethylmethoxyacetát místo ethylethoxyacetátu jako bílá pěna.

ISN-MS: 486,3 (M-H)⁺.

Příklad 53 [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-Dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 40, ale při aldolové reakci se použije jako kopulační činidlo ethylethoxyacetát místo butylbutoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 149 až 150 °.

ISN-MS: 478,2 (M-H)⁺.

Příklad 54

4·

4 4 4 4 • 4 44 4 4

4 4 4 4 4

4··4 44 44

4444

4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4444

4 44 4 [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 39, ale při aldolové reakci se použije jako kopulační činidlo ethylethoxyacetát místo butylbutoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 158 až 159 °.

ISN-MS: 510,2 (M-H)⁺.

Příklad 55 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl) - 5-methyloxazol-4-yl]propoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 49, ale při Mitsunobuově reakci (stupeň f]) se použije 4-hydroxybenzothiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617A1] místo 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu jako ne zcela bílé krystaly t. t. 121 až 123 °.

ISN-MS: 494,1 (M-H)⁺.

Příklad 56 [rac]-2-Methoxy-3- (4—{3—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 55, ale při aldolové reakci se použije jako kopulační činidlo ethylmethoxyacetát místo ethylethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 127 až 129 °.

ISN-MS: 480,2 (M-H)⁺.

·· ····

100 ·· ·· • · · » · •·»6 · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· · • · · · • t · · · • · · ···· • · · · · • e ·· ·

Příklad 57 [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{3-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxyjbenzothiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 55, ale vychází se z 4-izopropylbenzaldehydu místo 4-methoxybenzaldehydu jako bílá pevná látka t. t. 90 až 93 °.

ISN-MS: 506,2 (M-H)⁺.

Příklad 58 [rac]-3-(4—{3—[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 57, ale při aldolové reakci se použije jako kopulační činidlo ethylmethoxyacetát místo ethylethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 103 až 105 °.

ISN-MS: 492,2 (M-H)⁺.

Příklad 59 [rac]-3- (4—{3—[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 57, ale vychází se z 4-chlorbenzaldehydu místo 4-izopropylbenzaldehydu jako bílá pevná látka t. t. 89 až 95 °.

ISN-MS: 498,0 (M-H)⁺.

• ·

101

Příklad 60 [rac]-3-(4—{3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 59, ale při aldolové reakci se použije jako kopulační činidlo ethylmethoxyacetát místo ethylethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 105 až 107 °.

ISN-MS: 484,1 (M-H)⁺.

Příklad 61 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 42, ale při aldolové reakci se jako kopulační činidlo použije ethylethoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako ne zcela bílé krystaly t. t. 141 až 142 °.

ISN-MS: 488,2 (M-H)⁺.

Příklad 62 [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{3—[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 61, ale vychází se z 4-izopropylbenzaldehydu místo 4-methoxybenzaldehydu jako bílá pěna.

ISN-MS: 500,3 (M-H)⁺.

• ·

102 φφφφ

ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φ φφφφ

Příklad 63 [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}naftalen-l-yl)ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 61, ale vychází se z 4-chlorbenzaldehydu místo 4-methoxybenzaldehydu jako ne zcela bílá pevná látka t. t. 147 až 149 °.

ISN-MS: 492,1 (M-H)⁺.

Příklad 64 [rac]-2-Ethoxy-3- (4—{2—[2— (4-izopropylfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)benzo[b]thiofen-7-yl) propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 53, ale celá reakční sekvence vychází z 4-izopropylbenzaldehydu místo 3,5-dimethylbenzaldehydu jako bílé krystaly t. t. 128 až 129 °.

ISN-MS: 492,1 (M-H)⁺.

Příklad 65 (S)-2-But-3-enyloxy-3- (4-{2-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 31,ale při aldolovém kopulačním stupni se použije (S)-4-benzyl-3-but-3-enyloxyacetyloxazolidin-2-on místo (S)-4-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-onu jako bílé krystaly t. t. 124 až 126 °.

• ·

103 »»

0 0 0 0 0000 0 0 0 • · 0 0 · ·

0000 04

ISN-MS: 518,1 (M-H)⁺.

Nezbytný stavební blok, (S)-4-benzyl-3-but-3-enyloxyacetyloxazolidin-2-on se připraví následujícím způsobem:

a] But-3-enyloxyoctová kyselina

Ke 480 mg NaH (50% v minerálním oleji, cca 20 mmol) v 10 ml absolutního THF se přidá při teplotě 0 ° 721 mg 3-buten-l-olu (10 mmol) a směs se míchá 5 minut (vývoj H₂) . Poté se přidá

1,39 g bromoctové kyseliny (10 mmol), rozpuštěné v 10 ml THF a směs se udržuje dalších 5 minut při teplotě 0 ⁰ a 2 hodiny při teplotě okolí. Směs se vlije do směsi drceného ledu a HC1, dvakrát se extrahuje s AcOEt, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá 1,65 g sloučeniny uvedené v názvu znečištěné minerálním olejem, ale dostatečně čisté pro další stupeň.

b] (S)-4-Benzyl-3-but-3-enyloxyacetyloxazolidin-2-on

1,6 g shora připravené 3-enyloxyoctové kyseliny (9,9 mmol) se zpracuje s 3,35 ml = 5,03 g chloridu kyseliny šťavelové (4 ekv.) a jednou kapkou absolutního DMF. Dochází k bezprostřední tvorbě plynu a reakční směs se udržuje 3 hodiny. Po opatrném odpaření reakčního činidla a sušení se získá 1,35 g choridu kyseliny, který se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

1,77 g (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinonu (10 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního THF a směs se ochladí na -78 °. Injekční stříkačkou se přidá 6,67 ml 1,5M n-BuLi v hexanu (silně exotermní reakce), aby došlo k deprotonaci NH. Po 10 minutách se přidá surový, shora připravený chlorid kyseliny rozpuštěný • · • · · · » φ φ · · · · · · φφφ» · φ φ · φφφ • · · « « β φφφ φ ·Φ·Φ

104 ··· *.·* *·«* *»»* ·*” * ν 10 ml THF a míchání pokračuje po dobu 30 minut při -78 ° a 30 minut při teplotě 0 °. Směs se vlije na směs drceného ledu a NH₄C1, extrahuje se s EtOAc, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědel následuje mžiková chromatografie (SiO₂, hexan/AcOEt=7/3) a získá se 0,691 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý, viskózní olej.

ISP-MS: 290,3 (M+H)⁺, 307,4 (M+NH)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,46 (m, 2H) , 2,81 (dxd, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,34 (dxd, J=3, J=13,5, 1H), 3,66 (t, J=7, 2H), 4,20-4,34 (m, 2H), 4,62-4,76 (m, 3H) , 5,09 (d,J=10,5, 1H) , 5,15 (d,

J=17, 1H) , 5,86 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).

Příklad 66 [rac]-3- (4-{2- [2 - (4-Izopropylfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjnaftalen-l-yl)-2-propoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 64, ale při Mitsunobuově reakci se použije 4-hydroxnaftalen-l-karbaldehyd místo 4-hydroxybenzo [b]thiofen-7-karbaldehydu a při aldolovém kopulačním stupni se použije ethylpropoxyacetát místo ethylethoxyacetátu jako bílá pěna.

ISN-MS: 500,2 (M-H)⁺.

Příklad 67 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina • ·

9 9 9 • « • 9

105

9 9 9 9 9

9 9 9 · · 9

9 9 9 9 >9999

9999 99 se připraví analogicky k příkladu 66, ale při aldolovém kopulačním stupni se použije ethylethoxyacetát místo ethyipropoxyacetátu jako bílá pěna.

ISN-MS: 486,3 (M-H)⁺.

Příklad 68 [rac]-3- (4 —{2—[2 — (3, 5-Dimethoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 39, ale při aldolovém kopulačním stupni se použije izopropoxyacetát místo butyloxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 148 až 150 °. Dříve uvedené reakční činidlo se připraví jak je popsáno shora pro 3-enyloxyoctovou kyselinu (viz příklad 65) z iPrOH, NaH a bromoctové kyseliny a následuje kysele katalyzovaná esterifikace s EtOH.

ISN-MS: 524,1 (M-H)⁺.

Příklad 69 (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 33, ale celá reakční sekvence vychází z 3,5-dimethoxybenzaldehydu místo 3,5-dimethylbenzaldehydu a použitím v aldolovém kopulačním stupni (S)-4-benzyl-3-izopropoxyacetyloxazolidin-2-onu místo (S)—4— -benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-onu jako bílá pevná látka; t. t. nebyla stanovena, jelikož produkt byl kontaminován malým množstvím chirálních pomocných látek.

• · · · · ·

106 •» ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 9 9 99

ISN-MS: 524,1 (M-H)⁺.

Příklad 70 [rac]-3-(4—{3—[2-(4-Izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-propoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 58, ale při aldolovém kopulačním stupni se použije ethylpropoxyacetát místo ethylmethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 72 až 73 °.

ISN-MS: 520,2 (M-H)⁺.

Příklad 71 [rac]-3-{4—{2—[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 54, ale při Mitsunobuově reakci se použije 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehyd místo 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehydu jako bílé krystaly t. t. 164 až 165 °.

ISN-MS: 504,2 (M-H)⁺.

Příklad 72 [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjnaftalen-l-yl)-2-propoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 71, ale při aldolovém kopulačním stupni se použije ethylpropoxyacetát místo • · · k • ·

107 *» · · · · · « k · · · · · «··* · k · * k · · • · ·«· · · * 9 ke··* *··«*· · · · · ·» · ethylethoxyacetátu jako bílé krystaly t. t. 140 až 141 °.

ISN-MS: 518,1 (M-H) ⁺ .

Příklad 73 [rac]- 3- (4--(2- [2 - (3, 5-Dimethoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl] ethoxy}naftalen-l-yl)-2-izopropoxypropionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 68, ale při Mitsunobuově reakci se použije 4-hydroxnaftalen-l-karbaldehyd místo 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehydu jako bílé krystaly t. t. 166 až 167 °.

ISN-MS: 518,1 (M-H)⁺.

Příklad 74 [rac]-2-Izopropoxy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 73, ale celá reakční sekvence vychází z 4-izopropylbenzaldehydu místo 3,5-dimethoxybenzaldehydu jako bílá pěna.

ISN-MS: 500,2 (M-H)⁺.

Příklad 75

a] 5-Methyl-2~fenyl-4-(2-m-tolyloxyethyl)oxazol

Roztok 3,50 g m-kresolu, 9,87 g 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu a 12,73 g trifenylfosfinu ve 190 ml THF se • · «· ·· #··· · · · • · « · * · · · · ··»· · » · · «·4

Φ· · « · · <·«'· · · · ·

108 ·»·»·«. ♦·«» «· · zpracuje při teplotě 0 ⁰ s roztokem 8,45 g diethylazodikarboxylátu (DEAD) v 75 ml THF během 20 minut a hnědý roztok se míchá při 22 ⁰ po dobu 24 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi CH₂C1₂ (300 ml) a 0,1 N vodný NaOH (100 ml).

Organická vrstva se promyje dvakrát vodou (2 x 100 ml), suší se, organické rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 20:1) a získá se 7,43 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly.

MS: (M+H)⁺ 294,3.

NMR	(CDCI3,	1H,	δ, TMS): 7,97	(m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,14
(t,	J=7,6,	1H) ,	6, 77-6, 67 (m,	3H) , 4,23 (t, J=6,8, 2H) , 2,97
(t,	J=6, 8,	2H) ,	2,38 (s, 3H) ,	2,31 (s, 3H) .

b] 2-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd

Roztok 6,00 g 5-methoxy-2-fenyl-4-(2-m-tolyloxyethyl)oxazolu a 4,70 g dichlormethyletheru v 30 ml CH₂C1₂ se zpracuje při 0 ° s 11,2 ml TÍCI4 během 15 minut a míchání pokračuje při teplotě 0 ⁰ po dobu 2,5 hodiny. Červený roztok se zpracuje při teplotě 0 ⁰ s 600 ml 1 N vodné HCl, organická vrstva se promyje s 0,1 N vodným roztokem NaOH a dvakrát solankou. Organická vrstva se suší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 7:1) a získá se 3,42 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.

MS: (M)⁺ 321,2.

IR (nujol): 1691 s a 1679 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,10 (s, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7,73 (d

109 •l *· ·· · · · » • · · · ·

V · · · · Φ * · Φ«Φ φ · · « φ · (ΦΦΦ φ · φ φ • Φ· φ · · φ · φ · «••ΦΦΦ « · · φ «♦ 9

J=8,6, 1Η) , 7,45-7,36, (m, 3Η) , 6,84 (dxd, J=8,6, 2,8, 1Η) ,

6,73 (d, J=2,8, 1H) , 4,32 (t, J=6,8, 2H) , 3,00 (t, J=6,8, 2H) , 2, 62 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) .

c] Ethylester 2Z-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjf enyljakrylové kyseliny

Suspenze 1,50 g 2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu, 3,00 g Wittigovy soli [(ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchlorid, Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] a 0,97 g uhličitanu draselného ve 30 ml i-PrOH se míchá při teplotě 22 °C po dobu 6 dnů. Přidá se další část (1,50 g) Wittigovy soli a 0,48 g uhličitanu draselného a míchání pokračuje přes noc při 60 ° a opět se přidá další část (1,50 g) Wittiogovy soli a 0,48 g uhličitanu draselného a míchání pokračuje přes noc při teplotě 60 kdy je konverze kompletní. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 40 ml CH2CI2 a 40 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1. Organická vrstva se promyje 40 ml vody, suší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexanAcOEt, 8:1) a získá se 1,53 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.

MS: (M)⁺ 435,2.

IR (nujol): 1715 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 8,05 (d, J=8,8, 1H) , 7,97 7,45-7,35 (m, 3H) , 7,16 (s, 1H) , 6,75 (dxd, J=8,8, 6,72 (d, J=2,4, 1H) , 4,29 (q, J=6,8, 2H) , 4,27 (t, 3,89 (q, J=6,8, 2H) , 2,98 (t, J=6, 8, 2H) , 2,38 (s, (m, 2H) ,

2,4, 1H), J=6,8, 2H) ,

3H), 2,35 (s,

3H) , 1,35 (t, J=6,8,

3H) , 1,28 (t, J=6,8, 3H) .

• · • · · · • · ·

110

9· 9 «999 9» 9 » * · *♦ *

d] 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]f enyljakrylová kyselina

K roztoku 0,40 g ethylesteru 2Z-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}akrylové kyseliny v 10 ml THF, 5 ml MeOH a 5 ml vody se přidá při 22 °C 0,116 g LiOHxH₂O a míchání pokračuje 2 dny. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve 20 ml vody a pH se upraví na 5 za použití 2,6 ml 1N vodné HC1. Suspenze se filtruje, zbytek se promyje vodou a po vysušení se získá 0,34 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M+H)⁺ 408,3.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1705 s (C=O).

NMR (CDCls, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, velmi br., 1H) , 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H),

6,77 (dxd, J=8,8, 2,8, 1H) , 6,73 (d, J=2,8, 1H) , 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,91 (q, J=7,2, 2H) , 2,99 (t, J=6,8, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,2, 3H).

Příklad 76 [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionová kyselina

Suspenze 100 mg 2Z-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyljakrylové kyseliny a 26 mg Pd/C (10%) ve 2 ml MeOH se hydrogenuje při teplotě 22 °C/0,101 MPa po dobu 2 dnů. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří a po vysušení se získá 89 mg (89 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.

• φ « · · · • φ ·

111 φ φ * φ · · * · φ φ φ φ φ φ · φ · φ φ φφ φ · · φ «φφ φ φφφφ • · · · Φ Φ Φ · » 9 • Φ φ ΦΦ ·» «Φ ·Φ Φ

MS: (Μ+Η) ⁺ 410,4.

IR (MIR): 3100-2400 m, br. (COOH) 1725 m (C=O).

NMR (CDC1₃, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, velmi br., 1H) , 7,96 (m, 2H) ,

7,45	l_7,	35 (m 3H),	7,09	(d, J:	-8,4 1H)	, 6, 68	(s,	br., 1H) , 6,66
(d,	br.	J=8,4, 1H)	, 4,	19 (t,	J=6, 8,	2H) , 3	,96	(m, 1H) , 3,50
(m,	1H)	, 3,27 (m,	1H) ,	3, 07	(m, 1H),	2, 95	(t,	J=6,8, 2H) , 2,8
(m,	1H)	, 2,36 (s,	3H) ,	2,30	(s, 3H),	1, 08	(t,	J=7,2, 3H) .

Příklad 77, 78

a] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionové kyseliny

Suspenze 400 mg ethylesteru 2Z-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylové kyseliny a 98 mg Pd/C (10%) v 8 ml MeOH, 2 ml THF a 0,5 ml AcOH se hydrogenuje při 22 °C/0,101 MPa přes noc. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří a po vysušení se získá 380 mg (95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

b] Ethylester 2(S)- a 2(R)-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionové kyseliny

Dvě sloučeniny uvedené v názvu se připraví štěpením [rac]-2-ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny na preparativní koloně (Chiralpak AD, n-heptan/EtOH, 98:2), 2(S)-enantiomer eluuje první.

2(S)— a 2(R)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4·«·· e · » • * * « · 4 · • · ·· · 4 • · <

112

-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina

Hydrolýza esterů se provede jak je popsáno v příkladu. 75 d] a získají se dvě sloučeniny uvedené v názvu s e.e. > 99 % (Chiralpak AD, n-heptan/EtOH, 97: 3). Stereochemická data byla shodná s daty racemické sloučeniny popsané v příkladu 76. Absolutní konfigurace byla stanovena rentgenovou analýzou 2(S) kyseliny. Krystaly byly získány ze směsi CHCl₃/n-hexan při teplotě 22 °C.

Příklad 79

a] 4-[2-(2,3-Dimethylfenoxy)ethyl-5-methyl-2-fenyloxazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 a], ale použije se 2,3-dimethylfenol místo m-kresolu a získá se světle žlutá pevná látka (6,72 g, 67 %).

MS:	(M) + 307,3.
NMR	(CDC13, 1H,	6, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,45-	7, 35	(m, 3H)
(t,	J=7,6, 1H),	6, 77-6, 70 (m, 2H) , 4,23 (t,	J=6,	8, 2H),
(t,	J=6,8, 2H) ,	2,38 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) ,	2,11	(s, 3H)

b] 2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 b], ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(2,3-dimethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol a získá se světle žlutá pevná látka (4,12 g, 71 %).

MS: (M)⁺ 335, 1.

113 • * ♦

IR (nujol): 1689 s (C=O).

NMR (CDCls, 1H, δ, TMS): 10,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H) , 7,64 (d, J=8,4, 1H) , 7, 46-7,36 (m, 3H) , 6,85 (d, J=8,4, 1H) , 4,33 (t, J=6,4, 2H) , 3,03 (t, J=6,4, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) ,

2,16 (s, 3H) .

c] Ethylester 3-{2,3-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 c], ale jako výchozí materiál se použije 2,3-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd a získá se

bílá pevná látka (50 mg, 54 %).
MS: (M+H)+ 450,4.
IR (nujol): 1709 s (C=O).
NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H) ,	7,81 (d, J=8,8,	1H) ,
7,45-7,35 (m, 3H) , 7,24 (s,	1H) , 6,76	(d, J=8,8, 1H),	4,29	(q.
J=7,2, 2H), 4,27 (t, J=6,4,	2H) , 3,84	(q, J=6,8, 2H),	3, 00	(t,
J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,	26 (s, 3H)	, 2,15 (s, 3H),	1,36	(t,
J=7,2, 3H) , 1,24 (t, J=6,8,	2H) .

d] 3-{2,3-Dimethyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 d], ale jako výchozí materiál se použije ethylester 3-{2,3-dimethyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2Zethoxyakrylové kyseliny a získá se bílá pevná látka (0,32 g,

114 • 9 • 9 9 9 ·

99 9

%) .

MS: (M+H) ⁺ 422,3.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1698 s (C=O).

NMR	(CDC13,	• 1H	, δ, TMS):	11-10 (s, velmi br.,	1H) , 7,98	(m,
2H) ,	7,80	(d,	J=8,8, 1H)	, 7,46-7, 36 (m, 4H) ,	6,77 (d, J=	= 8,8,
1H) ,	4,28	(t,	J=6,4, 2H)	, 3,85 (q, J=7,2, 2H)	, 3,02 (t,	J=6, 4
2H) ,	2,39	(s,	3H), 2,27	(s, 3H), 2,15 (s, 3H)	, 1,26 (t,	J=7,2
3H) .
Příklad 80

[rac]-3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 76, ale jako výchozí materiál se použije 3-{2,3-dimethyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylová kyselina a získá se bílá pevná látka (92 mg, 91 %) .

MS: (M+H) ⁺ 424,4.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1724 s (C=O).

NMR	(CDC13, 1H,	δ, TMS):	11-10 (s, velmi	br.,	1H) , 7,97 (m,
2H) ,	7,46-7,36	(m, 3H),	6,98 (d, J=8,4,	1H) ,	6,66 (d, J=8,4,
1H) ,	4,19 (t, J=	= 6,4, 2H)	, 3,97 (m, 1H),	3, 49	(m, 1H) , 3,29 (m,
1H) ,	3,15 (dxd,	J=14,4,	4, 1H), 2,98 (t,	J=6,	4, 2H) , 2,91

2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, (dxd, J=14,4, 8,8, 1H), 3H) , 1,09 (t, J=6, 8, 3H) ··

115 » · « • 00 • 0 0 ·

0 0 • 0 < 0

0 00 0 ··· ·« · · «0 ·· 0

Příklad 81

a] 4-[2- (3,5-Dimethylfenoxy) ethyl]-5-methyl~2-fenyloxazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 a], ale použije se 3,5-dimethylfenol místo m-krezolu a získá se světle žlutý olej (5,94 g, 59 %).

MS: (M+H) ⁺ 308,2.

NMR (CDC1₃, 1H, 5, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7, 43-7,33 (m, 3H) , 6,59 (s, br., 1H) , 6,53 (s, br., 2H) , 4,20 (t, J=6,4, 2H) , 2,96 (t,

J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).

b] 2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 b], ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(3,5-dimethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol a získá se 1:1 směs polohových izomerů jako světle žlutá pevná látka (83 mg, 78 %). Směs se rozdělí za použití preparativní HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, gradient) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (41 mg, 38 %).

MS: (M)⁺ 335,2.

IR (nuj ol) : 1672

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,46 (s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,46-7,36 (m, 3H) , 6,59 (s, 2H) , 4,30 (t, J=6,4, 2H) , 2,99 (t, J=6,4,

2H) , 2,58 (s, 6H), 2,38 (s, 3H) .

116

Φ · ·· φ φ « · φ · ΦΦΦ ♦ * · φ φ φ ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ φ « · φφ φ · φ φ ΦΦΦ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ «φ·φ φ φ ·» · φ «φ φ

c] Ethylester 3-(2, 6-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol~4-yl) ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylové kyseliny

Suspenze 2,8 g Wittigovy soli [ (ethoxyethoxykarbonylmethyl) trifenylfosfoniumchlorid, Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] a 15 ml THF se ochladí na -78 °C, zpracuje se s 6,7 ml LiN(TMS)₂ (1M v THF), žlutý roztok se zahřívá na teplotu 22 °C po dobu 1 hodiny a ochladí se na -78 °C. Roztok se zpracuje s roztokem 1,40 g 2,6-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu v 15 ml THF a míchání pokračuje při 70 °C po dobu 7 dnů. Směs se zpracuje opět s 1,44 g Wittigovy soli a 3,35 ml LiN(TMS)₂ (1M v THF) a míchání pokračuje při 70 °C po dobu 6 dnů. Reakčni směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a nasycený vodný NH₄C1. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/AcOEt, 8:1) a získá se 0,55 g (29 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutý olej.

MS: (M) + 449,2.

IR (čistý): 1721 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,46-7,36 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 2H) , 4,30 (q, J=7,2, 2H) , 4,23 (t, J=6,4,

2H) , 3,56 (q, J=7,2, 2H) , 2,97 (t, J=6,4, 2H) , 2,37 (s, 3H) ,

2,22 (s, 6H),1,35 (t, 7,2, 3H), 1,05 (t, J=7,2, 3H).

d] 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 d], ale jako výchozí materiál se použije ethylester 3-(2,6-dimethyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjfenyl}-2Z117 ·· ··· ·

• · «· · t 9 99 9 • ·· · · ··«·«« ·· · · *♦ ·

-ethoxyakrylové kyseliny a získá se bílá pevná látka (155 mg,

%) .

MS: (M+H) ⁺ 422,3.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1716 s (C=O).

NMR (CDC1₃, 1H, δ, TMS): 9,50 (s, br., 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,467,36 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 4,23 (t, J=6,4, 2H) , 3,54 (q, J=7,2, 2H), 2,98 (t, J=6,4, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,21 (s, 6H) , 1,10 (t, J=7,2, 3H) .

Příklad 82

a] Metylester [rac]-3-{2,6-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny

K roztoku 30 mg 3-{2,6-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylové kyseliny v 1,5 ml methanolu se postupně přidá 1 mg jodu a 17 mg hořčíku a míchání pokračuje po dobu 3 hodin. Přidá se dalších 67 mg hořčíku a míchání pokračuje 1,5 hodiny. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí preparativní HPLC (RP18, CH₃CN/H₂O, gradient) a získají se 2 mg (7 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,98 (m, 2H) , 7, 45-7, 35 (m, 3H) , 6,57 (s, 2H) , 4,20 (t, J=6,4, 2H) , 3,92 (dxd, J=8, 8, 4,8, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,52 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3, 05-2,93 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H),2,31 (s, 6H), 1,09 (t, J=7,2, 3H).

118

00 0* • 0 · · 0 •000 * · 0 0 · · · 0 • 0 ·

0 0 0 0«0 0 0 0000 ·0··00 ·· · · 00 0

b] [rac]-3-{2, 6-Dimethyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 d], ale jako výchozí materiál se použije metylester [rac]-3-{2,6-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny a získá se bílá pevná látka

(1,4	mg,	72 %)	•
MS:	(M+H)	+ 424	,3.
NMR	(CDC1	3, 1H	, δ,	TMS) :	7, 97	(m,	2H) , 7,46-7, 36 (m, 3H) , 6,59
(s,	2H) ,	4,21	(t,	J=6,4,	2H),	3,	95 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H), 3,18
(m,	1H) ,	3, 10	(m,	1H), 3	,05-2,	, 94	(m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,33
(s,	6H) ,	1, 05	(t,	J=7,2,	3H) .

Příklad 83, 84

a] 4-[2-(Benzofuran-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příklad 75 a], ale použije se 4-hydroxybenzofuran [Synthetic Communications (1986), 16 (13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16,121-129] místo m-krezolu a získá se bílá pevná látka (2,41 g, 76 %).

MS: (M)⁺ 319,1.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,52 (d, J=2,4, 1H) , 7,46-7,36 (m, 3H), 7,19 (t, J=8,0, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H) , 6,68 (d, J=8,0, 1H) , 4,39 (t, J=6,4, 2H) , 3,06 (t, J=6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H) .

4 444 4

4

44· 4 4 · 444

444 4 4 4 4 4 4 4 ♦4 4·· 4 444 4444 _11Π «4444«4444 liy 4444 ♦< 44 44 44 4

b] 4-[2- (5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzofuran-7-karbaldehyd

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 b], ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(benzofuran-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol a získá se bílá pevná látka (0,82 g, 33 %) .

MS: (M+H)⁺ 348,4.

IR (MIR): 1680 s (C=O).

NMR (CDC1₃, 1H, δ, TMS): 10,21 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,74 (d,

J=8,4,	1H) ,	7,	67	(d,	J=2,0,	1H) ,	7,46-	-7,38 (m,	3H) , 6,89 (d,
J=2,0,	1H) ,	6,	81	(d,	J=8,4,	1H) ,	4,49	(t,J=6,4,	2H) , 3,09 (t,
J=6,4,	2H) ,	2,	41	(s,	3H) .

c] Ethylester 2Z-a 2E-ethoxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzofuran-7-yl}akrylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 c] , ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-karbaldehyd a získá se 2Z-izomer jako bílá pevná látka (0,64 g, 65 %). V druhé frakci se získá 2E-izomer (79 mg, 8 %) jako bezbarvý olej.

Data 2Z-izomeru:

MS: (M+H)⁺ 462,3.

IR (nujol): 1713 s a 1704 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 8,14 (d, J=8,4, 1H) , 7,98 (m, 2H) ,

7,56 (d, J=2, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7, 46-7,36 (m, 3H) , 6,84 (d,

99 99 99·· 99 9

9 9 99 9 999 • 999 9 9 9 9 9 9 9

999 9 999 99999

120 «*·· ·< ·« »· «« «

J=2, 1Η), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4, 31 (q,

J=7,2, 2H), 4,03 (q, J=7,2, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H) , 2,40 (s,

3H), 1,39 (t, J=7,2,3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H) .

Data 2E-izomeru:

MS: (M+H)⁺ 462,3.

IR (čistá): 1732 s, br. (C=O).

NMR (CDCls, 1H, δ, TMS) : 7,99 (m, 2H) , 7,49 (d, J=2, 1H) , 7,467,36 (m, 3H) , 7,07 (d, J=8, 1H) , 6,82 (d, J=2, 1H) , 6,63 (d,

J=8, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,37 (t, J=6,4, 2H) , 4,05 (q, J=7,2,

2H), 4,00 (q, J=7,2, 2H) , 3,05 (t, J=6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H) ,

1,43 (t, J=7,2, 3H), 0,96 (t, J=7,2, 3H) .

d] 2Z- a 2E-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)e thoxy]benzo f uran-7-yl) akrylová kyselina

Sloučeniny uvedené v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 d], ale jako výchozí materiál se použije ethylester 2Z- a 2E-ethoxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzofuran-7—yl}akrylové kyseliny a získá se 2Z-izomer jako bílá pevná látka (0,53 g, 94 %) a 2E-izomer (40 mg, 67 %) jako bílá pevná látka.

Data 2Z-izomeru:

MS: (M-H)-432,4.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1709 s (C=0).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,5, (s, velmi br., 1H) , 8,15 (d, ·· ♦

121 «· ·» ·· ···· • · * · · 9 · · • ··· · · · · · · ·

9 999 9 9 9 9 9 9999

99999 99 9 9 99 9

J=8,8, 1H) , 7,99 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, J=2, 1H),

7, 46-7, 36 (m 3H) , 6,83 (d, J=2, 1H) , 6,74 (d, J=8,8, 1H) , 4,45 (t, J=6,4, 2H) , 4,05 (q, J=7,2, 2H) , 3,09 (t, J=6,4, 2H) , 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).

Data 2E-izomeru:

MS: (M-H) 432,4.

IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1712 m, br. (C=O).

NMR	(CDCI3, 1H, 6, TMS) : 10	(s, velmi br.,	1H) , 7,95 1	[m, 2H)	t
7,48	(d, J=2, 1H), 7,45-7,35	» (m, 3H),	7,32	(d, J=8,4,	1H) ,
6, 78	(d, J=2, 1H), 6,58 (d,	J=8,4, 1H)	, 6,	38 (s, 1H),	4,28	(t,
J=6,	4, 2H), 4,04 (q, J=7,2,	2H) , 3,02	(t,	J=6,4, 2H),	2,39	(s,
3H) ,	1,45 (t, J=7,2, 3H).

Příklad 85 [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl}propionová kyselina

Suspenze 50 mg 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl}akrylové kyseliny a 12 mg Pd/C (10%) v 1 ml MeOH a 1 ml CH₂C1₂ se hydrogenuje při teplotě 22 °C/0,101 MPa po dobu 1 hodiny. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC (RP-18, CH₃CN/H₂O, gradient) a získá se sloučenina, uvedená v názvu (29 mg, 57 %) jako bílá pevná látka.

MS: (M-H)“ 434,4.

IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1724 s, br. (C=O).

122

NMR (CDC1₃, 1H, R, TMS): 9,5 (s, velmi

7,53	(d,	J=2,4,	1H) ,	7,	46-7,36 (m,	3H)
6, 82	(d,	J=2,4,	1H) ,	6,	61 (d, J=8,	1H)
4,26	(m,	1H), 3,	,57-3,	. 41	(m, 3H), 3,	, 19

2H) , 2,40 (s, 3H) , 1,08 (t, J=7,4,3H).

♦ » ·· 4 4 4 • 444

4*

4444 44

4444 • 4 4

4 4

4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 · · ·

4 4444

4«

4 4 br., 1H) , 7,98 (m, 2H) , , 7,06 (d, J=8, 1H) , , 4,35 (t, J=6,4, 2H) , (m, 1H) , 3,06 (t, J=6,4,

Příklad,8 6 [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina

Suspenze 100 mg 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl}akrylové kyseliny a 25 mg Pd/C (10%) ve 2 ml MeOH a 2 ml CH2CI2 se hydrogenuje při teplotě 22 °C/0,101 MPa přes noc. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC (RP-18, CH₃CN/H₂O, gradient) a získá se sloučenina uvedená v názvu (56 mg, 56 %) jako světle žlutá pevná látka.

MS: (M-H)“ 436,4.

IR (nujol): 3100-2400 w, br. (COOH), 1715 s, br. (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 9,5 (s, velmi br., 1H) , 7,97 (m, 2H) ,

7, 46-7, 35 (m, 3H) , 6,90 (d, J=8,4, 1H) , 6,34 (d, J=8,4, 1H) ,

4, 56 (t, J=8,8, 2H) , 4,23 (t, J=6,4, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 3,53 (m, 2H) , 3,15-3,05 (m, 3H) , 2,96 (t, 6,4, 2H) , 2,88 (m, 1H) ,

2, 37 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,2, 3H).

Příklad 87, 88

a] 4-[2-(Benzofuran-7-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol

123

9φ • · • 99»

9 · ·

9 9 · · 9« • 9 ·

9 9 • · 9

9 9 9

9· 99

9 9 • 9 9

9 9 9 •9 9 999

9 9

9 9

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 a], ale použije se 7-hydroxybenzofuran [J. Med. Chem.

(1987), 30(1), 62-7] místo m-krezolu a získá se bílá pevná látka (2,54 g, 80 %).

MS: (M)⁺ 319,1.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,61 (d, J=2,0, 1H) ,

7,45-7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,8, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=7,8, 1H), 6,75 (d, J=2,0, 1H), 4,47 (t, J=6,4, 2H) , 3,09 (t, J=6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H) .

b] 7—[2— (5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzofuran-4-karbaldehyd

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 b], ale jako výchozí materiál se použije 4-[2-(benzofuran7-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol. Čištění se provede krystalizací z CíUClž/n-hexan místo chromatografií a získá se bílá pevná látka (1,57 g, 71 %).

MS: (M) ⁺ 347,1.

IR (nujol): 1690 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,03 (s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,77 (d, J=2,0, 1H), 7,65 (d, J=8, 1H) , 7,52 (d, J=2, 1H) , 7,47-7,37 (m, 3H) , 6,93 (d, J=8, 1H) , 4,57 (t, J=6,4, 2H) , 3,13 (t,

J=6, 4, 2H) , 2,42 (s, 3H) .

c] Ethylester 2Z- a 2E-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yl}akrylové kyseliny

124

Φ· Φ· » φ · » ·φφ

I» ΦΦΦΦ

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 c] , ale jako výchozí materiál se použije 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4~yl)ethoxy]benzofuran-4-karbaldehyd a získá se 2Z-izomer jako bílá pevná látka (0,93 g, 80 %). Ve druhé frakcí se získá 2E-izomer (85 mg, 7 %) jako bezbarvý olej.

Data 2Z-izomeru:

MS: (M+H)⁺ 462,3.

IR (nujol): 1715 s a 1703 s (C=O).

NMR (CDClj, 1H, δ, TMS): 7,99 (m, 3H) , 7,65 (d, J=2, 0, 1H) ,

7.45- 7,35 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 6,98 (d, J=2,0, 1H) , 6,86 (d,J=7,2, 1H) , 4,51 (t, J=6,4, 2H) , 4,32 (q, J=7,2, 2H) , 3,96 (q,J=7, 2, 2H), 3,10 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1, 38 (t, J=7,2, 3H), 1,33 (t, J=7,2, 3H).

Data 2E-izomeru:

MS: (M)⁺ 461,2.

IR (čistá látka): 1730 s (C=0).

NMR (CDCla, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,60 (d, J=2,0, 1H) ,

7.46- 7,35 (m, 3H) , 6,97 (d, J=8, 1H) , 6,76 (d, J=8, 1H) , 6,70 (d, J=2,0, 1H), 6,23 (s, 1H) , 4,45 (t, J=6,4, 2H) , 4,02 (q, J=7,2, 2H) , 3,98 (q, J=7,2, 2H) , 3,09 (t, J=6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2, 3H), 0,95 (t, J=7,2, 3H).

d] 2Z- a 2E-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]benzofuran-4-yl}akrylová kyselina

125 ·· • · • ··· • · · ··· ·· • · · • · · · • · φφ · · • · · • · φ

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky k příkladu 75 d] ale jako výchozí materiál se použije ethylester 2Z- a 2Eethoxy-3-{7- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzofuran-4-yl}akrylové kyseliny a získá se 2Z-izomer jako bílá pevná látka (0,61 g, 97 %) a 2E-izomer (48 mg, 72 %) jako bílá pevná látka.

Data 2Z-izomeru:

MS: (M-H) 432,3.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1708 s (C=O).

NMR	(CDC1	3/ 1H,	δ, TMS): 11 (s, velmi br	., 1H), 7,99 (m, 3H) ,
7, 66	(d,	J=2, 0,	1H), 7,47-7,37 (m, 4H),	6,97 (d, J=2,0, 1H) ,
6,88	(d,	J=8,8,	1H) , 4,52 (t, J=6,4, 2H)	, 3,99 (q, J=7,2, 2H) ,
3, 12	(t,	J=6,4,	2H), 2,42 (s, 3H) , 1,24	(t, J=7,2, 3H).

Data 2E-izomeru:

MS: (M-H) 432,3.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1710 s (C=O).

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS): 13,0 (s, 1H) , 7,95 (d, J=2,0, 1H) , 7,91 (m, 2H), 7,55-7,45 (m 3H) , 7,01 (d, J=8, 1H) , 6,96 (d, J=2,0, 1H) , 6,88 (d, J=8, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,39 (t, J=6,4, 2H), 3,95 (q, J=7,2, 2H) , 3,00 (t, J=6,4, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 1,32 (t, J=7,2, 3H).

Příklad 89, 90

126 • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · • · · • ···· • · [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yl}propionová kyselina a [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl}~ propionová kyselina

Suspenze 100 mg 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl) ethoxy]benzofuran-4-yl}akrylové kyseliny a 25 mg Pd/C (10%) ve 2 ml MeOH a 2 ml CH2CI2. se hydrogenuje při teplotě 22 °C/0,101 MPa přes noc. Suspenze se' filtruje, filtrát se odpaří a směs se rozdělí preparativní HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, gradient) a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl}propionová kyselina (12,5 mg, 12 %). Druhá frakce obsahuje [rac]-2-ethcxy3—{7—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yl}propionovou kyselinu (50 mg, 50 %) jako bílou pevnou látku.

Data [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl}propionové kyseliny

MS: (M+H)⁺ 438,4.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1736 s a 1716 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10 (s, velmi br., 1H) , 7,97 (m, 2H) ,

7,46-7, 36 (m, 3H), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 6,66 (d, J=8,4, 1H), 4,61 (t, J=8,8, 2H) , 4,29 (t, J=6,4, 2H) , 4,04 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 3H), 2,88 (m 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,16 (t, J=7,2, 3H) .

Data [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-4-yl}propionové kyseliny • ·

127 ···· ·· ·» ··

MS: (M+H)⁺ 436,4.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1733 s, br. (C=O).

NMR (CDC1₃, 1H, δ, TMS): 10 (s, velmi br., 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,61 (d, J=2,0, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J=8, 1H),

6,85 (d, J=2,0, 1H) , 6,76 (d, J=8, 1H) , 4,43 (t, J=6,4, 2H) ,

4,11 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,40-3, 27 (m, 2H) , 3,13 (m, 1H) ,

3,08 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,10 (t, J=7,2, 3H).

Příklad 91

a] 4—[2—(Indan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol

4,00 g 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru methanesulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002] (14,22 mmol), 2,00 g 4-indanolu (14,93 mmol) a 487,6 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfátu se rozpustí v 65 ml toluenu a zahřívá se na 80 °C. Poté se pomalu přidá KOH (10,66 ml 2M roztoku v H₂O, 21,33 mmol), přičemž se teplota udržuje při 75 až 80 °C. Vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Přidá se voda a směs se míchá dalších 5 minut při teplotě 80 °C a vodná fáze se odstraní. K toluenové fázi se přidá 20 ml vody, směs se míchá 5 minut při teplotě 80 °C a vodná fáze se odstraní. Vodná fáze se extrahuje třikrát s dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a po odpaření se získá 4,90 g (100 %) 4-[2-(indan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu jako hnědá pevná látka.

MS: 319,2 (M)⁺, 186,2 (M-Indanol)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,05 (quínt., J=7,5, 2H) , • · • · • · • · · · · · · ···· · · · 0 • 0 · · · « 000

128 ···· ·· ·» ·· <

2,36 (s, 3H), 2,83 (t, J=7,5, 2H), 2,90 (t, J=7,5, 2H), 2,98 (t, J=6,5, 2H) , 4,25 (t, J=6, 5, 2H) , 6,66 (d, J=7,5, 1H) , 6,82 (d, J=7, 5, 1H) 7,08 (t, J=8, 1H) , 7,25-7,45 (m, 3H) , 7,97 (br d, J=8, 2H).

b] 7-[2- (5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]indan-4-karbaldehyd

4,00 g 4-[2-(indan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (12,52 mmol) a 2,29 ml dichlormethylmethyletheru (25,05 mmol) se rozpustí v 300 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 5 ml chloridu titaničitého (44,69 mmol) v 75 ml dichlormethanu. Vzniklý tmavý roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté se přidá při teplotě 0 °C pomalu 200 ml 1N HC1. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, obě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje třikrát s dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a po odpaření se získá

4,5 g béžové pevné látky. Mžikovou chromatografií (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=9/l, poté cyklohexan/ethylacetát=4/l) se získá 2,96 g (68 %) 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] indan-4-karbaldehydu jako béžové krystaly.

MS: 347,3 (M)⁺, 187,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,12 (quint., J=7,5, 2H) ,

2.39 (s, 3H) , 2,82 (t, J=7,5, 2H) , 3,02 (t, J=6,5, 2H) , 3,28 (t, J=7,5, 2H), 4,35 (t, J=6,5, 2H) , 6,81 (d, J=8,4, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,62 (d, J=8,5, 1H) , 7,96-7,99 (m, 2H) , 9,98 (s, 1H) .

c] Ethylester 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}akrylové kyseliny

1.39 g 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-karbaldehydu (4,00 mmol) a 1,89 g (ethoxyethoxykarbonylmethyl)• · · ·

129 trif enylfosf oniuxnchloridu [Tetrahedron 50 (25) , 7543-56 (1994)] (4,40 mmol) se rozpustí v 9 ml směsi dichlormethan/2propanol (1/1, objem/objem) pod argonem. Roztok se ochladí na -10 °C a přidá se 855 mg uhličitanu draselného (6,00 mmol). Vzniklá suspenze se míchá přes noc a teplota se nechá dosáhnout teploty místnosti. Přidá se dalších 1,89 g (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu (4,40 mmol), roztok se ochladí na -10 °C a přidá se 855 mg uhličitanu draselného (6,0 mmol). Vzniklá suspenze se míchá 60 hodin a teplota suspenze se nechá dosáhnout teploty místnosti. Opět se přidá 1,89 g (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu (4,40 mmol), roztok se ochladí na -10 °C a přidá se 855 mg uhličitanu draselného (6,00 mmol). Vzniklá suspenze se míchá přes noc a teplota se nechá dosáhnout teploty místnosti. Směs se filtruje, promyje se dichlormethanem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se solankou. Po sušení ve vakuu a odpaření rozpouštědel se provede mžiková chromatografie (silikagel, cyklohexan, poté cyclohexan/ethylacetát=95/5, poté cyclohexan/ethylacetát=4/l) a získá se 1,215 g (65,8 %) ethylesteru 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}akrylové kyseliny jako béžové krystaly.

MS: 461,2 (M)⁺, 186,1.

NMR:	(CDC13,	1H,	δ, TMS, 300	MHz)	1,33	(t,	J=6,	6, 3H) , 1,36 (t,
J=6,	β, 3H),	2,07	(quint., J=	:7,5,	2H) ,	2,38	(s,	3H) , 2,86 (t,
J=7,	5, 2H) ,	2, 99	(t, J=6,9,	4H) ,	3, 93	(Q/	J=7,	1, 2H), 4,28 (q,
J=7,	2, 2H),	4,29	(t, J cca 7	Hz,	2H) ,	6,73	(d,	J=8,7, 1H) ,
7, 05	(s, 1H)	, 7,	39-7,46 (m,	3H) ,	7, 96-	7,99	(m,	2H) , 8,05 (d,

J=8,7, 1H).

• · • · · ·· · * · · »··· · · * ··· • · · · ♦ · · · · ·· o A · · · ······ jU ·«·*·· « * **» ··

d] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]indan-4-yl}propionové kyseliny

250 mg Pd/C se přidá pod argonem k 850 mg ethylesteru 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}akrylové kyseliny (1,84 mmol) rozpuštěném v 10 ml tetrahydrofuranu. Atmosféra se poté nahradí H₂ a suspenze se rychle míchá při teplotě místnosti pod atmosférou H₂ po dobu 4 hodin.

Filtrací přes dikalit a odpařením rozpouštědel se získá 850 mg (99,6 %) ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]indan-4-yl}propionové kyseliny jako hnědý olej .

MS: 464,4 (M+H)⁺.

NMR: (CDC13,	1H, Ó, TMS, 300 MHz)	1,14	(t, J=6,9, 3H) , 1,21	(t,
J=7,l, 3H),	2,04 (quint., J=7,5,	2H) ,	2,38 (s, 3H) , 2,84 (t	r
J=7,5, 2H) ,	2,95 (m, 6H), 3,32 (m, 1H)	, 3,56 (m, 1H) , 3,95	(t,
J=6,8, 1H) ,	4,15 (q, J=7,l, 2H),	4,22	(t, J=6,4, 2H) , 6,61	(d,
J=8,3, 1H),	6,95 (d, J=8,2, 1H),	7,40-	7,46 (m, 3H), 7,96-7,	99

(m, 2H).

e] [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionová kyselina

Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]indan-4-yl}propionové kyseliny (850 mg, 1,83 mmol) se rozpustí v 10 ml dioxanu; pomalu a při teplotě místnosti se přidá 5 ml vody a LiOH (4,58 ml 1N roztoku ve vodě, 4,58 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se vlije do ledu, pH se neutralizuje na 4 pomocí HC1 (1N) a extrahuje se třikrát s AcOEt. Spojené organické fáze se promyjí s vodou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření • · • · • · · ·

131 se získá bezbarvá pevná látka, která se trituruje v CH3CN po dobu 15 minut, filtruje se a suší a získá se 470 mg (58,9 %) [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionové kyseliny jako bezbarvé krystaly.

MS:· 434,4 (M-H)”.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14 (t, J=7, 3H) , 2,04

(quint., J=7,	4, 2H)	, 2,38 (s, 3H) , 2,84 (t, J=7, 5, 2H) ,
2,90 (m, 3H) ,	2,93	(t, J=6,3, 2H) , 3,01 (dxd, J=4,8 a 9
3,37 (m, 1H),	3, 55	(m, 1H), 4,01 (dxd, J=4,8 a 8,1, 1H)
(t, J=6,3 Hz,	2H) ,	6,62 (d, J=8,l, 1H) , 6,98 (d, J=8,l,
7,39-7,46 (m,	3H) ,	7,95-7,98 (m, 2H), COOH velmi br.

2,881H) , 4,21

1H) ,

Příklad 92

a] 4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-l-karbaldehyd

Analogicky podle postupů popsaných v příkladech 91 a] a b] reaguje 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ol s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesterem methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002] a získá se 5-methyl-2-fenyl-4-[2(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yloxy)ethyl]oxazol. Zpracováním

5-methyl-2-fenyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yloxy)ethyl]oxazolu s dichlormethyletherem a chloridem titaničitým se získá 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karbaldehyd jako žlutá pevná látka.

MS: 361,2 (M)⁺, 186,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,76 (br, 4H) , 2,38 (s, 3H) ,

2,63 (br, 2H) , 3,02 (t, J=6,5, 2H) , 3,17 (br, 2H) , 4,32 (t, • · · ·

9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 999

J=6,5, 2H) , 6,80 (d, J=8,5, 1H) , 7,40-7,47 (m, 3H) , 7,62 (d, J=8,5, 1H) , 7,95-7,99 (m, 2H) , 10,08 (s, 1H) .

b] Ethylester 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-l-yl}akrylové kyseliny /Analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 c] reaguje 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen1-karbaldehyd s (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridem a získá se ethylester 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}akrylové kyseliny jako béžová pevná látka.

MS: 476, 2 (M+H)⁺.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,27 (t, J=7, 1, 3H) , 1,35 (t, J=7,l, 3H) , 1,76 (br, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2,62 (t, J=5,8, 2H) ,

2,75 (t, J=5,8, 2H) , 2,99 (t, J=6,4, 2H) , 3,86 (q, J=7,0, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,71 (d, J=8,7, 1H), 7,18 (s, 1H),7,39-7,46 (m, 3H), 7,90 (d, J= 8,7, 1H), 7, 96-7, 99 (m, 2H) .

c] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 91 d] a e], se hydrogenuje ethylester 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}akrylové kyseliny a získá se ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yljpropionové kyseliny. Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionové kyseliny se poté zmýdelní a získá se [rac]-2• · • 0 0 ·

133

0 0 ΰ 0 «Μ00» 0* 0·

0 0 0 0 0 0 0

0

-ethoxy-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionová kyselina jako bezbarvé krystaly.

MS: 450,4 (M+H) .

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J=6,9, 3H) , 1,74 (br, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,62 (br, 2 H) , 2,72 (br, 2H) , 2,89 (dxd, J=14,4, 8,7, 1H), 2,98 (t, J=6, 2H), 3,05 (dxd, J=14,4, 4,2,

1H), 3,31 (quasi-quint., J cca 7, 1H), 3,52 (quasi-quint., J cca 7, 1H) , 3,98 (dxd, J=8,7, 4,2, 1H) , 4,19 (t, J=6,3, 2H) ,

6,63 (d, J=8,l, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H) , 7,39-7,46 (m, 3H) , 7,96-7,99 (m, 2H), COOH velmi br.

Příklad 93

a] Ethylester (3-(4-benzyloxybenzo[b]thiofen-7-yl)-2(Z,E)-ethoxyakrylové kyseliny

0,537 g (2,00 mmol) 4-benzyloxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 AI] se rozpustí pod atmosférou argonu v 15 ml 2-propanolu. Po ochlazení na teplotu -20 °C se přidá 0,944 g (2,20 mmol) (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], a 0,415 g (3,00 mmol) suchého uhličitanu draselného. Vzniklá suspenze se míchá v ledové lázni a nechá se dosáhnout teploty místnosti a míchá se přes noc při teplotě okolí. Druhé přidání stejného množství Wittigova činidla a uhličitanu draselného při -20 °C se provede jak je popsáno shora. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek čistí mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/EtPOAc od 98:2 do 9:1) se získá 0,586 g (77 %) ethylesteru (3-(4-benzyloxybenzo[b]thiofen-7-yl)-2(Z,E)ethoxyakrylové kyseliny jako světle žlutý olej.

• · 0 · »

• « 0 · 0 000 » 000 »» 0 0 000

0 0·· 0 000 0 0000

			134			«•«0 0 0 ·*	0 »
MS:	382,2 (M)+, 291	,2, 189,1	•
NMR:	(CDCls, 1H, δ,	TMS, 300	MHz)	1,36	(t,	J=7, 3H) , 1,40	(t,
J=7,	3H), 4,01 (q,	J=7, 2H),	4,34	(q,	J=7,	2H) , 5,26 (s,	2H) ,
6,88	(d, J=8, 1H),	7,23 (s,	1H) ,	7,35-	7,45	(m, 4H) , 7,50	(m,
2H) ,	7,59 (d, J=5,	1H) , 8,19	(d,	J=8,	1H) .

b] Methylester [rac]-3~ (4-benzyloxybenzo [b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny

0,383 g (1,00 mmol) ethylesteru 3-(4-benzyloxybenzo[b]thiofen7-yl)-2(Z, E)-ethoxyakrylové kyseliny se rozpustí pod atmosférou argonu ve 20 ml THF/MeOH (1:1). Přidá se 0,248 g (10,2 mmol) hořčíku a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 30 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se přes noc při teplotě okolí. Po přidání 5 ml HCl (25% ve vodě) se reakční směs intenzivně míchá jednu hodinu a poté se extrahuje s EtOAc (třikrát); organická fáze se promyje solankou, suší se nad MgSOo filtruje se a odpaří se. Čištěním žlutého oleje mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/AtOAc od 9:1 do 4:1) se získá 0,366 g (99 %) methylesteru [rac]-3-(4-benzyloxybenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny jako nažloutlý olej .

MS:	370, 1 (M)+, 311	, 2, 253,1	•
NMR:	(CDCls, 1H, δ,	TMS, 300	MHz)	1, 13	(t,	J=8,	3H) ,	3,23 (m,
2H) ,	3,35 (m, 1H),	3,60 (m,	1H) ,	3, 70	(s,	3H) ,	4,24	(m, 1H) ,
5,21	(s, 2H) , 6,78	(d, J=9,	1H) ,	7,13	(d,	J=9,	1H) ,	7,38-7,48

(m, 6H), 7,59 (d, J=6, 1H).

• · • · · · · · • φ Φ • · · · · · • · a · · ·

135 ·* φ

c] Methylester [rac]-2-ethoxy-3- (4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl) propionové kyseliny

4,68 g (12,6 mmol) methylesteru [rac]-3-(4-benzyloxybenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny se rozpustí pod atmosférou argonu ve 150 ml CH₂C1₂ při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá 23,9 ml dimethylsulfidu a 16,03 ml diethyletherátu fluoridu boritého. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do směsi drceného ledu a vody a poté se extrahuje třikrát s CH₂C1₂. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad MgSO₄, filtruje se a po odpaření se získá 4,92 g žlutého oleje. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel, hexan, CH₂C1₂ a MeOH) se získá 3,51 g (99 %) methylesteru [rac]-2-ethoxy-3- (4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl) propionové kyseliny jako světle žlutá pevná látka.

MS: 279,1 (M-H).

NMR:	(CDCls, 1H	, δ,	TMS,	300	MHz) 1,13	(t, J=7,3H), 3	, 22	(m,
2H) ,	3, 35 (m,	1H) ,	3, 61	(m,	1H), 3,71	(s, 3H), 4,24	(m,	1H) ,
5, 32	(s, 1H),	6, 66	(d,	J=8,	1H) , 7,07	(d, J=8, 1H),	7,35	(d,
J=5,	1H), 7,48	(d,	J=5,	1H)

d] [rac]-3- (4—{2— [2- (4-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo [b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a], reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny s 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem (připraven konverzí 4-chlorbenzaldehydu na 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol v analogické sekvenci, jak je popsáno v příkladech 21 a] až 21 e]) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) a získá se methylester [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol• · · ·

4

4 4

4 4 4 4 • 444

136

44 4 4 4

-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo [b]thiofen-7-yl) -2-ethoxypropionová kyselina jako žlutá pevná látka.

MS: 484,3 (M-H)~, 438,3.

NMR:	(CDC13, 1H, δ, TMS,	300	MHz)	1, 09	(t, J=7,	3H) ,	2, 39	(s,
3H) ,	3,06 (t, J=6, 2H) ,	3,18	(m,	1H) ,	3,28-3,43	(m,	2H) ,	3,50
3, 63	(m, 1H), 4,20-4,29	(q<	J=5,	1H) ,	4,35 (t,	J=6,	2H) ,	6,74
(d,	J=8, 1H), 7,11-7,24	(m,	3H) ,	7,32	(d, J=6,	1H) ,	7,47	(d,
J=6,	1H) , 7,88 (d, J=9,	2H) ,	COOH	: velmi br.

Příklad 94 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b] thiofen-7-yl)propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny s 2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4—{2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina jako světle žlutá pevná látka.

MS: 468,2 (M-H)~, 422,2.

137

NMR:	(CDCI3,	1H, δ, TMS,	300 MHz) 1,10	(t,	J=7, 3H) ,	2,39	(s,
3H) ,	3,05 (t,	J=6, 2H) ,	3,16-3,24 (m,	1H) ,	3,31-3,43	(m,	2H) ,
3,51	-3,63 (m,	1H), 4,23-	4,29 (m, 1H) ,	4,35	(t, J=6,	2H) ,	6, 72
(d,	J=8, 1H) ,	7,05-7,16	(m, 3H), 7,32	(d,	J=5, 1Ή),	7,48	(d,

J=5, 1Η), 7,93-7,99 (m, 2Η), COOH velmi br.

Příklad 95 [rac]-2-Ethoxy-3-(4—{2—(2-ethoxy~4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-y]ethoxy}benzo[b]hiofen-7-yl) propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny a 2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol (připraven z 4-fluor-2-hydroxybenzaldehydu [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] a i) zpracováním s ethyljodidem, uhličitanem draselným a N,N-dimethylformamidem se získá 2-ethoxy-4-fluorbenzaldehyd; ii) konverzí 2-ethoxy-4-fluorbenzaldehydu na 2-[2-(2-ethoxyfluorfenyl)-5methyloxazol-4-yl]ethanol analogickou sekvencí popsanou v příkladech 21 a] až 21 e]) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3- (4—{2—[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionová kyselina jako žlutá pevná látka.

MS: 512,2 (M-H)^-, 494,1, 466,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) : 1,09 (t, J=7, 3H) , 1,44 (t, J=7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (t, J=6, 2H), 3,12-3,39 (m, 3H) ,

9 9 9 · 9 9 9 9 9

99* · 9 · 9 999 «9 · Λ 9 9 999 9 9999

138

9

Φ

3,51-3,61 (m, 1Η) , 4,08 (q, J=6, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 4,36 (t, J=6, 2H) , 6, 64-6, 75 (m, 3H) , 7,11-7,24 (m, 1H) , 7,29 (d, J=6Hz, 1H), 7,48 (d, J=6, 1H), 7,80 (dxd, 1H), COOH velmi br.

Příklad 96 [rac]-2-Ethoxy-3- (4-{2- [2- (4-methoxyf enyl) -5-methyloxazol-4-yl]~ ethoxy}benzo [b]thiofen-7-yl) propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny s 2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem [J. Med. Chem. (1998), 41 (25),5037-5054] v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxyf enyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3- (4—{2— [2- (4-methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxybenzo [b]thiofen-7-yl)propionová kyselina jako bezbarvá amorfní pevná látka.

MS: 480, 3 (M-H)', 434,3.

NMR:	(CDCls, 1H, δ,	TMS,	300 MHz):	1,09 (t, J=7,	3H) ,	. 2,38 (s,
3H) ,	3,05. (t, J=6,	2H) ,	3,13-3,60	(m, 4H) , 3,85	(s,	3H) , 4,25
(m,	1H), 4, 33 (t,	J=6,	2H) , 6,71	(d, J=8, 1H),	6, 93	(d, J=9,
2H) ,	7,13 (d, J=8,	1H) ,	7,31 (d, J=	=5, 1H), 7,64-7	,73	(m, 1H),
7, 91	(d, J=9, 2H) ,	COOH	velmi br.

Příklad 97 • · · · ······ · · ♦ • · · ·· 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999

139 ···· ·♦ ·· ·* ·· · [rac]-2-Ethoxy-3- (4-{2- [2- (4-izopropoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiof en-7-yl)propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny s 2-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol4-yl]ethanolem [PCT Int. Appl. (2000),W00008002A1] v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4—{2—[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-izopropoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-7-yl) propionová kyselina jako světle žlutá amorfní pevná látka.

MS: 508,3 (M-H)~, 462,3.

NMR:	(CDCla, 1H, δ,	TMS, 300	MHz)	1, 09	(t,	J=6,	3H) ,	1,35	(d,
J=6,	6H), 2,37 (s,	3H) , 3,04	(t,	J=6,	2H) ,	3, 12	-3, 40	(m,	3H) ,
3,52-	-3,61 (m, 1H) ,	4,22-4,29	(m,	1H) ,	4,35	(t,	J=6,	2H) ,	4,55
4, 67	(m, 1H) , 6,72	(d, J=7,	1H) ,	6, 89	(d,	J=8,	2H) ,	7, 15	(d,
J=8,	1H), 7,31 (d,	J=5, 1H) ,	7,63	-7, 73	(m,	1H) ,	7, 8 8	(d,	J=8,

2H), COOH velmi br.

Příklad 98

a] 7- [2- (5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo [b]thiofen-4-karbaldehyd

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 a] a b] reaguje benzo[b]thiofen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7] s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesterem methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002]) za

140

9 9··9

99 9 999

9999 9 9 9 9 999

999 9 999 99999

9999 99 99 ·♦ 99 9 získání 4-[2-(benzo[b]thiofen-7-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu. Zpracováním 4-[2-(benzo[b]thiofen-7-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu s dichlormethyletherem a chloridem titaničitým se získá 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzo [b] thiofen-4-karbaldehyd jako žlutá pevná látka.

NMR:	(CDC13,	1H, δ,	TMS,	300	MHz
2H) ,	4,55 (t,	J=6,	2H) ,	6, 92	(d,
7, 66	(d, J=5,	1H) ,	7,80	(d,	J=8,
(d,	J=5, 1H) ,	10, 1	(s,	1H) .

2,45 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, J=8, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 1H) , 7, 95-7,99 (m, 2H) , 8,35

b] (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo [bjthiofen-4-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladech 11 a] až 11 c] reaguje 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-karbaldehyd s (S)-4-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-onem a nBu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4~yl}propionyl]oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů, který silně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999,1353). Redukcí (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionyl]oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se poté získá (S)-4-benzyl-3-(2(S)methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionyl)oxazolidin-2-on se poté zmýdelní 1N NaOH v THF a získá se (S)-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fe141 • φ

φφ « φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφφφφ nyloxazol-4-yl) ethoxyjbenzo [bjthiofen-4-yl}propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 436, 4 (M-H).

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,44 (s, 3H) , 3,06 (t, J=6,

2H) , 3,21-3,31 (m, 4H) , 3,40-3, 46 (dxd, Ji=4, J₂=14, 1H) , 4,044,08 (m, 1H), 4,38 (t, J=6, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H) , 7,17 (d, J=8, 1H), 7,40-7,47 (m, 5H), 7,95-7,98 (m, 2H), COOH velmi br.

Příklad 99

2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yljakrylová kyselina

Ethylester 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] indan-4-yl}akrylové kyseliny (příklad 91c]) (150 mg, 0,325 mmol) se rozpustí v 1,7 ml dioxanu a pomalu a při teplotě místnosti se přidá 0,9 ml vody a LiOH (0,812 ml 1N roztoku ve vodě, 0,813 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se vlije do ledu, neutralizuje se na pH 4 s HC1 (1N) a extrahuje se třikrát s AcOEt. Spojené organické fáze se promyjí s vodou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 140 mg (99,4 %) 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}akrylové kyseliny jako bezbarvé krystaly.

MS: 432,5 (M-H)“.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,32 (t, J=7,l, 3H) , 2,08 (quint., J=7,5, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,86 (t, J=7,5, 2H) , 3,00 (m, 4H) , 3,95 (q, J=7,l, 2H) , 4,30 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8,7, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H) , 7,96-7,99 (m,

142 ·· > · · ♦ ··· • · ··*· ·» · • · · · « · * · « · · · • « »·«··« • ··» * · *· · * · ·

2H), 8,02 (d, J=8,7, 1H), COOH velmi br..

Příklad 100 (S) -2-Methoxy-3-{7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjindan-4-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladech 11 a] až 11 c] reaguje 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-karbaldehyd (příklad 91 b]) s (S)-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-onem a Bu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-[ (2S, 3R) -3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionyl]oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů, který silně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999,1353). Redukcí (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionyl]oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se získá (S)-4-benzyl-3-(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-benzyl-3-(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indan-4-yl}propionyl)oxazolidin-2-on se následně zmýdelní s 1N NaOH v THF a po krystalizací ze směsi AcOEt/hexan se získá (S)'—2—methoxy—3—{7—[2— (5-methyl-2-fenyloxazol-4yl) ethoxy]indan-4-yl}propionová kyselina jako bezbarvá krystalická pevná látka. Enantiomerní přebytek se stanoví chirální HPLC (Chiralpak AD) a činí 97,7%.

MS: 420,4 (M-H)^-.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS) 2,05 (quint., J=7,5, 2H) , 2,38 (s,

3H), 2,84 (t, J=7,5, 2H,), 2,87-3,00 (m,5H), 3,05 (dxd, ·♦··

143 • 4 4

444 44 4 444

4444 44 4 4444

444 4 444 4444

44 444» 44 4 • •44 44 44 ·4 44 4

J=14,4, 4,8, 1Η), 3,35 (s, 3H), 3,95 (dxd, J=7,8, 4,8, 1H), 4,21 (t, J=6,3, 2H), 6,63 (d, J=8,4, 1H) , 6,98 (d, J=8,4, 1H) , 7,40-7,46 (m, 3H) , 7, 95-7, 99 (m, 2H), COOH velmi br.

Příklad 101

a] Methylester [rac]-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)-2-methoxypropionové kyseliny

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 a], reaguje 4-benzyloxynaftalen-l-karbaldehyd (připraven z 4-hydroxynaftalen-l-karbaldehydu, benzylchloridu, uhličitanu draselného v N,N-dimethyl formami du při teplotě místnosti) s (methoxymethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumbromidem [Tetrahedron 53 (50), 17097-17114 (1997)] a získá se methylester 3-(4-benzyloxynaftalen-l-yl ) -2 ( Z, E) -methoxyakrylové kyseliny. Hydrogenací methylesteru 3-(4-benzyloxynaftalen-l-yl)-2(Z,E)-methoxyakrylové kyseliny jak je popsáno v příkladu 91 d] se získá methylester [rac]-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)-2-methoxypropionové kyseliny jak světle růžový olej.

MS: 259, 1 (M-H)“, 229,2.

NMR:	(CDCla, 1H, δ,	TMS, 300	MHz): 3,31-3,38 (m, 4H) , 3,44-3,49
(qz	J=5, 1H) , 3,72	(s, 3H),	4,09-4,13 (dxd, Ji=5, J2=8, 1H) ,
5, 63	(s, 1H), 6,71	(d, J=7,	1H), 7,18 (d, J=8, 1H), 7,47-7,58
(m,	2H) , 8,00-8,03	(m, 1H),	8,23-8,26 (m, 1H) .

b] [rac]-3- (4-{2-[2- (2-Ethoxy-4-fluorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)-2-methoxypropionové kyseliny s 2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]144

AA · • · • · A

A AA AA • ·

AA A ethanolem (příklad 95) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání methylesteru [rac]-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjnaftalen-l-yl)-2-methoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-3- (4 —{2—[2 — (2-ethoxy-4-fluorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjnaftalen-l-yl)-2-methoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 492,2 (M-H)'.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) : 1,42 (t, J=7,3H), 2,41 (s,

3H) , 3,12 (t, J=6, 2H) , 3,23-3,31 (m, 4H) , 3,52-3,58 (dxd,

Ji=4, J₂=14, 1H) , 4,04-4,11 (m, 3H) , 4,37 (t, J=7, 2H) , 6,656,77 (m, 3H), 7,25-7,27 (m, 1H) , 7,44-7,56 (m, 2H) , 7,79-7,84 (dxd, Ji=6, J₂=9, 1H) , 8,01 (d, J=8, 1H) , 8,28 (m, 1H) , COOH velmi br.

Příklad 102 [rac]-2-Methoxy-3-(4—{2—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4yl]-ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje metyhlester [rac]-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)-2-methoxypropionové kyseliny s 2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání methylesteru [rac]-2-methoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91

e] a získá se [rac]-2-methoxy-3-(4—{2—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina jako

145 • 4 ·4· · «44 · 4 4 · * ·

4 44 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 · 4 444 44444 »4 4 4 · 4 44 4 • 444 44 44 44 44 4 bezbarvá pevná látka.

MS: 460,3 (M-H), 428, 3.

NMR: (CDC1.3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,40 (s, 3H) , 3,10 (t, J=6,

2H) , 3,26-3, 32 (m, 4H) , 3,55-3,61 (dxd, Ji=4, J₂= 14, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 4,09-4,13 (dxd, J_x=4, J₂=9, 1H) , 4,36 (t, J=7, 2H) ,

6,75 (d, J=8, 1H), 6, 92-6, 95 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,44-7,57 (m, 2H) , 7,88-7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J=8, 1H) , 8,28 (m, 1H), COOH velmi br.

Příklad 103

2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}akrylová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 c] reaguje 7—[2—

-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-karbaldehyd (příklad 98 a]) s (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridem [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] v 2-propanolu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se ethylester 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}akrylové kyseliny. Ethylester 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}akrylové kyseliny se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 99 a získá se 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}akrylová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 448,2 (M-H), 376, 2.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,33 (t, J=6, 3H) , 2,45 (s, 3H), 3,11 (t, J=5, 2H), 3,99 (q, J=6, 2H) , 4,50 (t, J=5, 2H) , ·· ····

146 • »· fc · · ♦ · » 9

9999 99 99 99 99 9

6,87 (d, J=7, 1H) , 7,39-7,46 (m, 3H) , 7,49-7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H) , 7,97-8,00 (m, 2H), 8,24 (d,J=7, 1H), COOH velmi br.

Příklad 104 [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionová kyselina

0,175 g (0,39 mmol) 2Z-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}akrylové kyseliny (příklad 103) se hydrogenuje racemickým Ru (OAc) ₂ [3,5-xyl-MeOBIPHEP] katalyzátorem v ethanolu při 60 °C a tlaku 6,06 MPa a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}propionová kyselina jako světle šedá pevná látka.

MS: 450, 2 (M-H)', 404,0.

NMR: (CDC13,	1H, δ,	TMS,	300 MHz)	1, 06	(t,	J=6,	3H) ,	2,44 (s,
3H), 3,07 (t,	J=5,	2H) ,	3,22-3,31	(m,	2H) ,	3, 40	-3, 55	(m, 2H) ,
4,10-4,14 (m,	1H) ,	4,38	(t, J=5,	2H) ,	6, 72	(d,	J=7,	1H) , 7,16
(d, J=7, 1H),	7,40-	-7,47	(m, 6H) ,	7,95-	7, 98	(m,	2H) .

Příklad 105

a] Ethylester [rac]-2-[l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino] —3-{4—[2— (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionové kyseliny

0,334 g (0,75 mmol) ethylesteru [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionové kyseliny (připraven z 4-[2-(7-brommethylbenzo[b]thiofen-4-yl147

00 0 0 • 000 ·· 0 0*·

0 '

0 0 • 0 1

0 0 I

00

0 0 0 0 0 0 0 0 oxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu [PCT Int. Appl. (2001) W001/79202] a N-(difenylmethylen)glycinethylesteru analogicky k sekvenci popsané v příkladech 15 a] a 15 b]) a 0,161 g (0,97 mmol) benzoylacetonu se rozpustí v 25 ml toluenu. Poté se přidá 0,21 ml (1,5 mmol) triethylaminu a 0,026 g (0,15 mmol) 4-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek zředí ve směsi vody a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se extrahuje s dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a odpaří se. Čištěním zbytku mžikovou chromatografií (silikagel, eluent: gradient hexanu a ethylacetátu) se získá 0,38 g (85 %) ethylesteru [rac]-2-[l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-( 5-methyl-2-fenyloxazoi-4-yl) ethoxy]-benzo[b] thiof en-7-yljpropionové kyseliny jako světle žlutý olej.

MS: 595,1 (M+H)⁺.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 3H), 2,39 (s, 3H), 3,03-3,08 (t, Ji=8, J₂=13, 1H) , 3,44-3,51 (dxd, (q, J=6, 2H), 4,34-4,39 (t, J=5, 6,73 (d, J=7, 1H), 7,12-7,14 (d, 7,84-7,99 (m, 4H), 11,73-11,76 (d

1,26	(t, J=6, 3H),	1,64 (s,
J=6,	2H), 3,17-3,25	(dxd,
Ji=5,	J2=12, 1H), 4,	. 19-4,26
2H) ,	4,58-4,66 (m,	1H) , 6,70-
J=7,	1H), 7,26-7,52	(m, 9H),
, J=8	, 1H) .

b] [rac]-2-[l-Methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxybenzo[b]lthiofen-7-yl}propionová kyselina

0,333 g (0,56 mmol) ethylesteru [rac]-2-[l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxybenzo[b]lthiofen-7-yl}propionové kyseliny se rozpustí ve směsi THF/EtOH 1:1 (10 ml) a zpracuje se s 1,4 ml (1,4 mmol) •o ····

148 ·· ·· » · · • ··· • · • · · • ·· · vodného roztoku hydroxidu sodného (1 molární) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se poté okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se s dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad MgSCh a odpaří. Čištěním mžikovou chromatografií (silikagel, eluent: gradient dichlormethanu a methanolu) se získá 0,218 g (69 %) [rac]-2-[1-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]—3—{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxybenzo[b]lthiofen-7-yl}propionové kyseliny jako světle žlutá amorfní pevná látka.

MS: 565,1	(M-	ΗΓ,	521,2
NMR:(CDC1	.3, i:	η, δ,	TMS,	300 MHz) 1,56	(s, 3H) , 2,38	(s, 3H),
3,03-3,07	(t,	J=6	, 2H),	3,20-3, 28 (m,	1H), 3,54-3,59	» (m, 1H),
4,30-4,32	(t,	J=6	, 2H),	4,64 (m, 1H) ,	5,55 (s, 1H),	6, 66-6, 69
(d, J=7,	1H) ,	7,1	0-7,13	(d, J=7, 1H),	7,26-7,53 (m,	9H), 7,84
7,98 (m,	4H) ,	11,	85-11,	88 (d, J=8, 1H)

Příklad 106

a] 1-(4-Trifluormethylfenyl)butan-1,3-dion

K míchané suspenzi 1,70 g (39 mmol) hydridu sodného v 20 ml THF udržované pod argonem se přidá při teplotě místnosti 3,94 ml (40 mmol) ethylacetátu a poté 0,1 ml ethanolu. Poté se přidá roztok 3,76 g (20 mmol) 4-trifluormethylacetofenonu v 20 ml THF při teplotě pod 25 °C a nakonec 0,12 g (0,32 mmol) dibenzo-l-8-crown-6 a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 90 minut. Po ochlazení na přibližně 0 °C se reakční směs okyselí s 20 ml kyseliny sírové (10% roztok ve vodě) a reakční produkt se izoluje extrakcí s etherem. Spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a odpaří se. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluent: gradient hexanu a •β ···»

149 ·· ·· • · · • ··· • · ·· ♦ • · · • · t · • · ·· · · ···· ·· ·· · · ethylacetátu) a získá se 3,54 g (77 %) 1-(4-trifluormethylfenyl) butan-1, 3-dionu jako světle žluté krystaly.

MS: 230, 1 (M) , 215,0, 173,0.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,24 (s, 3H) , 6,20 (s, 1H) , 7,69-7,72 (d, J=7, 2H), 7,96-7,99 (d, J=7, 2H), 15,99 (s, 1H).

b] [rac]-2-(l-Methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethylfenyl)-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 105 a] reaguje ethylester [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzo [b] thiof en-7-yl}propionové kyseliny s l-(4-trifluormetyhlfenyl)butan-1,3-dionem v toluenu v přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny při zpětném toku za získání ethylesteru [rac]-2-[l-methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethylfenyl) - (Z)-propenylamino]—3—{4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 105 b] a získá se [rac]-2-(l-methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethylfenyl) - (Z) -propenylamino]-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina jako světle žlutá pevná látka.

MS: 635, 1 (M+H)⁺, 591,1.

NMR: (CDC13	t	1H, δ,	TMS, 300 MHz)	1,59	(s,	3H), 2,39	(s,	3H) ,
3, 04-3,09 (	'X,	J=6,	2H), 3,23-3,28	(m,	1H) ,	3,53-3,59	(m,	1H) ,
4,30-4,34 (	:t,	J=6,	2H) , 4,67 (m,	1H) ,	5, 53	(s, 1H),	6, 67	-6, 70
(d, J=7, 1H),	7, 10-	-7,12 (d, J=7,	1H) ,	7,29-	-7,31 (d,	J=5,	1H) ,
7,40-7,48 1	X	4H) ,	7,61-7,64 (d,	J=7,	2H) ,	7,92-7,97	(m,	4H) ,

150 ·· ·· • · 9 . · 9 •··· · · • 9 9 9 9 ·

9999

9999 ·· ··

9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9999

99 ·

11,93-11,96 (d, J=8, 1H), COOH velmi br.

Příklad 107

a] Ethylester [rac]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b] thiofen-7-yl}-2-[3-oxo-3-f enyl-l-trif luormethyl- (Z) -propenylaminojpropionové kyseliny

0,41 ml (2,3 mmol) N-ethyldiizopropylaminu se přidá při teplotě pod 5 °C k roztoku 0,347 g (0,77 mmol) ethylesteru [rac]-2amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}propionové kyseliny a 0,322 g (1,16 mmol) (E/Z)-3-brom-4, 4,4-trifluor-l-fenyl-but-2-en-l-onu [PCT Int. Appl. (2000), W00008002A1] v 10 ml MeOH a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Směs se poté zředí s vodou a extrahuje se s ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a odpaří se. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluent: gradient hexanu a ethylacetátu) a získá se 0,49 g (98 %) ethylesteru [rac]-3-{4-[2- (5-methyl-2-f enyloxazol-4-yl) ethoxy]benzo[b] thiof en-7-yl}-2-[3-oxo-3-fenyl-l-trifluormethyl- (Z) -propenylaminojpropionové kyseliny jako světle žlutá pevná látka.

MS: 649,2 (M+H)⁺.

NMR:	(CDCls,	1H, δ,	, TMS, 300	MHz) 1,15 (t,	J=6,	3H), 2,38 1	(s,
3H) ,	3,03-3,	07 (t,	J=6, 2H) ,	3,27-3,34 (m,	1H) ,	3,40-3,47	(m,
1H) ,	4,10-4,	17 (q,	J=6, 2H) ,	4,37 (t, J=6,	2H) ,	4,70-4,73	(m,
1H) ,	6,22 (s	, 1H),	6,71-6, 74	(d, J=7, 1H),	7, 11	-7,14 (d, čf	=7,
1H) ,	7,30-7,	32 (d,	J=5, 1H),	7,40-7,49 (m,	7H) ,	7,87-7,99	(m,
4H) ,	10,96-1	0, 99 (	d, J=9, 1H	) ·

• · • · i5i ..........

b] [rac]-3-(4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}~2-[3-oxo-3-fenyl-l-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 105 b], ethylester [rac]—3—(4—[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}-2-[3-oxo-3-fenyl-l-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]propionové kyseliny se zmýdelní a získá se [rac]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjbenzo[b]thiofen-7-yl}-2- [3-oxo-3-fenyl-l-trifluormethyl- (Z) -propenylamino]propionová kyselina jako růžová pevná látka.

MS:	619,	0 (M-H)', 575, 0.
NMR:	(CD	»C13, 1H, δ, I	’MS,	300	MHz)	2,37 (s, 3H) ,	3, 02-3, 06 (t,	r
J=6,	2H)	, 3,39-3,45	(m,	2H) ,	4,22	-4,26 (t, J=6,	2H), 4,77-4,	81
(m,	1H) ,	6,23 (s, 1H	), '	6, 65-	6, 68	(d, J=7, 1H),	7,15-7,18 (d,
J=7,	1H)	, 7,26-7,28	(d,	J=5,	1H) ,	7,38-7,51 (m,	7H) , 7,85-7,	95
(m,	4H) ,	11,01-11,04	d,	J=9,	1H) ,	COOH velmi br	•
Přík	lad	108

a] 4-Benzyloxy-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karbaldehyd

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 b] reaguje 5-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen [J. Org. Chem. (2001), 66 (5), 1775-1780] s dichlormethyletherem a chloridem titaničitým a získá se 4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karbaldehyd jako žlutá pevná látka.

MS: 266,2 (M), 91,2.

NMR: (CDClj, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1, 78-1, 82 (m, 4H) , 2,74-2,76 • · • ·

152 (m, 2H) , 3,18-3,20 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6, 84-6, 87 (d, J=7,

1H) , 7,34-7,45 (m, 5H) , 7, 63-7, 66 (d, J=7, 1H) , 10,12 (s, 1H) .

b] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl) propionové kyseliny

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 a] reaguje 4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karbaldehyd s (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridem [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] za získání ethylesteru 3-(4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)-2(Z,E)-ethoxyakrylové kyseliny. Hydrogenací ethylesteru 3-(4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl) -2 (Z, E) -ethoxyakrylové kyseliny jak je popsáno v příkladu 91 d] se získá ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionové kyseliny jako světle žlutý olej.

MS:	310,	4 (M+	NHJ+,	293,4 (M+	H)\	247,3	!, 201,2.
NMR:	(CD	'Cl3,	1H, δ,	TMS, 300	MHz)	1,14·	-1,17 (t,	J=7,	3H) ,	1,21-
1,25	(t,	J=7,	3H) ,	1,79-1,80	(m,	4H) ,	2,64-2,79	(m,	4H) ,	2, 92-
2,94	(d,	J=6,	2H) ,	3,29-3,36	(m,	1H) ,	3,53-3,61	(m,	1H) ,	3, 94-
3, 97	(t,	J=6,	1H) ,	4,14-4,20	(qz	J=7,	2H), 4,58	(s,	1H) ,	6, 55-
6, 57	(d,	J=8,	1H) ,	6, 90-6, 92	(d,	J=8,	1H) .

c] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionové kyseliny

0,037 g (1,54 mmol) hydridu sodného se přidá v malých dávkách při teplotě pod 30 °C a pod atmosférou argonu k roztoku 0,30 g (1,03 mmol) ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8tetrahydrnaftalen-l-yl)propionové kyseliny v 5, 0 ml N, N-dime··· 1 · · ···· .· :··..:. ··;:··:

<7 · ** *»·*···* ·· · thylformamidu. Po 10 minutách se přidá 0,384 g (1,54 mmol) 4-chlormethyl-2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazolu (připraví se z 4-izopropylbenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následuje zpracování s POCI3 analogicky k postupu popsaném v příkladech 21 a] a b] ) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Směs se poté zředí s vodou a extrahuje se s etherem. Spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a odpaří se. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel; eluent: gradient hexanu a ethylacetátu) a získá se 0,35 g (67 %) ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionové kyseliny jako bezbarvý olej.

MS: 506,5 (M+H)⁺, 528,4 (M+Na) ⁺ .

NMR: (CDCls, 1H, 6, TMS, 300 MHz) 1,14-1,17 (t, J=7, 3H) , 1,201,24 (t, J=7, 3H), 1,27-1,28 (d, J=7,6H), 1,76 (m, 4H), 2,42 (s, 3H) , 2,70-2,75 (m, 4H) , 2,94-2, 96 (m, 3H) , 3,31-3,35 (m,

1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3, 96-3, 99 (t, J=7, 1H) , 4,14-4,19 (q,

J=7, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 6, 74-6, 76 (d,J=8, 1H) , 6, 98-7, 00 (d,

J=8, 1H) , 7,29-7,31 (d,J=8, 2H) , 7,92-7,94 (d, J=8, 2H) .

d] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2- (4-izopropylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] se ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl~ methoxy]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionové kyseliny zmýdelní a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 476, 2 (M-H)^-.

• · · · • ·

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11-1,15 (t, J=9, 3H) , 1,261,29 (d, J=8, 6H) , 1,74-1,76 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) , 2,65-2,97 (m, 6H) , 3,07-3,12 (dxd, J_T=4, J₂=13, 1H) , 3,29-3, 35 (m, 1H) , 3,50-3, 56 (m, 1H) , 3, 98-4,03 (dxd, Ji=4, J₂=8, 1H) , 4,97 (s,

2H) , 6,75-6,78 (d, J=7, 1H), 7,01-7,04 (d, J=7, 1H), 7,28-7,31 (d, J=7, 2H), 7,91-7,94 (d, J=7, 2H), COOH velmi br.

Příklad 109 [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-5, 6,7, 8-tetrahydronaftalen-l-yl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 108 c] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl) propionové kyseliny s 4-chiormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu a získá se ethylester [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsanému v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3- [4- (5-methýl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalenl-yl]propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 434,3 (M-H).

NMR:	(CDCI3,	1H, δ,	TMS, 300 MHz) 1,11	-1,15 (t, J=7,	3H) ,	1, 69-
1,82	(m, 4H)	, 2,44	(s, 3H) , 2,66-2,94	(m, 5H) , 3,07-	3,12	(m,
1H) ,	3,29-3,	37 (m,	1H), 3,50-3,57 (m,	1H), 4,00-4,03	(m,	1H) ,
4, 99	(s, 2H)	, 6,76-	-6,78 (d, J=8, 1H) ,	7,02-7,04 (d,	J=8,	1H) ,
7, 43-	-7,47 (m	, 3H),	8,00-8, 02 (m, 2H) ,	COOH velmi br.

Příklad 110 > · · • · • 0··

155 [rac]-2-Ethoxy-3- (4-{2-[2- (2-ethoxy-4-fluorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl) propionové' kyseliny (příklad 108b]) s 2—[2—(2— -ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem (příklad 95) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl) propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-(4-{2-[2- (2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propíonová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 510,3 (M-H)'.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,10-1,14 (t, J=7, 3H), 1,441,47 (t, J=7, 3H) , 1, 67-1,82 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H) , 2,63-2,75 (m, 4H) , 2,86-2, 92 (m, 1H) , 2, 97-3, 00 (t, J=6, 2H) , 3,06-3,10 (m, 1H) , 3,30-3, 36 (m, 1H) , 3, 47-3, 55 (m, 1H) , 3, 97-4, 00 (m,

1H) , 4,07-4,13 (q, J=7, 2H) , 4,18-4,21 (t, J=7, 2H) , 6,62-6,64 (d, J=8, 1H) , 6, 67-6, 72 (m, 2H) , 6, 97-6, 99 (d, J=8, 1H) , 7,807,84 (m, 1H), COOH velmi br.

Příklad 111 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina • ·

156

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)propionové kyseliny (příklad 108 b]) s 2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037-5054] v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-(4—{2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionové kyseliny, který se zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-(4—{2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 466,2 (M-H), 422,3.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1,12 (t, J=7,2, 3H) , 1,74 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 62-2,92 (m, 5H) , 2,97 (t, J=6,4, 2H) ,

3,09 (dxd, Ji=4, J₂=14,4, 1H) , 3,31-3,35 (m, 1H) , 3, 49-3,53 (m, 1H) , 3,98-4,01 (m, 1H) , 4,18-4,23 (m, 2H) , 6,63 (d, J=8, 1H),

6,98 (d, J=8, 1H) , 7,09-7,13 (m, 2H) , 7, 94-7, 98 (m, 2H) , COOH velmi br.

Příklad 112 [rac]-2-Ethoxy-3- (4—{3—[2— (4-methoxyfenyl) -5-methyloxazol-4yl]propoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenl-yl) propionové kyseliny (příklad 108 b]) .s 3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propanolem (příklad 42 e]) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za ·« ·· • « • ·

157

• · · · ·♦·· • · · · • · · získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3- (4-{3-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]propoxy}~

-5,6, 7, 8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS:492,2 (M-H)’, 448,3.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1,11 (t, 3H) , 1,74 (m, 4H) , 2,13 (t, J=6,4, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2, 66-2,93 (m, 7H) , 3,08 (d,

J=12,4, 1H) , 3,32 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3, 84-3, 98 (m, 6H) ,

6,57 (d, J=8,4, 1H) , 6,93 (d, J=8,8, 2H) , 6,99 (d, J=8,4, 1H) ,

7,90 (d, J=8,8, 2H), COOH velmi br.

Příklad 113 [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)propionové kyseliny (příklad 108b]) s 2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethanolem (připraven konverzí 4-trifluormethylbenzaldehydu na 2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]ethanol analogicky k sekvenci popsané v příkladech 21 a] až 21e]) v přítomnosti trifenylfosf.inu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3- (4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném

158 ..........

v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-(4—{2—[5-methyl-2- (4-trif luomethylfenyl) oxazol-4-yl]ethoxy}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 516,2 (M-H), 472, 1.

NMR:	(CDCla, 1H, δ,	TMS, 300 MHz) 1,13	(t, J=	7,0, 3H), 1	, 69-
1,80	(m, 4H), 2,40	(s, 3H), 2,60-2,74	(m, 4H)	, 2,86-3,05	(m,
4H) ,	3,30-3,35 (m,	1H) , 3,51-3,57 (m,	1H), 3,	97-4,01 (m,	1H) ,

4,20 (t, J=6,4, 2H) , 6,63 (d, J=8,4, 1H) , 6,99 (d, J=8,4, 1H) , 7,66 (d, J=8,2, 2H), 8,08 (d, J=8,l, 2H), COOH velmi br.

Příklad 114

a] (Benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchlorid

Methyldimethoxyacetát (1,094 g, 8,15 mmol) a LiOH (420 mg, 10 mmol) se rozpustí v 5 ml dioxanu a 5 ml vody při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a 0,75 hodiny pří teplotě místnosti. Směs se poté zředí s terc-BuOMe a promyje se směsí 1M NaOH/led. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát s AcOEt, spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ a po odpaření se získá dimethoxyoctová kyselina jako žlutý olej (600 mg). Kyselina dimethoxyoctová (8,86 g, 73,8 mmol) získaná z analogické přípravy se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C, přidá se benzylalkohol (7,3 ml, 70 mmol), EDCI (15 g, 18 mmol) a DMAP (855 mg, 7 mmol) a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se poté zředí s AcOEt, promyje se vodou, HC1 1M, solankou,

Na₂CO₃ (10%) a opět solankou a spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ a po odpaření se získá benzylester dimethoxyoctové kyseliny (10,4 g). K surovému benzylesteru dimethoxyoctové ·· ···· kyseliny (4,86 g) se přidá acetylchlorid (2 ml) a jod (100 mg) jako katalyzátor a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 65 °C, odpaří se po přidání 100 ml etheru, zředí se s 10 ml CH2CI2 a přidá se k roztoku trifenylfosfinu (25 mmol, 6,63 g) v 50 ml CH2CI2 a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Chromatografií (siliakgel; 0,6 kg; eluce AcOEt a 1/1

AcOEt/ethanol) se získá (benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchlorid jako bílá pěna (6,87 g, 62 %).

MS: (M+H)⁺ 442,3.

NMR (CDClj, 1H, Ó, TMS): 3,91 (s, 3H) , 4,92-5,17 (d, 2H) , 6,98 (dxd, 2H) , 7,19-7,31 (m, 3H), 7,55-7,90 (m, 15H), 8,64 (br. d, 1H) .

b] 3-Methyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzaldehyd

4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (9 g, 66,10 mmol), 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylester methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002] (22,5 g, 80 mmol), KOH (80 mmol,

4,48 g) a tetrabutylammoniumhydrogensulfát (2 g) ve směsi 400 ml toluenu/100 ml vody se zahřívá na 80 °C po dobu 17 hodin. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C, promyje.,se směsí vody a ledu a solankou, vodná vrstva se extrahuje s terc-BuOMe, spojené organické vrstvy se suší nad Na₂SC>4 a odpaří se. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂; AcOEt/heptan) a produkt se krystalizuje ze směsi CH₂Cl₂/heptan a získá se 15 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M+H⁺)⁺ 322,3, (2M+H)⁺ 643, 2.

NMR (CDClj, 1H, δ, TMS): 2,23 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 3,03 (t,

9999 • ··· • ·

9

9 9 9 9 ··«

160

2H), 4,35 (t, 7,68 (m, 2H) ,

2H) , 6,94 (dxd, 1Η) , 7,40-7, 45 (m,

7, 96-7,99 (m, 2H) , 9,83 (s, 1Η) .

3H) , 7,66c] Benzylester 2(Z,E)-methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}akrylové kyseliny

3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd (540 mg, 1,68 mmol) se rozpustí ve 2 ml CH2CI2 a ochladí se na 0 °C, přidá se (benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchlorid (1,04 g, 2,18 mmol) a poté 1,1,3,3-tetramethylguanidin a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny, za dvou dalších přidání fosfoniové soli a báze (Vždy jeden ekvivalent). Reakční směs se zředí s AcOEt, promyje se s 1M HCl/led a solankou, vodná vrstva se extrahuje s AcOEt, spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂; AcOEt/heptan) a získá se 605 mg (74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.

MS: (M+H⁺) ⁺ 484,4.

NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,10 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,96 (t, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 4,25 (t, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 7,00 (dxd, 1H), 7,30-7,63 (m,10H), 7,90-7,92 (m, 2H).

d] [rac]-2-Methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina

Benzylester 2(Z,E)-methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylové kyseliny (600 mg, 1,24 mmol) rozpuštěný v 5 ml ethanolu se zpracuje 10% Pd-C a reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 7 hodin. Směs se poté filtruje přes celit, odpaří se, ehromatografuje (SiCh; AcOEt) a krystalizuje

161 ......

(AcOEt/heptan) a získá se 145 mg (30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M-H) 394,2.

NMR (DMSO-d₆, 1H, 6, TMS): 2,05 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,712,76 (2xdxd, 2xlH) , 2,92 (t, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,81-3,85 (m, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 6,84 (dxd, 1H) , 6,95-6,97 (m, 2H) , 7,487,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,8 (br. s, 1H) .

Příklad 115 [rac]-2-Methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladech 114 b], c] a d] reaguje vanilin s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesterem methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002] za získání 3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu. Zpracováním 3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu s (benzyloxykarbonylmethoxymethyl) trifenylfosfoniumchloridem se poté získá benzylester 2(Z,E)-methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylethoxy]fenyljakrylové kyseliny, který se hydrogenuje za získání [rac]-2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionové kyseliny.

MS: (M-H) 410,4.

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS): 2,36 (s, 3H) , 2,76 (dxd, 1H) , 2,86 (dxd, 1H) , 2,91 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84-3,88 (m, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 6,70 (dxd, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7, 46-7,52 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H) , 12,90 (br. s, 1H) .

«· ··»*

162 «· ·· • · · • ··· • · • · ·«·· * · ·· · • · • · • · · · · · · • ♦ · 9 ·· ·

Příklad 116

a] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 a] reaguje 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd s (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridem [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] za získání ethylesteru 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(Z,E)-ethoxyakrylové kyseliny. Hydrogenací ethylesteru 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2(Z,E)-ethoxyakrylové kyseliny jak je popsáno v příkladu 91 d] se získá ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny jako bezbarvá pevná látka.

MS: (M)⁺ 268, 1.

NMR (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 2,80 (dxd, 2H) , 3, 30-3, 40 (m, 1H) , 3, 42-3, 52 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) ,

4,01-4,09 (m, 3H) , 6,57 (dxd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H) ,

8,74 (br. s, 1H) .

b] Ethylester [rac] -2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyljpropionové kyseliny

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny s 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethanolem v přítomnosti trifenylfosfinu a DBAD (diterc-butylazodikarboxylát) za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionové kyseliny jako bezbarvého oleje.

9

163 *· • · · • ··· tet • · · ···· ·· «· «··«

9

9 · · • · · • e • · • · · • ···· • ·

MS: (M+H⁺) ⁺ 454,3, (M+2H⁺) ⁺ 455,2.

c] [rac]-Lithium 2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjf enyl}propionát

Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionové kyseliny (306 mg, 0,67 mmol) se rozpustí ve 3 ml dioxanu a 2 ml vody, přidá se 50 mg hydroxidu lithného a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodiny. Reakční směs se poté chromatografuje (MCI-gel; CH₃CN/H₂O) jako lithná sůl a získá se 125 mg (43 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá guma.

MS: (M-H) 424,4.

NMR (	DMSO-	d6, 1H	, δ, TMS) :	0,98 (t,
(dxd,	1H) ,	2,80	(dxd, 1H),	2,85 (t,
3,48	(dxd,	1H) ,	3,52-3,62	(m, 1H),
6, 67	(dxd,	1H) ,	6, 80-6, 83	(m, 2H),
(dxd,	2H) .

Příklad 117 [rac]-3-{3,5-Dimethyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol~4-yl) ethoxy] fenyl}-2-methoxypropionová kyselina

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 114 b], c] a d] reaguje 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesterem methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002] za získání 3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu. Zpracováním 3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy)benzalde···· ···· · · · · ··· • · ··· · · · · ····

164 ···· ·· ·· ·· ·· · hydu s (benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchlorideem se poté získá benzylester 3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methylfenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(Z, E)-methoxyakrylové kyseliny, který se hydrogenuje a získá se [rac]-3-{3, 5-dimethyl -4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová kyselina jako světle žlutý olej.

MS: (M-Η)^- 408,2.

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS): 2,09 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 2,672,80 (2 X dxd, 2 x 1H) , 2,91 (t, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,84-3,90 (m, 1H), 3,95 (t, 2H) , 6,82 (s, 2H) , 7,45-7, 55 (m, 3H) , 7,92 (dxd, 2H) , 12,8 (br. s, 1H) .

Příklad 118

a] 2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd

Roztok 2,4-dihydroxybenzaldehydu (2 g, 14,5 mmol) v 20 ml THF se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá trifenylfosfin (9,7 g, 37 mmol), 2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethanol (2,84 g, 14 mmol) a nakonec během. 0,75 hodiny roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (8,52 g, 37 mmol) v 20 ml THF. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se do sucha, čistí se chromatografií (SiO₂; AcOEt/heptan) a produkt se krystalizuje ze směsi AcOEt/ether/heptan a získá se 2,2 g (46 %) bezbarvé pevné látky.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,37 (s, 3H) , 2,97 (t, 2H) , 4,31 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (dxd, 1H), 7,39-7,43 (m, 4H), 7,957,99 (m, 2H), 9,70 (s, 1H) , 11,42 (s, 1H) .

• · ··· ·· · ··· ···· · « · · · · · • · ··· · · · * · ···«

165 ···· ·· ·· ·· ·· ·

b] 2-(4-Methoxybenzyloxy)-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd

Směs 2-hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (54 mg, 0,167 mmol), 4-methoxybenzylchloridu (58 mg, 0,368 mmol), KOH (56 mg, 1 mmol) a tetrabutylammoniumhydrogensulfátu (50 mg) v 6 ml toluenu a 5 ml vody se zahřívá na 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C, promyje se směsí vody a ledu a solankou, vodná vrstva se extrahuje s AcOEt, spojené organické vrstvy se suší nad Na₂SO₄ a odpaří se. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂; AcOEt/heptan) a produkt se krystalizuje z heptanu a získá se 25 mg (34 %) jako bílá pevná látka.

MS: (M+H⁺)⁺ 444,4, (M+Na⁺)⁺ 466, 3.

NMR	(CDC13,	1H	' δ,	TMS): 2,37 (s, 3H),	2,99 (t,	2H) ,	3,82 (s,
3H) ,	4,31 (	t,	2H) ,	5,06 (s, 2H) , 6,52	(d, 1H),	6, 55	(dxd, 1H),
6, 91	(d, 2H	) ,	7, 33	(d, 2H) , 7,40-7,43	(m, 3H),	7, 80	(d, 1H),
7, 98	(dxd,	2H)	, ίο.	, 32 (s, 1H) .

c] Benzylester 2(Z,E)-methoxy-3-{2-(4-methoxybenzyloxy)—4—[2— (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}akrylové kyseliny

2-(4-Methoxybenzyloxy)-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzaldehyd (400 mg, 0,90 mmol) se rozpustí ve 2 ml CH₂C1₂ a ochladí se na 0 °C, přidá se (benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchlorid (příklad 114 a]) (1,04 g, 2,18 mmol) a poté 1,1,3,3-tetramethylguanidin (lml, 8 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Směs se poté zředí s AcOEt, promyje se směsí 1M HCl/led a solankou a vodná vrstva se extrahuje s AcOEt. Spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ • · • · ·

166 ···» ·. ·· ·· ·· · a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂; AcOEt/heptan) a získá se 424 mg (50% čistota) oleje.

MS: (M+H⁺)⁺ 606, 0, (M+Na⁺) ⁺ 628,1.

d] [rac]-3~{2-Hydroxy-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová kyselina

Benzylester 2(Z,E)-methoxy-3-{2-(4-methoxýbenzyloxy)-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylové kyseliny (360 mg, 0,6 mmol) se rozpustí v 5 ml AcOEt a reakční směs se intenzivně míchá v přítomnosti 10% Pd-C při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 18 hodin. Směs se poté filtruje přes celit, odpaří se, chromatogr.afuj e (MCI-gel, CH3CN, H₂0) a krystalizuje se (AcOEt/heptan) a získá se 30 mg (13 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M+H⁺)⁺ 398,3.

NMR (DMSO-dsz 1H, δ, TMS): 2,36 (s, 3H) , 2,55 (dxd, 1H) , 2,872,92 (m, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 3,46 (m, 1H) , 4,10 (t, 2H) , 6,246,26 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,48-7,50 (m, 3H) , 7, 90-7, 92 (m, 2H), 12, 8 (br. s, 2H) .

Příklad 119

a] Methylester 2(Z,E)-benzyloxykarbonylamino-3-{3-methyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylethoxy]fenyl}akrylové kyseliny

K roztoku 3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (500 mg, 1,56 mmol) (příklad 114 b]) ve 2 ml CH2CI2 a 1 ml THF ochlazeném na 0 °C se přidá trimethylester (benzyloxykarbonyl)alfafosfonoglycinu (773 mg, 2,33 mmol) a • · • · · · • · · ··· ·· · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · ··· · ····

167 ···· ·· ·· ·· ·· · poté Hunigova báze (0,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Směs se poté zředí s AcOEt, promyje se směsí 1M HCl/led a solankou, vodné vrstvy se extrahují s AcOEt, spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂;

AcOEt/heptan) a krystalizuje se (AcOEt/heptan) a získá se 548 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M+H⁺)⁺ 527,2.

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS): 2,06 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,96 (t, 2H), 3,69 (s, 3H) , 4,26 (t, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 7,23-7,40 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,90-7,92 (m, 2H), 9,01 (br. s, 1H).

b] Hydrochlorid methylesteru [rac]-2-amino-3-{3-methyl-4-[2 - (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionové kyseliny

Methylester 2(Z,E)-benzyloxykarbonylamino-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylové kyseliny (552 mg, 1,05 mmol) rozpuštěný ve 20 ml AcOEt se intenzivně míchá v přítomnosti 10% Pd-C při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 16 hodin. Reakční směs se poté filtruje přes celit, odpaří se a chromatografuje se (SiO₂; AcOEt) a produkt se krystalizuje (HCl v etheru) a získá se 174 mg (40 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.

MS: (M+H⁺)⁺ 395, 4.

NMR (DMSO-dg, 1H, δ, TMS): 2,07 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,93 (t, 2H) , 2, 95-3, 06 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 4,18 (t, 2H) , 6,89-6,99 (m, 3H), 7,47-7,52 (m, 3H) , 7,90-7, 92 (m, 2H), 8,45 (br. s,

3H) .

• · ··· ·· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·····

168 ···· ·· «· ·· ·· ·

c] Methylester [rac]-3-{3-methyl-4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyfenyl}-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionové kyseliny

Směs methylesteru [rac]-2-amino-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyfenyl}propionové kyseliny [1,83 g, 4,64 mmol, získaný přes extrakci HC1 soli (dichlormethan, vodný hydrogenuhličitan sodný)] a benzoylacetonu (7,52 g, 46 mmol) v anisolu (20 ml) se zahřívá při zpětném toku na 190 °C po dobu 3 dnů, odpaří se a chromatografuje (SÍO2; AcOEt/heptan) a krystalizaci se získá 840 mg (33 %) bílého prášku.

MS: (M+H⁺)⁺ 539, 3.

NMR (DMSO-dg, 1H, Ó, TMS): 1,88 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,95 (dxd, 1H), 3,02 (dxd, 1H), 3,67 (s,

3H) , 4,17 (t, 2H) , 4, 63-4, 69 (m, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 6,87 (d,

1H) , 6, 97-6, 99 (m, 2H) , 7,40-7,49 (m, 6H) , 7,82 (dxd, 2H) ,

7,91 (dxd, 2H), 11,4 (s, 1H).

d] [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionová kyselina, vápenatá sůl (1:0,5)

Analogicky k postupu popsaném v přkladu 105 b] se zmýdelní methylester [rac]-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyfenyl}-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionové kyseliny a získá se surová [rac]-3-{3-methyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2- (l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionová kyselina (0,798 g, 1,52 mmol), která se rozpustí v 10 ml ethanolu v přítomnosti • · · ·· · ··· • · · « * 4 · · · · · • · · · · · ··· · ····

169 ······ ·· ·· ·· · triethylaminu (2,28 mmol). Tato reakční směs se zahřívá na 60 °C po dobu 70 minut, ochladí se na teplotu místnosti a během 15 minut se přidá k roztoku Ca(CH₃COO)2 (132 mg, 0,84 mmol) v 5 ml vody. Suspenze se zředí s 50 ml vody, ochladí se a míchá 1 hodinu. Vápenatá sůl se izoluje filtrací, promyje se 50 ml vody a sušením se získá ne zcela bílá pevná látka (620 mg, 75 %) ·

MS: (M-H)’ 523,1.

NMR (DMSO-dg, 1H, Ó, TMS): 1,65 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,68 (dxd, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,12 (dxd, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 5,15 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,97-6,99 (m, 2H), 7,37-7,49 (2m, 2x3H), 7,76 (dxd, 2H), 7,90 (dxd, 2H), 11,4 (d, 1H) .

Příklad 120

a]4-Benzyloxybenzofuran

K suspenzi uhličitanu draselného (2,68 g, 19,4 mmol) v N,N-dimethyl formamidu (8 ml) se přidá roztok 4-hydroxybenzofuranu (2,6 g, 19,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8 ml) při teplotě 2 °C pod atmosférou argonu (přípravu 4-hydroxybenzofuranu viz.: G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986,16, 1635-1640.). Směs se míchá 50 minut při 2 °C a během 15 minut se při. teplotě 2 °C přidá benzylbromid (3,3 ml, 19,4 mmol). Suspenze se míchá dalších 30 minut při teplotě 2 °C a 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání ledové vody (20 ml) se roztok extrahuje dvakrát s diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí třikrát solankou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromato• · ···· · · · · · · f • · * · · · · · · · · · · ·

170 ···· ·· ·· ·· ·· · grafií (silikagel, hexan) a získá se 4,3 g (19,2 mmol, 99 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

MS: 224, 1 (M)⁺, 91,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5,21 (s, 2H) , 6,72 (d, J=8,

1H), 6,91 (d, J=2, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,48 (d, J=8, 2H), 7,54 (d, J=2, 1H).

b] 4-Benzyloxybenzofuran-7-karbaldehyd

Suchý N,N-dimethylformamid (12,1 g, 166 mmol) se přidá po kapkách a za míchání a chlazení pod atmosférou argonu k oxychloridu fosforečnému (11,4 g, 75 mmol) takovou rychlostí, že teplota nepřevýší 10 °C. Po 30 minutách se přidá při teplotě 10 °C po kapkách během 30 minut roztok 4-benzyloxybenzofuranu (9,3 g, 41 mmol) v N,N-dimethylformamidu (9 ml). Reakčni směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a průběžně se zahřeje na 100 °C. Po 10 minutách při teplotě 100 °C se směs zahřívá na 85 °C po dobu 3 hodin, ochladí se na 10 °C, neutralizuje se 25% vodným roztokem octanu sodného za chlazení a extrahuje se diethyletherem. Extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a suší se nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá hnědý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=l9/1) a získá se 1,8 g (7 mmol, 17 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.

MS: 252,1 (M)⁺, 91,1.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5,30 (s, 2H) , 6,85 (d, J=8,

1H), 6,97 (d, J=2, 1H), 7,36-7,48 (m, 5H) , 7,69 (d, J=2, 1H),

7,75 (d, J=8, 1H), 10,24 (s, 1H).

• ·

171

c] Ethylester 3-(4-benzyloxybenzofuran-7-yl)-2Z-ethoxyakrylové kyseliny

Suspenze (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu (2,04 g, 4,8 mmol) a DBU (0,8 g, 5,2 mmol) v THF (40 ml) se míchá 10 minut při teplotě okolí pod atmosférou argonu [přípravu (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu viz: K. K. Bach, H. R.El-Seedi, Η. M. Jensen, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. Přidá se 4-benzyloxybenzofuran-7-karbaldehyd (0,8 g, 3,2 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se přenese do ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným roztokem NH4CI a dvakrát solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=9/l) a získá se 0,8 g (2,2 mmol, 69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

MS:	366,1(M)+, 275,	1, 173,0,	91,1	•
NMR:	(CDCI3, 1H, 40	0 MHz, δ,	TMS)	1,37	-1, 45	(m,	6H) ,	4,04	(q<
J=8,	2H), 4,32 (q,	J=8, 2H),	5,24	(s,	2H) ,	6, 77	(d,	J=9,	1H) ,
6, 92	(d, J=2, 1H),	7,33-7,49	(m,	5H) ,	7,53	(s,	1H) ,	7, 58	(d,
J=2,	1H) , 8,15 (d,	J=8, 1H).

d] Methylester [rac]-3-(4-benyloxybenzofuran-7-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny

Hořčíkové hoblinky (0,5 g, 20,6 mmol) se přidají při. teplotě okolí k míchanému roztoku ethylesteru 3-(4-benzyloxybenzofuran-7-yl)-2Z-ethoxyakrylové kyseliny (0,8 g, 2,18 mmol) v methanolu (26 ml) a THF (13 ml). Suspenze se zahřívá na 40 °C • 4 · · 4 4 • 444 4 · · 4 4 4 4

444 4 4 · 4 4 4444

172 ···· ·· ·· ·· ·· · dokud nezačne vývoj vodíku. Poté se zahřívací lázeň nahradí vodní lázní a přidají se další hořčíkové hoblinky (1 g, 41,2 mmol)a míchání reakční směsi pokračuje 12 hodin. Suspenze se ochladí na 0 °C, a poté se přidává 25% vodná HCl dokud se pevná látka nerozpustí. Směs se extrahuje dvakrát s ethylacetátem a spojené ethylacetátové roztoky se promyjí třikrát s vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,77 g, 2,16 mmol, 99 %), která se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

MS:	354,2 (M)+, 237,2, 91,2.
NMR:	(CDC13, 1H, 400 MHz, δ,	TMS)	1, 12	(t,	J=7,2, 3H) , 3,19-
3, 38	(m, 3H) , 3,55-3,61 (m,	1H) ,	3, 68	(s,	3H), 4,23 (dxd,
J=8,	8, J=6,4, 1H) , 5,18 (s,	2H) ,	6, 65	(d,	J=8, 8 1H), 6,90 (d,
J Z. f	4, 1H), 7,05 (d, J=8,8,	1H) ,	7,34-	7,42	(m, 3H), 7,47 (d,

J=8, 2H), 7,55 (d, J=2,4, 1H).

e] Methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové kyseliny

Dimethylsulfid (4,4 ml, 60 mmol) a diethyletherát fluoridu boritého (46% čistota, 3,3 ml, 12 mmol) se přidá k ledem chlazenému methylesteru [rac]-3-(4-benzyloxybenzofuran-7-yl)2-ethoxypropionové kyseliny (0,85 g, 2,4 mmol) v dichlormethanu (25 ml) pod atmosférou argonu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolí, vlije se do ledové vody a extrahuje se třikrát s dichlormethanem. Spojený extrakt se promyje solankou a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá hnědý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (siliakgel, hexan/AcOEt=4/l) a získá se 0,45 g (1,7 mmol, 71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutý olej .

0 0 0 9 · • 00 00 0 000 • 000 0 · · 0 «90

099 9 009 0 0000 _Ίσα 0000000090 /3 090000 00 00 00 0

MS: 263, 0 (M-H)'.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H) , 3,193,41 (m, 3H) , 3, 56-3, 65 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 4,22 (dxd, J=8, J=7,2, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 6,54 (d, J=8,8, 1H) , 6,83 (d, J=2,4, 1H), 6,99 (d, J=8,8, 1H), 7,56 (d, J=2,4, 1H).

f] [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2~fenyloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionová kyselina

Uhličitan draselný (37 mg, 300 μπιοί, 1,4 ekv.) a jodid draselný (40 mg, 30 μπιοί, 0,1 ekv.) se přidají k roztoku metyhlesteru [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (50 mg, 189 μπιοί) a 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (39 mg,189 μπιοί, 1 ekv.) v N, N-dimethyl formamidu (0,5 ml). Směs se třepe při 80 °C po dobu 12 hodin, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionové kyseliny. Surový methylester [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionové kyseliny se rozpustí ve směsi 2:1:1 THF/ethanol/voda. Přidá se hydroxid lithný (40 mg, 945 μπιοί, 5 ekv.) a roztok se třepe při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Poté následuje okyselení 25% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaření rozpouštědla ve vakuu a čištění preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu (28 mg, 66 μπιοί, 35 %) jako bílá pevná látka.

MS: 420,2 (M-H), 374,2, 249, 1.

NMR: (DMSO-dg, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,09 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15, 2,

J=6,4, 1H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,47-3, 53 (m, 1H) , 4,13 (dxd,

174 ·· · · · · φ · ·♦ · • · * · · · « · · ···· · · · · · · · • · ··· · · · · « ··» ···· ·· ·· ·· ·· ·

J=8,8, J=5, 6, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 6,90 (d, J=8,0, 1H) , 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 7,52-7,54 (m, 3H) , 7,90 (d, J=2,4, 1H) , 7,94-7,97 (m, 2H) , 12,69 (s, 1H) .

Příklad 121 [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje methylester 2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (příklad 120 e]) s 4-chlormethyl-5-methyl-2-thiofen-2 -yloxazolem (připraven z thiofen-2-karbaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POCI3 analogicky k postupům popsaným v příkladech 21 a] a b]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného se získá methylester [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-ylmethoxy)benzofuran-7-yl]propionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 426, 2 (M-H)', 380, 2, 249,0

NMR:	(DMSO-	d6, 1H, 400 MHz, δ,
(s,	3H), 3,	07 (dxd, J=15,2, J=
J=6,	4, 1H),	3,28-3,32 (m, 1H) ,
J=8,	J=6, 4,	1H), 5,10 (s, 2H),
J=2,	4, 1H),	7,12 (d, J=8, 1H) ,

J=4, 1H) , 7,76 (d, J=4, 1H), 7

TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,43

, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2,
3,	49-3,53 (m, 1H),	4, 12	(dxd
6,	87 (d, J=8, 1H),	6, 90	(d,
7,	21 (t, J=4, 1H),	7, 66	(d,
90	(d, J=2,4, 1H),	12, 70	(br

s, 1H) .

9 9 9 9 9

175 • 9 99

9 • 9 99

9

9 9 9

9 9 9

9 9 99999

Příklad 122

a] 4-Chlormethyl-2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 a] reaguje 4-ethylbenzaldehyd s diacetylmonoxymem v přítomnosti ledové kyseliny octové a proudu suchého chlorovodíku a získá se 2-(4-ethylfenyl) -4,5-dimethyloxazol-3-oxid, který se dále zpracuje oxychloridem fosforečným v dichlormethanu analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 b] a získá se 4-chlormethyl-2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol jako bílé krystaly.

MS: 236,2 (M+H)⁺, 200, 3, 129, 0.

NMR: (CDCls, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,26 (t, J=7,2, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,69 (q, J=7,2, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 7,27 (d, J=8, 2H) ,

7,91 (d, J=8, 2H).

b] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2- (4-ethylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl (propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje methylester 2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (příklad 120 e]) s 4-chlormethyl-2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného a získá se metyhlester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl(propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2- (4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl(propionová kyselina jako bílá pevná látka.

176 «» « · > · · • · ·· ·· ··«· ·· · • · · • · · · • » · · · • · ·

MS: 448,2 (M-H), 375, 1, 281,2.

NMR:	(D	MSO-dg, 1H,	400	MHz	, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,21
(t,	J=8	, 3H), 2,45	(s,	3H)	, 2,67 (q, J=8, 2H) , 3,06 (dxd,
J=15	,2,	J=8, 1H),	3,19	(dx	;d, J=15,2, J=6,4, 1H) , 3,28-3, 32 (m
1H) ,	3,	49-3,53 (m,	1H)	, 4,	12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s,
2H) ,	6,	90 (d, J=8,	1H)	, 6,	91 (d, J=2,4, 1H) , 7,12 (d, J=8,
1H) ,	7,	36 (d, J=8,	2H)	Z 7,	86 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4,
1H) ,	12	,70 (br. s,	1H)

Příklad 123

a] 2-(4-terc-Butylfenyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazol

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 a] reaguje 4-terc-butylbenzaldehyd s diacetylmonoxymem v přítomnosti ledové kyseliny octové a proudu suchého chlorovodíku a získá se 2-(4-terc-butylfenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid, který se dále zpracuje s oxychloridem fosforečným v dichlormethanu analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 b] a získá se 2-(4-terc -butylfenyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazol jako bezbarvá pevná látka.

MS: 264,3 (M+H)⁺, 228,3, 187,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,34 (s, 9H) , 2,42 (s, 3H) , 4,56 (s, 2H) , 7,45 (d, J=8,8, 2H) , 7,92 (d, J=8,8, 2H) .

b] [rac]-3-{4- [2- (4-terc-Butylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje methylester 2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové •9 ····

9 9

177 • 9 99 • 9 9

9 99 • 9 9 • · ·

9999 · ·

9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 999

9 9 9 kyseliny (příklad 120 e]) s 2-(4-terc-butylfenyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného a získá se methylester [rac]-3-{4-[2-(4-tercbutylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-etho xypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2- (4-terc-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 476, 2 (M-H), 430, 3, 381,1, 281,2.

NMR: (DMSO-dg, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H) , 1,31 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,07 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H) , 3,26-3, 32 (m, 1H) , 3, 48-3, 55 (m, 1H) , 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6,89 (d, J=8, 1H) , 6,90 (d, J=2,4, 1H) , 7,11 (d, J=8, 1H) , 7,54 (d, J=8, 2H) , 7,88 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).

Příklad 124

a] 4-Chlormethyl-2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 a] reaguje 4-izopropoxybenzaldehyd s diacetylmonoxymem v přítomnosti ledové kyseliny octové a proudu suchého chlorovodíku za získání 2(4-izopropoxyfenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxidu, který se dále zpracuje oxychloridem fosforečným v dichlormethanu analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 b] a získá se 4-chlormethyl-2(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol jako bezbarvá kapalina.

MS: 266, 3 (M+H)⁺, 224,2, 188,3.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,36 (d, J=7, 2,6H), 2,40 (s • · 9 9 9 9

178 ···· · e · · · · · ·· 9 9 9 · 9 · ♦ 99··· ······ ·· 9 9 99 9

3H) , 4,54 (s, 2H), 4,61 (sept., J=7,2, 1H), 6,92 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).

b] [rac]-2-Ethoxy~3-{ 4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje methylester 2-ethoxy-3~(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (příklad 120 e]) s 4-chlormethyl-2-(4-izopropoxyfenyl) -5-methyloxazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání methylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran7-yl}propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}propionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 478,2 (M-H)', 432, 6, 375,2, 281,2.

NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H) , 1,29 (d, J=6,4, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (dxd, J=15,2, J=8, 1H),

3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 4,13 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,70 (sept., J=6,4, 1H), 5,10 (s, 2H) , 6,89 (d, J=8, 1H) , 6,91 (d, J=2,4, 1H) , 7,03 (d, J=8,8, 2H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H) , 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).

Příklad 125

a] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propionové kyseliny • · · ·

A A A

A A A A · · · « AAA

A 4 AAA · A A A A A A A A

179 ···· *· ·· ·· ·· »

Roztok ethylesteru 3-(4-benzyloxybenzofuran-7-yl)-2Z-ethoxyakrylové kyseliny (420 mg, 1,15 mmol) (příklad 120 c]) v methanolu (17 ml) se hydrogenuje na 10% palladiu na aktivním uhlí (100 mg) při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/AcOEt=4/l) a získá se 240 mg (0,86 mmol, 75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá kapalina.

MS: 279, 1 (M-H), 265,2, 217, 1, 141,0.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,16 (t, J=7,2, 3H) , 1,22 (t, J=7,2, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,15 (t, J=7,2, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3, 55-3, 62 (m, 1H), 4,08 (t, J=7,2, 1H) , 4,15 (q,

J=7,2, 2H), 4,59 (t, J=8, 2H), 4,64 (br. s, 1H), 6,22 (d, J=8,

1H), 6,84 (d, J=8, 1H).

b] [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-2,3dihydrobenzofuran-7-yl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran7-yl)propionové kyseliny s 4-chlormethyl-5-methyl-2fenyloxazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3~ [4-(5methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-7yljpropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]propionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 422,2 (M-H)’, 378,3, 251,1.

·· 9 4 4 4 · · · · 4 9 ·

9 4 · · · 4 4 4

9 9 9 4 · 4 4 949

444 4 949 4 4494

180 .1.. — * ϊ

NMR: (DMSO-d_6/ 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H) , 2,44 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2,

J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H) , 4,52 (t, J=8, 2H) , 5,00 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=8, 1H) , 7/48-7,55 (m,

3H) , 7,93-7, 96 (m, 2H) , 12,55 (br. s, 1H) .

Příklad 126 [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 126 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (příklad 125 a]) s 4-chlormethyl-2-(4-ethylfenyl )-5-methyloxazolem (příklad 122 a]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3,-dihydrobenzofuran-7-yl}propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2- (4-ethylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 450,3 (M-H)’, 406, 2, 251,1.

NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H) , 1,21 (t, J=8, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,64-2,74 (m, 3H) , 2,83 (dxd,J=15,

2, J=6,4, 1H) , 3,06 (t, J=8, 2H) , 3,25-3, 32 (m, 1H) , 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H) , 7,36 (d, J=8,

2H), 7,85 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).

• ·

181 ·· · • · · 9 9 9 9 9 9

99 9 9 · 9 9 9 9 9

999 9 999 9 99 9

9 9 9 9 99 9 9 99 9

Příklad 127 [rac]-3-{4-[2- (4-terc-Butylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy] 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 fj reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran7-yl)propionové kyseliny (příklad 125 a]) s 2-(4-terc-butylfenyl) -4-chlormethyl-5-methyloxazolem (příklad 123 a]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 478,2 (M-H) ”, 434,4, 375, 1, 299, 1, 281,2, 251,1.

NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H) , 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H) , 2,83 (dxd,

J=15, 2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H) ,

3, 45-3,52 (m, 1H), 3,95 (dxd, J=8, J=6,4, 1H) , 4,51 (t, J=8,

2H) , 4,99 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H) , 6,92 (d, J=8, 1H) , 7,54 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).

Příklad 12í [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2- (4-izopropoxyfenyl) -5-methyloxazol-4ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina • · · · ·· ·

182

9·· • · · • ·· ·

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (příklad 125 a]) s 4-chlormethyl-2-(4-izopropoxyf enyl ) -5-methyloxazolem (příklad 124 a]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2- (4-izopropoxyfenyl) -5-methyloxazol-4~ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyf enyl ) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl}propionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 480, 3 (M-H), 436, 7, 281,2, 251, 1.

NMR: (DMSO-dg, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2 ,3H),1,29 (d, J=7,2, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H),

2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H) , 3,06 (t, J=8, 2H) , 3,25-3,32 (m, 1H) , 3, 45-3,52 (m, 1H) , 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H) , 4,51 (t, J=8, 2H), 4,70 (sept., J=7,2, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 6,57 (d, J=8, 1H) , 6,92 (d, J=8, 1H) , 7,03 (d, J=8, 2H) , 7,84 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H) .

Příklad 129

a] 4-Benzyloxy-2-methylbenzaldehyd

Suchý N,N-dimethylformamid (34,2 ml, 444 mmol) se přidá po kapkách a za míchání a chlazení pod atmosférou argonu k oxychloridu fosforečnému (18,3 ml, 200 mmol) takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Po 30 minutovém míchání při teplotě 0 °C se přidá po kapkách během 30 minut roztok 1-benzyloxy-3-methylbenzenu (22 g, 111 mmol) v N,N-dimethylform• · · ·

183 • · · · * · ···· • · · · · · · • 4 » · * * * amidu (příprava l-benzyloxy-3-methylbenzenu viz: D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998, 28, 3029-3039).

Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté se kontinuálně zahřívá na 110 °C. Po 10 minutách při teplotě 110 °C se směs udržuje při 90 °C po dobu 3,5 hodiny, ochladí se na 10 °C, neutralizuje se za chlazení s 25% vodným octanem sodným a extrahuje se s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem sodným a čistí se sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=19/l) a získá se 4,3 g (19 mmol, 17 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.

MS: 226, 1 (M)⁺, 91,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,65 (s, 3H) , 5,13 (s, 2H) ,

6,83 (d, J=l,6, 1H) , 6,91 (dxd, J=8,8, J=l, 6, 1H) , 7,32-7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J=8,8, 1H), 10,12 (s, 1H).

b] Ethylester 3-(4-benzyloxy-2-methylfenyl)-2Z-ethoxyakrylové kyseliny (Ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchlorid (3,79 g,

8,8 mmol) a uhličitan draselný (1,46 g, 10,6 mmol) se přidají k roztoku 4-benzyloxy-2-methylbenzaldehydu (0,8 g, 3,5 mmol) v izopropanolu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu [přípravu (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu viz: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, Η. M. Jensen, Η. B. Nielsen,

I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 75437556]. Suspenze se zahřívá na 60 °C. Po 12 hodinách a 20 hodinách se přidá opět (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchlorid (vždy 3,79 g, 8,8 mmol) a uhličitan draselný (vždy 1,46 g, 10,6

4 · 4

4 4 4 4 4 »44 4444

184 «‘··’··* ’··*’··’ ’ mmol). Po 36 hodinách se suspenze filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje s nasyceným vodným chloridem amonným a ledovou vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan) a získá se 0,7 g (2,1 mmol, 58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá kapalina.

MS: 340,2 (M)⁺, 249, 2, 147, 1, 91,1.

NMR: (CDCls, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,31 (t, J=7,2, 3H) , 1,37 (t, J=7,2, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,91 (q, J=7,2, 2H) , 4,30 (q, J=7,2,

2H) , 5,07 (s, 2H), 6, 82-6, 85 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,33-7,44 (m, 5H) , 8,08 (d, J=8,8, 1H) .

c] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2methylfenyl)propionové kyseliny

Roztok ethylesteru 3-(4-benzyloxy-2-methylfenyl)-2Zethoxyakrylové kyseliny (1 g, 2,9 mmol) v ethanolu (50ml) se hydrogenuje přes 10% palladium na aktivním uhlí (250 mg) při teplotě okolí 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpař! za sníženého tlaku a získá se 600 mg (2,4 mmol, 81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá kapalina, která se použije v příštím stupni bez čištění.

MS: 270, 4 (M+NHJ⁺, 253 (M)⁺, 207,2, 165, 3.

NMR: (CDCls, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,15 (t, J=7,2, 3H) , 1,22 (t,

J=7,2, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,95 (d, J=7,2, 2H), 3,28-3,36 (m,

1H) , 3,54-3, 62 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 1H) , 4,16 (q, J=7,2,

2H) , 4,54 (s, 1H), 6,59 (dxd, J=8, J=l,6, 1H) , 6,63 (d, J=l,6, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H).

185 • 0 ·0 ······ 00 0 • · · · · · · · 0

0 0 0 · 0 · 0 · · ·

0 0 · · · 0»0 0 · · 0 0 · 0 0 ·

d] [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy) f enyljpropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-[2-methyl4- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy) fenyl]propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina jako světle žlutá pevná látka.

MS: 394,2 (M-H)^-, 348,5.

NMR: (CDCls, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H) , 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,11 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=l,6, 1H),

6,83 (d, J=l,6, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 8,00-8,03 (m, 2H).

Příklad 130 [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4- (5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 4-chlormethyl-5-methyl-2-thiofen2-yloxazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-[2-methyl-4- (5-methyl-2-thiofen-2-yloxazol-4-ylmethoxy) fenyl]propionové

0 0

186 > 00 0 0 • 090 kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-[2~methyl-4-(5-methy 1-2-thiofen-2-yloxazol-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina jako žlutá pevná látka.

MS: 400,3 (M-H)’, 354,1, 281,2.

NMR: (CDCls, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H) , 3,12 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3, 30-3, 38 (m, 1H) , 3,49-3,57 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4,8, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd, J=8, J=l,6,

1H), 6,82 (d, J=l,6, 1H) , 7,08-7,14 (m, 2H) , 7,40 (dxd, J=4,

8, J=0,8, 1H) , 7,64 (dxd, J=4,0, J=0,8, 1H) .

Příklad 131 [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyljpropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 4-chlormethyl-2-(4-ethylfenyl) -5-methyloxazolem (příklad 122 a]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylf enyljpropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2~ethoxy-3-{4-[2-(4-ethylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyljpropionová kyselina jako světle žlutá pevná látka.

MS: 422,2 (M-H)’, 376,3.

• ♦ • · · · »* • · ·· · · · · «·· «· · · · · · · · ···· 4 · · ···· · · ·

187 ..........

NMR:	(CDCI3, 1H, 300 MHz	, δ,	tms;	) 1,12 (t, J=7, 2,3H), 1,26 (t
J=8,	3H), 2,33 (s, 3H),	2,42	(s,	3H) ,	2,69 (q, J=8, 2H) , 2,93
(dxd,	J=15,2, J=8,8, 1H)	, 3,	11 (	dxd,	J=15,2, J=4, 1H), 3,30-
3,35	(m, 1H), 3,49-3,57	(m,	1H) ,	4,00	(dxd, J=8, J=4, 1H),
4,95	(s, 2H) , 6,79 (dxd,	J=8	, J=	d,6,	1H) , 6,82 (d, J=l,6, 1H) ,
7, 12	(d, J=8, 1H), 7,27	(d,	J=8,	2H) ,	7,92 (d,J=8, 2H).
Příkl	ad 132

[rac]-3-{4-[2- (4-terc-Butylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 2-(4-terc-butylfenyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazolem (příklad 123 a]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-3-{4-[2- (4-terc-butylfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butylf enyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxyj-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina jako světle žlutá pevná látka.

MS: 450,3 (M-H)’, 422,2, 404,3.

NMR: (CDCls, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H) , 1,35 (s, 9H) , 2,34 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8,

1H), 3,13 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,483,58 (m, 1H) , 4,00 (dxd, J=8, J=4, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 6,79 (dxd, J=8, J=l,6, 1H), 6,82 (d, J=l,6, 1H) , 7,12 (d, J=8, 1H) ,

7,45 (d, J=8, 2H) , 7,93 (d, J=8, 2H) .

• · · ·

188

Λ · · · · ·

A··· 99 99 99

Příklad 133 [rac]-2-Ethoxy-3-{4- [2- (4-izopropoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyljpropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 fj reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 4-chlormethyl-2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazolem (příklad 124 a]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyljpropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}propionová kyselina jako světle žlutá pevná látka.

MS:	45	2,3	(M-H)’,	406,3, 281,2.
NMR:	(	CDC1	3, 1H,	300MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,36	(d,
J=7,	2,	6H)	z 2,37	(s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,92 (dxd, J=15,2,
J=8,	8,	1H)	, 3,12	(dxd, J=15,2, J=4,8, 1H) , 3,26-3, 36 (m, 1H)	Z
3, 48	-3	, 58	(m, 1H)	, 4,01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,61 (sept.,
J=7,	2,	1H)	, 4,94	(s, 2H) , 6,79 (dxd, J=8, J=l,6, 1H) , 6,83 (	:d,
J=l,	6,	1H)	, 6,92	(d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 2H) , 7,93 (d,

J=8, 2H).

Příklad 134 (S) -2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyljpropionová kyselina • · • · · · • · · · · Φ Φ • · * r φ · * φ · · · «Φ · · · · · · φ φφφφ

189 ♦··· ··* ·· ·’ ·» ·

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 11 a] až 11 c] reaguje 3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy ] benzaldehyd (příklad 117) s (S)-4-benzyl-3-(2-but-3-enyloxyacetyl)oxazolidin-2-onem (přípravu (S)-4-benzyl-3-(2-but-3-enyloxyacetyl)oxazolidin-2-onu viz.: M. T. Crimmins, A. L.

Choy, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5653-5660) a nBuzBOTf za získání (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-2-but-3-enyloxy-3-{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-3-hydroxypropionyl)oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů, který výrazně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello,

D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A.

Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). Redukcí (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-2-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methylfenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-3-hydroxypropionyl)oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se získá (S)-4-benzyl-3-((2S)-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyljpropionyl)oxazoiidin-2-on se následně zmýdelní s 1 M NaOH v THF a získá se (S)-2-but-3-enyloxy-3-{3, 5-dimethyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyljpropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 438,3 (M-H), 394,2, 293, 2, 263, 1, 219, 4.

NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,10 (s, 6H), 2,18 (q,

J=7,2, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2, 67-2,77 (m, 1H), 2,81 (dxd,

J=15,2, J=5,6, 1H) , 2,91 (t, J=7,2, 2H) , 3,23-3, 32 (m, 2H) , 3,51-3,57 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 3H), 4,94 (dxd, J=8,8, J=0,8,

1H) , 5,00 (dxd, J=16, 8, J=0,8, 1H) , 5, 63-5, 74 (m, 1H) , 6,85 (s, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H) , 7,92 (dxd, J=8_Z J=0,8, 2H) , 12,65

190 φφφφ

Φ φ φ φ φ φφφφφ (br. s, 1Η) .

Příklad 135

3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylové kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] se ethylester 3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2Z-ethoxyakrylové kyseliny {připraven z 3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (příklad 117) a (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu (K. K. Bach, H. R. El-Seedi, Η. M. Jensen, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556) analogicky k postupu popsaném v příkladu 114 c]} zmýdelní a získá se 3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjfenyl}-2Z-ethoxyakrylová kyselina jako bezbarvé krystaly.

MS: 420,3 (M-H)', 348,3, 281, 2, 255,2, 235,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,38 (t, J=7,2, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2,40 (s, 3H), 3,01 (t, J=7,2, 2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8, J=0,8, 2H).

Příklad 136 [rac]-3-{4- [2- (4-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]~ benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 f] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové ♦ ··· ·· φ ··· · * · · · · • · · · · · φ · « · φ · · 9 9 · · Φ ΦΦΦΦ

191 ···· ’··’ ’»·“·>’ *··* * kyseliny (příklad 120 e]) s [2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]methanolem (R. C. Šelf, W. E. Barber, J. P. Machin, J.

M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis,

D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777) v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu a získá se methylester [rac]-3-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 454,2 (M-H)’, 408, 1, 299, 1, 249, 1.

NMR: (DMSO-ds, 1H, 400 MHz, 5, TMS) 0,99 (t, J=7,2, 3H) , 2,46 (s, 3H), 3,06 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2,

J=6,4,	1H)	, 3,23-3,45 (m,	1H), 3,47-3,55	(m,	1H) ,	4,10 (t,
J=7,2,	1H)	, 5,13 (s, 2H),	6,89 (d, J=8,	1H) ,	6, 90	(d, J=l,6,
1H), 7,	12	(d, J=8, 1H), 7,	60 (d, J=8,8,	2H) ,	7, 90	(d, J=l,6,
1H), 7,	96	(d, J=8,8, 2H) ,	12,90 (br. s,	1H) .

Příklad 137 [rac]-3-{4- [2- (4-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s [2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]methanolem (R. C. Šelf, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, ·· ·· φφφ· • ΦΦΦ φ φ φ φ φφφ • φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φ φ

192 *··· ’·· ·· ·· ·· ·

D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991,34, 772-777) v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu a získá se ethylester [rac]-3-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 428,32 (M-H), 384,1, 349, 0, 255, 4.

NMR: (CDClj, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,06 (t, J=7,2, 3H) , 2,23 (s,

3H), 2,36 (s, 3H), 2,88 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,05 (dxd,

J=15,2, J=4,8, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,94 (dxd, J=8, J=4,8, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,73 (dxd, J=8, J=l,6,

1H), 6,76 (d, J=l,6, 1H) , 7,06 (d, J=8, 1H) , 7,34 (d, J=8,

2H), 7,88 (d, J=8, 2H).

Příklad 138 [rac]-3-{4- [2- (3, 5-Dimethoxyfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxybenzofuran-7-yl)propionové kyseliny (příklad 120 e]) s 4-chlormethyl-2-(3, 5-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazolem (připraven z 3,5-dimethoxybenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POCI3 analogicky k postupům popsaným v příkladech 21 a] a b]) v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného se získá methylester [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále ·· MM

444 4

4 4 4 4

4

4 « 4 • 4 4 * • 4 4 44444

193

44444· 44 «4 44 4 zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzofuran-7-yl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 480,2 (M-H), 434, 3, 390,2, 249, 1.

NMR: (E	)MSO	-d6,	1H, 400 MHz, δ, TM:	3) lz00 (t,	J=7,2, 3H), 2
(s, 3H)	z 3	, 08	(dxd, J=15,2, J=8,	1H), 3,19 (dxd, J=15,2,
J=6,4,	1H)	Z 3,	26-3,32 (m, 1H) , 3,	47-3,55 (m,	1H), 3,82 (s,
6H), 4,	13	(dxd	., J=8, J=6,4, 1H) ,	5,12 (s, 2H)	, 6,64 (t, J=
1H), 6,	89	(d,	J=8, 1H) , 6,91 (d,	J-1,6, 1H),	7,06 (d, J=0,
2H), 7,	12	(d,	J=8, 1H) , 7,90 (d,	J=l,6, 1H),	12,70 (br. s,
1H) .

Příklad 139

2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl fenyl} akrylová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] reaguje 4-hydroxy-2-methylbenzaldehyd (přípravu 4-hydroxy-2-methylbenzaldehydu viz: Η. H. Hodgson, T. A. Jenkinson, J. Chem. Soc. 1929, 469, 1639-1641) s chlormethyl-2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazolem (připraven z 4-izopropylbenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POC1₃ analogicky k postupům popsaným v příkladech 21 a] a b]) v přítomnosti uhličitanu draselného za získání 4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4~ylmethoxy]-2-methylbenzaldehydu. 4-[2-(4-Izopropylfenyl)-5methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylbenzaldehyd reaguje s (ethoxyethoxykarbonylmethyl) trifenylfosfoniumchloridem [přípravu (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu viz: K.

K. Bach, H. R. El-Seedi, Η. M. Jensen, Η. B. Nielsen,!.

4· ·

444 4· 4 4 44*

444 4 444 44444

194 ···♦ ·« ·« *« ·« ·

Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] v přítomnosti DBU analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 c] za získání ethylesteru 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}akrylové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se 2Z-ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}akrylová kyselina jako světle zelená pevná látka.

MS: 434,3 (M-H)’, 362,2, 293,2.

NMR:	(DMSO-ds,	1H,	40	0 M]	Hz, δ,	TMS)	1,21	(t,	J=8, 3H), 1,23	(d,
J=7,	2, 6H), 2,	,32 (	S,	3H)	, 2,45	(s,	3H) ,	2,95	(sept., J=7,2,
1H) ,	3,90 (q,	J=7,	2,	2H)	, 5,01	(s,	2H) ,	6, 92	(dxd, J=8, J=0,	,8,
1H) ,	6,95 (d,	J=0,	8,	1H)	, 7,03	(s,	1H) ,	7,40	(d, J=8, 2H),
7, 87	(d, J=8,	2H) ,	8,	00	(d, J=	8, 1H), 12	, 80	(br. s, 1H) .

Příklad 140 [rac]-2-Ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 108 c] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methylfenyl)propionové kyseliny [PCT Int. Appl. (2001), WO01/40172A1] s 4-chlormethyl-2-fenyloxazolem [připraven z benzamidu a 1,3-dichloracetonu jak je popsáno v Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044] a hydridem sodným v dimethylformamidu za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina jako bezbarvá guma.

·« · • · · · · · · · · • ··· 9 9 9 9 9 9 9

9 · · 9 999 9 9 999

195 ···· ·· ·· »» ·· «

MS: 380,2 (M-H)’

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,18 (t, J=7,0, 3H) , 2,25 (s,

3H) ,	2,	92	(dxd,	J=14	,4,	J=7,6, 1H) , 3,06 (dxd, J=14,4,	J=4,
1H) ,	3,	48	(dxq,	J=13	,6,	J=7,2, 1H), 3,56 (dxq, J=13,6,	J=7,2,
1H) ,	4,	05	(dxd,	J=8,	J=	A, 4, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,86 (d,	J=8,8,
1H) ,	7,	04	(arom.	H,	2H)	, 7,45-7,48 (arom. Η, 3H) , 7,71	(s,
1H) ,	8,	05	(m, arom.	H,	2H), 8-11 (velmi br., 1H).

Příklad 141 (S) -3-{3, 5-Dimethyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2-propoxypropionová kyselina

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 11 a] až 11 c] reaguje 3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd (příklad 117) s (S)-4-benzyl-3-propoxyacetyloxazolidin-2-onem (příklad 26) a nBu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-3-hydroxy-2-propoxypropionyl)oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů, který výrazně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2R, 3S podle D. Haigh,

H. C. Birrell, B. C. C.Cantello, D. S. Eggleston, R. C.Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). Redukcí (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-3-hydroxy-2-propoxypropionyl)oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se získá (S)-4-benzyl-3-((2S)-3~{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-propoxypropionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylethoxy]fenyl}-2-propoxypropionyl)oxazolidin-2-on se následně

196

99«

Μ 9 · · *99

9 · 9 9 9 * · 9 · 9 99*9

9 9 9 9 9 9

9· 99 9 zmýdelní 1 Μ NaOH v THF a získá se (S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]f enyl}-2-propoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 436, 4 (M-H), 376, 3, 251,1, 217,1.

NMR: (DMSO-dg, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0,87 (t, J=7,2, 3H) , 1,56 (sext., J=7,2, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H) , 2,86 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,98 (t, J=7,2, 2H), 3,02 (dxd,J=15,2, J=4,8, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H) , 3,44-3,50 (m, 1H) , 4,01-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,98 (dxd, J=8,

J=0,8, 2H).

Příklad 142

a] Ethylester 2-but-3-enyloxy-3-{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-3-hydroxypropionová kyselina

K míchanému 2 M roztoku LDA v THF (0,38 ml, 0,76 mmol) se přidá studený (-78 °C) roztok etyhlesteru but-3-enyloxyoctové kyseliny (120 mg, 0,76 mmol) v THF (3 ml) při -78 °C (přípravu ethylesteru but-3-enyloxyoctové kyseliny viz: A. F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A. J. Hubert, P.Teyssié, Tetrahedron 1982, 38, 2733-2739). Roztok se míchá 10 minut a poté se přidá roztok 3,5-dimethyl-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzaldehydu (254 mg, 0,76 mmol, příklad 117) v THF (3 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se zalije přidáním NH₄C1 při -78 °C. Roztok se zředí s vodou a ethylacetátem, vrstvy se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=9/l) a získá se 160 mg

197 *·

0 *

9 00 « 9 «

9«

9 0 0 0 «0 000· *0 0 I · 0

9 0 » 9 0 9 9

99 0 (0,32 mmol, 43 %) sloučeniny uvedené v názvu jako směs diastereoizomerů jako bezbarvý olej.

MS: 494,2 (M+H)⁺, 476, 3, 446, 3, 402,4, 186,4

NMR:	(CDCla, 1H,	300 MHz, Ó,	TMS)	i 1,16	(t, J=7,2, 3H),	, 2,20
6H) ,	2,25-2,35	(m, 2H) , 2,39	(s,	3H) ,	2,87 (d, J=4,8,	0,7H)
2,98	(t, J=7,2,	2H), 3,30-3,	44 (	m, 1H)	, 3,63-3,75 (m,	1H) ,
3, 88	(d, J=7,2,	0, 3H), 3,98-	4, 03	(m, 2	H), 4,16 (q, J=	7,2, 2
4,76	(t, J=6,4,	0,3H), 4,84	(t,	J=6,4,	0,7H), 4,99-5,	13 (m,
2H) ,	5,63-5,82	(m, 1H) , 6,98	(s,	2H) ,	7,40-7,45 (m, 3	H), 7,
8,00	(m, 2H) .

b] Ethylester 2Z-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}akrylové kyseliny

K roztoku ethylesteru 2-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl }-3-hydroxypropionové kyseliny (150 mg, 0,3 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při 0 °C přidá postupně triethylamin (55 μΐ, 0,4 mmol) a chlorid kyseliny methansulfonové (42 μΐ, 0,36 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí přes noc a poté se zalije přidáním nasyceného NaHCO₃. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrací ve vakuu se získá surový ethylester 2-but-3-enyloxy-3-{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-3-methansulfonyloxypropionové kyseliny, který se rozpustí v THF (2 ml). Při teplotě okolí se přidá DBU (139 μΐ, 0,9 mmol) a směs se míchá 8 hodin při 50 °C. Reakční směs se zalije vodou, vrstvy se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se hnědý

198 • · « ·*· «« ·* ·· ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9 999 9 olgj, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=9/l) a získá se 79 mg (0,166 mmol) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutý olej a 29 mg (61 μιαοί, 20 %) ethylesteru 2E-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxyjfenyljakrylové kyseliny jako světle žlutý olej.

i

Data Z-izomeru:

MS: 476, 3 (M+H)⁺, 328,4, 293,4, 186, 3.

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,35 (t, J=8, 3H) , 2,22 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,2, 2H), 2,99 (t, J=7,2, 2H),

3,94 (t, J=7,2, 2H) , 4,08 (t, J=7,2, 2H) , 4,28 (q, J=8, 2H) , 5,09 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H) , 5,16 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H) ,

5, 84-5,94 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,39-7,46 (m, 5H) , 7,99 (dxd, J=8, J=l,6, 2H) .

c] 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] se zmýdelní ethylester 2Z-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjfenyljakrylové kyseliny a získá se 2Z-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 446,0 (M-H), 391,7, 327,1, 256, 9, 212,9, 185, 6.

2,40 (s, 3H) , (t, J=7,2, 2H), 1H) , 5,18 (dxd, , 1H), 7,41-7,46

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,23 (s, 6H), 2,51 (q, J=7,2, 2H) , 3,01 (t, J=7,2, 2H) , 3,96 4,09 (t, J=7,2, 2H), 5,12 (dxd, J=8,8, J=0,8, J=16,8, J=0,8, 1H) , 5, 84-5, 94 (m, 1H) , 7,03 (s ·· ····

199 • 9 99 • · · • ···

9 9 9 · ·

9999 99

9 9 • 99

9 9

• 9 · ( 9 β · · 9

9 9 9999

9 9

9 (m, 5Η), 7,99 (dxd, J=8, J=l,6, 2H) .

Příklad 143

2E-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjfenyljakrylová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] se zmýdelní ethylester 2E-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl~2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}akrylové kyseliny (příklad 142 b]) a získá se 2Z-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}akrylová kyselina jako bezbarvý olej.

MS: 446, 1 (M-H)^-, 392, 0, 384, 4, 253,2, 216, 6, 161, 5.

NMR: (CDCls, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,17 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,55 (q, J=7,2, 2H) , 2,98 (t, J=7,2, 2H) , 3,93 (t, J=7,2, 2H) , 4,03 (t, J=7,2, 2H), 5,15 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H) , 5,19 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H) , 5,83-5,91 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 7,02 (s, 2H), 7,42-7,51 (m, 3H) , 7,98 (dxd, J=8, J=l,6, 2H) .

Příklad 144

a] Ethylester [rac]-3-{4-[2-(2-chlorfenyl)-5-methyIoxazol-4-ylmethoxy]-2-methyIfenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny

Uhličitan česný (97 mg, 300 jxmol, 1,5 ekv.) a stopy jodidu draselného se přidají k roztoku ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2~methylfenyl)propionové kyseliny (50 mg, 200 gmol, 1 ekv., příklad 129 c]) a 4-chlormethyl-2-(2-chlorfenyl)-5-methyloxazolu (72 mg, 300 |xmol, 1,5 ekv., připraven z 2-chlor·· ····

200 ·· ·· I · · • ··· ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · ····· • · · ·· · benzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POC1₃ analogicky k postupům popsaným v příkladech 21 a] a b]) v acetonu (4 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do ethylacetátu a ledem chlazené 1 M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje dvakrát solankou a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=9/l) a získá se 72 mg (160 jjmol, 79 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

MS: 458,3 (M+H)⁺, 414,1, 384, 1, 247,1, 206, 1, 179, 1.

NMR:	(CDCls, 1H, 30	0 MHz, δ,	TMS)
J=8,	3H), 2,33 (s,	3H), 2,46	(s,
3,25-	-3,37 (m, 1H) ,	3,52-3,62	(m,
4,16	(q, J=8, 2H),	5,00 (s,	2H) ,
6, 83	(d, J=l,6, 1H)	, 7,10 (d	, J=
7,47-	-7,50 (m, 1H) ,	7,95-7,98	(m,

1,15 (t, J=7,2, 3H) , 1,22 (t, 3H), 2,97 (d, J=7,2, 2H),

1H) , 3,96 (t, J=7,2, 1H) ,

6,79 (dxd, J=8, J=l,6, 1H) , , 1H), 7,33-7,37 (m, 2H),

1H) .

b] [rac]-3-{4-[2- (2-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] se ethylester [rac]-3-{4-[2- (2-chlorfenyl) -5-me thyl oxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny zmýdelní a získá se [rac]-3-{4-[2- (2-chlorfenyl) - 5-me thyl oxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvý olej.

MS: 428,2 (M-H)^-, 382,0, 222,7, 176, 8.

NMR: (CDCls, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H) , 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H) , 3,13 (dxd, • · ·· ······ · · · ··· · · · · · · • · · · · · · · ··· • · ··· · · · · · · · ·

201 . · · · · . · · · ·

J=15,2, J=4, 1H) , 3,31-3,37 (m, 1H), 3,48-3, 56 (m, 1H) , 4,01 (dxd, J=8,8, J=4,8, 1H) , 5,30 (s, 2H), 6,81 (dxd, J=8, J=l,6,

1H) , 6,85 (d, J=l,6, 1H) , 7,13 (d, J=8, 1H) , 7,33-7,37 (m,

2H) , 7,47-7,51 (m, 1H) , 7, 95-7, 98 (m, 1H) .

Příklad 145 [rac]-3-{4-[2- (3-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 144 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 4-chlormethyl-2-(3-chlorfenyl)-5-methyloxazolem (připraven z 3-chlorbenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POC1₃ analogicky k postupu popsaném v příkladech 21 a] a b]) v přítomnosti uhličitanu česného a jodidu draselného se získá ethylester [rac]-3-{4-[2- (3-chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-3-{4-[2- (3-chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 428, 2 (M-H), 382, 1, 337,7, 223, 0, 176, 2,

NMR: (CDC1₃, 1H, 300 MHz, 8, TMS) 1,13 (t, J=8, 3H), 2,34 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H) , 3,14 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,02 (dxd, J=8,8, J=4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,80 (dxd, J=8, J=0,8,

1H) , 6,83 (d, J=0,8, 1H) , 7,13 (d, J=8, 1H) , 7, 34-7,42 (m,

2H), 7,90 (dxt, J=7,2, J=0,8, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H).

Příklad 146

202

[rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl~2-fenyloxazol-4-yl)-propoxy]fenyljpropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 21 f] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propan-l-olem (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A.Jeffrey, T. M. Willson, International Patent Appl., Publication No. W00008002 (AI), 2000) v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za získání ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3-{2-methyl-4~[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]fenyljpropionové kyseliny, který se zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]fenyljpropionová kyselina jako bezbarvý olej .

MS: 422, 2 (M-H), 375, 9, 308,7, 222,8, 179, 4.

NMR: (CDC1₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H) , 2,14 (quint., J=7,2, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) , 2,69 (t, J=7,2, 2H)., 2,92 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H) , 3,13 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 3,95 (t,

J=7,2, 2H) , 4,03 (dxd, J=8,8, J=4, 1H) , 6,68 (dxd, J=8, J=l,6, 1H) , 6,71 (d, J=l,6, 1H) , 7,10 (d, J=8, 1H) , 7,40-7,46 (m,

3H), 7,98 (dxd, J=8, J=0,8, 2H).

Příklad 147 [rac]-2-Ethoxy-3—{4—[2— (4-fluor-3-methylfenyl) - 5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}propionová kyselina

203 • · • · · · • · · · · ·

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 144 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 4- chlormethyl-2-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-methyloxazolem (připraven z 4-fluor-3-methylbenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POCI3 analogicky k postupu popsaném v příkladech 21 a] a b]) v přítomnosti uhličitanu česného a jodidu draselného a získá se ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2- (4-fluor-3-methylfenyl)-5-methyloxa zol-4-ylmethoxy]-2-methyl fenyl (propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-fluor-3-methylfenyl) -5-methyloxa zol-4-ylmethoxy]-2-methyl f eny l(propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 426, 2 (M-H)', 380, 1, 336, 5, 283,3, 255, 4.

NMR: (DMSO-d₆, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,02 (t, J=7,2, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2, 31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,79 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,89 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,453,52 (m, 1H) , 3,91 (dxd, J=8, J=6,4, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 6,78 (dxd, J=8, J=0,8, 1H) , 6,83 (d, J=0,8, 1H) , 7,07 (d, J=8, 1H), 7,29 (t, J=8, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,89 (dxd, J=8, J=0,8,

1H), 12,65 (br. s, 1H).

Příklad 148 [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl fenyl (propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 144 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methylfenyl)propionové kyseliny (příklad 129 c]) s 4-chlormethyl-2-(2-methoxyfenyl)-5« · · · · · · • · · · · · · · ··· • · ··· · ··· · ···

204 ······ ·· ·· ·· ·

-methyloxazolem (připraven z 2-methoxybezaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POC1₃ analogicky k postupu popsaném v příkladech 21 a] a b]) v přítomnosti uhličitanu česného a jodidu draselného a získá se ethylester [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 120 f] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfeny}propionová kyselina jako bílá pevná látka.

MS: 424,3 (M-H)^-, 380, 3, 334, 8, 299, 3, 255, 3.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91 (dxd, J=15,2, J=8, 1H) , 3,10 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,99 (s, 2H) , 6,79 (dxd,

J=8, J=l,6, 1H) , 6,83 (d, J=l,6, 1H) , 7,01-7,05 (m, 2H) , 7,12 (d, J=8, 1H), 7,41 (dxt, J=8, J=0,8, 1H), 7,90 (dxd, J=8,

J=0,8, 1H).

Příklad 149 [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenl-yl) propionové kyseliny (příklad 108 b]) s 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem (připraven konverzí 4-chlorbenzaldehydu na 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazoi-4-yl]ethanol analogicky k sekvenci popsané v příkladech 21 a] až 21 e]) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethyiazodi• 000 0 0 0 0 000 • 0 000 0 000 0000

205 ···· ·· ·· ·· ·· · karboxylát) za získání ethylesteru [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)-2-ethoxypropíonová kyselina jako bezbarvý olej.

MS: 484, 3 (M+H)⁺, 506, 2 (M+Na) ⁺ .

NMR: (CDCls, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J=7,2, 3H) , 1,731,79 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 60-2,74 (m, 4H) , 2,91-3,05 (m,

4H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H) , 3,96-4,01 (m, 1H) , 4,19 (t, J=6,3, 2H) , 6,61 (d, J=8,4, 1H) , 6,98 (d, J=8,4, 1H) ,

7,39 (d, J=6,9, 2H), 7,90 (d, 8,7, 2H), COOH velmi široký.

Příklad 150

a] Ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)propionové kyseliny

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 a] reaguje 4-benzyloxynaftalen-l-karbaldehyd (připraven z 4-hydroxynaftalen-1karbaldehydu, benzylchloridu a uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti) s (ethoxyethoxykarbonylmethyl)trifenylfosfoniumchloridem [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] za získání ethylesteru 3-(4-benzyloxynaftalenl-yl) -2-ethoxy-(Z,E)-akrylové kyseliny. Hydrogenací ethylesteru 3-(4-benzyloxynaftalen-l-yl)-2-ethoxy-(Z,E)-akrylové kyseliny jak je popsáno v příkladu 91 d] se získá ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)propionové kyseliny jako světle hnědý olej.

206

MS: 288,3 (Μ), 242,2, 215,3, 157,2.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz

1,11 (t, J=7,0,

J=7,	1, 3H)	, 3(	,26-3,60	(m,	4H) ,	4,10-4,19 (m, 3H),
1H) ,	6, 82	(d,	J=7,6,	1H) ,	7,20	(d, J=7,6, 1H), 7,
2H) ,	8, 03	(d,	J=7,8,	1H) ,	8,24	(d, J=7,9, 1H).

3H), 1,17 (t, 5,67 (s,

46-7,58 (m,

b] [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)naftalen-l-yl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 108 c] reaguje ethylester [rac]-2-ethoxy-3-(4-hydroxynaftalen-l-yl)propionové kyseliny s 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu a získá se ethylester [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)naftalen-1yljpropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)naftalen-l-yl]propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS:430,3 (M-H)’.

(CDC13, 1H, δ,	TMS,	300 MHz)	1,01	(t, J=7,0, 3H),	2,47 (s,
3,15-3,25 (m,	2H) ,	3,41-3,63	(m,	2H), 4,16 (dxd,
9,J2=6,9, 1H),	5,17	(s, 2H),	6, 90	(d, J=7,9, 1H),	7,30 (d,

J=7,9, 1H) , 7,44-7,57 (m, 5H) , 8,02-8, 05 (m, 3H) , 8,34 (d, J=8,2, 1H), COOH velmi široký.

Příklad 151

a] Methylester [rac]-2-ethoxy-3- (7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl) propionové kyseliny • · · • · · · ·

207

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 b], reaguje 7-benzyloxy[b]thiof en (připraven z benzo[b]thiofen-7-olu [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7], benzylchloridu, uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti) s dichlormethyletherem v dichlormethanu při 0 °C za získání 7-benzyloxybenzo[b]thiofen-4-karbaldehydu. Zpracováním 7-benzyloxybenzo[b]thiofen-4-karbaldehydu s (ethoxyethoxykarbonylmethyl) trifenylfosfoniumchloridem a uhličitanem draselným v 2-propanolu analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 a] se získá ethylester 3-(7-benzyloxybenzo[b]thiofen-4-yl)-2(Z,E)-ethoxyakrylové kyseliny. Redukcí ethylesteru 3-(7-benzyloxybenzo [b] thiofen-4-yl)-2 (Z,E.) -ethoxyakrylové kyseliny s hořčíkem v THF/MeOH (1:1) při 50 °C analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 b] se získá methylester [rac]-3-(7-benzyloxybenzo [b] thiofen-4-yl) -2-ethoxypropionové kyseliny a následným odstraněním benzylové chránící skupiny dimethylsulfidem a diethyletherátem fluoridu boritého v dichlormethanu při teplotě místnosti analogicky k postupu popsaném v příkladu 93 c] se získá methylester [rac]-2-ethoxy-3- (7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl)propionové kyseliny jako světle žlutý olej.

MS: 279, 0 (M-H)'.

NMR: (CDC1₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz). 1,12 (t, J=7,0, 3H) , 3,23-3,36 (m, 3H) , 3,56-3,61 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 4,11-4,15 (dxd, Ji=5,5, J₂=7,7, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,63 (d, J=7,8, 1H) , 7,08 (d, J=7,8, 1H), 7,45 (s, 2H).

b] (rac]-2-Ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethóxy)benzo [b]thiofen-4-yl]propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 108 c] reaguje methyl φ φ • · · · · ·

208 ···· ·· ·· ·· ·· ester [rac]-2-ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl)propionové kyseliny s 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)benzo[b]thiofen-4-yl]propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se (rac]-2-ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)benzo [bjthiof en-4-yl]propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 436, 2 (M-H)'.

NMR: (CDClj, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=7,0, 3H) , 2,47 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 2H) , 3, 40-3, 55 (m, 2H) , 4,10-4,15 (dxd, 0i=4,l, J₂=8,3, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 6,87 (d, J=8,0, 1H) , 7,19 (d, J=8,0, 1H), 7, 43-7, 48 (m, 5H) , 8, 00-8, 03 (m, 2H) , COOH velmi široký.

Příklad 152 [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo [b]thiofen-4-yl}propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 108 c] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl)propionové kyseliny (příklad 151 a]) s 4-chlormethyl-2-(4-izopropoxyfenyl ) -5-methyloxazolem (připraven z 4-izopropoxybenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POC1₃ analogicky k postupu popsaném v příkladech 21 a] a b]) a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu a získá se methylester [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4ylmethoxy]benzo [bjthiofen-4-yl}propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a *· ····

209 získá se [rac]-2-ethoxy-3-{7-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo [b]thiofen-4-yl)propionová kyselina j ako bezbarvá pevná látka.

MS: 494,1 (M-H)“.

NMR: (CDCla, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=6,9, 3H),1,36 (d, J=6,3, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H) , 3, 38-3,44 (dxd, Ji= 4,2, J₂=14,l, 1H) , 3,49-3, 55 (m, 1H) , 4,09-4,13 (dxd, Ji=3,9, J₂=8,l, 1H) , 4,58-4, 66 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 6,86 (d, J=7,8, 1H), 6,93 (d, J=8,7, 2H) , 7,18 (d, J=7,8, 1H) , 7,427,47 (dxd, Ji=5,4, J₂=9,9, 2H) , 7,91-7,94 (dxd, Ji=l,8, J₂=6,9, 2H), COOH velmi široký.

Příklad 153 [rac]-2-Ethoxy-3-(7-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-4-yl) propionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl) propionové kyseliny (příklad 151 a]) s 2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem (příklad 95) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání methylesteru [rac]-2-ethoxy-3-(7—{2—[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl) - 5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thio fen-4-yl) propionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-2-ethoxy-3-(7-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluorfenyl) - 5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo[b]thiofen-4-yl) propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: 512,2 (M-H)“.

·· ··*·

9

99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 · · ··« ·· · · · · 999 9999 niA ····*·····

210 ·♦·· ·· ·· ·· ·· ·

NMR: (DMSO-dg, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 0,99 (t, J=6, 9, 3H) , 1,33 (t, J=6,9, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,98 (t, J=6,3, 2H) , 3,17-3,33 (m, 3H) , 3,46-3,57 (m, 1H) , 3, 99-4,04 (dxd, Ji=5,4, J₂=7,5,

1H) , 4,09-4,16 (q, J=6, 9, 2H) , 4,37 (t, J=6,3, 2H) , 6,83-6,91 (m, 2H) , 7,04-7,08 (dxd, J_x=2,l, J₂=ll,4, 1H) , 7,15 (d, J=8,l,

1H) , 7,49 (d, J=5,4, 1H) , 7,71 (d, J=5,4, 1H) , 7,76-7,81 (dxd, Ji=6,9, J₂=12,1H), 12,67 (s, 1H) .

Příklad 154 [rac]-3- (7—{2— [2- (4-Chlorfenyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo [bjthiofen-4-yl) -2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl)propionové kyseliny (příklad 151 a])s 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanolem (připraven konverzí 4-chlorbenzaldehydu na 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol analogicky k sekvenci popsané v příkladech 21 a] až 21 e]) v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát) za získání methylesteru [rac]-3- (7-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yljethoxyjbenzo [b]thiofen-4-yl) -2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-3- (7-{2-[2- (4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}benzo [b]thiofen-4-yl) -2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvý olej.

MS: 484,2 (M-H).

NMR: (CDCls, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=7,0, 3H) , 2,44 (s, 3H), 3,05 (t, J=6,2, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,39-3,45 (dxd,

Ji=4,4, J₂=14,2, 1H) , 3,51-3,57 (m, 1H) , 4,09-4,13 (dxd,

Ji=4,4, J₂=8,l, 1H), 4,37 (t, J=6,2, 2H) , 6,71 (d, J=8,0, 1H) , ·· ····

211 • · · 9 9

999 · · * 9 9 9 9 · • « · · · · + ·* ·· 99

Φ • · 9 9

9 9 9 9

999 9 999

9 9 9 9

99 9

7,16 (d, J=8,0, 1Η) , 7,37-7,49 (m, 4H) , 7,87-7,91 (m, 2H) ,

COOH velmi široký.

Příklad 155 [rac]-3-{7-[2-(4-terc-Butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 108 c] reaguje methylester [rac]-2-ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiofen-4-yl)propionové kyseliny (příklad 151 a]) s 4-chlormethyl-2-(4-terc-butylfenyl)-5-methyloxazolem (připraven z 4-terc-butylbenzaldehydu a diacetylmonoxymu a následným zpracováním s POCI3 analogicky k postupům popsaným v příkladech 21 a] a b]) a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu a získá se methylester [rac]-3-{7-[2-(4-terc-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}-2-ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-3-{7-[2-(4-terc-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]benzo[b]thiofen-4-yl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvá amorfní pevná látka.

MS: 492,2 (M-H), 448,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=7,2, 3H) , 1,35 (s,

9H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,13 (m, 1H),

5,20 (s, 2H) , 6,87 (d, J=8,l, 1H) , 7,19 (d, J=8,l, 1H) , 7,457,48 (m, 4H), 7,94 (d, J=8,7, 2H), COOH velmi široký

Příklad 156 (S)-2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina

212 • · ···· · · ® ·

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 11 a] až 11 c] reaguje 3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd (příklad 114 b]) s (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-onem a nBu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-((2S, 3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů výrazně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Redukcí (S)-4-benzyl-3- ((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylethoxy]fenyl}propionyl)oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se získá (S)-4-benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)oxazolidin-2-on se poté zmýdelní s 1N NaOH v THF a získá se (S)-2-ethoxy-3-{3~methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka. Enantiomerní přebytek se stanoví chirální HPLC (Chiralpak-AD) a je 99,3 %.

MS: (M+H⁺)⁺ 410,5.

NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,75 (dxd, 1H), 2,82 (dxd, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H) , 3,45-3,52 (m, 1H), 3,90 (dxd, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,69 (dxd, 1H) , 6, 95-6,99 (m, 2H) , 7,47-7,52 (m, 3H) , 7,92 (dxd,

2H), 12,6 (s, 1H).

Příklad 157 • · • · · ·

213 ···· ·· »· ·· ·» (2S)-3-{3, 5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 11 a] až 11 c] reaguje 3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzaldehyd (příklad 117) s (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-onem a nBu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}-2-ethoxy-3-hydroxypropionyl)oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů výrazně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Redukcí (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxy-3-hydroxypropionyl)oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v .kyselině trifluoroctové se poté získá (S)-4-benzyl-3-((2S)-3-{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyfenyl}-2-ethoxypropionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-3-{3, 5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyfenyl}-2-ethoxypropionyl)oxazolidin-2-on se poté zmýdelní s 1N NaOH v THF a získá se (2S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka. Enantiomerní přebytek se stanoví chirální HPLC (Chiralpak-AD) a je 98,9 %.

MS: (M-H)^- 422,2.

NMR (DMSO-ds, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H) , 2,09 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H), 2,72 (dxd, 1H), 2,80 (dxd, 1H), 2,91 (t, 2H) , 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H) , 3,90-4,02 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,8 (s, 1H).

Příklad 158 • 9

214 ···· · · · · ··· • · · ® · · ··· ···· ······ · » 9 9 99 9 [rac]-2-Ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyjfenyljpropionová kyselina

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 114 b], c] a d] reaguje 3-fluor-4-hydroxybenzaldehyd s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesterem methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl. (2000) W00008002J za získání 3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu. Zpracováním 3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu s (benzyloxykarbonylethoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridem (připraven analogicky k postupu popsaném pro přípravu (benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu v příkladu 114 aj) se získá benzylester 2 (Z,E)-ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljakrylové kyseliny který se hydrogenuje a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{3-fluor-4- [2- (5-methyl-2~fenyloxazol-4-yl) ethoxyjfenyljpropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: (M-H) 412,2.

NMR (DMSO-ds, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,78 (dxd, 1H), 2,88 (dxd, 1H), 2,95 (t, 2H) , 3,23-3, 32 (m, 1H) ,

3, 45-3, 52 (m, 1H) , 3, 95-4,00 (m, 1H) , 4,26 (t, 2H) , 6,95 (d,

1H) , 7, 04-7,10 (m, 2H) , 7,47-7, 52 (m, 3H) , 7,92 (dxd, 2H) ,

12,7 (s, 1H).

Příklad 159 [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3 -propylfenyljpropionová kyselina «· ··· · ···· · · · · * · 0 • · ··· Φ · · · · ····

215 ···· ·· ·· ** ·· *

Analogicky k postupu popsaném v příkladech 114 b], c] a d] reaguje 3-allyl-4-hydroxybenzaldehyd s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesterem methansulfonové kyseliny [PCT Int. Appl.

(2000) W00008002] za získání 3-allyl-4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu. Zpracováním 3-allyl~4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]benzaldehydu s (benzyloxykarbonylethoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridem (připraven analogicky k postupu popsaném pro přípravu (benzyloxykarbonylmethoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu v příkladu 114 a]) se získá benzylester 3-{3-allyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2(Z,E)-ethoxyakrylové kyseliny, který se hydrogenuje a získá se [rac]-2-ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylfenyljpropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: (M-H) 436, 3.

NMR (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 0,77 (t, 3H) , 1,03. (t, 3H) , 1,321,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,76 (dxd, 1H),

2,85 (dxd, 1H) , 2,92 (t, 2H), 3,23-3, 32 (m, 1H), 3, 45-3,52 (m,

1H) , 3,90 (dxd, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) ,

6,97 (dxd, 1H) , 7, 47-7,52 (m, 3H) , 7,92 (dxd, 2H) , 12,7 (s,

1H) .

Příklad 160 (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladech 11 a] až .11 c] reaguje 3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd (připraven z 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru methansulfonové

216 • 4 kyseliny analogicky k postupu popsaném v příkladu 114 b]) s (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-onem a nBu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů výrazně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Redukcí (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se poté získá (S)-4-benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-on se následně zmýdelní s 1N NaOH v THF a získá se (2S)-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionová kyselina jako bezbarvá pevná látka. Enantiomerní přebytek byl stanoven chirální HPLC (Chiralcel-OJ) a byl 98,7 %.

MS: (M-H') 424,3.

NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,04 (t, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,752,87 (2xdxd, 2xlH), 2,91 (t, 2H), 3,27-3,32 (m, 1H), 3,49-3,52 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,71 (dxd, 1H) , 6, 84-6, 87 (m 2H) , 7,48-7,50 (m, 3H) , 7, 90-7, 92 (m, 2H), 12,7 (s, 1H).

Příklad 161 (2S) -2-Ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionová kyselina

217

Analogicky k postupům popsaným v příkladech 11 a] až 11c] reaguje 2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehyd (připraven z 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehydu a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru methansulfonové kyseliny analogicky k postupu popsaném v příkladu 114 b]) s (S)-4-benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-onem a Bu₂BOTf za získání (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-onu (podle NMR jeden ze čtyř izomerů výrazně převládá; konfigurace byla pokusně stanovena jako 2S,3R podle Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Redukcí (S)-4-benzyl-3-((2S, 3R) -2-ethoxy-3-hydroxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionyl)oxazolidin-2-onu s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové se získá (S)-benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl(propionyl)oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl(propionyl)oxazolidin-2-on se následně zmýdelní s 1N NaOH v THF a získá se (2S)-2-ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

MS: (M-H^-) 424, 5.

NMR (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 1,01 (t, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,72 (dxd, 1H), 2,84 (dxd, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H),

3,41-3,49 (m, 1H), 3,75 (s,3H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,19 (t,

2H) , 6,44 (dxd, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,48-7,50 (m, 3H) , 7, 90-7,92 (m, 2H) , 12,6 (s, 1H) .

Příklad 162

A A A A A A · · A A A

AA AA A AAA

A A A A A A A A AAA A A AAA A AAA AAA·

218 ···· ·· ·· ·· ·· · [rac]-2-Izopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b] thiofen-7-yl}propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 68, ale v aldolovém stupni se jako elektrofilní kopulační činidlo použije nesubstituovaný 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-karbaldehyd [připraven z 4-hydroxybenzo[b]thiofen-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu v tetrahydrofuranu v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAD (diethylazodikarboxylát)] jako ne zcela bílá pevná látka t.t. 146 až 147 °.

ISN-MS: 464,1 (M-H)⁺.

Příklad 163 (S)-2-Izopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina se připraví analogicky k příkladu 11, ale ve stupni a] se použije jako kopulační složka (S)-4-benzyl-3-izopropoxyacetyloxazolidin-2-on místo (S)-4-benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin2-onu jako ne zcela bílé krystaly, t. t. 167 až 168 °. Prvně uvedená kopulační složka se připraví analogicky k metodě popsané shora v příkladu 65 z izopropoxyoctové kyseliny a (S)-4-benzyl-2-oxazolidinonu.

ISN-MS: 464,2 (M-H)⁺.

Příklad 164

a] Ethylester [rac]-3-(3-allyl-4-hydroxynaftalen-l-yl) -2-ethoxypropionové kyseliny

219

444 · 4 • · 4 4 4 4 • •44 44 44

0,87 g (2,65 mmol) ethylesteru [rac]-3-(4-allyloxynaftalen-l-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny [připraven z ethylesteru [rac]-2-ethoxy-3~(4-hydroxynaftalen-l-yl)propionové kyseliny (příklad 150 a] a allylbromidu, uhličitanu draselného v acetonu při 60 °C] se míchá 2 hodiny při 160 °C bez jakéhokoliv rozpouštědla. Tmavý zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt=4:1) a získá se 0,82 g (94 %) ethylesteru [rac]-3-(3-allyl-4-hydroxynaftalen-l-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny jako žlutý olej.

MS: 327,2 (M-H).

NMR: (CDCla, 1H, δ, TMS) 1,10 (t, J=7, 3H) , 1,18 (t, J=7,3H), 3,23-3, 35 (m, 3H) , 3, 42-3,44 (d, J=5, 1H) , 3,53-3,57(m, 2H),

4,10-4,18 (m, 3H) , 5,20-5, 27 (m, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 6,02-6,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H) , 8,20-8,23 (m, 1H).

b] [rac]-3-{3-Allyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjnaf talen-l-yl}-2-ethoxypropionová kyselina

Analogicky k postupu popsaném v příkladu 17 a] reaguje ethylester [rac]-3-(3-allyl-4-hydroxnaftalen-l-yl)-2-ethoxypropionové kyseliny s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti trifenylfosfinu a DBAD (diterc-butylazodikarboxylát) a získá se ethylester [rac]-3-{3-allyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-l-yl}2~ethoxypropionové kyseliny, který se dále zmýdelní analogicky k postupu popsaném v příkladu 91 e] a získá se [rac]-3-{3-allyl-4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjnaftalen-l-yl}-2-ethoxypropionová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

220

MS: 484,3 (M-H).

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 0, 97-1,02 (t, J=7, 3H), 2,43 (s, 3H) , 3,08-3,22 (m, 4H) , 3, 43-3,59 (m, 4H) , 4,12-4,16 (dxd, 0j= 3,5,J_Z=9, 1H) , 4,23-4,27 (t, J=6,5, 2H) , 5,00-5, 06 (m, 2H) , 5,92-6,01 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,40-7,50 (m, 5H) , 8,00-8,10 (m, 4H), COOH velmi široký.

Příklad A

Tablety obsahující následující složky se mohou připravit obvyklým způsobem:

Složky

Sloučenina obecného vzorce I Laktóza

Kukuřičný škrob

Mastek

Stearát hořečnatý

Na tabletu 10,0-100,0 mg

125,0 mg 75,0 mg 4, 0 mg 1,0 mg

Příklad B

Kapsle obsahující následující složky se mohou připravit obvyklým způsobem:

Složky

Sloučenina obecného vzorce I Laktóza

Kukuřičný škrob

Mastek

Na tabletu 25, 0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5, 0 mg

Příklad C

221

Injekční roztoky mají následující

Sloučenina obecného vzorce I

Želatina

Fenol

Voda pro injekční roztoky • 9 9 · · 9 • 9 9 ·· · 9 9 9 • · · 9 · 9 · 9 · · · • 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9· 99 9 složení:

3,0 mg 150,0 mg

4,7 mg do 1 ml • · ·· • · φ

222

FV .2003-303^

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I ,3 ,4

   R c^a—c⁶—(I) R^{5 0H} kde

   R¹ je aryl nebo heteroaryl;

   R², R³, R⁴ a R⁶ jsou navzájem nezávisle každé vodík, hydroxyskupina, nižší alkenyl, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³, R⁴ a R⁶ není vodík, nebo

   R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CHCH=CH-, -(CH₂)₃-5-, -O-(CH₂)₂-3- nebo -(CH₂)₂-₃-O- a kde R² a R⁶ mají význam uvedený shora;

   R⁵ je nižší alkoxyskupina, nižší alkenyloxyskupina,

   R⁷ je vodík nebo nižší alkyl;

   R⁸ je vodík nebo nižší alkyl;

   R⁹ je vodík nebo nižší alkyl;

   R¹⁰ je aryl;

   n je 1,. 2 nebo 3; ¹ kde vazba mezi atomem uhlíku C^a a atomem uhlíku C^b je jednoduchá nebo dvojná vazba uhlík-uhlík; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

   ·· 99 99 9999

   9 9 9 9 9 · 9 9 9 • 999 · « · · · · · • · 9 9 9 · · · 9 9*99 ddh · 99 9999 »9 9

   ZZJ 9999 99 99 99 99 9
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

   R², R³ a R⁴ jsou navzájem nezávisle každé vodík, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³ a R⁴ není vodík, nebo

   R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CHnebo -(CH₂)3-5- a kde R² má význam uvedený shora;

   R^s je nižší alkoxyskupina nebo

   R⁶ je vodík;

   R⁷ je methyl;

   n je 2;

   kde vazba mezi atomem uhlíku C^a a atomem uhlíku C^b je jednoduchá vazba;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z alkoxyskupiny a trifluormethylu.
4. 4., Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R², R³, R⁴ a R⁶ jsou navzájem nezávisle vodík, hydroxyskupina, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kde alespoň jedna ze skupin R², R³, R⁴ a R⁶ není vodík, nebo R³ a R⁴ jsou navzájem vázány za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ spolu jsou 224 ·· 00 ·· • 0 00 • · · 0 0 · 0 0 0

   9 · ·· 0 0 0 0 000

   0 0 000 0 000 00000

   CH=CH~S~, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- a kde R² a R⁶ mají význam uvedený shora.
5. 5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² a R⁶ jsou vodík a R³ a R⁴ jsou navzájem vázáný za vzniku kruhu společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny a R³ a R⁴ společně jsou -CH^CH-S- nebo -S~CH=CH-.
6. 6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R⁵ je nižší alkoxyskupina nebo
7. 7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až Ί, kde R⁵ je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.
8. 8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R⁷ je methyl.
9. 9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R⁸ je methyl.
10. 10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R⁹ je vodík.
11. 11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R¹⁰ je ‘fenyl.
12. 12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde n je

    2 .

    225

    9· 9999

    99 99

    99 99 9 999 • 999 9 · 9 « 999

    9 9 999 9 999 9 9 9 9

    99999 99 99 99 9
13. 13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, které jsou charakterizovány obecným vzorcem Ia kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^s, R⁷ a n mají význam definovaný v nárocích 1 až 12.
14. 14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vybrané ze skupiny, kterou tvoří

    2- Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofenyljpropionová kyselina;

    3- {4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}-2-propoxypropionová kyselina;

    (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina;

    (S)-3-(4—{2—[2-(3, 5-Dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxyjbenzo[b]thíofen-7-yl)-2-methoxypropionová kyselina;

    (S)-2-Methoxy-3-(4—{3—[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-ylpropoxy}naftalen-l-yl)propionová kyselina; 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyljakrylová kyselina;.

    2(S)Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyljpropionová kyselina;

    2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzofuran-7-yl)akrylová kyselina;

    226 »0 9999

    99 99

    9 9 9 9 9 9 9

    9 999 9 · · ·

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 [rac]-2-[l-Methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7yljpropionová kyselina;

    [rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl }-2-methoxypropionová kyselina;

    [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenyl-(Z)-propenylamino)propionová kyselina;

    [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenyl]propionová kyselina;

    [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-izopropoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-ylmethoxy]-2-methylfenyl}propionová kyselina;

    (2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová kyselina; a (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionová kyselina.
15. 15 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, kde sloučenina je (S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-yl}propionová kyselina.
16. 16. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že zahrnuje deprotekcí sloučeniny obecného vzorce II kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n mají význam uvedený shora a PG je chránící skupina.

    99 ····

    227 ·· ·· ·· · • · · « · · · • 9 9999
17. 17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, připravená postupem podle nároku 16.
18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvant.
19. 19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití jako terapeuticky aktivní substance.
20. 20. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití jako terapeuticky aktivní substance pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány agonisty PPARa a/nebo PPARy'.
21. 21. Způsob léčby a/nebo profylaxe nemocí, které jsou modulovány agonisty PPARa a/nebo PPARy, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podání sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 člověku nebo zvířeti.
22. 22. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány agonisty PPARa a/nebo PPARy.
23. 23. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi nemocí, které jsou modulovány agonisty PPARa a/nebo PPARy.
24. 24. Použití a/nebo způsob podle kteréhokoliv z nároku 19 až 23, kde nemoc je diabetes, diabetes mellitus nezávislý na insulinu, zvýšený krevní tlak, zvýšené úrovně lipidu a cholesterolu, aterosklerotické nemoci a metabolický syndrom.
25. 25. Nové sloučeniny, způsob jejich přípravy a rovněž jejich použití v podstatě jak je popsáno shora.